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MXPA02001597A - Derivados del acido benzoico para el tratamiento de diabetes mellitus. - Google Patents

Derivados del acido benzoico para el tratamiento de diabetes mellitus.

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Publication number
MXPA02001597A
MXPA02001597A MXPA02001597A MXPA02001597A MXPA02001597A MX PA02001597 A MXPA02001597 A MX PA02001597A MX PA02001597 A MXPA02001597 A MX PA02001597A MX PA02001597 A MXPA02001597 A MX PA02001597A MX PA02001597 A MXPA02001597 A MX PA02001597A
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MX
Mexico
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compound
Prior art date
Application number
MXPA02001597A
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English (en)
Inventor
Paul Robert Owen Whittamore
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Abstract

Los derivados del acido benzoico de la formula (I), (ver formula) los cuales actuan como agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) , en particular estados de resistencia a la insulina que incluyen receptores gamma tipo 2 (PPAR). y asi que son utiles terapeuticamente en el tratamiento de la diabetes mellitus. En la formula Q, X, Y y Z son cualquiera de ûCR°= -CRb=CRc- o -N=; en donde R°, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrogeno, halo o un enlace, de modo que conjuntamente con el atomo de nitrogeno al cual Y y Z estan unidos, los mismos forman un anillo aromatico con cinco o seis elementos; Rl y R3 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de CI-3, halo, haloalquilo de C1-3, alcoxi de CI-3, o haloalcoxi de C1-3; n y m se seleccionan en forma independiente de 0, 1 o 2; A es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente interpuesta por un heteroatomo; y R2 es una porcion arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO BENZOICO PARA EL TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS Descipción de la invención • La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados del ácido benzoico que actúan como agonistas del receptor activado del proliferador de peroxiso a (por sus siglas en inglés, PPAR) , en particular receptores gamma (por sus siglas en inglés, PPAR?) , y asi son útiles en el tratamiento de estados de resistencia a la insulina, que incluye la diabetes mellitus del tipo 2. También se definen nuevas composiciones farmacéuticas y nuevos compuestos, conjuntamente con métodos de su producción. Tradicionalmente, la intervención terapéutica en la diabetes de tipo 2 ha tenido un "enfoque glucocéntrico" dominado por el uso de secretogogos de insulina, por ejemplo, las sulfonilureas y la medición del nivel de glicohemoglobina (HbAlc) o nivel de azúcar de la sangre en ayunas (por sus siglas en inglés, FPG) como Índices de control diabético. En los Estados Unidos, los pacientes con diabetes del tipo 2 usualmente son tratados con dieta y, cuando sea necesario, un compuesto de sulfonilurea . Sin embargo, se estima que aproximadamente 30% de pacientes inicialmente tratados con agentes de sulfonilurea tienen una respuesta pobre y en el REF 135868 70% remanente, la velocidad de falla subsecuente es aproximadamente 4-5% por año. Otros estimados ponen velocidades de falla superiores con pocos pacientes que responden después de 10 años de terapia. Un incremento relacionado con el tratamiento en el peso corporal también se experimenta con estos agentes. Previo a la aprobación de FDA de metformina en 1995, la única opción terapéutica para pacientes diabéticos de tipo 2, en quiénes ha fallado la terapia con sulfonilurea, fue la insulina. A pesar de la introducción de agentes más nuevos tanto la incidencia como la frecuencia de la diabetes de tipo 2 continua para incrementarse en una base global. Aproximadamente 16 millones de personas en los Estados Unidos tienen diabetes mellitus, 90-95% de estas tienen la enfermedad de tipo 2. Esto representa una carga enorme de la asistencia médica; estimada en 1998 por ser alrededor de $98 mil millones por año en costos de asistencia médica, directa e indirecta. Recientemente, tanto la ADA como WHO han revisado las directrices para el diagnóstico de diabetes y diabetes clasificada más de acuerdo con la etiología. El umbral para el diagnóstico (FPG > 126 mg/dl) se ha disminuido y el término *tipo 2" es usado ahora para describir los diabéticos de inicio en la madurez quienes no han progresado con la terapia de insulina. Después de que la ADA implementa este nuevo criterio en 1997, la frecuencia del sector de enfermedad de tipo 2 se incrementa por casi 6 millones de personas en los siete mercados farmacéuticos principales (Francia, Alemania, Italia, Japón, España, Reino Unido y Estados Unidos) . Aparte de los síntomas ligeramente agudos frecuentes, los diabéticos de tipo 2 también están en un riesgo considerable de desarrollar complicaciones a largo plazo de la enfermedad. Esto incluye un riesgo más alto de 4-5 veces, (comparado con personas no diabéticas) , de desarrollar una enfermedad macrovascular que incluye CHD y PVD y complicaciones microvasculares que incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía. En muchos individuos, la diabetes de tipo 2 declarada es precedida por un periodo de sensibilidad a la insulina reducida (resistencia a la insulina) , acompañado por un grupo de otros factores de riesgo cardiovascular, colectivamente llamados como síndrome de resistencia a la insulina (por sus siglas en inglés, IRS) . Se ha estimado que aproximadamente 80% de los diabéticos de tipo 2 son obesos y otros co-mórbidos del IRS incluyen: dislipidemia, hiperinsulinemia, presión sanguínea arterial elevada, uricemia y una fibrinólisis reducida. Dada la ocurrencia global incrementada e incidencia de diabetes tipo 2 y los costos de tratamiento muy altos, las complicaciones a largo plazo de la enfermedad son de mucho interés en el desarrollo de agentes que retardan o previenen la aparición de la diabetes de tipo 2 y en estos porque reduce el riesgo de complicaciones cardiovasculares asociadas con IRS . Estas actividades han conducido a la introducción de la clase de sensibilizadores de insulina de tiazolidindiona (TZD) que mejoran la dislipidemia y por consiguiente restablecen la sensibilidad de la insulina que conduce al control glicémico mejorado y niveles de HbAlc inferiores. Aunque la interacción compleja entre lípidos y , carbohidratos como combustibles metabólicos se ha reconocido por muchas décadas es sólo recientemente, que investigadores y clínicos han comenzado a enfocarse en la importancia de la dislipidemia observada en la diabetes de tipo 2. Mucho se ha hecho de las sensibilidades relativas del músculo, higado y tejido adiposo para la insulina y se ha debatido un caso para la primacía de la resistencia a la insulina en tejido adiposo que conduce a la IRS . Un fenotipo de lipoproteína aterogénica, dislipidémica, típico (referido como tipo B) se observa en IRS que se incluye frecuentemente en los diabéticos de tipo 2, caracterizado por un LDL-C moderadamente elevado, un incremento más significante en VLDL-TG y HDL reducida. Evidentemente, los cambios en las propiedades fisicoquímicas de partículas de VLDL-TG resultan en velocidades de eliminación de plasma más lentas y en la generación de partículas LDL poco densas. Las últimas impregnan el endotelio vascular más fácilmente y están más propensas a la oxidación y glicación y se considera que juegan una función crítica en la aterogenesis en los vasos grandes. Aunque es más difícil de medir, el flujo de ácido graso, libre, mejorado (por sus siglas e inglés, IFFA) es considerado de manera incrementada que juega una función importante en el IRS que afecta los eventos metabólicos en el músculo, hígado, tejido adiposo y páncreas. Los TZDs de primera generación, por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona estuvieron en el desarrollo clínico antes de que el mecanismo putativo de acción se descubriera y publicara en 1995 (activación de PPAR?) . Es claro a partir de la experiencia con estos agentes de primera generación, que es difícil predecir a partir de la farmacología animal el perfil de seguridad y eficacia, estos agentes estarán en la clínica. Por consiguiente, el conocimiento del mecanismo putativo de acción de esta clase acoplado con asuntos con respecto a la seguridad, ofrece la oportunidad de identificar activadores sin TZD de PPAR para el tratamiento de diabetes de tipo 2 y es el objeto de esta invención. Además, se reconoce que los agentes con una acción doble en tanto a como g PPAR pueden tener beneficios adicionales en la reducción de co-mórbidos diabéticos, particularmente triglicéridos elevados. Tales agentes pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes de tipo 2, el IRS, dislipidemia y en la reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular . Ciertas amidas heterocíclicas y su uso como antagonistas de leucotrieno se describen en EP-A-179619. Los antagonistas del receptor de feniltetrazol leucotrieno D4 adicional se han descrito por Sawyer et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 7, 1200-1209. La presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) ÍD o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el uso en la activación de PPAR, donde Q, X, Y y Z son ya sea -CRa=, -CRb=CRc- o -N=; donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o un enlace, tal que conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual Y y Z están unidos, los mismos forman un anillo aromático de cinco o seis elementos; R1 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de C?-3, halo, haloalquilo de C?-3, alcoxi de C?_ , o haloalcoxi de C?- ; n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 ó 2; A es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente interpuesta por un heteroátomo; y R2 es una porción arilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido. Como se usa aquí, el término "hidrocarbilo" se refiere a grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo. Como se usa aquí, el término "heterociclilo" se refiere a estructuras de anillo sencillo o fusionado las cuales, a menos que se establezca de otra forma, pueden ser aromáticas o no aromáticas en absoluto y las cuales contienen adecuadamente de 2 a 20 átomos en el anillo, adecuadamente de 5 a 8 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales y adecuadamente hasta cuatro de los cuales son heteroátomos. El término "heteroátomo" incluye oxigeno, azufre y nitrógeno. Donde un heteroátomo es nitrógeno, será substituido adicionalmente por ejemplo por hidrógeno o un grupo alquilo. En esta especificación el término "arilo" se refiere a fenilo, bifenilo y naftilo. El término "heterociclilo" incluye anillos aromáticos o no aromáticos, por ejemplo que contiene de 4 a 20, los Ejemplos de tales grupos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, pirrolidinilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo o benzofurilo. "Heteroarilo" se refiere a aquellos grupos descritos anteriormente los cuales tienen un carácter aromático. En esta especificación el término "alquilo" cuando se usa ya sea solo o como un sufijo incluye estructuras ramificadas o de cadena recta. Estos grupos pueden contener hasta 10, preferiblemente hasta 6 y más preferiblemente hasta 4 átomos de carbono. De manera similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a estructuras ramificadas o rectas insaturadas que contienen por ejemplo de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono. Las porciones cíclicas tales como cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo son similares en absoluto pero tienen al menos 3 átomos de carbono, adecuadamente 3 a 20 átomos de carbono y preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. Los términos tales como "alcoxi" comprenden grupos alquilo como se sobreentiende en la técnica. El término "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Las referencias a grupos arilo incluyen grupos carbocíclicos aromáticos tales como fenilo y naftilo. Preferiblemente, el grupo que comprende -Y-X-Q-Z- y el nitrógeno al cual está unido forman un anillo aromático de 5 elementos. Preferiblemente, sin embargo, cualesquiera otros heteroátomos en este anillo también son nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirrolilo, piridilo, piridazinilo o pirimidinilo, y preferiblemente tetrazolilo, pirazolilo o imidazolilo. Por consiguiente, los ejemplos del grupo formado por -Y-X-Q-Z y el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos incluyen los siguiente grupos (i) a (vii) ; (¡) (¡i) (¡ii) (v¡¡) en donde Rd y Re son seleccionados independientemente de hidrógeno o halo, preferiblemente hidrógeno, * indica el átomo de nitrógeno ilustrado en la fórmula (I) y + indica el punto de unión al grupo -A-R2. Los substituyentes opcionales adecuados para el grupo R2 incluyen alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo cicloalquinilo, halo, ciano, nitro, C(0)aR8/ OR8, S(0)bR8, NR9R10, C(0)NR9R10, OC (O) NR9R10' NR8C(0)aR9, NR8CONR9R10, N=CR9R10, S(0)bNR9R10 o NR8S(0)bR10 en donde R8, R9 y R se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, cualquiera de los cuales pueden por ellos mismos ser substituidos opcionalmente, a es 1 ó 2 y b es 0, 1, 2 ó 3. Los substituyentes opcionales adecuados para los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo R8, R9 y R10 incluyen halo, nitro ciano, alcanoilo tal como acetilo, oxo, carboxi o sales o esteres de los mismos, alcoxi tal como metoxi, etoxi o propoxi, ariloxi tal como fenoxi, tioalquilo tal como tiometilo, tioetilo o tiopropilo, sulfato, haloalquilo tal como trifluorometilo, arilo tal como fenilo, carbamato, amino, mono- o dialquilamino tal como metilamino o dimetilamino. Los grupos arilo, heterociclilo o aralquilo R8, R9 y R10 se pueden substituir adicionalmente por grupos alquilo, alquenilo o alquínilo que adecuadamente tienen desde 1 a 4 átomos de carbono. En particular R2 es un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, tal como piridilo, indol, quinolina, isoquinolina, bencimidazolina, benzpirazol. Los substituyentes opcionales, preferidos, para tales grupos incluyen alquilo, arilo y grupos de la fórmula NRC(0)aR en donde R , R y a son como se definieron anteriormente . En donde R2 se substituye por un grupo NR8C(0)nR9, R8 es preferiblemente hidrógeno, mientras que R9 es preferiblemente alquilo, tal como alquilo de ?-6, o cicloalquilo, tal como ciclopentilo. Adecuadamente R3 es alcoxi en particular metoxi o halo tal como bromo. Preferiblemente m es 0 ó 1. Los grupos adecuados para A incluyen _(CH2)p-, -0(CH2)p-, -(CH2)pO- ~(CH2)P-, -NR5(CH2)P- o -(CH2)PNR5- en donde p es un número entero de 1 a 3 y es preferiblemente 1 y R5 es hidrógeno o alquilo, en particular alquilo de C?-6 tal como metilo. Preferiblemente 1 es 1. Preferiblemente n es 0 ó 1. Idealmente n es 0. Preferiblemente m es 0 ó 1. Idealmente m es 0. Preferiblemente R1 se selecciona de alquilo de C?_3, halo, haloalquilo de C?_3 y alcoxi de C?_3. En los compuestos de la fórmula (I), el grupo de ácido carboxílico está adecuadamente en la posición orto en el anillo bencilo. Por consiguiente, los compuestos preferidos de la fórmula (I) son compuestos de la fórmula (II) (D) en donde X, Y, Z, Q, A, R1, R2, R3, m y n son como se definieron en relación a la fórmula (I) . Además, en los compuestos de la fórmula (I), el grupo R2-A- está convenientemente en la posición para con relación al anillo formado por los Y-X-Q-Z- y el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos. Por consiguiente, los compuestos preferidos, adicionales, de la fórmula (I) son los compuestos de la fórmula (III) (III) en donde X, Y, Z, Q, A, R1, R2, R3, m y n son como se definieron en relación a la fórmula (I) .
Los ejemplos particulares de los compuestos de la fórmula (I) incluyen los compuestos listados en la Tabla 1 y esteres de los mismos.
Tabla 1 El uso de ciertos compuestos de la fórmula (I) en cualquier aplicación médica no se había descrito antes. Por consiguiente, en un aspecto adicional la invención proporciona el uso de estos compuestos particulares como medicamentos, y composiciones farmacéuticas que los contienen. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (IA) el cual comprende un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente, siempre que donde Q, X, Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos a partir de un grupo de la fórmula (i) anteriormente, cuando el grupo R2-A- se une a la posición meta en el anillo de fenileno, y A es etileno, -0(CH2)- o -(CH2)S-, R2 es diferente a quinolina opcionalmente substituida por cloro, o benzotiazol no substituido; o donde Q, X, Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos se unen a partir de un grupo de la fórmula (i) anterior, cuando R3 es metoxi, m es 1, el grupo R2-A- se une en la posición para en el anillo de fenileno, y A es - (CH2)-, R2 es diferente de indol substituido por -NR8C(0)2R9 en donde R8 es hidrógeno y R9 es alquilo; o para uso en un medicamento.
Los compuestos adecuados de la fórmula (IA) son compuestos en donde Q, X, Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos se unen forman un grupo heterocíclico diferente del tetrazol. Además, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (IA) en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Los grupos preferidos dentro de la fórmula (IA) son como se describieron anteriormente en relación con la fórmula (Y- Los compuestos de la fórmula (IA) son nuevos y estos forman un aspecto adicional de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) son ya sea compuesto conocidos o los mismos se pueden preparar usando métodos convencionales. Por ejemplo, ácido benzoico, 2-[[5- [3- (2-quinolinilmetoxi) fenil] -2H-tetrazol-2-il] metil] - (9CI) (Compuesto 37 en la Tabla 1) y su preparación se describe por Sawyer, J. Scott; Baldwin, Ronald F. ; Rinkema, Lynn E.; Román, Carlos R. ; Fleisch, Jerome H. La optimización de la quinolina y porciones de bencilo substituido de una serie de antagonistas receptores de feniltetrazol leukotrieno D4. J.
Med. Chem. (1992), 35(7), 1200-9. CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022- 2623. CAN 116:174064 CAPLUS.
En particular, sin embargo, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde X, Y, Z, Q, A, R1, m y n son como se definen en relación con la fórmula (I); R20 completa un grupo éster, y asi es, por ejemplo un grupo alquilo, R21 es un grupo saliente; con un compuesto de la fórmula (V) R^-H :v) en donde R es como se define con relación a la fórmula (I) o un precursor del mismo, y después de esto, si se desea, remover el grupo R20 para formar el ácido carboxilico correspondiente. La reacción es efectuada adecuadamente en un solvente orgánico tal como dimetilformamida (DMF) en la presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio. Los grupos salientes adecuados para R21 incluyen halo tal como bromo, mesilato y tosilato. Cualquier desesterificación es adecuadamente realizada por la adición de una base tal como un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio en la presencia de un solvente orgánico tal como un alcohol por ejemplo, metanol, o ácido trifluoroacético (TFA) . Los compuestos de la fórmula (IV) son preparados adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde X, Y, Z, Q, A, R1, R3 m y n son como se. definieron con relación a la fórmula (I) y R20 es como se define con relación a la fórmula (V) anterior, con un reactivo del grupo saliente apropiado. Por ejemplo, donde R21 es un grupo halógeno, el compuesto se hará reaccionar con un agente de halogenación tal como N-bromosuccinimida en la presencia de una base tal como azoisobutironitrilo (AIBN) . Los compuestos de la fórmula (VI) en donde A incluye, por ejemplo, heteroátomos espaciados desde el anillo tal como nitrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIA) (VIA) en donde R >25 es un grupo alquilo substituido por un grupo de separación, con una amina primario o secundaria apropiada en particular una monoalquilamina tal como metilamina. Los substituyentes del grupo de separación adecuados para R incluyen aquellos listados anteriormente para R21. La reacción es efectuada adecuadamente en un solvente orgánico tal como un alcohol semejante a etanol a temperaturas moderadas o deprimidas, por ejemplo desde -20°C a temperatura ambiente, y convenientemente a en forma aproximada 0°C.
Los compuestos de la fórmula (VI) son preparados adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) (VU) en donde X, Y, Z, Q, A, R y n son como se definieron con relación a la fórmula (I); con un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) en donde R1 y n son como se definieron con relación a la fórmula (I), R20 es como se define en relación a la fórmula (VI) y R22 es un grupo de separación tal como halo, y en particular bromo. La reacción se efectúa adecuadamente en un solvente orgánico tal como acetona o DMF, en la presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino por ejemplo carbonato de potasio.
Los compuestos de la fórmula (VII) se prepararán usando varios métodos que dependen de la naturaleza precisa del anillo heterocíclico completado por -Y-X-Q-Z-. Estos métodos podrían ser evidentes para la farmacéutica y se pueden basar en las referencias de literatura. Por ejemplo, donde -Y-X-Q-Z- conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un anillo de tetrazol, este se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IX) (IX) en donde R3, m y A son como se definieron con relación a la fórmula (I), con una azida tal como azida de sodio o azida de n-tributilestaño (N-Bu3SnN3) . La reacción se puede efectuar en un solvente tal como N-metilpirrolidina (NMP) en la presencia de una base tal como clorhidrato de trietilamina en donde sea necesario . Tal reacción resultará en la producción de un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde R , m y A son como se definieron en relación con la fórmula (I). Esto se puede convertir a otros compuestos de la fórmula (VII) tal como pirazoles al calentar el compuesto con un alqueno de la fórmula (XI) (XI) en la presencia de un reactivo de condensación tal como Hg(OAc)2, y de aquí en adelante transponiendo el producto de la fórmula (XII) cm en donde R3, m y A son como se definen en relación con la fórmula (I) por ejemplo calentando a temperaturas desde 150 a 200°C, en la presencia de diclorobenceno (DCB) para dar el pirazol correspondiente de la fórmula (XIII) pan) Alternativamente, los pirazoles se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula. Los compuestos de la fórmula (VIII) y (IX) son cualesquiera compuestos conocidos de los mismos pueden ser preparados a partir de compuestos conocidos usando métodos convencionales . Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) en donde X, Y, Z, Q, A, R2, R3, m y n son como se definieron con relación a la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió anteriormente. La reacción es efectuada adecuadamente bajo condiciones similares a aquellas descritas para la reacción entre los compuestos de la fórmula (VII) y (VIII) . Los compuestos de la fórmula (XIV) se pueden preparar al tratar un compuesto de la fórmula (XV) (R3)m (XV) en donde R2, R3, A y m son como se definieron con relación a la fórmula (I) en una manera similar y con reactivos similares a aquellos descritos anteriormente en relación con los compuestos de la fórmula (IX) . En todavía una alternativa adicional, los compuestos de la fórmula (I) en donde A contiene un heteroátomo de nitrógeno, se pueden preparar por la reducción de la amida correspondiente. Asi, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un grupo -NR26CH2- en donde R26 es hidrógeno o alquilo pueden ser preparados por la reducción de un compuesto de la fórmula (XVI) (xvi) en donde X, Y, Q, Z, R1, R2, R3, m y n son como se definieron en relación con la fórmula (I), R20 es como se definió con relación a la fórmula (IV) y R26 es hidrógeno o alquilo tal como metilo, y a partir de entonces, si es necesario o si se desea, remover cualesquiera grupos de protección R20 por ejemplo por desesterificación. Adecuadamente, la reacción se efectúa usando un agente de reducción tal como triclorosilano en un solvente orgánico tal como diclorometano. Las temperaturas elevadas, convenientemente la temperatura de reflujo del solvente, se emplean en forma adecuada. Opcionalmente, la reacción se efectúa en una atmósfera inerte, por ejemplo en una atmósfera de argón. Los compuestos de la fórmula (XVI) son preparados adecuadamente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XVII) en donde X, Y, Q, Z, R2, R3 y m son como se definieron en relación con la fórmula (I), R26 es como se definió en relación con la fórmula (XVI) con un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió anteriormente, bajo condiciones similares a aquellas descritas para la reacción entre los compuestos de la fórmula (VII) y (VIII) . Los compuestos de la fórmula (XVII) se pueden obtener por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (XVIII) en donde R2, R3 y m son como se definieron con relación a la fórmula (I) y R26 es como se definió con relación a la fórmula (XVI) como se describió anteriormente para el tratamiento de compuestos de la fórmula (IX). Los compuestos de la fórmula (XVIII) son adecuadamente preparados al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX) en donde R y m son como se definieron anteriormente, con una amina de la fórmula (XX) H N. / R2 R26 (XX) en donde R2 y R26 son como se definieron anteriormente, usando condiciones las cuales serían bien conocidas en la técnica.
En donde A contiene un átomo de oxígeno enlazado directamente al anillo de fenilo, los compuestos pueden ser preparados por derivación del compuesto hidroxi correspondiente. Asi los compuestos de la fórmula (XXI) (XXD en donde X, Y, Q, Z, R2, R3, n y m son como se definen con relación a la fórmula (I), R20 es como se define en relación con la fórmula (V) , con un compuesto de la fórmula (XXII) R27-R2E (xxii; en donde R27 es un grupo tal que -OR27 es un grupo -A-R2 como se define en relación con la fórmula (I) o un precursor del mismo, y R28 es un grupo de separación tal como halógeno, mesilato o tosilato. Las condiciones de reacción son adecuadamente similares a aquellas descritas anteriormente con relación a la reacción de compuestos de la fórmula (IV) y (V) .
Los compuestos de la fórmula (XIX) y (XX) son compuestos conocidos o los mismos se pueden preparar a partir de compuestos conocidos por métodos convencionales. En todavía un método alternativo adicional, los compuestos de la invención se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIII) en donde X, Y, Q, Z, R1 y n son como se definieron con relación a la fórmula (I) , R20 es como se definió en relación con la fórmula (V) y R29 es un grupo de separación, con un compuesto de la fórmula (XXIV) (XXIV) en donde R , R , A y m son como se definieron con relación a la fórmula (I) y R30 es un derivado de boronato, por ejemplo de la fórmula -B(OH)2 o y a partir de entonces si se desea o si es necesario remover cualquier grupo de protección R20. Los grupos de separación adecuados para R29 incluyen halógeno tal como yodo. La reacción se efectúa adecuadamente bajo una atmósfera inerte por ejemplo de argón en un solvente orgánico tal como dimetil formamida en la presencia de un catalizador de paladio tal como cloruro de paladio. La reacción se efectúa adecuadamente a temperaturas moderadas, por ejemplo de 20- 100 °C, de manera adecuada a aproximadamente 60 °C. Los compuestos de la fórmula (XXIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXV) (XXV) en donde X, Y, Q y Z son como se definieron con relación a la fórmula (I) y R29 es como se define con relación a la fórmula (XXIII) con un compuesto de la fórmula (VIII) como se definió anteriormente. Las condiciones de reacción son adecuadamente similares a aquellas descritas con relación a la reacción entre los compuestos de la fórmula (VII) y (VIII) . Los compuestos de la fórmula (XXIV) se preparan adecuadamente al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXVI) (XXVI) en donde R2, R3, A y m son como se definieron con relación a la fórmula (I) y R31 es un grupo de halógeno tal como yodo, con el compuesto de diboro apropiado como se ilustra de aquí en adelante. Los compuestos de la fórmula (XXV) y (XXVI) son ya sea compuestos conocidos o los mismos se pueden preparar a partir de compuestos conocidos por métodos convencionales. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para uso tópico (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles, o suspensiones o soluciones acuosas o aceitosas) , para la administración por inhalación (por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para la administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa, estéril, para dosificación intravenosa, subcutánea, o dosificación intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal) . Las composiciones de la invención se pueden obtener por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, las composiciones propuestas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, adecuados, para una formulación de tableta, incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegradores tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglomerantes tal como almidón; agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes de conservación tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de tabletas pueden estar sin revestimiento o revestidas ya sea para modificar su desintegración y la absorción subsecuente del ingrediente activo dentro de la ruta gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, usando agentes de revestimiento convencionales y procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden estar en la forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales se mezcla el ingrediente activo con un díluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o un aceite tal como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo muy fino conjuntamente con uno o más agentes formadores de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxípropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes de dispersión o de humectación tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo estearato de polioxietileno) , o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etíleno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietilen sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tal como etil o propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes, (tal como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes, y/o agentes edulcorantes (tal como sucrosa, sacarina o aspartame) . Las suspensiones aceitosas pueden estar formuladas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones aceitosas también pueden contener un agente espesante tal como cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes tales como aquellos descritos anteriormente, y agentes saborizantes se pueden adicionar para proporcionar una preparación oral agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua generalmente contienen el ingrediente activo conjuntamente con un agente de dispersión o humectación, agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión son ejemplificados por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral, tal como por ejemplo parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes emulsionantes- adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas presentes en forma natural tales como goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas presentes en forma natural tales como soya, lecitina, esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitan) y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores . Los jarabes y elíxires se pueden formular con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartame o sucrosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en la forma de una suspensión aceitosa o acuosa inyectable, estéril, la cual puede ser formulada de acuerdo con procedimientos conocidos usando uno o más de los agentes de dispersión o humectación apropiados y agentes de suspensión, los cuales se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo una solución en 1, 3-butandiol . Las formulaciones de supositorios se pueden preparar mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante, adecuado, el cual es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de coco y polietilenglicoles. Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, generalmente pueden ser obtenidas formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional, tópicamente aceptable, usando un procedimiento convencional bien conocido en la técnica. Las composiciones para la administración por insuflación pueden estar en la forma de un polvo finamente dividido que contiene partículas de diámetro promedio de, por ejemplo, 30 µ o menos, el polvo por sí mismo que comprende cualquier ingrediente activo solo o diluido con uno o más portadores fisiológicamente aceptables tal como lactosa. El polvo para la insuflación es entonces convenientemente retenido en una cápsula que contiene, por ejemplo, 1 a 50 mg de ingrediente activo para uso con un dispositivo turbo-inhalador, tal como se usa para la insuflación del agente conocido cro oglicato de sodio. Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en la forma de un aerosol presurizado convencional arreglado para distribuir el ingrediente activo ya sea como un aerosol que contiene gotitas líquidas o sólidas finamente divididas. Los propulsores de aerosol convencionales tales como hidrocarburos o hidrocarburos fluorados, volátiles, pueden ser usados y el dispositivo en aerosol está dispuesto convenientemente para administrar una cantidad dosificada de ingrediente activo. Para información adicional sobre la Formulación el lector se refiere al Capítulo 25.2 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pargamon Press 1990. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación sencilla variará necesariamente dependiendo del hospedero tratado y la vía de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a humanos generalmente contendrá, por ejemplo, desde 0.5 mg a 2 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes la cual puede variar desde aproximadamente 5 a en forma aproximada 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidades de dosificación generalmente contendrán aproximadamente 1 mg a en forma aproximada 500 mg de un ingrediente activo. Para información adicional en Vias de Administración y Regímenes de Dosificación el lector se refiere al Capitulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I naturalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con principios de medicina bien conocidos. En particular, los compuestos de la fórmula (I) y composiciones que los contienen se usarán en el tratamiento de diabetes. Por consiguiente, en todavía un aspecto adicional, la invención proporciona un método para tratar diabetes el cual comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente . La invención se describirá ahora particularmente por medio del ejemplo.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de 2- (2-carboxibencil) -5- [3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] feniltetrazol (Compuesto 23 en la Tabla Paso 1 5- (3-metoxi-4-metil) feniltetrazol Una mezcla de 3-metoxi-4-metilbenzonitrilo (1.47 g, lO mol) , clorhidrato de trietilamina (2.1 g, 15 mmol) y azida de sodio (2.0 g, 30 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (20 ml) se agitó a 150°C por 3 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 2M (30 ml) . El precipitado resultante se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el producto requerido (1.9 g) . NMR d (de-DMSO) 2.2 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.35 (1H, d) , 7.55 (2H, m) ; MS[MH]+ 191 Paso 2 2- (2-carbometoxibencil) -5- (3-metoxi-4-metil) feniltetrazol Una mezcla de 5- (3-metoxi-4-metil) feniltetrazol (760 mg, 4 mmol) , 2-carbometoxibencil-bromuro (788 mg, 4 mmol), carbonato de potasio (1.38 g, 10 mmol) y yoduro de potasio (20 mg) en acetona (50 ml) se agitó bajo reflujo por 16 horas. La acetona se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta una goma. Esta se purificó por cromatografía de columna instantánea en una columna megabondelut de sílice de 20 g Varian que eluye con 5% v/v a 20% v/v de acetato de etilo en isohexano para obtener el compuesto del título (700 mg) . NMR d (d6-DMSO) 2.2 (3H, s), 3.8 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.25 (2H, s), 7.25 (2H, d) , 7.5 (3H, m) , 7.62 (1H, t), 7.97 (ÍH, d) ; MS[MH]+ 339.
Paso 3 2- (2-carbometoxibencil) -5- (4-bromometil-3-metoxi) feniltetrazol Una mezcla de 2- (2-carbometoxibencil) -5- (3-metoxi-4-metil) feniltetrazol (676 mg, 2mmol) , N-bromosuccinimida (390 mg, 2.2 mmol) y peróxido de benzoilo (30 mg) en tetracloruro de carbono (30 ml) se agitó bajo reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con agua (2 x 30 ml) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título (880 mg) . NMR d (dg-DMSO) 3.8 (3H, s), 3.95 (3H, s) , 4.63 (2H, s), 6.5 (2H, s), 7.3 (ÍH, t), 7.6 (5H, m) , 7.95 (1H, d) ; MS[MH] + 417/419.
Paso 4 2- (2-carbometoxibencil) -5- [3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] feniltetrazol Una mezcla de 2- (2-carbometoxibencil) -5- (4-bromometil-3-metoxi) feniltetrazol (209 mg, 0.5 mmol), 2-metilaminopiridina (108 mg, 1.0 mmol), carbonato de potasio (280 mg, 2.0 mmol) y yoduro de potasio (84 mg, 0.5 mmol) en N, -dimetilacetamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea en la columna megabondelut de sílice de 20 g Varian, eluyendo con 10% v/v a 20% v/v de acetato de etilo en isohexano para obtener el compuesto del título (90 mg) . MS[MH]+ 445.
Paso 5 Compuesto 23 Una mezcla de 2- (2-carbometoxibencil) -5- [3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] feniltetrazol (90 mg, 0.2 mmol) e hidróxido de litio acuoso ÍM (1 ml, lmmol) en metanol (10 ml) se agitó bajo reflujo por 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 2M (10 ml) . La mezcla resultante se lavó con acetato de etilo y la capa acuosa se evaporó bajo presión reducida para dar el producto como la sal de clorhidrato (20 mg) . NMR d (de-DMSO) 3.19 (3H, s) , 3.89 (3H, s) , 4.82 (2H, s) , 6.3 (2H, s), 6.9 (ÍH, t), 7.2 (2H, t) , 7.27 (ÍH, d) , 7.52 (ÍH, t), 7.6 (3H, m) , 8.0 (3H, m) ; MS[MH]+ 431 Ejemplo 2 Al usar el cianotolueno apropiado en lugar de 2-metoxi-4-cianotolueno y la amina apropiada en lugar de 2-metilaminopiridina, los ejemplos adicionales en la Tabla 2 se prepararon usando el método ilustrado anteriormente en el Ejemplo 1. Los materiales de partida están ya sea comercialmente disponibles o se prepararon de acuerdo con la referencia bibliográfica (citada en la Tabla 2) o se prepararon como se describe posteriormente: Tabla 2 Ejemplo 3 2- (2-Carboxibencil) -5- [3-metoxi-4- (N-terc-butoxicarbonil-N-metil) aminometil] feniltetrazol (Compuesto 45 en la Tabla i; Paso 1 2- (2-Carboetoxibencil) -5- [3-metoxi-4- (N-metil) aminometil] feniltetrazol Se agitó el 2- (2-Carboetoxibencil) -5- ( 4-bromómetil-3-metoxi) feniltetrazol (15.53 g, 36.0 mmol) en una solución de metilamina en etanol (33% p/v) (175 ml) a -5°C por 30 minutos. La solución se calentó a 0°C por 1 hora antes de que fuera concentrada bajo presión reducida. El residuo se dividió entre agua y diclorometano. El diclorometano se lavó con agua antes de que se secara sobre sulfato de magnesio y se filtró. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del ti tulo (10.25 g, 75%) como un aceite anaranjado, el cual se usó sin purificación adicional. NMR dH (CDC13) 1.4 (3H, t) , 2.5 (3H, s) , 4.0 (3H, s) , 4.1 (2H, s), 4 . 4 (2H, q) , 6.3 (2H, s), 6.9 (1H, d) , 7.5 (3H, m) , 7.7 (2H, m) , 8.1 (ÍH, m) . MS[MS]+ 382 Paso 2 2- (2-Carboetoxibencil) -5- [3-metoxi-4- (N-terc-butoxicarbonil-N-metil ) aminometil] feniltetrazol Se adicionó dicarbonato de di-terc-butilo (126 mg, 0.58 mmol) a una solución de 2- (2-Carboetoxibencil) -5- [3-metoxi-4- (N-metil) aminometil] feniltetrazol (200 mg, 0.52 mmol) y trietilamina (0.08 ml, 0.58 mmol) en diclorometano (5 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Se adicionó agua (5 ml) , y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea usando una columna megabondelut de sílice Varian, usando acetato de etilo-isohexano (1:9) como el eluyente, para dar el compuesto del tí tulo (132 mg, 52%) como un aceite incoloro. ?MR dH (CDC1 ) 1.4 (12H, m) , 2.9 (3H, br) , 3.9 (3H, s) , 4.4 (2H, q) , 4.5 (2H, br) , 6.3 (2H, s) , 6.9 (ÍH, d) , 7.2 (ÍH, m) , 7.4 (2H, m) , 7.6 (2H, s), 7.7 (1H, d) , 8.1 (ÍH, dd) . MS[MS]+ 482 Paso 3 Compuesto 45 Se disolvió 2- (2-Carboetoxibencil) -5- [3-metoxi-4-(N-terc-butoxicarbonil-N-metil) aminometil] feniltetrazol (132 mg, 0.27 mmol) en etanol (4 ml) que contiene hidróxido de litio l.OM acuoso (0.55 ml, 0.55 mmol). La mezcla se calentó bajo reflujo por 1 hora antes de la adición de c.HCl (0.11 ml) . La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se secó, se sometió a tratamiento azeotrópico con tolueno, para dar el compuesto del titulo (102 mg, 76%) como un sólido amarillo. NMR dH (d6-DMS0) 1.4 (9H, m) , 2.8 (3H, s) , 3.9 (3H, s) , 4.4 (2H, s), 6.3 (2H, s), 7.2 (3H, m) , 7.6 (3H, m) , 8.0 (ÍH, m) . MS [MH]+ 454 Ejemplo 4 Al usar el precursor de cloruro apropiado en lugar de t-butilcloroformiato en el Ejemplo 2, los ejemplos adicionales en la Tabla 3 se prepararon usando el método del Ejemplo 3. Tabla 3 Ejemplo 5 Acido 2-[ [5-[4-[ [6-[ (Butoxicarbonil) amino] -lH-indol-1-il] metil] -3-metoxifenil] -2H-tetrazol-2-il] metil] -benzoico (Compuesto 1 en la Tabla 1) Paso 1 Una mezcla de Acido carbámico, éster de [l-[[2-metoxi-4- ( lH-tetrazol-5-il) fenil]metil] -lH-indol-6-il] -butilo (150 mg, 0.36 mmol), etil (2-bromometil) benzoato (104 mg, 0.43 mmol), carbonato de potasio (60 mg, 0.43 mmol) y yoduro de potasio (10 mg) en acetona (20 ml) se calentó y se agitó a 60°C por 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con agua, se secó (MgS04) y se evaporó. El aceite resultante se sometió a la columna (sílice Varian Megabondelut) que funciona en un gradiente de 100% de diclorometano a 80% de diclorometano/20% de acetato de etilo.
Se aislaron dos isómeros:- el menos polar- (2- tetrazol) (100 mg) NMR d(CDCl3)0.95 (t, 3H) , 1.2 (t, 3H) , 1.4 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) , 3.4 (m, ÍH) , 3.95 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H) , 4.4 (m, 2H) , 5.3 (s, 2H), 6.3 (s, 2H) , 6.5 (d, 1H) , 6.65 (m, ÍH) , 6.8 (d, ÍH) , 6.9 (m, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.4 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 8.05 (m, ÍH) , MS 583[MH]+ -y el más polar- (1-tetrazol) (20 mg) NMR d(CDCl3) 0.95 (t, 3H) , 1.2 (t, 3H) , 1.4 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) , 3.4 (m, ÍH), 3.8 (s, 3H) , 4.15 (t, 2H) , 4.4 (m, 2H) , 5.3 (s, 2H) , 6.1 (s, 2H) , 6.5 (d, ÍH) , 6.65 (m, ÍH) , 6.8 (d, 1H) , 6.9 (m, 2H) , 7.1 (d, ÍH) , 7.4 (m, 3H) , 7.65 (m, 2H) , 8.05 (m, ÍH) MS 583 [MH]+ Paso 2 Una mezcla del 2- (etil 2-bencil carboxilato) tetrazol (el producto menos polar del paso 1) (100 mg, 0.17 mmol) e hidróxido de litio acuoso ÍM (1 ml, 1 mmol) en etanol (10 ml) , se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La mezcla luego se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico 2M y después la dilución con agua, el precipitado sólido se colectó y se lavó (32 mg) . NMR d (d6-DMSO) (0.9 (t, 3H) , 1.4 (m, 2H) , 1.6 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 4.0 (m, 2H) , 5.3 (s, 2H), 6.3 (s, 2H), 6.4 (m, ÍH) , 6.8 (m, ÍH) , 7.0 (m, ÍH) , 7.2 (m, 1H) , 7.35 ( , ÍH) , 7.4 (m, ÍH) , 7.6 (m, 5H) , 8.0 (m, 1H) , 9.4 (s, ÍH) . MS553 [MH]" Ejemplo 6 Acido 2- [ [5- [4- [ [6- [ (butoxicarbonil) amino] -lH-indol-1-il]metil] -3-metsxifenil] -lH-tetrazol-l-il]metil] -benzoico (Compuesto no. 2 en la Tabla 1) Una mezcla del l-(etil 2-bencil carboxilato) tetrazol (el isómero más polar producido en el Ejemplo 5 paso 1) (20 mg, 0.034 mmol) e hidróxido de litio acuoso 1M (0.2 ml, 0.2 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a temperatura ambiente por 8 horas. La mezcla luego se acidificó a pH 1 usando ácido clorhídrico 2M y después la dilución con agua, el precipitado sólido se colectó y se lavó (6 mg) . MS553 [MH]" Ejemplo 7 Usando el precursor del tetrazol apropiado en lugar del éster [1- [ [2-metoxi-4- (lH-tetrazol-5-il) fenil] metil] -1H-indol-6-il] -butílico del ácido carbámico, usado en el Ejemplo , los compuestos listados en la Tabla 4 se prepararon usando un método análogo a aquel del Ejemplo 5.
Los precursores del tetrazol se prepararon de acuerdo con la literatura ((1) Yee, Ying K.; Bernstein, Peter R. ; Adams, Edward J.; Brown, Frederick J.; Cronk, Laura A.; Hebbel, Kevin C; Vacek, Edward P.; Krell, Robert D.; Snyder, David . Una nueva serie de antagonistas de leucotrieno selectivos: exploración y optimización de la región acida en Índoles 1, 6-disubstituidos e indazoles. J. Med. Chem. (1990), 33(9), 2437-51; (2) Brown, Frederick Jeffrey; Bernstein, Peter Robert; Yee, Ying Kwong. Heterocyclic amides. Eur. Pat. Appl. EP179619 Al) o se prepararon como se describe posteriormente : Tabla 4 Ejemplo 8 1- (2-carboxibencil) -3- (3-bromo-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil) fenilpirazol (Compuesto 43 en la Tabla 1) Paso 1 5- (3-bromo-4-metil) feniltetrazol Una mezcla de 3-bromo-4-metilbenzonitrilo (8.8 g, 45 mmol), clorhidrato de trietilamina (9.3 g, 67.5 mmol) y azida de sodio (8.8 g, 135 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (60 ml) se agitó a 150°C por 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se acidificó con ácido clorhídrico 2M. Después de la agitación por 15 minutos, la mezcla se filtró y el residuo se lavó con agua y se secó para producir el compuesto del título (9.2 g) . NMR d (d6-DMSO) 2.4 (3H, s), 7.58 (ÍH, d) , 7.95 (ÍH, d) , 8.2 (ÍH, s) ; MS [MH] + 239/241.
Paso 2 l-vinil-5- (3-bromo-4-metil) feniltetrazol Una mezcla de 5- (3-bromo-4-metil) feniltetrazol (2.4 g, 10 mmol) , acetato mercúrico (50 mg) y 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado en acetato de vinilo (8.0 ml) se calentó bajo reflujo por 2 horas. El exceso de acetato de vinilo luego se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre una columna megabondelut de sílice de 20 g Varian, eluyendo con 5% v/v de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto del título (2.0 g) NMR d (d6-DMS0) 2.5 (3H, s), 5.4 (ÍH, dd) , 6.25 (ÍH, dd) , 7.37 (1H, d) , 7.55 (ÍH, q) , 8.02 (1H, dd) , 8.39 (1H, s); MS [MH]+ 265/267.
Paso 3 3- (3-bromo-4-metil) fenilpirazol El l-vinil-5- (3-bromo-4-metil) feniltetrazol se calentó bajo reflujo en 2-diclorobenceno (60 ml) por 8 horas. El diclorobenceno luego se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre una columna Isolute de sílice de 50 g, eluyendo con acetato de etilo, para producir el compuesto del título (1.7 g) . NMR d (d6-DMSO) 2.32 (3H, s) , 6.74 (ÍH, s), 7.38 (1H, d) , 7.7 (2H, m) , 8.0 (ÍH, s) , 12.9 (ÍH, br) ; MS [MH]+ 237/239.
Paso 4 1- (2-carboetoxibencil) -3- (3-bromo-4-metil) fenilpirazol Una mezcla de 3- (3-bromo-4-metil) fenilpirazol (1.7 g, 7.17 mmol), bromuro de 2-carbetoxibencilo (1.74 g, 7.17 mmol) y carbonato de potasio (4.9 g, 35.8 mmol) en acetona (50 ml) se agitó bajo reflujo por 16 horas. Unos 0.87 g (3.59 mmol) adicionales de bromuro de 2-carbetoxibencilo se adicionaron y la mezcla se agitó bajo reflujo por unas 24 horas adicionales. La acetona se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre una columna megabondelut de sílice Varian de 20 g, eluyendo con 5% v/v a 10% v/v de acetato de etilo en isohexano, para dejar el compuesto del título (2.2 g) . NMR d (d6-DMSO) 1.35 (3H, t) , 2.37 (3H, s) , 4.34 (2H, q) , 5.7 (2H, ), 5.79 (ÍH, d) , 6.85 (1H, d) , 7.33 (ÍH, d) , 7.4 (ÍH, t), 7.5 (ÍH, t), 7.64 (ÍH, d) , 7.81 (ÍH, d) , 7.9 (ÍH, d) , 7.97 (1H, d) ; MS [MH]+ 399/401.
Paso 5 1- (2-carboetoxibencil) -3- (3-bromo-4-bromometil) fenilpirazol Una mezcla de 1- (2-carboetoxibencil) -3- (3-bromo-4-metil) feniltetrazol (2.1 g, 5.26 mmol), N-bromosuccinimida (1.07 g, 6.0 mmol) y peróxido de benzoilo (100 mg) en tetracloruro de carbono (50 ml) se agitó bajo reflujo por 16 horas. La mezcla se enfrió y se lavó con agua (3 x 20 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para dejar el producto crudo como un sólido (3.1 g) . NMR d (d6-DMSO) 1.34 (3H, t), 4.35 (2H, q) , 4.75 (2H, s), 5.72 (2H, s), 6.83 a 8.0 (9H, aromáticos); MS [MH]+ 477/479/481.
Paso 6 1- (2-carboetoxibencil) -3- (3-bromo-4-metilaminoetil) fenilpirazol El 1- (2-carboetsxibencíl) -3- (3-bromo-4-bromometil) feniltetrazol (1.1 g) se agitó en solución de metilamina etanólíca al 33% (50 ml) por 6 horas. El etanol se removió por evaporación y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato de sodio saturada. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre una columna megabondelut de sílice Varian de 20 g, eluyendo con acetato de etilo seguido por 10% de etanol en acetato de etilo y finalmente 10% de etanol en acetato de etilo que contiene 1% de trietilamina, para producir el producto (290 mg) . NMR d (d6-DMSO) 1.4 (3H, t), 2.42 (3H, s), 3.82 (2H, s) , 4.4 (2H, q) , 5.8 (2H, s) , 6.59 (ÍH, d), 6.9 (1H, d), 7.4 (4H, m) , 7.7 (ÍH, dd) , 8.01 (2H, m) ; MS [MH]+ 477/479/481.
Paso 7 1- (2-carbetoxibencil) -3- [3-bromo-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] pirazol Una mezcla de 1- (2-carbetoxibencil) -3- (3-bromo-4-metilaminometil) feniltetrazol (280 mg, 0.65 -mmol) y N,N-diisopropilamina (0.5 ml) en 2-fluoropiridina (10 ml) se agitó bajo reflujo en una atmósfera inerte por 48 horas. El exceso de 2-fluoropiridina se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato de sodio saturada. El extracto de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre una columna megabondelut de sílice Varian de 20 g, eluyendo con 20% de acetato de etilo en isohexano, para producir el compuesto del título (200 mg) . NMR d (d6-DMSO) 1.4 (3H, t), 3.15 (3H, s) , 4.4 (2H, q) , 4.8 (2H, s), 5.8 (2H, s), 6.43 (ÍH, d) , 6.58 (2H, m) , 6.85 (ÍH, d) , 7.07 (ÍH, d) , 7.4 (4H, m) , 7.62 (ÍH, d) , 8.01 (ÍH, d) , 8.03 (ÍH, s), 8.19 (1H, d) ; MS [MH] + 505/507.
Paso 8 (Compuesto 43) Una mezcla de 1- (2-carbetoxibencil) -3- [3-bromo-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] fenilpirazol (190 mg, 0.375 mmol) y solución de hidróxido de litio acuoso 2M (0.5 ml, 0.5 mmol) en etanol (10 ml) se agitó bajo reflujo por 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso ÍM. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea sobre una megabondelut de sílice Varian de 20 g, eluyendo con 5% v/v a 10% v/v de acetato de etilo en isohexano para obtener el compuesto del título (140 mg) .
NMR d (de-DMSO) 3.03 (3H, s) , 4.79 (2H, s) , 5.75 (2H, s), 6.6 (2H, m) , 6.78 (2H, m) , 7.0 (1H, d) , 7.39 (ÍH, t) , 7.5 (2H, m) 7.66 (ÍH, d) , 7.82 (ÍH, d) , 7.9 (1H, d) , 8.0 (ÍH, s), 8.03 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 477/479.
Ejemplo 9 Preparación del Compuesto 36 en la Tabla l-(2-carboxi) bencil-3- [3-cloro-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] fenilpirazol Paso 1 5- (3-cloro-4-metil) feniltetrazol El 3-cloro-4-metilbenzonitrilo (1.51 g, 10 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidinona (20 ml) que contiene clorhidrato de trietilamina (2.05 g, 15 mol) y azida de sodio (1.95 g, 30 mmol) . La solución se calentó a 155°C por 5 horas antes de que se enfríe y se diluyó con agua (40 ml) . La mezcla se acidificó usando ácido clorhídrico diluido (3.0 M, 20 ml) . El precipitado formado se separó por filtración y se lavó con agua antes de que se seque para producir el compuesto del tí tulo (2.05 g) el cual se uso sin purificación adicional. MS [MH] + 195 NMR dH (d6-DMSO) 2.4 (3H, s) , 7.6 (ÍH, d) , 7.9 (ÍH, d) , 8.0 (ÍH, s) .
Paso 2 2-vinil-5- (3-cloro-4-metil) feniltetrazol El 5- (3-cloro-4-metil) feniltetrazol (582 mg, 3 mmol), se disolvió en acetato de vinilo (2.5 ml) que contiene acetato de mercurio (II) (20 mg) y ácido sulfúrico concentrado catalítico (1 gota) . La mezcla se calentó, bajo argón, a 100 °C por aproximadamente 16 horas antes de que se enfríe. La mezcla se purificó por cromatografía de columna instantánea, usando acetato de etilo en isohexano (10:90) como eluyente, para producir el compuesto del tí tulo (530 mg, 80%) . MS [MH]+ 220 NMR dH (d6-DMSO) 2.4 (3H, s), 5.6 (1H, d) , 6.2 (ÍH, d) , 7.5 (1H, d) , 7.9 (2H, m) , 8.0 (ÍH, s) .
Paso 3 3- (3-cloro-4-metil) fenilpirazol El 2-vinil-5-(3-cloro-4-metil) feniltetrazol (370 mg, 1.7 mmol) se calentó a 180°C en 1, 2-diclorobenceno (25 ml) por aproximadamente 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del ti tulo (246 mg, 76%) como un sólido color rosa. MS [MH]+ 193 NMR dH (d6-DMSO) 2.3 (3H, s), 6.7 (1H, s), 7.3 (ÍH, d) , 7.7 (2H, m) , 7.8 (ÍH, s), 12.9 (ÍH, br) .
Paso 4 1- (2-carbometoxi) bencil-3- (3-cloro-4-metil) fenilpirazol El 3- (3-cloro-4-metil) fenilpirazol (230 mg, 1.2 mmol) se disolvió en acetona (5 ml) que contiene bromuro de 2-carbometoxibencilo (365 mg, 1.6 mmol), carbonato de potasio (200 mg) y yoduro de potasio (catalítico) . La mezcla se calentó a 60 °C por aproximadamente 16 horas antes de que se concentre bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, usando acetato de etilo en isohexano (10:90 incrementando a 25:75) como eluyente, para producir el compuesto del tí tulo (326 mg, 80% MS [MH]+ 341 NMR dH (d6-DMSO) 2.3 (3H, s), 3.9 (3H, s), 5.7 (2H, s), 6.8 (1H, d) , 6.9 (ÍH, d), 7.3 (ÍH, m) , 7.4 (1H, m) , 7.5 (ÍH, m) , 7.6 (ÍH, m) , 7.8 (ÍH, s), 7.9 (2H, m) .
Paso 5 1- (2-carbometoxi) bencil-3- (3-cloro-4-bromometil) fenilpirazol El 1- (2-carbometoxi) bencil-3- (3-cloro-4-metil) fenilpirazol (320 mg, 0.9 mmol) se recuperó en tetracloruro de carbono (10 ml) que contiene N-bromosuccinimida (184 mg, 1.0 mmol). La mezcla se calentó a 70°C y se adicionó AIBN (20 mg) . La temperatura se incrementó a 90°C por 4.5 horas y la solución se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con agua y la fase orgánica se secó son sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del tí tulo (600 mg) el cual se uso sin purificación adicional. MS [MH]+ 421.
Paso 6 1- (2-carbometoxi) bencil-3- [3-cloro-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] fenilpirazol El 1- (2-carbometoxi) bencil-3- (3-cloro-4-bromometil) fenilpirazol (600 mg, 1.4 mmol) se adicionó a una solución de 2- (N-metil) aminopiridina (0.14 ml, 1.4 mmol) que contiene carbonato de potasio (386 mg) y yoduro de potasio catalítico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas antes de que se vierta en agua. La mezcla se extrajo usando éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera antes de que se sequen sobre sulfato de magnesio y se filtraron. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna instantánea, usando acetato de etilo en isohexano (10:90 incrementando a 25:75) como eluyente, para producir el compuesto del tí tulo (30 mg, 5%) . MS [MH]+ 447.
Paso 7 Compuesto 36 El 1- (2-carbometoxi) bencil-3- [3-cloro-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil] fenilpirazol (28 mg, 0.06 mmol) se agitó en una solución de hidróxido de sodio acuoso (1.0 M, 0.5 ml) y metanol (3 ml) a temperatura ambiente por aproximadamente 16 horas. El metanol se removió bajo presión reducida, y el residuo acuoso se lavó usando acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó usando ácido clorhídrico diluido (1.0 M) y la solución resultante se extrajo en éter dietílico. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir el compuesto del tí tulo (22 mg, 81%) como un sólido. MS [MH]+ 431 NMR dH (d6-DMSO) 3.1 (3H, s) , 4.9 (2H, s) , 5.8 (2H, s) , 6.7 (2H, m) , 6.9 (2H, m) , 7.1 (ÍH, d) , 7.4 (1H, m) , 7.6 (2H, m) , 7.7 (ÍH, m) , 7.9 (2H, m) , 8.0 (ÍH, m) , 8.1 (1H, m) .
Ejemplo 10 Usando un método análogo a aquel descrito en los Ejemplos 8 y 9, se prepararon los compuestos listados en la tabla 5. Tabla 5 Ejemplo Precursor* MS NMR d (de-DMSO) de éster (MH) + 17 Etilo 463 0.8 (3H, t), 1.3 (2H, m) , 1.7 (2H, m) , 2.8 (2H, t), 5.4 (2H, s), 5.7 (2H, s), 6.7 (2H, m) , 7-7.8 (12H, m) . 25 Metilo 397 3.1 (3H, s), 4.8 (2H, s), 5.8 (2H, s), 6.7 (4H, m), 7.3 (2H, d) , 7.5 (3H, m) , 7.8 (2H, d), 7.9 (ÍH, m), 8.0 (ÍH, d) , 8.1 (1H, m) 19 Etilo 549 0.8 (6H, m) , 1.1-1.6 (8H, m) , 2.2 (ÍH, m) , 5.3 (2H, s), 5.7 (2H, s), 6.4 (1H, m) , 6.7 (2H, m) , 7.1 (3H, m) , 7.4 (4H, m) , 7.8 (5H, m) , 9.7 (1H, s) .
*Los precursores de éster etílico siguen le. ruta del Ejemplo 8 mientras que los precursores de éster metílico siguen la ruta del Ejemplo 9.
Ejemplo 11 1- (2-carboxibencil) -4- (3-metoxi-4- (N-metil-N-2-píridil) aminometil) fenilpirazol (Compuesto 44 en la Tabla 1) Paso 1 (N-metil-N-2-piridil) -2-metoxi-4-yodobenzamida El ácido 4-yodo-2-metoxibenzoico (2.5 g, 9 mmol) se disolvió en 25 ml de diclorometano y 2 gotas de dimetilformamida, se trató con cloruro de oxalilo (1.66 ml, 19 mmol) en cinco porciones de 0.33 ml durante 15 minutos de espera para que la efervescencia se calme entre las adiciones. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en diclorometano (15 ml) . Esta solución se adicionó por goteo a una solución de 2-metilaminopiridina (972 mg, 9 mmol) y trietilamina (2.51 ml, 18 mmol) en diclorometano (20 ml) . La reacción se dejó 1 hora, se lavó con agua dos veces y se evaporó hasta un aceite. El aceite crudo se eluyó en una columna Varian MegaBond Elut® de 20 g usando 20-30% v/v de acetato de etilo en isohexano. Las fracciones que contienen el producto se agruparon y se evaporaron hasta un aceite el cual se solidificó en reposo. El sólido resultante se secó bajo alto vacío (3.12 g) : NMR d (CDC13) 3.51 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.04 (4H, m) , 7.26 (ÍH, d) , 7.47 (1H, t) , 8.39 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 369.1 Paso 2 l-yodo-3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometilbenceno El triclorosilano (0.5 ml, 4.95 mmol) dísuelto en 2 ml de tolueno se adicionó a (N-metil-N-2-piridil) -2-metoxi-4-yodobenzamida (300 mg, 0.815 mmol) en 2 ml de tolueno bajo una atmósfera de argón. La reacción se sometió a reflujo por 20 horas, se enfrió, se diluyó con diclorometano y se trató suavemente con agua hasta que la efervescencia se calmó. La mezcla luego se basificó con KOH sólido a pH 13, las fases se separaron y la acuosa se extrajo con diclorometano dos veces. Los extractos orgánicos combinados se evaporaron hasta un aceite (285 mg a 100% de resistencia): NMR d (CDC13) 3.1 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.44 (ÍH, d) , 6.53 (1H, dd) , 6.74 (ÍH, d) , 7.18 (2H, m) , 7.4 (ÍH, m) , 8.17 (ÍH, dd) ; MS [MH]+ 355.2 Paso 3 l-pinacolboronato-3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil benceno A un matraz inerte con argón se cargó el l-yodo-3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometilbenceno (87 mg) , 0.246 mmol), PdCl2(dppf) (6 mg, 0.0074 mmol) acetato de potasio (72.4 mg, 0.737 mmol), bis pinacolato diboro (69 mg, 0.272 mmol) y sulfóxido de dimetilo (4 ml) . La reacción se calentó a 80 °C y después de 5 minutos se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con diclorometano 3 veces. Los extractos de diclorometano combinados se lavaron con agua y se evaporaron hasta un aceite. El aceite se eluyó en una columna de 10 g Varian Mega Bond Elut® con 5-30% de acetato de etilo en isohexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron hasta un aceite (58 mg) : NMR d (CDC13) 1.33 (12H, s) , 3.16 (3H, s), 3.9 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.43 (1H, d) , 6.51 (ÍH, m) , 7.05 (ÍH, d) , 7.33 (3H, m) , 8.16 (ÍH, d) ; MS [MH]+ 355.4 Paso 4 1- (2-Carboetoxibencil) -4-yodopirazol A una solución de etil- (2-bromometil) benzoato (1.0 g, 4.12 mmol) en dimetilformamida (10 ml) se adicionó carbonato de potasio (625 mg, 4.52 mmol), yoduro de potasio (10 mg, 0.06 mmol) y 4-yodopirazol (879 mg, 4.53 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, luego a 60 °C por 2 horas. La reacción se enfrió en el ambiente, se filtró, los residuos se lavaron con DMF y los filtrados combinados se evaporaron hasta un aceite. El aceite crudo se eluyó en una columna de 20 g Varian Mega Bond Elut® con 0-6% de acetato de etilo en isohexano. Las fracciones que contienen el producto se combinaron y evaporaron para aislar el producto como un aceite (930 mg) : NMR d (CDC13) 1.4 (3H, t), 4.39 (2H, q) , 5.75 (2H, s) , 6.99 (1H, d) , 7.36 (ÍH, t) , 7.46 (ÍH, t), 7.55 (2H, s) , 8.02 (ÍH, d) ; MS [MH+] 357.1 Paso 5 1- (2-carboetoxibencil) -4- (3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil) fenilpirazol A un matraz inerte con argón se cargó 1-pinacolboronato-3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometilbenceno (58 mg, 0.164 mmol), 1- (2-Carboetoxibencil) -4-yodopirazol (58 mg, 0.164 mmol), carbonato de potasio (34 mg, 0.246 mmol), PdCl2(dppf) (2.6 mg, 0.0032 mmol) y dimetilformamida (4 ml) . La reacción se agitó a 60°C por 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y se extrajo con diclorometano 3 veces. Los extractos combinados se lavaron con agua y se evaporaron hasta un aceite. El aceite crudo se eluyó en una columna Varian Mega Bond Elut® de 10 g con 5-30% de acetato de etilo en isohexano. Las fracciones que contiene el producto se combinaron y evaporaron para aislar el producto como un aceite (57 mg) : NMR d (CDC13) 1.39 (3H, t) , 3.13 (3H, s) 3.88 (3H, s), 4.38 (2H, q) , 4.72 (2H, s), 5.78 (2H, s), 6.47 (ÍH, d) , 6.52 (1H, m) , 6.99 (4H, m) , 7.4 (3H, m) , 7.72 (1H, s), 7.8 (1H, s), 8.02 (1H, d) , 8.18 (ÍH, d) ; MS [MH+] 457.2 Paso 6 (Compuesto 44) Se sometió a reflujo 1- (2-carboetoxibencil) -4- (3-metoxi-4- (N-metil-N-2-piridil) aminometil) fenilpirazol (134 mg, 0.29 mmol) e hidróxido de litio ac. ÍM (0.59 ml, 0.59 mmol) en etanol (5 ml) por 2.5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se dividió entre diclorometano y agua. Se adicionó a la mezcla ácido clorhídrico 0.96 N (0.61 ml, 0.59 mmol), la fase se agitó y se separó. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego se evaporaron hasta una espuma la cual se descompuso hasta un sólido (85 mg a 100% de resistencia): NMR d (CDC13) 3.12 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.75 (2H, s) , 5.51 (2H, s) , 6.58 (2H, m) , 6.85 (2H, m) , 6.99 (2H, m) , 7.42 (3H, m) , 7.61 (ÍH, s) , 7.7Í (ÍH, s) 8.02 (ÍH, d) , 8.29 (ÍH, d) ; MS [MH+] 429.3 Ejemplo 12 Preparación de 2- (2-carboxibencil) -5- [4- (2-quinolilmetoxi) fenil] tetrazol (Compuesto 33 en la Tabla 1) Paso 1 5- (4-hidroxifenil) tetrazol Una mezcla de 4-cianofenol (4.8 g, 40 mmol), azida de sodio (7.8 g, 120 mmol) y clorhidrato de txietilamina (8.24 g, 60 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (40 ml) se agitó y se calentó en un baño de aceite a 140°C por cinco horas. La solución enfriada se acidificó con ácido clorhídrico 2M (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con agua (3 x 100 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta un sólido beige el cual se cristalizó desde 50% v/v de acetato de etilo en isohexano para dar el compuesto del título (5.1 g) NMR d (d6-DMSO) 6.95 (2H, d) , 7.85 (2H, d) , 10.13 (1H, br) ; MS[MH]+ 163 Paso 2 2- (carboetoxibencil) -5- (4-hidroxifenil) tetrazol Una mezcla de 5- (4-hidroxifenil) tetrazol (1.62 g, mmol), 2-carboetoxibencilbromuro (2.91 g, 12 mmol) y carbonato ácido de sodio (1.7 g, 20 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se diluyó entonces con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) . Los extractos de acetato de etilo se lavaron con agua (3 x 20 ml) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta un aceite. Este aceite se purificó por cromatografía instantánea en una columna megabondelut de sílice de 20 g eluyendo ccn 10% a 40% v/v de acetato de etilo en isohexano para dar el compuesto del título (2.2 g) como un sólido blanco.
NMR d (de-DMSO) 1.35 (3H, t) , 4.3 (2H, q) , 6.3 (2H, s) , 6.98 (2H, d) , 7.4 (1H, d), 7.65 (ÍH, t) , 7.7 (1H, t) , 7.9 (2H, d) , 8.02 (1H, d) , 10.0 (ÍH, s) ; MS[MH]+ 325 Paso 3 2- (2-carboetoxibencil) -5- [4- (2-quinolilmetoxi) fenil] tetrazol Una mezcla de 2- (carboetoxibencil) -5- (4-hidroxifeníl) tetrazol (182 mg, 0.56 mmol), clorhidrato de 2-clorometilquinolina (107 mg, 0.5 mmol), carbonato de potasio (276 mg, 2.0 mmol) y yoduro de potasio (20 mg) en N,N-dimetilformamida (3.0 ml) se agitó a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 ml) , y se adicionó la solución de carbonato de sodio saturado, acuosa (5.0 ml) . La mezcla se agitó por 15 minutos luego se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título. (200 mg) . NMR d (d6-DMSO) 1.25 (3H, t) , 4.25 (2H, q) , 5.44 (2H, s) , 6.24 (2H, s), 7.22 (2H, d) , 7.3 (ÍH, d) , 7.52 (ÍH, t), 7.6 (2H, m) , 7.7 (1H, d) , 7.78 (ÍH, t) , 7.98 (5H, m) , 8.4 (ÍH, d) ; MS[MH]+ 466 Paso 4 Compuesto 33 Una mezcla de 2- (2-carboetoxibencil) -5- [4- (2-quinolilmetoxi) fenil] tetrazol (150 mg, 0.322 mmol) e hidróxido de litio acuoso ÍM (1 ml, 1.0 mmol) en etanol (5.0 ml) se agitó y se calentó a temperatura de reflujo por 30 minutos. La mezcla se enfrió y acidificó con ácido clorhídrico concentrado (0.5 ml) . El precipitado que se formó en el reposo se colectó por filtración, se lavó con etanol y se secó para dar el compuesto del título (130 mg) como la sal de clorhidrato. NMR d (d6-DMSO) 5.35 (2H, br) , 5.6 (2H, s) , 6.3 (2H, s), 7.2 (3H, m) , 7.5 (1H, t), 7.6 (1H, t) , 7.7 (ÍH, t), 7.8 (ÍH, d) , 7.85 (1H, t), 8.02 (3H, d) , 8.1 (ÍH, d) , 8.15 (ÍH, d) , 8.6 (ÍH, d) : MS[MH]+ 438 Ejemplo 13 Ensayos Biológicos (a) Ensayo de enlace del ligando El ensayo se basa en un ensayo de proximidad por escintilación en el cual se midió el desplazamiento de [3H] BRL 49653 (rosiglitazona) radioetiquetado que se une a partir de la proteína PPAR?- recombinante humana, biotinilada. El ligando de PPAR? que une el campo (LBD) de PPAR?l humano se expresó en E-Coli como una proteína de fusión etiquetada poli his y c-myc. Los compuestos de la invención se incubaron con [3H]BRL 49653, 30 nM (O.lmCi), proteína de LBD de PPARg humana biotinilada (150 ng) y perlas de streptavidina SPA, 0.25 mg/cavidad. Los compuestos fueron capaces de desplazar la radioetiqueta y así tener potencial farmacológico como antagonistas o agonistas de PPAR?.
(B) Ensayos de transactivación de células: Los ensayos se realizaron por transfección momentánea de células Hepalclc7 en las cuales los compuestos de la invención se probaron por su capacidad para activar isoformas de PPARa, d y y, humanas, activas. Las células se co-transfectaron con ya sea vectores de expresión PPARa, d y g (que contienen la secuencia ORF completa) y una construcción reportera que lleva una construcción Lac Z enlazada a PPRE. Las células se transfectaron usando Superfect y se cultivaron en matraces T75 durante la noche, luego se colocaron en placas de 96 cavidades y se dejaron por 5 horas antes de la adición del compuesto de prueba. Después de una activación de PPAR por 24 horas adicionales se cuantificó indirectamente como actividad de ß-Galactosidasa por hidrólisis de rojo-ß-D-galactopiranosida de clorofenol (CPRG) , se midió espectrofotométricamente a 580 nm. Los compuestos de la invención se activaron en este ensayo. Por ejemplo, el Compuesto 46 en la Tabla 1 a una concentración de 10 µM muestra una transactivación ? de 64% y una transactivación a de 25%. De acuerdo con su actividad en los ensayos de transactivación y por comparación con el agonista PPAR? selectiva, BRL 49653; los compuestos de la invención se clasificaron cuando cualquiera tuvo propiedades farmacológicas consistentes con: agonistas de PPAR? selectivo, agonistas parciales o agonistas PPAR a/? selectivos .
Ensayo de diferenciación de adipocitos: Los preadipocitos 3T3L1 se desarrollaron en DMEM que contiene 10% de NBCS y 1 dia post-confluencia las células se cultivaron en el medio de diferenciación (DMEM que contiene 5% de FCS, 1 µg/ml de insulina, 0.25 µM de dexametasona y 0.5 mM de IBMX) en la presencia o ausencia de los compuestos. Se utilizó BRL 49653 como el control positivo y el medio llenado después de 3 días. En el día 7, las células se sometieron a lisis y se midió espectrofotométricamente la actividad de glicerofosfato deshidrogenasa a 340 nm. Bajo las condiciones del ensayo BRL 49653 se induce un incremento relacionado con la dosis en la actividad de glicerofosfato deshidrogenasa. Los compuestos de la invención los cuales se encontró que activan PPAR? en la actividad de glicerofosfato deshidrogenasa inducida (vide supra) del ensayo de transactivación en células 3T3L1 en una manera relacionada con la dosis. Por ejemplo, el Compuesto 46 en la Tabla 1 a una concentración de 10 µM mostró actividad a 79% cuando se compara con el control.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un compuesto de la fórmula (I)
  2. (I) o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para el uso en la activación de PPAR, donde Q, X, Y y Z son ya sea -CRa=, -CRb=CRc- o -N=; donde Ra,
  3. Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o un enlace, tal que conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual Y y Z están unidos, los mismos forman un anillo aromático de cinco o seis elementos; R1 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de C?_3 halo, haloalquilo de C?-3, alcoxi de C?_3, o haloalcoxi de C?_3; n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 ó 2;
  4. A es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente interpuesta por un heteroátomo; y R2 es una porción arilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo que comprende -Y-X-Q-Z- y el nitrógeno al cual se unen forman un anillo aromático de 5 elementos . 3. El uso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, el grupo de ácido carboxilico está adecuadamente en la posición orto en el anillo de bencilo. 4. Un compuesto de la fórmula (IA) o una sal o éster del mismo farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque Q, X, Y y Z son ya sea -CRa=, -CRb=CRc- o -N=; donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o un enlace, tal que conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual Y y Z están unidos, los mismos forman un anillo aromático de cinco o seis elementos; R1 y R3 se seleccionan independientemente de alquilo de C?_3, halo, haloalquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, o haloalcoxi de C?-3; n y m se seleccionan independientemente de 0, 1 ó 2; A es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente interpuesta por un heteroátomo; y R2 es una porción arilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido o heterociclilo opcionalmente substituido; siempre que (a) donde Q, X, Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos a partir de un grupo (b) , donde * es el punto de unión del grupo bencilcarboxi y + es el punto de unión de R2-A-, cuando el grupo R2-A- se une en la posición meta en el anillo de fenileno, y A es etileno, -0(CH2)- -(CH2)S- R" es diferente de quinolina opcionalmente substituida por cloro, o benzotiazol no substituido; o (c) donde Q, X, Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual los mismos están unidos forman un grupo (d) , donde * es el punto de unión del grupo bencilcarboxi y + es el punto de unión de R2-A-, cuando R3 es metoxi, m es 1, el grupo R2-A- se une en la posición para en el anillo de fenileno, y A es -(CH2)-, R2 es diferente del indol substituido por -NR8C(0)2R9 donde R8 es hidrógeno y R9 es alquilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo que comprende -Y-X-Q-Z- y el nitrógeno al cual el mismo está unido forma un anillo aromático de 5 elementos.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, caracterizado porque el grupo de ácido carboxilico está en la posición orto en el anillo de bencilo.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, 5 ó 6, caracterizado porque R2 se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo o es una estructura de anillo sencillo o fusionado que puede ser aromática o no aromática en naturaleza y que contiene desde 2 a 20 átomos en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo seleccionado de oxigeno, azufre y nitrógeno, donde un heteroátomo es nitrógeno será substituido adicionalmente por hidrógeno un grupo alquilo; R2 es substituido opcionalmente por alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, halo, ciano, nitro, C(0)aR8/ OR8, S(0)bR8, NR9R10, C(0)NR9R10, OC(0)NR9R10, NR8C(0)aR9, NR8CONR9R10, N=CR9R10, S(0)bNR9R10 o NR8S(0)bR10 donde R8, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, cualquiera de estos puede por sí mismo ser substituido en forma opcional, a es 1 ó 2 y b es 0, 1, 2 ó 3; los substituyentes opcionales para los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alcoxi, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo o cicloalquinilo, R8, R9 y R10 incluyen halo, nitro, ciano, alcanoilo tal como acetilo, oxo, carboxi o sales o esteres de los mismos, alcoxi, ariloxi, tioalquilo, sulfato, haloalquilo, arilo, carbamato, amino, mono- o dialquilamino.
  8. 8. Un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizado porque se usa como un medicamento.
  9. 9. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la Fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los derivados del ácido benzoico de la fórmula (I) los' cuales actúan como agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) , en particular estados de resistencia a la insulina que incluyen receptores gamma tipo 2 (PPAR) , y así que son útiles terapéuticamente en el tratamiento de la diabetes mellitus. En la fórmula Q, X, Y y Z son cualquiera de -CRa=, -CRb=CRc- o -N=; en donde Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo o un enlace, de modo que conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual Y y Z están unidos, los mismos forman un anillo aromático con cinco o seis elementos; R1 y R3 se seleccionan independientemente a partir de alquilo de C?_3, halo, haloalquilo de C?_3/ alcoxi de Y-3, o haloalcoxi de C?_3; n y m se seleccionan en forma independiente de 0, 1 ó 2; A es una cadena de alquileno, alquenileno o -alquinileno opcionalmente interpuesta por un heteroátomo; y R2 es una porción arilo opcionalmente substituido, heterociclilo opcionalmente substituido o cicloalquilo opcionalmente substituido.
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