MXPA02000600A - Copoliemro de bloqeu de poli(oxido de alquileno)-poli(p-dioxanona)biodegradable soluble en solventes organicos y composicion de suministro de farmaco que comprende al mismo. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un copolimero de bloque biocompatible y biodegradable de poli(oxido de alquileno) y poli (p-dioxanona) que es soluble en solventes organicos; y una composicion de suministro de farmaco que comprende al mismo.

Description

COPOLIMERO DE BLOQUE DE POLI (OXIDO DE ALQUILENO) -POLI (p- DIOXANONA) BIODE6RADABLE SOLUBLE EN SOLVENTES ORGNICOS Y COMPOSICIÓN DE SUMINISTRO DE F RMACO QUE COMPRENDE AL MISMO. Campo Técnico La presente invención se refiere a un copolímero de bloque biocompatible y biodegradable de poli (óxido de alquileno) y poli (p-dioxanona) que es soluble en solventes orgánicos. Más particularmente, la invención se refiere a una composición que comprende el copolímero de bloque para suministrar agentes bioactivos y métodos de uso de la misma. Antecedentes de la Técnica. El concepto de utilizar polímeros para la liberación controlada de fármacos activos y otros compuestos terapéuticos en aplicaciones médicas ha emergido y se ha desarrollado extensivamente en las últimas dos décadas. Cuando los polímeros se utilizan para el suministro de agentes farmacológicamente activos in vivo, es esencial que los polímeros por sí mismos sean no tóxicos y se degraden en productos no tóxicos conforme el polímero es desgastado o erosionado mediante los fluidos del cuerpo. Sin embargo, muchos polímeros biodegradables sintéticos en el desgaste in vivo producen oligómeros y monómeros que interactúan diversamente con el tejido circundante. Para minimizar la toxicidad del portador polimérico intacto y sus productos de degradación, los polímeros se han diseñado en base a metabolitos que se presentan en forma natural. El poli (ácido láctico) (PLA), el poli (ácido glicólico) (PGA), y copolímeros de los mismos, se han utilizado como portadores de fármaco en la forma de microesferas, nanoesferas, implantes y fibras. Estos polímeros son poliésteres que, en la implantación en el cuerpo, se someten a la hidrólisis simple. Los productos de tal hidrólisis son porciones biológicamente compatibles y metabolizables (es decir, ácido láctico y ácido glicólico) que son eventualmente retiradas del cuerpo mediante el ciclo de ácido cítrico. La liberación de fármaco desde estos polímeros se presenta mediante dos mecanismos. Primero, la difusión da por resultado la liberación de las moléculas de fármaco desde la superficie de implante. Segundo, la liberación subsecuente se presenta mediante la segmentación o división de la cadena principal polimérica, definida como desgaste o erosión de tamaño. Varios estudios de implantes han comprobado estos polímeros seguros en las aplicaciones de suministro de fármaco cuando se utilizan en la forma de matrices, microesferas, materiales de implante de hueso, suturas quirúrgicas y también como contraceptivos a largo plazo. Así, estos polímeros se han probado a través del tiempo en varias aplicaciones y se han comprobado seguros para el uso humano. Más importantemente, estos polímeros son aprobados por la FDA para el uso humano. t .y. .ji l t--^«»*« *- *--^ aí*^ ?, m¡ -- i .»->-. . -—* - -- • -• ---*.--* «--i-- Sin embargo, estos polímeros tienen desventajas. Por ejemplo,, debido, a su fuerte hidrofobicidad ellos se someten a hidrólisis lentamente in vivo que puede provocar" una velocidad de liberación de fármaco indeseablemente lenta. Cuando el fármaco- que es suministrado, es un fármaco de proteína de alto peso molecular, la actividad del fármaco de proteína, es significativamente disminuida debido a la duración de enlace relativamente prolongada del fármaco de proteína al polímero hidrofóbico. Con el fin de resolver tales problemas se han conducido un número de estudios para impartir un grado adecuado de hidrofobicidad al PLA, PGA predominantemente hidrofóbicos u otros polímeros biodegradables hidrofóbicos por medio de la introducción de porciones poliméricas hidrofílicas en los mismos. En estos estudios, copolímeros de bloque de PLA, PGA u otros polímeros biodegradables que contienen poli (óxido de etileno) biocompatible en la forma de un bloque polimérico hidrofílico, se han desarrollado para obtener una composición polimérica de suministro de fármaco mejorada (ver las patentes norteamericanas Nos. 4,862,168; 4,452,973; 4,716,203; 5,683,723; 4,942,035; 5,384,333; 5,476,909; 5,548,035; 5,702,717; 5,449,513; 5,510,103 y 5,543,158). Doddi y colaboradores (patente norteamericana No. 4,052,988) han reportado que la poli (p-dioxanona) , un polímero de 1, 4-dioxan-2-ona, es una nueva clase de polímero biodegradable que tiene propiedades superiores sobre otros polímeros biodegradables existentes que se utilizan para el propósito de preparar suturas quirúrgicas. Para mejorar adicionalmente las propiedades reológicas de la poli (dioxanona) para aplicaciones de sutura se han desarrollado copolímeros de poli (p-dioxanona) (ver las patentes norteamericanas Nos. 4,643,191; , 5,080,665 • y 5,019,094) . Sin embargo, los homopolímeros y copolímeros de p-dioxanona mencionados anteriormente no son solubles en los solventes orgánicos comunes, lo que no los hace adecuados para ser utilizados como portadores de fármaco biocompatibles/biodegradables . Descripción de la Invención La presente invención provee un copolímero de bloque biocompatible y biodegradable de p-dioxanona y óxido de alquileno, que es soluble en los solventes orgánicos comunes y es adecuado para el uso como un portador de suministro de fármaco. La presente invención también proporciona una composición y una formulación para suministro de fármaco que comprende el copolímero de bloque. El copolímero de bloque de la presente invención, que es soluble en solventes farmacéuticamente aceptables, comprende uno o más bloques de poli (óxido de alquileno) y uno o más bloques de un homopolímero o copolímero de p-dioxanona, en donde la cantidad de los bloques de poli (óxido de alquileno) está dentro de un rango de 25 a 80% en peso, en base a la cantidad total del copolímero de bloque. Antes de que la composición de copolímero de bloque presente y el método de uso en el suministro de un agente bioactivo sean reveladas y descritas, se va a entender que esta invención no es limitada a las configuraciones particulares, etapas del proceso y materiales descritos en la presente, ya que tales configuraciones, etapas del proceso y materiales pueden variar en cierto modo. También se va a entender que la terminología empleada en la presente se utiliza para el propósito de describir modalidades particulares solamente y no se propone para ser limitante puesto que el alcance de la presente invención será limitada solamente por las reivindicaciones adjuntas y equivalentes de las mismas. Se debe notar que, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un" "una" y "el" "la" incluyen referencias plurales a menos gue el contexto claramente lo dicte de otra manera. Así como por ejemplo, la referencia a un polímero que contiene "un bloque" incluye la referencia a dos o más de tales bloques y la referencia a "un fármaco" incluye la referencia a dos o más de tales fármacos.

Como se utiliza en la presente, el término "fármaco" o "agente bioactivo" o cualquier otro término similar significa cualquier material o compuesto químico o biológico adecuado para la administración mediante métodos previamente conocidos en la técnica y/o mediante los métodos enseñados en la presente invención y que inducen un efecto biológico farmacológico deseado, que puede incluir pero no es limitado a (1) tener un efecto profiláctico sobre el organismo al prevenir un efecto biológico indeseado tal como la prevención de una infección, (2) aliviar una condición causada por una enfermedad por ejemplo, aliviar el dolor o la inflamación causada como un resultado de la enfermedad y/o (3) ya sea aliviar, reducir o completamente eliminar una enfermedad del organismo. El efecto puede ser local, tal como al proporcionar un efecto anestésico local, o puede ser sistémico. Esta invención no se refiere a fármacos novedosos o a nuevas clases de agentes bioactivos. Más bien es limitada a las composiciones y métodos de suministro de agentes que existen en el estado de la técnica o que pueden posteriormente ser establecidos como agentes activos y que son adecuados para el suministro mediante la presente invención. Tales sustancias incluyen amplias clases de compuestos normalmente suministrados al cuerpo. En general, esto incluye pero no está limitado a: antiinfectivos tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos y combinaciones analgésicas; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsionantes; antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; antihistaminas; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigraña; antinauseosos; antineoplásicos; fármacos antiparquinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos; antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores del canal de potasio y calcio, betabloqueadores, alfabloqueadores y antiarrítmicos; antihipertensivos, diuréticos y antidiuréticos; vasodilatadores incluyendo coronarios generales, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; vasoconstrictores; preparaciones para la tos y resfriado, incluyendo descongestionantes, hormonas, tales como estradiol y otros esteroides incluyendo corticosteroides, hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpatolíticos; psicoestimulantes; sedantes y tranquilizantes. Mediante el método de la presente invención, se pueden suministrar fármacos tanto ionizados como no ionizados, como fármacos envasados de peso molecular ya sea alto o bajo. También incluidos en el alcance de estos términos están los ácidos nucleicos, tales como DNA, RNA y oligonucleótidos . Como se utiliza en la presente "cantidad efectiva" Ali-t^-*-* '•''^1-^. ^mMJ... .i»?.. . ,1- . ..m-» 1 .¡.-J.~i. y - - - W |¡t(— '- -«..^..^a, significa una cantidad de un fármaco o agente bioactivo que es no tóxica pero suficiente para proveer el efecto y desempeño local o sistémico deseado a una relación de beneficio/riesgo razonable que atendería cualquier 5 tratamiento médico. Como se utiliza en la presente, "péptido" significa un péptido de cualquier longitud que incluye proteínas. Los términos "polipéptido" y "oligopéptido" se utilizan en la presente sin ninguna limitación de tamaño propuesta 10 particular, a menos que un tamaño particular sea especificado de otra manera. Representativos de péptidos que pueden ser utilizados, son aquellos seleccionados de grupo que consisten de oxitocina, vasopresina, hormona adrenocorticotrófica, factor de crecimiento epidérmico, prolactina, luliberina u 15 hormona de liberación de hormona luteinizante, hormona de crecimiento, factor de liberación de hormona de crecimiento, insulina, somatostatina, glucagon, interferona, gastrina, tetragastrina, pentagastrina, urogastroína, secretina, calcitonina, encefalinas, edorfinas, angiotensinas, renina, 20 bradicinina, bacitracinas, polimixinas, colistinas, tirocidina, gramicidinas y análogos sintéticos, modificaciones y fragmentos farmacológicamente activos de los mismos, anticuerpos monoclonales y vacunas solubles. La única limitación al fármaco de péptido o proteína que puede ser 25 utilizado es una de funcionalidad. utilizado es una dé funcionalidad. Como se utiliza en la presente, "administración" y términos similares significan el suministro de la composición al individuo que es tratado, de tal manera que la composición es capaz de ser circulada sistémicamente a las partes del cuerpo donde la composición enlaza a la células objetivo y es tomada mediante endocitosis. Así, la composición de preferencia es administrada sistémicamente al individuo, comúnmente mediante medios subcutáneos, intramusculares o intravenosos o mediante administración intraperitoneal. Inyectables para tal uso se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como una solución o suspensión liquida" o en una forma sólida que es adecuada para la preparación como una solución o suspensión en un líquido, antes de la inyección, o como una emulsión. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol, etanol, y los semejantes; y si es deseado, se pueden agregar cantidades menores de sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o emulsificantes, soluciones reguladoras y los semejantes. El copolímero de bloque de la presente invención está compuesto de por lo menos un bloque hidrofílico de poli (óxido de alquileno) y por lo menos un bloque hidrofóbico de un homopolímero o copolímero de p-dioxanona. El copolímero de bloque de la presente invención es biocompatible, biodegradable y se disuelve fácilmente en solventes que son comúnmente utilizados en la preparación de composiciones de fármaco poliméricas. Por consiguiente, se puede emplear efectivamente como un portador para suministrar un fármaco. Específicamente, el copolímero de bloque de acuerdo con la presente invención puede ser representado mediante las fórmulas (I), (II), (III) o (IV): RO-A-B-OH (I) RO-B-A-B-OR (II) . • • A" RO-A-B-A-OR (III) RO-(A-B)n-OR (IV) En donde R es hidrógeno, un grupo alquilo o acilo que tiene de 1 a 20 átomos de carbono; n es un número entero de 2 a 100; A representa un bloque hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de un poli (óxido de alquileno) , tal como poli (óxido de etileno) y copolímeros, y copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno; y B representa un bloque hidrofóbico seleccionado del grupo que consiste de poli (p-dioxanona) , un copolímero de bloque o aleatorio de 1, 4-dioxanona y por lo menos un comonómero seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico, ácido glicólico y caprolactona. De acuerdo con la presente invención, el contenido del bloque A de polímero hidrofílico combinado puede variar de 25 a 80% en peso de prefencia de 30 a 75% en peso, del copolímero de bloque. Cuando el contenido del bloque A esta por debajo, del 25% .en peso, el copolímero de bloque no es soluble en los solventes comúnmente utilizados en la preparación de una solución polimérica biodegradable y cuando el contenido del bloque A excede 80% de peso del copolímero de bloque, el copolímero de bloque no puede funcionar como un portador de suministro de fármaco debido a su excesiva solubilidad en agua. El contenido del bloque A de preferencia es controlado de una manera tal que el copolímero de bloque tiene una solubilidad en agua de menos de 1.5 g/ml (a 25°C) . Ejemplos representativos del bloque A de polímero hidrofílico incluyen varías formas de poli (óxidos de alquileno), de preferencia, un poli (óxido de etileno) soluble en agua, un copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno soluble en agua y derivados terminados en monoalcoxi de los mismos. De preferencia, el peso molecular promedio de los bloques A del copolímero está dentro de un rango de 200 a 500,000 Daltons, más de preferencia de 2,000 a 50,000 Daltons y mucho más de preferencia de 2,000 a 20,000 Daltons. Cuando se utiliza un copolímero de etileno-propileno soluble en agua como el bloque A, el contenido de etileno del copolímero de etileno-propileno es de preferencia de 50% en mol o mayor. Los bloques B de polímero hidrofóbico adecuados del copolímero de bloque de la presente invención incluyen poli (p-dioxanona) y pueden ser seleccionados del grupo que consiste de un homopolímero de 1, 4-dioxan-2-ona y un copolímero de bloque o aleatorio de 1, 4-dioxan-2-ona y por lo menos un monómero seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico, ácido glicólico y caprolactona. El bloque B hidrofóbico se puede hidrolizar con agua, ayudado mediante una enzima in vivo, y de esta manera funciona para controlar la proporción de degradación del copolímero de bloque. En el caso de utilizar un copolímero de dioxanona como el bloque B, la proporción de hidr fobicidad y de hidrólisis de copolímero de bloque se puede controlar al ajustar el contenido del comonómero tal como ácido láctico, ácido glicólico o caprolactona. Específicamente, la proporción de degradación del bloque hidrofóbico disminuye a medida que se incrementa el contenido de ácido láctico o caprolactona, mientras que se incrementa a medida que se incrementa el contenido de ácido glicólico. Por consiguiente, el copolímero de bloque de la presente invención que comprende tal copolímero hidrofóbico proporciona un portador de suministro de fármaco mediante el cual se puede lograr de manera efectiva una liberación controlada del fármaco. De preferencia, el peso molecular promedio de los bloques B hidrofóbicos del copolímero de la presente invención está dentro de un rango de 500 a 100,000 Daltons, más de preferencia de 500 a 50,000 Daltons y mucho más de - —"» ->*-* ' ^-*--¡ preferencia de 1,000 a 50,000 Daltons. Cuando se utiliza un copolimero de 1, 4-dioxan-2-ona y ácido láctico, ácido glicólico o caprolactona como el bloque B, el contenido de 1, 4-dioxan-2-ona es de preferencia de por lo menos 5% en mol y más de preferencia está dentro de un rango de 30 a 70% en mol, en base a la cantidad total de monómero utilizado en la preparación del copolímero. El PLA, PGA y copolímeros de los mismos se han utilizado como el componente hidrofóbico del bloque utilizado en la preparación de un portador de suministro de fármaco. Sin embargo, debido a su alta temperatura de transición vitrea (Tg) de aproximadamente 45 a 65°C y un alto módulo de aproximadamente 2.0 Gpa, ellos tienen deficiente capacidad de procesamiento en la fabricación de un portador de suministro de fármaco. Además puesto gue estos polímeros son amorfos, no se pueden procesar en la forma de un polvo si su peso molecular es menor que 3,000 Daltons. En contraste, puesto que el derivado de poli (p-dioxanona) empleado como el bloque B de polímero hidrofóbico de la presente invención tiene una Tg relativamente baja de aproximadamente 10°C, un módulo relativamente bajo de aproximadamente 1,5 Gpa y una cristalinidad de aproximadamente 55%, permite que el copolímero de bloque mantenga una forma sólida estable aún si su peso molecular es menor que 3,000 Daltons. En la presente invención, se tA¿&?.d,. *'- ?--2.^~ prefiere usar una poli (p-dioxanona) debido a su cristalinidad relativamente alta. Como es representado por las fórmulas (I) a (IV), la presente invención provee un copolímero de bloque de un polímero hidrofílico A y un hidrofóbico B en donde los bloques A-B pueden ser enlazados mediante un enlace de éster, amida o uretano, y ambos de los bloques hidrofílicos e hidrofóbicos son fácilmente degradables in vivo en un ambiente acuoso con la ayuda de una enzima. El copolímero de bloque presente tiene la ventaja significante en que se puede disolver en solventes comúnmente utilizados en la preparación de soluciones poliméricas biodegradables. Ejemplos representativos de solventes incluyen cloruro de metileno, cloroformo, etanol, metanol, isopropanol, butanol, ácido acético, ácido fórmico, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, acetona, 1,4-dioxano, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilsulfóxido, N,N- metilpirrolidona o una mezcla de los mismos. El solvente preferido para la presente invención es un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de metileno, etanol, acetato de etilo, acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, y una mezcla de los mismos. Los copolímeros de bloque de la presente invención se pueden sintetizar como sigue. En la presencia de tanto un catalizador de metal como un poli (óxido de alquileno), la 1, -dioxan-2-ona se somete a una reacción de polimerización de apertura de anillo, sola o conjuntamente con lacturo, glicoluro o caprolactona para dar un copolímero de las fórmulas (I) o (II), dependiendo de sí un extremo del poli (óxido de alquileno) es terminado en alcoxi o es terminado en hidroxi.- La reacción de preferencia se lleva a cabo sin un solvente agregado, a una temperatura que varía de 70 a 160°C, de preferencia de 80 a 130°C durante 3 a 24 horas. Catalizadores ejemplares que' se pueden utilizar en la reacción anterior . incluyen octoato estañoso, tributil aluminio, trietil aluminio, carbonato de zinc, cloruro de zinc, y cloruro de titanio, de preferencia octoato estañoso. El copolímero de bloque sintetizado puede purificarse al disolver el producto crudo en un solvente orgánico, por ejemplo, diclorometano o cloroformo, seguido por la adición de la solución resultante a un solvente orgánico, por ejemplo, metanol o éter dimetílico, • que disuelve el monómero de 1, 4-dioxan-2-ona pero no el copolímero, para precipitar el copolímero deseado. La estructura y el peso molecular de un copolímero purificado puede determinarse mediante H-NMR (resonancia magnética nuclear), FT-IR y GPC (cromatografía de permeación en gel). Los copolímeros de bloque de las fórmulas (III) y (IV) de acuerdo con la presente invención, pueden sintetizarse al utilizar los copolímeros de las fórmulas (I) '. 16 y (II) de acuerdo con las reacciones de acoplamiento (1) y (2) respectivamente: 2RO-A-B-OH+X-C(=O)-Y-C(=O) X-> RO-A-B-O-C(=O)-Y-(C=O)-B-A-OR (1) nHO-A-B-OH+nX-C(=O)-Y-O(=O)-X- HO-{A-B-O-C(=O)-Y-C-(=O)}n-OH (2) En donde X es HO, Cl o Br; Y es -(CH2)m- o -C6H4; es un número entero' de 0 a 10 y n es como se definió previamente. Los enlazadores que pueden ser utilizados en las reacciones de acoplamiento anteriores, incluyen .-aquellos que tienen dos grupos reactivos en la molécula y de preferencia son compuestos biocompatibles que pueden ser metabolizados in vivo, es decir un ácido orgánico seleccionado . del grupo que consiste de ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido ftálico, y las sales de cloruro y bromuro de los mismos. Cuando se utiliza un ácido orgánico es deseable emplear un agente de deshidratación adecuado tal como diciclocarbodiimida, cloruro de ácido oxálico, cloruro de tionilo o trifenilfosfina para promover la reacción de acoplamiento. Los copolímeros de bloques de las fórmulas (III) y (IV) de la presente invención también pueden sintetizarse al utilizar un derivado de diisocianuro de acuerdo con las reacciones de acoplamiento de uretano (3) y (4) respectivamente : RO-A-B-OH+HO-A-O+O=C=N-Y-N=C=O?RO-A-B-O-C(=O)-NH-Y-NH-(C=O)-O-A-OR(3) nHO-A-B-OH+nO=C=N-Y-N=C=O? HO-{A-B-O-C{=O)-NH-Y-NH-C(=O)-O-B}n-OH (4) En donde Y y n son como se definieron previamente. Puesto que el copolímero de poli (p-dioxanona) - poli (óxido de alquileno) de la presente invención es capaz de disolverse en ya sea un solvente orgánico- o solvente orgánico acuoso, es posible convertir el copolímero de bloque de la presente invención en una de las siguientes formas: una microesfera, microcápsula, nanoesfera, nanocápsula, micela polimérica, tira, película adherente, fibra, gel, sol y los semejantes, y utilizarse como portadores de suministro de fármaco. El copolímero de dibloque del tipo A-B de la presente invención es útil en la preparación de una nanoesfera o micela polimérica que porta un fármaco escasamente soluble, que puede ser inyectado intravenosamente, para la liberación sostenida del fármaco en la sangre. La composición de nanoesfera o micela polimérica de preferencia tiene un tamaño de partícula que varía de 10 a 600 nm, y más de preferencia de 10 a 300 nm. Ejemplos de fármacos escasamente solubles incluyen fármacos anticancerígenos tales como placlitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, camtotecina, 5-fluroracilo, citosina arabinosa, metrotrexato; anodinas antiflogísticas tales como indometacina, probiprofen, ketoprofen, piroxicam, diclofenac; y antibióticos tales como ciclosporina, etraconazol, ketoconazol, tetraciclina, minociclina, doxiciclina, ofloxacina, ciprofloxacina, gentamicina, anfotericina B y los semejantes. El copolímero de tribloque del tipo A-B-A o B-A-B y el copolímero multibloque del tipo (A-B)n se pueden utilizar en la preparación de una composición de fármaco en la preparación de una microesfera, microcápsula, película, tira, formulación de implante, gel polimérico o sol que contiene un ingrediente fisiológicamente activo preparado mediante métodos convencionales, por ejemplo, evaporación de solvente, secado por rocío o extracción con solvente. Una formulación preparada a partir de' • la composición anterior se puede inyectar o implantar en el tejido subcutáneo o músculo para la liberación sostenida del ingrediente fisiológicamente activo. Los ingredientes fisiológicamente activos adecuados incluyen fármacos de péptido o de proteína, fármacos anticancerígenos, anodinas antiflogísticas, antibióticos, hormonas de crecimiento tales como hormona de crecimiento humano, hormona de crecimiento porcino, hormona de crecimiento bovino, y las semejantes; factores de crecimiento tales como factores promovedores de leucocitos, fármacos incitadores de eritrocitos, proteínas osteogenéticas, agentes sensibles a las plaguetas, factores de crecimiento de la célula epitelial, factores de crecimiento cerebrales y los semejantes; agonistas de LH-RH tales como acetato de .-^.H ? it^M . SUt?ij. . ^..i s^ ? leuprorelina, acetato de goserelina y los semejantes; otros péptidos tales como insulina, glucagones, octreótido, calcitonina, decapeptilo, hormona estimulante del folículo, interferona y los semejantes; hormonas sexuales tales como 5 testosterona, progesterona, estradiol, estrógeno y los semejantes; vacunas y genes. Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención. Los siguientes Ejemplos y Ejemplos Comparativos se proporcionan para propósitos de ilustrar ciertos aspectos de 10 la presente invención solamente y no van a ser considerados como limitantes del alcance de la presente invención de ninguna manera. Ejemplo 1 Este ejemplo ilustra la preparación de un 15 copolímero de bloque de mPGE-PDO [poli (p-dioxanona) ] de acuerdo con la fórmula I. 5 g (0.025 mmol) de éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw mPEG 2,000 daltons) se agregaron en un matraz de fondo redondo de 100 ml, de 2 cuellos y se secaron 20 en una atmósfera de nitrógeno seco bajo presión reducida (1 mm Hg) a 100°C durante 3 horas. Utilizando una jeringa, 10.3 mg de octoato estañoso en tolueno, que es una cantidad correspondiente a 1.0% en mol de éter monometílico de poli (etilenglicol) se agregaron al matraz. La mezcla 25 resultante se agitó durante 30 minutos y el tolueno se retiró •^^¿¡^,~^>- l•a .. ji.i a 110°C bajo una presión reducida (1 mm Hg) . A esto se agregaron 5 g de 1, 4-dioxan-2-ona purificada y la mezcla se dejó reaccionar a 80 °C durante 24 horas. El polímero así obtenido se disolvió en diclorometano, y se agregó éter dietílico al mismo, con agitación, para inducir la precipitación del polímero. El polímero precipitado se secó en un horno al vacío durante 48 horas con el fin de obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 2,000-1,180 Daltons), en donde el bloque de poli (p-dioxanona) (PDO) tuvo un peso molecular promedio de 1,180 Daltons y el contenido de mPEG de este copolímero fue de 62.9% en peso. Ejemplo 2 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de dibloque de mPEG-PDO de acuerdo con la fórmula I. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw 2,000 Daltons), 7.5 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 10.13 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 2,000-1,620 Daltons). El contenido de mPEG de este copolímero fue de 55.2% en peso. Ejemplo 3 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de dibloque de mPEG-PDO de acuerdo con la fórmula I.

El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw 2,000 Daltons), 10 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 10.13 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de' dibloque de mPEG-PDO (Mw 2,000-2,100 Daltons). .El contenido de mPEG de este copolímero fue de 48.8% en peso. Ejemplo 4 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de dibloque de mPEG-PDO de acuerdo con la fórmula I. ,r El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etilenglicol)' (Mw 5,000 Daltons), 10 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 4.06 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 5,000-5,800 Daltons). El contenido de mPEG de este copolímero fue de 46.3% en peso. Ejemplo 5 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de dibloque de mPEG-PDO de acuerdo con la fórmula I. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw 12,000 Daltons), 10 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 1.70 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 12,000-13,200 Daltons). El contenido de mPEG de §.¿»ÍaÉ i este copolímero fue de 47.6% en peso. Ejemplo 6 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero aleatorio de dibloque de mPEG-PDO/PLA de acuerdo con la fórmula I. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etil-englicol) (Mw 2,000 Daltons), 2.07 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 2.93 g de ácido láctico y 1.70 mg de -octoato estañoso a una temperatura de reacción de 110 °C para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO/PLA (Mw 2,000-710/1,120 Daltons). El contenido de mPEG de este copolímero fue de 52.2% en peso. Ejemplo 7 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero aleatorio de dibloque de mPEG-PDO/PLA de acuerdo con la fórmula I . El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw 5,000 Daltons), 2.07 g de 1, -dioxan-2-ona y 2.93 g de ácido láctico y 10.13 mg de octoato estañoso a una temperatura de reacción de 110 °C para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO/PLA (Mw 5,000-1750/2,620 Daltons). El contenido de mPEG de este copolímero fue de 53.4% en peso. Ejemplo 8 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO de acuerdo con la fórmula II. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 10- g de poli (etilenglicol) (Mw 1,000 Daltons), 20 g de l,4-dioxan-2-ona y 81.0 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO (Mw 580-1,000-580 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 46.3% en peso. Ejemplo 9 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO de acuerdo con la fórmula II. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 10 g de poli (etilenglicol) (Mw 3,400 Daltons), 40 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 23.8 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO (Mw 3,640-3,400-3,640 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 31.8% en peso. Ejemplo 10 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO de acuerdo con la fórmula II. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 10 g de poli (etilenglicol) (Mw 1,200 Daltons), 40 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 6.75 mg de octoato estañoso para . t ¿A lk.?Í& . tf?é?..l.¿. »? obtener un copolimero.de tribloque de PDO-PEG-PDO (Mw 12,600-12,000-12,600 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 32.3% en peso. Ejemplo 11 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO PLA-PEG-PDO/PLA de acuerdo con la fórmula II. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 10 g de poli (etilenglicol) (Mw 3,400 Daltons), 8.29 g de 1, 4-dioxen 2-ona, 11.71 g de ácido láctico y 23.83 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de tribloque de PDO/PLA-PEG-PDO/PLA (Mw 1,290/1,170-3,400-1,290/1,710 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 36.2% en peso. Ejemplo 12 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO/PLA-PEG-PDO/PLA de acuerdo con la fórmula II. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 10 g de poli (etilenglicol) (Mw 3,400 Daltons), 12.46 g de 1, -dioxan-2-ona, 7.54 g de ácido láctico y 23.83 mg de octoato estañoso para obtener un copolímero de tribloque de PDO/PLA-PEG-PDO/PLA (Mw 2,410/841-3,400-2,410/841 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 34.3% en peso.

Ejemplo 13 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de mPEG-PDO-mPEG de acuerdo con la fórmula III. 11.2 g (3.5 mmol) del copolímero de dibloque de mPEG-PDO-OH (Mw 2,000-1,180 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 1 y 0.4 g (4 mmol) de cloruro de ácido succínico se agregaron a 50 ml de tolueno puro en un recipiente. Luego se agregó 1 ml de piridina al recipiente y la mezcla se agitó a 120 °C "durante 12 horas. El tolueno se retiró mediante evaporación y el producto resultante se disolvió en diclorometano seguido por filtración para retirar los precipitados sólidos. El sobrenadante se agregó a éter dietílico y el polímero precipitado se filtró y se secó en un vació durante 24 horas para obtener 9.85 g de un copolímero de tribloque de mPEG-PDO-mPEG (rendimiento de 82.08%). La terminación de la reacción se confirmó mediante FT-IR que mostró desaparición completa de la banda de absorción de vibración de O-H a 3,200-3,500 cm"1. El contenido de mPEG de este copolímero fue de 62.9% en peso y el peso molecular promedio del copolímero es de 6,360 Daltons. Ejemplo 14 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de mPEG-PDO/PLA-mPEG de acuerdo con la fórmula III. , ^^^*e&J *iJ^^^. ±.«m^Jt,^^.^Á-.1r?.

El procedimiento del Ejemplo 13 se repitió utilizando 10 g (0.26 mmol) del copolímero de dibloque de mPEG-PDO/PLA-OH sintetizado en el Ejemplo 6 y 0.356 g (0.26 mmol) de 1, 6-diisocianohexano, para obtener un copolímero de tribloque de mPEG-PDO/PLA-mPEG (rendimiento de 88.8%). El contenido de mPEG de este copolímero fue de 52.2% en peso y el peso molecular promedio del copolímero es de 7,660 Daltons. 'Ejemplo 15 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero multibloque de (PDO-PEG)n de acuerdo con la fórmula IV. El procedimiento del ejemplo 13 se repitió utilizando 10 g del copolímero de tribloque de HO-PDO-PEG- PDO-OH sintetizado en el Ejemplo 8 y 0.72 g (4.6 mmol) de cloruro de ácido succínico, para obtener 9.54 g de un copolímero multibloque de (PDO-PEG)n (rendimiento de 90.0%, Mw 24,000 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 46.3% en peso. Ejemplo 16 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de dibloque de mPEG-PDO/PLA de acuerdo con la fórmula I. El procedimiento del ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw t.TH-i?'i • fri í-» 5,000 Daltons) 1 g de 1, -dioxan-2-ona, 1.5 g de ácido láctico y 10.13 mg de octoato estañoso a una temperatura reacción de 110 °C para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO/PLA (Mw '5, 000-780/1, 210 ' Daltons) . El conteniólo de mPEG de este copolímero fue de 71.5% en peso. Ejemplo 17 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO de acuerdo con la fórmula II. » El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 10 g de poli (etilenglicol) (Mw 3,400 Daltons)' 8 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 23.8 mg de octoato estañoso a una temperatura de reacción de 80 °C para obtener un PDO-PEG-PDO (Mw 720-3,400-720 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 70.2% en peso. Ejemplo 18 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de dibloque de mPEG-PDO de acuerdo con la fórmula I. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw 2,000 Daltons), 40 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 10.13 mg de octoato estañoso a una temperatura de reacción de 80°C para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 2,000-9,520 Daltons) . El contenido de mPEG de este copolímero fue de t-t-ilAÁ ? y^í?a¿-.?^i.^...Aí^... 17.4% en peso. Ejemplo 19 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO de acuerdo con la fórmula II. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de poli (etilenglicol) (Mw 1, 000 - Daltons) 35 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 40.5 mg de octoato estañoso a una temperatura de reacción de 100 °C para obtener un ^copplímero de tribloque de PDO-PEG-PDO (Mw 2,100-1,000-2,100 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 19.2% en peso. Ejemplo 20 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de dibloque de mPEG-PDO de acuerdo con la fórmula I. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de éter monometílico de poli (etilenglicol) (Mw 2,000 Daltons), 2.08 g de 1, 4-dioxan-2-ona y 10.13 mg de octoato estañoso a una temperatura de reacción de 100 °C para obtener un copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 2,000-480 Daltons) . El contenido de mPEG de este copolímero fue de 81.0% en peso. Ejemplo 21 Este ejemplo ilustra la preparación de un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO de acuerdo con la «ÜÜ. fórmula- II. El procedimiento del Ejemplo 1 se repitió utilizando 5 g de poli (etilenglicol) (Mw 3,400 Daltons) 0.6 g de l,4-dioxa?-2-ona y 22.8 mg de octoato estañoso a una temperatura de reacción de 80 °C para obtener un cspolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO (Mw 200-3,400-200 Daltons). El contenido de PEG de este copolímero fue de 89.0% én peso. Ejemplo 22 Este ejemplo ilustra las solubilidades de los copolímeros de la presente invención en varios solventes. Las solubilidades de los polímeros de bloque sintetizados en los Ejemplos 1 a 21 en diclorometano, cloroformo, ácido acético, acetona y agua destilada se midieron y los resultados son mostrados en la Tabla 1.

Jí*L?^*?k»?*\^iit mmÁ?Íha O: abundantemente soluble; ?: soluble; X: prácticamente insoluble a) solubilidad de 1.8g/mL; b) solubilidad de 2.0g/mL Ejemplo 23 Este ejemplo ilustra la preparación de microesferas de copolímero de dibloque de mPEG-PDO . Una muestra de 0.85 g del copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 5,000-5,800 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 4 se disolvió en 2 ml de diclorometano y 0.15 g de ofloxacina se suspendieron en el mismo. La suspensión se agregó a una solución acuosa de alcohol polivinílico 1% en peso y se agitó a 1,200 rpm durante 3 horas para obtener una solución de microesferas. La solución de microesferas obtenida se deshidrató por congelación para obtener microesferas que tienen un tamaño de partícula promedio de 10 µm y que contienen 14.6% en peso de ofloxacina. Ejemplo 24 Este ejemplo ilustra la preparación de. nanoesferas de copolímero de dibloque de mPEG-PDO . Una muestra de 0.85 g del copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 2,000-2,100 Daltons) sintetizado en. el Ejemplo 3 y 0.15 g de paclitaxel se disolvieron en 5 ml de acetona y 15 ml de agua destilada, se calentaron a 60°C para obtener una solución clara que luego se agitó a 600 rpm durante 1 hora. 15 ml de agua destilada se agregaron a la misma y la solución se pasó a través de un filtro de membrana de 0.8mm. El filtrado obtenido se deshidrató por congelación para obtener nanoesferas que tienen un tamaño de partícula promedio de 0.45 µm y que contienen 13.6% en peso de paclitaxel. Ejemplo 25 Este ejemplo ilustra la preparación de una micela de copolímero de dibloque de mPEG-PDO/PLA. Una muestra de 0.85 g del copolímero de dibloque de mPEG-PDO/PLA (Mw 2,000-710/1,120 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 6 y 0.1 g de paclitaxel se disolvieron en 0.2 ml de acetona y 2 ml de agua destilada se agregaron a la misma para A. í. l^ái? obtener una solución clara. La solución así obtenida se filtró y el filtrado se deshidrató por congelación para obtener nanoesferas que tienen un tamaño de partícula promedio de 0.45 µm y que contienen 13.6% en peso de 5 paclitaxel. Ejemplo 26 Este ejemplo ilustra la preparación de microesferas de copolímero de tribloque de PDO/PLA-PEG- PDO/PLA. 10 Una muestra de 0.80 g de copolímero de tribloque de PDO/PLA-PEG-PDO/PLA (Mw 1,290/1,710-3,400-1,290/1,710 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 11 y 0.2 g de paclitaxel se disolvieron en 2. ml de diclorometano y las microesferas que tienen un tamaño de partícula promedio de 48 µm y que 15 contienen 19.3% en peso de paclitaxel se prepararon de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 16. Ejemplo 27 Este Ejemplo ilustra la preparación de microesferas de copolímero de tribloque de PDO/PLA-PEG-PDO/PLA. 20 Una muestra de 2.40 g de copolímero de tribloque de PDO/PLA-PEG-PDO/PLA (Mw 1,290/1,710-3,400-1,290/1,710 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 11 y 0.6 g de hormona de crecimiento humana se disolvieron en 10 ml de ácido acético y se deshidrataron por congelación para obtener un polvo. El 25 polvo así obtenido se presionó bajo una presión de 2 ton/cm2 É<ÉiÉl-B-M-B-Í-ÉhÉÉllttlfc.- ia '.^ '"i^ ,- a»,..----*. para preparar una pieza cilindrica de 1 mm x 10 mm. La pieza cilindrica se agregó a 5 ml de solución reguladora de fosfato (lOmM, pH 7.4) y la cantidad de la hormona de crecimiento" liberada en la solución reguladora se midió mientras que se estuvo agitando a 37 °C y 50 rpm. Los resultados son mostrados en la Tabla 2.

Tabla 2. Cantidad acumulativa de fármaco liberado en la solución reguladora.

Ejemplo 28. Este ejemplo ilustra la preparación de un gel de tribloque de PDO-PEG-PDO. Una muestra de 0.80 g del copolímero de tribloque 5 de PDO-PEG-PDO (Mw 3,640-3,400-3,640 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 9 y 0.2 g de paclitaxel se disolvieron en 3 ml de . N-metüpirrolidona para obtener un 'gel. El gel luego se inyectó en agua para formar un implante polimérico que ' * 'contiene paclitaxel. . • 10 Ejemplo '29 Una muestra de 0.80 g del copolímero de dibloque de mPEG-PDO (Mw 2,000-480 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 20 y 0.2 g de paclitaxel se disolvieron en 1 ml de acetonitrilo para obtener una solución homogénea y la solución resultante 15 se agregó a alcohol polivínilico al 0.2%. Sin embargo, no se obtuvieron micelas poliméricas debido a la excesiva solubilidad del polímero en la solución acuosa. Esto indica que los copolímeros de dibloque de mPEG-PDO que contienen 8.1% de peso de mPEG no son adecuados para preparar una 20 micela que contiene fármaco. Ejemplo 30 Una muestra de 1.80 g del copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO (Mw 200-3,400-200 Daltons) sintetizado en el Ejemplo 21 y 0.2 g de hormona de crecimiento porcina se 25 disolvieron en 1 ml de agua destilada y se deshidrataron por congelación para obtener partículas poliméricas que contienen la hormona de crecimiento. Las partículas poliméricas se agregaron .a agua destilada para medir la velocidad de liberación del fármaco, pero las partículas simplemente se disolvieron en agua. Esto indica que un copolímero de tribloque de PDO-PEG-PDO que contiene 8.9% en peso de mPEG no es adecuado para preparar un implante que contiene fármaco. Mientras que la invención se ha descrito con respecto a las modalidades especificas anteriores, se debe reconocer que varias modificaciones y cambios se pueden hacer a la invención por aquellos expertos en la técnica, las cuales también entran dentro del alcance de la invención como es definida por las reivindicaciones adjuntas. hlA,xÍM. yl*-&~**?t£?

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Un copolímero de bloque que comprende uno o más bloques de poli (óxido de alquileno) y uno o más bloques de un homopolímero o copolímero de p-dioxanona, caracterizado porque: (a) el copolímero de bloque es soluble en un solvente orgánico y . A (b) los bloques de poli (óxido de alquileno) comprenden entre 25 a 80% en peso del copolímero de bloque.
2. 2 . El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los bloques de poli (óxido de alquileno) comprenden entre 30 a 75% en peso del copolímero de bloque.
3. 3. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene un peso molecular promedio de entre 625 a 2,000,000 de Daltons.
4. 4. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el peso molecular total de los bloques de poli (óxido de alquileno) está dentro de un rango de 200 a 500,000 Daltons.
5. 5. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el poli (óxido de alquileno) es un miembro seleccionado del grupo que consiste de poli (óxido de alquileno), copolímeros aleatorios de óxido de etileno y óxido de propileno y copolímeros de bloque de «.^ ..ti poli (óxido de etileno) y poli (óxido de propileno) y derivados terminados en monoalcoxi de los mismos.
6. 6. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el copolímero de p- dioxanona es un copolímero de 1, 4-dioxan-2-ona y un miembro seleccionado del grupo que consiste de ácido glicólico, ácido láctico y caprolactona.
7. 7. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el copolímero de p- dioxanona contiene al menos 5% en mol de unidades de repetición derivadas de 1, 4-dioxan-2-ona en base a la cantidad total de monómeros utilizados en la preparación del copolímero.
8. 8. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el copolímero de bloque es un copolímero de dibloque o de tribloque.
9. 9. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el copolímero de bloque se selecciona del grupo que consiste de RO-A-B-OH, RO- B-A-B-OR, RO-A-B-A-OR y RO- (A-B) n-OR, en donde R es hidrógeno, un grupo alquilo o acilo que tiene de 1 ~ 20 átomos de carbono; n es un número entero de 2 a 100; A es un bloque hidrofílico seleccionado del grupo que consiste de un poli (óxido de alquileno) tal como poli (óxido de etileno) y copolímeros, y copolímeros de bloque de óxido de etileno y í.i.A lá-í A. Ál ái?ík* óxido de propileno; y B es un bloque hidrofóbico seleccionado del grupo que consiste de poli (p-dioxanona) , un copolímero de bloque o aleatorio 'de 1, 4-dioxanona y por lo menos un comonómero seleccionado del grupo que consiste de ácido láctico, ácido glicólico y caprolactona.
10. 10. El copolímero de bloque de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente orgánico es un miembro seleccionado del grupo que consiste de cloruro de metileno, cloroformo, etanol, metanol, isopropanol, butanol, ácido acético, ácido fórmico, acetato de etilo, acetato de metilo, acetonitrilo, acetona, 1, 4-dioxanona, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, N- metilpirrolidona, o una mezcla de los mismos.
11. 11. Una composición de suministro de agente bioactivo, caracterizada porque comprende el copolímero de bloque de la reivindicación 1 y un agente bioactivo encajado o incrustado en el mismo.
12. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente bioactivo es un miembro seleccionado del grupo que consiste de péptidos o proteínas, agentes anticancerígenos, agentes de anodi a antiflogísticos, agentes antibióticos, agentes antibacterianos, hormonas, genes y vacunas.
13. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente bioactivo ?,¿* A.?i? ?di ?kt.. J,..„¡,.. -..^.ta.^ .... .... ^ .a»*^ Ja ^-. , ,. ,. - - r I ttÜWtwr se selecciona del grupo que consiste de paclitaxel, cisplatina, carboplatina, doxorrubicina, camtotecina, 5- flurouracilo, citosina arabinósida, metotrexata; indometacina, prob'ip-rofen, ketoprofen, piroxicám, dic.lofenac, ciclosporina, etraconazol, ketoconazol, tetraciclina minociclina, doxiciclina, ofloxacina, ciprofloxacina, gentamicina, hormona de crecimiento humana de anfotericina B, hormona de crecimiento porcina, hormona de crecimiento bovina, factores que incrementan los leucocitos, agente que incrementa los eritrocitos, proteína osteogenética, agentes sensibles a las plaquetas, factor de crecimiento de la célula epitelial, factor de crecimiento cerebral, acetato de leuprorelina, acetato de goserelina, insulina, glucagon, octreótido, calcitonina, decapeptilo, hormona estimulante del folículo, interferona, testosterona, progesterona, estradiol, estrogeno.
14. 14. Una formulación de fármaco para implantación subcutánea o inyección intravenosa, caracterizada porque comprende la composición de la reivindicación 11.
15. 15. La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la composición de la reivindicación 11 está en la forma de una microesfera, microcápsula, película, tira, fibra, gel o sol.
16. 16. La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la composición de la reivindicación 11 está en la forma de una nanoesfera, nanocápsula o micela polimérica.