MXPA02000912A

MXPA02000912A - Uso de l-carnitina y sus derivados alcanoilo para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de pacientes que sufren nefropatias diabeticas o por insuficiencia metabolica.

Info

Publication number: MXPA02000912A
Application number: MXPA02000912A
Authority: MX
Inventors: Cavazza Claudio
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 1999-07-27
Filing date: 2000-07-12
Publication date: 2002-10-23
Also published as: IT1306178B1; AU5847400A; WO2001007038A3; ITRM990480A1; WO2001007038A2; CA2376033C; CA2376033A1; US6696492B1; ITRM990480A0

Abstract

Se describe. el uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo, opcionalmente en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable, en la preparacion de un medicamento que es util para el tratamiento de pacientes que sufren de nefropatia diabetica y/o por insuficiencia .metabolica.

Description

USO DE L-CARNITINA Y SUS DERIVADOS ALCANOILO PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO ÚTIL PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES QUE SUFREN DE NEFROPATÍAS DIABÉTICAS O POR INSUFICIENCIA METABÓLICA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención descrita en la presente, concierne al uso de L-carnitina y de sus derivados alcanoilo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento que es útil para el tratamiento de pacientes que sufren de nefropatias diabéticas o por insuficiencia metabólica. Antecedentes de la invención La nefropatia causada por daño glomerular no está estrictamente relacionada con una causa inmunológica (enfermedad autoinmune) o con glo erulonefritis, es actualmente una de las causas más frecuentes de fallas renales crónicas y subsecuente uremia terminal. En la sociedad Western, 30 - 35 % de pacientes sometidos a diálisis, han tenido un diagnóstico de nefropatia, debida a insuficiencia metabólica, la cual ha reducido y eventualmente abolido su función renal. Las primeras señales de dicha enfermedad se manifestaron uno años después del principio de diabetes mellitus y/o hiperlipidemia, y consiste en la presencia de microalbuminuria (presencia de excreción anormal de albúmina, cuantificada en cantidades que varian desde 30 REF: 135409 hasta 300 mg en muestras de orina de 24 horas), que es una señal inequívoca de daño al nivel de la barrera de filtración glómerular renal. Las anormalidades morfológicas más precoces de la nefropatia consisten en un adelgazamiento de la membrana basal glomerular y un incremento en el componente mesangial, debido a una acumulación de matriz extracelular. Esta acumulación de matriz glomerular es la causa principal de una capacidad de suministro de oxigeno y de nutrientes reducida, al nivel de la pared glomerular y, como un evento final, conduce a glomeruloesclerosis y a la pérdida de la capacidad de filtración sobre la parte del glomérulo. Los glomérulos residuales se adaptan a la necesidad de purificar y de regular la reabsorción de líquidos y sales vía un mecanismo de hipertensión e hiperfíltración, no tanto directamente asociada con un estado actual de hipertensión arterial general, sino que indica de preferencia un órgano enfermo. Esta adaptación, sin embargo, conduce a un incremento en la glomeruloesclerosis y a una subsecuente reducción adicional en la función residual de los glomérulos. En esta etapa, la hipertensión arterial a nivel pre-capilar es un estimulo para mejorar la glomeruloesclerosis . El sistema vascular renal muestra señales típicas de arterieesclerosis ampliamente extendida, a menudo complicada por la presencia de una franca ££?^^¡^? lipidemia asociada. De hecho, la glicosilación no-enzimática de lipoproteinas puede acelerar el fenómeno de arterioesclerosis. La presencia de HDL y de substancias antioxidantes en estas condiciones, pueden ejercer una acción anti-arteriogénica. En condiciones de hiperglicemia hay también secreción incrementada de endotelina-1, asi como también una reducción en la liberación de óxido nitroso por medio del endotelio. El objetivo de la terapia disponible actualmente, es retardar el progreso de la nefropatia por medio del control - farmacológico y dietético de la hiperglicemia y/o dislipidemia, algunas veces en combinación con el uso de antagonistas de calcio y/o inhibidores de ACE, los cuales son útiles para reducir la presión sanguínea general y glomerular. A pesar de todas las medidas terapéuticas disponibles actualmente, las probabilidades actuales para mantener la capacidad funcional renal minima no es de más de 5 a 10 años. Los pacientes que sufren de esta condición están en cualquier caso, destinados a desarrollar fallas renales crónicas terminales durante este periodo de tiempo, que requieren tratamiento der reemplazo, tipo diálisis o un trasplante de riñon. Es obvio que la presente situación implica el deterioro progresivo de la calidad de vida del paciente, cuyos prospectos de entrar en tratamiento de diálisis o, " igualmente desfavorable, de enfrentar un trasplante de riñon, con todos los problemas circundantes, de tener que esperar por un órgano disponible, y, en cualquier caso, el prospecto de tener que sufrir una cirugía de trasplante compleja, con sus consecuencias conocidas, hace altamente deseable encontrar una solución, que el presente estado del arte es incapaz de ofrecer. En particular, un medicamento capaz al menos de retardar, si no de resolver la condición de uremia terminal de pacientes que sufren de falla renal crónica es altamente deseable. Se sabe que la propionil L-carnitma, ejerce una acción protectora sobre las células endoteliales y, en experimentos de isquemia y reperfusión orgánica previa, se encontró que es capaz de reducir el daño inducido por la isquemia (Di Silverio y colaboradores, Acta Urol. Ital., 1993, (I), 71- 75) . Estos estudios posteriores, sin embargo, solamente mostraron la capacidad de la propionil L-carnitma para reducir daños isquémicos post-operatorios agudos, en pacientes con piedras renales y fallas renales crónicas. La propionil L-carnitma es también capaz de mejorar el metabolismo oxidante de células del músculo esquelético y miocardiacas sometidas a un suministro sanguíneo reducido. También se ha demostrado recientemente, en estudios conducidos en animales, que la administración de propioml L-carnitma es capaz de mejorar la capacidad funcional y la perfusión de los nervios periféricos en ratas en las que un estado diabético fue inducido por la administración de estreptozocina (Hotta y colaboradores, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 276: 49-55, 1996) . Además, de nuevo en ratas en las que se indujo un estado diabético por la administración de estreptozocina, se demostró que el alto nivel de lipidos en plasma (colesterol total, triglicéridos, LDL) , como un resultado de la insuficiencia metabólica lipidica, inducida por el estado diabético, se redujo por el tratamiento con propionil L-carnitina. Actualmente, se encontró sorprendentemente que la L-carnitina y sus derivados alcanoilos inferiores tienen una acción profunda, inesperada en términos de recuperación funcional en pacientes que sufren de diabetes crónica y/o nefropatia por insuficiencia metabólica. Breve descripción de la invención Un tema de la invención descrita en la presente es el uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo inferiores, en donde se quiere decir por derivado alcanoilo inferior, un residuo acilo alifático ramificado o recto con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de pacientes que sufren de nefropatias diabéticas o por insuficiencia metabólica. La L-carnitina y sus derivados alcanoilo inferiores son bien conocidos para varios usos terapéuticos. En particular, la patente USA US 4,327,167, a nombre del solicitante, describe el uso de alcanoil carnitinas, como se comprendió anteriormente en la presente, en un método terapéutico para el tratamiento de pacientes con uremia crónica sometidos a diálisis regular. Se han descrito también soluciones poli-salinas para hemodiálisis que contienen una alcanoil carnitina. La patente europea EP 0793962, a nombre del solicitante, describe el uso de propionil L-carnitina para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento selectivo de arterieesclerosis obliterante crónica (claudicación intermitente) . La patente italiana IT 1155772, sacada a nombre del solicitante, describe el uso de la alcanoil L-carnitina en la terapia de síndromes de anoxia miocardiaca, isquemia, arritmia y fallas cardiacas. La patente USA, US 4,255,449, salidas a nombre del solicitante, describe el uso de L-carnitina en el tratamiento de dislipide ias. La solicitud de patente WO 99/06039, registrada a nombre del solicitante, describe el uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo en combinación con policosanoles para el tratamiento de dislipidemias. WO 98/01128, describe el uso de alcanoil L-carnitinas para el tratamiento terapéutico de enfermedades relacionadas con IGF-1. Entre las patologías mencionadas en WO 98/01128 se mencionan daños isquémicos o por diabetes tipo-II al nivel renal . WO 98/33494, describe composiciones útiles para el tratamiento y prevención de complicaciones diabéticas asociadas con microangiopatias, tales como la nefropatia. WO 98/33494, describe que son comunes en diabéticos dependientes de la insulina, los niveles de L-carnitina disminuidos y que el suplemento de insulina reduce triglicéridos en suero. En Infusionstherapie 1991 Oct; 18(5) :224-6, se reporta que el uso de L-carnitina, en niños insuficientes renalmente, reduce los niveles de triglicéridos en suero y que la L-carnitina es un compuesto antiartérogénico . En las publicaciones anteriormente citadas no se sugiere cómo usar de L-carnitina o alcanoil L-carnitinas para tratar nefropatias diabéticas o por insuficiencia metabólica, como se enseñó en la presente solicitud. Hay también numerosas descripciones de L-carnitina y sus derivados alcanoilo, en combinación con otros ingredientes activos, tales como, por ejemplo, ácido gama-linolénico (ver WO 98/41113), para el tratamiento y la prevención de los efectos adversos de diabetes mellitus, particularmente de neuropatía periférica. ^g ^i^! »» # » >*- • sis - - ' • - Descripción detallada de la invención Por un alcanoilo inferior quiere decirse, un residuo acilo con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, y preferiblemente desde 2 hasta 6, tales como acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, 2-metilbutirilo, 2, 2-dimetilpropionilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo y todos sus posibles isómeros. Por una sal farmacológicamente aceptable de L-carnitina o alcanoil L-carnitina, se quiere decir cualquier sal de éstas con un ácido que no dá origen a efectos colaterales o tóxicos indeseables. Dichos ácidos son bien conocidos por los farmacéuticos y expertos en tecnología farmacéutica. Ejemplos de sales de L-carnitina o alcanoil L-carnitinas farmacológicamente aceptables, aunque no exclusivamente éstas, son: cloruro; bromuro; orotato; aspartato ácido; citrato ácido; fosfato ácido; fumarato y fu arato ácido; maleato y maleato ácido; oxalato ácido; sulfato ácido; fosfato de glucosa; tartrato y tartrato ácido. El medicamento preparado conforme a la invención descrita en la presente, será administrado en la forma de una composición farmacéutica que puede ser preparada conforme a los conocimientos comunes de expertos en la materia.

Conforme a la via de administración particular seleccionada - oral, parenteral, intravenosa - la composición farmacéutica tendrá una forma apropiada. Ejemplos de composiciones farmacéuticas, en las que el medicamento conforme a la invención está presente, son formas orales sólidas o liquidas, tales como tabletas, cápsulas de todas clases, pildoras, soluciones, suspensiones, emulsiones en la forma de dosis unitarias o divididas, jarabes, y formas de dosificación unitaria bebibles listas para uso o extemporánea. Otros ejemplos son las formas parenterales, las formas inyectables intramusculares, subcutáneas o intravenosas. Pueden también suministrarse las formas de liberación programada o controlada. Las dosificaciones, posologia y régimen terapéutico en general, será determinado por el médico de cuidados primarios, conforme a sus conocimientos, las condiciones del paciente y la extensión y severidad de la enfermedad a ser tratada. Las combinaciones de L-carnitina y uno de sus derivados alcanoilo, como se definió anteriormente, o con ingredientes activos adicionales, son contemplados, igualmente en el mismo medicamento o en la forma de equipos terapéuticos que contengan instrucciones para la administración simultánea o secuencial de los ingredientes activos conforme al régimen ?* planeado. En una primera realización preferida, la invención descrita en la presente contiene propionil L-carnitina (PLC) . Para los propósitos de impedir o retardar el deterioro de las funciones renales tanto como sea posible, se ha demostrado, sorprendentemente que la administración de L- carnitina, o de uno de sus derivados alcanoilos, como se definió anteriormente, particularmente L-carnitina, es capaz de reducir daño orgánico, al nivel de los glomérulos renales, inducido por enfermedad por insuficiencia metabólica, retardando asi la entrada del paciente urémico pre-terminal, en diálisis, o igualmente la necesidad de trasplante de riñon. La ventaja de la invención descrita en la presente es obvia en términos de la calidad de vida del paciente, el costo de la terapia de diálisis o, en los casos mas severos, esperar por la disponibilidad de órganos para trasplantes. El uso de propionil L-carnitina en esta patología se ha demostrado también que es sin ningún efecto colateral en el hombre, cuando se administró a pacientes que sufrían de diabetes mellitus y arteriopatia periférica. En dichos pacientes no ser registraron efectos indeseables severos durante 6 meses de tratamiento. La invención será descrita, también por medio de ejemplos, en sus formas de realización preferidas, es decir con el uso de propionil L-carnitina (en lo sucesivo se mecnionará como PLC) . Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención. EJEMPLO 1 Se condujo un estudio fisiológico clínico en sujetos humanos, para el propósito de establecer si la PLC fue también capaz de ejercer una acción vasodilatadora al nivel icrocirculatorio. El ejercicio de dicha acción, seria de hecho capaz de mejorar el suministro de sangre en áreas en donde, como un resultado de enfermedad orgánica, puede crearse un estado de reducción de flujo sanguíneo crónico, como sucede, por ejemplo, al nivel del glomérulo renal en nefropatia diabética. Este estudio se condujo en 6 voluntarios saludables, en quienes se midió el flujo sanguíneo total por pletismografia en el antebrazo, en ambas, condiciones básales y después de 60 minutos de infusión intravenosa de PLC a la dosis de 12 microgramos por minuto. La selección de dosis a ser administrada se basó en cálculos cinéticos, a fin de tratar y lograr una concentración plasmática de PLC a régimen constante, similar al obtenido con administración oral crónica de 2 gramos de PLC. Los resultados de este estudio mostraron que la administración de PLC, induce un incremento de aproximadamente 25 % en el flujo sanguíneo en comparación con el flujo basal en reposo. EJEMPLO 2 Se condujo de nuevo un estudio clínico adicional en voluntarios saludables (8 sujetos), con la misma metodología descrita anteriormente con administración intra-arterial local de PLC, se confirmó la acción vasodilatadora de este fármaco. Además, en este estudio posterior, después de la estimación del flujo sanguíneo 3 minutos después de infusión de PLC, se administró nitro-L-arginina para los propósitos de evaluar si este efecto vasodilatador fue debido a la liberación de óxido nitroso por el endotelio. La administración concomitante de PLC y nitro-L-arginina redujo aproximadamente en más de 50 % la reducción de la vasodilatación previamente inducida por la administración de PLC sola, con lo que se confirma que, por inhibición de la liberación de óxido nitroso por la pared endotelial a través de la acción de la nitro-L-arginina, el efecto vasodilatador inducido por PLC se redujo substancialmente. EJEMPLO 3 Finalmente, se condujo un estudio clínico piloto en una muestra de pacientes pequeña, que consistió de 8 pacientes que sufrían de diabetes mellitus tipo 2 y de nefropatia diabética en la etapa de microalbuminuria sin evidencia de insuficiencia renal franca, y 10 pacientes que sufrían de diabetes mellitus de tipo 2 e insuficiencia renal (creatinina en suero > 2 mg/ di y eliminación de creatinina < 40 ml/min) . Ambos grupos de pacientes fueron tratados con 1.5 gramos/ dia de PLC, administrada en tres dosis diferentes de 500 mg en tres veces diferentes del dia (1 tableta después del desayuno, comida y cena) por un periodo total de 6 meses. En el grupo que sufria de microalbuminuria sin evidencia de insuficiencia renal franca, se encontró después de 6 meses de tratamiento, una reducción significativa estadísticamente en la velocidad de excreción de microalbú ma urinaria desde 37.8 ± 4.6 mg/g de creatinina hasta 21.3 ± 5.1 mg de creatinina (p < 0.01). Se observó este grupo de pacientes por tres meses antes de iniciar el tratamiento con PLC y los niveles de microalbuminuria permanecieron prácticamente sin cambio a través de este periodo, demostrando de ese modo una estabilidad basal de esta variable. En el segundo grupo de pacientes que sufrían de nefropatía diabética y dislipidemia, después de 6 meses de tratamiento se encontró una reducción significativa en 24 horas, calda de proteinupa desde 6.2 ± 2.3 g/24 h hasta 3.1 ± 1.2 g/ 24 h (p < 0.01). Además, la eliminación de creatinma rosa desde 34.6 ml/min ± 4.6 hasta 42.7 ml/min ± e observó una reducción de triglicéridos desde 217 ± 75 g/ di hasta 192 ± 62 m/dl y en LDL desde 169 ± 15 mg/dl hasta 158 ± 10 mg/dl. Los resultados de estos experimentos demostraron que la PLC desempeña un papel activo en proteger al riñon contra daño orgánico, con una reducción en el esfuerzo por presión al nivel micro-circulatorio y probablemente del glomérulo renal, reduciendo el daño orgánico relacionado con la arterioesclerosis e hipoxia crónica. También induce una mejora en la capacidad funcional renal en sujetos que sufren de nefropatía por insuficiencia metabólica y es por consiguiente efectiva para reducir el deterioro de la función renal, lo cual conduce a fallas renales crónicas terminales en estos pacientes. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. iÉMlÉÉÉttil MÉMi

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad, lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de L-carnitina y de sus derivados alcanoilo, que está caracterizado porque el alcanoilo es un residuo alifático ramificado o recto con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de pacientes que sufren • de nefropatía diabética y/o por insuficiencia metabólica.
2. Uso conforme a la reivindicación 1, que está caracterizado porque el alcanoil L-carnitina es propionil L- carnitina.
3. Uso conforme a las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque el objetivo del medicamento es impedir y retardar el deterioro de la función renal tanto como sea posible.
4. Uso conforme a la reivindicación 3, caracterizado porque el objetivo del • edicamento, es retardar la necesidad del tratamiento del tipo de reemplazo dialitico o de un trasplante de órgano por tanto tiempo como sea posible.
5. Uso conforme a la reivindicación 4, caracterizado porque el medicamento es capaz de reducir el daño orgánico inducido por la enfermedad por insuficiencia metabólica al < ^L^ nivel del glomérulo renal.
6. Uso de L-carnitina y sus derivados alcanoilo, caracterizado porque el alcanoilo es un residuo alifático ramificado o recto con desde 2 hasta 8 átomos de carbono, opcionalmente en la forma de un medicamento útil para prevenir o retardar la condición de uremia terminal de pacientes que sufren de falla renal crónica. 10 15 20 25 t ..-«-^SBE .,?.EEO_2 ¡hm&h &J^^ M^ üíDE LA INVENCIÓN Se describe el nsa f de L-carnitina y sus derivados alcanoilo, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento que es útil para el tratamiento de pacientes que sufren de nefropatia diabética y/ó por insuficiencia metabólica. **/ Vi