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MXPA02001207A - Abridores de canal de potasio. - Google Patents

Abridores de canal de potasio.

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Publication number
MXPA02001207A
MXPA02001207A MXPA02001207A MXPA02001207A MXPA02001207A MX PA02001207 A MXPA02001207 A MX PA02001207A MX PA02001207 A MXPA02001207 A MX PA02001207A MX PA02001207 A MXPA02001207 A MX PA02001207A MX PA02001207 A MXPA02001207 A MX PA02001207A
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MX
Mexico
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hydrogen
amino
methyl
benzamide
aryl
Prior art date
Application number
MXPA02001207A
Other languages
English (en)
Inventor
W Holladay Mark
Original Assignee
Abbott Lab
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Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
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Abstract

Se describen compuestos de la formula I, que son utiles para tratar enfermedades evitadas por o mitigadas con abridores del canal de potasio. Tambien se describen composiciones para abrir el canal de potasio y un metodo para abrir los canales de potasio de un mamifero.

Description

<? ABRIDORES DEL CANAL DE POTASIO CAMPO TÉCNICO 5 Los compuestos novedosos arrímales y sus derivados pueden abrir los canales de potasio y son útiles para tratar una variedad de condiciones médicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION 10 Los canales de potasio juegan un papel importante para regular la excitabilidad de la membrana celular. Cuando los canales de potasio se abren, ocurren cambios en el potencial eléctrico a través de la membrana celular y dan como resultado un estado más 15 polarizado. Un número de enfermedades o condiciones puede ser tratado con agentes terapéuticos que abren los canales de potasio; ver, por Ejemplo, (K. Lawson; Pharmacol, Ther., v. 70, pp. 39-63 (1996)); (D.r. Gehler y otros Prog. Neuro-Psychopharmacol & Bidol. Psychiat., v. 18, pp. 1093-1102 (1994)); (M. Gopalakrishnan y otros, 20 Drug Development Research, v.28, pp. 95-127 (1993)); (J.E. Freedman y otros, The Neuroscientist, v.2, pp. 145-152 (1996)); (D.E. Nurse y otros, Br. J. Urol., v. 68 pp. 27-31 (1991)); (B. B. Howe y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., v. 274, pp. 884-890 (1995)); (D. Spanswick y otros, Nature, v.390 pp 521-25 (4 de Diciembre de 25 1997)); (Dompeling Vasa, supplementum (1992) 3434); (WO9932495); i.A _ .. __. i..... A. 1 t— - « (Grover, J Mol Cell Cardiol. (2000) 32, 677); y (Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103. Dichas enfermedades o condiciones incluyen asma, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, dolor, sobreactividad de vejiga, choque, 5 enfermedades asociadas con flujo sanguíneo reducido en esqueleto tales como el fenómeno de Raynaud y claudicación intermitente, trastornos del comer, trastornos funcionales de intestino, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH) dismenorrea, parto prematuro, alopecia, cardioprotección, 10 enfermedad de arteria coronaria, angina e isquemia. La sobreactividad de la vejiga es una condición asociada con las contracciones espontáneas y no controladas del músculo liso de la vejiga. La sobre actividad de la vejiga de esta manera está asociada con sensaciones de urgencia, y continencia urinaria, 15 polaquiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturia y reflexia de la vejiga, y enuresis (Resnick, The Lancet (1995) 346, 94-99; Hampel, Urology (1997) 59 (Suppl 6A), 4-14; Bosch, BJU International (1999) 83 (Suppl 2), 7-0). Los abridores del canal de potasio (KCOs) actúan como relajantes del músculo liso. Ya que la sobre actividad de la 20 vejiga y la incontinencia urinaria pueden resultar de las contracciones espontáneas, no controladas del músculo liso de la vejiga, la habilidad de los abridores del canal de potasio para hiperpolarizar células de la vejiga y relajar el músculo liso de la vejiga pueden proporcionar un método para mitigar o prevenir la 25 sobre actividad de la vejiga, polaquiuria, inestabilidad de vejiga, , *. ^^.^..^^.jfflj g. ?. • ' '- nocturia, hipereflexia de la vejiga, incontinencia urinaria, y enuresis (Anderson, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 74-84; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Nurse, Br. J. Urol., (1991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug 5 Development Research, (1993) 28, 95-127). Los síntomas irritantes de BPH (urgencia, frecuencia, nocturía e incontinencia urgente) han mostrado estar correlacionados con la inestabilidad de la vejiga (Pandita, The J. of Urology (1999) 162, 943). Por lo tanto, la habilidad de los abridores del canal de potasio 10 para hiperpolarizar células de la vejiga y relajar el músculo liso de la vejiga pueden proporcionar un método para mitigar o evitar los síntomas asociados con BPH. (Anderson; Prostate (1997) 30:202- 215). La excitabilidad de las células del músculo liso del cuerpo 15 cavernoso es importante en el proceso eréctil masculino. La relajación de las células del músculo liso corporales permite que se desarrolle la sangre arterial por debajo de la presión en el tejido eréctil de pene conduciendo a la erección (Anderson, Phamarcological Reviews (1993) 45, 253). Los canales de potasio 20 juegan un papel importante para modular el tono del músculo liso corporal humano, y de esta manera la capacidad eréctil. A través de una técnica de sujeción de parche, los canales de potasio han sido caracterizados en células de músculo liso corporales humanas. Los abridores del canal de potasio son relajantes del músculo liso y han 25 mostrado en relajar el músculo liso del cuerpo cavernoso e inducir -!.__-_ _» erecciones (Anderson, Phamarcological Reviews (1993) 45, 253; Lawson, Pharmacol. Ther. (1996) 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163:202). Los abridores del canal de potasio, por lo tanto, pueden tener utilidad en el tratamiento de disfunciones sexuales masculinas tales como disfunción eréctil masculina, impotencia y eyaculación prematura. La respuesta sexual en mujeres se clasifica en cuatro etapas: excitación, nivelación, orgasmo y resolución. El despertar sexual y la excitación incrementan el flujo sanguíneo hacia el área genital, y la lubricación de la vagina, como resultado de la transudación de plasma. La aplicación tópica de abridores del canal de potasio tales como minoxidil y nicroandil, han mostrado incrementar el flujo sanguíneo del clítoris (J.J. Kim, J.W. Yu, J.G.Lee, D.G. Moon, "Effeets of topical K-APT channel oponer solution on clitoral blood flow", J. Urol (2000) 163 (4):240). Los abridores del canal de potasio pueden ser efectivos para el tratamiento de disfunción sexual femenina incluyendo insuficiencia eréctil de clítoris, vaginitis y congestionamiento vaginal (I. Goldstein y J.R. Berman, "Basculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitorial erectile insufficieney síndromes"., Int. J. Impotente Res. (1998) 10:S84-S90), ya que los abridores del canal de potasio pueden incrementar el flujo sanguíneo hacia los órganos sexuales femeninos. Los abridores del canal de potasio pueden tener utilidad como agentes tocolíticos para inhibir contracciones uterinas para retrasar o prevenir el parto prematuro en Individuos o para reducir o detener el parto durante breves períodos para tomar otras medidas terapéuticas (Sanborn, Semen. Perinatol. (1995) 19, 31-40; Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169(5), 1277-85). Los abridores del canal de potasio también inhiben respuestas contráctiles de útero humano y vasculatura intrauterina. Este efecto combinado puede sugerir el uso potencial de abridores del canal de potasio para dismenorrea (Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75(10), 886-91). Los abridores del canal de potasio relajan el músculo liso uterino y vasculatura intrauterina y, por lo tanto pueden tener utilidad en el tratamiento de parto prematuro y dismenorrea (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). Los abridores del canal de potasio relajan los tejidos lisos gastrointestinales y, por lo tanto, pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades funcionales del intestino, tales como el síndrome irritable de intestino (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). Los abridores del canal de potasio relajan el músculo liso de las vías aéreas e inducen bronquiodilatación. Por lo tanto, los abridores del canal de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de asma e hiperactividad de vías aéreas. (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996)70, 39-63; Buchheit. Pulmonary & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research (1993) 28, 95-127). La hiperpolarización neuronal puede producir efectos analgésicos. La abertura de los canales de potasio a través de abridores del canal de potasio e hiperpolarización resultante en la membrana de neuronas objetivo es un mecanismo clave en el efecto de opioides. El efecto anticonceptivo periférico de morfina que resulta de la activación de canales de potasio sensibles a ATP, que ocasiona la híperpolarización de terminales periféricas de aferentes primarias, conduciendo a una reducción en la generación potencial de la acción (Rodrigues, Br J Pharmacol (2000) 129(1), 110-4). La abertura de los canales KATP a través de abridores del canal de potasio juega un papel importante en la anticoncepción mediada por alfa-2-adenoreceptores y receptores opioides. Los abridores del canal de potasio pueden potenciar la acción analgésica tanto de morfina como de dexmedetomidina a través de una acción de los canales KATP a nivel de la médula espinal (Vergoni, Life Sci. (1992) 50(16), PI135-8; Asano, Anesth. Analog (2000) 90(5), 1146-51). De esta manera, los abridores del canal de potasio pueden hiperpolarizar células neuronales y han mostrado efectos analgésicos. Por lo tanto, los abridores del canal de potasio pueden ser útiles como analgésicos en el tratamiento de varios estados de dolor, incluyendo, pero no limitándose a, migraña y disparenuria (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996)70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehlert, Prog. Neuro-Psycholopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102). La epilepsia resulta de la propagación de impulsos eléctricos no fisiológicos. Los abridores del canal de potasio hiperpolarizan células neuronales y conducen a una reducción en la excitabilidad celular y han demostrado efectos antiepilépticos. Por lo tanto, los abridores del canal de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de epilepsia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996)70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gehiert, Prog. Neuro-Psycholopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 5 18, 1093-1102). La despolarización de célula neuronal puede conducir a una excitotoxicidad y muerte de célula neuronal. Cuando esto ocurre como resultado de condiciones isquémicas agudas, puede conducir a choque. La neurodegeneración a largo plazo puede producir 10 condiciones tales como enfermedades de Alzheimer y Parkinson. Los abridores del canal de potasio pueden hiperpolarizar células neuronales y conducir a reducción en la excitabilidad celular. La activación de los canales de potasio ha mostrado mejorar la supervivencia neuronal. Por lo tanto, los abridores del canal de 15 potasio pueden tener utilidad como neuroprotectores en el tratamiento de condiciones y enfermedades neurodegenerativas tales como isquemia cerebral, choque, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996)70, 39- 63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; 20 Gehiert, Prog. Neuro-Psycholopharmacol. & Biol. Psychiat., (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). Los abridores del canal de potasio pueden tener utilidad en tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con flujo sanguíneo del músculo esquelético reducido tales como el síndrome 25 de Raynaud y claudicación intermitente (Lawson, Pharmacol. Ther., aAJmaaiií?&íeiíi. .i ... ». .,>. « i*-*.» . - ^ -»«-_. ... -,_.- .- . . , , . . - ..-, -. ... ... . ___. — _____________ 4 8 (1996)70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompelign Vasa. Supplementum (1992)34343; y WO 9932495). Los abridores del canal de potasio pueden ser útiles en el 5 tratamiento de trastornos del comer, tales como obesidad (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). Los abridores del canal de potasio han mostrado promover el crecimiento de cabello, por lo tanto, los abridores del canal de 10 potasio tienen utilidad en el tratamiento de pérdida de cabello y calvicie también conocida como alopecia (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996)70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). Los abridores del canal de potasio poseen efectos cardio 15 protectores contra daño al miocardio, durante isquemia y reperfusión (Garlid, Circ. Res. (1997) 81(6), 1072-82). Por lo tanto, los abridores del canal de potasio pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades cardiacas (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996)70, 39- 63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol (2000) 32, 677). 20 Los abridores del canal de potasio, a través de hiperpolarización de membrana del músculo liso, pueden ejercer vaso dilatación de la circulación colateral de la vasculatura por coronaria conduciendo un incremento de flujo sanguíneo hacia áreas isquémicas y puede ser útil para la enfermedad de arteria coronaria 25 (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996)70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug % Development Research, (1993) 28, 95-127). La patente de E.U.A. 3,636,105 describe un grupo de agentes de rodenticidas 1 -fluoroacetilamino-2, 2, 2-tri cl oroeti I urea. La patente de E. U. A. 4,146 646 describe un grupo de agentes 5 fungicidas bis-amida. La patente de E.U.A., 5,140,031 y patente de E.U.A. 5,278,169 describe un grupo de agentes cardiovasculares de cianoguanidinas. La patente de E. U. A. 4, 057, 636 describe un grupo de agentes hipotensivos piridilcianoguanidina. La patente de E. U. A. 5, 547, 966 describe un grupo de agentes de urea, tiourea y 10 cianoguanidina para el tratamiento de isquemia. ZA 695324 describe un grupo de tioureas útiles como as agentes insecticidas, acaricidas y rodenticidas WO 92/04045 describe un grupo de antagonistas de receptor de colecitosina de carbamato. WO 97/14417 describe un grupo de agentes miméticos de péptido útiles como antagonistas de 15 receptor de fibrinógenos. WO 98/57940 describe un grupo de agentes de oxazolidinona e imidazolidinona útiles como antagonistas de receptor a1A- WO 99/28291 describe un grupo de bis(hidroxiureas) útiles como inhibidores de 5-lipoxigenasa. Los compuestos de la presente invención son novedosos, 20 hiperpolarizan membrana de célula, hacen los canales de potasio, relajan células del músculo liso, inhiben contracciones de vejiga y puede ser útiles para el tratamiento de enfermedades que pueden ser mitigadas abriendo los canales de potasio. 25 *—'-•' . , 1 í - COMPENDIO DE LA INVENCION Es su modalidad principal, la presente invención describe compuestos que tiene la fórmula I: I, o una sal, amida, éster o profármacos farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de O, S, CHCN, C(CN)2, CHNO2 y NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, a I q u i I s u If on ilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, heterocicloxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; R1 se selecciona de arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R2 de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil(halógeno)alquilo, alcoxi (halógeno)alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonil(halógeno)alquilo, alquil carboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, aminoalquilo, arilo, arilalcoxialquílo, arilalcoxicarbonilo, * - 1 11 arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, arilcarboniloxialquilo, aril(halógeno)alquilo, ariloxialquilo ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halógeno)alquilo, 5 cianoalquilo, ciano(halógeno)alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxialquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, 0 heterocicloalcoxialquilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, sulfamilalquilo, sulfamil(halógeno)alquilo, y (NR9R10)alquilo, en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, 15 arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)2R11, en donde R11 se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; o 20 R4 y R1 tomados junto con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, juntos forman un heterociclo seleccionado de bencimidazol, benzotriazol, indazol, indol, isoindol, indolina e isoindolina, en donde el bencimidazol, benzotriazol, indazol, isoindol, indolita e isoindolina están opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes 25 independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonílo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo y -NRARB en donde RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo; • R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo y OR12; R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o R5 y R4 juntos forman un puente de alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; o R6 y R5 juntos forman un puente de alquileno de 2-3 carbonos; R6 tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido y R3 tomado junto al átomo de carbono al cual está unido, juntos forman un heterociclo seleccionado de 1-isoquinolinona y 1-isoindolinona, en donde la 1-¡soindolinona y 1 -isoquinolinona están opcionalmente substituidas con 1, 2, 3 substituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, y -NRARB en donde RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y formilo; y R7 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, alquilo inferior; o R7 y R2 tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, juntos forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, en donde el anillo carbocíclico de cinco o seis miembros está -,1fe 13 ^ opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alquinilo, halógeno, haloalcoxi, y haloalquilo; siempre que cuando X se O; R2 es -CCI3; R3 es alquilo o fenilo; y R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno; entonces R1 es diferente de fenilo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Todas las patentes, solicitudes patente y referencias de 10 literatura citadas en la especificación se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente descripción, incluyendo las definiciones, prevalecerá. Se entenderá que la descripción detallada anterior, y ejemplos anexos son meramente ilustrativos y no deben ser tomados como 15 limitaciones del alcance de la invención, el cual es definido solamente por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes. Para aquellos expertos en la técnica serán evidentes varios cambios modificaciones a las modalidades descritas. Dichas cambios y modificaciones, incluyendo, sin limitación aquellos relacionados con 20 estructuras químicas, substituyentes derivados, intermediarios síntesis, formulaciones y/o métodos de usos invención, pueden hacerse sin apartarse del espíritu y alcance de la misma. Es modalidad principal, la presente invención describe compuestos que tiene la fórmula I: 25 I, 5 o una sal, amida, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de O, S, CHCN, C(CN)2, CHNO2 y NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, 10 heterocicloalcoxi, heterocicloxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; R1 se selecciona de arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R2 de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, 15 alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil(halógeno)alquilo, alcoxi (halógeno)alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarbonilo(halógeno)alquilo, alquil carboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, aminoalquilo, arilo, arilalcoxia Iqu ilo, arilalcoxicarbonilo, 20 arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, arilcarboniloxialquilo, aril(halógeno)alquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, ariisulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halógeno)alquilo, cianoalquilo, ciano(halógeno)alquilo, cicloalquenilo, 25 cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxialquilo, .~AX ?*áU*~!*A -_*& , . cicloalquiloalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxialquilo, cicloalquilalquiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, heterocicloalcoxi alquilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterociclooxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, su Ifamilalq ui lo, sulfamil(halógeno)alquilo, y (NR9R10)alquilo en donde R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)2R11, en donde R11 se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; o R4 y R1 tomados junto con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, juntos forman un heterociclo seleccionado de bencimidazol, benzotriazol, indazol, indol, isoindol, indolina e isoindolina, en donde el bencimidazol, benzotriazol, indazol, isoindol, indolita e isoindolina están opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo y -NRARB en donde RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo y OR12; 16 R12 se selecciona de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o R5 y R4 juntos forman un puente de alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; o R6 y R5 juntos forman un puente de alquileno de 2-3 carbonos; R6 tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido y R3 tomado junto al átomo de carbono al cual está unido, juntos forman un heterociclo seleccionado de 1 -isoquinolinona y 1- isoindolinona, en donde la 1-isoindolinona y 1-isoquinolinona están 10 opcionalmente substituidas con 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, aplalcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, y -NRARB en donde RA y RB se seleccionan 15 independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y formilo; y R7 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, alquilo inferior; o R7 y R2 tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, juntos forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, en 20 donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente substituido con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alquinilo, halógeno, haloalcoxi, y haloalquilo; siempre que cuando X se O; R2 es -CCI3; R3 es alquilo o fenilo; 25 y R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno; entonces R1 es diferente de fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos que tiene la fórmula I en donde X se selecciona de O, S, CHCN, C(CN)2, CHNO2 y NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, arilsulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, hidroxi, y nitro ; R1 se selecciona de arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, ariisulfonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, sulf a mila Iq uilo , y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo, arilalquilo, y heterociclo; R4 es hidrógeno; R4 y R1 tomados junto con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, juntos forman un heterociclo seleccionado de bencimidazol, e indol, en donde el bencimidazol, e indol están opcionalmente substituidos con 1, o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; R5 se selecciona de hidrógeno, y alquilo; o R5 y R4 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; o R6 y R5 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; o R6 tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual está unidos y R3 tomado junto con el átomo de carbono al cual está unido juntos forman un heterociclo seleccionado de 1-isoindolina y 1 -isoquinolina en donde 1 -isoindolinona y la 1- * fc ' * ' isoquinolinona están opcionalmente substituidas con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alcoxi, alquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; R7 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo y alquilo inferior; o R7 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, juntos forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, en donde el anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionado de alquilo, halógeno, haloalcoxi y haloalquilo; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de ia presente invención, los compuestos tiene la fórmula I, en donde X se selecciona de O, S, CHCN, C(CN)2, CHNO2 y NR8; R8 se selecciona de alcoxi, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ciano, hidroxi, nitro y arilalcoxi en la porción arilo del arilalcoxi es fenilo y ariisulfonilo, en donde la porción arilo del ariisulfonilo es fenilo; R1 se selecciona del heterociclo, y arilo, en donde el heterociclo se selecciona de piridina, pirimidina y quinolina, en donde la piridina, pirimidina y quinolina están opcionalmente substituidas con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo, halógeno, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo y sulfamilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, arilo, halógeno, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo y sulfamilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alquen iioxlalq u i lo, alqueniloxi(alqueníloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, a ariisulfonilalquilo, en donde la porción arilo del ariisulfonilalquilo es cianoalquilo, es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, y (NR9R10)alquilo y heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 se selecciona de arilo, y arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo; R4 es hidrógeno; o R4 y R1 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, juntos forman un heterociclo seleccionado de bencimidazol, e indol, en donde el bencimidazol, e indol están opcionalmente substituidos con 1, o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alcoxi, alquilo, halógeno, y haloalcoxi; R5 es hidrógeno; o R5 y R4 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; o R6 y R5 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; o R6 tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido y R3 tomado junto con el átomo de carbono al cual está unido juntos forman un heterociclo seleccionado de 1-isoindolinona y 1-isoquinolinona en donde 1-isoindolinona y la 1-isoquinolinona están opcionalmente substituidas con 1 o 2 substituyentes seleccionados de alcoxi, alquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; R7 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo y alquilo inferior; o R7 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, juntos forman un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros, en donde este anillo está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionado de alquilo, halógeno, haloalcoxi y haloalquilo; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos que tiene la fórmula I en donde X se selecciona de O, S, CHNO2, C(CN)2, y NR8; R8 se selecciona de ariisulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo; R1 se selecciona de arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona de hidrógeno y alquilo; o R5 y R4 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de O, S, C(CN)2), CHNO2 y NR8; R8 se selecciona de ariisulfonilo, en donde la porción de ariisulfonilo es fenilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo; R1 se selecciona de arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, piridina y pirimidina, y heterocicloalquilo en donde la porción heterociclo del heterocicloalquilo es piridina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 se selecciona de arilo, en donde el arilo es fenilo y arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 se ' selecciona de hidrógeno, y alquilo; o R5 y R4 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenllo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; 5 R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterocicloalquilo, en donde la porción heterociclo del 10 heterocicloalquilo es piridina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialqullo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, 15 haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7, R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos 20 tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de quinolina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, 25 en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, M* aaa _» ._>t.t_u - . .. , u.> __ ,^*--„..__B, '¿^A- 23 cicloalquenilalquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es 5 hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo, en el heterociclo es piridina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, 10 alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialqullo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es 15 arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es 20 heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo en donde el heterociclo es piridina; R2 es haloalquilo; R3 25 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, 5 piridina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, 10 (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos 15 tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos 20 tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos 25 tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 se &?áWt *. **M . . selecciona de arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalq uilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y aplalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde la porción arilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 es arilo es donde el arilo es fenilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, 5 cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. 0 En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. 5 En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, heterocicloxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es 0 hidrógeno; y R1, R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es nitro; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R1, R2, R3 y R7 son como se 5 definieron en la fórmula I.
J-ii-r ¡_ Bs .gj. ¿ ^^^^j^^^g^^ En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 es nitro; R1 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, piridina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo en donde el heteroclclo se selecciona se selecciona se 1,3-dioxano, pirrolldina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 , R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 se selecciona de ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo y sulfamilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R\ R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es NR8; R8 se selecciona de a ri I su Ifon i lo en donde la porción arilo del ariisulfonilo es fenilo, haloalquilsulfonilo y sulfamllo; R1 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, piridina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo .-__ del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, ci cloalqu ilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 , R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R1, R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alquenlloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos »_,i - tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, piridina, y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, aralquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R 0)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 es heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 es heterociclo es donde el heterociclo es piridina; R2 es haloalqullo; R3 es arllo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 se selecciona de arilo o arilalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialqullo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 es arilo en donde el arilo es fenilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalq uilo, cicloalq uilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es S; R1 es heterociclo en donde el arllo es fenilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alquenlloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalqullo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente ¡nvención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, piridina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alquen¡loxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, ^¿a_toí^ arílo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del aril-alquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tíofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 es heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 es heterociclo en donde el heterociclo es piridina; R2 es haloalquilo; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de heterociclo, y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron . f t T| , . t . en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X es O; R1 es arilo en donde el arilo es fenilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo es donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7, R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de heterociclo, y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10)alquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, piridina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueníloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, aralquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R1 °)alq uilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, pipdina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno; y R9 y R 0 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 es heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 es heterociclo en donde el heterociclo es piridina; R2 es haloalquilo; R3 es arilo, en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno.
En otra modalidad de la presente ¡nvención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R1 se selecciona de arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R se selecciona de arilo y arilalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de C(CN)2; R1 se selecciona de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I.
Iß^& En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula I, en donde X se selecciona de C(CN)2; R1 es heterociclo en donde el heterociclo se selecciona de quinolina, piridina y pirimidina; R2 se selecciona de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde el arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7, R9 y R10 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula II: II, o una sal, amida, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z e Y independientemente se seleccionan de CH y N; A, B, y D se seleccionan Independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo. arilalcoxicarbonilo, arilsufonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo y -NRARB; y X, R2, R3, R5, R6, R7, RA y RB son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula II en donde X es NR8; R8 es ciano; R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, A, B, D, Z y Y son como se definieron en la fórmula II; y R2^ R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente ¡nvención, los compuestos tienen la formula II en donde X es NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, A, B, D, Z y Y son como se definieron en la fórmula II; y R2 R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula II en donde X es S; R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, A, B, D, Z y Y son como se definieron en la fórmula II; y R2_ R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula II en donde X es o; R5 es hidrógeno, R6 es hidrógeno, A, B, D, Z y Y son como se definieron en la fórmula II; y R2_ R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula II en donde X se selecciona de CHCH y CHNO2; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; A, B, D, Z y Y son como se definieron en la fórmula II; y R2 R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula III: III, o una sal, amida, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en donde r es un entero de 1-2; E y G se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo y oxo; y X, R1 R2, R3, R6 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula III, en donde X es NR8; R8 es ciano; R6 es hidrógeno; r, E y G son como se definieron en la fórmula III; y R2 R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula III en donde X es NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; R6 es hidrógeno; r, E y G son como se definieron en la fórmula III; y R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I.
En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula III en donde X es S; R6 es hidrógeno; r, E y G son como se definieron en la fórmula III; y R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula III en donde R2 es haloalquilo; R7es hidrógeno; r, E y G son como se definieron en la fórmula III; y R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente ¡nvención, los compuestos tienen la formula III en donde X es O; R6 es hidrógeno; r, E y G son como se definieron en la fórmula III; y R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la formula III en donde X se selecciona de CHCN y CHNO2; R6es hidrógeno; r, E y G son como se definieron en la fórmula III; y R1_ R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula IV: IV, o una sal, amida, éster profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde t es un entero de 1-2; J y K independientemente se seleccionan de hidrógeno, alquilo y oxo; y X, R1 R2, R3, R4 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente ¡nvención, los compuestos tiene la fórmula IV en donde X NR8; R8 es ciano; R4 es hidrógeno; t, J y K son como se definieron en la fórmula IV; y R2, R3 y R7 son 5 como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula IV, en donde X es NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro y 10 sulfamilo; R4 es hidrógeno; t, J y K son como se definieron en la fórmula IV; y R1 R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula IV en donde X S; R4 es hidrógeno; t, J y K son como se definieron en la fórmula IV; y R2, R3 y R7 son como se 15 definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula IV en donde X es O; R4 es hidrógeno; t, J y K son como se definieron en la fórmula IV; y R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. 20 En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula IV en donde X es CHCN y CHNO2; R4 es hidrógeno; t, J y K son como se definieron en la fórmula IV; y R1_ R2, R3 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos 25 tienen la fórmula V: V, o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es un entero de 1-2; L, M y Q se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, 10 alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, nitro, sulfamilo, y NRARB; y X, R1, R2, R4, R5, R7, RA y RB son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula V en donde X es NR8; R8 es ciano, R4 es hidrógeno; 15 R5 es hidrógeno; p, L, M y Q son como se definieron en la fórmula V; y R1, R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula V en donde X es NR8; R8 es hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, 20 haloalquilsulfonilo, haloalquilsulofnilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; p, L, M y Q son como se definieron para la fórmula V; y R\ R2 y R7 son como se definieron para la fórmula I. En otra modalidad de la presente ¡nvención, los compuestos 25 tiene la fórmula V, en donde X es S; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; p, L, M y Q son como se definieron en ¡a fórmula V; y R1, R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula V, en donde X es O; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; p, L, M y Q son como se definieron en la fórmula V; y R1, R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula V en donde X es CHCH y CHNO2; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; p, L, M y Q son como se definieron en la fórmula V; y R1, R2 y R7 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tienen la fórmula VI: VI, o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en donde X, R\ R2, R3, R4, R8, R7, y R12 son como se definieron en la fórmula I: En otra modalidad de la presente, los compuestos tiene la fórmula VI en donde X es NR8; R8 es ciano; R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R\ R2, R3, R7 y R12 son como se definieron en la fórmula j En otra modalidad de la presente, los compuestos tiene la fórmula VI en donde X es NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; R4 5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R\ R2, R3, R7 y R12 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos tiene la fórmula VI, en donde X es S; R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R1, R2, R3, R7 y R12 son como se definieron en la 10 fórmula I. En otra modalidad de la presente, los compuestos tiene la fórmula VI en donde X es O; R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R1, R2, R3, R7 y R12 son como se definieron en la fórmula I. En otra modalidad de la presente, los compuestos tiene la 15 fórmula VI en donde X es S; X se selecciona de CHCN y CHNO2; R4 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; R , R2, R3, R7 y R12 son como se definieron en la fórmula I. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad en un mamífero huésped con la necesidad de 20 dicho tratamiento, comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula Vil: ^Éá^|^^^& o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es fenilo; y R3 se selecciona de alquilo y fenilo. Otra modalidad de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas l-VII o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otra modalidad de la presente invención se refiere a un método para tratar disfunción sexual masculina incluyendo, pero no limitándose a, disfunción eréctil masculina y eyaculación prematura, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula l-VII o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad de la invención se refiere a un método para tratar disfunción sexual femenina incluyendo, pero no limitándose a, anorgasmia femenina, insuficiencia eréctil de clítoris, congestionamiento vaginal, y dispareunia y vaginismus que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula l-VII o una sal, éster, amida o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra modalidad más invención se refiere a un método para trazar asma, epilepsia, síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, migraña, dolor, sobreactividad de vejiga, polaquiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturia y hipereflexia de la vejiga, trastornos del comer, incontinencia urinaria, enuresis, trastornos funcionales del intestino, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, parto prematuro, alopecia, cardioprotección e isquemia que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula l-VII o una sal, éster, amida, o profármaco terapéuticamente aceptable del mismo.
DEFINICIÓN DE TÉRMINOS 10 Como se utiliza a través de esta especificación y las reivindicaciones anexas, los siguientes términos tienen los siguientes significados. El término "alquenilo", como se utiliza en la presente, se 15 refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 carbonos, conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono formado a través de la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 2-metilo-2-propenilo, 3-butenilo, 1 , 1 -d imetilo-3- 20 butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metilo-1-heptenilo, 3-decenilo y similares. El término "alqueniloxi", como se define aquí, anexado a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de alqueniloxi, incluyen pero 25 no se limitan a aliloxi, 2-buteniloxi, 3-buteniloxi y similares. _i-i->i->. -.4. . , . ...._. , El término "alqueniloxialquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alqueniloxi como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alqueniloxialquilo incluyen 5 pero no se limitan a (aliloxi)metilo, (2-bentiloxi)metilo y (3.buteniloxi)metilo. El término "alqueniloxi(alquenilox¡)alquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos alqueniloxi independientes, como se define aquí, unidos a la porción molecular de origen a través de 10 un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo incluyen pero no se limitan a 1,2- bis[(aliloxi)etilo y 1 ,1-bis(aliloxi)metil]propilo y similares. El término "alcoxi", como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxo, como se define 15 aquí. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi y similares. El término "alcoxialquilo", como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero 20 no se limitan a ter-butoximetilo, 2-etoximetilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, 1 ,1-dimetil-3-(metoxi)propilo y similares. El término "alcoxicarbonilo"", como se define aquí, se refiere a un grupo alcoxi como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos 25 representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a acetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonílo, ter-butoxicarbonilo y similares. El término "alcoxicarbonilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo como se define aquí, 5 unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a metoxi carbonilmetilo, etoxi carb onilmetilo, ter-butoxicarbonilmetilo, 1 ,1 -dimetil-2-(metoxicarbonil)etilo y similares 10 El término "alcoxicarbonil(halógeno)alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxicarbonilo y por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxicarbonil(halógeno)alquilo incluyen, pero no 15 se limitan a 1 ,1 -dicloro-2-metoxi-1-oxoetilo, 1 ,1 -difluoro-2-metox¡-2- oxoetilo, 1,1-dicloro-3-metoxl-3-oxopropilo, 1,1-difluoro-3metox¡- oxopropilo y similares. El término "alcoxi(halógeno)alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi y por lo menos un halógeno, 20 como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alcoxi(halógeno)alquilo incluyen, pero no se limitan a d?cloro(metoxi)metilo, dicloro (etoxi)metilo, dicloro (te r-butoxi)metilo, 1,1-dicloro-2-etoxietilo, 1 , 1 -dicloro-2- metoxietilo, 1 ,1 -dicloro- 3- 25 metoxipropilo, 1 ,2-dicloro-3-metoxipropilo, y similares.
El término "alquilo", como se utiliza en presente, se refiere a un hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 1-etilpropilo, 2, 2-d imetilpentilo, 2,3-d imetil pentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, y similares. El término "alquilcarbonilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí, ejemplos representativos de alquilcarbonilo, incluye, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1-oxopropilo, 1-oxobutilo, 1 -oxopentilo, y similares. El término "alquilcarbonilalquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí, ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo, incluye, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 1 ,1 -dimetil-3-oxobutilo, 3-oxobutilo, 3-oxopentilo y similares. El término "alquilcarbonil(halógeno)alquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilcarbonilo, y por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define aquí, ejemplos representativos de alquilcarbonil(halógeno)alquilo, incluye, pero no se limitan a, 1 , 1-dicloro-2-oxopropilo, 1 ,1-dicloro-3-oxobutilo, 1,1- « — ,t*?a¡&ia* d?fluoro-3-oxobutilo, 1 ,1 -dicloro-3-oxopentilo y similares. El término "alquilcarboniloxi" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilocarbonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarboniloxi, incluye, pero no se limitan a, acetiloxi, eti [carbón iloxi y similares. El término "alquilcarboniloxialquilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilcarboniloxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilcarbonilo, incluye, pero no se limitan a, acetiloximetilo, 2-(etilcarboniloxi)etilo y similares. El término "alquileno" o "puente de alquileno" se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta de 2 a 6 átomos de carbono. El alquileno, o puente de alquileno opcionalmente puede estar substituido con uno o dos substituyentes seleccionados de alquilo y oxo. Ejemplos representativos de alquileno o pueden de alquileno, incluye, pero no se limitan a, -CH2CH2-, -C(O)CH2-, -C(O)C(O)-, -CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- y similares. El término "alquilsulfinilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfinilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfinilo, incluye, pero no se limitan a metilsulf ¡nilo, eti f su If in Mo y similares.
El término "aralquilsulfinilalquilo" como se utiliza la presente, se refiere a un grupo alquilsulfinilo, como se define aquí, unido a la porción de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí.
Ejemplos representativos de alquilsulfinilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilmetilo, eti Isu If i n ilmeti lo y similares. El término "alquilsulfonilo" como se utiliza la presente, se refiere un grupo alquilo como se define aquí, unido a la porción de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen pero no se limitan a, etilsulfonilo, eti I s u If on ilo, y similares. El término " alquilsulfonilalquilo" como se define aquí, se refiere un grupo alquilsulfonilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de alquilsulfonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, y similares. El término " alquiltio" como se utiliza la presente, se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, unido la porción molecular de origen a través de una porción tio, se define aquí. Ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a metilsulfanilo, eti Isu If an ilo, 2-propi Isu ifan i lo, ter-buti Is ulf an i lo , similares. El término " alquiltioalquilo" como se utiliza la presente, se refiere un grupo alquiltio, se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos . . , ,„.. ^ .. , .- - ^to-fe-afeai- representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, ter- butilsulfanilmetilo, 2-eti isulfanileti lo , 2-etilsulfaniletilo, eti Isulfanilmeti lo , y similares. El término " alquinilo" como se utiliza la presente, se refiere un 5 grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y conteniendo por menos un triple enlace de carbono-carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-buti nilo, 2- pentinilo, 1 -butinilo, y similares. 10 El término " amido" como se utiliza la presente, se refiere a un grupo -NR9R10, como se define aquí, unido la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo como se define aquí. Ejemplos representativos de amido incluyen pero no se limitan a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, 15 bencilaminocarbonilo, y similares. El término " amidoalquilo", como se utilizan la presente, se refiere un grupo amido, como se define aquí unido la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de amidoalquilo incluyen, pero no se 20 limitan a, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, 2- (etilaminocarbonil)etilo, 3-(bencilaminocarbonil) propilo, y similares. El término " arilo" como se utiliza la presente, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico monocíclico o un sistema de anillo carbocíclico fusionado, bícíclico, teniendo uno o más anillos 25 aromático. Ejemplos representativos arilo incluyen, azulenilo, é**** ' - - - • * " »- • **•» - ^.2^.3¡g indanilo, indenilo, naftilo, fenilo, tetrahidronaftilo, y similares. Los grupos arilo de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, 5 alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilalcoxi carbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, a rilcarbon i loxi , arilcarboniloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariisulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, 10 sulfamilo, sulfamilalquilo, -NRARB, (NRARB)alquilo, benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, naftaleno, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piradizina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotriazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, 15 benzofurano, cinolina, indol, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoquinolina, y quinolina, en donde dicho, benceno, furano, imidazol, isotiazoi, isoxazol, naftaleno, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, 20 bencimidazol, benzotiazol, benzotíadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benozoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, cinollna, indol, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoquinolina y quinolina puede ser substituidos con 1 o 2 substituyentes independientemente 25 seleccionados de alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, "J-^a*-,;il-' l * - - --•>-"*- -" - - alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilsufonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NRARB, y (NRARB)alquilo. El término " arilalcoxi" como se utiliza la presente, se refiere un grupo arilo como se define aquí, unido la a la porción de origen molecular a través de un grupo alcoxi como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoxi, 3-naft-2-ilpropoxi, 5-feni I penti loxi y similares. El término " arilalcoxialquilo" como se utilizan presente, se refiere a un grupo arilalcoxi como se define aquí unido la porción molecular de origen, a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletoximetilo, 2-(3-naft-2-ilpropoxi)etilo, 5-fenilpentoximetilo, y similares. El término "arilalcoxicarbonilo" como se utilízala presente, se refiere a un grupo arilalcoxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como si define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a benciloxicarbonilo, naft-2-ilmetiloxicarbonilo, y similares. El término "arilalcoxicarbonilalquilo", como se utiliza la presente, se refiere un grupo arilalcoxicarbonilo como se define aquí unido a la porción de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, benciloxicarbonilmetilo, 2(benciloxicarbonil)etilo, 2-(naft-2-ilmetoxicarbonil)etilo, y similares. 5 El término " arilalquilo", como se utiliza la presente, se refiere un grupo arilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través del grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo, 1 ,1-dimetil-2-feniletilo, 3-fen i I propilo, 2-naft-2-i leti lo , y 10 similares. El término "arilalquiltio" como se utiliza en la presente, se define un grupo arilalquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de la porción tio como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalquiltio incluyen, pero no se limitan 15 a, 2-f e n i leti Itio , 3-naft-2-ilpropiltio, 5-fenilpentiltio, y similares. El término " arilalquiltioalquilo" como se utiliza la presente, se refiere un grupo arilalquiltio como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través del grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de arilalquiltioalquilo ¡ncluyen, pero no se 20 limitan a, 2-feniletilsulfanilmetilo, 3-naft-2-ilpropilsulfanilmetilo, 2.(5- fenilsulfanil)etilo, y similares. El término " arilcarbonilo", como se utilicen la presente, se refiere un grupo arilo como se define aquí, unido a la porción molécula de origen a través un grupo carbonilo como se define aquí. 25 Ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se SMBKBBHB $ * * •• limitan a benzoilo, naftoilo y similares. El término "arilcarbonilalquilo", como se utiliza la presente, se refiera grupo arilcarbonilo como se define aquí, unido a la porción molécula de origen a través un grupo alquilo, como se define la presente. Ejemplos representativos de arilcarbonilalquilo ¡ncluyen, pero no se limitan a, 2-oxo-3-fen¡lpropilo, 1, 1-dimetil-3-oxo-4-fenilbutilo, y similares. El término "arilcarboniloxi", como se utilízala presente, se refiere a un grupo arilcarbonilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través una porción oxi como se define aquí. Ejemplos representativos de arilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a benciloxi, naftiloxi, y similares. El término "arilcarboniloxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilcarbonilo como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través un grupo alquilo como se define la presente. Ejemplos representativos de arilcarboniloxialquilo incluyen, pero no se limitan a benzoiloximetilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-(naftoiloxi)etilo y similares. El término "aril(halógeno)alquilo", como se utilicen la presente, se refiere a un grupo arilo y por lo menos un halógeno como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de aril(halógeno)alquilo, incluyen, pero no se limitan a dicloro(fenil)metilo, 1 , 1 -dicloro-2-feniletilo, 1 ,1 -dif luoro- 1 -feniletilo, 1 , 1 -dicloro-3-fenilpropilo, 1 ,1 -difluoro-3-fenilpropilo, y similares.
El término "ariloxi", como se utilicen en la presente, se refiere un grupo arilo, como se define aquí, unido la porción molecular de origen a través de una porción oxi como se define aquí. Ejemplos representativos de ariloxi ¡ncluyen, pero no se limitan a fenoxi, naftiloxí, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi, 3, 5-dimetoxi fenoxí, y similares. El término " ariloxialquilo", como se utiliza la presente se define un grupo ariloxi como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de ariloxi alquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo, 3-bromofenoximetilo, y similares. El término "ariloxicarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere un grupo ariloxi, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi como se define aquí.
Ejemplos representativos de ariloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, y similares. El término "ariloxicarbonilalquilo", como se utilice la presente, se refiere un grupo ariloxicarbonilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de ariloxicarbonilalquilo, incluyen, pero no se limitan a, fenoxicarbonilmetilo, 2-(fenoxicarbonil)etilo, naftiloxicarbonilo, y similares. El término " ariisulfonilo", como se utilicen en la presente, se refieren grupo arilo, como se define aquí, unido a la porción molécula de origen través un grupo sulfonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de ariisulfonilo incluyen, pero no se limitan a naftilsufonilo, fenilsulfonilo, 4-fluorofenilsulfonilo, y similares, El término " ariisulfonilalquilo", como se utiliza en la presente, se define un grupo ariisulfonilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de ariisulfonilalquilo incluyen pero no se limitan a, 1 ,1-9dimetil-3-(fenilsulfonil)propilo, naftilsulfonilmetilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, fenilsulfonilmetilo, 4-fluorofenilsulfonilmetilo, y similares. El término " ariltio", como se utiliza en la presente, se refiere un grupo arilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen, a través de una porción tío, como se define aquí. Ejemplos representativos de arilitio incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfanilo, naft-2-ilsulfanilo, 5-fenilhexilsulfanilo, y similares El término "ariltioalquilo" como se utiliza la presente, se define un grupo ariltio como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de ariltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfanilmetilo, 2-naft-2-ilsulfaniletilo, 5-fenilhexilsulfanilmetilo y similares. El término " carbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo, -C(O)-. El término " carboxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CO2H.
El término "carboxialquilo" conjo se utilizan en la presente, 'se refiere un grupo carboxilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de ca rboxialquilo incluyen, pero no se limitan a carboximetilo, 2-carboxietil o, 3-carboxipropilo, 3-carboxi-1, 1 -dimetilpropilo y similares. El término "carboxi(halógenc ) a I q u i I o " como se define la presente, se refiere un grupo carbo xi y por lo menos un halógeno, como se define aquí, unido a la porc ion molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de carboxi (halógeno) alquilo incluyan, pero no se limitan a, carboxi (dicloro) metilo, carboxi (dicloro)metilo, 2-carboxi-1 ,1 -dicloroetilo, 2-carboxi-1 ,1 ,-dif luoroetilo, y similares. El término "ciano" como se util iicen la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "cianoalquilo" conrf se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define aquí, unido a la porción molécula de origen a través del gruí po alquilo como se define aquí.
Ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a cianometilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 3-ciano-1,1 dimetilpropilo, 3-ciano-1 ,1-dietilpropi o y similares, El término "ciano(halógeno)al q< uilo", como se utiliza en presente, se refiere a un grupo ciano, y por lo menos a un halógeno, como se define aquí, unido a la porpión molécula de origen a través un grupo alquilo como se define aduí. Ejemplos representativos de ciano(halógeno)alquilo, pero no se limitan a, 3-ciano-1,1-dif luoropropilo, 1 ,1 -dicloro-3-cianopropilo, 3-ciano-1,1-bis(trifluorometil)propilo y similares. El término "cicloalquenilo" como se utiliza en la presente, a un hidrocarburo cíclico conteniendo de 3 a 8 átomos de carbono y conteniendo por lo menos un doble enlace de carbono-carbono formado por la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de cícloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexeno, 1 -ciclohexen-2-ilo, 3,3-dimetíl- 1 -ciclohexeno, ciclopenteno, ciclohepteno, y similares Los grupos cicloalquenilo de esta ¡nvención pueden ser substituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilcarboniloxi, arilcarboniloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NRARB, (NRARB)alquilo. El término "cicloalquenilalquilo" como se utiliza en la presente, se define un grupo cicloalquenilo como se define aquí unido a la porción molécula de origen a través del grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquenilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (2 , 6 , 6-trimeti 1-1 -ciclohexen-1 -il)metilo, 1 -ciclohexen-1 -ilmetilo, 2-(2-ciclohepten-1-il)etilo y similares. El término "cícloalquilo",como se utiliza en la presente, se refiere un sistema de anillo monocícllco, bicíclico, o tricíclico. Los sistemas de anillo monocíclicos son ilustrados por un grupo hidrocarburos saturados que contiene de 3 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de sistemas de anillos monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, y ciclooctilo. Los sistemas de anillo bicíclicos son ilustrados por un sistema de anillo monocíclico, puente en donde dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclíco están enlazados a través de un puente alquileno de 1 y 3 átomos de carbono adicionales. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico, incluyen pero no se limitan a, [3.1.1.jheptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, b?ciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano y biciclo[4.2.1]nonano. Los sistemas de anillo tricíclico ilustran un sistema de anillo bicíclico en donde dos átomos de carbono no adyacentes al anillo bicíclico están enlazados a través de un enlace o un puente de alquileno entre uno y tres átomos de carbono. Ejemplos representativos de sistema de anillo tricíclico incluyen, pero no se limitan a [3.3.a.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2, 3, cuatro o cinco substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, aquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfonilalquilo, alquinilo, alquilcarboniloxi, amido, aminoalquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquil?, arilalquilo, arilcarboniloxi, arilcarboniloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariisulfonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, -NRARB, y (NRARB)alquilo. El término "cicloalquilalcoxi" como se utiliza la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molécula de origen a través de un grupo alcoxi como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalcoxi, incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi, 4-cicloheptilbutoxi, y similares. El término "cicloalquilalcoxialquilo", se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilalcoxi como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetoximetilo, 2-ciclobutiletoximetilo, ciclopentilmetoxim etilo, 2-clclohexiletoximetilo, 2-(4-cicloheptilbutoxi)etilo, y similares. El término "cicloalquilalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere un grupo cicloalquilo, se define aquí unido a la porción molécula de origen a través del grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, cilcopropilmetilo, 2-ciclob uti leti lo , ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo, y similares.
El término "cicloalquilcarbonilo", se utiliza en la presente, se refiere un grupo cicloalquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilcarbonilo, 2-ciclobutilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo , y similares. El término "cicloalquiloxi", se utilice y, se refiere a un grupo cicloalquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen, a través de una porción oxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquiloxi incluyen, pero no se limitan, ciclohexiloxi, ciclopentiloxi, y similares. El término "cicloalquiloxialquilo" como se utiliza en la presente, se refiere un grupo cicloalquiloxi, como se define aquí, unido a la porción moleculares en a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquiloxialquilo incluyen, pero no se limitan a,4-(ciclohexiloxi)butilo, ciclohexiloximetilo y similares.
El término "cicloalquilalquiltio", como se utiliza en la presente, se refiere un grupo cicloalquilalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción tio como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquiltio incluyen, pero no se limitan a, (2-ciclohexiletil)sulfanilo, ciclohexilmetilsulfanilo y similares. El término "cicloalquilalquiltioalquilo", como se utiliza en la presente, se define un grupo cicloalquilalquiltio como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquilalquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-[(2- cicloetil)sulfanil]etilo, (2,ciclohexiletil)sulfanilmetilo, y similares. El término "cicloalquiltio", como se utiliza en la presente, se 5 refiere a un grupo cicloalquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de una porción tio como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquiltio incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilsulfanilo, ciclopentilsulfanilo, y similares. El término "cicloalquiltioalquilo", como se utiliza en la 10 presente, se refiere un grupo cicloalquiltio, como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de cicloalquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, 4- (ciclohexilsulfanil)butilo, ciclohexllsulfanilmetilo y similares. 15 El término "formilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)H. El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, se refiere a -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi" como se utiliza en la presente, se 20 refiere por lo menos a un halógeno, como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, 1 ,2-d if luoroetoxi, trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, y similares. 25 El término "haloalquenilo" como se utiliza en la presente, se ^^^^^^^^^^^^^m refiere por lo menos a un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquenilo como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquenilo incluyen, pero no se limitan a 2,2-dicloroetenilo, 2,2-difluoroetenilo, 5-cloropenten-2-ilo y similares. trifluorometoxi, pentafluoroetoxi, y similares. El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, se refiere por lo menos a un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a clorometilo, triclorometilo, 1 ,1 -dicloroetilo, 2-dicloroetilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2 , 2-trif I uoro- 1 -(trifluorometil)-1-(metil)etilo, pentafluoro etilo, 2-cloro-3-fl uoro pentilo, y similares. El término "haloalquilcarbonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a clorometilcarbonilo, triclorometilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo y similares. El término "haloalquilsulfonilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo haloalquilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo como se define aquí. Ejemplos representativos de haloalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a clorometilsulfonilo, triclorometilsulfonilo, í.** Am*H¡ trifluorometilsu Ifonilo y similares. El término "haloalquinilo", como se utiliza en la presente, se refiere por lo menos a un halógeno como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquinilo como se 5 define aquí. Ejemplos representativos de haloalquinilo incluyen, pero no se limitan a 4,4,4-triclorobutin-2-ilo y similares El término "heterociclo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monocícllco o bicíclíco. Los sistemas de anillo monocíclico son ilustrados por cualquier anillo de 5 o 6 10 miembros, conteniendo 1, 2, 3, o 4 átomos heterogéneos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 dobles enlaces y el anillo de 6 miembros tiene de 0-3 dobles enlaces. Ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, 15 azetidina, azepina, diazepina, 1 ,3-dioxolano, dioxano, 1,3-dioxano, ditiana, furano, imídazol, imidazllna, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, piperazina, piperidina, piran, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, piridimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, 20 pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tíazol, tiazollna, tíazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolin-sulfona, tiopiran, triazina, triazol, tritiana y similares. Los sistemas de anillos bicíclicos se ilustran por cualquiera de los sistemas de anillo monocíclícos anteriores 25 fusionados a un grupo arilo como se define aquí, un grupo —-«-ti.. . , . .i ..., ~J?.Í„.AAÍ&mxA &i,hZ , ~¡— *j cicloalquilo como se define aquí u otro sistema de anillo monocíclico como se define aquí. Ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, bencimidazol, benzotiazol, benzotíadiazol, benzotiofen, benzoxadiazol, benzoxazol, 5 benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzotriazol, benzodioxina, 1 ,3-benzodioxol, cinolina, indazol, indol, indolita, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, 1-isoindolinona, isoquinolina, 1-isoquinolinona, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolicína, quinoxalina, quinazolina, 10 tetrahidroisoquinilinona, tetrahidoquinollna, y tiopiranopiridina. Los grupos heterociclo de esta invención pueden ser substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquílcarboniloxi, 15 alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilcarboniloxi, arilcaboniloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariisulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, sulfamilalquilo, -NRARB, 20 (NRARB)alquilo, benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, naftaleno, oxadiazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, triadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzooxadiazol, benzoxazol, benzofurano, cinolina, 25 indol, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoquinolina y quinolina, en donde dicho benceno, furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, naftaleno, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, bencimidazol, benzotiazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzotiadiazol, benzotiofeno, benzoxadiazol, benzoxazol, benzofurano, benzopiran, benzotiopiran, cinolina, indol, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoquinolina, y quinolina puede ser substituidos con 1 o 2 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicronilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, amido, amidoalquilo arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilcarboniloxi, arilcarboniloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, ariisulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamino, sulfamilalquilo, -NRARB, y (NRARB)alquilo. El término "heterocicloalcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclo como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-pirid-3-i letoxi , 3-quinolin-3-ilpropoxi, 5-pirid-4-ilpentoxi, y similares. El término "heterocicloalcoxialquilo", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterocicloalcoxi como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalcoxialquilo, incluyen, pero no se limitan a, 2-pirid-3-iletoximetilo, 2-(3-quinolin-3-ilpropoxi)etilo, 5-pirid-4-ilpentiloximetilo y similares. El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente se refiere a un heterociclo como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquilo, incluyen, pero no se limitan a, parid-3-ilmetilo, pirimidin-5-ilmetilo y similares. El término "heterocicloalquiltio", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterocicloalquilo como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de una porción tio, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquiltio, incluyen, pero no se limitan a, 2-pirid-3-iletilsulfanilo, 3-quinolin-3-i I propi Isu If ani lo, 5-pirid-4-ilpentilsulfanilo y similares. El término "heterocicloalquiltioalquilo", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterocicloalquiltio como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterocicloalquiltioalquilo, incluyen, pero no se limitan a, 2-pirid-3-ilet ilsulf a ni I meti lo, 2-(3-quinolin-3-ilpropílsulfanil)etilo, 5-pirid-4-ilpentilsulfanilmetilo y similares. El término "heterociclocarbonilo", como se utiliza en la presente se refiere a un heterociclo como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclocarbonilo, incluyen, pero no se limitan a pirid-3-ilcarbonilo, quinolin-3- ilcarbonilo, tiofen-2-ilcarbonilo, y similares. 5 El término "heterociclooxí", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterociclo como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclooxi, ¡ncluyen, pero no se limitan a parid-3-iloxi , quinolin-3-iloxi, y similares. 10 El término "heterociclooxialquilo", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterociclooxi como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclooxialquilo, incluyen, pero no se limitan a pirid-3- 15 iloximetilo, 2-quinolin-3-iloxietilo y similares. El término "heterociclotio", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterociclo como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de una porción tio, como se define aquí. Ejemplos representativos de heterociclotio, incluyen, pero no se 0 limitan a pirid-3-ilsulfanilo, quinolin-3-ilsulfanilo y similares. El término "heterociclotioalquilo", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo heterociclotio como se define aquí unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de 5 heterociclotioalquilo, incluyen, pero no se limitan a pirid-3- mi át, & *.* --&,.__ a, ^t^ ^ . , ilsulfanilmetilo, 2-quinolin-3-ilsulfaniletilo y similares. El término "hidroxi", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere uno o dos grupos hidroxi como se define aquí unidos a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de hidroxialquilo, incluyen, pero no se limitan a hidroximetilo, 2-h id roxiett lo, 3-hid roxi propilo , 2,3-dihidroxipropilo, 2-etil-4-hidroxiheptilo, 2-hid rox?-1 , 1-dimetiletilo, 3-hid roxi-1 , 1 -dimetilpropilo y similares. El término "ácido Lewis", como se utiliza en la presente, se refiere a una especie química que tiene una órbita vacante o puede aceptar un par de electrones. Ejemplos representativos de ácidos Lewis, incluyen, pero no se limitan a, cloruro de aluminio, trifluoruro de boro, cloruro de hierro (II), cloruro de hierro (III), bromuro de magnesio, cloruro de magnesio, tpfluorometán sulfonato de magnesio, cloruro de manganeso (II), isopropóxido de titanio (IV), bromuro de zinc, cloruro de zinc, cloruro de zirconio (IV), y similares. El término "alquilo inferior", como se utiliza en la presente, es un subgrupo de alquilo como se define aquí y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo inferior, incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, ter-butilo y similares.
El término "mercapto" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo mercapto como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos de representativos de mercaptoalquilo, incluyen, pero no se limitan a 2-sulfaniletilo, 3-sulfanilpropilo y similares. El término "-NR9R10", como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, R9 y R10, los cuales están anexados a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo y S(O)2R11, como se define aquí, en donde R11 se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de -NR9R10 incluye, pero no se limitan a, acetilamino, amino, metilamino (etilcarbonil)metilamino, etilmetilamino, formilamino, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, bencilsulfonilamino y similares. El término "(NR9R10)", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo El término -NR9R10 como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NR9R10)alquilo incluye, pero no se limitan a, acetilaminometilo, aminometilo, 2-aminoetilo, 2-(metilamino)etilo, (etilcarbonil)metilaminometilo, 3-(etilmetilamino)propilo, 1 ,1-dimetil-3-(dimetilamino)propilo, 2- (formilamino)etilo, metilsufonilaminometilo, 2- (fenilsulfonilamino)etilo, bencilsulfonilaminometilo y similares. El término "-NRARB" como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, RA y RB, los cuales están unidos a la porción molecular de origen a través de un átomo de hidrógeno. RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y fenilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de -NRA y RB incluye, pero no se limitan a, acetilamino, amino, metilamino, (etilcabonil)metilamino, dimetilamino, etilmetilamino, formilamino y similares. El término "(NRARB)alquilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -NRARB como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de (NRARB)alquilo, incluyen, pero no se limitan a, acetilaminometilo, aminometilo, 2-aminoetílo, 2-(metilamino)etilo, (etilcabonil)metilaminometilo, 3-(etilamina)propilo, 1 ,1-dimetil-3-(dimetilamino)propilo, 2-(formllamino)etilo, y similares.
El término "nitro", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -NO2. El término "oxo", como se utiliza en la presente se refiere a una porción ( = O). El término "oxi", como se utiliza en la presente se refiere a una porción (-O-). El término "sulfamilo" como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SO2NR94R95, en donde R94 y R95, se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo como se define aquí. Ejemplos representativos de sulfamilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo, dímetilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo y 5 similares. El término "sulfamilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo sulfamilo, como se define aquí, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativo de sulfamilalquilo, incluyen, pero no 10 se limitan a, (aminosulfonil)propilo, 3-aminosulfonil-1 ,1 - dimetilpropilo, y similares. El término "sulfamil(halo)alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo sulfamilo y por lo menos a un halógeno, como se define aquí, unido a la porción molecular de 15 origen a través de un grupo alquilo, como se define aquí. Ejemplos representativos de sulfamil(halo)alquilo, incluyen, pero no se limitan a, (aminosulfonil)diclorometilo, (aminosulfonil)difluorometilo, (dimetilaminosulfonil)difluorometilo, 2-(aminosulfonil)-1,1- dicloroetilo, (aminosulfonil)-l , 1-difluoropropilo, 3-aminosulfonilo-1 , 20 1 -dicloropropilo, 3-(aminosulfonil)-1 ,2-dif luoropropilo y similares. El término "sulfinilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -S(O)-. El término "sulfonilo" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo -SO2-. 25 El término "tautómero", como se utiliza en la presente se állgtéj ^n refiere a un desplazamiento de protones a partir de un átomo de una molécula hacia otro átomo de la misma molécula . El término "tio" como se utiliza en la presente, se refiere a una porción (-S-). Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde, están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los substituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" utilizados aquí son configuraciones según definidas en lUPAC 1974 Recomendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invención contempla varias estereoisómeros y mezclas de los mismos y específicamente se incluyen dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y la diasterómeros, y mezclas de enantiómeros o exteriores. Se pueden preparar estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirales un través de la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ilustran por (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diasterómeros través de cristalización, cromatografía y liberación del producto ópticamente puro a través de auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en __^__ _ columnas cromatográficas quirales. Los tautómeros pueden existir en los compuestos de la presente invención y específicamente están incluidos del alcance de la presente invención. La presente ¡nvención contempla tautómeros debido a desplazamientos de protón desde un átomo hacia otro átomo de la misma molécula generando dos o más compuestos que están en equilibrio entre sí. Un ejemplo de tautómeros de la presente invención incluye, pero no se limita a, en donde R1, R2, R3, R6 y R8 son como se definieron para la formula I. También pueden existir syn y anti-geométricos y mezclas de los mismos en los compuestos de la presente invención. Los isómeros Syn y anti-geométricos y mezclas de los mismos específicamente quedan incluidos dentro del alcance de esta invención. Un ejemplo de isómeros Syn y anti-geométricos de la presente invención incluye, pero no se limita a, en donde R1, R2, R3, R6 y R8 son como se definieron para la formula I. Los compuestos preferidos de la fórmula I incluyen: 4-cloro-N-(1-{[(hidroxiimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-d?metilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(metoxiimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimet?lpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[{[(4-fluorobencil)oxi]imino}(3-piridinilamino}metil] amino}2,2-dimetilpropil)benzamlda; 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(metilsulfonil)imino](3-piridinilamino) metil]amino}propil)benzamida; 4-cloro-N-(1 -{[(cianoimino)(6 -fluoro- 1H-indol-1-il)metil]am?no)-2, 2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)metil] amino}2,2-dimetilpropil)benzamida; 3-(4-clorofenil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}-2,2-dimetilpropil)propanamida; N-(1-{[(cianoimíno)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-fenilpropanamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metiljamino}-2,2-dimetilprop?l)-2-fenilacetamida; N-[1-(5-cloro- 1-oxo- 1, 3-dihid ro-2H-isoindol-2-il)-2,2-dimetilpropilj-N"-ciano-N'-(3-piridinil)guan¡d¡na; 4-(aminosulfonil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil}amino)-2, 2dimetilpropíl)-2-fluoro benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil)amino}-2,2-dimetilpropiljbenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4- (trifluorometoxi)benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil)amíno}2,2-dimetilpropil]-2-f I uoro benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(5-pirimídinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluoro benzamida; N-(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino)-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-2-fluoro-N-[2,2,2-tricloro-1-({(cíanoim¡no)[(4-et¡l-3-piridinil) amino]metil}amino)etil]benzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimíno)(5-pirimidinilam¡no)metil] amino}etil)benzamida; 4-cloro-2-fluoro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino) metil]amino}etil)benzamida; N-(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloroetil)-4-clorobenzamida; N-(1-{[[(2-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-etil-3-piridinil)amíno]metil} amino)-2,2-dimetilpropiljbenzamida; N-(1-{[[(5-bromo-4-etil-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2- d i metil propi l)-4 -cloro benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4,5-dibromo-3-piridinil)amino]metil) amino}2,2-dimetilpropil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[[(5-cloro-3-piridin¡l)am¡no](cianoimino)metil]amino}- 5 2,2dimetilpropil)benzamida; N-(1-{[[(5-bromo-6-cloro-3-p¡r¡dinil)amino](cianoimino)metil]amino}- 2, 2dimetilpropil)-4-cloro benzamida; N-(1-{[[(5-bromo-3-pirid¡nil)amino](cianoimino)met¡l]am¡no}-2,2- dimetilpropil)-4-clorobenzamida; 10 N-(1-{[[(6-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-{1-{[(cianoimino)({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil} amino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; N-(1-{[({5-[(aminoperox¡)sulfanil]-3-pir¡d¡nil}am¡no)(ciano¡mino) 15 metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamída; N-(1-{[[(6-bromo-4-fluoro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}- 2, 2dimetilpropil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,2- trifluoro-1-(trifluorometil)etil]benzamida; 20 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3piridinílamino)metil]amino}ciclopentil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilam¡no)meti I] amin o} ciciohexil) benzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(2,6- 25 dimetilfenil)metil]benzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(3-piridinil) metiljbenzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(2-piridinil) metiljbenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-metil-2-fenilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil- 2oxobutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-(trifluorometil)propil]benzamida; 4-[(4-clorobenzoil)amino]-4-{[(cianoimino)(3-piridinilamino) metil]amino}-3,3-dimetilbutanoato de metilo; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-4- (dimetilamino)-2, 2-d imetilbuti I] benzamida; 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-4-metoxi-2,2-dimetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metiljamino)-4-hidroxi- 2,2dimetilbutil)benzamida; N-(4-(aminosulfonil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}- 2, 2-d imetilbutil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil- 4(fenilsulfonil)butil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilam¡no)metil]amino}-3-h¡droxi- 2,2-dimetílpropil)benzamida; 4-cloro-N-{2,2,2-tricloro-1-[2-(cianoimino)-3-(3-piridinil)imidazolidinilj etiljbenzamida; 4-cloro-N-{1-[2-(cianoimino)-3-(3-pirid¡nil)imidazolidinil]-2,2-dimetilpropiljbenzamida; 2-ter-butil-3-(4-clorobenzoil)-N'-ciano-N-(3-pirid¡nil)-1-imidazolidinecarboximidamida; N-(4-(aminosulfonil)-2,2-dicloro-1-}[(cianoimino)(3-piridinilamino) metiljamino}butil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-[4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amíno}-2,2-bis(trifluorometil)butil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-difluoro-4oxopentil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil](hidroxi)amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino} etil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]amino} etil)benzamida y sales, amidas, esteres o profármacos de los mismos. Los compuestos muy preferidos de la fórmula I incluyen: 4- metil-N- (2, 2, 2-trif luoro- 1 -{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(2-toluidinocarbotioil)amino]etil} benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4fluoroanilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-(2, 2, 2-trifluoro-1-{[(3nitroanilino)carbot ¡oil] amino} etil) benzamida; 4-metil-N-[2,2,2-trifluoro-1-({[2-fluoro-3-(trifluorometil)anilino] carbotioil}amino)etillbenzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4metoxianilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; N-[1-({[(6-cloro-3-piridinil)aminolcarbotioil}amino)-2,2,2-trifluoroetil] 4-metilbenzamida 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2metoxianilino)carbotioil]amino} etil)benzamida; N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-metilbenzamida; 4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(4-toluidinocarbotioil)amino]etil} benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3metoxianilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-fluoroanil¡no)carbotioil]amino}etil) benzamida; N-(1-{[(2,5-difluoroanilino)carbotíoil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida; N-( 1 -{[(2,4-dif I uoroa ni lino)carbotioil]amino}-2,2,2-trif luoroetil )-4-metilbenzamida; 4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(3-toluidinocarbotioil)amino]etil} benzamida; N-(1-{[(2,6-difluoroanilino)carbotioíl]amin o}- 2,2, 2-tri fluoro etil)-4-metilbenzamida; N-(1-{[(2,3-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4-metilbenzamida; 4-cloro N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3piridinilamlno)carbotioiljamino}etil) benzamida; N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2, 2, 2-trifl uoro etil} -4 -cloro benzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2fluoroanilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino} propil) -4-metilbenzamida; N-((1R)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; N-(2,2-dimetil-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-2-metilbenzamida; 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3piridinilamino)carbotioil]amino}propil) benzamida; N-(2, 2-d imetíl-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amin o} propil) benzamida; 4-metil-N-(1-{[(3-nitro anilino) carbotioiljamin o} etil)benza mida; 4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}-2-f eniletil) benzamida; N-((1R)-2-( ter- butoxi)-1-{[(3-nitro anilino) carbotioiljamin o}etil)-4-metilbenzamida; N-(2-fluoro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4-metilbenzamida; 4-metil-N-[{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}(fenil)metil]benzamida; 4-metil-N-(fenil{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}metil)benzamida; 4-metil-N-(2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil) benzamida; 4-metil-N-((1R,2S)-2-metil-1-{[(3-piridlnilamino)carbotioil]amino} butil)benzamida; 4-metil-N-{2,2,2-tricloro-1 -[3-(3-f luorofeni l)-2-tioxo-1 -imidazolidinií] etil}benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil) benzamida; 2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3piridinilamino)carbonil]amino}etil) benzamida; N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil)benzam¡da; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil) benzamida; N-{1-[(anilinocarbonil)amino]-2,2,2-tricloroetil}-4-met¡lbenzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trícloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] 5 amino}etil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metilj am?no}etil)benzamida; N-(1-{[anilino(cianoimino)metil]amino}-2,2-tricloroetil)-4- metilbenzamida; 10 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanil¡no)metil] amino}etil)benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metilj amino}etil)benzamida; N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilam¡no)met¡l]am¡no}etil) 15 benzamida; 2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4- metilbenzamida; 20 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2- dimetilprop¡l)benzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4- metilbenzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoímino)(3piridinilamino)metil]amin o} (ciclopropil) 25 metiljbenzamida; m ¡ ¡ím ^ N-(1-([[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoímino)metiljamino}-2,2- dimetilpropil)-4-metilbenzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}(3-tienil)metil] benzamida; 5 (-)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil)-4-metilbenzamida; ( + )-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinílamino)metiljamino}-2,2- dimetilpropil)-4-metilbenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridlnilamino)metil]amino}-2-etilbutil) 10 benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3- metilbutil)benzamida 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3piridinilamino)metil]amino}(ciclohexil) metil]benzamida; 15 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3- dimetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2- metilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-pirldinilamino)metil]am¡no}-2,2,2- 20 trifluoroetil)benzamida; 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amlno}-2,2- dietilbutil)benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimíno)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6- trimetil-1-ciclohexen-1-il)eti I] benzamida; 25 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil- ^^^^^^______^ 4-pentenil)benzamida; 4-cloro-N-(2-etil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)e te nil]amino} butil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropíl)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-[1l-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)anilino]metil)amino}-2,2-dimetilpropil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)metil]amlno}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,6-difluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-cloroanllino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-metoxianilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[[(3-clorobencll)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2,2-dimetilprop¡l]benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridini!metil)amino]metil}amino)-2,2-dímetilpropiljbenzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil)amíno}-2,2-dimetilpropil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3piridinilamino)metil]amino} propil) benzamida; 4-cloro-N-({[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} metil) benzamida; (-) 4-cloro-N-(4-ciano-1-([(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}- 2,2dietilbutil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(ciano¡mino)(3-p¡ridin¡lamino)metil]amino}- 2,2dietilbutil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amíno}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida; (-) 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida; (-) 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil- 4-pentenil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2- ciclohexen-2-metilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metiljamino}-2,2- dimetilhexil)benzamlda; N-(2-(1-adamantil)-1-{[(cianoimino)(3-pirídinilamino)metil]amino) etil)-4cloro benzamida; N-(2,2-bis[(alliloxi)metil]-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}butil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida; (2R)-2-((R)-[(4-clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)(3piridinilamino) metil]amino}metil)-1 -pirrolidincarboxilato de ter-butilo; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3- (metilsulfanil)propil]benzamida; N-(1-adamantil{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-4- clorobenzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(5-et¡l-1,3- dioxan-5-il)metil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil- 3-fenilpropil)benzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4- iodobenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(2-furil)benzamida; •t t « i - i * 4-bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino)-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-f I uoro benzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamlno)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilámino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)- 3,5-difluorobenzamída; 4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamlno)metil](metil)amino]-2,2-dimetilpropil}benzamida; (-) 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; 4-iodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(clanoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} pentil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} propil)benzamida; (-) 4-cloro-N-(2,2-dícloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}propil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡l] amino}propil)benzamida; 3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} propil)benzamida; N-(2, 2-d icio ro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} pro pil)- 3,5difluorobenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; 3-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3-pentafluoropropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida; (-) 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1 -{[(nitro imino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2, 2-dimetil-4-pentenil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-3-fenilpropil)benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamlda; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil- 2metilpropil)benzamida; N-(2,2-bis[(alliloxi)metil]-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil] amin o} butil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-(4-ciano-1-{ [(nitroimino)(3-piridinilamino)met¡l]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil-4-pentenil)benzamida; N-(2-(1-adamantil)-1 -{[(nitro ¡mino)(3-piri dinilamino)metil]amino}etil)-4-clorobenzamida; N-(1-{[(nítroimino)(3-piridinilam¡no)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fenilbenzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-pirid¡nilamino)metil]amino} pentil)benzacnide; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridínilamino)metil]amino} propil)benzamida; 3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino} propil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)imino](3-piridinilamino)metil] amino}propil)benzamida; 4-cloro-N-(3,3-dimetil-1-{[[(fenilsulfonil)im¡no](3-piridinilamino)metil] amino}butil)benzamida; 4-cloro-N-{2,2-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil] imino}metil)amino]propil}benzamida; 4-cloro-N-{3,3-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifluorometil)sulfonil] imino}metil)amino]butil}benzamida; N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridinilamino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil)-4-clorobenzamida; N-(1-{[[(aminosulfonil)imino](3-piridínilamino)metil]amino}-3,3- 5 dimetilbutil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil] amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonil]imino}(3-piridinilamino)metil] amino)-3,3-dimetilbutil)benzamida; 10 4-cloro-N-(1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-2,2-dimetilpropil) benzamida; 4-iodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 3-fen il-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etiI) 15 propanamida; 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino} propil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino} pentil)benzamida; 20 4-cloro-N-(1-{[2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]amino}-2,2- dimetilpropil)benzamida y sales, esteres, amidas o profármacos del mismo. 25 ___!_«___________ ABREVIATURAS Se utilizaron las siguientes abreviaturas: (Boc)2 dicarbonato de di-ter-butilo; DCC para dicíclohexilcarbodiimida; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; EDCI para clorhidrato de 1 -etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida; Et para etilo; EtOH para etanol; Me para metilo; MeOH para metanol; NaHMDS para bis(trimetilsilil)amida de sodio; i-Pr para isopropilo; pyr para piridina; THF para tetrahidrofurano; y p-TsOH para monohidrato de ácido para-toluensulfónico.
PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos y procedimientos de la presente invención entenderán mejor con relación a los siguientes esquemas sintéticos y métodos ilustra un medio través del cual se pueden preparar los compuestos de la presente invención. Los compuestos de invención pueden ser preparados a través de una variedad de rutas sintéticas. Los procedimientos representativos se muestran en los esquemas 1-23.
ESQUEMA 1 (1) S <3> Como se muestra en el esquema 1, se pueden tratar aminales de urea tiourea de la fórmula general (6), en donde R1, R3, R4 y R6 son como se definieron en la fórmula I, R2 es haloalquilo (tal como CCI3 p CF3), y X es O o S, utilizando I estrategia presentada anteriormente. Las amida de fórmula general (I) pueden ser tratadas con hidratos de alfa-haloaldehído o alfa-hemiacetales de la formula (2), en donde R es H y R' es H o alquilo, tal como 2,2,2-tricloro-1 , 1-etanodiol o 1 -etoxi-2,2,2-trifluoro-1-etanol, seguido por la inhibición de un agente de cloración tal como cloruro de etionilo y una base tal como piridina para proporcionar cloroamidas de la fórmula general (3). Las cloroamidas (3) pueden ser tratadas con cianato de potasio o tiocianato de potasio para proporcionar isocianatos o isotiocianatos, respectivamente, de la fórmula general (4). Los isocianatos o isotiocianatos de la fórmula general (4) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar aminales de urea y tiourea de la fórmula general (6).
ESQUEMA 2 (7) (8) Como se muestran el esquema 2, los derivados aminales de urea y tiourea de la fórmula general (9) en donde R\ R3 y R4, son como de se definieron en la fórmula I, R2 es haloalquilo (tal como CCL3 o CF3), y X es O o S, pueden ser preparados utilizando la estrategia anterior. Los aminales de urea y tiourea de la fórmula general (7) en donde R" es alcoxl, pueden ser preparados siguiendo la estrategia descrita en el esquema 1. Los amlnales de urea y tiourea de la fórmula general (7) pueden ser tratados con un ácido tal como ácido bromhídrico para proporcionar aminas primarias de la fórmula general (8). Las aminas de la fórmula general (8) pueden ser * < * - tratadas con cloruro de ácido en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar aminales de urea y tiourea de la fórmula general (9).
ESQUEMA 3 (3) (10) (12) Los aminales de urea y tiourea de la fórmula general (12) en donde R1, R3 y R6 son como se definieron en la fórmula I, R2 es haloalquilo (tal como CCI3 o CF3) y X es O o S, pueden ser preparados como se describió en el esquema 3. Las cloroamidas de 15 la fórmula general (3) pueden ser tratadas con amoniaco para proporcionar aminoamidas de la fórmula general (10). Las aminoamidas (10) puede ser tratadas con un isocianato o isotiocianato de la fórmula general (11), en donde X es O o S, para proporcionar aminales de urea o tiourea de la fórmula general (12). 20 25 --iiffr?lltimpm-Mn - • ESQUEMA 4 (15) NaHMDS THF (16) 10 Los aminales de urea y tiourea de la fórmula general (16) en donde R\ y R3 son como se definieron en la fórmula I, R2 es haloalquilo (tal como CCI3 o CF3) y X es O o S, pueden ser preparados como se describió en el esquema 4. Las aminas de la 15 fórmula general (13) pueden ser tratadas con 1 ,3-oxazolidin-2-ona, como se describe en (Poindexter; Owens; Dolan; Woo; J. Org. Chem. (1992), 57, 6257) para proporcionar aminas primarias de la fórmula general (14). Las cuales pueden ser ciclizadas a ureas o tioureas de la fórmula general 815) con reactivos de transferencia de carbonilo o 20 tiocarbonilo (tales como carbonildiimidazol o tiocarbonildiimidazol) en presencia de una base tal como trietilamina. Las ureas o tioureas cíclicas de la fórmula general (15) puede ser tratadas con una base fuerte tal como bis(trimetilsílil)amida (NaHMDS) seguido por el tratamiento con cloroamidas de la fórmula general (3) para 25 proporcionar aminales de urea y tiourea de la fórmula general (16).
HH^H^j^ ESQUEMA 5 4 R5 R6 R4 R5 Rß R1'NYNYNYR — ^ R"NVÍ NVR Y S R ¿2z X O AcOH R X 0 X R2 Y O (17) (18) Un método general para preparar amlnales de urea a partir de amlnales de tiourea se describen en el esquema 5. Los aminales de urea de la fórmula general (17) pueden ser tratados con un agente de oxidación tal como peróxido de hidrógeno en un solvente aprótico tal como ácido acético para proporcionar aminales de urea de la fórmula general (18), en donde R1, R2, R3, R4, R5, y R6, como se definió en la fórmula general I.
ESQUEMA 6 R R?- -N (17) (19) (20) Un método general para preparar aminales de guanidina a partir de aminales de tiourea se describen en el esquema 6. Los aminales de tiourea de la fórmula general (17) pueden ser tratados con un agente de deshidratación tal como DSC seguido por la adición de aminas de la fórmula general (19), preparadas como se describe ______^_ en Scharpenberg; Chem. Ver. (1973), 106,1881), en presencia de un ácido Lewis tal como un isopropóxido de titanio para proporcionar aminales de guanldina de la fórmula general (20), en donde R\ R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definieron en la fórmula general I.
ESQUEMA 7 (23) EDCI, i-Pr2NEt (25) Como se muestra en el esquema 7, los aminales de guanidina de la fórmula general (25), en donde R1, R2, R3, R4, y R8 son como se definieron en la fórmula I pueden ser preparados utilizando la estrategia anterior. Las aminoacetamidas de la fórmula general (21) pueden ser tratadas con cloruros de ácido en presencia de una base tal como piridina o trietilamlna para proporcionar las acilaminoamidas correspondientes de la fórmula general (22). Las acilaminoamidas (22) pueden experimentar una redisposición de Hofmann como se describe en (Wallis; Lañe; Org. React. (1946), 3, 267-306, y referencias contenidas ahí), con reactivos tales como diacetato de yodobenceno como se describe en (Loudon, Radhakrishna; Almond; blodgett; Boutin; J. Org. Chem. (1984) 49,4272); (Loudon; Boutin; J. Org. Chem. (1984), 49, 4277); (Chan; Pennington; McParland; Whitehead; Coutts; Synth. Commun. (1988), 53, 5158) para proporcionar las aminoamidas de la fórmula general (23), las cuales pueden ser típicamente aisladas como sus sales de clorhidrato. Las aminoamidas (23) pueden ser tratadas con tioureas de la fórmula general (24), preparadas como se describe en (Solymar, J. Med. Chem. (1979), 23, 321; y Ulrico; Tetrahedron (1966), 22, 1565) para proporcionar aminales de guanidina de la fórmula general (25). Un aspecto alternativo para la preparación de aminales de cianoguanidina de la fórmula (25), en donde R8 es ciano, puede ser utilizado. Las aminoamidas de la fórmula general (23) pueden ser tratadas con cianotioureas de la fórmula general (24), en donde R8 es ciano, en presencia de una base tal como diisopropiletilamina y un agente de activación adecuado tal como EDSI para proporcionar aminales de cianoguanidina de la fórmula general (25).
ESQUEMA 8 (10) EDCI, i-Pr2NEt (20) Una ruta alternativa para aminales de guanidina de la fórmula general (20) en donde R\ R2, R3, R4, R6, y R8 son como se definieron en la fórmula I y R5 es H, se muestra en el esquema 8. Una condensación de tres componentes, incluyendo benzotriazol, aldehidos de la fórmula general (26) y amidas de la fórmula general (1) en presencia de un catalizador de ácido tal como monohidrato de ácido p-toluensulfóníco como se describe en (Katritsky; Urogdi; Mayence; J. Org. Chem. (1990), 55, 2206); (Katritsky; Chem. Rev. (1998, 98, 409); (Katritsky; J. Heterocyclíc Chem. (1996), 33, 1935) proporciona aductos de benzotriazol de la fórmula general (27). El desplazamiento nucleofílico de la porción de benzotriazol, como se describe en (Katritsky; Urogdi; Mayence; J. Org. Chem. (1990), 55, 2206); (Katritsky; Chem. Rev. (1998, 98, 409); (Katritsky; J. Heterocyclic Chem. (1996), 33, 1935) con amoniaco en un solvente alcohólico tal como metanol, proporciona aminoamidas de la fórmula ____sg_____ general (10). Las aminoamidas (10) pueden ser tratadas con tioureas de la fórmula general (24) en presencia de una base tal como diisopropiletllamina y un agente de activación adecuado tal como EDCI para proporcionar aminales de guanidina de la fórmula general (20).
ESQUEMA 9 Como se muestra en el esquema 9, los aminales de urea y tiourea de la fórmula general (6) en donde R1, R2, R3, R4, y R6 son como se definieron en la fórmula I y X es O o S, pueden ser preparados tratando los aductos de benzotriazol de la fórmula general (27) con cianato de potasio o tiocianato de potasio para proporcionar isocianatos o isotiocianatos de la fórmula general (4). Los isocianatos o isotiocianatos de la fórmula general (4) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (5) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina para proporcionar aminales de urea y tiourea de la fórmula general (6).
ESQUEMA 10 Como se muestra en el esquema 10, los aminales de cianoguanidina de la fórmula general (29), en donde R1, R2, R3, R4, y R6 son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados utilizando una estrategia que emplea una secuencia de dos pasos. Las cianoguanidinas de la fórmula general (28) primero se preparan ya sea a través de la trayectoria A o la trayectoria B. En la trayectoria A, las aminas de la fórmula general (13) son tratadas con dicianamida de sodio, como se describen en (Tilley; Ramuz; Levitan; Blount; Helv. Chim. Acta. (1980), 63, 841; (Jones; Kuyper; Styles; Caddell; J. Heterocyclic Chem. (1994), 31, 1681) para proporcionar cianoguanidinas de la fórmula general (28). En la trayectoria B los isotiocianatos de la fórmula general (11) son tratados en sucesión con cianamida, una base de sodio tal como hidruro de sodio, un electróf i lo tal como yoduro de metilo, y amoniaco en un solvente aprótico polar tal como metanol como se describe en (Fairfall; Peak; J. Chem. Soc. (1955), 796) para proporcionar cianoguanidinas de la fórmula general (28). Las cianoguanidínas de la fórmula general (28) después son tratadas con aductos de benzotriazol de la fórmula general (27), en presencia de una base tal como carbonato de potasio para proporcionar aminales de cianoguanidina de la fórmula general (29).
ESQUEMA 11 (24) (30) (32) Rl. 3 (32) (27) (20) Se puede introducir la funcionalidad sobre nitrógeno de guanidina (R5) través de la secuencia sintética descrita en el esquema 11. Las tioureas de la fórmula general (24) pueden ser tratadas con una base de sodio tal como cloruro de sodio y después alquilada con electrófilos tales como yoduro de metilo para proporcionar carbamimidotioatos de metilo de la fórmula general (30). Los carbamimidotioatos de metilo (30) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (31) para proporcionar guanidinas de la fórmula general (32) las cuales después se hacen reaccionar con como anhídrido trifluoroacético y una base tal como piridina para proporcionar ¡minas simétricas de la fórmula general (35). Las ¡minas simétricas (35) pueden ser tratadas con guanidinas de la fórmula general (32) en presencia de una base tal como trietilamina para proporcionar compuestos germinalmente substituidos de la fórmula general (36).
ESQUEMA 13 Los aminales de guanidina de la fórmula general (41), en donde R1, R2, R3, R4, y R8 son como se definieron en la fórmula I, y J y K son como se definieron en la fórmula IV, pueden ser preparados utilizando la estrategia descrita en el esquema 13. Los compuestos diamino de la fórmula general (37), tal como 1 ,2-etanodiamina, pueden ser condensados con aldehidos de la fórmula general (26) en presencia de tamices moleculares para proporcionar imidazolidinas 2-substituidas de la fórmula general (38). La monoprotección, tal como con carbonato de d i-ter-buti lo, seguido por acilación pueden proporcionar imídazolidinas, 2-substituidas de la fórmula general (39). La remoción del grupo protector proporciona amidas secundarias de la fórmula general (40). Las aminas secundarias (40) pueden ser tratadas con tioureas (24) en presencia de un agente de deshidratación tal como EDCI para proporcionar aminales de guanidina de la fórmula general (41).
ESQUEMA 14 (40) (42) Como se muestra en el esquema 14, las ureas y tioureas de la fórmula general (42), en donde R1, R2, R3, y R6 son como se definieron en la fórmula I, X es O o S, y J y K son como se definieron en la fórmula IV, pueden ser preparadas tratando las aminas de la fórmula general (40) con un isocianato o isotiocianato de la fórmula general (11 ).
ESQUEMA 15 Como se muestra en el esquema 15, las cianoguanidinas de la fórmula general (46) en donde R2, R3, y R6 son como se definieron en la fórmula I, Y y Z se seleccionan independientemente de CH y N, y A, B y D se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalqullo, nitro, sulfamilo y -NR?RB en donde RA y RB son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparadas tratando heterociclos de la fórmula general (43) con el cianocarbonimidato de difenilo (44) como se describe en (Atwal; Grover; Lodge; Normandin; Traeger; Sep; Cohén; Bryson; Dickinson; J. Med. Chem. (1998), 41, 271) para proporcionar cianocarboximidatos de la fórmula general (45). Los cianocarboximidatos (45) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (10) para proporcionar cianoguanidinas de la fórmula general (46). - - - i^trf^' ESQUEMA 16 Como se muestra en el esquema 16, los aminales de guanidina de la fórmula general (49) en donde R1, R2, R4, R5, y R6 son como se definieron en la fórmula I, L, M y Q se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, aplalcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo y -NRARB en donde R? y RB son como se definieron en la fórmula I, y p es un entero de 1-2, pueden ser preparadas tratando heterociclos de la fórmula general (47) con el benzotriazol y aldehidos de la fórmula general (26), en presencia de un catalizado de ácido tal como monohidrato de ácido p-toluensulfónico para proporcionar aductos de benzotriazol de la fórmula general (48). El desplazamiento nucleofílico de la porción de benzotriazol con guanidinas de la fórmula general (32) en un solvente aprótico polar tal como N, N-dimetilformamida proporciona aminales de guanidina de la fórmula general (49).
ESQUEMA 17 Los aminales de la fórmula general (52), en donde R1, R2, R3, R4, y R6 son como se definieron en la fórmula I y X se selecciona de NCN, CHNO2, y CHCN, pueden ser preparados como se ilustra en el esquema 17. Los compuestos de bis(metiltio) de la fórmula general (50) están comerciaimente disponibles cuando X es NCN o CHNO2 o pueden ser preparados como se describe en (Hendriksen; Acta Chem. Scand. (1990), 50, 432 y Creemer; Barrer; Wagner; Synth. Comm. (1988), 18, 1103) cuando X es CHCN. Los compuestos de la fórmula (50) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (5) para proporcionar compuestos metiltio de la fórmula general (51). Los compuestos metiltio de la fórmula general (51) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (10) para proporcionar aminales de la fórmula general (52) en donde X es NCN, CHNO2 o CHCN.
ESQUEMA 18 (51) (53) (52) Un método alternativo para preparar aminales de la fórmula general (52), en donde R1, R2, R3, R4, y R6 son como se definieron para la fórmula I y X se selecciona de NCN, CHNO2 y CHCN, se muestra en el esquema 18. Los compuestos metiltio de la fórmula general (51) pueden ser tratados con amoniaco en un solvente alcohólico tal como metanol para proporcionar compuesto de la fórmula (53). Los compuestos de la fórmula (53) pueden ser tratados con benzotriazoles de la fórmula general (27) para proporcionar aminales de la fórmula general (52), en donde X es NCN, CHNO2 y CHCN.
ESQUEMA 19 (54) Los aminales de la fórmula general (54) en donde R2, R3, y R6 son como se definieron en la fórmula I y X se selecciona de NCN, CHNO2 y CHCN pueden ser preparados como se ilustra en el esquema 19. Los compuestos bís(metiltlo) de la fórmula general (50) pueden ser tratados con heterociclos de la fórmula general (43) para proporcionar compuestos metiltio de la fórmula general (53). Los compuestos metiltio de la fórmula general (53) pueden ser tratados con aminas de la fórmula general (10) para proporcionar aminales de la fórmula general (54), en donde X es NCN, CHNO2 y CHCN.
ESQUEMA 20 Los aminales de la fórmula general (59) en donde R\ R2, R3, R4, y R6 son como se definieron en la fórmula I pueden ser preparados como se describen en el esquema 20. Las aminas de la fórmula general (5) pueden ser tratadas con 1 ,1-bis(metilsulfanil)-2-nitroetileno en un solvente tal como isopropanol para proporcionar compuestos nitroetenilo de la fórmula general (57). Los compuestos nitroetenilo de la fórmula general (57) pueden ser tratados con amoniaco y metanol para proporcionar nitroetanodiaminas de la fórmula general (58). Las nitroetanodiaminas de la fórmula general (58) pueden ser tratadas con aductos de benzotriazol de la fórmula general (27) y una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como dimetilformamida para proporcionar aminales de la fórmula general (59).
ESQUEMA 21 Los aminales de la fórmula general (65), en donde R1, R2, R3, y R6 son como se definieron el fórmula I y R se selecciona de alquilo, arilo, haloalquilo y NR94R95 en donde R94 y R95 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, y arilalquilo, puede ser preparados como se describe en el esquema 21. Los isotiocianatos de la fórmula general (61) pueden ser tratados con compuesto de la fórmula (62) e hidruro de sodio seguido por el tratamiento con yodometano en dimetilformamida para proporcionar compuesto de la fórmula (63). Los compuestos de la fórmula (63) pueden ser tratados con amoniaco y metanol para proporcionar guanidinas de la fórmula general (64). Las guanidlnas de la fórmula general (64) pueden ser tratadas con aductos de benzotriazol de la fórmula general (27) y una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como dimetilformamida para proporcionar aminales de la fórmula general (65). ámAiÍ??m ESQUEMA 22 Los aminales de la fórmula general (70), en donde R1, R2, R3, R4, y R6 son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el esquema 22. Las aminas de la fórmula general (5) pueden ser tratadas con cianamida en agua para proporcionar guanidinas de la fórmula general (68). Las guanidinas de la fórmula general (68) pueden ser tratadas con ácido nítrico acuoso para proporcionar nitroguanidinas de la fórmula general (69). Las nitroguanidinas de la fórmula general (69) pueden ser tratadas con aductos de benzotriazol de la fórmula general (27) y una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como dimetílformamida para proporcionar los aminales de la fórmula general (70).
ESQUEMA 23 o (72) R=Br, I o Tf heterociclo (73) Los aminales de la fórmula general (73), en donde R1, R2, R4, R5, R6, y R8 son como definieron en la fórmula I y R' se selecciona de alcoxicarbonilo, arilo, carboxi, heterociclo y -NRARB en donde RA y RB son como se definieron en la fórmula I, pueden ser preparados como se describe en el esquema 23. Los aminales de la fórmula general (72) en donde R es Br, I o -OS(O)2CF3 pueden ser tratados con un catalizador de paladio, un reactivo de trialquil estaño y difenil arsina en un solvente tal como N-metilpirrolidin-2-ona para proporcionar los aminales de la fórmula general (73). Alternativamente, se pueden realizar reacciones de acoplamiento cruzado (y carbonilaciones) utilizando reacciones de acoplamiento de Buchwald, Stille, Suzuki o Heck todas éstas son bien conocidas por aquellos expertos en la técnica de química orgánica. Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos, los cuales están destinados a hacer una ilustración y no una limitación del alcance de la invención. Además, todas las citas en la presente se incorporan aquí por referencia.
EJEMPLO 1 4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{K3- piridinilamino)carbotioillamino)etil)benzamida EJEMPLO 1A 4-Metil-N-(2,212-trifluoro-1-hidroxietil)benzamida Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con hemiacetal trifluoroacetaldehído-etilo (12.3 g, 85.0 mmoles), p-toluamida (10.0 g, 74.0 mmoles) y 150 ml de dioxano. La lechada blanca espesa se agitó temperatura ambiente durante tres horas, después se calentó a reflujo durante 44 horas. La solución homogénea se enfrió y se concentró al vacío para dar un sólido blanco. El material crudo se disolvió en 50 ml de acetato de etilo, se adsorbió sobre 50g de gel de sílice, y se eluyó a través de un embudo de filtró de frítta de porosidad media (elusión con 25% de acetato de etilo/hexanos, después acetato de etilo) para proporcionar 14.1g del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 215 (M-H2O) + .
EJEMPLO 1B N-(1-cloro -2, 2, 2 -trifluoroetil) -4 -metilbenzamida Una solución agitada del Ejemplo 1A (3.48g, 15.0 mmoles) en 60 ml de CH2CI2 a 0°C se trató con 1.20 ml de piridina. La mezcla de reacción se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1.10 ml, 15.00 mmoles) y el matraz de reacción se equipo con un tubo de secado de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante cuatro horas, el baño de enfriamiento se removió, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas más. La concentración de la mezcla de reacción proporcionó un sólido blanco que se tituló con éter dietílico (2 por 200 ml) para dar 2.40 de g del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 252 (M + H) + .
EJEMPLO 1C 4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-isotiocianatoetil)benzamida Una solución agitada del Ejemplo 1B (2.00 g, 8.00 mmoles) 35 ml de acetona a temperatura ambiente se trató con tiocianato de potasio (1.60 g, 16.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se concentró y el residuo crudo se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 40% de de acetato de etilo/hexanos) para dar 1.34 g del producto deseado como un sólido blanquecino. MS(APCI + ) m/z 275 (M + H) + .
EJEMPLO 1D 4-Meti I -N -(2,2, 2-trif lu oroeti l)-1 -Tr(3- p¡ridinilamino)carbotioil1amino}etil)benzamida Una solución de 3-amino piridina (145 mg, 1.54 mmoles) en 8 ml de benceno a temperatura ambiente, se trató con una solución del Ejemplo 1C (500 mg, 1.54 mmoles) en 1.5 ml de benceno. La mezcla de reacción se agitó por 1.5 horas, después se concentró a un volumen nominal. Los sólidos blancos que se precipitaron de la solución fueron recogidos a través de filtración y se lavaron con éter dietílico. La recristalización a partir de 25% de acetato de etilo/hexanos proporcionó producto el deseado como sólido blanco. Pf 185-186°C; MS (APCI + ) m/z 369 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.43 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.61 (dd, 1H, J = 3, 1Hz), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C16H15F3N4OS: C, 52.17; H, 4.10; N, 15.21. Se encontró: C, 52.2; H, 3.96; N, 15.16.
EJEMPLO 2 4-Metil-N-(2,2.2-trifluoro-1-r(2-toluidinocarbotioin amino)etil)benzamida El Ejemplo 1C y 2-metilanilina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 210-211°C; MS (APCI + ) m/z 382 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.01 (br s, 1H), 9.09-8.96 (m, 1H), 7.74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.397.22 (m, 7H), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C18H18F3N3OS: C, 56.68; H, 4.76; N, 11.02. Se encontró: C, 56.66; H, 4.73; N, 10.84.
EJEMPLO 3 4-Metil-N-(2,2.2-trifluoro-1-(r(4-fluoroanilino) carbotioinamino> etiDbenzamida Ejemplo 1C y 4-fluoroanilina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 208-200°C; MS (APCI + ) m/z 386 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.30 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.47 (m, 2H), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.19 (m, 3H), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15F4N3OS: C, 52.98; H, 3.92; N, 10.90. Se encontró: C, 53.08; H, 3.92; N, 10.91.
EJEMPLO 4 4-Metil-N-(2, 2, 2-trif luoroetilM -.fO-nitroanilinolcarbotioilT amino)etil)benzamida Ejemplo 1C y 3-n itroanili na fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 185-186°C; MS (APCI + ) m/z 416 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.72 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.3 5 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.29-7.17 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15F3N4O3S»0.2 H2O: C, 49.08; H, 3.73; N, 13.47.
Se encontró: C, 48.96; H, 3.54; N, 13.38.
EJEMPLO 5 4-Metil-N-r2.2.2-trifluoroetil)-1-((f2-fluoro-3-trifluoromet¡nanilino1 carbotioipamino}etil)benzamida Ejemplo 1C y 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 179-181°C; MS (APCI + ) m/z 454 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.23 (s, 1H), 9.28 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.05 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.34 (d, 2H, J= Hz), 7.30-7.18 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C18H14F3N3OSO.5 C4H8O: C, 49.08; H, 3.71; N, 8.59. Se encontró: C, 49.48; H, 3.75; N, 8.36.
EJEMPLO 6 4-Metil-N-(2.2l2-trifluoro-1-{r(4-metoxianilino)carbotioiMamino}- etillbenzamida Ejemplo 1C y 4-metoxianilina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 193-194°C; MS (APCI + ) m/z 398 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.19 (s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 7.8-7.9 (br s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.32-7.21 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C?8H18F3N3O2S: C, 54.40; H, 4.57; N, 10.57. Se encontró: C, 54.47; H, 4.49; N, 10.44.
EJEMPLO 7 N-f1-({f(6-cloro-3-piridinil)amino)carbotioil>amino)-(2.2,2- trifluoroetill -4-metil benzamida Ejemplo 1C y 5-amino-2-cloropiridina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 199-200°C; MS (APCI + ) m/z 403 (M + H) + ; 11H NMR (DMSO-de) d 10.51 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.55-5.46 (m, 2H), 8.12 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.297.21 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C16H14F3N4OS: C, 47.71; H, 3.50; N, 13.91. Se encontró: C, 47.93; H, 3.53; N, 13.76.
EJEMPLO 8 4-Metil-N-(2l2,2-trifluoro-1-([(2-metoxianilino)carbotioil.amino)- etiQbenzamida Ejemplo 1C y 2-metoxianilina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 212-214°C; MS (APCI + ) m/z 396 (M + H) + ; 11H NMR (DMSO-d6) d 9.86 (s, 1H), 9.20-9.12 (m, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.6 (br s, 1H), 7.33 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 8 Hz), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C?8H,8F3N3O2S: C, 54.40; H, 4.57; N, 10.57. Se encontró: C, 54.49; H, 4.62; N, 10.55.
EJEMPLO 9 N-{1-f(anilinocarbotioil)amino1-2,2,2-trifluoroetil>-4- metilbenzamida Ejemplo 1C y anilina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado.
Pf 205-206°C; MS (APCI + ) m/z 368 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.37 (s, 1H), 9.19 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.47-7.28 (m,AH), 7.21 (t, 1H, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C17H16F3N3OSO.5 H2O: C, 54.25; H, 4.55; N, 11.16. Se encontró: C, 54.64; H, 4.08; N, 11.14.
EJEMPLO 10 4-Metil-N-{2,2.2-trifluoro-1-.(4-toluidincarbotioil)amino) etillbenzamida Ejemplo 1C y p-toluidina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 192-193°C; MS (APCI + ) m/z 382 (M + H) + ; H NMR (DMSO-de) d 10.28 (s, 1H), 9.18-9.12 (m, 1H), 8.10-7.92 (m, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 8 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); Anal. cale, para C?8H19F3N3?S: C, 56.68; H, 4.76; N, 11.02. Se encontró: C, 56.95; H, 4.71; N, 10.87.
EJEMPLO 11 4-Metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{.(2-fluoroanilino)carbotioip- amino)etil)benzamida Ejemplo 1C y 2-fluoroanilina fueron procesados como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 197-198°C; MS (APCI + ) m/z 386 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.11 (s, 1H), 9.22 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.19-7.35 (m, 6H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15F4N3OS: C, 52.98; H, 3.92; N, 10.90. Se encontró: C, 52.89; H, 3.92; N, 10.83.
EJEMPLO 12 4-Metil-N-(212,2-trifluoro-1-{f(3-metoxianilino)carbotioillamino> etihbenzamida Ejemplo 1C y 3-metoxianilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 206-208°C; MS (APCI + ) m/z 396 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.39 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.14 (br s, 1H), 6.96 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.83-6.75 (m, 1H), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C18H18F3N3O2S: C, 54.40; H, 4.57; N, 10.57. Se encontró: C, 54.50; H, 4.44; N, 10.55.
EJEMPLO 13 4-Metil-N-(2.2.2-trifluoro-1-(r(3-fluoroanilino)carbotioillamino>- etiDbenzamida Ejemplo 1C y 3-fluoroanilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 205-206°C; MS (APCI + ) m/z 386 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 10.51 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.31 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.45-7.22 (m, 6H), 7.06-7.01 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C?7H,5F4N3OS: C, 52.98; H, 3.92; N, 10.90. Se encontró: C, 52.86; H, 3.88; N, 10.76.
EJEMPLO 14 N-(1-{r(2,5-difluoroanilino)carbotioiHamino)-2.2.2-trifluoroetip-4- metilbenzamida Ejemplo 1C y 2,5-difluoroanilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 183-185°C; MS (APCI + ) m/z 404 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.21 (s, 1H), 9.29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.897.82 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para d7H14F5N3OS: C, 50.62; H, 3.5; N, 10.42. Se encontró: C, 50.58; H, 3.49; N, 10.25.
EJEMPLO 15 N-(1-f.(2.4-difluoroanilino)carbotioillamino>-2.2.2-trifluoroetil)-4- metilbenzamida Ejemplo 1C y 2,4-difluoroanilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 202-204°C; MS (APCI + ) m/z 404 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.02 (s, 1H), 9.20 (br d, 1H, J = 8 Hz), 8.40 (br d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.43-7.20 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 1H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C17H14F5N3OS: C, 50.62; H, 3.50; N, 10.42. Se encontró: C, 50.74; H, 3.41; N, 10.39.
EJEMPLO 16 4-Metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-r(3-toluidinocarbotioil)aminol- etiDbenzamida Ejemplo 1C y m-toluidina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 197-198°C; MS (APCI + ) m/z 382 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 10.31 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.07 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.21 (m, 4H), 7.03 (d, 1H, J = 7 Hz), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); Anal. cale, para C18H19F3N3OS: C, 56.68; H, 4.76; N, 11.02. Se encontró: C, 56.72; H, 4.64; N, 10.85.
EJEMPLO 17 N-(1-{r(2,6-difluoroanilino)carbotioillamino)-2,2, 2-trif luoroetil)-4- metilbenzamida Ejemplo 1C y 2,6-difluoroanilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 185-186°C; MS (APCI + ) m/z 404 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.84 (s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.48-7..43 (m, 1H), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.30-7.17 (m, 3H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C?7H14F5N3OS: C, 50.62; H, 3.5; N, 10.42. Se encontró: C, 50.85; H, 3.41; N, 10.38.
EJEMPLO 18 N-(1-(r(2,3-difluoroanilino)carbotio¡namino)-2.2.2-trif luoroetin-4- metilbenzamida Ejemplo 1C y 2,3-difluoroanilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 210-211°C; MS (APCI + ) m/z 404 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.20 (s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.48 (d; 1H, J = 9 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.46-7.16 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C17H14F5N3OS: C, 50.62; H, 3.50; N, 10.42. Se encontró: C, 50.83; H, 3.44; N, 10.18.
EJEMPLO 19 4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{í(3-piridinilamino)carbotioillamino>- etiDbenzamida EJEMPLO 19A 4-Cloro-N-(2.2.2 -trifluoro-1 -hidroxi etiDbenzamida El trifluoroacetaldehído de etil hemiacetal y 4-clorobenzamida se procesaron como se describió en el Ejemplo 1A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 237 (M + H) + EJEMPLO 19B 4-Cloro-N-(1-cloro-2,2.2-tr?fluoroetiQbenzamida El Ejemplo 19A, cloruro de tionilo y piridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 271 (M + H) + .j=a^^as^? EJEMPLO 19C 4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-istotiocianatoetil)benzamida El Ejemplo 19B, y tiocianato de potasio se procesaron como se describió en el Ejemplo 1C para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 294 (M + H) + EJEMPLO 19D 4-Cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{r(3-pirdin¡lamino)carbotioillamino>- etiDbenzamida El Ejemplo 19D, y 3-aminopiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 147-149°C; MS (ESI + ) m/z 389 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.42 (s, 1H), 9.49-9.46 (m, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.50-8.41 (m, 2H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.42 (q, 1H, J = 3 Hz), 7.29-7.25 (m, 1H); Anal. cale, para C15H12CIF3N4OS: C, 46.34; H, 3.11; N, 14.41. Se encontró: C, 46.32; H, 3.10; N, 14.50.
EJEMPLO 20 N-{1-r(anilinocarbotioil)amino.-2,2,2-trifluoroetil}-4- clorobenzamida El Ejemplo 19C, y anilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 198-201°C; MS (ESI + ) m/z 357 (M + H) + ; H NMR (DMSO-de) d 10.37 (br s, 1H), 9.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.22-7.17 (m, 1H); Anal. cale, para C?ßH?3CIF3N3?S: C 49.55; H, 3.38; N, 10.84. Se encontró: C, 48.71; H, 3.33; N, 10.86.
EJEMPLO 21 4 -Cloro -N-(2.2.2 -trifluoro-1-{ r(2 -fluoro anilinolcarbot ioillamino)- etiPbenzamida El Ejemplo 19C, y 2-fluoroanilina se procesaron como se describió en el Ejemplo 1D para dar el producto deseado. Pf 197-200°C; MS (ESI + ) m/z 357 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.04 (br s, 1H), 9.36 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.35 (br s, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 5H); Anal. cale, para C16H12CIF4N3OS: C, 47.36; H, 2.98; N, 10.35. Se encontró: C, 47.58; H, 2.86; N, 10.43.
EJEMPLO 22 N-(2,2-dimetil-1-{r(3-pirdinilamino)carbotioipamino)etiP-4- metilbenzamida EJEMPLO 22A Ácido 2-((ter-butoxicarboniPamino)-3,3-dimetilbutanoico Una solución agitada de ter-butilglicina racémica (2.15 g, 16.4 moles), dicarbonato de di-ter-butilo (4.65 g, 21.3 moles) en 30 ml de dioxano y 30 ml de agua a 5°C se trató con N-metilmorfolina (2.07 ml, 24.6 mmoles). La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en una solución de 50 ml de NaHCO acuoso frío y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa acuosa se acidificó a un pH de 1 (2M HCl) se extrajo con acetato de etilo (3 por 30 ml). Las sanciones orgánica se combinaron, se secaron (MgSO4) y se filtraron. La remoción del solvente proporcionó 2.47g el producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 232 (M + H) + EJEMPLO 22B 1-(AminocarboniP-2,2-dimetilpropilcarbamato de ter-butilo Una solución agitada de Ejemplo 22A ( 1.81 g 7.83 mmoles) en 20 ml de THF a -40°C se trató con cloroformeato de isobutilo (1.01 ml, 7.83 mmoles) seguido por N.-metilmorfolina (0.860 ml, 7.83 mmoles). Estos de 15 minutos, la mezcla de reacción blanca lechosa se trató gota a gota con hidróxido de amonio (6.0 ml, de 30% de reactivo, 15.0 mmoles), en otras reacción se calentó a -15°C, se agitó durante 45 minutos, se trató con 20 ml de salmuera y la mezcla homogénea transparente extrajo con acetato de etilo (2 por 40 ml). Las porciones orgánica se combinaron, se lavaron con una solución acuosa de 15 ml de la KHSO4, una solución acuosa de 15 ml de NaHCO3, y 15 ml de salmuera, y se secaron (MgSO4). La filtración y remoción del solvente proporcionó 1.68 g de producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 231 (M + H) + EJEMPLO 22C Mono(trifluoroacetato)de 2-amino-3,3-dimetilbutanamida El Ejemplo 22B (1.49 g, 6.47 mmoles) se disolvió en 20 ml de CH2CI2, se enfrió a 0°C, se trató con 5ml de ácido trifluoroacético, y la reacción se agitó durante tres horas a 0°C Los solvente se removieron bajo presión reducida, el residuo se recogió en 10 ml de salmuera, y se extrajo con 25 ml de acetato de etilo. La capa acuosa de basificó con 2M de una solución acuosa de a K2CO se extrajo con 25% de isopropano/cloroformo (3 por 20 ml). Las porciones orgánica se combinaron y los solventes se removieron para dar 516 mg del producto deseado analíticamente puro como un sólido blanco.
MS(APCI + ) m/z 131 (M + H) + EJEMPLO 22D N-(1-(aminocarboniP -2, 2 -dimetilpropil) -4 -metilbenzamida Una solución de Ejemplo 22C (489 mg, 3.76 mmoles) y cloruro de e-toluilo (0.560 ml, 414 mmoles) en 8 ml de CH2CI2 a 0°C se trató con trietilamina (0.520ml, 3.76 mmoles). Después de 6 horas, la mezcla se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con 10 ml de 1M de clorhidrato, 10 ml de una solución de NaHCO3 acuosa saturada, 15 ml de agua y 10 ml de salmuera. La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (elusión CO 50% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 750 mg del producto deseado como un sólido blanco pegajoso. MS(APCI + ) m/z 249 (M + H) + EJEMPLO 22E Clorhidrato de N-(1 -amino-2,2-dimetilpropiP-4-metilbenzamida Una solución de acetato de yodobenceno (1.50 g, 3.48 mmoles) en 50% de CH3CN acuoso (6 ml) a temperatura ambiente se trató con el Ejemplo 22D (721 mg, :90 mmoles). Después de 16 horas, se agregaron 50 ml de agua y cinco ml de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 por 40 ml). La capa acuosa se liofilizó dejando la sal de clorhidrato, la cual se tituló con éter dietílico para dar 422 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 221 (M + H) + EJEMPLO 22F N-(2,2-dimetil-1-(r(3-piridinilamino)carbotioil.amino)propiM-4- metilbenzamida Una solución del Ejemplo 22E (152 mg, 0.592 mmoles) e isotiocianato de 3-piridilo (81 mg,0.58 mmoles) en 3 ml de THF a temperatura ambiente se trató con trietilamina (0.83 ml, 0.59 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 horas, se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con cinco ml de 1M de clorhidrato, una solución de cinco ml de NaHCO3 acuoso, 10 ml de agua y cinco ml de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4) se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso, el cual se purificó mediante cromatografía vaporización instantánea (elusión con 2% de etanol acetato de etilo) para proporcionar 126 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. Pf 168-169°C; MS (APCI + ) m/z 357 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.39-8.30 (m, 2H), 8.04 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.23 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); Anal. cale, para C19H24N4OS«0.2 C4H8O2: C, 63.57; H, 6.90; N, 14.98. Se encontró: C, 63.21; H, 6.80; N, 14.86.
EJEMPLO 23 N -((1R) -2.2-d i met i 1-1 - (3-piridin ilamino)carbotioip amin o?propiP- 4-metilbenzamida Se procesó (R)-ter-butilglicina ópticamente pura como se describió en el Ejemplo 22 para dar el producto deseado. Pf 168-170°C; MS (ESI + ) m/z 357 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.05 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.39-8.31 (m, 2H), 8.05 (br d, 1H, J = 9 Hz), 7.80 (br d, 1H, J = 9 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.3 8 (dd, 1H, J = 9, 6 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.25 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); Anal. cale, para C19H24N4OS: C, 64.02; H, 6.79; N, 15.72. Se encontró: C, 64.01; H, 6.91; N, 15.55.
EJEMPLO 24 N -((1S)-2.2-d i met i 1-1 -(.(3-piridi ni lamín olcarbotioillami n o) propi P- 4-metilbenzamida Se procesó (S)-ter-butilglicina ópticamente pura como se »_--l_^Í-J-^^É describió en el Ejemplo 22 para dar el producto deseado. Pf 166-168°C; MS (ESI + ) m/z 357 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.02 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8,39-8.31 (m, 2H), 8.05 (br d, 1H, J = 9 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 9, 6 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.25 (br s, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); Anal. cale, para C19H24N4OS: C, 64.02; H, 6.79; N, 15.72. Se encontró: C, 64.09; H, 6.82; N, 15.44. 10 EJEMPLO 25 N-(2.2-dimetil-1-(f(3-nitroanilino)carbotio¡namino)propiP-4- metilbenzamida 15 El Ejemplo 22E e isotiocianato de 3-nitrofenilo de procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado. Pf 181-182°C; MS (APCI + ) m/z 401 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.35 (s, 1H); 8.72 (s, 1H), 8.38-8.32 (m, 1H), 20 7.92 (q, 3H, J = 9 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.24 (br s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); Anal. cale, para C20H24N4O3S: C, 59.98; H, 6.04; N, 13.99. Se encontró: C, 59.83; H, 6.10; N, 13.97. 25 -_u¡.-t_- .«-.,. -. :.^ÜA>^^Í EJEMPLO 26 N-(2.2-dimetil-1-{f(3-piridin¡lamino)carbotioinamino)prop¡P-2- metilbenzamida EJEMPLO 26A Ácido 3,3-dimetil-2-((2-metllbenzoiPamino)butanoico Se disolvió ter-butilglicina racémicas (502 mg, 3.83 mmoles) en 10 ml de agua conteniendo NaOH (153 mg, 3.83 mmoles). Esta solución se enfrió a 5°C y se trató con cloruro de o-toluilo (0.501 ml, 3.83 mmoles) seguido por NaOH (153 mg, 3.83 mmoles) adicional. La mezcla se calentó temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 horas, se volvió a enfriar a 5°C y se trató con 1M de clorhidrato (pH 3). El precipitado espeso que se formó se recogió través de filtración y se lavó con agua fría para dar 550 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 250 (M + H) + .
EJEMPLO 26B N-(1-aminocarboniP-2,2-dimetilpropiP -2 -metilbenzamida Una solución agitada del Ejemplo 26A (458 mg, 1.84 mmoles) en 10 ml de THF a 15°C se trató con cloroformeato de isobutilo (0.240 ml, 1.84 mmoles) seguido por N-metilmorfolina (0.200 ml, 1.84 mmoles). Después de 15 minutos, la mezcla de reacción blanca i . 4é_taBi¡iiás_ lechosa se trató gota a gota con hidróxido de amonio (4.2 ml de 30% de reactivo, 15.0 mmoles). El matraz de reacción se calentó a -15°C, se agitó durante 15 minutos, se trató con 20 ml de salmuera, y la mezcla homogénea transparente se extrajo con acetato de etilo (2 por 40 ml). Las porciones orgánica se combinaron, se lavaron con 15 ml de una solución de KHSO4 acuosa, una solución de 15 mi de NaHCO3 acuosa y 15 ml de salmuera, y se secaron (MgSO4). La filtración y remoción del solvente proporcionar un 232 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 249 (M + H) + EJEMPLO 26C Clorhidrato de N-(1 -amino-2,2-dimetilpropiP-2-metilbenzamida El Ejemplo 26B y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 221 (M + H) + EJEMPLO 26D N-(2,2-dim etil-1 -(r(3-piridinilamino)carbotioinamino} pro piP -2- metilbenzamida El Ejemplo 26C e isotiocianato de 3-pirídilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado. Pf 186-187°C; MS (APCI + ) m/z 357 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.00 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.39-8.28 (m, 2H), 8.14 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.77 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.40-7.18 (m, 5H), 6.07 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), Anal. cale, para C19H24N4OS: C, 64.02; H, 6.79; N, 15.72. Se encontró: C, 63.83; H, 6.69; N, 15.64.
EJEMPLO 27 4 -Cloro -N-(2,2-dim etil-1 -{f(3-piridinilamin o) carbotioillamino)- propiPbenzamida EJEMPLO 27A Ácido 2-((4-clorobenzoil)amino)-3,3-dimetilbutanoico Se procesaron ter-butilglicina racémica y cloruro de 4-clorobenzoilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 26A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 270 (M + H) + .
EJEMPLO 27B N-(1-(aminocarboniP-2.2-dimetilpropiP-4-clorobenzamida El Ejemplo 27A, cloroformeato de isobutilo e hidróxido de amonio se procesaron como se describió en el Ejemplo 26B para dar el producto deseado.
•"-- * • ^""" MS(APCI + ) m/z 269 (M + H) + .
EJEMPLO 27C Clorhidrato de N-(1 -amino-2.2-dimetilpropiP-4-clorobenzamida El Ejemplo 27B, y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 241 (M + H)+.
EJEMPLO 27D 4-Cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-p¡ridinilamino)carbotioillamino)- propiPbenzamida El Ejemplo 27C, y isotiocianato de 3-piridilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado.
Pf 164-167°C; MS (APCI + ) m/z 377 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.04 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.49 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 8.07 (br d, 1H, J = 9 Hz), 7.88-7.76 (m, 3H), 7.55 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.36 (dd, 2H, J = 9,6 Hz), 6.18 (br s, 1H), 1.00 (s, 9H); Anal. cale, para C18H21CIN4OS: C, 57.36; H, 5.62; N, 14.87. Se encontró: C, 57.19; H, 5.50; N, 14.73.
EJEMPLO 28 N-(2,2-dimetil-1-{r(3-piridinilamino)carbotio¡namino>- propiPbenzamida EJEMPLO 28A Ácido 2-(benzoilamino)-3,3-dimetilbutanoico Se procesaron ter-butilglicina racémica y cloruro de benzoilo como se describió en el Ejemplo 26A para el dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 236 (M + H)\ EJEMPLO 28B N-(1-(aminocarboniP-2.2-dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 28A, cloroformeato de isotubilo e hidróxido de amonio se procesaron como se describió en el Ejemplo 26B para el dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 236 (M + H) + .
EJEMPLO 28C Clorhidrato de N-(1 -amino-2,2-dimetílpropiPbenzamida El Ejemplo 28B, diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para el dar el producto deseado. {*&ÜAtilÉt¡títí¡ MS(APCI + ) m/z 207 (M + H) + .
EJEMPLO 28D N-(2, 2 -dim etil-1 -{f(3-pirid¡nilamino)carbotio¡namino>- propiPbenzamida El Ejemplo 28C e isotiocianato de 3-piridilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para el dar el producto deseado. Pf 193-194°C; MS (APCI + ) m/z 343 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 9, 3 Hz), 8.06 (br d, 1H, J = 9 Hz), 7.85-7.78 (m, 3H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.36 (dd, 2H, J = 9, 6 Hz), 6.22 (br s, 1H), 1.00 (s, 9H); Anal. cale, para C18H22N4OS: C, 63.13; H, 6.48; N, 16.36. Se encontró: C, 62.99; H, 6.30; N, 16.24.
EJEMPLO 29 4-Metil-N-(1-(r(3-nitroanilino)carbotioipamino)etiPbenzamida EJEMPLO 29A N-(4-metilbenzoiPalanina Se procesaron alanina racémica y cloruro de p-toluoilo como se describió en el Ejemplo 26A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 208 (M + H) + .
EJEMPLO 29B 1 -((4-MetilbenzoiPamino)etilcarbamato de bencilo El Ejemplo 29A (511 mg, 2.46 mmoles) se suspendió cinco ml de alcohol bencílico a temperatura ambiente y se trató con diisopropiletilamina (0.470 ml, 2.71 mmoles). La solución homogénea se trató con fosforilazida de difenilo (0.580 ml, 2.71 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se agitó a 90 grados centígrados durante 12 horas. La reacción se enfrió, y se removió el alcohol bencílico al vacío. El residuo resultante se disolvió en 30 ml de acetato de etilo y se lavó secuenclalmente con 10% de ácido cítrico acuoso (10 ml), 10 ml de NaHCO3 acuoso saturado, 10 ml de agua y cinco ml de salmuera. La remoción del solvente dejó un residuo oleoso recristalizó a partir de acetato de etilo caliente/hexanos para dar un precipitado blanco el cual se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos para dar 77 mg del producto deseado como sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 313 (M + H) + .
EJEMPLO 29C Clorhidrato de N-(1 -aminometiP-4-metilbenzamida Una suspensión del Ejemplo 29B (66 mg, 0.21 mmoles) en 9 ml de metanol a temperatura ambiente, se trató con Pd/C a10% (20 mg) y suficiente 1M de clorhidrato para solubilizar el substrato (aproximadamente 0.20 ml). El sistema se equipo con un globo de hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®), se enjuagó con metanol y agua, y el filtrado acuoso se lavó con éter dietílico (2 por 15 ml). La capa acuosa se liofilizó proporcionando 38 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 179 (M + H) + .
EJEMPLO 29D 4-Metil-N-(1-{r(3-nitroanilino)carbotioillamino)etiP benzamida El Ejemplo 29C e isotíocianato de 3- nitrofenilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado.
Pf 172-175°C; MS (APCI + ) m/z 359 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 10.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.81 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.15 (br s, 1H), 2.53 (d, 3H, J = 6 Hz), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C17H18N4O3S-0.5 CH2CI2: C, 52.43; H, 4.78; N, 13.98.
Se encontró: C, 52.43; H, 4.60; N, 13.85.
EJEMPLO 30 4-Metil-N-(1-(f(3-n¡troan¡lino)carbotio¡namino}2-feniletiP benzamida EJEMPLO 30A N-(4-metilbenzoil) fenilalanina Se procesaron fenilalanina racémica y cloruro de p-toluoilo como se describió en el Ejemplo 26A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 284 (M + H) + .
EJEMPLO 30B N-(2-amino-1 -bencil -2 -oxo etiP-4-metilbenzamida El ejemplos 30A, cloroformeato de isobutilo e hidróxido de amonio se procesaron como se describió en el Ejemplo 26B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 283 (M + H) + .
EJEMPLO 30C Clorhidrato de N-(1 -amino-2-feniletiP-4-metilbenzamida El ejemplos 30B, y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 255 (M + H) + .
EJEMPLO 30D 4-Metil-N-{r(3-nitroanilino)carbotioinamino}-2-fenilet¡Pbenzamida El ejemplos 30C, e isocianato de 3-nitrofenilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado.
Pf 170-171°C; MS (APCI + ) m/z 435 (M + H) + ; H NMR (DMSO-de) d 10.16 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.99-7.88 (m, 3H), 7.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.20 (br s, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.35 (s, 3H); Anal. cale, para C23H22N4O3S: C, 63.58; H, 5.10; N, 12.89. Se encontró: C, 63.32; H, 5.09; N, 12.74.
EJEMPLO 31 N-((1R)-2-(ter-butoxP-1-(r(3-nitroanilino)carbotio¡namino etiP-4- metilbenzamida EJEMPLO 31A (1S)-2-Amino-1-ter-butoximetil)-2-oxoetilcarbamato de bencilo Una solución agitada de ácido (2S)-2- ((benciloxi)carbonil)amino)-3-ter-butoxipropanoico racémico (1.01 g 3.43 mmoles) en 10 ml de THF a -15°C se trató con cloroformeato de isobutiio (0.440 ml, 3.43 mmoles) seguido por N-metilmorfolina (0.380 ml, 3.43 mmoles). Depuse de 15 minutos, la mezcla de reacción blanca lechosa se trató gota a gota con hidróxido de amonio (2.8 ml de 30% de reactivo, 5.0 mmoles). El matraz de reacción se calentó a -15°C y se agitó durante 45 minutos. La mezcla homogénea clara se trató con 20 ml de salmuera, y se extrajo dos veces con 40 ml de acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución de 15 ml de NaHCO3 acuoso saturado, y 15 ml de salmuera, y se secaron (MgSO4) La filtración y la remoción del solvente proporcionaron 928 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 295 (M + H) + .
EJEMPLO 31B Clorhidrato de (2S)-2-amino-3-(ter-butoxppropanamida Una suspensión del Ejemplo 31A (784 mg, 2.67 mmoles) en 9 ml de metanol a temperatura ambiente se trató con 10% de Pd/c (75 mg) y suficiente 1M de clorhidrato para solubilizar el substrato (aproximadamente 0.50 ml). El sistema de equipó con un globo de hidrógeno y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se filtró a través de tierra diatomácea (celite®), se enjuagó con metanol y agua y el filtrado acuoso se lavó con éter dietílico (2 x 40 ml). La capa acuosa se liofilizó proporcionando 467 mg del producto deseado como un sólido blanco.
MS(APCI + ) m/z 161 (M + H) + .
EJEMPLO 31C N-((1S)-2-amino-1-(ter-butoximetil-2-oxoetiP -4 -metilbenzamida Una solución del Ejemplo 31C (435 mg, 2.21 mmoles) y cloruro de p-toluoilo (0.320 ml, 2.43 mmoles) en 12 ml de CH2CI2 a 0°C se trató con trietilamina (0.310 ml, 2.21 mmoles). Después de 3 horas, la mezcla se diluyó con 25 ml de acetato de etilo y se lavó secuencialmente con 10 ml de 1M de clorhidrato, 10 ml de una solución de NaHCO3 acuoso saturado, 15 ml de agua y 10 ml de salmuera. La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 606 mg, del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 279 (M + H) + .
EJEMPLO 31D Clorhidrato de N-((1S)-1-amino-2-(ter-butoxPetiP-4- metilbenzamida El Ejemplo 31C y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 251 (M + H) + .
EJEMPLO 31E N-(MR) -2-(ter-butoxP-1-U(3-nitroanilino)carbotio¡namino>etiP-4- meti Iben z a m i d a El Ejemplo 31D e isotiocianato de 3-n itrof en i lo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado. Pf 169-171°C MS (APCI + ) m/z 431 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d: 10.32 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.99-7.88 (m, 3H), 7.78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 9 Hz),), 7.30 (d, 2H, J = 9 Hz), 3.70-3.61 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.15 (s, 1H); Anal. cale, para C2?H26N4O4S: C, 58.59; H, 6.09; N, 13.01. Se encontró: C, 58.56; H, 5.99; N, 12.94.
EJEMPLO 32 N-(2-fluoro-1-(r(3-nitroanilino)carbotioiHamino)etiP-4- metilbenzamida EJEMPLO 32A 3-Fluoro-N-(4-metilbenzoiPalanina Se procesaron fluorometilg licina racémica y cloruro de p-toluoilo como se describió en el Ejemplo 26A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 226 (M + H) + .
EJEMPLO 32B N-(2-amino-1-(fluorometiP-2-oxoetil)-4-metilbenzamida El Ejemplo 32B cloroformeato de ¡sobutilo y hidróxido de amonio se procesaron como se describió en el Ejemplo 26B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 225 (M + H) + .
EJEMPLO 32C Clorhidrato de N-(1 -amino-1 -fluoroetiP- 4-metilbenzamida El Ejemplo 32B y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 197 (M + H) + .
EJEMPLO 32D N-(2-f I uoro-1-{í(3-nitroanilin o) carbotioillamino) -4 -metilbenzamida El Ejemplo 32C e isotiocianato de 3-nitrofenilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado.
Pf 148-155°C; MS (APCI + ) m/z 377 (M + H) + ; H NMR (DMSO-de) d 10.3 5 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.81 (br s, 1H), 7.96 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.90-7.78 (m, 3H), 7.60 (t, 1H, J = 9 Hz),), 7.31 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.35 (m, 2H), 4.76 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.60 (d, 1H, J = 7 Hz), 2.3.8 (s, 3H); Anal. cale, para C17H17FN4O3S: C, 54.25; H, 4.55; N, 14.88 Se encontró: C, 54.36; H, 4.59; N, 14.57.
EJEMPLO 33 4-Metil-N-(r(3-nitroanilino)carbotioinamino>(feniPmetill benzamida EJEMPLO 33A Ácido 2-((4-metilbenzo i l)amino)-2-f enilacético Se procesaron fenilglicina racémica y cloruro de p-toluoilo como se describió en el Ejemplo 26A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 270 (M + H) + .
EJEMPLO 33B N-(2-amino-2-oxo-1-feniletiP-4-metilbenzamida El Ejemplo 33A, cloroformeato de isobutilo e hidróxido de amonio se procesaron como se describió en el Ejemplo 26B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 269 (M + H) + .
EJEMPLO 33C Clorhidrato de N-(amino(fenil)met¡P-4-metilbenzamida El ejemplos 33B, y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 241 (M + H) + .
EJEMPLO 33D 4-metil-N-f(r(3-nitroanilino)carbiotioil1amino>(feniPmetil>- benzamida El Ejemplo 33C e isocianato de 3-nitrofenilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado.
Pf 170-172°C; MS (APCI + ) m/z 421 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.44 (s, 1H), 9.45 (d, 1H, J= 8 Hz), 8.80 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.96 (dd, J = 8, 4, 1H), 7.90 (dd, J = 8, 4, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.48-7.36 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C22H2oN4O3SO.4 H2O: C, 61.78; H, 4.90; N, 13.10.
Se encontró: C, 61.49; H, 4.72; N, 13.21.
EJEMPLO 34 4-metil-N-(fenilUr(3-piridinilamino)carbiotioipamino)(feniPmetil)- benzamida El Ejemplo 33C, e isotiocíanato de 3-piridilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado. Pf 156-158°C; MS (ESI + ) m/z 357 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 8.04 (m, 2H), 7.84-7.73 (m, 3H), 7.50 (br s, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.22-7.13 (m, 5H), 7.05 (br s, 1H), 4.63 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C2?H20N4OS: C, 67.00; H, 5.35; N, 14.88. Se encontró: C, 66.87; H, 5.38; N, 14.81.
EJEMPLO 35 4-metil-N-(2-metil-1-{f(3-piridinilamino)carbiotio¡namino (feniP' metiPbenzamida EJEMPLO 35A N-(4-metilbenzoiPvalina Se procesaron valina racémica y cloruro de p-toluoilo como se describió en el Ejemplo 26B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 236 (M + H) + .
EJEMPLO 35B N-(1-(aminoncarboniP-2-metilpropiP-4-metilbenzamida El Ejemplo 35A, cloroformeato de isobutilo e hidróxido de amonio se procesaron como se describió en el Ejemplo 26B para dar ..»..»...>. ¿Atíte el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 235 (M + H) + .
EJEMPLO 35C Clorhidrato de N-(1 -(amino-2-metilpropiP-4-metilbenzamida El Ejemplo 35B, y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 207 (M + H) + .
EJEMPLO 35D 4-Metil-N-(1-(2-m etil-1 -(r(3-piridinilamino)carbiotioillamino>- propiPbenzamida El Ejemplo 35C, e isotiocianato de 3-piríd ilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado. Pf 184-186°C; MS (ESI + ) m/z 343 (M + H) + ; H NMR (DMSO-d6) d 8.05 (m, 2H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.48 (br s, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.05 (br s, 1H), 4.25 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.04-0.91 (m, 6H); Anal. cale, para C18H22N4OS: C, 63.13; H, 6.48; N, 16.36. Se encontró: C, 63.35; H, 6.38; N, 16.47. fc_-a.4^__-S5as¿ EJEMPLO 36 4-Metil-N-((1R,2S)-2-metil-1-{.(3-piridinilamino)carbotioil1- aminoIbutiPbenzamida EJEMPLO 36A Ácido (2R.3R)-3-metil-2-((4-metilbenzoil)amino)pentanoico Se procesaron (L)-isoleucina y cloruro de p-toluoilo como se describió en el Ejemplo 26A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 250 (M + H) + .
EJEMPLO 36B N-((1R,2R)-1-(aminocarboniP -2 -metilbutil) -4 -metilbenzamida El Ejemplo 36B, cloroformeato de isobutilo e hidróxido de amono se procesaron como se describió en el Ejemplo 26B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 249 (M + H)\ EJEMPLO 36C Clorhidrato de N-((1R.2 R) -1-a mino -2 -met i Ibuti -4 -metilbenzamida El Ejemplo 36B, y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 221 (M + H) + .
EJEMPLO 36D 4-Metil-N-((1R.2S)-2-metH-1-(r(3-piridinilamino)carbotioinamino - butiPbenzamida El Ejemplo 36C y isocianato de 3-piridilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22F para dar el producto deseado. Pf 102-104°C; MS (ESI + ) m/z 357 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) dS 10.05 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.25 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.10 (br s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.26-1.18 (m, 1H), 0.960.89 (m, 6H); Anal. cale, para C19H24N4OS: C, 64.02; H, 6.79; N, 15.72. Se encontró: C, 64.24; H, 6.74; N, 15.41.
EJEMPLO 37 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-r3-(3-fluorofeni -2-tioxo-1 imidazol i dinillet i Pbenzamida EJEMPLO 37A Monoclorhidrato de N-(3-fluorofeniP-1.2-etanodiamina Se combinaron cantidades equimolares (45.7 mmoles) de 2- oxazolidinona y clorhidrato de 3-fluoroanilina, se calentaron a 165°C y se agitaron durante 18 horas. La mezcla de color obscuro se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con 125 ml de etanol. La suspensión se calentó a reflujo durante una hora, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se trató con 125 ml de éter dietílico, y la suspensión se enfrió a 0°C guante 2 horas. La filtración proporcionó 5.53 g del producto deseado como cristales incolorotes, los cuales se utilizaron sin purificación adicional. MS(ESI + ) m/z 155 (M + H) + EJEMPLO 37B N-(3-fluorofeniP-2-imidazolinetiona Una suspensión del Ejemplo 37A (3.70 g, 19.5 mmoles) en 50 ml de CH2CI2 a temperatura ambiente se trató con 4.5 ml de trietilamina. La reacción se trató con 1 ,1 '-tiocarbonlldiimidazol (3.86 g, 19.5 mmoles) y se dejó proseguir durante una hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vació en 2N de clorhidrato (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 por 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera, se secar sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y el solvente se removió al vacío. La titulación con éter proporcionó 3.14 g del producto deseado puro como cristales incoloros. MS(ESI + ) m/z 197 (M + H) + EJEMPLO 37C 4-M et i I -N -12.2.2 -t ricloro-1-h i droxietlP benzamida Una mezcla de p-toluamida (11.0 g, 81.3 mmoles) y 2,2,2-tricloro-1 ,1-etanodiol (16.6 g, 100 mmoles) en 175 ml de benceno se agitó a reflujo en un dispositivo de extracción Soxhlet cargado con 20 g de tamices moleculares. Después de 12 horas, la extracción de los tamices moleculares se reemplazó con una porción fresca de tamices moleculares (20 g), y la reacción se dejó calentar a reflujo durante 12 horas más. La concentración al vacío proporcionó un jarabe espeso, el cual se disolvió en 15 ml de acetato de etilo y se diluyó con 175 ml de hexanos. La refrigeración a 8°C facilitó la precipitación de un sólido blanco que se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos para dar 20.2 g del producto deseado. MS(APCI + ) m/z 264 (M-H2O) + .
EJEMPLO 37D 4-Metil-N-(2.2.2-tetracloroetiPbenzamida Una solución agitada del Ejemplo 37C (20.0 g, 70.8 mmoles) en 300 ml de CH2CI2 a 0°C se trató con 10 ml de piridina. La mezcla de reacción se trató gota a gota con cloruro de tionilo (10.4 ml, 141 mmoles) y el matraz de reacción se equipó con un tubo de secado de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La concentración de la mezcla de reacción a un volumen reducido y la adición de 100 ml de éter dietílico dieron como resultado un precipitado que se filtró y el filtrado se concentró y se secó bajo presión reducida para dar 19.0 g del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 300 (M + H) + .
EJEMPLO 37E 4-Meti l-N-{2.2.2-tricloro-1 -.3-(3-f luorof eniP-2-tioxo-1- imidazolidinilletiPbenzamida Una solución del Ejemplo 37B (0.460 g, 2.35 mmoles) en 10 ml de DMF se trató con bis(trimetilsilil)amida de potasio (0.470 g, 2.35 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con el Ejemplo 37D (0.710 g, 2.35 mmoles) se dejó proseguir durante 16 horas, se diluyó con 30 ml de acetato de etilo y se vació en 15 ml de 2N de clorhidrato. La fase acuosa se extrajo dos veces con 5 ml de acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con 25 ml de salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacío. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 50% de acetato de etilo/hexanos) proporcionó 460 mg del producto deseado como un polvo blanco. Pf 184-186°C; MS (ESI + ) m/z 460 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.30 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.95 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.13-7.06 (m, 1H), 4.28-4.01 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); Anal. cale, para C19H17C?3FN3OS: C, 49.53; H, 3.72; N, 9.12. Se encontró: C, 49.21; H, 3.88; N, 8.97.
EJEMPLO 38 4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{r(3-piridinilamino)carbonillamino)- etiPbenzamida EJEMPLO 38A N-(1-amino-2.2.2-tricloroetiP-4-metilbenzamida Se colocaron 250 ml de éter dietílico en un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 500 ml equipado con un tubo de dispersión de gas, embudo de goteo y agitador. El solvente se enfrió a 0°C y se hizo pasar amoniaco seco a la solución durante 10 minutos. Aunque el amoniaco se dejó continuar, a través de la solución, éste se trató gota a gota con el Ejemplo 37D (9.50 g, 31.6 mmoles) en 50 ml de éter dietílico durante 30 minutos. El sólido blanco que se formó se removió a través de filtración y se lavó con éter dietílico. Los filtrados combinados se concentraron para dar 9.18 g, del producto deseado como un sólido blanco. MS(APCI + ) m/z 281 (M + H)\ EJEMPLO 38B 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioiPamino)- etiPbenzamida El Ejemplo 38A (500 mg, 2.79 mmoles) e isotiocianato de 3-piridilo (335 mg, 2.79 mmoles) se disolvieron en 15 ml de CH2CI2 y se calentaron a 60°C durante 10 horas. La reacción se enfrió y se concentró para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 20% de acetato de etilo/hexanos) para dar 396 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. MS(APCI + ) m/z 417 (M + H) + .
EJEMPLO 38C 4-Metil- -(2.2,2 -t rielo ro-1-{r(3-piri dinilaminolcarbonillamino)- etiPbenzamida Una solución del Ejemplo 38B (250 mg, 0.200 mmoles) en 4 ml de ácido glacial acético a temperatura ambiente se trató lentamente con 6 ml de ácido acético conteniendo 30% de peróxido de hidrógeno (4ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado que se formó, se lavó con agua y se cristalizó a partir de etanol. La sal se disolvió en acetato de etilo y se neutralizó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La solución orgánica se lavó con 5 ml de salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un sólido blanco. La recristalización a partir de etanol/éter dietílico proporcionó 71 mg del producto deseado como un sólido blanco. Pf 162-162°C; MS (ESI + ) m/z 401 (M) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.60 (s, 1H), 9.20 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.38 (q, 1H, J = 3 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.3 8 (s, 3 H); Anal. cale, para C16H15CI3N4?2: C, 47.84; H, 3.76; N, 13.95. Se encontró: C, 47.81; H, 3.67; N, 13.62.
EJEMPLO 39 2-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-(r(3-piridinilamino)carbon¡n- aminojetiPbenzamida EJEMPLO 39A 2-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-hidroxietiPbenzamida Se procesaron 2,2,2-tricloro-1 ,1-etanodiol y o-toluamida como se describió en el Ejemplo 37C para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 263 (M + H)\ EJEMPLO 39B 2-Metil-N-(2.2.2-tetracloroetiP benzamida El Ejemplo 39A y cloruro de etionilo se procesaron como se ar 165 describieron en el Ejemplo 37D para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 300 (M + H) + . 5 EJEMPLO 39C N-(1-amino -2.2.2 -tri cío roetil) -2 -metilbenzamida El Ejemplo 39B y amoniaco se procesaron como se describieron en el Ejemplo 38A para dar el producto deseado. 10 MS(APCI + ) m/z 281 (M + H) + .
EJEMPLO 39D 2-Met¡l-N-(2.2.2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioiPamino)- etiPbenzamida 15 El Ejemplo 39C e isotiocianato de 3-piridilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 417 (M + H) + . 20 EJEMPLO 39E 2-Metil-N-(2.2,2-tricloro-1-(.(3-piridinilamino)carbotioipamino)- etiPbenzamida 25 El Ejemplo 39D y peróxido de hidrógeno se procesaron como ^_ i •*-•» l - se describió en el Ejemplo 38C para proporcionar el producto deseado. Pf 182-184°C; MS (APCI + ) m/z 402 (M + H) + ; H NMR (DMSO-de) d 9.3 8 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.68 (d, 2H, J = 3 Hz), 7.44-7.28 (m, 4H), 6.72 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C16H15CI3N4O2: C, 47.84; H, 3.76; N, 13.95. Se encontró: C, 47.68; H, 3.52; N, 13.59.
EJEMPLO 40 N-(2,2,2-tricloro-1-{r(3-piridinilamino)carbonil.amino}- etiPbenzamida EJEMPLO 40A N-(2.2.2-tricloro-1-hidroetiPbenzamida Se procesaron 2,2,2-tricloro-1 ,1-etanodiol y benzamida como se describió en el Ejemplo 37C para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 245 (M-H2O) + .
EJEMPLO 40B N-(1,2.2,2-tetracloroetiP benzamida El Ejemplo 40A y cloruro de etionilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 37D para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 286 (M-H2O) + .
EJEMPLO 40C N-(1-amino-2.2.2-tricloroeti I) benzamida El Ejemplo 40B y amoniaco se procesaron como se describió en el Ejemplo 38A para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 267 (M-H2O) + . 10 EJEMPLO 40D N-(1.2,2.2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioiPamino)etiP benzamida 15 El Ejemplo 40C e isotiocianato de 3-piridilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 38B para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 403 (M-H2O) + . 20 EJEMPLO 40E N-(2.2.2-tricloro-1-(r(3-piridinilamino)carboniPamino)etíP benzamida El Ejemplo 40D y peróxido de hidrógeno se procesaron como se 25 describió en el Ejemplo 38C para dar el producto deseado.
A .->&!f.^1 ^?^. __-_ Pf 214-215°C; MS (ESI + ) m/z 388 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.48 (s, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.55 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 6, 3 Hz), 7.95-7.89. (m, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.52 (t, 1H, J = 9 Hz), 7.32 (q, 1H, J = 3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 9 Hz); Anal. cale, para C?5H13CI3No2: C, 46.48; H, 3.38; N, 14.45, Se encontró: C, 46.24; H, 3.41; N, 14.41.
EJEMPLO 41 4-Cloro-N-(2.2.2-tricloro-1-{r(3-piridinilamino)carbon¡namino etiP benzamida EJEMPLO 41A 4-Cloro-N-(2,2.2-tricloro-1-hidroxietiPbenzamida Se procesaron 2,2,2-tricloro-l ,1-etanodiol y 4-clorobenzamida como se describió en el Ejemplo 37C para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 283 (M-H2O) + .
EJEMPLO 41B 4-Cloro-N-(1.2.2.2-tetracloroeti benzamida El Ejemplo 41A y cloruro de tionilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 37D para dar el producto deseado.
MS(APCI + ) m/z 320 (M + H) + .
EJEMPLO 41C N-(1-amino -2.2.2 -tricloroetil) -4-c loro benzamida El Ejemplo 41B y amoniaco se procesaron como se describió en el Ejemplo 38A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 301 (M + H) + .
EJEMPLO 41D 4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioiMap.ino)- etiPbenzamida El Ejemplo 41C e isotiocianato de 3-piridilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 38B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 437 (M + H) + .
EJEMPLO 41E 4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{r(3-piridinilamino)carboniHamino)etiP benzamida El Ejemplo 41D y peróxido de hidrógeno se procesaron como se describió en el Ejemplo 38C para dar el producto deseado. Pf 166-168°C; MS (ESI + ) m/z 423 (M + H) + ; -je 170 1H NMR (DMSO-d6) d 9.45 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.98-7.80 (m, 4H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.52 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.30 (q, 1H, J = 3 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 9 Hz); Anal. cale, para C15H12CI4N4O2: C, 42.68; H, 2.87; N, 13.27. Se encontró: C, 42. ,56; H, 2.67; N, 13.25.
EJEMPLO 42 N-(1-r(anilinocarboniPamino1-2.2.2-tricloroetil)-4-metilbenzamida 10 Una solución del Ejemplo 38A (183 mg, 0.650 mmoles) e isocianato de fenilo (77 mg, 0.65 mmoles) en 4 ml de THF a temperatura ambiente se trató con trietilamina (0.93 ml, 0.66 mmoles). La mezcla se agitó durante 10 horas, se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y se lavó con 10 ml de NH4CI, 10 ml de agua y 5 15 ml de salmuera. La porción orgánico se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso, el cual se purificó a través de cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 5% de metanol/CH2CI2) para proporcionar 151 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. 20 Pf 230-233°C; MS (ESI + ) m/z 400 (M) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.35 (s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.25 (q, 1H, J = 7 Hz), 6.95 (t, 1H, J = 7 Hz), 6.75 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.45 (s, 3 H); 25 Anal. cale, para C?7H?6CI3N3O2: C, 50.96; H, 4.02; N, 10.49. Se encontró: C, 50.66; H, 3.99; N, 10.38.
EJEMPLO 43 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-(f(2-fluoroanilino)carbon¡namino>etiP benzamida EJEMPLO 43A 4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-isocianatoetil) benzamida Una solución agitada del Ejemplo 37D (1.00 g, 3.32.00 mmoles) en 20 ml de acetona a temperatura ambiente se trató con cianato de potasio (1.60 g, 16.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, se concentró y el residuo crudo se purificó mediante de cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 50% de acetato de etilo/hexanos) para dar 620 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. MS(APCI + ) m/z 307 (M + H) + .
EJEMPLO 43B 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-(r(2-fluoroanilino)carboninamino>etiP benzamida Una solución de 2-fluoroanilina (132 mg, 1.40 mmoles) en 8 ml de THF a temperatura ambiente se trató con una solución del ejemplos 43A (386 mg, 1.26 mmoles) en 1.5 ml de THF. La mezcla de 3¡a¡tmi reacción se agitó durante 2 horas, se concentró a un volumen nominal. Los sólidos de color blanco que se precipitaron de la solución se recogieron a través de filtración y se lavaron con éter dietílico. La recristalización a partir de 25% de acetato de etilo/hexanos proporcionó él producto deseado como un sólido blanco. Pf 257-259°C; MS (APCI + ) m/z 418 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.32-9.29 (d, 1H, J = 9 Hz), 9.14 (br s, 1H), 8.12-8.06 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.11 (t, 1H, J = 7 Hz), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.78 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C?7H15CI3FN3O2: C, 48.77; H, 3.61; N, 10.04. Se encontró: C, 48.76; H, 3.53; N, 9.97.
EJEMPLO 44 4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metiP- amino}etiPbenzamida EJEMPLO 44A N-ciano-N'-(3-piridiniPtiourea Una solución de cianamida (3.5 mg, 8.40 mmoles) en 20 ml de THF a 0°C se trató con hidruro de sodio (211 mg, de 95% de reactivo, 8.80 mmoles). La lechada se agitó durante 30 minutos a 0°C y se trató con una solución de isotiocianato de 3-piridilo (1.12 g, 8.20 mmoles) en 8 ml de THF. El baño se enfriamiento se removió y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se extinguió con 15ml de agua, se vació en 40 ml de acetato de etilo y se dividió. La fase orgánica se lavó con 10 ml de salmuera, se secó (Na2SO4) se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico, se trató con clorhidrato (una solución de 2M en éter dietílico) y el precipitado resultante se recogió proporcionando 1.06 g del producto deseado como un sólido blanquecino. MS(APCI + ) m/z 179 (M + H) + .
EJEMPLO 44B 4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{r(c¡ano¡mino)(3-piridinilamino)metil aminoletiPbenzamida Una solución del Ejemplo 44A (200 mg, 0.932 mmoles) en 7 ml de dimetilformamida a 23°C se trató con EDCI (250 mg, 1-30 mmoles) seguido por diisopropiletilamina (0.180 ml, 1.03 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos, después se trató con una solución del Ejemplo 38A (262 g, 0.932 mmoles) como un solución en 2 ml de dimetilformamida junto con diisopropiletilamina adicional (0.360ml, 2.06 mmoles). La solución se agitó durante 10 horas, se vació en 25 ml de acetato de etilo y se lavó con 25 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 25 ml de acetato de etilo y las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 por 20 ml) y 20 ml de salmuera.
La porción orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación del resido a través de cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 5% de etanol/hexanos) proporcionó 146 mg del producto deseado como un sólido blanquecino. Pf 165-166°C; MS (ESI + ) m/z 425 (M) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.15 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.488.43 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.50 (q, 1H, J = 4 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C?7Hi5N6CI3O: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 47.72; H, 3.82; N, 19.71.
EJEMPLO 45 4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metill- amino)etil)benzamida EJEMPLO 45A 4-Cloro-N-(2.2,2-tricloro-1-isotioicianatoetiP benzamida Una solución del Ejemplo 41B (1.91 g, 6.31 mmoles) en 30 ml de acetona a temperatura ambiente se trató con tíocianato de potasio (1.38 g, 14.1 mmoles). La mezcla se agitó durante 6 horas y los sólidos se removieron mediante filtración. El filtrado se concentró para dar un residuo amarillo. El residuo se trató con éter dietílico y a ? r la suspensión se le aplicó sonido y se filtró. La concentración del residuo y la purificación mediante recristalización (25% de acetato de etilo/hexanos) proporcionaron 1.85 mg del producto deseado, como un sólido amarillo. MS(APCI + ) m/z 343 (M + H) + .
EJEMPLO 45B 4-Cloro-N-(2.2.2-tricloro-1-(((3-pirdinilaminocarbotioiP aminoletiPbenzamida 10 Una solución del Ejemplo 45A (239 mg, 0.695 mmoles) y 3- amínopiridina (65 mg, 0.69 mmoles) en 4 ml de THF a temperatura ambiente se trató con trietilamina (1.66 ml, 1.18 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas, se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y 15 se lavó con agua (2 por 10 ml) y 10 ml de salmuera. La porción orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un residuo oleoso el cual se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 5% de etanol/hexanos) para 158 mg del producto deseado, como un sólido blanquecino. 20 MS(APCI + ) m/z 437 (M + H) + .
EJEMPLO 45C 4-Cloro-N-(2,2,2-tricloro-f.(cianoimino)(3-piridinilamino)metill- aminoletiPbenzamida 25 Una solución agitada del Ejemplo 45B (500 mg, 1.14 mmoles) y - uMiámtilu* ~..
EDCI (656 mg, 3.42 mmoles) en 10 ml de CH2CI2 se calentó a reflujo durante 10 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. La solución se lavó con una a solución de 10 ml de NaHCO3 y 10 ml de salmuera, se secó (MgSO ), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en 5 ml de etanol/acetato de etilo y se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice. La concentración proporcionó 440 mg de un sólido amarillo pálido que se utilizó sin purificación adicional. El sólido preparado anteriormente, se disolvió en 10 ml de CH2CI2, después de trató con 2,6-1 utid i na (0.120 ml, 1.00 mmoles), 200 mg de tamices moleculares de 3A de cianamida (208 mg, 4.99 mmoles). Esta suspensión agitada se trató con isopropóxido de titanio (0.300 ml, 1.00 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió se diluyó con 20 ml de CH2CI2 y se lavó con 10 ml de agua y 10 ml de salmuera. La solución se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 10% de metanol (CH2CI2) para dar 229 mg del producto deseado como un sólido blanco. Pf 126-128°C; MS (ESI + ) m/z 426 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.12 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7.45-7.3 8 (m, 1H), 7.3 0 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C HisC NeO: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 47.62; H, 3.25; N, 19.84.
EJEMPLO 46 N-(1-(ranilino(cianoimino)metipamino) -2.2,2 -t rielo roetil) -4- metilbenzamida EJEMPLO 46A 4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1-isotiocinanatoetiPbenzamida El Ejemplo 37D y tiocianato de potasio se procesaron como se describió en el Ejemplo 45A para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 323 (M + H) + .
EJEMPLO 46B 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-(((3-piridinilamino)carbotioiPamino) etiPbenzamida El Ejemplo 46A y 3-aminopiridinas se procesaron como se describió en el Ejemplo 45B para dar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 417 (M + H) + .
EJEMPLO 46C N-(1-(ramino(cianoamino)metipamino)-2.2,2-tricloroetiP-4- metilbenzamida El Ejemplo 46B cianamida e isopropóxido de titanio se procesaron como se describió en el Ejemplo 45C para dar el producto deseado. Pf 197-199°C; MS (ESI + ) m/z 424 (M) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.86 (s, 1H), 8.77-8.74 (d, '1H, J = 8 Hz), 7.72- 7.70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 6.94-6.88 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.36 (s, 3H); Anal. cale, para C?8H16CI3N5O: C, 50.90; H, 3.80; N, 16.49. Se encontró: C, 50.87; H, 3.78; N, 16.51.
EJEMPLO 47 4-Metil-N-(2,2,2-tricloro-1((2-fluoroanilino)carbotioil)amino)etiP benzamida EJEMPLO 47A 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-{f(cianoimino)(2-fluoroanilino)metin amino)etiPbenzamida El Ejemplo 46A y 3-fluoroanilina se procesaron como en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 434 (M + H) + .
EJEMPLO 47B 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-(r(cianoimino)(2-fluoroanilino)met¡n amino)etiPbenzamida El Ejemplo 47A, cianamida e isopropóxido de titanio se procesaron como se describió en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado. Pf 220-222°C; MS (APCI + ) m/z 442 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.85 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.257.40 (m, 6H), 7.1 (br d, 1H), 6.88 (t, 1H, J = 8 Hz), 2.37 (s, 3H); Anal. cale, para C18H15CI3FN5O: C, 48.83; H, 3.41; N, 15.81. Se encontró: C, 48.63; H, 3.44; N, 15.77.
EJEMPLO 48 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-{r(cianoimino)(5-pirimidinilamino)- metillamino)etiPbenzamida EJEMPLO 48A 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-(((5-pirimidinilamino)carbotioiP- amino)et¡Pbenzamida El Ejemplo 46A, y 5-aminopiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 418 (M + H) + ; EJEMPLO 48B 4-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1- (5-pirimidinilamino)metin- amino)etil)benzamida El Ejemplo 48A, cianamida e isopropóxido de titanio se f: 180 procesaron como se describió en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado. Pf 186-188°C; MS (APCI + ) m/z 426 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.77-8.73 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 3H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.38 (d, 2H, J = 6 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 6 Hz), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C16H14CI3N7O: C, 45.03; H, 3.31; N, 22.98. Se encontró: C, 44.66; H, 3.55; N, 22.66. 10 EJEMPLO 49 N-(2.2.2-tricloro-1-{f(cianoimino)(3-pirimidinilamino)metilV amino)etiPbenzamida 15 EJEMPLO 49A N-(2,2.2-tricloro-1-isotiocianatoetiP benzamida El Ejemplo 40B, y tiocianato de potasio se procesaron como se describió en el Ejemplo 45A para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 308 (M + H) + . 20 EJEMPLO 49B N-(2.2.2-tricloro-1-(((3-pirimidinilamino)carbotioiPamino>- etiPbenzamida 25 El Ejemplo 49A, y 3-aminopirídina se procesaron como se describió en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 403 (M + H) + .
EJEMPLO 49C N-(2,2,2-tricloro-1-{f(cianoim¡no)(3-piridinilamino)metiH amino}etiPbenzamida El Ejemplo 49B, cianamida e isopropóxido de titanio se procesaron como se describió en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado. Pf 133-135°C; MS (ESI + ) m/z 412 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.15 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.53-8.48 (m, 2H), 7.82 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 6 Hz), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.45 (d, 1H, J = 6 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 9 Hz); Anal. cale, para C1ßHi3CI3NßO: C, 46.68; H, 3.18; N, 20.41. Se encontró: C, 46.88; H, 3.41; N, 20.43.
EJEMPLO 50 2-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n amino} etiPbenzamida EJEMPLO 50A 2-Metil-N-(2.2, 2 -tricloro-1-isot ¡ocian atoetil) benzamida El Ejemplo 39B, y tiocianato de potasio se procesaron como se describió en el Ejemplo 45A para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 323 (M + H) + .
EJEMPLO 50B 2-M etil-N-( 2,2.2 -t rielo ro -1-(((3-pirimidinilamino)carb ot ioiP- amino)et¡Pbenzamida El Ejemplo 50A, y 3-aminopiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 45B para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 417 (M + H) + .
EJEMPLO 50C 2-Metil-N-(2.2.2-tricloro-1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metin aminoletiPbenzamida El Ejemplo 50B, cianamida e isopropóxido de titanio se procesaron como se describió en el Ejemplo 45C para proporcionar el producto deseado. Pf 126-128°C; MS (ESI + ) m/z 426 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 10.12 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.50 (dd, 2H, J = 3;12 Hz), 7.69-7.65 (m, 1H),), 7.51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15CI3N6O: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 47.62; H, 3.25; N, 19.84.
EJEMPLO 51 N-(1-(f(cianoimino)(3-pirdinilamino)metinamino}-2.2- dimetilpropil) -4 -metilbenzamida El Ejemplo 44 A, Ejemplo 22E y EDCI se procesaron como se describió en el Ejemplo 44B para proporcionar el producto deseado. Pf 187-188°C; MS (APCI + ) m/z 365 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.85 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.37 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C20H24N6O: C, 65.91; H, 6.64; N, 23.06. Se encontró: C, 65.95; H, 6.59; N, 23.20.
EJEMPLO 52 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metil1amino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 52A N-(1-(aminocarboniP -2.2-dimetilpropiP-4-cloro benzamida El Ejemplo 22C,y cloruro de 4clorobenzoilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 22D para proporcionar el producto deseado.
A. sJáSl&l¿¡títfa¿ MS(APCI + ) m/z 269 (M + H) + .
EJEMPLO 52B Clorhidrato de N-(1 -amino-2.2-dimetilpropiP-4-clorobenzamida El Ejemplo 52A, y diacetato de yodobenceno se procesaron como se describió en el Ejemplo 22E para proporcionar el producto deseado. MS(APCI + ) m/z 241 (M + H) + .
EJEMPLO 52C 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-pirdínilamino)metillamino>-2.2- dimetilpropiP benzamida El Ejemplo 52B, Ejemplo 44A y EDCI se procesaron como se describió en el Ejemplo 44B para proporcionar el producto deseado.
Pf 194-195°C; MS (APCI + ) m/z 393 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-de) d 9.55 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.47-7.38 (m, 2H), 7.85 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 9,3 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.84 (t, 1H, J = 9 Hz), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C19H2?CIN6O: C, 59.29; H, 5.50; N, 21.84. Se encontró: C, 59.16; H, 5.53; N, 21.90.
EJEMPLO 53 N-(1-{r(cianoimino)(3 -fluoro anilino)metil1amino>-2.2- dimeti Iprop i I) -4 -metilbenzamida EJEMPLO 53A N-(1-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetilpropiP-4- metilbenzamida Una suspensión de p-toluamida (4.11 g, 30.4 mmoles), pivaldehído (2.62 g, 30.4 mmoles) y benzotriazol (3.62 g, 30.4 mmoles) en 200 ml de tolueno se trataron con ácido p-toluensulfónico (286 mg, 1.52 mmoles). La solución se calentó a reflujo bajo condiciones de Dean-Stark durante 10 horas, se enfrió gradualmente a temperatura ambiente, y además se enfrió a 5°C. El precipitado blanco que se formó se recogió mediante filtración y se lavó con 50% de éter/hexanos (100 ml) para dar 6.67 g del producto deseado como un sólido blanco. MS(DCI/NH3) m/z 323 (M + H) + .
EJEMPLO 53B Clorhidrato de N-(1 -amino-2,2-dimetilpropiP-4-metilbenzamida Una suspensión agitada del Ejemplo 53A (1..3 g, 38.8 mmoles) en 50 ml de metanol se trató con K2CO3 finamente en polvo (11.8 g, 85.4 mmoles) seguido por amoniaco (200 ml de una solución de 2M en metanol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas, el sólido se removió mediante filtración y el filtrado se concentró. El sólido resultante se suspendió en 200 ml de éter dietílico y se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se filtró otra vez, y el filtrado se concentró a un volumen de 75 ml. Esta solución se trató con 1N de clorhidrato (200 ml de una solución de 1N en éter dietílico), y a la suspensión resultante se le aplicó sonido para promover la formación de sal. El sólido se aisló mediante filtración y se lavó con acetato de etilo (2 por 75 ml) para dar 8.88 g del producto deseado como un sólido blanco. MS(DCI/NH3) m/z 220 (M + H) + .
EJEMPLO 53C N-ciano-N'-(3-fluorofeniPtiourea Se procesaron cianamida y 3-fluoroanilina como se describió en el Ejemplo 44A para proporcionar el producto deseado. MS(DCI/NH3) m/z 196 (M + H) + .
EJEMPLO 53D N-(1-{r(cianoimino)(3-fluoroanilino)metipamino}-2,2- dimet ilpropil) -4 -metilbenzamida El Ejemplo 53B, Ejemplo 53C y EDCI se procesaron como se describió en el Ejemplo 44b para proporcionar el producto deseado.
Pf 193-194°C; MS (FAB + ) m/z 382 (M + H) + ; 1H NMR (DMSO-d6) d 9.57 (s, 1H); 8.26 (d, 1H, J = 9 Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8 Hz); 7.41 (dd, 1H, J = 8, 4 Hz); 7.29 (d, 2H, J = 8 Hz); 7.11 (t, 2H, J = 7 Hz); 7.01 (t, 1H, J = 8 Hz); 6.85 (d, 1H, J = 4); 5.82 (t, 1H, J = 5 Hz); 2.36 (s, 3H); 0.98 (s, 9H); Anal. cale, para C21H24FN5OO.25 H2O: C, 65.35; H, 6.40; N, 18.15. Se encontró: C, 65.33; H, 6.40; N, 18.20.
EJEMPLO 54 4-Cloro-N-í{rcianoimino)(3- pirid'milamino)metillamino)(ciclopropiPmetil1benzamida EJEMPLO 54A N-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il(ciclopropiPmetip-4-clorobenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, ciclopropancarboxaldehído y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 327 (M + H) + .
EJEMPLO 54B N'-ciano-N-(3-piridiniPcarbamimidotioato de metilo Una suspensión de 3-aminopiridina (5.16 g, 54.8 mmoles) y N- cianoditioiminocarbonato de dimetilo (8.02 g, 54.8 mmoles) en 200 ml de acetonitrilo se calentó a reflujo durante 6 días. La solución se enfrió y se concentró a un volumen de 75 ml en donde se precipitó de la solución un sólido blanco. El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con 50% de éter/hexanos (500 ml) para dar 7.79 g del producto deseado como un sólido amarillo pálido. MS(ESI + ) m/z 193 (M + H) + .
EJEMPLO 54C N"-ciano-N-(3-p iridin i Pguan idina El Ejemplo 54B (510 mg, 2.44 mmoles) se disolvió en una solución de 2M de amoniaco en 7 ml de metanol y se calentó en un tubo sellado a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y además se enfrió a 5°C, después de lo cual se formó un precipitado sólido de la solución. El sólido se filtró y la torta de filtro se lavó con etanol frío para dar 310 mg del producto deseado como un sólido blanco. MS(ESI + ) m/z 162 (M + H) + .
EJEMPLO 54D 4- Cloro-N-f(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino}- (ciclopropiPmetilIbenzamida Una solución del Ejemplo 54C (50 mg, 0.27 mmoles) y el ^mAJsa?t Ejemplo 54A (55 mg, 0.18 mmoles) en 2 ml de dimetilformamida a 23°C se trató con K2CO3 finamente en polvo (62 g, 0.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, después se dividió entre 15 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La capa acuosa se extrajo con 10 ml de acetato de etilo, y los orgánicos combinados se lavaron dos veces con 5 ml de agua y 5 ml de salmuera. Las porciones orgánicas se secaron con (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 5% de metanol/CH2CI2) proporcionó 21 mg del producto deseado como un sólido blanco. Pf 137-139°C; MS (ESI + ) m/z 369 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.57 (s, 1H), 9.16 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.31 (dd, 1H, J = 4, 1Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5.16 (dd, 1H, J = 16, 8 Hz), 1.56-1.50 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 2H), 0.44-0.38 (m, 1H); Anal. cale, para C18H?7CIN6O: C, 58.62; H, 4.65; N, 22.79. Se encontró: C, 58.41; H, 4.88; N, 22.44.
EJEMPLO 54 4-Cloro-N-r(ícianoimino)(3-piridinilamino)metipamino)- (ciclopropiPrnetiMbenzamida EJEMPLO 55A AÍ . matAj ?Í 2-Cloro-5-isotiocianatopiridina Una solución de tiofosgeno (3.21 ml, 42.1 mmoles) en 10 ml de cloroformo se calentó a reflujo y se trató con una solución de 5-amino-2-cloropiridina (3.61 g, 28.1 mmoles) en 25 ml de cloroformo durante 40 minutos. La solución se calentó dos horas más, la mezcla de reacción se enfrió y los sólidos formados se removieron mediante filtración. La concentración del filtrado proporcionó 2.73 g del producto deseado como un sólido blanco. MS(DCI/NH3) m/z 188 (M + NH4)\ EJEMPLO 55B N-(6-cloro-3-piridiniP-N'-cianocarbamimidotioato de metilo Una solución de cianamida (705 mg, 16.8 mmoles) en 40 ml de THF a 0°C se trató con hidruro de sodio (422 mg, de 95% del reactivo, 17.6 mmoles). La lechada se agitó durante 30 minutos a 0°C, después se trató con el Ejemplo 55A (2.72 g, 16.0 mmoles) como una solución en 20 ml de THF durante 10 minutos. El baño de enfriamiento se removió, la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y se trató con yoduro de metilo (2.00 ml, 32.0 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, se extinguió con 50 ml de agua, se vació en 150 ml de acetato de etilo y se dividió. La fase orgánica se lavó con 20 ml de salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El precipitado resultante se recogió proporcionando 3.24 g del producto deseado como un sólido blanquecino. MS(DCI/NH3) m/z 227 (M + H) + .
EJEMPLO 55C N-(6-cloro-3-piridiniP-N" -cianoguanidina El Ejemplo 55B (2.08 mg, 9.18 mmoles) se disolvió en una solución de 2M de amoniaco en 45 ml de metanol y se calentó en un recipiente de Pyrex sellado a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para dar un sólido blanquecino. La recristalizacíón de este material a partir de etanol caliente proporcionó 1.51 g del producto deseado, como un sólido blanco. MS(DCI/NH3) m/z 213 (M + H) + .
EJEMPLO 55D N-(1-{ff(6-cloro-3-piridiniPamino1(cinanoimino)metinamino>-2.2- dimetilpropil) -4 -metilbenzamida El Ejemplo 55C y el Ejemplo 53A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 194-196°C; MS (DCI/NH3) m/z 399 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.63 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.23 (br d, 1H, J = 5 Hz), 7.79-7.61 (m, 2H), 7.75 (d, 1H, J = 7. Hz), 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7 Hz), 6.98 (br d, 1H, J = 6 Hz), 5.83 (t, 1H, J = 6 Hz), 2.37 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C20H23CIN6O: C, 60.22; H, 5.81; N, 21.07. Se encontró: C, 60.82; H, 5.95; N, 20.74.
EJEMPLO 56 4-Cloro-N-r(r(cinanoimino)(3-fluoroanilino)metillamino (3- tieniPmetilIbenzamida EJEMPLO 56A N-(1H.1.2.3-benzotriazol-1-il(3-tieniPmetiP-4-clorobenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3-tiofencarboxaldehído, y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(DCI/NH3) m/z 369 (M + H)+.
EJEMPLO 56B 1 -fluoro-3-isotiocianatobenceno Una solución de tiofosgeno y 3-fluoroanilina se procesó como se describió en el Ejemplo 55A para dar el producto deseado. MS(DCI/NH3) m/z 154 (M + H) + . -- i^i^t .
EJEMPLO 56C N'-ciano-N-(3-fluorofeniPcarabamimidotioato de etilo El Ejemplo 56B, cianamida y yoduro de metilo se procesaron como se describió en el ejemplo 55B para dar el producto deseado. MS(DCI/NH3) m/z 210 (M + H) + .
EJEMPLO 56D N"-ciano-N-(3-fluorofen¡Pguanidina El Ejemplo 56C, y amoniaco se procesaron como se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. MS(DCI/NH3) m/z 196 (M + NH4) + .
EJEMPLO 56E 4-Cloro-N-r{.(cianoimino)(3-fluoroanilino)amino)(3- tieniPmetiHbenzamida El Ejemplo 56A y el Ejemplo 56D se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 166-168°C; MS (ESI + ) m/z 428 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-d6) d 9.65 (s, 1H), 9.24 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.827.76 (m, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 7 Hz), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H, J = 8, 7 Hz); Anal. cale, para C20H15CIFN5O»0.75 H2O: C, 54.42; H, 3.77; N, 15.87. Se encontró: C, 54.41; H, 3.83; N, 15.86.
EJEMPLO 57 (-)-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino -2.2- dimetilprop i I) -4 -metilbenzamida El Ejemplo 51 (161 mg) se cromatografió sobre una columna quiral de Daicel Charal Technologies Chiralcel OD (2.0 cm x 25 cm) eluyendo con 5% de etano/hexanos (velocidad de flujo 10 ml/minuto) para dar 51 mg (tiempo de retención= 15 minutos) del producto deseado como el enantiómero más rápido. Pf 187-188°C; [a]D23 -38° (c 0.4, DMSO); MS (APCI + ) m/z 365 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.85 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.37 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C20H24N6O: C, 65.91; H, 6.64; N, 23.06. Se encontró: C, 66.00; H, 6.63; N, 23.15.
EJEMPLO 58 ( + )-N-(1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino>-2.2- dimetilpropiP -4 -metilbenzamida El Ejemplo 51 (161 mg) se cromatografió sobre una columna quiral de Daicel Charal Technologies Chiralcel OD (2.0 cm x 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo 10 ml/minuto) para dar 36 mg (tiempo de retención = 25 minutos) del producto deseado como el enantiómero más lento. Pf 188-189°C; [a]D23 +51° (c 0.3, DMSO); MS (APCI + ) m/z 365 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.58 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.42 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.25 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.75 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.85 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.37 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C2oH24N6O: C, 65.91; H, 6.64; N, 23.06. Se encontró: C, 65.99; H, 6.60; N, 23.20.
EJEMPLO 59 4-Cloro-N-(1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2- etilbutil) benzamida EJEMPLO 59A N-H-MH-1.2.3-benzotriazol-1-iP -2 -eti I bu ti II -4-c loro benzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 2-etilbutana, y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 357 (M + H) + .
EJEMPLO 59B 4-Cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino>-2- etilbutiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 59A se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 187-187°C; MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.68 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 5, 1Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.69 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.45 (br s, 1H), 7.3 8 (dd, 1H, J = 9, 5 Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 17,9 Hz), 1.90 (m, 1H), 1.54-1.32 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J = 8 Hz), 0.84 (t, 4H, J = 8 Hz; Anal. cale, para C2oH23CINßO»0.15 C4H8O2: C, 60.04; H, 5,92; N, 20.39; Cl, 8.61. Se encontró: C, 59.75; H, 5.77; N, 20.22; Cl, 8.93, EJEMPLO 60 4-Cloro-N-(1- (cianoimina.(3-piridinilamino)metillamino)-3- metilbutiPbenzamida EJEMPLO 60A N-f1-(1 H-1.2,3-benzotriazol-1-iP-3-metilbutip-4-clorobenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3-metilbutanal, y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 343 (M + H) + .
EJEMPLO 60B 4-Cloro-N-(1-{f(cianoimina)(3-piridinilamino)met¡namino>-3- metilbutiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 60A se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 193-194°C; MS (ESI + ) m/z 385 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.77 (br s, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.49 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J = 8,5 Hz), 5.69 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 0.92 (t, 6H, J = 6 Hz); Anal. cale, para C19H2?CIN60: C, 59.30; H, 5.50; N, 9.21; Cl, 21.84. Se encontró: C, 59.16; H, 5.50; N, 9.08; Cl, 21.50.
EJEMPLO 61 64-Cloro-N-(1-{f(cianoimina)(3- piridinilamino)met¡namino>ciclohexiPmetillbenzamida EJEMPLO 61A N-f1-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP(ciclohexiPmetinbenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, ciclohexancarboxaldehído y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 369 (M + H) + .
EJEMPLO 61B 4-Cloro-N-ífr(cianoimina)(3-piridinilamino)metil1amino}- (cicIohexiPmetilIbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 61A se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 190-192°C; MS (ESI + ) m/z 411 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.69 (s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 5, 7.62 Hz), 5.43 (m, 1H), 1.97-1.62 (m, 5H), 1.16-0.97 (m, 6H); Anal. cale, para C21H23CIN6OO.25 C4H6O2: C, 61.64; H, 5.82; N, 19.41; Cl, 8.19. Se encontró: C, 61.33; H, 6.01; N, 19.17 ; . C 1 , 8.14.
EJEMPLO 62 4-Cloro-N-(1-r(í(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)-3,3- dimetilbutiPbenzamida EJEMPLO 62A N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-3.3-dimetilbutin-4- clorobenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 3,3-dimetilmetilbutanal, y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 357 (M + H) + .
EJEMPLO 62B 4-Cloro-N-(1-r{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino>-3,3- dimetilbutiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 62A se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 181-183°C; MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.69 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.01 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 5,2 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.70 (d, 1H, __-ia¡-fa J = 8 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.56 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5.73 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 0.96 (s, 9H); Anal. cale, para C2oH23CINeO: C, 60.22; H, 5.81; N, 21.07; Cl, 8.89. Se encontró: C, 60.04; H, 6.01; N, 20.75; Cl, 8.74.
EJEMPLO 63 4-cloro-N-ri-{í(cianoimino)(3-piridilamino)metillamino)-2- metilpropiPbenzamida EJEMPLO 63A N-(1H-1.2,3-benzotriazol-1-iP-2-metilpropip-4-clorobenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, isobutaraldehído, y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 329 (M + H) + .
EJEMPLO 63B 4-Cloro-N-(1-r{f(cianoimino)(3-piridinilamino.met¡pamino}-2- metilpropiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 63A se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 182-184°C; MS (ESI + ) m/z 371 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.72 (s, 1H), 8.25 (d, 1H, J = 6 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.53 (m, 1H), 7.3 8 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 5.42 (q, 1H, J = 8 Hz), 2.22 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.97 (d, 3H, J = 7 Hz); Anal. cale, para C?8H19CIN6O: C, 58.30; H, 5.16; N, 22.66. Se encontró: C, 58.37; H, 5.02; N, 22.76.
EJEMPLO 64 4-Cloro-N-(1-Kr(c¡ano¡m¡no)(3-pirid¡nilamino)met¡llamino}-2,2,2- trifluoroetiPbenzamida EJEMPLO 64A 4-Cloro-N-(2.2.2-trifluoroetiPbenzamida Se procesaron trifluoroacetilaldehído etil hemiacetal y 4-clorobenzamida como en el Ejemplo 1A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 277 (M + H) + .
EJEMPLO 64B N-(1-cloro-2.2.2-trifluoroetil)-4-clorobenzamida El Ejemplo 64A y cloruro de tionilo se procesaron como en el Ejemplo 1B para dar el producto deseado. ¿ * at^^aailÉfcA MS (ESI + ) m/z 272 (M + H) + .
EJEMPLO 64C 4-Cloro-N-(1-r{í(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)-2.2,2- 5 trifluoroetiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 54B se procesaron como el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 136-138°C; 10 MS (ESI + ) m/z 397 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.98 (s, 1H), 9.12 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.48 (m, 2H), 7.86 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.67 (m, 1H); Anal. cale, para C?6H12CIF3N6OO.6 CHCI3: C, 48.44; H, 3.05; N, 15 21.18. Se encontró: C, 24.27, H, 3.00; N, 18.08.
EJEMPLO 65 4-Cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)- 2.2-dietilbutil)benzamida 20 EJEMPLO 65A N-ri-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-4-ciano-2.2-dietilbutin-4- clorobenzamida 25 Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 4-ciano-2,2- Mt?úa?A ^-^? . . - , , ^ ^ j^te^^ dietibutanal y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 410 (M + H) + .
EJEMPLO 65B 4-Cloro-N-(4-ciano-1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino>- 2, 2-di etilbuti benzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 65A se procesaron como el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 187-188°C; MS (ESI + ) m/z 452 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.54 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.33 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.83 (d; 2H, J = 8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.94 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.54 (m, 2H), 1.72 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.39 (m, 4H), 0.85 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.84 (t, 3H, J = 7 Hz); Anal. cale, para C23H26CIN7OO.3 H2O: C, 61.12; H, 5.80; N, 21.69; Cl, 7.84. Se encontró: C, 60.41; H, 5.77; N, 21.45; Cl, 7.58 EJEMPLO 66 4-Cloro-N-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metil1amino)-2-(2.6,6- trimetil-1-ciclohexen-1-¡l)et¡pbenzam¡da EJEMPLO 66A N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2-(2.6.6-trimetil-1-ciclohexen-1- iPetilIclorobenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, (2,6 ,6-trimeti I-1 -ciclohexen)acetaldehído y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
EJEMPLO 66B 4-Cloro-N-ri-{r(cianoiminoU3-piridinilamino)metipamino}-2-(2.6.6- trimetil-1-ciclohexen-1-il)etillbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 66A se procesaron como el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 199-201°C; MS (ESI + ) m/z 465 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.65 (br s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 5 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 8, 2 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8, 5Hz), 7.12 (m, 1H), 5.85 (m; 1H), 2.60 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 7 Hz); Anal. cale, para C25H29CIN6O: C, 64.58; H, 6.29; N, 18.07. Se encontró: C, 64.18; H, 6.14; N, 18.04.
EJEMPLO 67 4-Cloro-N-ri-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino}-2,2- dimetil-4-pentenil) benzamida EJEMPLO 67A N-ri-(1H-1,2.3-benzotriazol-1-iP-2,2-dimetil-4-pentenin-4- clorobenzamida Se procesaron benzotriazol, 4-clorobenzamida, 2,2-d imetil-4-pentenal, y ácido p-toluensulfónico como en el Ejemplo 53A para dar el Ejemplo 67A. MS(ESI + ) m/z 369 (M + H) + .
EJEMPLO 67B 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino>-2.2- dimetil -4- pen te niPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 67A se procesaron como el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 174-175°C; MS (ESI + ) m/z 411 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.54 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 3 Hz), 8.39 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 6.84 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.91 (m, 1H), 5.84 (t, 1H, J = 9 Hz), 5.05 (d, 2H, J = 5 Hz), 2.09 (m, 2H), 0.93 (s, 6H); Anal. cale, para C21H23CIN6O»0.25 H2O: C, 61.38; H, 5.64; N, 20.45. Se encontró: C, 60.49; H, 5.43; N, 20.39.
EJEMPLO 68 4-Cloro-N-(2-etil-1-(r2-n¡tro-1-(3-piridinilamino)eten¡p- aminoIbutiPbenzamida EJEMPLO 68A N-f1-(metilsulfaniP-2-nitroeten¡n-3-piridinamina Se procesaron 3-aminopiridina y 1 ,1 -bis(metiltio)-2-nitroetileno como el Ejemplo 54B para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 212 (M + H) + .
EJEMPLO 68B 2-N itro-N-(3-piridi ni P -1 ,1-etenod ¡amina El Ejemplo 68A y amoniaco se procesaron como el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 181 (M + H)\ EJEMPLO 68C 4-Cloro-N(2-etil-1-{r2-nitro-1-(3- piridinilamino)eteninamino)but¡Pbenzamida El Ejemplo 68B y 59A se procesaron como el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 192-193°C; MS (ESI + ) m/z 418 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.83 (m, 1H), 9.32 (d, 1H, J = 7 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 5 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.49 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 6.20 (s, 1H), 5.64 (q, 1H, J = 8 Hz), 1.96 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.49 (m, 3H), 0.93 (t, 3H, J = 7 Hz), 0.90 (t, 3H, J = 8 Hz); Anal. cale, para C20H24CIN5O3: C, 57.48; H, 5.79; N, 16.76. Se encontró: C, 57.39; H, 5.69; N, 16.82.
EJEMPLO 69 4-Cloro-N-(1- (cianoimino)(2 -fluoro anilino)met¡pamino}-2, 2- dimet ilpropiPbenzamida EJEMPLO 69A N-ciano-N'-(2-fluorofeniPtiourea Se procesaron cianamida e isotiocianato de 2-fluorofenilo se procesaron como se describió en el Ejemplo 44A para dar el producto deseado el cual se utilizó sin purificación adicional.
EJEMPLO 69B N-(1-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2,2-dimet¡lpropill-4- clorobenzamida Se procesaron una suspensión de 4-clorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS(DCI/NH3) m/z 343 (M + H) + .
EJEMPLO 69C Clorhidrato de N-(1 -amino-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida Se procesaron una suspensión del Ejemplo 69B, K2CO3 y amoniaco como se describió en el Ejemplo 53B para dar el producto deseado. MS(DCI/NH3) m/z 241 (M + H) + .
EJEMPLO 69D 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil1amino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 69A, Ejemplo 69C y EDCI se procesaron como se describió en el Ejemplo 44b para dar el producto deseado. Pf 208-209°C; MS (DCI/NH3) m/z 402 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.37 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.68 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.45 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 6.69 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.93 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 1.05 (s, 9H); Anal. cale, para C20H21CIFN5O 0.2C7H7FN4: C, 59.07; H, 5.19; N, 18.67. Se encontró: C, 59.21 ;H, 4.91 ;N, 18.58.
EJEMPLO 70 4-Cloro-N-(1-(r(cianoimino)(3 -fluoro anilino)metillam¡n o) -2,2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 56D y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 167-170°C; MS (ESI + ) m/z 402 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.53 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.80 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.42-7.33 (m, 1H), 7.11-6.93 (m, 3H), 6.84 (br d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.78 (t, 1H, J =8.8 Hz), 0.95 (s, 9H); HRMS (FAB) cale, m/z para C20H21CIFN5O (M + ): 401.1419. Se encontró 401.1429.
EJEMPLO 71 4-Cloro-N-ri-{.(cianoiminoU3-(fluorometiPanilino.metiPamino)- 2.2-dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 71A N"-ciano-N-f3-(trifl uoro metil) fe nillguanidina t .. .
Se disolvió 3-trifluorometllanilina (10 g, 62.1 mmoles) en 6N de HCl (10.35 mmoles, 62.1 mmoles) y 50 ml de agua. Se agregó a la mezcla dicianamida de sodio (5.53 g, 6.21 mmoles) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se agitó durante una hora resultando en la formación de un precipitado. La filtración proporcionó el producto deseado como un sólido blanco. MS(ESI + ) m/z 227 (M-H)\ EJEMPLO 71B 4-Cloro-N-ri-{f(cianoimino)r3-(fluorometiPanilino1metil>amino)- 2,2-dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 71A y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 184-186°C; MS (ESI + ) m/z 452 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.65 (s, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.59 (m, 4H), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 5.83 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 0.99 (s, 3H); Anal. cale, para C21H21CIF3N5O: C, 55.82; H, 4.68; N, 15.50. Se encontró: C, 55.85; H, 4.77; N, 15.40.
EJEMPLO 72 4-Cloro-N-ri-(r(cianoimino)r3,5-(difluorometiPanilino1metil>- amino)-2.2-dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 72A N"-ciano-N-r3,5-(difluorofeniP guanidína Se procesaron 3,5-difluoroanilina y dicianamida de sodio como se describió en el Ejemplo 71A para dar el compuesto deseado. MS(ESI-) m/z 195 (M-H) + .
EJEMPLO 72B 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3.5-(difluoroanilino1metiPamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 72A y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 196-198°C; MS (ESI + ) m/z 420 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.67 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.98 (m, 3H),5.78 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 1.00 (s, 3H); Anal. cale, para C20H20CIF2N5O: C, 57.21; H, 4.80; N, 16.68. Se encontró: C, 56.98; H, 4.78; N, 16.78.
Jt?MuA t?^A EJEMPLO 73 4 -Cloro -N-(1-(r(cianoimino)(2,5-(difl uoro anilinol met ¡Pamino) -2,2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 73A N"-ciano-N-r2.5-(difluorofeniP guanidina Se procesaron 2,5-difluoroanilina y dicianamida de sodio como se describió en el Ejemplo 71A para dar el compuesto deseado. MS(ESI-) m/z 195 (M-H) + .
EJEMPLO 73B 4-Cloro-N-(1-ir(cianoimino)(2.5-(difluoroanilino1metil amino)-2.2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 73A y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 196-198°C; MS (ESI + ) m/z 420 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.67 (s, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 6.98 (m, 3H), 5.78 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 1.00 (s, 3H); Anal. cale, para C2oH2oCIF2N5O: C, 57.21; H, 4.80; N, 16.68. Se encontró: C, 56.98; H, 4.78; N, 16.78. , .toa. feaa& EJEMPLO 74 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(2.6-(difluoroanilino1metil)amino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 74A N"-ciano-N-(2,6-(difluorofeniPguanidina Se procesaron 2,6-difluoroanilina y dicianamída de sodio como se describió en el Ejemplo 71A para dar el compuesto deseado. MS(ESI + ) m/z 195 (M-H) + .
EJEMPLO 74B 4-Cloro-N-(1-{f(cianoimino)(2.6-difluoroanilino1metiPamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 74A y el Ejemplo 69B se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 211-213°C; MS (ESI + ) m/z 420 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.23 (s, 1H), 8.40 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (m, 1H), 7.21 (dd, 2H, J = 8.5, 8.0 Hz), 6.89 (m, 1H), 5.80 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 0.95 (s, 3H); Anal. cale, para C20H2oCIF2N5O: C, 57.20; H, 4.80; N, 16.68. Se encontró: C, 57.05; H, 4.68; N, 16.55.
EJEMPLO 75 4-Cloro-N-(1-(r(cianoimino)(3-cloroanilino1metil>amino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 75A N"-ciano-N-(3-clorofeniPguanidina Se procesaron 3-cloroanilina y dicianamida de sodio como se describió en el Ejemplo 71A para dar el compuesto deseado. MS(ESI-) m/z 193 (M-H)\ EJEMPLO 75B 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-cloroanilino1metiPamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 75A y el Ejemplo 69B se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 158-160°C; MS (ESI + ) m/z 418 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.52 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.32 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 6.84 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 5.81 (t, 1H, J = 8.8Hz), 0.98 (s, 3H); Anal. cale, para C20H21CI2N5O 0.9C3H8O: C, 56.32; H, 5.68; N, 17.07. Se encontró: C, 56.07; H, 5.79; N, 17.12.
EJEMPLO 76 4-Cloro-N-(1-(f(cianoimino)(3-metoxianilino1metillamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida 5 EJEMPLO 76A N"-ciano-N-(3-m etoxi fe niPguanidina Se procesaron 3-metoxianilina y dicianamida de sodio como en 10 el Ejemplo 71A para dar el producto deseado. MS(ESI-) m/z 191 (M-H)\ EJEMPLO 76B 4-Cloro-N-(1-{r(cianoiminoU3-metoxianilino1metillamino)-2.2- 15 dimet ilpropiPbenzamida El Ejemplo 76A y el Ejemplo 69B se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 173-175°C; 20 MS (ESI + ) m/z 414 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.39 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 8.1Hz), 6.82 (m, 3H), 6.63 (d, 1H, J = 9.1Hz), 5.84 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 0.95 (s, 3H); 25 Anal. cale, para C2iH24CIN5O2: C, 60.94; H, 5.84; N, 16.92. Se , encontró: C, 60.98; H, 5.77; N, 17.03.
EJEMPLO 77 4-Cloro-N-(1-(rf(2-clorobenciPamino1(cianoimino)met¡namino>- 2.2-dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 77A N-(2-clorobenciP-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo Se procesaron 2-clorobencilamina y N-cinanoditioiminocarbonato de dimetllo como se describió en el Ejemplo 54B para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 240 (M + H) + .
EJEMPLO 77B N-(2-clorobencil)-N" -cianoguanidina El Ejemplo 77A y amoniaco se procesaron como en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 209 (M + H) + .
EJEMPLO 77C 4-Clo ro-N-(1-(|T(2 -cloro benci I) amin oí (cianoimino)met illamino)- 2,2-dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 77B y el Ejemplo 69B se procesaron como en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 180-182°C; MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 8.49 (br d, 1H, J = 5.1Hz), 7.90-7.82 (m, 3H), 7.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.44 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.71 (t, 1H, J = 8.1Hz), 4.46-4.38 (m, 2H), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C21H23CI2N5O: C, 58.34; H, 5.36; N, 16.20. Se encontró: C, 58.00; H, 5.20; N, 16.65.
EJEMPLO 78 4-Cloro-N-(1-(rf(3-clorobenciPamino1(cianoimino)met¡namino>- 2.2-dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 78A N-(3-clorobenciP-N'-cianoimidotiocarbamato de metilo Se procesaron 3-clorobencilamina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describió en el Ejemplo 54B para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 240 (M + H) + .
EJEMPLO 78B N-(3-clorobenciP-N" -cianoguanidina El Ejemplo 78A y amoniaco se procesaron como se describió en ^^gjfc^ el Ejemplo 54c para dar el producto deseado. MS(ESI + ) m/z 209 (M + H) + .
EJEMPLO 78C 4-Cloro-N-(1-{ff(3-clorobencil)amino1(cianoimino)met¡namino>- 2,2-dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 78B y el Ejemplo 69B se procesó cómo se describían el Ejemplo 54D parada del producto deseado. Pf 178-180°C; MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 8.33 (br d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.95-7.85 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.79-7.73 (m, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 6.41 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.66 (t, 1H, J = 8.1Hz), 4.46-4.38 (m, 2H), 0.98 (s, 9H); Anal. cale, para C21H23CI2N5O: C, 58.34; H, 5.36; N, 16.20. Se encontró: C, 57.87; H, 5.22; N, 16.02.
EJEMPLO 79 4-cloro-N-(1-(rf(4-clorobencilo)aminol (cianoimino) metill amino)- 2.2-dimetilpropiPbenzamida.
EJEMPLO 79A N-(4-clorobencilo)-N'-cianoim¡notiocarbamato de metilo. - ¿saittí?.?.
Se procesaron 4-clorobencilamina y N-cianoiminotiocarbonato de dimetilo cómo se describió en el Ejemplo 54B para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 240 (M + H) + .
EJEMPLO 79B N-(4-clorobenciP-N"-cianoguanidina El Ejemplo 79A y amoniaco se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 209 (M + H) + .
EJEMPLO 79C 4-cloro-N-(1-{fr(4-clorobenciPamino1(cianoimino)metillamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida.
El Ejemplo 79B y el Ejemplo 69B se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 173-175°C; MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 8.62 (br d, 1H, J = 5.5 Hz), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 5.70 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.31 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C21H23CI2N5O: C, 58.34; H, 5.36; N, 16.20. Se encontró: C, 57.12; H, 5.18; N, 16.04.
EJEMPLO 80 4-cloro-N-ri-(((cianoimino)[(3-piridinilmetiPamino1metiP amino)- 2.2-dimetilpropillbenzamida.
EJEMPLO 80A N'-ciano-N-(3-piridinilmetiPimidotiocarbamato de metilo. Se procesaron 3-(aminometil)piridina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describió en el Ejemplo 54B para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 207 (M + H) + .
EJEMPLO 80B N"-ciano-N-(3-piridinilmetiPguanidina El Ejemplo 80A y amoniaco se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 176 (M + H) + .
EJEMPLO 80C 4 -cloro -N-f1-({(cianoimino)f(3-piridinilmetiPamino1m etil) amino)- 2.2-dimetilpropillbenzamida El Ejemplo 80B y el Ejemplo 69B se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado.
Pf 188-189°C; MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 8.49 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.45 (dd, 1H, J = 5.3,1.5 Hz), 7.86 (m, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 10.4, 5.5 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 4.41 (m, 2H), 0.90 (s, 3H); Anal. cale, para C2oH23CIN6O 0.15H2O: C, 59.81; H, 5.85; N, 20.93. Se encontró: C, 59.71; H, 5.77; N, 20.66.
EJEMPLO 81 4-cloro-N-ri-(((cianoimino)f(4-piridinilmet¡l)aminolmetil) amino)- 2.2-dimetilpropillbenzamida EJEMPLO 81A N'-ciano-N-(4-piridinilmetiPimidotiocarbamato de metilo Se procesaron 4-(aminometil)piridina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describió en el Ejemplo 54B para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 207 (M + H) + .
EJEMPLO 81B N"-ciano-N-(3-piridinilmetiPguanidina El Ejemplo 81A y amoniaco se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado.
MS (ESI + ) m/z 176 (M + H) + .
EJEMPLO 81C 4-cloro-N-r -({(cianoimino)r(4-piridinilmetiPamino1metil) amino)- 2,2-dimetilpropillbenzamida El Ejemplo 81B y el Ejemplo 69B se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 189-191°C; MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 8.62 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.47 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 8.08 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 5.70 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.44 (dd, 1H, J = 16.7,6.3 Hz), 4.36 (dd, 1H, J = 16.6, 5.9 Hz), 0.92 (s, 3H); Anal. cale, para C2oH23CIN6O: C, 60.22; H, 5.81; N, 21.07. Se encontró: C, 60.03; H, 6.01; N, 21.23.
EJEMPLO 82 4-cloro-N-ri-({(cianoimino)f(2-piridinilmetiPamino1metil) amino)- 2,2-dimetilpropillbenzamida EJEMPLO 82A N'-ciano-N-(2-piridinilmetiPim¡dotiocarbamato de metilo Se procesaron 2-(aminometil)piridina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describió en el Ejemplo 54B para dar el producto deseado.
MS (ESI + ) m/z 207 (M + H) + .
EJEMPLO 82B N"-ciano-N-(2-piridinilmetiPguanidina El Ejemplo 82A y amoniaco se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 176 (M + H) + .
EJEMPLO 82C 4-cloro-N-ri-({(cianoimino)f(2-piridinilmetiPamino1metil) amino)- 2.2-dimetilpropillbenzamida El Ejemplo 82B y el Ejemplo 69B se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 184-185°C; MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 8.52 (dd, 1H, J = 5.3, 2.2 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.93 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.82 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.35 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 5.72 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 5.9 Hz), 0.90 (s, 9H); Anal. cale, para C20H23CIN6O: C, 60.22; H, 5.81; N, 21.07. Se encontró: C, 60.09; H, 5.90; N, 21.29.
EJEMPLO 83 4-cloro-N-(1- (cianoimino)(3-quinilonilamino)metil1amino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 83A N'-ciano-N-(2-quinilinilmet¡Pimidotiocarbamato de metilo Se procesaron 3-aminoquinolina y N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo como se describió en el Ejemplo 54B para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 243 (M + H) + .
EJEMPLO 83B N"-ciano-N-(2-quinilinilmetiPguanidina El Ejemplo 83A y amoniaco se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 212 (M + H) + .
EJEMPLO 83C 4-cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-guinilonilamino)metil1amino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 83B y el Ejemplo 69B se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 218-219°C; MS (DCI/NHg) m/z 435 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.75 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 8.35 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 8.5,1.5 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.73 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.8, 2.3 Hz), 7.62 (ddd, 1H, J = 8.4, 7.3, 1.8 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.88 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 1.01 (s, 9H); Anal. cale, para C23H23CIN6O: C, 63.52; H, 5.33; N, 19.32. Se encontró: C, 63.31; H, 5.42; N, 18.98.
EJEMPLO 84 4-cloro-N-(1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n- amino)propiPbenzamida EJEMPLO 84A N-ri-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilo)propil1-4-clorobenzamida Una suspensión de 4-clorobenzamida (1.50 g, 9.6 mmoles), propionaldehído dietil acetal (1.53 g, 11.6 mmoles), y benzotriazol (1.15 g, 9.6 mmoles) en 35 ml de tolueno, se trató con ácido p-toluensolfónico (100 mg, 0.53 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo bajo condiciones Dean-Stark durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 40% de acetato de etilo/hexanos) para dar 0.860 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI + ) m/z 315 (M + H) + .
EJEMPLO 84B 4-Cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metiPamino) propiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 84A se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 181-183°C MS (DCI/NH3) m/z 357 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.76 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.50 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.32 (dd, 1H, J = 4.5, 2.2 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.37 (dd, 1H, J = 7.6, 3.3 Hz), 5.58 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 0.94 (t, 3H, J = 7.3 Hz); Anal. cale, para C17H?7CIN6O: C, 57.22; H, 4.80; N, 23.55. Se encontró: C, 56.92; H, 4.99; N, 23.27.
EJEMPLO 85 4-cloro-N-((r(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino) metiPbenzamida EJEMPLO 85A N-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilmetiP-4-clorobenzamida Una suspensión de 4-clorobenzamida (2.61 g, 16.8 mmoles), paraformaldehído (0.50 g, 16.8 mmoles), benzotríazol (2.00 g, 16.8 mmoles) y MgSO4 (2.00 g, 16.6 mmoles) en 50 ml de tolueno, se trató con ácido p-toluensolfónico (168 mg, 0.88 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante la titulación con éter dietílico para dar 2.11 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI + ) m/z 287 (M + H) + .
EJEMPLO 85B 4-cloro-N-((r(c¡anoimino)(3-piridinilam¡no)met¡namino) metiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 85A se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. Pf 196-197°C MS (DCI/NH3) m/z 329 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.81 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.55 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 4.8, 2.2 Hz), 8.09 (s, 1H), 7.95 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.79 (ddd, 1H, J = 8.5, 3.1, 2.2 Hz), 7.58 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 7.6, 4.4 Hz), 4.82 (s, 2H); Anal. cale, para C15H13CIN6?: C, 54.80; H, 3.99; N, 25.56. Se encontró: C, 54.44; H, 4.04; N, 25.29.
EJEMPLO 86 (-)4-cloro-N-(4-ciano-1-(í(cianoimino)(3-piridinilamino) metill amino)-2,2-dietilbutiPbenzamida El Ejemplo 65B fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo ^&¡&u&á¡SÍ con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero levogiratorio. [a]D23 = -23° (c 0.5, DMSO); Pf 150-152°C; MS (ESI + ) m/z 452 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.56 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.1,.4.8 Hz), 6.75 (m, 1H), 5.95 (dd, 1H, J = 8.8, 8.0 Hz), 2.54 (m, 2H), 1.71 (t, 2H, J = 8.1Hz), 1.39 (m, 4H), 0.85 (m, 6H); Anal. cale, para C23H2eCIN7O: C, 60.52; H, 5.85; N, 21.48. Se encontró: C, 60.64; H, 5.86; N, 21.57.
EJEMPLO 87 ( + )4-cloro-N-(4-ciano-1-fr(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡H amino)-2,2-dietilbutiPbenzamida El Ejemplo 65B fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero dextrogiratorio. [a]D23 = +21° (c 0.48, DMSO); Pf 146-148°C; MS (ESI + ) m/z 452 (M + H) + ; & ??Bk¿á!t¡ NMR (DMSO-de) d 9.55 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.41 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 4.8, 8.1Hz), 6.75 (m, 1H), 5.94 (dd, 1H, J = 8.8,7.8 Hz), 2.54 (m, 2H), 1.72 (t, 2H, J = 8.1Hz), 1.39 (m, 4H), 0.85 (m, 6H); Anal. cale, para C23H26CIN7O: C, 60.52; H, 5.85; N, 21.48. Se encontró: C, 60.64; H, 5.84; N, 21.29.
EJEMPLO 88 ( + )4-cloro-N-ri-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metil1am¡no)-2- (2.6.6-trimetil-1-ciclohexeno-1-ilo)et¡pbenzamida El Ejemplo 66B fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero dextrogiratorio. [a]D23 = +12.2° (c 0.24, DMSO); Pf 95-96°C; MS (ESI + ) m/z 465 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.65 (br s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 4.8 Hz); 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 7.8,1.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.5,4.8 Hz), 7.12 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 7.5 Hz); Anal. cale, para C25H29CIN6O 0.2CH2CI2 0.1C6H14: C, 63.16; H, 6.33; N, 17.13. Se encontró: C, 63.30; H, 6.39; N, 16.92.
EJEMPLO 89 (-)4-cloro-N-ri-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)-2- (2.6,6-trimetil-1-ciclohexeno-1-ilo)etillbenzamida El Ejemplo 66B fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero levogiratorio. [a]D23 = -13.5° (c 0.25, DMSO); Pf 94-96°C; MS (ESI + ) m/z 465 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.65 (br s, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.3 7 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66 (dt, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J = 8.5, 4.8 Hz), 7.12 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.63 (s, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.02 (d, 3H, J = 7.5 Hz); Anal. cale, para C25H29CIN6O 0.15CH2CI2 0.07C6H14: C, 63.48; H, 6.31; N, 17.37. Se encontró: C, 63.74; H, 6.33; N, 17.13.
EJEMPLO 90 (-)4-cloro-N-(1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2.2- dimetil-4-penteniPbenzamida El Ejemplo 67B fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero levogiratorio. [a]D23 = -183° (c 0.23, DMSO); Pf 97-98°C; MS (ESI + ) m/z 411 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.54 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.39 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.1, 4.7 Hz), 6.84 (m, 1H), 5.88 (m, 2H), 5.09(s, 1H), 5.05 (m, 1H) 2.09 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); Anal., cale, para C21H23CINeO 0.35H2O: C, 60.46; H, 5.73; N, 20.14. Se encontró: C, 60.20; H, 5.65; N, 20.21.
EJEMPLO 91 ( + )4-cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡namino)-2.2- dimetil-4-penteniPbenzamida El Ejemplo 67B fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero dextrogiratorio. $&? S^®&&É [a]D23 = + 17.5° (c 0.24, DMSO); Pf 98-99°C; MS (ESI + ) m/z 411 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-d6) d 9.54 (br s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.39 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.68 (m, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.1, 4.7 Hz), 6.84 (m, 1H), 5.88 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 5.05 (m, 1H) 2.09 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); Anal. cale, para C21H23CINeO 0.3H2O: C, 60.59; H, 5.71; N, 20.19. Se encontró: C, 60.53; H, 5.71; N, 19.47.
EJEMPLO 92 4-cloro-N-(1- (cianoimino)(3-piridinilamino)metil1amino}-3,3- dimetil -4 -penteniPbenzamida EJEMPLO 92A 3.3-dimetil-4-pentenal Se preparó de acuerdo con el método de Buchi, et. Al. J.Org. Chem. (1983)48, 5406-5408. MS (DCI/NH3) 113 (M + H) + .
EJEMPLO 92B N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-ilo)-3.3-diemt¡l-4-pentenin-4- clorobenzamida Una suspensión de 4-clorobenzamida (1.32 g, 8.5 mmoles), el Ejemplo 92A (0.96 g, 8.5 mmoles), benzotriazol (1.01 g, 8.5 mmoles) y MgSO4 (2.00 g, 16.6 mmoles) en 50 ml de tolueno, se trató con ácido p-toluensolfónico (100 mg, 0.53 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad. El material crudo se purificó mediante recristalización a partir de EtOAc/hexanos para dar 1.301 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (DCI/NH3) 369 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.03 (dd, 2H, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.88 (d, 2H, J= 8.6 Hz), 7.61-7.54 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 1H), 10 6.84 (q, 1H, J= 7.4 Hz), 5.75 (dd, 1H, J= 17.3, 10.7 Hz), 4.84-4.75 (m, 2H), 2.65-2.43 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (s, 3H) EJEMPLO 92C 4-cloro-N-(1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-3,3- 15 dimetil -4 -penteniPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 92B se procesaron cómo se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 171-172°C 20 MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.73 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 5.3, 1.9 Hz), 7.90 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.40-7.36 (m, 1H), 5.89 (dd, 1H, J = 17.2, 11.5 Hz), 5.60 (penteto, 1H, J = 7.4 Hz), 4.93-4.86 (m, 2H), 2.00 (d, 2H, J = 6.3 25 Hz), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H); Anal. cale, para C2?H23CIN6O: C, 61.38; H, 5.64; N, 20.45. Se encontró: C, 61.24; H, 5.76; N, 20.33.
EJEMPLO 93 4-cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)-2- ciclohexil-2-metilpropiPbenzamida EJEMPLO 93A N-ri-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-ilo)-2-ciclohexil-2-metilprop¡n-4- clorobenzamida Se trataron con sulfóxido de dimetilo (8.4 g, 107.5 mmoles), cloruro de oxalilo (7.8 g, 61.42 mmoles) en 60 ml de cloruro de metileno a -78°C. Después de agitar a -78°C durante 10 minutos, la mezcla se trató con 2-ciclohexil-2-metilpropanol (4.8 g, 36.86 mmoles) en 15 ml de cloruro de metlleno. La mezcla se dejó agitar a -78°C durante 30 minutos y después se trató con trietilamina (15.54 g, 153.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se agitó durante 5 minutos más a 0°C. La mezcla se extinguió con 10 ml de cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo dos veces con 50 ml de éter dietílico. La capa orgánica se lavó con 15 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo vacío. El producto se volvió a disolver en éter dietílico y el precipitado resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. El compuesto se concentró pajo presión reducida para dar 4.5 g de 2-ciclohexil-2-metilpropanal como un aceite. Una suspensión de p-clorobenzamida (5.31 g, 35.10 mmoles), 2-ciclohexil-2-metilpropanal (4.5 g, 35.10 mmoles) y benzotriazol (4.18 g, 35.10 mmoles) en 100 ml de tolueno, se trató con ácido p-toluensolfónico (334 mg, 1.76 mmoles). La solución se calentó a refuljo bajo condiciones Dean-Stark durante 10 horas, después se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo s purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 10% de EtOAc/hexano) para dar 5.3 g del producto deseado como un sólido blanco. MS(ESI + ) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 93B 4-cloro-N-(1-{F(cianoiminoU3-piridinilamino)metillamino)-2- ciclohexil-2-metilpropiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 93a se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el compuesto deseado. Pf 181-193°C; MS (ESI + ) m/z 453 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.54 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 5.8 Hz), 8.29 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.5, 4.8 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 9.1Hz), 6.02 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 1.78 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.28-0.96 (m, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); Anal. cale, para C24H29CIN6O: C, 66.63; H, 6.45; N, 18.55. Se encontró: C, 63.74; H, 6.39; N, 18.57.
EJEMPLO 94 4-cloro-N-(1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2.2- dimetilhexiPbenzamida EJEMPLO 94A N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetilhexill-4- clorobenzamida Se procesó 2,2-dimetilhexanol como se describió en el Ejemplo 93A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 383 (M + H) + .
EJEMPLO 94B N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetílhexin-4- clorobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 94A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 168-170°C MS (ESI + ) m/z 427 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.53 (s, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 8.34 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 4.4, 8.1Hz), 6.79 (m, 1H), 5.86 (dd, 1H, J = 8.9 Hz), 1.28 (m, 6H), 0.94 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.87 (t, 3H, J = 13 Hz); Anal. cale, para C22H27CIN6O: C, 61.89; H, 6.37; N, 19.68. Se encontró: C, 62.22; H, 6.37; N, 19.62.
EJEMPLO 95 N-(2-(1-adamantiP-1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n amino) etiP-4-clorobenzamida EJEMPLO 95A N-r2-(1-adamantiP-1-(1H-1.2,3-benzotriazol-1-iPetin-4- clorobenzamida Se procesó 2-(1-adamantll)etanol como se describió en el Ejemplo 93a para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 435 (M + H) + .
EJEMPLO 95B N-(2-(1-adamantiP-1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metin amino)etiP -4 -clorobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 95a se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado.
Pf 202-203°C; MS (ESI + ) m/z 477 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.70 (s, 1H), 9.00 (m, 1H), 8.46 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66 (m, 2H), 7.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.1, 4.8 Hz), 5.76 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, J = 6.6, 5.2 Hz), 3.17 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 1,91 (m, 3H), 1.82-1.51 (m, 12H); Anal. cale, para CzeHzgCINßO: C, 65.47; H, 6.13; N.17.62. Se encontró: C, 65.30; H, 6.13; N, 17.69.
EJEMPLO 96 N-(2.2-bisf(aliloxpmetill-1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino) metillamino)butil) -4 -clorobenzamida EJEMPLO 96A N-r2.2-bisr(aliloxPmetin-1-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iPbutin-4- clorobenzamida Se procesó 2,2-bis(aliloximetil)-1 -butanol como se describió en el Ejemplo 93A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 469 (M + H) + .
EJEMPLO 96B N-(2.2-bisr(aliloxpmetill-1-ff(cianoimino)(3-piridinilamino) met¡namino)butiP -4 -clorobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 96A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 511 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.63 (s, 1H), 8.88 (m, 1H), 8.54 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 4.5, 1.4 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.80 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.1, 4.8 Hz), 5.93-5.74 (m, 3H), 5.27-5.08 (m, 4H), 4.03-3.08 (m, 4H), 3.60 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.47-3.32 (m, 3H), 1.43 (m, 2H), 0.86 (t, 3H, J = 7.4 Hz); Anal. cale, para C26H3iCIN6O3 0.35 C3H7NO: C, 60.55; H, 6.28; N, 16.58. Se encontró: C, 60.84; H, 6.08; N, 16.96.
EJEMPLO 97 4-cloro-N-ri-{f(cianiimino)(3-iridinilamino)metillamino)-3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropillbenzamida EJEMPLO 97A N-ri-(1H-1.2,3-benzotriazol-1-iP-3-(dimetilamino)-2,2- dimetilpropill -4 -clorobenzamida Se procesó 3-(dimetilamino)-2,2-diemtil-1 -propanol como se describió en el Ejemplo 93A para dar el producto deseado. EJEMPLO 97B 4-Cloro-N-ri-(f(cianoimino)(3-iridinilamino)metil1amino)-3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropillbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 97A se procesaron como se describió en al Ejemplo 54D para dar el producto deseado.
Pf 101-103°C; MS (ESI + ) m/z 428 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.52 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.38 (m, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.80 (m, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 8.1, 4.1Hz), 5.57 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.09 (m, 8H), 1.12 (s, 3H), 0.83 (s, 3H); Anal. cale, para C21H26CIN7O: C, 58.94; H, 6.12; N, 22.91. Se encontró: C, 58.72; H, 5.97; N, 22.76.
EJEMPLO 98 (2R)-2((R)-f(4-clorobenzoiPamino1(r(cianoimino)(3- piridinilamino)metil1amino)metiP-1-pirrolidincarboxilato de ter- butilo EJEMPLO 98A (2R)-2-f1H-1.2.3-benzotriazol-1-iir(4-clorobenzoiPamino1 metil)-1- pirrolidincarboxilato de ter-butilo 4-clorobenzamida, (2R)-formil-1-pirrolidincarboxilato de terbutilo, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico se procesaron como se describió en el Ejemplo 53a para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 456 (M + H) + .
EJEMPLO 98B (2R)-2((R)-r(4-clorobenzoiPaminoUr(cianoimino)(3- piridinilamino)met¡namino)metil)-1-pirrolidincarboxilato de terbutilo El Ejemplo 54C y el Ejemplo 98A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 184-185°C. MS (ESI + ) m/z 498 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.61 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.45 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.36 (m, 1H), 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 1.90 (m, 6H), 1.31 (s, 9H); Anal. cale, para C24H28CIN2O: C, 57.89; H, 5.67; N, 19.69. Se encontró: C, 57.94; H, 5.59; N, 19.72.
EJEMPLO 99 4-cloro-N-M-{r(cianoimino)(3-pirrolidinamino)metil1amino)-3- (metilsulfanil)propillbenzamida EJEMPLO 99A N-ri-(1H-1,2.3-benzotriazol-1-iP-3-(metilsulfaniPprop¡n-4- clorobenzamida 4-clorobenzamida, 3-metiltio-1-propanal, benzotriazol y ácido p-toluensolfónico se procesaron como se describió en el Ejemplo 53a para dar el producto deseado.
MS (ESI + ) m/z 361 (M + H) + .
EJEMPLO 99B 4-cloro-N-ri- (ciano¡m¡no)(3-pirrolidinamino)met¡pamino)-3- (metilsulfanil)propinbenzamida. El Ejemplo 54C y el Ejemplo 99A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 104-105°C; (ESI + ) m/z 403 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.82 (br s, 1H), 9.09 (m, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 4.9 Hz), 7.94 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.85 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.38 (dd, 1H, J = 8.3,4.4 Hz), 5.73 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H); Anal, cale, para C18H19CIN6OS 0.1CH2CI2: C.-52.84; H, 4.70; N, 20.43. Se encontró: C, 53.04; H, 4.89; N, 20.08.
EJEMPLO 100 N-(1-adamantil(f(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino) metiP- 4-clorobenzamida EJEMPLO 100A N-ri-adamantil(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iPmetin-4-clorobenzamida Se procesó 1 -adamantilmetanol como se describió en el Ejemplo 93A para dar el producto deseado.
IS (ESI + ) m/z 421 (M + H) + .
EJEMPLO 100B N-(1-adamantil (cianoiminoH3-piridinilamino)metiMamino) metiP- 4-clorobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 100A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 209-210°C; MS (ESI + ) m/z 463 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.52 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 8.38 (m, 2H), 7.84 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.0, 4.8 Hz), 6.82 (m, 1H), 5.69 (t, 1H, J = 8.8, 8.8 Hz), 1.72-1.51 (m, 15H); Anal. cale, para C25H27CINeO 0.2 CH2CI2 0.4 C4H8O: C, 62.48; H, 5.99; N, 16.31. Se encontró: C, 62.68; H, 6.26; N, 16.37.
EJEMPLO 101 4-cloro-N-r{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)(5-etil-1.3- dioxan-5-iPmetillbenzamida EJEMPLO 101A N-riH-1.2.3-benzotriazol-1-il(5-etil-1.3-dioxan-5-iPmetill-4- clorobenzamida Se procesó 5-et i I - 1 ,3-dioxan-5-ol como se describió en el Ejemplo 93A para dar el producto deseado. "•*•-»"--» ~~~»a~~-.. . ~^.. -->-* * '•' MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + .
EJEMPLO 101B 4-cloro-N-r (cianoimino)(3-pir¡dinilamino)metillamino)(5-etil-1,3- 5 dioxan-5-iPmetillbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 101A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 194-195°C; 10 MS (ESI + ) m/z 443 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.55 (s, 1H), 8.74 (m, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 4.1Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.3, 4.4 Hz), 7.32 (m, 1H), 6.07 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 4.15 15 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.68 (d, 1H, J = 12.1Hz), 3.64 (d, 1H, J = 12.1Hz), 1.35 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J = 7.4 Hz); Anal. cale, para C2?H23CINßO3: C, 56.95; H, 5.23; N, 18.98. Se encontró: C, 56.69; H, 5.20; N, 19.02. 20 EJEMPLO 102 4-cloro-N-(1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2,2- di met i I -3-f en i I propi I) benzamida EJEMPLO 102A N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetil-3-fenilpropin-4- clorobenzamida Se procesó 2,2-dimetil-3-fenil-1-propanol como se describió en 5 el Ejemplo 93A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + .
EJEMPLO 102B 4-cloro-N-(1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2.2- 10 dimetil-3-fenilpropil)benzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 102A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D par dar el producto deseado. Pf 182-183°C 15 MS (ESI + ) m/z 461 (M + 1H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.59 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.47 (m, 1H), 8.39 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 7.7,4.8 Hz), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 5.91 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.72 (d, 1H, 20 J = 12.9 Hz), 2.60 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 0.87 (s, 3H), 0.86 (s, 3H); Anal. cale, para C25H25CIN6O: C, 65.14; H, 5.47; N, 18.23. Se encontró: C, 65.07; H, 5.48; N, 18.36. 25 EJEMPLO 103 N-(1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2.2- d¡metilpropil)-4-vodobenzamida EJEMPLO 103A 4-vodobenzamida Una suspensión de ácido 4-yodobenzoico (20.0 g, 80.6 ml) en 350 ml de CH2CI2 a 0°C se trató con cloruro de oxalilo (42.3 ml de una solución 2.0 M en CH2CI2. 84.7 mmoles). Se agregaron 0.5 ml de dimetilformamida hasta que se obtuvo una solución homogénea y después el baño de enfriamiento se removió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró para dar cloruro de 4-yodobenzoilo crudo como un aceite ceroso que se utilizó sin purificación adicional. Se trató cloruro de 4-yodobenzoilo crudo (11.4 g, 42.7 mmoles) en 75 ml de THF, como se preparó anteriormente, con 5 ml de hidróxido de amonio seguido por 40 ml de agua a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante tres horas y después se dividió entre 50 ml de EtOAc y 50 ml de salmuera. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 30 ml de una solución de NaHCO3 acuoso al 10% y 30 ml de salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se filtró. El volumen de filtro se redujo hasta que se precipitó de la solución un sólido blanco. El sólido blanco se > ., . . „,,,„ . , , recogió por filtración y fue lavado con éter dietílico para dar el producto deseado (10.2 g, 41.4 mmoles, 97%). MS (DCI/IMH3) m/z 265 (M + NH4) + .
EJEMPLO 103B N-ri-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-i -2.2-dimetilpropin-4- vodobenzamida El Ejemplo 103A, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensolfónico se procesaron como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 435 (M + H) + .
EJEMPLO 103C N-(1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡namino)-2.2- dimetilpropiP -4 -vodobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 103B se trataron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 180-183°C. MS (ESI + ) m/z 477 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.52 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.41-8.35 (m, 2H), 7.49 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.68 (br d, 1H, J = 83 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8.1, 2.7 Hz), 6.83 (br d, 1H, J = 9.2 Hz), 5.83. (t, 1H, J =8.8 Hz), 0.98 (s, 9H); Anal. cale, para C19H2ilN6O: C, 47.91; H, 4.44; N, 17.64. Se encontró: C, 47.80; H, 4.71 ; N, 17.30.
EJEMPLO 104 5 N-(1-{r(cianoim¡no)(3-pir¡dinilamino)metinamino)-2,2- dimetilpropiP-4-(2-furiPbenzamida El Ejemplo 103C (0.230 g, 0.48 mmoles), trifenilarsenina (0.04 g, 0.12 mmoles) y 2-(tributilestanii)furano (0.28 g, 0.77 mmoles) en 10 3.5 ml de N-metilpirrolidinona se trataron con tris(dibencilidinaeetona)dipaladio(0) (0.02 g, 0.02 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de celite y el solvente se removió bajo presión reducida. El material 15 crudo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 80% de acetato de etilo/hexanos) para dar 0.088 g del producto deseado como un sólido blanco. Pf 181-182°C; MS (ESI + ) m/z 417 (M + H) + ; 20 NMR (DMSO-de) d 9.57 (s, 1H), 8.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 5.3, 1.2 Hz), 8.36 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.82 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 6.65 (dd, 1H, J = 3.6, 1.7 Hz), 5.87 (t, 1H, J = 9 Hz), 1.00 (s, 9H); Anal. 25 cale, para C23H24NßO2»0.2 H2O: C, 65.76; H, 5.85; N, 20.01. Se encontró: C, 65.73; H, 5.76; N, 20.15.
EJEMPLO 105 4-bromo-N-(1(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metiMamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 105A N-ri-MH-1,2,3-benzotriazol-1-iP-2,2-dimetilprop¡n-4- bromobenzamida 10 Se procesaron 4-bromobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 387 (M + H) + . 15 EJEMPLO 105B 4-bromo-N-(1-ff(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida 20 El Ejemplo 54C y el Ejemplo 104A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 180-181°C; MS (ESI + ) m/z 429 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.50 (br s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.42- 25 8.36 (m, 2H), 7.837.65 (m, 5H), 7.44 (dd, 1H, J = 8.1, 2.8 Hz); 6.84 (br d, 1H, J = 9.1Hz), 5.83 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 0.98 (s, 9H); HRMS (FAB) cale, /z para C19H2iN6O (M + ): (428.0960). Se encontró: 428.0966.
EJEMPLO 106 4-cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2.2- dimetilpropiP-2-fluorobenzamida EJEMPLO 106A N-ri-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetilpropin-4-cloro-2- fluorobenzamida Se procesaron 4-cloro-2-fluorobenzamida, pivaldehído, benzotríazol y ácido p-toluensolfónico como se describió en el 15 Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (DCI/NH3) m/z 361 (M + H) + .
EJEMPLO 106B 4-cloro-N-(1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2.2- 20 dimetilpropiP-2-fluorobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 106A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 183-184°C; 25 MS (DCI/NH3) m/z 403 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.48 (s, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.37 (dd, 1H, J = 5.8, 1.6 Hz), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J = 11.3, 1.8 Hz), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 5.80 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 0.98 (s, 9H); Anal. cale, para C?9H2oCIFN6O: C, 56.65; H, 5.00; N, 20.86. Se encontró: C, 56.58; H, 5.18; N, 20.86.
EJEMPLO 107 N-(1-{r(cianomimino)(3-pirldinilamino)metlllamino)-2.2- dimetilpropiP-4-fluorobenzamida EJEMPLO 107A N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetilpropin-4- fluorobenzamida Se procesaron 4-fluorobenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 327 (M + H) + .
EJEMPLO 107B N-(1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2.2- dimetilpropiP-4-fluorobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 107A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 195-196°C; -i tu r-t,<r t t -r,», , . . _, ^ t A.M _ ¿asu a MS (ESI + ) m/z 369 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.53 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 5,1Hz), 8.34 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.90 (m, 2H), 7.69 (ddd, 1H, J = 8, 3, 1Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 8, 5 Hz), 7.33 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J = 9 Hz), 5.83 (t, 1H, J = 9 Hz), 0.98 (s, 9H); Anal. cale, para C,9H21FN6O: C, 61.94; H, 5.75; N, 22.81. Se encontró: C, 61.75; H, 5.80; N, 22.78.
EJEMPLO 108 10 N-(1- r(cianoamino)(3-piridinilamino)meitil1amino)-2,2- dimetilpropiP-3-metilbenzamida EJEMPLO 108A N-M-MH-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetilpropip-3- 15 metilbenzamida Se procesaron meta-toluamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensolfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 323 (M + H) + . 20 EJEMPLO 108B N-(1-(r(cianoim¡no)(3-piridinilamino)metillamino)-2,2- dimetilpropil)-3-metilbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 108A se procesaron como se 25 describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. jjg&j ^jj?j^ MS (ESI + ) m/z 365 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.67 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.68-7.61(m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.84 (t, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
EJEMPLO 109 N-(1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡namino)-2.2- dimetilpropiP-2-metilbenzamida EJEMPLO 109A N-ri-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dimetilpropin-2- metilbenzamida Se procesaron orto-toluamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 323 (M + H) + .
EJEMPLO 109B N-(1-(r(cianomimino)(3-piridinilamino)metil1amino)-2,2- dimetilpropil) -2 -metilbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 109A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 365 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.68 (s, 1H), 9.02 (br s, 1H), 8.57 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.82 (m 1H), 7.53(m, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.72 (t, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
EJEMPLO 110 N-(1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)metil1amino)-2,2- dimetilpropiP-3,4-difluorobenzamida EJEMPLO 110A 10 N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-i -2.2-dimetilpropill-3.5- difluorobenzamida Se procesaron 3,5-difluorobenzamida, pivaldehído, benzotpazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 54A para 15 dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 345 (M + H) + .
EJEMPLO 110B N-(1-{r(cianoimino)(3.piridinilamino)metinamino)-2.2- 20 dimetilpropiP-3,5-difluorobenzamida El Ejemplo 54C (161 mg, 1.00 mmoles), el Ejemplo 110A (344 mg, 1.00 mmoles) y carbonato de cesio (757 mg, 2.33 mmoles) en 5 ml de DMF se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. La 25 mezcla de reacción se acidificó con 10% de HCl y se extrajo tres veces con 20 ml de cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se combinaron, secaron en sulfato de sodio, filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusíón con 5% de MeOH/cloruro de metileno) para dar el producto deseado (86 mg, 43%) como un sólido blanco. MS (ESI + ) m/z 387 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.50 (s, 1H), 8.45 (m, 3H), 7.54 (m, 5H), 6.82 (d, 1H), 5.82 (t, 1H), 0.98 (s, 9H); Anal. cale, para C19H20F2N6O: C, 59.06; H, 5.22; N, 21.75. Se 10 encontró: C, 58.73; H, 5.40; N, 21.98.
EJEMPLO 111 4-cloro-N-{1-rr(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n(metiPaminol- 2.2-dimetilpropil)benzamida 15 EJEMPLO 111A N"-ciano-N-metil-N'-(3-pirid¡nil)quanid¡na El Ejemplo 54B y metilamina se procesaron como se describió en el Ejemplo 54C para dar el producto deseado. 20 MS (ESI + ) m/z 176 (M + H) + .
EJEMPLO 111B 4-cloro-N-(1-rf(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n(metiPamino1- 2.2-dimetilpropil)benzamida 25 El Ejemplo 111 A y el Ejemplo 69B se procesaron como se ma * ~^ describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 127-129°C; MS (ESI + ) m/z 399 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.36 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.35 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H, J = 8.1, 4.4 Hz), 6.04 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.08 (s, 3H); Anal. cale, para C20H23CIN6O: C, 60.22; H, 5.81; N, 21.07. Se encontró: C, 59.88; H, 6.09; N, 21.06. 10 EJEMPLO 112 (-)4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino) metillamino)etiPbenzamida 15 El Ejemplo 45C fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero levogiratorio. [a]D23 = -19.2° (c 0.04, DMSO); 20 p.f. 126-128°C; MS (ESI + ) m/z 426 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 10.12 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 12,3 Hz), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.38 (s, 3H); 25 Anal. cale, para C?7H15CI3N6O: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 47.62; H, 3.25; N, 19.84.
EJEMPLO 113 ( + )4-cloro-N-(2.212-tricloro-1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino) metillamino)etiPbenzamida El Ejemplo 45C fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero dextrogiratorio. [a]D 23 = +14.8° (c 0.03, DMSO); p.f. 126-128°C; MS (ESI + ) m/z 426 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 10.12 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.50 (dd, 1H, J = 12,3 Hz), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.51 (q, 1H, J = 6 Hz), 7.45-7.38 (m, 1H), 7.30 (d, 1H, J = 9 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 9 Hz), 2.38 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15CI3N6O: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 47.73; H, 3.31; N, 19.59.
EJEMPLO 114 4-vodo-N-(2.2.2-tricloro-1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino) metM1am¡no)etiPbenzamida EJEMPLO 114A 4-yod o -N -(2.2.2-tricl oro-1 -hidroxi eti P benzamida El Ejemplo 103A se procesó como se describió en el Ejemplo 37C para dar el compuesto deseado. 5 MS (ESI + ) m/z 394 (M + H) + .
EJEMPLO 114B 4-vodo-N-(1.2.2.2 -tet rae I oroet i P benzamida 10 El Ejemplo 114A se procesó como se describió en el Ejemplo 37D para dar el compuesto deseado. MS (ESI + ) m/z 412 (M + H) + .
EJEMPLO 114C 15 4-vodo-N-(2,2.2-tricloro-1-isotiocianatoetiPbenzamida El Ejemplo 114B se procesó como se describió en el Ejemplo 45A para dar el compuesto deseado. MS (ESI + ) m/z 435 (M + H) + . 20 EJEMPLO 114D 4-vodo-N-(2,2,2-tricloro-1-(r(3-piridinilamino)carbotioip amino)etil)benzamida 25 El Ejemplo 114C y 3-aminopiridina se procesaron como se ~ ~* ~--^~<>* ?^^ máá a?U describió en el Ejemplo 45B para dar el compuesto deseado. MS (ESI + ) m/z 545 (M + H) + .
EJEMPLO 114E 4-yodo-N-(2.2,2-tricloro-1-(r(cianoi mi no)(3-piridi ni lamí no) metill amino) etiPbenzamida El Ejemplo 114D se procesó como se describió en el Ejemplo 45C para dar el compuesto deseado. Pf 208-210°C; MS (DCI/NH3) m/z 553 (M + NH4) + ; ? NMR (DMSO-de) d 10.33 (br s, 1H), 9.25 (d, 1H, J = 8.20 Hz), 8.62 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.38 (dd, 1H, J = 5.4, 1.6 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 8.04 (dt, 1H, J = 8.65, 1.6 Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 8.8, 5.6 Hz); Anal. cale, para C16H12CI3IN6O: C, 35.75; H, 2.40; N, 15.47. Se encontró: C, 35.55; H, 2.40; N, 15.47.
EJEMPLO 115 4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n amino)pentiPbenzamida EJEMPLO 115A N-ri-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-iP-2,2-dicloropentip-4- clorobenzamida .?.A. ir*,.* Se procesaron 4-clorobenzamida, 2,2-dicloropentanal, benzotriazol, y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 409 (M-H)\ EJEMPLO 115B 4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n amino)pent¡Pbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 115A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 192-193°C; MS (ESI + ) m/z 453 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.92 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 4.1Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.58 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 2.12 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1Hz); Anal. cale, para C?9H19CI3N6O: C, 50.29; H, 4.22; N, 18.52. Se encontró: C, 50.54; H, 4.34; N, 18.70.
EJEMPLO 116 4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡p amino)propiPbenzamida '- H i Í mtmíM EJEMPLO 116A 2.2-d ¡cloro propionaldehído Se hizo burbujear gas de cloro a través de dimetilformamida (14.7 g, 0.202 mmoles) durante 5 minutos. La solución se calentó a 45-55°C y se agregó lentamente propionaldehído (11.7, 0.202 mmoles) en dimetilformamida (29.5 g, 0.404 mmoles), manteniendo la temperatura de reacción a 45-55°C (fue necesario un baño de enfriamiento para controlar la temperatura). Durante la adición, se hizo burbujear Cl2 a través de la mezcla de reacción para mantener un color amarillo. Después de completar la adición, la mezcla se calentó a 45-55°C durante 30 minutos. La solución se enfrió a 0°C y se agregaron 100 ml de éter dietílico seguido se 100 ml de agua fría. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 20 ml de bicarbonato de sodio acuoso, 20 ml de salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron bajo presión reducida para dar 21.1 g de 2,2-dicloropropionaldehído crudo como un aceite.
EJEMPLO 116B N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dicloropropin-4- c I oro benzamida Se procesaron 4-clorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotríazol y ácido p-toluensolfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado.
^U^^^iM aM+MM?* MS (ESI + ) m/z 381 (M-H)" EJEMPLO 116C 4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-{f(cianoimino)(3-piridinilamino)metil1 amino)propiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 116B se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. Pf 185-187°C; 10 MS (ESI + ) m/z 425 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.95 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.3, 4.8 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 2.17 (s, 3H); 15 Anal. cale, para C17H15CI3N6O: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 48.21; H, 3.75; N, 19.81.
EJEMPLO 117 (-)4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-fr(cianoimino)(3-piridinilamino)metin 20 emino)propiPbenzamida El Ejemplo 116C fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para 25 proporcionar el producto deseado como un enantiómero levogiratorio. ^^ iaÍA£ *SAl .. .....-... . -*"* '- ~ lint [a]D23 = -22° (c 0.19, DMSO); p.f. 188-190°C; MS (ESI + ) m/z 425 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.93 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.0,4.4 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.55 (t,1H, J = 8.5 Hz), 2.17 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15CI3N6O: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 48.14; H, 3.64; N, 19.47.
EJEMPLO 118 ( + )4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-fr(cianoimino)(3-piridinilamino)metill amino)propiPbenzamida El Ejemplo 116C fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel AS (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero dextrogiratorio. [a]D23 = + 21° (c 0.19, DMSO); Pf 187-189°C; MS (ESI + ) m/z 425 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.93 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.69 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 8.0, 4.4 Hz), 7.16 ?.A..**l*S. »_ (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.5 5 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 2.17 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15CI3N6O: C, 47.96; H; 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 48.12; H, 3.73; N, 19.34.
EJEMPLO 119 3-cloro-N-(2, 2-d icio ro-1-ff(cianoimino)(3-piridinilamino)metill amino)propiPbenzamida EJEMPLO 119A 10 N-ri-(1H-1.2,3-benzotriazol-1-iP-2,2-dicloropropin-3- clorobenzamida Se procesaron 3-clorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para 15 dar el producto deseado. MS (ESI-) m/z 453 (M-H)'; EJEMPLO 119B 3-cloro-N-(2.2-dicloro-1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)metill 20 amino)propiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 119A se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. Pf 142-143°C; 25 MS (ESI + ) m/z 425 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.93 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.85 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.56 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.49 9(dd, 1H, J = 8.2,4.8 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.18 (s, 3H); Anal. cale, para C17H15CI3N6O: C, 47.96; H, 3.55; N, 19.74. Se encontró: C, 47.82; H, 3.62; N, 19.76.
EJEMPLO 120 N-(2.2-dicloro-1-(r(cianoimino)(3-piridinilamino)met¡n 10 am¡no)propiP-3,5-difluorobenzamida EJEMPLO 120A N-p-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2-dicloropropin-3- clorobenzamida 15 Se procesaron 3,5-difluorobenzamida, el Ejemplo 116A, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 385 (M + H) + . 20 EJEMPLO 120B N-(2,2-d¡cloro-1-{r(cianoiminoH3-piridinilamino)met¡pamino) propiP-3.5-difluorobenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 120A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. 25 Pf 191-193°C; MS (ESI + ) m/z 427 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.93 (s, 1H), 8.87 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.46 (dd, 1H, J = 4.8, 1.0 Hz), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.53 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 2.18 (s, 3 H); Anal. cale, para C17H14CI2F2N6O: C, 47.79; H, 3.30; N, 19.67. Se encontró: C, 47.85; H, 3.38; N, 19.55.
EJEMPLO 121 4-cloro-N-(1-(r(cianoimino)(3-pir¡dinilamino)metillamino)- 2.2.3.3.3-pentafluoropropiPbenzamida EJEMPLO 121A N-ri-(1H-1.2.3-benzotriazol-1-iP-2.2.3.3.3-pentafluoropropill-4- clorobenzamida Se procesaron 4-clorobenzamida, pentafluoropropanal, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI-) m/z 403 (M-H)\ EJEMPLO 121B 4-cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)- 2,2,3,3,3-pentafluoropropiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 121A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. z¿j &*e~¡&i& Pf 177-178°C; MS (ESI + ) m/z 447 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 10.05 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.46 (m, 2H), 7.83 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.0, 4.6 Hz), 7.41 (m, 1H), 6.86 (m, 1H); Anal. cale, para C17H12CIF5N6O: C, 45.70; H, 2.71; N, 18.81. Se encontró: C, 45.79; H, 2.50; N, 19.05.
EJEMPLO 122 3-cloro-N-(1-{r(cianoimino)(3-piridinilamino)metillamino)- 2,2,3.3.3-pentafluoropropiPbenzamida Se procesaron 3-clorobenzamida, pentafluoropropil, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI-) m/z 403 (M-H)\ EJEMPLO 122B 3-cloro-N-(1-(f(cianoimino)(3-piridinilamino)metinamino)- 2.2.3.3.3-pentafluoropropiPbenzamida El Ejemplo 54C y el Ejemplo 122A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. Pf 183-185°C; MS (ESI + ) m/z 447 (M + H) + ; ...... > ^j?ms NMR (DMSO-de) d 10.05 (br s, 1H), 0.13 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.47 (m, 2H), 7.84 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.58 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.48 (m, 2H), 6.86 (m, 1H); Anal. cale, para C17H12CIFsN6O: C, 45.70; H, 2.71; N, 18.81. Se encontró: C, 45.77; H, 2.83; N, 18.90.
EJEMPLO 123 4-cloro-N-(1-{f(nitroimino)(3-piridinilamino)metillamino)-2.2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 123A Diclorohidrato de N-(3-piridiniPquanidina Se agitaron 3-aminopiridina (38.96 g, 413.96 mmoles) y cianamida (21.40 g, 509.2 mmoles) en 271 ml de 12N de ácido clorhídrico a 140-150°C durante 4 horas. La concentración bajo presión reducida proporcionó un jarabe espeso, el cual se purificó mediante recristalización a partir de 1:1 de ¡sopropanokéter dietílico (500 ml) para dar 60.2 g del compuesto deseado como un sólido blanco. MS (ESI + ) m/z 137 (M + H) + ; EJEMPLO 123B Nitrato de N"-n¡tro-N-(3-piridinil)quanidino Se agregó el Ejemplo 123A (20.0 g, 146.0 mmoles) en • - " * - • — -"-^ pequeñas porciones a ácido sulfúrico concentrado (122.8 ml, 2.19 moles) a -10°C. Se agregó ácido nítrico concentrado gota a gota a 0°C durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y después se sumergió lentamente en 700 g de hielo triturado. El precipitado resultante se recogió mediante filtración proporcionando 17.5 g del producto deseado como un sólido blanco. MS (ESI + ) m/z 182 (M + H) + ; EJEMPLO 123C 4-cloro-N-(1-{f(nitroimino)(3-piridinilamino)metillamino)-2,2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 110 B para dar el producto deseado. Pf 203-204°C; MS (ESI + ) m/z 405 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.81 (s, 9H), 9.50-9.10 (br s, 1H), 8.90 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.52 (d, 1H, J= 2 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 5,2 Hz), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.75 (ddd, 1H J = 8,3,2 Hz), 7.59 (d, 2H, J = 9 Hz), 7.52 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.43 (dd, 1H, J= 8, 5 Hz), 5.90 (t, 1H, J = 9 Hz), 1.08 (s, 9H); Anal. cale, para C18H21CIN6O3: C, 53:40; H, 5.23; N, 20.76. Se encontró: C, 53.41; H, 5.30; N, 20.76.
EJEMPLO 124 4-cloro-N-(1- r(notroimino)(3-pir¡dinilamino)metillamino)-3,3- dimetilbutiPbenzamida El Ejemplo 62A y el Ejemplo 123B se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. Pf 195-97°C; MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.30 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.94 10 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 5.83-5.78 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.87 (dd, 1H), 0.98 (s, 9H); Anal. cale, para C19H23CIN6O3: C, 54.48; H, 5.53; N, 20.06. Se encontró: C, 54.42; H, 5.54; N, 20.27. 15 EJEMPLO 125 ( + )4-cloro-N-(1- (nitroimino)(3-piridinilamino)metil1amino)-3,3- dimetilbutiPbenzamida El Ejemplo 65B fue cromatografiado sobre una columna quiral 20 de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel OJ (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero dextrogiratorio. [a]D23 = +64.2° (c 0.308, DMSO); 25 p.f. 184-185°C; MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.30 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 5.1Hz), 5.80 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H, J = 14.1 , 7.1Hz), 1.86 (dd, 1H, J = 14.1, 5.4 Hz), 0.98 (s, 3H); Anal. cale, para C19H23CIN6O3: C, 54.48; H, 5.53; N, 20.06. Se encontró: C, 54.69; H, 5.41; N, 20.05.
EJEMPLO 126 (-)4-cloro-N-(1-{f(nitroimino)(3-piridinilamino)metinamino)-3.3- dimetilbutiPbenzamida El Ejemplo 65B fue cromatografiado sobre una columna quiral de Daicel Chiral Tecnologies Chiralcel OJ (2.0 cm X 25 cm) eluyendo con 5% de etanol/hexanos (velocidad de flujo = 10 ml/minutos) para proporcionar el producto deseado como un enantiómero levogiratorio. [a]D 23 = -58.9° (c, 0.292, DMSO); p.f. 185-186°C; MS (ESI + ) m/z 419 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.30 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.75 (m, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.40 (dd, 1H, J = 8.0, 5.1Hz), 5.80 (m, 1H), 2.03 (dd, 1H, J = 14.1, 7.1Hz), 1.86 (dd, 1H, J = 14.1 , 5.4 Hz), 0.98 (s, 3H); Anal. cale, para C19H23CIN6O3: C, 54.48; H, 5.53; N, 20.06. Se encontró: C, 54.63; H, 5.53; N, 20.18. • ' - - ?á -*" EJEMPLO 127 4-cloro-N-(1-(r(nitroimino)(3-piridinilamino)metillamino)-2,2- dimetil-4-pentenil)benzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 67A se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. Pf 200-203°C; MS (ESI + ) m/z 431 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d g.88 (br s, 1H), 8.95 (br s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 8.6, 4.7 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 4.7 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.43 (dd, 1H, J = 4.8, 2.8 Hz), 5.96-5.82 (m, 2H), 5.1.0 (s, 1H), 5.11-5.08 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 1.04 (s, 3H); Anal. cale, para C20H23CIN6O3: C, 55.75; H, 5.38; N, 19.50. Se encontró: C, 55.84; H, 5.37; N, 19.48.
EJEMPLO 128 4-cloro-N-(1-fr(nitroimino)(3-piridinilamino)metiMamino)-2,2- dimetil-3-fenilpropiPbenzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 102A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. Pf 205-207°C; MS (ESI + ) m/z 481 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.89 (s, 1H); 8.99 (br s, 1H), 8.520 (s,1H), 8.41 ???* & (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (dd, 2H), 7.30-7.19 (m, 5H), 5.90 (t, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H); Anal. cale, para C24H25CIN6O3: C, 59.94; H, 5.24; N, 17.47. Se encontró: C, 60.19; H, 5.24; N, 17.58.
EJEMPLO 129 4-cloro-N-ri-{r(nitroimino)(3-piridinilamino)metipamino)-2-(2,6,6- tri meti 1-1 -ciclohexen-1 -i Pet i II benzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 66A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110 B para dar el producto deseado. Pf 217-218°C; MS (ESI + ) m/z 485 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 8.50 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.59-1.48 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); Anal. cale, para C24H29CIN6O3: C, 59.44; H, 6.03; N, 11.33. Se encontró: C, 59.55; H, 6.07; N, 17.48.
EJEMPLO 130 4-cloro-N-(1-(f(nitroimino)(3-piridinilamino)metinamino)-2- ciclohexil-2-metilpropiPbenzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 93A se procesaron como se y^g^ describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. Pf 201-203°C. MS (ESI + ) m/z 473 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.85 (br s, 1H), 8.89 (br s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 5.93 (t, 1H), 1.83-1.03 (m, 11H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H); Anal. cale, para C23H29CIN6O3: C, 58.41; H, 6.18; N, 17. ',77. Se encontró: C, 58.19; H, 6.07; N, 17.71. 10 EJEMPLO 131 N-(2,2-bisr(aliloxi)metill-1-{f(nitroimino)(3-piridinilamino)metill amino)butiP -4 -clorobenzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 96A se procesaron como se 15 describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. Pf 175-180°C; MS (ESI + ) m/z 531 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.87 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (dd, 2H), 20 5.94-5.78 (m, 3H), 5.26 (dd, 1H), 5.20 (dd, 1H), 5.15 (dd, 1H), 5.12 (dd, 1H), 4.04-3.86 (m, 4H), 3.70 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 1.49 (q, 2H), 0.88 (t, 3H); Anal. cale, para C25H31CIN6O5: C, 56.55; H, 5.88; N, 15.83. Se encontró: C, 56.42; H, 5.94; N, 15.55. 25 iíÉÍMttlttalÉliHiifa¿ m^^^?^ i----------BAaiÉ EJEMPLO 132 4-cloro-N-(4-ciano-1-(r(nitroimino)(3-piridinilamino)metiPamino)- 2,2-dietilbutil(benzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 65A se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. Pf 100-110°C; MS (ESI + ) m/z 472 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.81 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 5.92 (t, 1H), 2.61-2.54 (m, 2H), 1.82 (t, 2H), 1.51 (q, 4H), 0.89 (t, 3H); Anal. cale, para C22H26CIN7O3: C, 55.89; H, 5.80; N, 19.33. Se encontró: C, 55.50; H, 5.61; N, 19.55.
EJEMPLO 133 4-cloro-N-(1-{r(nitroimino)(3-piridinilamino)metinamino)-3.3- dimetil -4 -penteniPbenzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 92B se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. Pf 186-186°C; MS (DCI/NH3) m/z 431 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 10.12 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 5.6,1.5 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.42 (dd, 1H, J = 18.1, 11.7 Hz), 5.68 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, J = 18.2 Hz), 4.87 (dd, 1H, J = 1 .6, 1.5 Hz), 2.07 (AB de ABX, 2H, J = 46.4 Hz, 14.0, 7.0 Hz), 1.07 (s, 9H); Anal. cale, para C2oH23CIN6?3: C, 55.75; H, 5.38; N, 19.50. Se encontró: C, 55.71; H, 5.42; N, 19.70.
EJEMPLO 134 N-(2-(1-adamantiP-1-(f(nitroimino)(3-piridinilamino)met¡n amino)et¡P-4-clorobnzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 95A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B ara dar el producto deseado. Pf 219-220°C; MS (ESI + ) m/z 497 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 10.09 (br s, 1H), 9.83 (br s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 5.82 (t, 1H), 1.92-1.58 (m, 17H); Anal. cale, para CzsHzgCINeO;,: C, 60.42; H, 5.88; N, 16.91. Se encontró: C, 60.44; H, 5.80; N, 16.72.
EJEMPLO 135 N-(1- r(nitroimino)(3-piridinilamino)metil1amino)-2,2- dimetilpropiP-4-fenilbenzamida EJEMPLO 135A N-riMH-1,2.3-benzotriazol-1-iP-2,2-dimetilpropin-4- fenilbenzamida Se procesaron 4-fenilbenzamida, pivaldehído, benzotriazol y ácido p-toluensulfónico como se describió en el Ejemplo 53A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 385 (M + H) + ; EJEMPLO 135B N-(1-{r(nitroimino)(3-piridinilamino)metil1amíno)-2,2- di meti I propi P-4 -feni Ib en z a mida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 135A se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. 10 MS (ESI + ) m/z 447 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.89 (br, s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.83(m, 3H), 7.73 (d, 2H), 7.51 (m, 4H), 6.98 (m, 1H), 5.92 (t, 1H), 1.06 (s, 9H). 15 EJEMPLO 136 4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-(í(nitroimino)(3-piridinilamino)metin amino)pentil)benzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 115A se procesaron como se 20 describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. Pf 198-200°C; MS (ESI + ) m/z 473 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.16 (br s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 8.47 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.73 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, 25 J = 8.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.0,3.7 Hz), 6.69 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.24 m? (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1Hz); Anal. cale, para C18H19CI3N6O3: C, 45.64; H, 4.04; N, 17.74. Se encontró: C, 45.85; H, 4.07; N, 17.91. 5 EJEMPLO 137 4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-(f(nitroimino)(3-piridinilamino)metin amino)propiPbenzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 116B se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. 10 Pf 170-172°C. MS (ESI + ) m/z 445 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 10.30 (m, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 2.0- Hz), 8.48 (m, 1H), 7.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.47 (m, 1H), 6.68 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 2.21 (s, 3H); 15 Anal. cale, para C16H15CI3N6O3 0.2C4H8O2: C, 43.55; H, 3.61; N, 18.14. Se encontró: C, 43.98; H, 3.50; N, 18.53.
EJEMPLO 138 3-cloro-N-(2.2-dicloro-1-(r(nitroimino)(3-piridinilamino)metin 20 amino)propiPbenzamida El Ejemplo 123B y el Ejemplo 119A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. Pf 160-161°C; 25 MS (ESI + ) m/z 445 (M + H) + ; uw ?¡ íá áá*it¿*. ., ..„...*. * -.->..,.. ...*.&*.*. . i ii ]irnmrit¡¡ÉtaM h^*^?A¿ ? NMR (DMSO-d6) d 9.18 (m, 1H), 8.53 (d, 1H, J = 1.0 Hz), 8.48 (d, 1H, J = 4.1Hz), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 8.1, 4.8 Hz), 6.68 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 2.23 (s, 3H); Anal. cale, para C16H15CIN6O3: C, 43.12; H, 3.39; N, 18.86. Se encontró: C, 43.34; H, 3.38; N, 18.99.
EJEMPLO 139 4-cloro-N-(2.2-dimetil-1-frr(fenilsulfoniPimino1(3-piridinilamino) metinamino)propiPbenzamida EJEMPLO 139A N"-fenilsulfonil-N-(3-piridiniPguanidina Se trató fenilsulfonamida (1.49 g, 10 mmoles) en 20 ml de dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente con hidruro de sodio (400mg del reactivo al 60%, 10.0 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se trató isotiocianato de 3. piridilo (1.36g, 10.0 mmoles), se agitó durante 30 minutos más, después se trató con yoduro de metilo (1.42 g, 10.0 mmoles). La solució n resultante se agitó durante 1.5 horas y se agregó agua hasta que se formó una solución transparente. La solución se extrajo tres veces con 50 ml de cloruro de metileno y los extractos se combinaron, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar un aceite amarillo que se utilizó sin purificación adicional. i* .A*,±A* .. ***»..*.. . i A. í,.
El material crudo obtenido anteriormente se disolvió en 50 ml de metanol y se trató con amoniaco (150 ml de una solución de 2.0 M en metanol). La mezcla de reacción después se calentó a 80°C en un matraz de alta presión sellado durante 24 horas. El solvente se removió y el residuo se purificó mediante cromatografía de vaporización instantánea (elusión con 5% de MeOH/cloruro de metileno) para dar el producto deseado (2.10 g) como un sólido blanco. MS (ESI + ) m/z 277 (M + H) + .
EJEMPLO 139B 4-cloro-N-(2.2-dimetil-1-{rf(fenilsulfoniPimino1(3-piridinilamino) met¡namino)propiPbenzamida El Ejemplo 139A y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 196-197°C; MS (DCI/NHa) m/z 500 (M + ); NMR (DMSO-de) d 0.44 (br s, 1H), 9.03 (br s, 1H), 8.49 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 4.8, 1.1Hz), 7.92 (s, 1H), 7.90 (d, 2H, J = 8AHz), 7.80 (d, 2H, J = 7.7Hz), 7.75-7.70 (m, 1H;, 7.61-7.49 (m, S H), 7.3 9 (dd, 1H, J = 8.4, 4.8Hz), 5.67 (t, 1H, J = 8. 8Hz), 1.02 (s, 9H); Anal. cale, para C24H26CIN5O3S: C, 57.65, H, 5.24, N, 14.01. Se encontró: C, 57.34, H, 5.38, N, 14.22.
EJEMPLO 140 4-cloro-N-(3.3-dimetil-1-(rr(fenilsulfoniPiminol(3-piridinilamino) metillamino)butil)benzamida 5 El Ejemplo 139A y el Ejemplo 62A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 199-200°C; MS (ESI + ) m/z 514 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.68-9.51 (br s, 1H), 9.49-9.20 (br s, 1H), 8.49 10 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H, J = 5, 1, Hz), 7.92 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.81 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.80 (s, 1H traslapado), 7.71 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.63-7.43 (m, 5H), 7.37 (ddd, 1H, J = 8, 5, 1Hz), 5.72 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.70 (dd, 1H, J = 14,5 Hz), 0.92 (s, 9H); Anal. cale, para C25H28CIN5O3S C, 58.41; H, 5.49; N, 13.62. Se 15 encontró: C, 58.31; H, 5.56; N, 13.65.
EJEMPLO 141 4-cloro-N-{2.2-dimetil-1-í((3-piridinilamino) (f(trifluorometiPsulfonillimino)metiPaminolpropil)benzamida 20 EJEMPLO 141A N-(3-piridinM)-N"-r(trífluorometiPsulfoniNguanidina Se procesó trifluorometansulfonilamida como se describió en el Ejemplo 139A para dar el producto deseado. 25 MS (ESI + ) m/z 269 (M + H) + ; - M,A**mlt¿ÉíBJ¿tA-~.. » ,. ^ .» . ¿,t¿¿, ..... ..»..„.,..
EJEMPLO 141B 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-r((3-piridinilamino) {í(trifluoromet¡Psulfonin¡mino)metiPaminolpropil)benzamida El Ejemplo 141A y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 492 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 10.23 (br s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.87 (m, 4H), 7.60 (m, 3H), 5.88 (t, 1H), 1.06 (s, 9H); Anal. cale, para C19H21CIF3N5O3S: C, 46.39; H, 4.30; N, 14.24. Se 10 encontró: C, 46.29; H, 4.56; N, 14.27.
EJEMPLO 142 4-cloro-N-{3.3-dimet¡l-1-f((3-piridinilamino){r(trifluorometil) sulfon¡nimino)metiPamino1butil)benzamida 15 El Ejemplo 141A y el Ejemplo 62A se procesaron como se describió en el Ejemplo 10B para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 506 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 10.19 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.49 (m, 2H), 20 7.92 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 0.97 (s, 9H); Anal. cale, para C20H23CIF3N5O3S: C, 47.48; H, 4.58; N, 13.84. Se encontró: C, 47.44; H, 4.80; N, 13.56. 25 - — TITGG ifiliMillipiiíili H I Í EJEMPLO 143 N-(1-(rr(aminosulfoniPiminol(3-piridinilamino)metillamino)-2.2- dimetilpropiP-4-clorobenzamida EJEMPLO 143A N"-(aminosulfoniP-N-(3-piridiniPquanidina Se procesó sulfamida como se describió en el Ejemplo 139A para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 216 (M + H) + ; EJEMPLO 143B N-(1-(fr(aminosulfoniPimino1(3-piridinilamino)metillamino)-2.2- dimetilpropiP-4-clorobenzamida El Ejemplo 143A y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 11 OB para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 439 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.25 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.90 (d, 3H), 7.77 (br s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.3 5 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.67 (t, 1H), 1.09 (s, 9H).
EJEMPLO 144 N-M-frr(aminosulfoniPimino1(3-piridinilamino)met¡pamino)-3,3- dimet ilbutil) -4 -cloro benzamida El Ejemplo 143A y el Ejemplo 62A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado.
XklSm^^k^ MS (ESI + ) m/z 453 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.48 (br s, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.64 (d, 3H), 7.36 (m, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.70 (m 1H), 2.03 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 0.98 (s, 9H).
EJEMPLO 145 4-cloro-N-(1-{r{f(dimetilamino)sulfonin¡mino)(3-piridinilamino) metipamino)-2,2-dimetilpropil)benzamida EJEMPLO 145A N.N-dimetilsulfamida Se trataron 3.70g de cloruro de dimetilsulfamoilo con amoniaco (200 ml de una solución de 2M en metanol) en un matraz de alta presión sellado y se calentó a 60°c durante 12 horas. El solvente se removió a través de evaporación giratoria para obtener un sólido blanco. Este material se lavó con cloruro de metileno y se secó a 50°C bajo presión reducida para dar el producto deseado (3.10 g) como un sólido blanco. MS (APCI + ) m/z 124 (M + H) + .
EJEMPLO 145B N"-(dimetilaminosulfoniP-N-(3-piridiniPguanidina El Ejemplo 145A se procesó como se describió en el Ejemplo 139A para dar el producto deseado. S (ESI + ) m/z 244 (M + H) + .
EJEMPLO 145C 4-cloro-N-(1-{r{í(d¡metilamino)sulfoninimino)(3-piridinilamino) metillamino)-2.2-dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 145B y el Ejemplo 69B se procesaron como se 5 describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 467 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.50 (br s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.41 (dd, 1H), 8.02 (dd, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.59 (m 3H), 5.69 (t, 1H), 2.55 (s, 6H), 1.08 (s, 9H). 10 EJEMPLO 146 4-cloro-N-(1-(f{r(dimetilamino)sulfonillimino)(3- pir¡dinilamino)metillamino)-3.3-dimetilbut¡l)benzam¡da 15 El Ejemplo 145A y el Ejemplo 62A se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. MS (ESI + ) m/z 481 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.69 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 5.78 (m, 1H), 20 2.59 (s, 6H), 1.99 (dd, 1H), 1.79 (dd, 1H), 0.98 (s, 9H).
EJEMPLO 147 4-cloro-N-(1-(r(2-fluoroanilino)carboninamino)-2.2-dimetilprop¡P benzamida 25 Se procesaron isocianato de 3-piridilo y el Ejemplo 69C como se describió en el Ejemplo 42 para dar el producto deseado. Pf 229-230°C; MS (ESI + ) m/z 378 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 8.63 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.52 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.12 (dt, 1H, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 5.62 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 0.96 (s, 9H); Anal. cale, para C19H21CIFN3O2: C, 60.40; H, 5.60; N, 11.12. Se encontró: C, 60.36; H, 5.62; N, 11.08.
EJEMPLO 148 4-vodo-N-(2.2.2-tricloro-1-(r(3-piridinilamino)carbotio¡n amino)etil)benzam¡da El Ejemplo 114C y 3-aminopiridina se procesaron como se describió en el Ejemplo 45B para dar el producto deseado. Pf 197-199°C; MS (DCI/NH3) m/z 469 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 10.57 (s, 1H), 9.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 8.3 5 (dd, 1H, J = 5.3, 1.7 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 9.4 Hz), 8.03 (dt, 1H, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.39 (dd, 1H, J =8.6, 5.1Hz); Anal. cale, para C15H12CI3IN5OS: C, 34.02; H, 2.24; N, 10.81. Se encontró: C, 33.91; H, 2.24; N, 10.81. iáát¿jm k ^^^¿i EJEMPLO 149 3-fenil-N-(2.2.2-tricloro-1-(r(3-nitroanilino)carbotio¡n amino)etil)propanamida EJEMPLO 149A 3-fenil-N-(2.2.2-tricloro-1-hidroxietiPpropanamida Se procesó 3-fenilpropionamida como se describió en et Ejemplo 37C para dar el compuesto deseado. 10 MS (ESI + ) m/z 296 (M + H) + .
EJEMPLO 149B 3-fenil-N-(1.2.2.2-tetracloroetiPpropanamida 15 El Ejemplo 149 se procesó como se describió en el Ejemplo 37D para dar el compuesto deseado. MS (ESI + ) m/z 314 (M + H) + .
EJEMPLO 149C 20 3-fenil-N-(2.2.2-tricloro-1-isotiocianatoetiPpropanamida El Ejemplo 149B se procesó como se describió en el Ejemplo 45A para dar el compuesto deseado. MS (ESI + ) m/z 337 (M + H) + . 25 •'•?i¡T??rr?il??l?itíÍi???i|-|i?i? EJEMPLO 149D 3-fenil-N-(2.2,2-tricloro-1-{í(3-nitroanilino)carbotioipamino) etiPpropanamida El Ejemplo 149C y 3-nitroa ni I i na se procesaron como se describió en el Ejemplo 45B para dar el compuesto deseado. Pf 171-173°C; MS (ESI + ) m/z 477 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 10.71 (s, 1H), 8.82 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.72 (t, 1H, J = 1.1Hz), 8.37 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.87 (dd, 1H, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.61 (t, 1H, J = 8.1Hz), 7.30-7.09 (m, 8H), 2.81 (t, 2H, J = 8.0 Hz); Anal. cale, para C19H17CI3N5O: C, 52.13; H, 3.91; N, 16.00. Se encontró: C, 52.42; H, 4.10; N, 15.82.
EJEMPLO 150 4-cloro-N-(2.2-dimetil-1-{f2-nitro-1-(3-piridinilamino)eteninamino) propiPbenzamida El Ejemplo 68B y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el producto deseado. Pf 195-196°C; MS (ESI + ) m/z 404 (M + H) + ; ? NMR (DMSO-de) d 9.61 (br s, 1H), 9.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.49 (dd, 1H, J = 4.7, 0.7 Hz), 8.45 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.54 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H, J = 8.3, 4.8 Hz), 6.15 (s, 1H), 5.79 (dd, 1H, J = 9.2, 8.8 Hz), 1.1 (s, 3H); Anal. cale, para C19H22CIN5O3: C, 56.51; H, 5.49; N, 17.34. Se encontró: C, 56.47; H, 5.55; N, 17.53.
EJEMPLO 151 4-cloro-N-(2.2-dicloro-1-{r2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenillamino) pentiPbenzamida El Ejemplo 68B y el Ejemplo 115A se procesaron como se describió en el Ejemplo 54D para dar el procducto deseado. Pf 185-186°C; MS (ESI + ) m/z 472 (M + H) + ; NMR (DMSO-d6) d 9.75 (br s, 1H), 9.58 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.67 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.47 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.19 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.97 (t, 3H, J = 6.8 Hz); Anal. cale, para C19H2oCl3N5O3: C, 48.27; H, 4.26; N, 14.81. Se encontró: C, 48.32; H, 4.16; N, 14.76.
EJEMPLO 152 4-cloro-N-(1-{r2.2-diciano-1-(3-piridin¡lamino)vinillamino)-2.2- dimetilpropiPbenzamida EJEMPLO 152A 2-r(metilsulfaniP(3-piridinilamino)metilen1malononitrilo Se calentaron a reflujo durante 12 horas 3-aminopiridina (2.76 g, 29.4 mmoles) y malononitrilo de 2- [bis(metilsulfanil)metilen]malononitrilo (5.00 g, 29.4 mmoles) en 50 ml de isopropanol. La solución se concentró a un volumen de 15 ml y se enfrió a 0°C durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración para dar el producto deseado (4.40 g, 20.3 mmoles) como un sólido amarillo. MS (ESI-) m/z 215 (M-H)\ EJEMPLO 152B 2-ramino(3-piridsinilamino)metilen1malononitrilo 15 El Ejemplo 152A (4.40 g, 20.3 mmoles) se disolvió en una solución de 2M de amoniaco en 60 ml de isopropanol y se calentó en un tubo sellado a 60°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se enfrió más a 0°C, 20 después de esto, se precipitó un sólido de la solución. El sólido se filtró y la torta de filtro se lavó con isopropanol frío para dar et producto deseado (1.80 g) como un sólido café claro. MS (ESI-) m/z 184 (M-H)\ 25 ^|H É^&Efc, EJEMPLO 152C 4-cloro-N-(1-{r2.2-d¡ciano-1-(3-piridinilamino)vin¡namino)-2.2- dimetilpropiPbenzamida El Ejemplo 152B y el Ejemplo 69B se procesaron como se describió en el Ejemplo 110B para dar el producto deseado. Pf 213-214°C; MS (ESI + ) m/z 409 (M + H) + ; NMR (DMSO-de) d 9.84 (s, 1H), 8.69 (d, 1H, J = 8.1Hz), 8.35 (d, 10 1H, J = 2.4 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 4.8,1.4 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.82 (m, 1H), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.40 (dd, 1H, J = 8.2, 4.8 Hz), 5.56 (dd, 1H, J = 8.6, 8.2 Hz), 1.04 (s , 9H); Anal. cale, para C21H21CIN6O: C, 61.68; H, 5.17; N, 20.55. Se encontró: C, 61.47; H, 5.33; N, 20.32. 15 Determinación de ensayos de hiperpolarización de membrana de actividad de abertura del canal de potasio Se evaluaron compuestos para la actividad de abertura del 20 canal de potasio utilizando células de vejiga urinaria cultivadas primarias, (GPB) de conejillos de Indias. Para la preparación de células de músculo liso de vejiga urinaria, se removieron las vejigas urinarias de conejillos de Indias machos (Hartley, Charles River, Wilmington, MA) con un peso de 25 300-400 gramos y se colocaron en una solución de Krebs libre de ^^ ^t^AM ^^ ., » ~ n f '*«-« — - Ca enfriada con hielo (composición, mM: KCL, 2.7; KH2PO4, 1.5; NaCI, 75; Na2HPO4, 9.6; Na2HPO4-7H2O, 8; MgSO4, 2; glucosa, 5; HEPES, 10; pH 7.4). Las células se aislaron a través de disociación enzimática, como se describió previamente con modificaciones 5 menores (Klockner, U. y Isenberg, G., Pflugers Arh. (1985), 405, 329-339), incorporada aquí por referencia. La vejiga se cortó en pequeñas secciones y se incubó en 5 ml de una solución de Kreb conteniendo 1 mg/ml de colagenasa (Sigma, St. Louis, MO) y 0.2 mg/ml de pronasa (Calbiochem, La Jolla, CA) con agitación continua 10 en una incubadora de célula durante 30 minutos. La mezcla después se centrifugo a 1300 x g durante cinco minutos, y la pella se volvió a suspender en PBS de Dulbecco (GIBCO, Gaithersburg, MD) y se volvió a centrifugar para remover la enzima residual. La pella de células se volvió a suspender en 5 ml del medio de crecimiento 15 (composición: medio de Eagle modificado con Dulbecco supermercado con 10% de suero de bovino fetal, 100 unidades/ml de penicilina, 100 unidades/ml de estreptomicina y 0.25 mg/ml de anfotericina B) y además se disoció a través de la colocación en la pipeta de la suspensión mediante una pipeta de Pasteur pulida con 20 flamas y haciéndola pasar a través de una membrana de malla de polipropileno (Spectrum, Houston, TX). La densidad de las células se ajustó a 100,000 células/ml a través de la resuspensión en el medio de crecimiento. Las células se colocaron en placas de 96 cavidades con el fondo negro transparente (Packard) para estudios 25 potenciales de membrana a una densidad de 20,000 células/cavidad G -?n.?i m vm,»?.,. t .. . •• *..-J t-j^-t. . ._ ...? .... _ . _ , , .^g^^ y se mantuvieron en un incubadora de células con 90% de aire:10% de CO hasta hacerse confluente. Se confirmo que las células fueron del tipo de músculo liso tiñendo el citoesqueleto utilizando actina de músculo liso a-anti-humana, de ratón, monoclonal (Biomeda, Foster City, CA). Se midió la actividad funcional en los canales de potasio evaluando los cambios en el potencial de membrana utilizando el colorante bis-oxonol D¡BAC(4)3 (sondas moleculares) en un sistema de ensayos cinético a base de células de 96 cavidades, lector de placa de formación de imagen fluorescente (FLIPR) (K.S. Schroeder y otros, J. Biomed. Screen., v. 1 pp. 75-81 (1996)), incorporada aquí por referencia. La DiBAC(4)3 es una sonda potenciométrica aniónica, la cual se divide entre células y solución de extracelular en una forma potencial dependiente de membrana. Un al incrementar el potencial de membrana (por Ejemplo, despolarización de K + ), la sonda además se dividió en la célula; esto se midió como un incremento en la fluorescencia debido a la interacción del colorante con líquidos y proteínas intracelulares. De forma inversa, la reducción del potencial de membrana (hiperpolarización mediante abridores del canal de potasio) enfoca una reducción en la fluorescencia. Las células de vejiga urinaria de conejillos de india confluentes cultivada en placas de 96 cavidades con el fondo negro transparente se purgaron dos veces con 200 ml del regulador de pH de ensayo (composición, mM: HEPES, 20; NaCI, 120; KCl, 2; CaCI2, 2; MgCI2, 1; glucosa, 5; pH 7.4 a 25°C) conteniendo 5 µM de DiBAC(4)3 y se incubó con 180 ml del regulador de pH en una incubadora de célula durante 30 minutos a 37°C para asegurar la distribución del colorante a través de la membrana. Después de registrar la fluorescencia de base durante cinco minutos, los compuestos de referencia o de prueba, preparados a 10 veces la concentración en el regulador de pH de ensayo, fueron agregados directamente a las cavidades. Se verificaron los cambios en fluorescencia durante 25 minutos más se corrigieran las respuestas de hiperpolarización para cualquier ruido anterior y se normalizaron a la respuesta observada con 10 µM del compuesto de referencia P1075 (asignado, 100%), un potente abridor de los canales de KATP del músculo liso (Quast y otros, Mol. Pharmacol., v. 43 pp. 474-481 (1993)), incorporada aquí por referencia. En forma rutinaria, se evaluaron cinco concentraciones de P1075 o compuestos de prueba (diluciones de registro o de registro medio) y los valores de hiperpolarización de estado estable máximos (expresados como % relativo a P1075) se verificaron como una función de la concentración. Los valores de EC50 (concentración que produce un 50% de la respuesta máxima para la muestra de prueba) fueron calculados a través de regresión de análisis no lineal utilizando una ecuación sigmoidal de cuatro parámetros. Se reportó la respuesta máxima de cada compuesto (expresada como % con relación a P1075). Se prepararon soluciones de abastecimiento de compuestos en 100% de DMSO y se realizaron otras ilusiones en et . <. ,^^s^ regulador de pH de ensayo y se agregaron a una placa de 96 cavidades.
CUADRO 1 Híperpolarización de membrana (MHP) en células de vejiga de conejillos de india (GPB) 10 15 20 25 ^^^^^^^¿?^ '-A* * í 10 15 20 25 10 Modelos funcionales in vitro Se evaluaron compuestos para la actividad de apertura del 15 canal de potasio funcional utilizando tiras de tejido obtenidas de vejigas de Landrace pig. Las vejigas de Landrace pigs se obtuvieron de animales Landrace hembra con un peso del 9-30 kilogramos. César verificaron los animales Landrace pigs con una inyección y la peptoneal de 20 solución de pentobarbital, Somlethal®, J.A. Webster Inc., Sterling MA. Se removió toda la vejiga e inmediatamente se colocó en una solución de bicarbonato de Krebs Ringer (composición, mM: NaCI, 120; NaHCO3, 20; dextrosa, 11; KCl, 4.7; CaCI2, 2.5; MgSO4, 1.5; KH2PO4, 1.2; K2EDTA, 0.01, equilibrada con 5% de CO2/95% de O2 25 PH 7.4 a 37°C). Se incluyó propanolol (0.004 mM) en todos los ensayos para bloquear los ß-adrenoceptores. Se desecharon las porciones trigonales y de domo. Se prepararon tiras con una anchura de 3-5 mm y una longitud de 20 mm del corte de tejido restante en una forma circular. Se removió en la capa de mucosa. 5 Un extremo se fijó a una barra de vidrios fija y el otro a un transductor de Grass FT03 a una carga basal de 1.0 gramos. Se incluyeron dos electrodos de platino en paralelo en la barra de vidrios fija para proporcionar estimulación de campo de 0.05 Hz, 0.5 milisegundos a 20 voltios. Esta estimulación abarca frecuencia 10 produjo una respuesta a de arrastre estable de 100-500 centigramos. Los tejidos dejaron equilibrar durante por lo menos 60 minutos y se iniciaron con 80 mM de KCl. Se generó una curva de respuesta de concentración de control (acumulativa) para cada tejido utilizando el abridor de canal de potasio P1075 como el agonista de control. El 15 P1075 completamente eliminó el arrastre estimulado en una forma dependiente de dosis sobre una escala de concentración de 10"9 a 10'5 M disuelto en DMSO utilizando incrementos de 1/2 registros. Después de un periodo de Juárez de 60 minutos, se generó una curva de respuesta de concentración (acumulativa) para el agonista 20 de prueba en la misma forma como aquella utilizada para el agonista de control P1075. Se reportó la eficacia máxima de cada compuesto (expresada como % con relación a P1075). Se calculó a la cantidad de agente necesario para ocasionar un 50% de la respuesta máxima del agente (ED50) utilizando "ALLFIT" (DeLean y otros, Am. J. 25 Physiol., 235, E97 (1980)), incorporada aquí por referencia. ím.AA?á¡á¡.
También se expresaron potencias agonistas, como un índice relativo a P1075. El índice se calculó dividiendo la ED50 para P1075 entre la ED50 para el agonista de prueba en un tejido dado. Cada tejido se utilizó para un solo agonista de prueba, y se promediara los índices obtenidos de cada tejido para proporcionar un índice promedio de potencia. Estos datos se muestran en el cuadro 2.
CUADRO 2 Actividad de apertura de canal de potasio funcional en tiras aisladas de vejiga Vejiga de Landrace pig Ejemplo Ef icacia (% P1075) ED50o ((µµMM)) índice 1 100 9 9 0.009 3 97 9 9 0.012 4 89 1 188 0.015 9 91 1 177 0.011 11 100 1 199 0.011 13 95 1 100 0.022 14 96 1 144 0.027 15 97 2 288 0.005 17 100 1 122 0.006 18 97 8 8 0.02 20 84 2 288 0.011 21 86 2 211 0.014 22 100 5 5 0.017 23 100 1 166 0.009 24 100 1 177 0.007 25 100 1 1 0.078 27 94 2 255 0.009 28 100 42 0.004 33 80 12 0.027 34 99 23 0.003 38 98 7 0.015 40 100 15 0.007 44 95 2 0.04 46 84 5 0.015 47 67 36 0.019 49 100 3 0.031 50 90 17 0.007 51 100 17 0.006 52 72 19 0.012 10 57 85 14 0.007 58 59 12 0.008 86 19 30 0.01 87 67 7.6 0.02 88 36 10 0.074 89 41 3.4 0.12 90 44 0.42 0.42 15 91 46 0.83 0.36 92 76 1.8 0.047 98 30 33 0.004 103 83 2.4 0.45 106 69 12 0.01 116 94 3.3 0.028 121 89 4.8 0.044 20 123 63 10 0.028 124 47 9.3 0.012 125 92 9.2 0.03 126 94 3.8 0.096 133 58 8.4 0.038 148 78 1.1 0.082 25 149 95 2.4 0.076 Como se muestra a través de los datos en los cuadros 1 y 2, los compuestos de esta invención reducen las contracciones estimuladas de la vejiga abriendo los canales de potasio y, por lo tanto, tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades evitadas por o mitigadas con abridores del canal de potasio.
Datos in vivo La utilidad de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de incontinencia urinaria, sobreactividad de vejiga, e inestabilidad de vejiga se ¡lustra por la habilidad de los compuestos de la presente invención para inhibir, in vivo, las contracciones de vejiga. El siguiente método ilustra la eficacia in vivo en la vejiga de los compuestos de la presente invención. Protocolo de eficacia de vejiga in vivo (modelo de contracciones isovolumétricas). Se anestesiaron ratas CD macho (400-450 gramos) con uretano (0.6 g/kg ip + 0.6 g/kg se). Se canuló la vena femoral izquierda con un tubo de polietileno (PE-50) para la administración del compuesto de prueba. Se insertó un tercer catéter de polietileno (PE-60) 3-4 mm en el ápice del domo de la vejiga y se aseguró utilizando una sutura de hilo de seda de 5-0. La vejiga se nació a través de patente y además se aplicó una ligera presión manual sobre el abdomen inferior. El catéter urinario se conectó utilizando un conector de tubo de Y tanto para un transductor de presión como para una bomba de jeringa. Después, la uretra se ligó utilizando una M|Uha|j|aiHÉjui|BUH||^M sutura de seda de 4-0 y la vejiga se llenó lentamente utilizando una infusión constante de salina a temperatura ambiente a una velocidad de 0.1 ml/min hasta que fueron evidentes contracciones rítmicas espontáneas (1.0-1.3 ml). Después de estabilizar las contracciones a un patrón consistente, se verificó la presión de la vejiga durante 20 minutos antes y después de una dosis del vehículo (partes iguales de solución de abastecimiento de ß-ciclodextrina (100 g de ß-ciclodextrina disuelta en 200 ml) y agua estéril) sólo. Después se administraron tres dosis de un compuesto de prueba acumulativamente en forma intravenosa (iv) a intervalos de 20 minutos. Cada solución de dosificación (1 ml/kg) se calentó a la temperatura del cuerpo antes de la dosificación y fue infundida durante tres minutos para reducir al mínimo los artefactos de dosificación en las huellas de presión de la vejiga. Los datos fueron promediados durante por lo menos 10 minutos de cada periodo y se presentaron como un porcentaje de cambio a partir del control. El área bajo la curva de las contracciones de vejiga se determinó a partir de las formas de onda respectivas utilizando un sistema de adquisición de datos computarizado Modular Instruments, Inc. y se promediaron durante por lo menos 10 minutos de cada periodo de 20 minutos. Las dosis requirieron reducir el área bajo la curva de las contracciones de vejiga en un 30% (AUC ED30%) con relación al control y se estimaron utilizando una hoja de cálculo de costumbre de Excel. Los datos para los compuestos representativos de la presente invención se muestran en el cuadro 3.
CUADRO 3 Efectos de presión de vejiga en el modelo de contracciones isovolumétricas en ratas Los datos en el cuadro 3 ilustran la habilidad de los compuestos de la presente invención para inhibir contracciones de vejiga in vivo. El término "vehículo farmacéuticamente aceptables", como se 10 utiliza en la presente, significaba un llenador, diluyente, material de encapsulamiento o auxiliar de formulación no tóxico, con inerte, sólido, semisólido o líquido, de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículo farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; 15 almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como mantequilla de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de 20 semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tal como glicol propilénico; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; ¿^^¿ - * - * **- agar; agentes reguladores de pH tales como hidróxido de magnesio de hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de regulador de pH de fosfato, así como otros lubricantes compatibles 5 no tóxico tales como lauriisulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, edulcorantes, agentes saborizantes y proporcionadores de perfume, conservadores y antioxidantes, también puede estar presentes en la composición de acuerdo con el 10 juicio del formulador. La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención formulados junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones 15 farmacéuticas pueden ser formuladas para la administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal. Además se incluyen dentro del alcance de la presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más 20 de los compuestos de las fórmulas l-VII preparados y formulados en combinación con una o más composiciones farmacéuticamente aceptables no tóxicas. En las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral y para administración rectal. 25 Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser Ti "mr , -******•** , t . ^- administrada a seres humanos y otros mamíferos ya sea oral, rectal, parenteral, íntracisternal, intravaginal, íntraperitoneal, tópicamente (como a través de polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, o como una aspersión oral o nasal. El término "parenteralmente", como se 5 utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal subcutánea, intraarticular e infusión. Las composiciones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, 10 suspensiones o demoliciones acuosas como acuosas, estériles, farmacéuticamente aceptables, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o portadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen, agua, etanol, polioles (glicol 15 propilénico, glicol polietilénico, glicerol, y similares), sus mezclas adecuadas, así como aceites vegetales (tales como aceite de oliva), y esteres u orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La Florida es apropiada puede ser mantenida, por Ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como les y tina, a través del 20 mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de agentes tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener auxiliares tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción 25 de microorganismos puede ser asegurada a través de varios agentes «wiiiii Niiiwii r ? i - i antibacterianos y fungicidas, por Ejemplo, parabenes, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónica os, por Ejemplo, azúcares como cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectables puede ser producida a través del uso de agentes de retraso de absorción, por Ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, por lo regular es deseable reducir la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con una pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, a su vez, un puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite. Las suspensiones, además de los compuestos activos pueden contener agentes de suspensión, por Ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar- agar, tragacanto, y mezclas de los mismos. Si se desea, y para una distribución más efectiva, los compuestos de la presente invención pueden ser incorporados en sistemas de liberación lenta o de suministro activado, tales como a^^ute^^AMaa. matrices de polímeros, liposomas y micro esferas. Estas pueden ser esterilizadas, por Ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de bacterias o través de la incorporación de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las 5 cuales pueden ser disueltas en agua estéril o algún otro medio inyectables estéril inmediatamente antes de uso. Los compuestos activos tan pueden estar en la forma de micro cápsulas, si es apropiado, con uno a más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosis sólidas de tabletas, 10 verá tras, cápsulas, pildoras y granulos pueden ser preparadas con recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con 15 por lo menos un diluyentes inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de los compuestos pueden comprender, como es la práctica normal, substancias adicionales distintas a diluyentes inertes, por Ejemplo, lubricantes formadores de tabletas, y otros auxiliares formadores de tabletas tales como un estearato de 20 magnesio y celulosa micro cristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden comprender agentes reguladores de pH. Estas opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de tal composición que liberen el ingrediente activo sólo o preferencialmente en cierta parte 25 del tracto intestinal en una forma retrasada, Ejemplos de - -«— * ^ •»--*»-* -- -*- - composiciones de inhibición que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las formas de depósito inyectables se hacen formando matrices micro encapsuladas del fármaco en polímeros bíodegradables tales 5 como poliláctida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímeros y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se pueden preparar 10 formulaciones inyectables de depósito atrapando el fármaco en liposomas o micro emulsiones, las cuales son compatibles con tejidos del cuerpo. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por Ejemplo, a través de filtración mediante un filtro de retención de 15 bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales pueden ser disueltas o dispersadas en agua éster y u otro medio inyectables ser injusto antes de uso. Se pueden formular, de acuerdo con la técnica conocida, 20 preparaciones inyectables, por Ejemplo, suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas, estériles, utilizando agentes de dispersión, de humectación y de dispersión. La preparación inyectables éster el cambio padece una solución, suspensión, o emulsión inyectables estériles en un diluyentes o solvente parenteralmente aceptable, tal 25 como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y i nit"pi«Atrt- t L.*A*Jne**»* solventes aceptables que pueden ser empleados encuentran el agua, solución de Ringer, U.S.P., y una solución de cloruro de sodio isotónicas. Además, se pueden emplear convencionalmente aceites fijos, estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite blando fijo incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, se utilizan ácidos grasos, tales como ácido oléico, en la preparación de productos inyectables.
Las formas de dosis sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En tales formas de dosis sólidas, el compuesto activo es mezclado con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) llenadores o agentes de extensión tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; y i) y lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietilénicos sólidos, lauriisulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, ,.1.1..- » . *.*ÍA** .... »s?„ « la forma de dosis también puede comprender agentes reguladores de pH. También se pueden emplear composiciones sólidas o de un tipo similar como llenadores en cápsulas de gelatina rellena duras y suaves, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como glicoles polietilénicos de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosis sólidas de tabletas, traje as, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y protecciones tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Estas opcionalmente pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de una composición que liberen el ingrediente activo sólo o preferencialmente en cierta parte del tracto intestinal en una forma retrasada. Ejemplos de composiciones de inhibición que pueden ser usadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones para administración rectal o vaginal preferiblemente son supositorios, los cuales pueden ser preparadas mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos adecuados, no irritantes tales como mantequilla de cacao, glicol polietilénico, o una cera para supositorios, los cuales son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos la temperatura del cuerpo y, por lo tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Las formas de dosis líquidas para administración oral incluyen .....^^.as».»' emulsiones, micro emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosis líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por Ejemplo, agua u otro solventes, agentes solubilizantes, y agentes emulsificantes tales como alcohol etílico, alcoxiisopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, glicol propilénico, glicol 1 ,3-buti lén ico, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de nuez molida, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, glicoles polietilénicos diésteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de las diluyentes inertes, las composiciones orales tal en pueden incluir auxiliares tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes proporcionadores de perfume. Las formas de dosis para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aspersiones, inhalantes o parches. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y se puede requerir de cualesquiera conservadores o reguladores de pH necesarios. También se contemplan dentro del alcance de la invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones.
. A?a3us^t Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales o vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles polietilénicos, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco u óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y aspersiones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicato de calcio y polvos de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones además pueden contener propulsores de costumbre tales como clorofluorohidrocarburos. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar el suministro controlado de un compuesto hacia el cuerpo. Tales formas de dosis pueden hacerse disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar mejoradores de absorción para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad o dispersando el compuesto en una matriz del polímero o gel. Los compuestos de la presente invención tan en pueden ser administrados en la forma de liposomas. Como conocido en la técnica, los liposomas generalmente se derivan de fosfolípidos hubo otras sustancias de líquido. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono y multilaminares que están dispersados en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido, no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable para formar los liposomas. Las composiciones de la presente en forma de liposoma pueden contener, además de los compuestos de la presente 5 invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los líquidos preferidos son los fosfolípidos y fosfatid i Icoli ñas (lecitinas) naturales y sintéticas usadas en forma separada o conjunta. En la técnica son conocidos los métodos para formar 10 liposomas. Ver, por Ejemplo, Prescott, ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p 33 ef seq. El término "catión farmacéuticamente aceptable", como se utilicen la presente, se refiere a un ion inorgánico hubo orgánico positivamente cargado que generalmente se considera adecuado para 15 consumo humano. Ejemplos de cationes farmacéuticamente aceptables son hidrógeno, metal alcalino (litio, sodio y potasio), magnesio, calcio, ferroso, férrico, amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialq u ilamonio, tetralquilamonio, dietanolamonio y colina. Los cationes pueden ser intercambiados a través de métodos 20 conocidos en la técnica, tales como intercambio de iones. Los términos "sales, esteres y amidas farmacéuticamente aceptables", tales como se utilizan en la presente, se refieren a sales de carboxilato, sales de adición de aminoácido, zwiteriones, esteres y amidas de los compuestos de las fórmulas l-VII, los cuales, 25 dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y están de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso pretendido. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza aquí, se refiere a sales que son bien conocidos en la técnica. Por Ejemplo, S.M. Berge y otros describen sales farmacéuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977). Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, o ácido malónico, o a través del uso de otros métodos utilizados en la técnica tal como intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen nitrato, bisulfato, borato, formato, butirato, valerato, 3-fenilpropionato, alcanforato, adipato, benzoato, oleato, palmitato, estearato, laurato, lactato, fumarato, ascorbato, aspartato, nicotinato, p-toluensulfonato, alcanforsulfonato, metansulfonato, 2-hidroxietansulfonato, gluconato, glucoheptonato, lactobionato, glicerofosfato, pectinato, lauriisulfato, y similares, sales metálicas tales como sales de sodio, potasio, magnesio o calcio o sales de amino tales como sales de amonio, tpetilamina, y similares, todas estas pueden ser preparadas de acuerdo con métodos convencionales. El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se utilicen la presente, se refiere a esteres de compuestos de la presente invención los cuales hidrolizan in vivo e ¡ncluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar et compuesto de origen o una sal del mismo. Ejemplos de esteres no tóxicos, farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen alquil esteres de uno a seis átomos de carbono y cicloalquil esteres de 5 a 7 átomos de carbono, aunque se prefieren los alquil esteres de uno a cuatro átomos de carbono. Los esteres de los compuestos de las fórmulas l-VII pueden ser preparados de acuerdo con métodos convencionales. El término "amida farmacéuticamente aceptable", como se utilicen la presente, se refiere a amidas no tóxicas de la presente invención derivadas de amoniaco, alquilaminas primarias de uno a seis átomos de carbono y dialquilaminas secundarias de uno a seis átomos de carbono. En el caso de amidas secundarias, la amina también puede estar en la forma de un heterociclo de cinco a seis miembros conteniendo un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoniaco, las alquil amidas primarias de uno a tres átomos de carbono y las dialquil amidas secundarias de uno a dos átomos de carbono, son preferidas. Las amidas de los compuestos de las fórmulas l-VII pueden ser preparadas de acuerdo con métodos convencionales. Se pretende que las amidas de la presente invención incluyan derivados de aminoácidos y péptido de los compuestos de las fórmulas l-VII, también. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", como se utilicen la presente, representa aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para usarse en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso pretendido. Los profármacos de la presente invención pueden ser rápidamente transformados in vivo al compuesto de origen de la fórmula anterior, por Ejemplo, a través de hidrólisis en la sangre. Una completa discusión de estas se proporciona por T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Seres, y en Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceuticat Association y Pergamon Press (1987), incorporadas aquí por referencia. Las formas de dosis para administración tópica de un compuesto de la presente invención incluyen polvos, aspersiones, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo es mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores de pH o propulsores necesarios que puedan ser requeridos. También se contemplan dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones.
Los niveles de dosis reales de los co-ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del compuesto activo, la cual es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composiciones y modos de administración. El nivel de dosis seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que va a ser tratada y la condición e historia médica anterior del paciente que va a ser tratado. Sin embargo, esta dentro de la experiencia en la técnica inicial con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y gradualmente de incrementar la dosis hasta que se logra el efecto deseado. La presente invención contempla metabolitos farmacéuticamente activos formados a través de biotransformación in vivo de los compuestos de las formulas l-VII. El termino metabolito farmacéuticamente activo, como se utiliza en la presente, se refiere a un compuesto formado a través de la biotransformación in vivo de los compuestos de las formulas l-VII. La presente ¡nvención contempla los compuestos de las formulas l-VII y sus metabolitos. Una completa discusión de la biotransformación se proporciona por Goodman and Gilman's, The Farmacological Basis of Therapeutics, 7a Edición, incorporado aquí por referencia. Los compuestos de la ¡nvención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, poseen actividad abridora del canal de potasio en mamíferos (especialmente en seres humanos). Como abridores del canal de potasio, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades tales como asma, epilepsia, disfunción sexual masculina, disfuncion sexual femenina, dolor, sobre-actividad de vejiga, choque, enfermedades asociadas con flujo sanguíneo reducido esquelético tales como fenómeno de Raynaud y claudicación intermitente, trastornos del comer, trastornos funcionales del intestino, neurodegeneración, hiperplasia prostática benigna (BPH), dismenorrea, parto prematuro, alopecia, cardioprotección, enfermedad de arteria coronaria, angina e isquemia. La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar sobre reactividad de vejiga, sensaciones de urgencia de incontinencia, incontinencia urinaria, polaquiuria, inestabilidad de vejiga, nocturia, hiperreflexia de vejiga, y enuresis puede ser demostrada por (Resnick, The Lancet (1995) 346,94-99; Hampel, Urology (1997) 50 (Suppl 6A), 74-84, Lawson Pharmacol. Ther. ,(1996) 70, 39-63; Nurse., Br. J. Urol. ,(1991) 68, 27-31; Howe, J. Pharmacol. Exp. Ther. ,(1995) 274, 884-890; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28,95-127). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar disfunción sexual masculina tal como disfunción Í ¿¿t i^ -i rntAlAk ~¿. eréctil masculina, impotencia y eyaculación prematura, puede ser demostrada por (Andersson Pharmaleogical Reviews (1993) 45, 253; Lee, Int. J. Impot. Res. (1999) 11 (4), 179-188; Andersson Pharmaleogical Review(1993) 45, 253, Lawson, Pharmacol. Ther., (1996). 70, 39-63, Vick, J. Urol. (2000) 163: 202). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar disfunción sexual femenina, insuficiencia eréctil de clítoris, vaginismos y atrofia vaginal puede ser demostrada por (J.J. Kim, J. W. Yu, J. G. Lee, D. G. Moon, "Effeets of tropical K-ATP channel oponer solution on clitoral blood flor", J. Urol. (2000) 163 (4): 240; I. Goldstein and J. R. Berman., "Vasculogenic female sexual dysfunction: vaginal engorgement and clitoral erectile insufficieney syndromes"., Int. J. Impotence Res. (1998) 10: S84-S90). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los compuestos, para tratar hiperplasia prostática benigna (B PH) puede ser demostrada por (Pandita, The J. of Urology (1999) 162, 943; Andersson, Prostate (1997) 30: 202-215). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar parto prematuro y dismenorrea puede ser demostrada por (Sanborn Semin, Perinatol. (1995) 19,31-40 Morrison, Am. J. Obstet. Gynecol. (1993) 169 (5), 1277-85 Kostrzewska, Acta Obstet. Gynecol. Scand. (1996) 75 (10), 886-91 Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar trastornos funcionales del intestino, tales como síndrome irritable del intestino puede ser demostrada por (Lawson Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar asma e hiperreactividad de vías cereras puede ser demostrado por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39.63); Buchheit, Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (1999) 12, 103; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gelbert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat, (1994) 18, 1093-1102). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar varios estados de dolor incluyendo, pero no limitándose a migraña y dispareunia puede ser demostrada por (Rodríguez, Br. J. Pharmacol. Ther., (2000) 129 (1), 110-4; Vergoni, Life Scí. (1992) 50 (16), PL135-8; Asano, Anesth, Analg. (2000) 90 (5),1146-51;Lawson,Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gelbert, Prog. Neuro-Pshichopharmacol & Biol. Psychiat, (1994) 18, 1093-1102). La habilidad de los compuestos de la presente ¡nvención, --*--*•« - incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar epilepsia puede ser demostrada por (Lawson Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63;Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Gelhert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat, (1994) 18, 1093-1102). La habilidad de los compuestos de la presente ¡nvención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar condiciones neurodegenerativas y enfermedades tales como isquemia cerebral, choque, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson puede ser demostrada por (Lawson Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 98, 25-127; Gelhert, Prog. Neuro-Psychopharmacol & Biol. Psychiat, (1994) 18, 1093-1102; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2; 145). La habilidad de los compuestos de la presente ¡nvención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar enfermedades o condiciones asociadas con flujo sanguíneo reducido del músculo esquelético tales como el síndrome de Raynaud y claudicación intermitente puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 30-63; Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127; Dompeling Vasa. Supplementum (1992) 3434; WO9932495). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar trastornos del comer tales como obesidad, ?^^?e?JuÍ? puede ser demostrada por (Spanswick, Nature, (1997) 390, 521-25; Freedman, The Neuroscientist (1996) 2, 145). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los 5 ejemplos, para tratar alopecia puede ser demostrada por (Lawson Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Golapakrishnan, Drug Development Resaerch (1993) 28, 95-127). La habilidad de los compuestos de la presente invención, incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los 10 ejemplos, para tratar daño al miocardio durante isquemia y reperfusión, puede ser demostrada por (Garlid, Circ Res (1997) 81 (6), 1072-82; Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63; Grover, J. Mol. Cell Cardiol. (2000) 32,677). La habilidad de los compuestos de la presente ¡nvención, 15 incluyendo, pero no limitándose a aquellos especificados en los ejemplos, para tratar enfermedad de arteria coronaria puede ser demostrada por (Lawson, Pharmacol. Ther., (1996) 70, 39-63, Gopalakrishnan, Drug Development Research, (1993) 28, 95-127). Las composiciones liquidas acuosas de la presente ¡nvención 20 son particularmente útiles para tratamiento y prevención de asma, epilepsia, hipertensión, síndrome de Raynaud, disfunción sexual masculina, disfunción sexual femenina, migraña, dolor, trastornos del comer, incontinencia urinaria, trastornos funcionales del intestino, neurodegeneración y choque. 25 Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores u otros ggn^^ n gi^ tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención en forma pura o, cuando dicha forma existe, en una forma de sal, éster, amida o fármaco farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica conteniendo el compuesto de interés en combinación con uno o mas excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención representa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, a una relación razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento medico. Sin embargo, se debe entender que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el medico que atiende dentro del alcance del juicio medico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo, especifico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la enfermedad que va a ser tratada y la severidad de la enfermedad; actividad del compuesto especifico empleado; la composición especifica empleada, la edad, peso del cuerpo, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración la ruta de administración y velocidad de excreción del compuesto especifico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o de acuerdo con el compuesto especifico empleado; y factores similares bien conocidos en la técnica medica. Por Ejemplo, esta dentro de la experiencia técnica empezar con dosis del compuesto a niveles mas bajos de los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado, y gradualmente aumentar la dosis hasta que se obtiene el efecto terapéutico deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrado a un ser humano o animal inferior pueden variar de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis muy preferidas pueden estar en la escala de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para propósitos de administración; consecuentemente, las composiciones de dosis individual pueden contener cantidades o submúltiplos de las mismas para formar la dosis diaria. *. ? *t «É,- 4 i i^Js^ts .^

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene la formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de O, S, CHCN, C(CN)2), CHNO2 y NR8; R8 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, heterocicloxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; R1 se selecciona de arilo, arilalquilo, heterociclo, y heterocicloalquilo; R2 de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)aIquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonil(halógeno)alquilo, alcoxi (halógeno)alquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquil(halógeno)alquilo, alquilcarboniloxialquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, alquinilo, amido, aminoalquilo, arilo, arilalcoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilalquilo, arilalquilo, arilcarbonilo, arilcarbonilalquilo, arilcarbonilo carboniloxialquilo, aril(halógeno)alquilo, ariloxialquilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarbonilalquilo, arilalquiltioalquilo, ariisulfonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, carboxi(halógeno)alquilo, cianoalquilo, ciano(halógeno)alquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalqullo, cicloalquilalcoxialquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxialquilo, 5 cicloalquilalquiltioalquilo, formilo, haloalquenilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, haloalquinilo, heterociclo, heterocicloalcoxi alquilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloxialquilo, heterocicloalquiltioalquilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, sulfamilalquilo, sulfamil(halógeno)alquilo, y (NR9R10)alquilo en donde 10 R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilcarbonilo, formilo, y S(O)2R11, en donde R11 se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo; R3 se selecciona de alquilo, arilo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; 15 R4 es hidrógeno; o R4 y R1 tomados junto con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, juntos forman un heterociclo seleccionado de bencimidazol, benzotriazol, indazol, indol, isoindol, indolina e isoindolina, en donde el bencimidazol, benzotriazol, indazol, isoíndol, indolita e isoindolina 20 están opcionalmente substituidos con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo y -NRARB en donde RA y RB se 25 seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo y OR 12. R ,12 se selecciona de hidrógeno, alquilo y arilalquilo; o R5 y R4 juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; o R6 y R5 juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; o R6 tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual está unido y R3 tomado junto al átomo de carbono al cual está unido, juntos forman un heterociclo seleccionado de 1 -isoquinolinona y 1-isoindolinona, en donde la 1-isoindolinona y 1 -isoquinolinona están opcionalmente substituidas con 1, 2, 3 substituyentes seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, oxo, sulfamilo, y -NRARB en donde RA y RB se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, y formilo; y R7 se selecciona de hidrógeno, haloalquilo, alquilo inferior; o R7 y R2 tomados juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, juntos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros, en donde el anillo carbocíclico de cinco o seis miembros está opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alquinilo, halógeno, haloalcoxi, y haloalquilo; siempre que cuando X se O; R2 es -CCI3; R3 es alquilo o fenilo; y R4, R5, R6 y R7 son hidrógeno; entonces R1 es diferente de fenilo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de O, S, CHCN, C(CN)2 CHNO2 y NR8; R8 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, 5 alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariisulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, hidroxi y nitro; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo, ariralquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, 0 alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbinilalquilo, alquilo, arquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, ariisulfonilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, 5 heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, y (NR9 R10)alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilalquilo y heterociclo; R4 es hidrógeno; o 0 R4 y R1 tomados junto con el átomo de hidrógeno al que están unidos, juntos forman un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de bencimidazol e indol, en donde el bencimidazol e indol están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, 5 alquilo, halógeno, haloalquilo y haloalcoxi; tUtn .^*A-*~¡A *A k+ . R se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; o R5 y R4 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; 5 R6 es hidrógeno; o R6 y R5 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; o R6 tomado junto con el átomo de nitrógeno al cual esta unido y R3 tomado junto con el átomo de carbono al cual esta unido, juntos 0 forman un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de 1- isoindolinona y 1-isoquinolinona, en donde la 1 isoindolinona y isoquinolinona están opcionalmente sustituidas con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, halógeno, haloalquilo, y haloalcoxi; y R7 se selecciona del 5 grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y alquilo inferior; o R7 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos, juntos forman un anillo carbocíclico de cinco o seis miembros, en donde el anillo carbocíclico de cinco o seis miembros esta opcionalmente sustituido por uno o dos substituyentes 0 independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, halógeno, haloalcoxi y haloalquilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de O, S, CHCN, C(CN)2, CHNO2,y NR8; 5 R8 se selecciona del grupo que consiste de alcoxi, *»-*-*- ' * - ^AM alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ciano, hidroxi, nitro, arilalcoxi en donde la porción arilo del arilalcoxi es fenilo, y ariisulfonilo, en donde la porción arilo, del ariisulfonilo es fenilo; se selecciona del grupo que consiste de heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de piridina, pirimidina y quinolina, en donde la piridína, pirimidina y quinolina, están opcionalmente sustituidas con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alquil, halo, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo y sulfamilo y arilo, en donde el arilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alquilo, halógeno, haloalquilo, nitro, fenilsulfonilo, y sulfamilo; R2 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, en donde el arilo es fenilo, arlloalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo, es fenilo, ariisulfonilalquilo, en donde la porción alquilo del ariisulfonilalquilo es fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, sulfamilalquilo, (NR9 R10)alquilo y heterociclo, en donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste de 1, 3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; y R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo, en donde el arilo es fenilo y arilalquilo, donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de O, S, CHNO2, C(CN2) y NR8; R8 se selecciona del grupo que consiste de ariisulfonilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de arllo, arilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, 10 alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9 R10)alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; 15 R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R5 y R4 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; 20 R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 5. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de O, S, CHNO2, C(CN)2 y NR8 , 25 R8 es seleccionado del grupo que consiste de ariisulfonilo, en donde la porción arilo del ariisulfonilo es fenilo, ciano, haloalquilsulfonilo, nitro y sulfamilo; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo en donde el arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, heterociclo en donde heterociclo se selecciona de un grupo que consiste de quinolina, piridina, y pirimidina, y heterocicloalquilo en donde la porción heterociclo del heterocicloalquilo es piridina; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, en donde arilo es fenilo, arilalquilo, en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cicloalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9 R10)alquilo y heterociclo en donde el heterociclo se selecciona del grupo que consiste 1, 3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo en donde arilo es fenilo y arilalquilo en donde la porción arllo del arilalquilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; o R5 y R4 tomados juntos forman un puente alquileno de 2-3 carbonos; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrogeno. 6. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde: í I ft- X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 7. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en donde: R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenllo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y (NR8 R10)alquilo; y R7 es hidrógeno. 9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterocicloalquilo, en donde la porción heterociclo de la porción de heterocicloalquilo es piridina; R2 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alquenilox?)alquilo, alcoxialquilo, arilo, en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción de arilo de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR8 R10)alquilo y heterociclo, en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que consiste de 1-3 dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 10. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 9, el cual se selecciona del grupo que consiste de: 4-cloro-N-[ 1-({( cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil}amino)-2, 2-dimetilpropil] benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-piridinilmetil)amino] metil}amino)-2, 2-dimetil propi I] benzamida; y 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino] metil}amino)-2, 2-dimetilpropil] benzamida. 11. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo en donde heterociclo se selecciono de un grupo que consiste de quinolina y pirimidina; R2 es seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alquenilox¡)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción de arilo de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9 R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo se selecciono de un grupo que consiste de 1, 3. dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 12. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 11, el cual se selecciona del grupo que consiste de 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidilamino)metil] amino} etil)benzamida y 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-quinolinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida. 13. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R es ciano; R1 es heterociclo en donde heterociclo es piridina; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción de arilo de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, (NR8 R10)alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado del grupo que consiste de 1, 3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 14. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 13, el cual se selecciona del grupo que consiste de: N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimet?lpropil)-4-metilbenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} (ciclopropil) metiljbenzamida; N-(1-{[[(6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida; (-)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil)-4-metilbenzamida; ( + )-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]am¡no}-2-etilbutil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-metilbut?l) benzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(ciclohexil) metiljbenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-metilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-d?metil- 4-pentenil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3piridinilamino)metil]amin o} propil) benzamida; 4-cloro-N-({[(clanoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil) benzamida; (-) 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil)benzamida; , . ^-^r^JM ( + ) 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] armino)- 2,2-dietilbutil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)m etil] amino}-2-(2, 6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida; (-) 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-(2,6,6--trimetil-1-ciclohexen-1-il)etil]benzamida; (-) 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimíno)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil- 4-pentenil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil- 2metilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilhexil)benzamida; N-(2-(1-adamantil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} etil)-4-clorobenzamida; N-(2,2-bis[(alliloxi)metil]-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}butil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]benzamida; (2R)-2-((R)-[(4-clorobenzoil)amino]{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-1-pirrolidinecarboxilato de ter-butilo; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3- (metilsulfanil)propil]benzamida; N-(1-adamantil{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}metil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(5-etil-1,3-dioxan-5-il)metll]benzamlda; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amlno}-2,2-dimetil- 3-fenilpropil)benzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-yodobenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4- (2-furil)benzamida; 4-bromo-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-fluorobenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3-metilbenzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-2-metilbenzamida; y N-(1-{[(cianoimíno)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-3,5-difluorobenzamida. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo en donde heterociclo es piridina; R2 es haloalquilo; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R8 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, el cual se selecciona de un grupo que consiste de: 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}etil) benzamida; 2-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilam¡no)metil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)benzamida; (-) 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}etil)benzamida; 4-iodo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} etil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} pentil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} propil)benzamida; (-) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino} propil)benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil] amino}propil)benzamida; 3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino} propil)benzamida; N-(2,2-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil)amino}propil)-3,5-difluorobenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3- pentafluoropropil)benzamida; y 3-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,3,3,3- pentafluoropropil)benzamida. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 es heterociclo, en donde heterociclo es seleccionado del grupo que consiste de quinolina, piridina y pirimidina; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arialquilo, en donde la porción de de arilo de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo se selecciona del grupo que consiste de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es alquil; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. ig. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, el cual es 4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-pirriminiladino)metil](metil)amino]-2, 2-dimetilpropil}benzamida. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde: se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo, y (NR9R10)alquilo; y R7 es hidrógeno. 24. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 es arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo; R2 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquenialoxialquilo, alquenloxi(alquenloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción de arilo de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, haloalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo en donde heterociclo se selecciona de un grupo que consiste de 1,3-dioxano, pirrolidina, y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, el se selecciona de un grupo que consiste de: 4-cloro-N-(1-{[[(2-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil) benzamída; 4-cloro-N-(1-{[[(3-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[[(4-clorobencil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil) benzamida. 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es ciano; R1 es arilo en donde arilo es fenilo; R2 se selecciona de un grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueníloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la parte de arilo de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9 R10)alquilo y heterociclo en donde heterociclo se selecciona de un grupo que consiste de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, que se selecciona de un grupo que consiste de: N-(1-{[anilino(cianoimino)metil] amin o}- 2,2, 2-tri cloro etil)-4-metilbenzamida; 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)metil] amino} etil) benzamida; N-(1-{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-fluoroanilino)metil]amino}(3-tienil)-4-metilbenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2-fluoroanilino)]metil]amino}(3-tienil)-2,2-metilbenzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3fluoroanilino)]metil]amino}(3-tienil)-2,2-metilbenzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[3-(trifluorometil)anilino]metil}amino)-2,2-dimetilpropil] benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3,5-difluoroanilino)metil]amino}-2,2-d i metil propil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,5-difluoroanilino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(2,6-difluoroanilino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-cloroanilino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil) benzamlda; y 4-cloro-N-(1-{[(cianoimíno)(3-metoxianilíno)metil]amino}-2,2- d i metil propil ) benzamida. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: 10 X es NR8; R8 es ciano; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R3 es alquilo; 15 R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: 20 X es NR8; R8 es seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonllo, heterocicloalcoxi, heterocicloxi, hidroxi, nitro y sulfamilo; 25 R4 es hidrógeno; t.JXiei¿í??lák?lS*A!^ ~ : ? A .& 4. R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde; X es NR8; R8 es nitro; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde; X es NR8; R8 es nitro; R1 es un heterocíclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que consiste de quinolina, piridina y pirimidina; R2 es seleccionado de un grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo, en donde arilo es fenilo, a ri loa Iq u ilo en donde la porción arilo del ariloalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de: 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31 es seleccionado de un grupo que consiste de 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimeti Ib?til) benzamida; ( + ) 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}}-3,3-dimetilbutil) benzamida; (-) 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}}-3,3-dimetilbutil) benzamida; 4-cloro-N-(1 -{[(nitro imino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-4-pentenil) benzamida; 4-cloro-N-(1 -{[(nitro imino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil-3-penilpropil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinílamino)metil]amino}-2-(2,6,6-trimetil-1 -ciclohexano-1 -il) etil] benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-ciclohexil-2-metilpropil) benzamida; N-(2,2-bis[(aliloxi)metil]-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil} butil)- 4-clorobenzamida; 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dietilbutil) benzamida; 4-cloro-N-(-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil 1-4-penetil) benzamlda; N-(2-(1-adamantil)-1-{[(nitoimino)(3-piridinilamino)metíl]amino}etil)-4-penilbenzamida; N-(2-(1-adamantil)-1-{[(nitoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil) -4 -penilbenzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino} pentil) benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinílam¡no)metil]amino} propil) benzamida; 3-cloro-N-(2,2-dicloro-1-{[(nitroimino)(3-piridinilamino)metil]amino} propil) benzamida. 33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es seleccionado de un grupo que depende de ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo y sulfamilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es NR8; R8 es seleccionado de un grupo que depende de ariisulfonilo en donde la porción arilo del ariisulfonilo es fenilo, haloalquilsulfonilo y sulfamilo; R1 es heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de quinolina, piridina y pirimidina; R2 es seleccionado de un grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo en donde arilo es fenílo, ariloalquilo en donde la parte arilo del ariloalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R 0)alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 34 es seleccionado de un grupo que depende de: 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(penilsulfonilo)imino](3-piridilamino) metilo] amino} propil) benzamida; 4-cloro-N-(3,3-dimetil-1-{[[(penilsulfonilo)imino](3-piridilamino) metilo] amino} propil) benzamida; 4-cloro-N-{2,2-dimetil-1-[((3-piridinilamino){[(trifl uoro met ilo) sulfonilo]imino}metilo) amino] propil} benzamida; 4-cloro-N-{3, 3 -dimet il-1-[((3-plridinilamino){[(trifl uoro metilo) sulfonilo]imino}metilo) amino] propil} benzamida; N-(1-{[[(aminosulfonilo)imino](3-piridilamino)metilo]amino}-2,2- dimetilpropilo)-4-cloro benzamida; N-( 1 -{[[(aminosulf onilo)imi no] (3-piridilamino)metilo]a mi no}-3, 3- dimetilpropilo)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonilo]imino}(3-piridinilamino) 5 metilo] amino}-2,2-dimetilpropilo) benzamida; y 4-cloro-N-(1-{[{[(dimetilamino)sulfonilo]imino}(3-piridinilamino) metilo] amino}-3,3-dimetilpropilo)benzamida. 36. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: 10 X es S; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en 15 donde: X es S; R1 es seleccionado de un grupo que depende de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es seleccionado de un grupo que depende de arilo y 20 arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en 25 donde: AaA^M¿ ¡í%Aá^í^,.^~fr R2 es seleccionado de un grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloaxilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo, ariloalquilo, cianoalquilo, cicl?alquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, 5 heterociclo y (NR9R10) alquilo; y R7 es hidrógeno. 39. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: X es S; 10 R1 es heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de quinolina, piridina y pirimidina; R2 es seleccionado de un grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, 15 arilalquilo en donde la parte arilo de arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, (NR9R10)alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1,3-dioxano, pirrilodina y tiofeno; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; 20 R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. , 40. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 39 es 25 seleccionado de un grupo que depende de: N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; N- ((1R)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; N- ((1S)-2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-2-metilbenzamida; 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; N-(2,2-dimetil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil) metilbenzamida; 4-metil-N-(fenil{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino}propil)-4-metil benzamida; 4-metil-N-(2-metil-1-{[(3-piridinila ino)carbotioil]amino}propil)-4-metilbenzamida; 4-metil-N-((1 R,2S)-2-metil-1-{[(3-piridinilamino)carbotioil]amino} propil) -4-metilbenzamida. 41. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es S; R es heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es S; R1 es heterociclo en donde heterociclo es piridina; R2 es haloalquilo; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 43. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 42 que es seleccionado de un grupo que depende de: 4-meti l-N-(2,2, 2-trif luoro- 1-{[(3-pirid i nilamino)carbotiol]amino}etil) benzamida; N-[1-({[(6-cloro-3-piridinil)amino]carbotiol}amino)-2,2,2-trifluoroetil]-4-metilbenzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-piridinilamino)carbotiol]amino}etil) benzamida; y 4 -yod o-N -(2, 2, 2-trif luoro- 1-{[(3-piridinilamino)carbotiol]amino}etil) benzan'iida. 44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: X es S; R1 es seleccionado de un grupo que depende de arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado de un grupo que depende de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno 45. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 44, en donde: R2 es seleccionado de un grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquitioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10)alquilo; y R7 es hidrógeno. 46. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X es S; R es arilo cuando arilo es fenilo; R2 es seleccionado de un grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arílo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1 ,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo cuando arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 que es seleccionado de un grupo que consiste de: 4-meti l-N-{2, 2, 2-trif I uoro- 1 -[(2-toluid i nocarbotioil)amino]etil} benzamida; 4-metil-N-(2, 2, 2-trifluoro-1-{[(4 -fluoro anilino) carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3nitroanilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-meti l-N-[2, 2, 2-trif luoro- 1 -({[2-f luoro-3-(trif I uorometil)an¡ lino] carbotioil}amino)etil]benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(4metoxianilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-([(2metoxianilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil}-4-metilbenzamida; 4-metil-N-{2,2,2-trifluoro-1-[(4-toluidinocarbotioil)amino]etil} benzamida; , 4-meti l-N -(2, 2, 2-trif luoro- 1 -{[(2-f luoroanilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; A. t j 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-metoxianilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; 4-metil-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(3-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; N -(1 -{[(2, 5-dif I uoroa nil ino)carbotioil]amino}-2, 2, 2-trif luoroetil )-4- metilbenzamida; N"(1'{[(2,4-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4- metilbenzamida; 4-meti l-N-{2, 2, 2-trif luoro- 1 -[(3-toluid i nocarbotioil)amino]etil} benzamida; N-(1-{[(2,6-difluoroanilino)carbotioil]amino}-2,2,2-trifluoroetil)-4- metilbenzamida; N-(1-{[(2, 3-difluoroan i lino) carbotioiljamin o} -2,2, 2-trifluoro eti I) -4- metilbenzamida; N-{1-[(anilinocarbotioil)amino]-2,2,2-trifluoroetil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-trifluoro-1-{[(2-fluoroanilino)carbotioil]amino}etil) benzamida; N-(2,2-dimetil-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}propil)-4- metilbenzamida; 4-metil-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)benzamida; 4-met i l-N-(1-{[(3-nitroanilino)carbot i oil]amino}-2-feniletil) benzamida; N-((1 R)-2-(ter-butoxi)-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil)-4- 1 metilbenzamida; N-(2 -fluoro -1-{[(3-nitro anilino)carbot ioil]amino}etil)-4- metilbenzamida; y t«i ?..í t ? iu ^t, i 4-metil-N-[{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}(fenil)metil] benzamida. 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es S; R1 es arilo ciando arilo es fenilo; R2 es seleccionado de un grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9 R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1.3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo cuando arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 49. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 48, que es 3-fenilo-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-nitroanilino)carbotioil]amino}etil) propanamida. 50. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X es O; R1 es seleccionado de un grupo que depende de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es seleccionado de un grupo que depende de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50, en donde: R2 es seleccionado del grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi (alquen i loxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocíclo y (NR9R10) alquilo ; y R7 es hidrógeno. 52. un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde; X es O; R1 es heterociclo cuando heterociclo es seleccionadote un grupo que depende de quinolina, piridina y pirimidina; R2 es seleccionado de un grupo que depende de: hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alquen?lox?(alquenilox?)alqu?lo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquil©, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1.3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo cuando arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 53. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde; X es O; R1 es heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es O; R1 es heterociclo cuando heterociclo es piridina; R2 es haloalquilo; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; , R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. t.-#»t 55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 54 es seleccionado de un grupo que depende de: 4-meti l-N-(2, 2, 2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil) benzamida; 2 metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil) benzamida; N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino) carbonil]amino}etil)benzamida; y 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(3-piridinilamino)carbonil]amino}etil) benzamida. 56. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde: X es O; R1 es seleccionado del grupo que depende de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que depende de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 57. Un compuesto de acuerdo a la reinvindicación 1, en donde: X es O; R1 es seleccionado del grupo que depende de arilo y arilalquilo; R3 es seleccionada del grupo que depende de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 58. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 57, en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, aluiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10) alquilo; y R7 es hidrógeno. 59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es O; R1 es arilo en donde arilo es fenilo; R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1,3-dioxano, pirrolidina y tiofeno,; R3 es arilo cuando arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno; 60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 59 que es 4-cloro-N-(1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}-2,2-dimetilpropil) benzamida. 61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: X es seleccionado de un grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R1 es seleccionado de un grupo que depende de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es seleccionado de un grupo que depende de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 62. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X se selecciona de un grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R1 es seleccionado de un grupo que consiste de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es seleccionado de un grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 62, en donde: R2 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, aluiltioalquilo, arilo, arilalquilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclo y (NR9R10) alquilo; y R7 es hidrógeno. 64. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R1 es heterociclo cuando heterociclo es seleccionado del grupo que consiste de quinolina, piridina y pirimidina; R2 es seleccionado del grupo que depende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9 R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1.3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo cuando arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; 1 R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. Í.Í^. ¿. K.?í . i 65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 64 seleccionado del grupo q ue consiste de 4-cloro-N-(2 etil- 1 -{[2 nitro-1 -(3-piridinilamino)etenil]amino}butil)benzamida; y 4-cloro-N-(2,2-etil-1 -{[2-nitro-1 -(3-piridinilamino)etenil]amino}butilo) benzamida. 66. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X es seleccionado del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R es heterociclo; R2 es haloalquilo; R3 es arilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno . 67. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X es seleccionado del grupo que depende de CHCN y CHNO2; R1 es heterociclo en donde heterociclo es piridina; R2 es haloalq uilo; R3 es arilo en donde arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; , R6 es hidrógeno; y R7 es hidrógeno. 68. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 67 que es 4-cloro-N-(2,2-dicloro-1 -{nitro-1 -(3-piridinalamino)etenil]amino}pentil) benzamida. 69. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 , en donde: X es seleccionado del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R1 es seleccionado del grupo q ue consiste de heterociclo y heterocicloalquilo; R3 es alquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 70. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 en donde: X se selecciona del grupo que consiste de CH CN y CH NO2; R1 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que depende de heterociclo y heterocicloalquilo; R4 es hidrógeno: R5 es hid rógeno; y R6 es hidrógeno. 71 . Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: X es seleccionado del grupo que depende de CHCN y CHNO2; R1 es seleccionado del grupo que depende de alquilo y arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que depende de alquilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 72. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de CHCH y CHNO2; R1 es seleccionado del grupo que consiste de arilo y arilalquilo; R3 es alquilo; R4 hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 73. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X es C(CN)2; R es heterociclo cuando heterociclo es seleccionado del grupo que consiste de quinolina, piridina y pirimidina; R3 es seleccionado del grupo que depende de arilo y arilalquilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 74. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1, en donde: X es C(CN)2; ' R es seleccionado del grupo que depende de quinolina, piridina y pirimidina: R2 es seleccionado de el grupo que pende de hidrógeno, alquenilo, alqueniloxialquilo, alqueniloxi(alqueniloxi)alquilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltioalquilo, arilo en donde arilo es fenilo, arilalquilo en donde la porción arilo del arilalquilo es fenilo, cianoalquilo, cicloalquenialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, (NR9R10) alquilo y heterociclo en donde heterociclo es seleccionado de un grupo que depende de 1.3-dioxano, pirrolidina y tiofeno; R3 es arilo cuando arilo es fenilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 75. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 74 que es 4-cloro-N-(1-{[2,2-diciano-1-(3-piridinilamino)vinil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida. 76. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la formula II: II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z e Y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de CH y N; y A, B, y D se seleccionan independientemente del grupo del que consiste de hidrógeno, alquenilo,. Alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquil, alquilcarbonilo, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonilo, ariisulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, y -NRA RB. 77. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 76, en donde: X es NR8; R8 es ciano; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 78. Un compuesto de acuero a la reivindicación 76 en donde: X es NR8; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclealcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 79. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 76, en donde: X es S; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 80. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 76, en donde: X es O; R5 es hidrógeno; y , .. , . ^^S&?^^ R6 es hidrógeno. 81. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 76, en donde: X es seleccionado del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 82. Un compuesto de acuerdo a la reivindicaciónl de la formula III III, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde r es un entero de 1-2; y E y G se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y oxo. 83. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 82 en donde: X es NR8; R8 es ciano; y R6 es hidrógeno. 84. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 82, en donde: X es NR8; R8 es seleccionado del grupo que , consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclealcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; „ , i vt ^^sábu^?iiú y R6 es hidrógeno. 85. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 82, en donde: X es S; y R6 es hidrógeno. 86. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 82, en donde: R2 es haloalquilo; y R7 es hidrógeno. 87. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 86, que es 4-metil-N-{2,2,2-tricloro-1-[3-(3-fluorfenilo)-2-tioxo-1-imidasolidinilo] etilo} benzamida. 88. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacióni 82, en donde: ' X es O; y R6 es hidrógeno. 89. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 82, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; y R6 es hidrógeno. 90. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación ' 1 de la formula IV: W.ll-1 » 4t j.Antlt* IV, de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: t es un entero de 1-2; y J y K son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo y oxo. 91. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 90, en donde: X es NR8; R8 es ciano; y R4 es hidrógeno. 92. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 90, en donde: X es NR8; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno alcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; y R4 es hidrógeno. 93. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 90, en donde: X es S; y R4 es hidrógeno. 94. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 90, en donde: X es O; R4 es hidrógeno. 95. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 90, en donde: X se selecciona del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; y R4 es hidrógeno. 96. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 1 formula V: V, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: p es un entero de 1-2; y L, M y Q son seleccionadas independientemente del grupo que consiste de, hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilalcoxicarbonilo, ariisulfonilo, ciano, halo, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, sulfamilo, y-NRA RB. 97. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 96 en donde: X es NR8; R8 es ciano; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno. 98. Un compuesto de acuerdo a !a reivindicación 96 en donde: X es NR8; R8 es seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, aluilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterociclealcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno. 99. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 96 en donde: X es S: R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno. 100. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 96 en donde: X es O; R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno. 101. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 96 en donde: X se selecciona del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno. 102. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la formula VI: VI, o una sal farmacéuticamente aceptada del mismo. 103. Un compuesto de acuerdo con ia reivindicación 102 en donde: X es NR8; R8 es ciano; R4 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 104. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 102, en donde: X es NR8; R8 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, ariloxi, ariisulfonilo, haloalquilsulfonilo, heterocicloalcoxi, hidroxi, nitro, y sulfamilo; R4 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 105. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 102, en donde: X es S; R4 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 106. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 102, en donde: X es S; R4 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 107. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 102, en donde: X es seleccionado del grupo que consiste de CHCN y CHNO2; R4 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno. 108. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 4-cloro-N-(1-{[(hidroxiimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-([(metoxiimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[{[(4-fluorobenzil)oxi]imino)(3-piridinilamino)metil] amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(2,2-dimetil-1-{[[(metilsulfonil)imino](3-piridinilamino) metil]amino}propil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(6-fluoro-1H-indol-1-il)metil]amino)-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(6-fluoro-1H-benzimidazol-1-il)metil] amin o}-2,2-dimetilpropil)benza mida; 3-(4-clorofenil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino}metil]amino)-2,2-dimetilpropil)propanamide; N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilprop?l)-3-fenílpropanamida; N -(1 -{[(cia noi mino) (3-p iridin ila mi no)meti I] ami no}-2, 2-d i meti I propil )-2-fenilacetamida; N -[1-(5-cloro-1 -oxo-1, 3-dihid ro-2H-isoindo l-2-il)-2, 2-d i meti Iprop i l]-N"-ciano-N'-(3-piridinil)guanidina; 4-(aminosulfonil)-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}- 2,2-dimetilpropil)-2-fluorobenzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil)amino}-2,2--dimetilpropiljbenzamida; N"(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-(trifluorometoxi)benzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil)amino]metil} amino)-2,2-dimetil propii]-2 -fluoro benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(ciánoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilpropi l)-2 -fluoro benzamida; N"(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-2-fluoro-N-[2,2,2-tricloro-l-({(cianoimino)[(4-etil-3-piridinil) amino]metil}amino)etil]benzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(cianoimino)(5-pirimidinilamino)metil] amino}etil)benzamida; 4-cloro-2-f I uoro-N-(2, 2, 2-tri cloro- 1-{[(cianoi mi no) (5-pi rimidin ¡lamino) metil]amino}etil)benzamida; N-(1-{[[(4-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2,2-tricloroetil)-4-cloro benzamida; N-(1-{[[(2-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(2-etil-3-piridinil)amino]metil}amino)-2,2--dimetilpropiljbenzamida; N-(1-{[[(5-bromo-4-etil-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-[1-({(cianoimino)[(4,5-dibromo-3-piridinil)amino]metil} amino)2,2-dimetilpropil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[[(5-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}- 2,2-dimetilpropil)benzamida; N-(1-{[[(5-bromo-6-cloro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}- 2, 2-dimetilpropil) -4 -cloro benzamida; N-(1-{[[(5-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil)-4-clorobenzaniide; N-(1-{[[(6-bromo-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}-2,2- dimetilpropil)-4-cloro benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)({5-[(4-fluorofenil)sulfonil]-3-piridinil} amino)metil]amino},-2,2-dimetilpropil)benzamida; N-(1-{[({5-[(aminoperoxi)sulfanil]-3-piridinil)amino)(cianoimino)metil] amin o}-2,2-dimetilpropil)-4-cloro benzamida; N-(1-{[[(6-bromo-4-fluoro-3-piridinil)amino](cianoimino)metil]amino}- 2,2-dimetilpropil)-4-clorobenzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2,2- trif luoro- 1 -(trif I uorometi I )et i I] benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}ciclopentil) benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}ciclohex¡l) benzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoiiríino)(3-piridinilamino)metil]amino}(2,6- *** - . .. : , . ?JS^eaáAá?Ait dimetilfenil)metil]benzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(3-piridinil) metil]benzamida; 4-cloro-N-[{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}(2-piridinil) metil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2-metil-2-fenilpropil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3-dimetil- 2-oxobutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3,3-trifluoro-2-oxopropil)benzamida; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3,3,3-trifluoro-2-metil-2-(trifluorometil)propil]benzamida; 4-[(4-clorobenzoil)amino]-4-{[(cianoimino)(3-piridinilamino) metil]amino}-3,3-dimetilbutanoato de metilo; 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-4- (dimetilamino)-2,2-dimetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(4-ciano-1-{[(cianoimíno)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoirriino)(3-piridinilamino)metil]amino}-4-metoxi- 2,2-dlmetilbutil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-4-hidroxi- 2,2-dimetilbutil)benzamida; N-(4-(aminosulfonil)-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2, 2-dimetilbutil)-4-cloro benzamida; i. t 4-cloro-N-[1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-dimetil- 4-(fenilsulfonil)butil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-3-hidroxi- 2,2-dimetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-{2,2,2-tricloro-1-[2-(cianoimino)-3-(3-piridinil) imidazolidinil]etil}benzamida; 4-cloro-N-{1-[2-(ciano.amino)-3-(3-piridinil)imidazolidinil]-2,2-dimetilpropil}benzamida; 2-ter-butil-3-(4-clorobenzoil)-N'-ciano-N-(3-piridinil)-1-imidazolidincarboximidamida; N-(4-(aminosulfonil)-2,2,-dicloro-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino) metil]amin o} butil )-4 -cloro benzamida; 4-cloro-N-[4-ciano-1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metii] amino}-2,2-bis(trifluorometil)butil]benzamida; 4-cloro-N-(1-{[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil]amino}-2,2-difluoro- 4-oxopentil)benzamida; 4-cloro-N-(1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]amino}-2,2-dlmetilpropil)benzamida; 4-cloro-N-{1-[[(cianoimino)(3-piridinilamino)metil](hidroxi)amino]-2,2-dimetilpropiljbenzamida; 4-cloro-N-(2,2,2-tricloro-1-{[2-nitro-1-(3-piridinilamino)etenil]amino} etil)benzamida; y 4-cloro-N-(¡2,2,2-tricloro-1-{[2-ciano-1-(3-piridinilamino)etenil]amino} etil)benzamida. 109. Una composición farmacéutica que comprende una .. ..... jii a--riMA«- cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 110. Un método para tratar una enfermedad en un mamífero anfitrión que necesita dicho tratamiento que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1. 111. El método de acuerdo con la reivindicación 110, en donde el desorden se selecciona del grupo que consiste de asma, epilepsia, síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, migraña, dolor, polakiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturia, hiperreflección en la vejiga, enuresis, alopecia, cardioprotección, isquemia, trastornos del comer , trastornos funcionales del intestino y neurodegeneración. 112. El método de la reivindicación 110, en donde el desorden es sobreactividad de la vejiga. 113. El método de la reivindicación 110, en donde el desorden es hiperplasia prostática benigna. 114. El método de la reivindicación 110, en donde el desorden es dismenorrea. 115. El método de la reivindicación 110, en donde el desorden es parto prematuro. 116. El método de la reivindicación 110, en donde el desorden es incontinencia urinaria. , 117. El método de la reivindicación 110, en donde el desorden se selecciona del grupo que consiste de disfunción eréctil masculina y eyaculación prematura. 118. El método de la reivindicación 110, en donde el desorden es disfunción sexual femenina. 119. Un método para tratar una enfermedad en un mamífero anfitrión que necesite dicho tratamiento comprendiendo la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula Vil: VII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde, R1 es fenilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de alquilo y fenilo. 120. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 119 seleccionado del grupo que consiste de N-{1-[(anilinocarbonil)amino]-2,2,2-tricloroetil}-4-metilbenzamida y 4-metil-N-(2,2,2-tricloro-1-{[(2-fluoroanilino)carbonil]amino}etil)-benzamida. 121. El método de la reivindicación 119 en donde el desorden se selecciona del grupo que consiste de asma, epilepsia, síndrome de Raynaud, claudicación intermitente, migraña, dolor, polakiuria, inestabilidad de la vejiga, nocturnia, hiperreflección en la vejiga, enuresis, alopecia, cardioprotección, isquemia, desórdenes alimenticios, desórdenes funcionales del intestino y neurodegeneración. 122. El método de la reivindicación 119, en donde el desorden es sobreactividad de la vejiga. 123. El método de la reivindicación 119, en donde el desorden es hiperplasia prostática benigna. 124. El método de la reivindicación 119, en donde el desorden es dismenorrea. 125. El método de la reivindicación 119, en donde el desorden es parto prematuro. 126. El método de la reivindicación 119, en donde el desorden es incontinencia urinaria. 127. El método de la reivindicación 119, en donde el desorden se selecciona del grupo que consiste de disfunción eréctil masculina y eyaculación prematura. 128. El método de la reivindicación 119, en donde el desorden es disfunción sexual femenina í^ *^.^ ÉA-s v*t¿á*
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