MXPA02001416A

MXPA02001416A - Sintesis de pirazolopirimidinas substituidas.

Info

Publication number: MXPA02001416A
Application number: MXPA02001416A
Authority: MX
Inventors: Keith M Wilcoxen
Original assignee: Neurocrine Biosciences Inc
Priority date: 1999-08-10
Filing date: 2000-08-10
Publication date: 2002-08-12
Also published as: US20030004346A1; AU768783B2; NO20020645L; US7034154B2; AU6765000A; ES2193980T3; BR0013138A; ATE292635T1; PT1208102E; DE60001847T2; NO322014B1; DE60001847D1; HK1043366B; ES2240873T3; NZ517155A; HK1043366A1; NO20020645D0; KR20020029917A; PT1344768E; WO2001010868A1

Abstract

Metodos para elaborar pirazolopirimidinas sustituidas generalmente y, mas particularmente, N-metil-N- (3-{3- [2- tienil-carbonil]- io rango de indicaciones, incluyendo el tratamiento del insomnio. En la practica de la presente invencion, se describen tecnicas mejoradas, las cuales no requieren utilizar y/o aislar el pirazole intermedio, asi como tambien se describen tecnicas mejoradas para elaborar la reaccion de intermedios solos. Dichas tecnicas ofrecen ventajas significativas, que incluyen eficiencia mejorada, particularmente dentro del contexto de la fabricacion a gran escala.

Description

SÍNTESIS DE PIRAZOLOPIRIMIDINAS SUBSTITUIDAS -tí!; # Campo de la Invención Esta invención está dirigida a la síntesis de pirazolopirimidinas substituidas, cuyos compuestos son útiles en un amplio rango de 5 indicaciones, incluyendo el tratamiento del insomnio. Antecedentes de la Invención La Patente Norteamericana No. 4,521 ,422 asignada a American Cyanamid Company, está dirigida para cierto aril y heteteroaril[7-(aril y heteroaril)-pirazolo[1 ,5-a]pirimidin-3-il]metanonas, las cuales están 0 activas como agentes anxiolíticos, que evitan convulsiones, sedantes- hipnóticos y relajantes musculares del esqueleto. Dichos compuestos pueden clasificarse generalmente como "pirazolopirimidinas substituidas" que tienen la siguiente estructura (I): (D 0 en donde R2, R3, R5, R6, y R7 son tal y como se definieron en la Patente Norteamericana No. 4, 521 , 422 (pero bajo un esquema de numeración diferente para los diferentes grupos R). Los compuestos de la estructura (I) se elaboran de acuerdo con la Patente Norteamericana No. 4,521 ,422, haciendo reaccionar de manera 5 adecuada un pirazole substituido (a) con una 3-dimetilamino-2-propen-1 - ona substituida adecuada (b) tal y como se representa en el siguiente Esquema de Reacción A: Esquema de Reacción A: Estructura (1) (a) (b) La Patente Norteamericana No. 4,900,836, también asignada a 10 American Cyanamid Company, describe pirazoles novedosos (a) para utilizarse en el Esquema de Reacción A. Más específicamente, en esta Patente, los pirazoles (a) son elaborados, tal y como se representa más adelante en el Esquema de Reacción B, haciendo reaccionar un acetonitrilo substituido adecuadamente (c) con una dimetilamida dimetil 15 acetal (d) para producir el propanonitrilo correspondiente (e), el cual posteriormente se hace reaccionar con nitrilo de aminoguanidina (f) para producir el pirazole substituido correspondiente (a). Esquema de Reacción B (a) La Patente Norteamericana No. 4,521 ,422, también describe la síntesis de pirazolopirimidinas substituidas de la estructura (I) que utilizan intermedios de partida diferentes a las 3-dimetilamino-2-propen-1 - onas substituidas (b). Por ejemplo, tal y como se representan en el Esquema de Reacción C, la Patente Norteamericana No. 4,521 ,422 muestra que las sales de metal alcalino intermedias de hidroximetilenocetonas (g) pueden ser aciladas haciéndolas reaccionar con cloruros o anhídridos ácidos para producir derivados O-acil (h), y dicha neutralización de (g) con ciertos ácidos, produce hidroximetilenocetonas de (i), todas las cuales se pueden hacer reaccionar con pirazole (a) para producir los compuestos de la estructura (I)- Esquema de Reacción C (alquilo ? fenilo) (0 Adicionalmente, la Patente Norteamericana No. 4,521 ,422, describe que las hidroximetilenocetonas (i) se pueden convertir en otros equivalentes de aldehido, tales como, alcoximetilenocetonas (j), alquiltiometilenocetonas (k) y aminometilenocetonas (I) - tal y como se f-rtr?li ' representan en el Esquema de Reacción D - y se puede hacerlas reaccionar con pirazole (a) para producir los compuestos de la estructura (I). También se pueden utilizar otras hidroximetilenocetonas y derivados, los cuales son equivalentes químicos de la misma, tal como 2-(dialquilamino)-l -arilo ó (heteroaril)-2-propen-1 -onas. Esquema de Reacción D (0 Adicionalmente, se han publicado otras patentes Norteamericanas dirigidas a la síntesis de pirazolopirimidinas substituidas. Por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,654,347 y 4,626,538, ambas otorgadas a Amercian Cyanamide, describen pirazolopirimidinas substituidas de la estructura (I) elaboradas por medio de las técnicas descritas anteriormente, aunque tienen substituyentes diferentes a los de la Patente Norteamericana No. 4,521 ,422. Aunque las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422 y 4,900,836, entre otras, muestran las técnicas de síntesis de los compuestos de la estructura (I), dichos procedimientos son relativamente largos, involucran numerosos pasos, y no son particularmente económicos o eficientes para la síntesis a gran escala. Por consiguiente, en la materia existe una necesidad de técnicas sintéticas mejoradas, las cuales superen estas deficiencias. La presente invención cumple con estas necesidades, y proporciona ventajas relacionadas adicionales. Sumario de la Invención En breve, la presente invención está dirigida a la síntesis de pirazolopirimidinas substituidas que tienen la siguiente estructura (I) , cuyos compuestos son útiles en un amplio rango de indicaciones, incluyendo el tratamiento del insomnio.

(D En la estructura (I) anterior, R2, R3, R5, R6, y R pueden ser cualquiera de un número de substituyentes, y representan el resto del compuesto. De esta manera, en una modalidad , la presente invención está dirigida de manera general únicamente a la síntesis del "núcleo" o "modelo" de pirazolopirimidina, independientemente de la naturaleza de los diferentes substituyentes R. En una modalidad más específica, R2, R3, R5, R6, y R7 de la estructura (I) , son tal y como se define en la Patente Norteamericana No. 4,521 ,422, aunque bajo un esquema de numeración diferente para los grupos R respectivos. En particular, R2, R3, R5, Re, y R7 de la estructura .**Aax?*?.»t (I) , corresponden a R2, Ri , R5, R4, y R3 respectivamente, de la Patente Norteamericana No. 4,521 ,422. En otra modalidad más específica, R2, R3, R5, R6, y R7 de la estructura (I), son tal y como se define en la Patente Norteamericana No. 4,654,347, en donde R5, y R6, de la estructura (I) , ambos son hidrógeno, y R2, R3, y R7 de la estructura (I) , corresponden a R2, R1 y R3, respectivamente, de la Patente Norteamericana No. 4,654,347. Todavía en otra modalidad más específica, R2, R3, R5, R6, y R7 de la estructura (I), son tal y como se definió en la Patente Norteamericana No. 4,626,538, en donde R5 y R6 de la estructura (I) , ambos son hidrógeno y R2, R3, y R de la estructura (I), corresponden a R2, R (cuando RT es -C(=O)R4) y R3, respectivamente, de la Patente Norteamericana No. 4,626,538. Por conveniencia, en esta descripción también nos referiremos a las modalidades más específicas descritas anteriormente como "los grupos R de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422, 4,654,347 y 4,626,538". De esta manera, en una modalidad , la presente invención está dirigida a la síntesis de pirazolopirimidinas substituidas que tienen la estructura (I) anterior, cuyos compuestos son útiles en un amplio rango de indicaciones, que incluyen el tratamiento del insomnio, en donde la estructura (I) es substituida con los grupos R de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422, 4,654,347 y 4,626,538. Las técnicas sintéticas de esta invención, representan mejoras significativas sobre las técnicas anteriores, incluyendo aquellas descritas en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422 y 4,900,836, particularmente con respecto a la eficiencia mejorada para la producción a gran escala, costos reducidos, mejor producción y/o condiciones de reacción simplificadas. Adicionalmente, también se describen las técnicas mejoradas que no requieren aislamiento del intermedio de 5 pirazole, así como técnicas mejoradas para elaborar intermedios para síntesis de compuestos de la estructura (I). Éste y otros aspectos de esta invención, serán evidentes a partir de la relación con la siguiente descripción detallada. Descripción Detallada de la Invención 0 Tal y como se mencionó anteriormente, la presente invención está dirigida a rutas sintéticas mejoradas para la síntesis de pirazolopirimidinas substituidas, las cuales son activas en la forma de agentes anxiolíticos, que evitan convulsiones, sedantes-hipnóticos y relajantes musculares del esqueleto. Dichos compuestos están 5 representados por la estructura (I) anterior, y han sido descritos anteriormente en las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422, 4,900,836, 4,654,347 y 4,626,538 (cuyas patentes están incorporadas en su totalidad a la presente descripción por referencia). Más específicamente, en una modalidad de esta invención, la 0 pirazolopirimidina de la estructura (I) es N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]- pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida, cuyo compuesto tiene la siguiente estructura (a la que nos referiremos a partir de este momento como el "Compuesto 1 " ó "1 "): 5 ^^^ Compuesto 1 Tal y como se observó anteriormente, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422 y 4,900,836, describen la síntesis de compuestos de la estructura (I) por medio un intermedio de pirazole (a). En una modalidad de esta invención, la síntesis no continúa a través de este intermedio, lo cual ofrece ventajas significativas sobre las técnicas anteriores, incluyendo una eficiencia mejorada, particularmente en el contexto de la fabricación a gran escala. En un aspecto de esta modalidad, un compuesto de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, se prepara por medio del siguiente Esquema de Reacción 1 . Esquema de Reacción 1 -T?itfMfltn i£ Reactivos: (a) Br2, AcOH; (b) 8, AcOH ; (c) Zn ó Mg; (d) Pd(0), CO. en donde el compuesto (ver el paso b anterior) es una enaminona que tiene la estructura: En el Esquema de Reacción 1 , la brominación de la aminopirazole proporciona la bromopirazole 9. Posteriormente, ésta es ciclada con enaminona 8 (la cual se puede elaborar de acuerdo con las técnicas descritas en la Patente Norteamericana No. 4,521 ,422) en ácido acético para producir la bromopirazolopirimidina 10. Esta bromopirazolopirimidina 10, posteriormente se hace reaccionar con cloruro ácido en la presencia de zinc o magnesio para producir el producto deseado, el Compuesto 1 . Alternativamente, este producto se puede preparar a partir de bromopirazolopirimidina 10, utilizando un acoplamiento Suzuki con ácido borónico 2-tiofeno en la presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio. Por consiguiente, en la práctica de este aspecto de la invención, se describe un método para elaborar el Compuesto 1 , por medio de los siguientes pasos: (a) hacer reaccionar pirazole 9 (X = halógeno) con enaminona 8 para producir la halopirazolopirimidina 10 correspondiente ***.aan*^.. (b) hacer reaccionar la halopirazolopirimidina 10 con, ya sea (1 ) cloruro ácido 2-tiofenocarboxílico en la presencia de zinc o de magnesio, ó (2) ácido borónico de 2-tioeno en la presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio para producir el Compuesto 1 . En otro aspecto de esta modalidad, un compuesto de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, se prepara tal y como se representa en el Esquema de Reacción 2. Esquema de Reacción 2 Reactivos: (a) 8, AcOH ; (b) AICI3. En el Esquema de Reacción 2, la pirazolopirimidina 1 1 se prepara a partir del ciclado de aminopirazole 7 con enaminona 8. Posteriormente, esto se hace reaccionar bajo condiciones de Friedel-Crafts utilizando cloruro ácido 2-tiofenocarboxílico y un ácido de Lewis adecuado, tal como AICI3 ó ZnCI2 para producir el producto deseado, Compuesto 1 .

Por consiguiente, en la práctica de este aspecto de la invención, se describe un método para elaborar el Compuesto 1 por medio de los siguientes pasos: (a) el ciclado de aminopirazole 7 con enaminona 8 para producir pirazolopirimidina 1 1 (b) hacer reaccionar la pirazolopirimidina 1 1 con cloruro ácido 2-tiofenocarboxílico en la presencia de un ácido de Lewis para producir el Compuesto 1 . En un aspecto adicional de esta modalidad, un compuesto de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, se prepara tal y como se representa en el siguiente Esquema de Reacción 3. Esquema de Reacción 3 Reactivos: (a) hidrazina; (b) 8, AcOH, a reflujo; (c) 2-bromotiofeno, Mg. En el Esquema de Reacción 3, la preparación del Compuesto 1 que utiliza un protocolo basado en Grignard, inicia el ciclado de etoximetileno malonodinitrilo con hidrazina para producir el cianoaminopirazole 1 5. La condensación de enamina 8 con el cianoaminopirazole 1 5 en ácido acético caliente produce el intermedio de nitrilo 1 6. El reactivo de Grignard se prepara a partir de magnesio y 2-bromotiofeno, y se hace reaccionar con nitrilo 1 6 que produce el producto deseado 1 a partir de hidrólisis del intermedio de imina. De manera similar, la adición de tiofeno de 2-litio al nitrilo 1 6 también proporciona el producto deseado, nuevamente después de la hidrólisis del intermedio de imina. Por consiguiente, en la práctica de este aspecto de la invención , se describe un método para elaborar el Compuesto 1 por medio de los siguientes pasos: (a) ciclado de cianoaminopirazole 1 5 con enaminona 8 para producir nitrilo-pirazolopirimidina 16. (b) hacer reaccionar el nitrilo-pirazolopirimidina 1 6 con (1 ) un reactivo de Grignard preparado a partir de magnesio y 2-bromotiofeno, ó (2) con tiofeno de litio seguido por hidrólisis para producir el Compuesto 1 .

Aún en otro aspecto de esta modalidad , un compuesto de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, se prepara tal como se ilustra en el siguiente Esquema de Reacción 4. Esquema de Reacción 4 Reactivos: (a) éster metílico de ácido formilpropiónico, EtOH , ?; (b) dietoxipropionato de etilo, HOAc, ?; (c) POCI3; (d) Pd(Ph3P)4, Na2CO3, EtOH ; (e) 2-bromotiofeno, Mg . En el Esquema de Reacción 4, el acoplamiento de la porción de fenilamida del Compuesto 1 a la pirazolopirimidina comienza con el aminopirazole 20. La condensación del aminopirazole 20 con éster metílico de ácido propiónico, o alternativamente con 3,3-dietoxipropionato de etilo, produce la pirazolopirimidona 21 . Ésta es entonces convertida en la cloropirazolopirimidina 22 con oxicloruro de fósforo utilizando un protocolo convencional. El acoplamiento del ácido borónico con el 22 utilizando condiciones Suzuki estándar, produce la pirazolopirimidina 23. El uso de química similar a la que se describe en el Esquema de Reacción 3, completa la síntesis de 1 (esto incluye una adición del reactivo de Grignard preparado a partir de 2-bromotiofeno o la adición de 2-litiotiofeno). De acuerdo con la práctica de este aspecto de la presente invención, se presenta un método para elaborar el Compuesto 1 por medio de los siguientes pasos: (a) condensación del aminopirazole 20 con (1 ) éster metílico de ácido propiónico ó (2) 3,3-dietoxipropionato de etilo para producir pirazolopirimidona 21. (b) convertir de pirazolopirimidona 21 en halopirazolopirimidina 22 (en donde X = halógeno) (c) acoplamiento de la halopirazolopirimidina 22 con ácido borónico 23 para producir pirazolopirimidina 24 .-^Jfe««— «na (d) hacer reaccionar pirazolopirimidina 24 con (1 ) un reactivo de Grignard preparado a partir de magnesio y 2-bromotiofeno, ó (2) con tiofeno de 2-litio seguido de hidrólisis, para producir el Compuesto 1 . Se debe notar que en la modalidad anterior, la síntesis de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, no proceden en la forma del intermedio de pirazole (a), el cual ofrece ventajas significativas sobre la técnica anterior, tal y como se describió anteriormente. En otra modalidad de la presente invención, se describen técnicas perfeccionadas que no requieren el aislamiento de este intermediario, dichas técnicas nuevamente ofrecen , además de ventajas significativas sobre los procedimientos existentes que incluyen incrementar la eficiencia, particularmente en el contexto de fabricación a gran escala . En esta modalidad, un compuesto de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, se prepara de acuerdo con una técnica de "un depósito" en donde los pasos fundamentales se ejecutan de manera conveniente sin aislar el intermedio de pirazole (a), tal como se describe en el siguiente Esquema de Reacción 5.

Esquema de Reacción 5 Reactivos: (a) Mel , NaH, DMF; (b) DMFDMA, tolueno; (c) sal de HNO3 de aminoguanidina, NaOH , EtOH; (d) AcOH, a reflujo. En el Esquema de Reacción 5, la N-alquilación del m-acetamidoacetofenona 2, que utiliza condiciones de hidruro de sodio y yoduro de metilo (o, alternativamente, dimetilsulfato) produce acetofenona 3. Una mezcla tanto de acetofenona 3 como de nitrilo 4 se diluyen con tolueno. Se agrega un excedente de dimetilformamidadimetilacetal (DMFDMA) y la mezcla se somete a reflujo hasta que se consumen los materiales de activación. Un desarrollo implica la remoción del tolueno y el excedente de DMFDMA se emplea para completar esta etapa de la síntesis. Sin aislar los intermedios de enaminona, se agrega etanol seguido de una cantidad apropiada de nitrato de aminoguanidina e hidróxido de sodio, tal y como se muestra en el Esquema de Reacción 5. La mezcla se calienta hasta que se completa el consumo del intermedio de tiofeno. El material crudo se calienta en ácido acético y el producto se aisla y se purifica. Los beneficios de esta técnica son diversos, particularmente en el contexto de no ser necesario aislar a los intermedios de reacción, tal y como el intermedio de pirazole. De acuerdo con esta modalidad , se describe un método para elaborar el Compuesto 1 , en una mezcla de reacción sola, por medio de los siguientes pasos: (a) alquilación de m-acetamidoacetofenona 2 para producir acetofenona 3; (b) hacer reaccionar el nitrilo 4 con acetofenona 3 en la presencia de DMFDMA y un solvente, hasta que el nitrilo 4 y la acetofenona 3 se consuman; (c) remover cualquier excedente de DMFDMA y solvente y, sin aislar los productos de reacción intermedios a partir del paso (b), que convierte los productos de reacción a partir de la reacción sin aminoguanidina al Compuesto 1 ; y (d) aislar el Compuesto 1 . En otra modalidad, un compuesto de estructura (I) generalmente, o Compuesto 1 específicamente, es preparado utilizando un técnica perfeccionada para la síntesis del intermedio de pirazole, tal y como se describe en el siguiente Esquema de Reacción 6.

Esquema de Reacción 6 10 Reactivos: (a) N H2N H2H2O; (b) calor; (c) HOAc, a reflujo. En el Esquema de Reacción 6, el pirazole 5 se prepara por medio de un tratamiento de metoxiacrilonitrilo 6 con hidrazina para producir la 3- aminopirazole 7. La adición de cloruro ácido 2-tiofenecarboxílico a una solución de 15 aminopirazole 7, produce inicialmente un intermedio de amida , la cual, a partir del calentamiento, conduce a la reconfiguración intramolecular que produce el pirazole 5. Éste, entonces es ciclado con la conocida enaminona 8 bajo condiciones estándares que producen el producto deseado, el Compuesto 1 . 20 De acuerdo con la práctica de esta modalidad , se describe un método para elaborar el Compuesto 1 por medio de los siguientes pasos: (a) tratar el metoxiacrilonitrilo 6 con hidrazina para producir 3- aminopirazole 7; (b) hacer reaccionar el 3-aminopirazole 7 con cloruro ácido 2- 25 tiofenecarboxílico para producir el pirazole 5; y ' • T ii flT?pr (c) ciclar el pirazole 5 con enaminona 8 para producir el Compuesto 1. Aún en otra modalidad, un compuesto de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, se prepara por medio del ciclado del intermedio de pirazole, tal y como se describe en el siguiente Esquema de Reacción 7. Esquema de Reacción 7 14 Reactivos: (a) AICI3; (b) KCN, EtOH; (c) DMFDMA; (d) HC(OEt)3; (e) aminoguanidina. En el Esquema de Reacción 7, el tiofeno es acilado bajo las condiciones de Friedel-Crafts con cloroacetilcloruro que produce el aciltiofeno correspondiente. El desplazamiento nucleofílico del cloruro con cianuro de potasio, produce el nitrilo 12. Éste es convertido en enaminona 13 con DMFDMA o el etoxienoléter 14 que utiliza ortoformato de trietilo. El intermedio de pirazole 5 se prepara a partir, ya sea del 13 ó 14, utilizando condiciones estándar que involucran aminoguanidina o hidrazina.

Por consiguiente, en la práctica de esta modalidad , se describe un método para elaborar el Compuesto 1 por medio de los siguientes pasos: (a) convertir nitrilo 12 (el cual se puede obtener haciendo reaccionar tiofeno con cloroacetilcloruro para producir cloruro ácido 2-tiofenocarboxílico, y convertir el mismo en nitrilo 1 2, por medio del desplazamiento de cloruro con cianuro) para (i) enaminona 1 3 con DM FDMA, o para (ii) etoxienoléter 14 con ortoformato de trietilo; y (c) preparar pirazole 5 a partir, ya sea de enaminona 1 3 ó de etoxienoléter 14; y (d) ciclar pirazole 5 con enaminona 8 para producir el Compuesto 1 . Aún en otra modalidad , un compuesto de la estructura (I) generalmente, o el Compuesto 1 específicamente, es preparado al ciclar pirazole intermedio 5, tal y como se representa en el siguiente Esquema de Reacción 8. Esquema de Reacción 8 Reactivos: (a) HC(OEt)3; (b) Mel , NaH ; (c) Me2SO4; (d) 5, AcOH, a reflujo.

En el Esquema de Reacción 8 , el enol éter 1 7, se emplea en una reacción de ciclado. El tratamiento de la acetofenona 1 8 con ortoformato de trietilo, seguido por calentamiento, produce el enol éter 19. Esto es, alquilado-N con yodometano o dimetil sulfato que produce el enol éter 17. El ciclado de enol éter 17 con pirazole intermedio 5 en ácido acético, conduce al producto deseado, el Compuesto 1 . Por consiguiente, en la práctica de esta modalidad, se describe un método para elaborar el Compuesto 1 por medio de los siguientes pasos: (a) tratamiento de acetofenona 18 con ortoformato de trietilo para producir enol éter 19; (b) la alquilación del enol éter 19 para producir el enol éter 17; y (c) el ciclado del enol éter 18, con pirazole 5 para producir el Compuesto 1 . En una modalidad preferida, uno o más de los pasos de alquilación de esta invención, particularmente la alquilación involucrada en la formación de la enaminona 8 empleada en los Esquemas de Reacción 1 , 2 y 3 anteriores, ocurre bajo condiciones de transferencia de fase. Tal y como se utiliza en la presente descripción, las "condiciones de transferencia de fase" significan que un substrato orgánico se disuelve en un solvente orgánico y el reactivo nucleofílico se disuelve en una fase acuosa, se utiliza un catalizador de transferencia de fase para transportar el nucleófilo desde la fase acuosa a una fase orgánica para reaccionar con el substrato. Más específicamente, las condiciones de transferencia de fase, dentro del contexto de esta invención, se pueden obtener utilizando, por ejemplo, un catalizador de transferencia de fase (tal como un amoníaco cuaternario o sales de fosfonio, éteres de corona, benzotrifluoruro, o tolueno) con una fase acuosa que contiene una base (tal como hidróxido de sodio o de potasio).

A pesar de que los Esquemas de Reacción del 1 al 8 anteriores representan la síntesis del Compuesto 1 específicamente, se debe entender que estos esquemas se aplican generalmente a compuesto de la estructura (I) mediante la selección adecuada de varios grupos R del mismo. Por lo tanto, en cada uno de los Esquemas de Reacción del 1 al 8 anteriores, los grupos R específicos asociados con la síntesis del Compuesto 1 , se pueden reemplazar con los grupos R correspondientes de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422, 4,654,347 y 4,626,538 para sintetizar la gama completa de los compuestos que comprenden la estructura (I) . De manera similar, para cada uno de estos intermedios empleados en los Esquemas de Reacción del 1 al 8, se deberá entender que cada uno de estos intermedios, aunque son descritos de manera específica en el contexto de la síntesis del Compuesto 1 , comprenden intermedios substituidos por medio de los grupos R correspondientes de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422, 4,654,347 y 4,626,538. Aunque los grupos R de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422, 4,654,347 y 4,626,538 están descritos en su totalidad en cada una de estas patentes respectivas, se repiten más adelante con el propósito de complementarlos (utilizando el número de esquema para cada uno de los diferentes grupos R, tal y como están descritos en dichas patentes) : Patente Norteamericana No. 4.521 .422: Ri es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no substituido; fenilo mono o disubstituido por halógeno, alcoxi(C?-C3) o alquilo(C?-C3); fenilo monosubstituido por trifluorometilo, alquiltioíCi-Ca) , alquilamino(C?- *-g¿¡-»-3— C3), dialquilaminoíCi-Cs), metilenodioxi, alquilsulfonilo(C?-C3) o alcanoilamino (d-C3); naftalenilo; tiazolilo; bifenilo; tienilo; furanilo; piridinilo; tiazolilo substituido; bifenilo substituido; tienilo substituido; y piridinilo substituido, en donde los substituyentes son seleccionados de uno o dos del grupo que consiste de halógeno, alcoxi(d-C3) y alquilo(d-C3); R2, R y R5, son seleccionados, cada uno, del grupo que consiste de hidrógeno y alquil(C?-C3); y R3, es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no substituido, fenilo mono-substituido por halógeno, trifluorometilo, alcox¡(d-C3), amino, alquilo(C1-C3), alquilaminoíd-Ce), dialquilamino(d-C3), alcanoilamino(C?-C6), N-alquilo(C?-C6)alcanoilamino(d-C6), ciano o alqu¡ltio(d-C3); furanilo; tienilo; piridinilo; y piridina-1 -óxido.

Patente Norteamericana No. 4.654.347: RT es seleccionado del grupo que consiste de fenilo no substituido; fenilo mono o disubstituido por halógeno, alqu¡lo(d-C3) ó alcoxi(d-C3); fenilo monosubstituido por trifluorometilo, alquiltio(C-?-C3), alquilamino(C?-C3), dialquilamino(d-C3), metilendioxi, alqu¡lsulfonilo(d-C3) o alcanoilamino (d-C3); naftalenilo; tiazolilo; bifenilo; tienilo; furanilo; piridinilo; tiazolilo substituido; bifenilo substituido; tienilo substituido; y piridinilo substituido, en donde los substituyentes son seleccionados de uno o dos del grupo que consiste de halógeno, alquil(d-C3) y alcoxi(d-C3); R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alqu¡lo(d-C3); R3 es R4— N— C— R5 R es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo(C2-C6) , — CH2C=CH , cicloalquil(C3-C6)metilo, — CH2OCH3 y — CH2CH2OCH3; y R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, cicloalquilo(C3-6), — O-alquil(C?-C6), — N H-alquil(d-C3) , — N-dialquil(C?-C3), — (CH2)n— O— alquil(d-C3), — (CH2)n— NH— alquil(d-C3), — (CH2)n — N-dialqu¡l(d-C3), en donde n es un entero inclusivo de 1 a 3, y R5 puede ser alquilo(d-C6), cuando R4 no es hidrógeno.

Patente Norteamericana No. 4.626,538: R es -C(=O)R4; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo(d-C3); R4 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil(d-C6) y alcoxi(d-C6) ; R5 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquil(d-C6) , alquenil(C2-C6), — CH2C=CH , cicloalq uil(C3-C6)metilo, — CH2OCH3 y — CH2CH2OCH3; y R6 es seleccionado del grupo que consiste de alquilo(d-C6) , cicloalquilo(C3-6) , — O — alquil(C?-C6) , — N H — alquilo(d-C3), — N — dialquilo(d-C3) , — (CH2)n— O— alquilo(d-C3) , — (CH2)n— N H— alquiloíd-d) , — (CH2)n — N-dialquilo(d-C3), en donde n es un entero inclusivo de 1 a 3. Adicionalmente a las modalidades sintéticas anteriores, la presente invención , también es dirigida a las pirazolopirimidinas de la estructura (I) , particularmente el Compuesto 1 , elaborado de acuerdo con cualquiera (o más) de los métodos de esta invención , también como un novedoso intermedio por el mismo, incluyendo cada uno de los conjuntos intermedios establecidos anteriormente en los Esquemas de Reacción del 1 al 8 anteriores con una substitución apropiada por medio de los grupos R correspondientes de las Patentes Norteamericanas Nos. 4,521 ,422; 4,654,347 y 4,626,538. Las pirazolopirimidinas substituidas de esta invención , son útiles agentes anxiolíticos, que evitan convulsiones, sedantes-hipnóticos y relajantes musculares del esqueleto. Más específicamente, estos compuestos son particularmente útiles en el contexto del tratamiento del insomn io, por medio de tranquilizantes o hipnosis, así como la relajación muscular del esqueleto. Normalmente, dichos compuesto se administran en la forma de una composición farmacéutica, en forma de unidad de dosis, en una cantidad la cual es efectiva para tratar la condición de interés comprendida. Generalmente, esta dosificación es de aproximadamente 1 a 750 mg del compuesto, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable adecuado en una cantidad dentro del orden de 2 mg a 60 mg por dosis, dependiendo de la ruta de administración . U n experto en la materia, puede determinar las concentraciones y dosificaciones adecuadas. Los transportadores farmacéuticamente aceptables son conocidos por aquellos expertos en la materia. Los transportadores adecuados para composiciones formuladas en la forma de soluciones líquidas, incluyen solución salina y agua esterilizada, y opcionalmente, pueden incluir antioxidantes, reguladores, bacteriostatos y otros aditivos comunes. Las composiciones también se pueden formular en pildoras, cápsulas, granulos o tabletas, las cuales contienen , además del compuesto de la estructura (I) , diluyentes, dispersantes y agentes activos de superficie, aglutinantes, y lubricantes. U n experto en la materia, adicionalmente puede formular el compuesto de manera adecuada, y de acuerdo con las prácticas aceptadas, tales como aquellas descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences (Ciencias Farmacéuticas de Remington), Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co. , Easton , PA 1 990. Tal y como se observó anteriormente, los compuestos de esta invención son útiles dentro del contexto de las condiciones a tratar, las cuales se benefician de la administración de agentes, los cuales tienen propiedades anxiolíticas, anti-anóxicas, inductoras del sueño, hipnóticas, que evitan convulsiones, y/o relajantes musculares del esqueleto. Dichas condiciones incluyen de manera específica insomnio, así como desordenes del sueño en general y otras dolencias neurológicas y psiquiátricas, estados de ansiedad , desordenes de la vigilia, tales como aquellos para combatir los desordenes de conducta que se pueden atribuir al daño vascular cerebral o a la esclerosis cerebral, que se encuentra en ancianos, vértigo epiléptico que se atribuye a trauma craneal, y para encefalopatías metabólicas. Las rutas de administración representativas para un paciente que tiene necesidad de las mismas, incluyen la administración sistémica , preferentemente en la forma de composiciones farmacéuticas, tales y como se observaron anteriormente. Tal y como se utiliza en la presente descripción , la administración sistémica incluye, tanto los métodos de administración oral como parenteral. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas adecuadas incluyen polvos, granulos, pildoras, tabletas y cápsulas, así como líquidos, jarabes, suspensiones y emulsiones. Estas composiciones, también pueden incluir, saborizantes, conservadores, agentes de suspensión , espesantes y emilsuficantes, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Para la administración parenteral, los compuestos de la presente invención pueden contener reguladores, antioxidantes, bacteriostatos, y otros aditivos empleados comúnmente en dichas soluciones. El sig uiente ejemplo, se presenta como una ilustración , no como una limitación . EJ EM PLO Formación de Enaminona 8 de los Esquemas de Reacción 1 , 2 y/o 3, bajo Condiciones de Transferencia de Fase A la enaminona 8' (25 g, 107.6 mmol) en benzotrifluoruro (92 mL) y diclorometano (160 mL) se les agregó sulftato de tetrabutilamoníaco (2 g, 5.9 mmol). A la mezcla se le agregó sulfato de dimetil (16 g, 126.7 mmol). A la mezcla se le agregaron 200 g de 50% de solución de hidróxido de sodio acuosa y la mezcla se agitó vigorosamente durante 6 horas manteniendo la temperatura de reacción a menos de 40°C. A partir del consumo del material de partida, se agregaron cuidadosamente 200 mL de agua, manteniendo la temperatura de reacción en menos de 40°C. La fase acuosa fue separada y la fase orgánica fue lavada en tres ocasiones con agua y secada sobre sulfato de magnesio. Se removió el diclorometano in vacuo produciendo un sólido amarillo. El sólido fue filtrado, lavado con benzotrifluoruro y secado in vacuo para producir enaminona 8 alquilada (19 g, 72% de producto). Se apreciará que, aunque las modalidades específicas de la invención se han descrito aquí con propósitos de ilustración, se pueden realizar varias modificaciones sin alejarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, la invención no está limitada excepto por las reivindicaciones adjuntas. gn^¡^

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Un método para elaborar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ) , que comprende los siguientes pasos: (a) hacer reaccionar el pirazole 9 con enaminona 8 para producir la halopirazolopirimidina 10 correspondiente (b) hacer reaccionar la halopirazolopirimidina 1 0 con , ya sea, (1 ) cloruro ácido 2-tiofenocarboxílico en la presencia de zinc o de magnesio, ó (2) ácido borónico 2-tiofeno en la presencia de monóxido de carbono y un catalizador de paladio para producir el Compuesto 1 .
2. Un método para elaborar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ) , que comprende los siguientes pasos: (a) el ciclado de aminopirazole 7 con enaminona 8 para producir pirazolopirimidina 1 1 (b) hacer reaccionar la pirazolopirimidina 1 1 con cloruro ácido 2-tiofenocarboxílico en la presencia de un ácido de Lewis para producir el Compuesto 1 .
3. Un método para elaborar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ), que comprende los siguientes pasos: (a) el ciclado del cianoaminopirazole 15 con enaminona 8 para producir nitrilo-pirazolopirimidina 16 (b) hacer reaccionar la nitrilo-pirazolopirimidina 16 con (1 ) un reactivo de Grignard preparado a partir de magnesio y 2-bromotiofeno, ó (2) con tiofeno de 2-litio seguido por hidrólisis, para producir el Compuesto 1 .
4. Un método para elaborar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]- pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ), que comprende los siguientes pasos: (a) condensar el aminopirazole 20 (1 ) éster metílico de ácido formilpropiónico, o (2) etil 3,3-dietoxipropionato, para producir la pirazolopirimidona 21 (b) convertir la pirazolopirimidona 21 en halopirazolopirimidina (c) acoplar la halopirazolopirimidina 22 con el ácido borónico (d) hacer reaccionar la pirazolopirimidina 24 con (1 ) un reactivo de Grignard preparado a partir de magnesio, ó (2) con tiofeno de 2-litio seguido por hidrólisis, para producir el Compuesto 1 .
5. Un método para elaborar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ) , que comprende los siguientes pasos: (a) alqu ilar el m-acetamidoacetofenona 2 para producir la acetofenona 3 (b) hacer reaccionar el nitrilo 4 con la acetofenona 3 en la presencia de DMFDMA y un solvente, hasta que el nitrilo 4 y la acetofenona 3 se hayan consumido (c) remover cualquier exceso de DMFDMA y solvente, y sin aislamiento de los productos de reacción intermedios del paso (b) , convertir los productos de reacción a partir de reacción con aminoguanidina al Compuesto 1 ; y (d) aislar el Compuesto 1 .
6. Un método para elaborar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ), que comprende los siguientes pasos: (a) tratar el metoxiacrilonitrilo 6 con hidrazina para producir el 3-aminopirazole 7; (b) hacer reaccionar el 3-aminopirazole 7 con cloruro ácido 2-tiofenocarboxílico para producir el pirazole 5 (c) el ciclado del pirazole 5 con enaminona 8 para producir el Compuesto 1 .
7. Un método para elaborar N-metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ), que comprende los siguientes pasos: (a) convertir el nitrilo 12 a (i) enaminona 13 con DMFDMA, o a (ii) etoxienoléter 14 con ortoformato de trietilo (b) preparar pirazole 5 a partir, ya sea de enaminona 13 o etoxienoléter 14 (c) el ciclado de pirazole 5 con enaminona 8 para producir el Compuesto 1 . — •"•— --m
8. Un método para elaborar N-Metil-N-(3-{3-[2-tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ), que comprende los siguientes pasos: (a) tratar la acetofenona 18 con ortoformato de trietilo para producir enol éter (b) alquilar el enol éter 19, proporciona el enol éter 17 17 (c) el ciclado de enol éter 17 con pirazole 5 para producir el Compuesto 1
9. El método en conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3, en donde enaminona 8 está elaborada por medio de un paso de alquilación bajo condiciones de transferencia de fase. 1 0. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde las condiciones de transferencia de fase comprenden un catalizador de transferencia de fase en un solvente orgánico polar con una fase acuosa que contiene una base. 1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 1 0, en donde el catalizador es un amon íaco cuaternario o sal de fosfonio, un éter de corona o un éter de polietilenglicol. 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el solvente orgánico es cloruro de metileno, benzotrifluoruro o tolueno. 1 3. El método de conformidad con la reivindicación 1 0, en donde la base de la fase acuosa es sodio o hidróxido de potasio. 14. El método para elaborar enaminona alquilada 8, que comprende el paso de enaminona de alquilación 8', bajo condiciones de transferencia de fase. 1 5. El método de conformidad con la reivindicación 14, en donde las condiciones de transferencia de fase comprenden un catalizador de transferencia de fase en un solvente orgánico polar con una fase acuosa que contiene una base. 1 6. El método de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde un catalizador de transferencia de fase es un amoníaco cuaternario o sal de fosfon io, un éter de corona o un éter de polietilenglicol. 1 7. El método de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde el solvente orgánico es cloruro de metileno, benzotrifluoruro o tolueno. 1 8. El método de conformidad con la reivindicación 1 5, en donde la base de la fase acuosa es hidróxido de sodio o de potasio. 1 9. El método de conformidad con la reivindicación 14, comprende además el paso de utilizar enaminona 8 como un intermedio en la síntesis de N-metil-N-(3-{3-[2- tienilcarbonil]-pirazol-[1 ,5-a]-pirimidin-7-il}fenil)acetamida (Compuesto 1 ) . 20. El método de conformidad con la reivindicación 1 9, en donde el paso de utilización de enaminona 8 como un intermediario comprende la reacción de enaminona 8 con un pirazole para formar el Compuesto 1 . 21 . El método de conformidad con la reivindicación 20, en donde el pirazole tiene la estructura: