MXPA02000670A

MXPA02000670A - Nuevos compuestos.

Info

Publication number: MXPA02000670A
Application number: MXPA02000670A
Authority: MX
Inventors: Odd-Geir Berge
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-07-21
Filing date: 2000-07-20
Publication date: 2002-07-02
Also published as: EP1202994B1; AU6330900A; EP1426375A2; CA2378202A1; HUP0203548A2; AU775426B2; BR0012590A; TR200200118T2; PT1202994E; BG106310A; DE60009915T2; AR029174A1; DE60009915D1; SK822002A3; NO20020283L; IS6239A; ES2218191T3; HUP0203548A3; JP2003505388A; US20040087800A1

Abstract

La presente invencion se refiere a ciertos derivados de espirooxindol de la formula (I), y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, los cuales exhiben buenas propiedades analgesicas y son particularmente efectivos en el tratamiento del dolor cronico.

Description

NUEVOS COMPUESTOS Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de espirooxindol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con un efecto analgésico. De esta manera, los compuestos de la invención se pueden utilizar en la prevención y el tratamiento del dolor. En aspectos adicionales, la invención se refiere a compuestos para el uso en la terapia; a procedimientos para la preparación de tales compuestos nuevos; a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como ingrediente activo; y al uso de los compuestos activos en la preparación de un medicamento para el uso médico indicado anteriormente. La invención también se refiere a nuevos productos intermedios para el uso en la preparación de los compuestos novedosos .

Antecedentes de la invención Ciertos derivados de espirooxindol son conocidos como productos intermedios en las síntesis de ligandos REF: 135278 receptores de vasopresina a partir de la patente norteamericana No. 5,728,723 (Elf Sanofi) . Las solicitudes de patente WO 9741125 (SKB) , WO 9711697 (MSD), WO 9527712 (CEMAF) y WO 9315051 (Elf) también describen espirooxindoles como productos intermedios sintéticos . Ciertos derivados de espirooxindol son conocidos como anestésicos locales a partir de Kornet y Thio, Journal of Medi cinal Chemistry 1976, 19, 892-8. Esta publicación describe mezclas racémicas y los estudios biológicos se limitaron a la toxicidad (LD50) en ratones y la actividad anestésica local (bloqueo del nervio ciático de la rata), prueba en la cual los compuestos se encontraron inferiores a la lidocaina. No se mencionaron efectos analgésicos de los derivados de espirooxindol. Sin embargo, permanece una necesidad por nuevos agentes terapéuticos para tratar el dolor crónico. El dolor crónico puede ser causado por una lesión a los nervios o por una variedad de lesiones. Ya que hoy en dia no existe un entendimiento claro de porque algunas lesiones más o menos visibles pueden producir dolor. Los doctores en medicina frecuentemente encuentran analgésicos todavía fuertes, tales como opioides, penosamente ineficaces cuando el estado o crisis de dolor está involucrado con el sistema nervioso mismo, tanto periférico como central. Estos estados o crisis * '"'?? ??,:''áe dolor son referidos frecuentemente como dolor neuropático. Como un recurso final, los clínicos frecuentemente prescriben fármacos los cuales no se consideran analgésicos verdaderos sino que por una prueba y error se ha encontrado que son 5 útiles en parte. Tales agentes incluyen antidepresivos triciclicos, por ejemplo amitriptilina, anticonvulsivos como carbamazepina y gabapentina y algún analgésico local y antiarritmicos, especialmente mexiletina. Se ha encontrado de manera sorprendente que ciertos 10 derivados de espirooxindol exhiben buenas propiedades analgésicas y son particularmente efectivos en el tratamiento del dolor crónico.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 15 Se ha encontrado de manera sorprendente que los compuestos de la fórmula I, los cuales son derivados de espirooxindol, son compuestos analgésicos particularmente efectivos y debido a eso son adecuados en el tratamiento del 20 dolor. En un aspecto adicional, la presente invención de esta manera se refiere a compuestos de la fórmula general I 25 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es a) H, b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o sin sustituir, c) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, d) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, e) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, f) aril alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, o h) cicloalquil de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; R2 es a) H, b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) alqumilo ae 2 a 4 átomos de carbono, d) halógeno, e) carbamoilo sustituido o sin sustituir, f) carbamoiloxi sustituido o sin sustituir, g) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, h) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, i) alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, j ) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, k) ciano, 1) nitro, m) amino, n) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, o) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, p) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, q) alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, r) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, s) alquilsulfinilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, t) alquilsulfonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, u) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, v) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, w) alquilsulfoniloxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, x) aminosulfonilo, y) aminosulfoniloxi, z) arilo, t-4^á itÍ-tiaB * »^Atei-1,,rt..-f. -? f-..yy... .y, , „ *> % jcat^ji.^.^..^,...>A?ri.-.«-¿A^..J¿l¿J^^.¿> .-.^A* , aa) heteroarilo, bb) arilcabonilo, ce) heteroarilcarbonilo, dd) arilsulfinilo, ee) heteroarilsulfinilo, ff) arilsulfonilo, gg) heteroarilsulfonilo, en el cual cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente, hh) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ii) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, jj) alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, kk) alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, 11) formilo, o mm) alcoxisulfonilamino; RJ es a) H, b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, c) halógeno, d) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, f) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, g) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, h) alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, i) alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, aj -? .-j-j-fc-ato»-. -Bj- á t-c j) alquilsulfinil de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, k) alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, 1) alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, m) alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, n) ammosulfonilo, o o) ammosulfoniloxi; R4 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o c) halógeno; R2 y R3 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/u opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OH, ciano, ammo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-N-, CN, NH2S02, NH2CO-, o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-CO; . *^»-^-u»?a a-M1-M-»_? Cualquier porción amino en R2-R4 puede ser sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono los cuales pueden ser parte de un anillo; Ar es benceno, piridina, tiofeno, pirazina, pirimidina, oxazol, tlazol, pirrol, pirazol o furano; X es a) -NHCO-, b) -CONH-, c) -NH-S02-, d) -S02NH-, e) -0CH2-, f) -NHCH2-, o g) -NHCOCH2-; Y es a) -CH2-, b) -CH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, c) -C (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2-, o d) un enlace sencillo; Z es a) -CH2CH2CH2-, b ) -CH2CH2CH2CH2- , c ) -CH=CHCH2- , d) -CH=CHCH2CH2- , o e ) -CH2CH=CHCH2- ; con la condición que cuando X sea -NHCOCH2- entonces Y no puede ser -CH2-; y excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo. Los enantiómeros puros, las mezclas racémicas y las mezclas desiguales de dos enantiómeros están dentro del alcance de la invención. Se debe entender que también todas las formas diastereoméricas posibles están dentro del alcance de la invención. ¡ s.J..i ??*áJi?Ajtk,*J*?k¿u?«. ¡táfaÉt También será apreciado por aquellos expertos en la técnica, aunque los derivados de los compuestos de la fórmula I no pueden poseer actividad farmacológica como tal, éstos se pueden administrar de forma parenteral u oral y subsecuentemente pueden metabolizarse en el cuerpo para formar los compuestos de la invención los cuales son farmacológicamente activos. Por lo tanto, tales derivados, de los cuales el N-óxido es un ejemplo, se pueden describir como "profármacos". Todos los profármacos de los compuestos de la fórmula I se incluyen dentro del alcance de la invención. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la fórmula I son obtenidos ya sea en forma neutra o salina. Las formas salinas incluyen hidratos y otros solvatos y también polimorfos de forma cristalina. Tanto la base libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Las sales de adición de ácido de los nuevos compuestos pueden ser transformadas de una manera conocida per se en la base libre utilizando agentes básicos tales como álcali o por intercambio iónico. La base libre obtenida también puede formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos . En la preparación de las sales de adición de ácido, preferiblemente se utilizan tales ácidos, los cuales forman sales adecuadas y farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales ácidos son ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos carboxilicos o sulfónicos aliciclicos, alifáticos, ácidos carboxilicos o sulfónicos aromáticos o heterociclicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succinico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halogenobencensulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalensulfónico. Todos los polimorfos de forma cristalina están dentro del alcance de la invención. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula I en donde R1 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, d) alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorado, f) aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aaÍ-4iti-á HN™l^*fc'A'?aiia>^'-''J'~-''3-'^á^*''''^i *-*-« ~«-&^i»»te-J^¿.^l-f,^'-^»-^^--.~*A~ g) alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, o h) ciclopropilmetilo; R2 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, d) halógeno, e) carbamoilo sustituido o sin sustituir, f) carbamoiloxi sustituido o sin sustituir, g) alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, h) alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, i) alquilcarboniloxi de 1 a 3 átomos de carbono, j) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con hidroxi, k) ciano, 1) alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono fluorado, m) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono fluorado, n) alquilsulfinilo de 1 a 3 átomos de carbono, o) alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, p) alquilsulfinil de 1 a 3 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, q) alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, r) alquilsulfonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, ....... ¡ - - -Y.fmiií i us. ík s) alquilsulfonilamino de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, t) sulfamoilo, u) sulfamoiloxi, v) arilo, w) heteroarilo, x) heteroarilsulfinilo, y) arilsulfonilo, z) heteroarilsulfonilo, en el cual cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente, aa) alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bb) alcoxicarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, ce) alquil-tiocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, dd) alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, RJ es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno, R" es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c ) halógeno ; Í¿éá.i. ?i rififf rfffi|i lil i . -ii j-ia-f "---'- - ---.y -- R2 y R3 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/u opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OH, ciano, ammo, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-N-, CN, NH2S02, NH2CO-, o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-CO; Cualquier porción amino en R2-R4 puede ser sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono los cuales pueden ser parte de un anillo; Ar es benceno , piridina , tiofeno , pirazina , pipmidma , oxazol , tlazol , pirrol , pirazol o furano ; X es a) -NHCO-, b) -CONH-, c) -NH-SO2-, o d) -S02NH-; Y es a) -CH2-, b) -CH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, c) -C (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2-, o d) un enlace sencillo; Z es a ) -CH2CH2CH2- , b ) -CH2CH2CH2CH2- , c) -CH=CHCH2-, d) -CH=CHCH2CH2-, o e) -CH2CH=CHCH2-; con la condición que cuando X sea -NHCOCH2- entonces Y no puede ser -CH2-; y excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo. c-ctta-cA-lt.» -» y* ?~MÁ?t ?l?* ?m A¡U ti Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos de la fórmula I en donde R1 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R¿ es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, carbamoilo sustituido o sin sustituir, carbamoiloxi sustituido o sin sustituir, alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, ciano, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono fluorado, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono fluorado, alquilsulfinilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquilsulfonilamino de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, o alcoxicarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono; J es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; Rq es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R2 y R3 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/o opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OH, ciano, amino, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-N-, CN, NH2S02, NH2CO-, o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-CO; Cualquier porción amino en R2-R4 puede ser sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono los cuales pueden ser parte de un anillo; Ar es a) benceno, b) piridina, c) tiofeno, d) pirazina, e) pirimidina, f) oxazol, g) tiazol, h) pirrol, i) pirazol o j) furano; X es a) -NHCO-, b) -CONH-, c) -NH-SO2-, o d) -S02NH-, Y es a) -CH2-, b) -CH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, c) -C (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2-, o d) un enlace sencillo; Z es a ) -CH2CH2CH2- , b ) -CH2CH2CH2CH2- , c) -CH=CHCH2-, d) -CH=CHCH2CH2-, o e) -CH2CH=CHCH2-; excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo.

Los compuestos particularmente preferidos de la invención son aquellos de la fórmula I en donde R1 es H; R2 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R3 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R" es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; Ar es a) benceno, o b) piridina; X es a) -NHCO-, b) -CONH-, o c) -NH-S02; Y es un enlace sencillo; Z es a ) CH2CH2CH2- , o b ) -CH=CHCH2- , excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo. Í?i^A-i^*'^fe^^--^AA^^«-^jaA^aaca.-A .te»* *k + *. ^í ^,^í^Mm?á?'''^-^-^^'-"tÁA^í¡ádU ?íi?M Además se ha encontrado de manera sorprendente que los enantiómeros (S) de los compuestos de la fórmula I poseen una actividad analgésica superior que los enantiómeros (R) y de esta manera son preferidos para el uso terapéutico antes que los últimos y las mezclas racémicas. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el enantiómero S, con referencia al espirocarbono marcado, de los compuestos de la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como se define anteriormente. Las siguientes definiciones aplicarán por toda la especificación y las reivindicaciones anexas: El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" representa un grupo alquilo sustituido o sin sustituir, de cadena recta o ramificada, cíclico o lineal que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos del alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciciohexilo y ciclopentilo. 1»«- ..ltnM^t.jab-- Jj, El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" representa un grupo O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente. Los términos "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 3 átomos de carbono", "alquilo de 1 a 2 átomos de carbono" tienen el significado correspondiente como "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono". El término "halógeno" incluye grupos fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "arilo" representa un hidrocarburo aromático de 6 a 14 átomos de carbono, sustituido o sin sustituir e incluye, pero no está limitado a, benceno, naftaleno, indeno, antraceno, fenantreno y fluoreno. El término "sustituido" representa por ejemplo un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilarilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo como se define anteriormente el cual es sustituido por uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, ciano u oxo. El término "heteroátomos" representa un átomo de nitrógeno, oxigeno, azufre o fosforoso. Los compuestos más preferidos de acuerdo con la invención se listan en la siguiente tabla. Los compuestos pueden estar en forma neutra o en forma salina como se indicó anteriormente, por ejemplo en forma de clorhidrato. • 5-Fluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona '^ÉL • 5-Fluoro-l' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • {R) -5-Fluoro-l' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona • (S) -5-Fluoro-l' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- 5 ona • Acetato de 5, 7-difluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona • 5, 7-Difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona 10 • (S) -5, 7-Difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' - piperidin] -2-ona • 1' , 5-Dimetilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 5-Metil-l' -isopropil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 6-Metil-l' -isopropil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona 15 • 4-Metilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 4-Meti1-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 4-Metil-l' -propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 7-Fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] - 2-ona 20 • (S) -(+) -7-Fluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • Espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Etilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Propil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona 25 • 1' -Alilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Ciclopropilmetilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Butilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -s-Butilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • (S) - (+) -1' -Propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Propilespiro [4-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Butilespiro [4-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -sec-Butilespiro [4-aza-indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Propil-5-cloroespiro [7-aza-indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona • 1' -Propilespiro [7-azaindolm-3, 3' -piperidin] -2-ona • 1' -Propil-6-metilespiro [7-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona • Clorhidrato de 1' -propilespiro [isoindolin-3, 3' -pipepdin] - 1-ona • Clorhidrato de 1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidina] • 2, 3-Dihidro-lfí-l' -propilespiro [tieno [3, 2-b] pirrol-3, 3' - piperidin] -2-ona • 2, 3,1', 2' , 3' ,6'-Hexahidro-l/í-espiro[tieno[3,2-j ]pirrol- 3,3' -piridin] -2-ona • 2, 3,1', 2', 3', 6'-Hexah?dro-lH-espiro[5,8-diazaindol-3, 3'- piridin] -2-ona • 1' ,2' ,3' ,4'-Tetrah droespiro[indolin-3,3'-( 1E) -azepin] -2- ona • 1' ,2' ,3' ,4'-Tetrahidroesp?ro[7-azaindolin-3,3'-(7íí)- azepin) -2-ona • l'-Etil-l' ,2' ,3' ,4'-tetrahidroespiro[4-azaindolin-3,3'- ( 7H) -azepin) -2-ona • 1' -Óxido de 1' -propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona Compuestos adicionalmente más preferidos de acuerdo con la invención: También estos compuestos pueden estar en forma neutra o en forma salina como se indicó anteriormente. (S) -5-Cloro-7-fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5-Metliespiro [7-azaindolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin) ]-2-ona (S) -5, 6-Dimetilespiro [7-azaindolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -6-Met?lespiro [7-azaindolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5-Cloroespiro [7-azaindolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5,7-Difluoroespiro[indolin-3,3'- (1,2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -7-Cloroespiro [indolin-3, 3' - (1,2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] - 2-ona (S) -7-Fluoro-5-metilespiro[indolin-3,3' -(1,2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5-Metoxiespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] - 2-ona (S) -5-Cloroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona PREPARACIÓN La presente invención también proporciona los siguientes procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula general I. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica utilizando materiales de inicio comercialmente disponibles, o preparados fácilmente. Muchos de los métodos útiles para la síntesis de oxindoles son revisados por G.M. Karp en Org. Prep . Proced. In t . 1993, 25, 481-513, la cual se incorpora en la presente por referencia. Se debe entender que ciertos grupos funcionales pueden interferir con otros reactantes o reactivos bajo las condiciones de reacción y por lo tanto pueden necesitar protección temporal. El uso de grupos protectores se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis", 2a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1991). j áfci-fcr-fa Procedimiento A Un procedimiento para la preparación de compuestos con la fórmula general 1 comprende los siguientes pasos: a) Los compuestos de la fórmula IV en donde L es un halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, Ar, R2-R4 son como se definen en la fórmula I, o se pueden convertir en estos últimos grupos en la secuencia de síntesis, se acoplan con un compuesto de la fórmula general II, o un éster alquilico inferior correspondiente, por ejemplo éster metilico o etilico, • z& Sá&tssdáík t-bAil.a en donde R1 es como se define para la fórmula I o es un grupo protector de nitrógeno, por ejemplo un grupo Boc, para dar un compuesto de la fórmula general VII b) La amida resultante de la fórmula general VII entonces es ciclizada utilizando las condiciones de la reacción de Heck con paladio como un catalizador o algunas veces bajo condiciones que generan radicales para dar, después de la remoción opcional de los grupos protectores, un compuesto de la fórmula general I. Cuando el compuesto espiro formado anteriormente contiene un enlace doble, este puede ser hidrogenado sobre un catalizador de metal para dar el compuesto saturado correspondiente, o por otros métodos bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. El producto es desprotegido subsecuentemente, si es necesario, o el compuesto intermedio protegido, ciclizado además se puede hacer reaccionar con, por ejemplo, reactivos organometálicos, para dar nuevos compuestos de la invención en los cuales un grupo alquilo o alquinilo es sustituido por un bromo o un grupo aril- o alquilsulfoniloxi.

Procedimiento B a) Compuestos de la fórmula IV en donde Ar, R2-R4, Y son como se definen en la fórmula I, y X es -NHCO- o -NH-S02 son alquilados con un compuesto de la fórmula general IX L—z A-PG IX en donde Z es como se define en la fórmula I, L es un grupo bromo, yodo, aplo o alquilsulfoniloxi, por ejemplo un grupo trifluorometilsulfoniloxi, A es oxigeno o nitrógeno, y PG es un grupo protector adecuado o, cuando A es nitrógeno, es igual a R1 de la fórmula I, para dar los compuestos de la fórmula general XII en donde Ar, R2-R4, Y y Z son como se definen en la fórmula I, X es -NHCO-, o -NH-S02-, A es oxigeno o nitrógeno y PG es un grupo protector adecuado o, cuando A es nitrógeno, es igual a R1 de la fórmula I. b) Se realiza un paso de transformación opcional cuando A es oxigeno, en donde la función de oxigeno se convierte en la función de amino correspondiente por métodos bien conocidos en la técnica. Una forma adecuada para realizar esta conversión es remover el grupo protector para generar el alcohol primario correspondiente, el cual se convierte subsecuentemente en grupos salientes adecuados, por ejemplo un grupo tosilato. El grupo saliente se desplaza subsecuentemente por un nucleófilo de amino adecuado para dar un compuesto de la fórmula general XII, en donde A es nitrógeno. c) Los compuestos de la fórmula general XII pueden, subsecuentemente y después de la remoción opcional de los grupos protectores, ser ciclizados al sistema espiro para dar los compuestos de la fórmula I bajo condiciones normales de Mannich.

Procedimiento C a) Los compuestos de la fórmula general III en donde Ar, R1-R4 son como se definen en la fórmula I o R1 es un grupo protector bencílico, se oxidan en los compuestos de la fórmula general VI, en donde Ar, R^R4 son como se definen en la fórmula I o R1 es un grupo protector bencílico, como se describe en Kornet y Thio, Journal of Medi cinal Chemistry 1976, 19, 892-8 o como es referido en la revisión previamente mencionada por Karp. t ti. aiu?íM?áa? OtM c) Los compuestos de la fórmula general VI son ciclizados subsecuentemente bajo condiciones de reacción normales de Mannich para dar un compuesto de la fórmula general I.

Procedimiento D a) Los compuestos de la fórmula general V en donde Ar, R2-R4, X e Y son como se definen en la fórmula I y PG es un grupo protector amino, son cerrados en el anillo utilizando un complejo de rutenio o molibdeno como un catalizador bajo condiciones de reacción normales para dar los compuestos de la fórmula general VIII ÍiJtti -t J-.JJ.lt l i|<a i | -i -ar*-^» ...... . .E - tt-aÉ-a-É Í i Esta reacción de metástasis se describe en más detalle en la revisión por Grubbs, R.H. y Chang, S. Tetrahedron 1998, 54, 4413-50. El producto intermedio V se puede preparar por métodos conocidos para una persona de experiencia en la técnica, por ejemplo mediante la alquilación del producto intermedio IV con, por ejemplo alil bromuro seguido por una reacción de Mannich con una amina secundaria para dar un compuesto de la fórmula general Va, como se muestra esquemáticamente a continuación.

(IV) (Va) En el procedimiento B y C el grupo protector amino utilizado es preferiblemente un grupo fácilmente removible, por ejemplo los grupos que pertenecen a la clase de arilmetilo los cuales se pueden remover fácilmente mediante la hidrogenólisis, para liberar de esta manera la amina secundaria de la fórmula I (R1=H) . El compuesto se pué<SFí convertir a una amina terciaria, por los métodos de alquilación bien conocidos en la técnica. Otros grupos protectores adecuados que se describen en la bibliografía de la química orgánica son, por ejemplo, un carbamato de alilo o un grupo 4-metoxibencilo . Muchas conversiones mutuas o reciprocas de los grupos R2 y R3 también son evidentes para una persona de experiencia en la técnica. Los compuestos de la fórmula general I preparados de esta manera son racémicos. Como bien se sabe en la técnica, la separación de los dos enantiómeros se puede lograr convenientemente por los métodos de cristalización clásicos al utilizar un ácido quiral tales como ácido L- o D-ditoluoiltartárico o ácido (+) o (-) -1-camforsulfónico en un solvente adecuado tal como acetona, agua, alcohol, acetato de etilo o su mezcla. Otro método para lograr el mismo objetivo es separar los enantiómeros mediante la cromatografía en una columna quiral tal como Chiralcel OD o Kromasil TBB los cuales son comercialmente disponibles. Además, un medio bien conocido para obtener enantiómeros puros es mediante la preparación de un derivado de un producto intermedio racémico, por ejemplo una amida de una amina secundaria, con un ácido enantioméricamente puro y luego la separación de los AiÉti' ^^¡ diastereómeros de esta manera formados mediante la cristalización o mediante la cromatografía.

USO MEDICO En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I para el uso en la terapia, en particular para el uso en el tratamiento del dolor. La invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor. Los compuestos novedosos de la presente invención son útiles en la terapia, especialmente para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor de orígenes y causas ampliamente diferentes e incluyen crisis de dolor agudas asi como también crónicas. Los ejemplos son el dolor causado por el trauma del tejido químico, mecánico, por radiación, térmico, infeccioso o inflamatorio o cáncer, dolor post-operativo, dolor de cabeza y migraña, diversas condiciones artríticas e inflamatorias tales como osteoartritis y artritis reumatoide, dolor miofacial o de la espalda baja. También, las condiciones neuropáticas de origen central o periférico se pueden tratar o prevenir con los compuestos de la invención. Ejemplos de estas condiciones de dolor son la neuralgia del trigémino, neuralgia posherpética (PHN), mono/poli-neuropatia diabética, trauma nervioso, lesión de la médula espinal, pos-apoplejia central, esclerosis múltiple y enfermedad de Parkinson. Otras crisis de dolor de origen visceral tales como las causadas por la úlcera, dismenorrea, endometriosis, IBS, dispepsia etcétera también se pueden tratar o prevenir con los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son útiles como agentes terapéuticos en estados de enfermedad con actividad neuronal inapropiada o en la neuroprotección por ejemplo como anticonvulsivos en la epilepsia, en el tratamiento del prurito, tinnitus, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Alzheimer, apoplejía, isquemia cerebral, lesión traumática del cerebro, corea de Huntingdon, esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos (OCD) , déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del sueño (inclusive trastornos del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia) , tics (por ejemplo síndrome de Tourette) y rigidez muscular (espasticidad) . Una objetivo primario de la invención es utilizar los compuestos de la fórmula I para el tratamiento oral de crisis de dolor neuropáticas o centrales. Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de efectos asociados con el retiro de sustancias de abuso tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como un agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos de ansiedad, mania, depresión, pánico y/o agresión. La dosis diaria tipica de la sustancia activa varía dentro de una amplia gama y dependerá de diversos factores tales como por ejemplo el requerimiento individual de cada paciente, la ruta de administración y la enfermedad. En general, las dosificaciones estarán en la gama de 0.1 a 1000 mg por dia de la sustancia activa.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Aun en un aspecto adicional, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como el ingrediente activo. Para el uso clínico, los compuestos de la invención se formulan en formulaciones farmacéuticas para la administración oral, intravenosa, subcutánea, traqueal, bronquial, intranasal, pulmonar, transdérmica, bucal, rectal, parenteral u otro modo de administración. La formulación ^fi iípriftilil in contiene un compuesto de la invención en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El portador puede estar en la forma de un diluyente sólido, semi-sólido o líquido o una cápsula. Estas preparaciones farmacéuticas son un objetivo adicional de la invención. Usualmente, la cantidad de compuestos activos está entre 0.1-95% en peso de la preparación. En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención, el compuesto seleccionado se puede mezclar con ingredientes en polvo, sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina u otro ingrediente adecuado, asi como también con agentes desintegrantes y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, fumarato de estearilo sódico y ceras de polietilenglicol. La mezcla luego se puede procesar en granulos o se puede presionar en tabletas . Las cápsulas de gelatina suave se pueden preparar con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto activo o compuestos de la invención, aceite vegetal, grasa u otro vehículo adecuado para las cápsulas de gelatina suave. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del compuesto activo. Las cápsulas de gelatina dura también pueden contener el compuesto activo en combinación con iAfr - Íii?_ ri Él-Jt- --^-. ingredientes en polvo, sólidos tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maíz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. Las unidades de dosificación para la administración rectal se pueden preparar (i) en la forma de supositorios los cuales contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa neutral; (ii) en la forma de una cápsula rectal de gelatina que contiene la sustancia activa en una mezcla con un aceite vegetal, aceite de parafina u otro vehículo adecuado para las cápsulas rectales de gelatina; (iii) en la forma de un micro-enema fácilmente hecho; o (iv) en la forma de una formulación de micro-enema seco para ser reconstituido en un solvente adecuado justo antes de la administración. Las preparaciones líquidas se pueden preparar en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones o suspensiones que contienen el ingrediente activo y el resto que consiste, por ejemplo, de azúcar o alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilen glicol y polietilen glicol. Si se desea, tales preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, conservadores, sacarina y carboximetil celulosa u otros agentes espesantes. Las preparaciones líquidas también se pueden preparar en la forma de un polvo seco para ser reconstituido con un solvente adecuado antes del uso.

Las soluciones para la administración parenteral se pueden preparar como una solución de un compuesto de la invención en un solvente farmacéuticamente aceptable. Estas soluciones también pueden contener ingredientes de estabilización, conservadores y/o ingredientes amortiguadores. Las soluciones para la administración parenteral también se pueden preparar como una preparación seca que es reconstituida con un solvente adecuado antes de su uso. La dosis diaria típica de la sustancia activa varía dentro de una amplia gama y dependerá de diversos factores tales como por ejemplo el requerimiento individual de cada paciente, la ruta de administración y la enfermedad. En general, las dosificaciones orales y parenterales estarán en la gama de 0.1 a 1000 mg por dia de sustancia activa. Los compuestos de acuerdo con la presente invención también se pueden utilizar en formulaciones, junto o en combinación para el uso simultáneo, separado o secuencial, con otros ingredientes activos, tales como a) analgésicos opioides, por ejemplo morfina, cetobemidona o fentanil b) analgésicos de la clase NSAID, por ejemplo ibuprofeno, selecoxib o ácido acetilsalicílico c) aminoácidos tales como gabapentina o pregabalina d) adyuvantes analgésicos tales como amitriptilina o mexiletina e) antagonistas de NMDA por ejemplo cetamina o dextrometorfan f) agentes de bloqueo del canal de sodio por ejemplo lidocaína g) anticonvulsivos, por ejemplo carbamazepina o lamotrigma h) canabinoides PRODUCTOS INTERMEDIOS Un aspecto adicional de la invención es los nuevos compuestos intermedios los cuales son útiles en la síntesis de compuestos de acuerdo con la invención. De esta manera, la invención incluye (a) un compuesto de la fórmula XI en donde Ar, R ,1-R y X son como se definen para la fórmula I, L es bromo, yodo o tiflato y R1 también puede ser un grupo protector de nitrógeno, tal como alcoxicarbonilo o un grupo bencilo, del cual el t-butoxicarbonilo es especialmente L.?¿¿ f"t- • hf^ -• - JaÉta-jjfec>4 ~**q»ty l í "I ^tuM ?, *&khi,?»,í?¡*¡áá?át?a?» preferido y X, cuando contiene un átomo de nitrógeno, puede ser sustituido opcionalmente con un grupo t-butoxicarbonilo.

EJEMPLOS 1. PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Todos los químicos y reactivos se utilizaron como se recibieron de los proveedores. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) 13C y 1ti se registraron en un espectrómetro Varian Unity 400 (400 MHz) . La cromatografía de gel de sílice (CGS) se llevó a cabo en gel de silice 60 (malla 230-400) . La espectrometría de masas (EM) se llevó a cabo en los modos de termorrocio positivo (TSP+) , ionización química (Cl), o en impacto de electrones (IE) .

Otras abreviaciones: Boc, t-butiloxicarbonilo; DCM, diclorometano; EtOAc, acetato de etilo.

EJEMPLO 1 Clorhidrato de 5-fluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona PASO A: 3- (2-Bromo-4-fluorofenilcarbamoil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de t-butilo. La 2-bromo-4-fluoroanilina (2.53 g, 13.3 mmoles) se disolvió en JÉ-j-átl tt I- -i-lliíifá « * ?? ??ká. ?^t¡_ i.Ü diclorometano (30 mL) bajo una atmósfera de N2 y se adicionó trimetilaluminio (2.0 M en hexanos, 8 mL) . La solución se agitó durante 15 minutos, después de lo cual se adicionó una solución de éster 3-metílico de éster 1-t-butílico de ácido 5, 6-dihidro-2H-piridina-l , 3-dicarboxílico (3.67 g, 13.3 mmoles) en DCM (20 mL) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y se adicionó cuidadosamente Na?C03 saturado seguido por DCM. La fase acuosa se extrajo con DCM. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno a acetonitrilo para dar el compuesto del título (4.55 g) en un rendimiento del 86% como un aceite amarillo. Rf 0.54 (tolueno/acetonitrilo 3:1). EM (TSP+) m/z calculado para [M+NH4]+: 416, 418, observado: 416, 418.

PASO B. 3- [ (2-Bromo-4-fluorofenil) - ( -butoxicarbonil) -carbamoil] -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l-carboxilato de fc-butilo . El producto del PASO A (3.51 g) se disolvió en acetonitrilo seco bajo una atmósfera de N2. Se adicionaron 4-dimetilaminopiridina (120 mg, 0.98 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (2.08 g, 9.53 mmoles). Después de la reacción durante la noche, el acetonitrilo se eliminó y el residuo se disolvió en éter dietílico (200 mL) . La fase etérea se extrajo con una solución acuosa 0.2M de ácido cítrico (3 x 50 mL) y luego con NaHC03 saturado (3 x 50 mL) . El producto se .. . .. .^.>».^ lBBi?afa]*i^ci>at¿a«^ purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno a acetonitrilo para dar el compuesto del titulo en un rendimiento del 91% como un aceite amarillo. EM (TSP+) m/z observado: 516, 518 (20%).

PASO C . 5-Fluoro-2-oxoespiro [indolin-3 , 3' - (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin) ]-!,!' -dicarboxilato de di- -butilo . La amida del PASO B (994 mg, 1.99 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (20 mL) bajo una atmósfera de N2. Se adicionaron trifenilfosfina (133 mg, 0.51 mmoles), trietilamina (0.42 mL, 3 mmoles) y acetato de paladio (50 mg, 0.22 mmoles) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 días bajo una atmósfera de N2. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con un gradiente de tolueno a acetonitrilo para dar el compuesto del titulo (604 mg) en un rendimiento del 73% como un aceite amarillo. Rf 0.58 (tolueno/acetonitrilo 3:1) EM (Cl, NH3) m/z 436.

PASO D. 5-Fluoro-2-oxoespiro [indolin-3 ,3'-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin) ] -1' -carboxilato de t-butilo. El compuesto del PASO A (1.00 g, 2.50 mmoles) se ciclizó al compuesto del título (382 mg) en un rendimiento del 48% siguiendo el mismo procedimiento descrito en el PASO C. EM (TSP+) m/z [M+H] + : 319.

PASO E . 5-Fluoro-2-oxoespiro[indolin-3,3' -piperidin-] -1,1' - dicarboxilato de di-t-butilo. El producto del PASO C (590 mg, 1.41 mmoles) se hidrógeno en etanol puro (20 mL) utilizando Pt02 y H2 (3.5 atm) durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró utilizando papel filtro OOH y el solvente se evaporó para dar el compuesto del título (563 mg) en un rendimiento del 95%. EM (TSP+) m/z calculado para [M-BOC+H]+: 321, observado: 321.

PASO F. 5-Fluoro-2-oxoespiro [indolin-3 ,3' -piperidin] -1' - carboxilato de t-butilo. El producto del PASO D (344 mg, 1.08 mmoles) se transformó al compuesto del titulo (295 mg) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el PASO E. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 321.

PASO G. Clorhidrato de 5-fluoroespiro [indolin-3 , 3' - piperidin] -2-ona . El producto del PASO E (563 g, 1.34 mmoles) se disolvió en metanol (10 mL) y se trató con HCl (solución etérea 2.5M, 5 mL) . Los solventes se eliminaron para dar el producto (341 mg) en un rendimiento del 99% como un sólido blanco. El mismo procedimiento también se aplicó al producto del PASO F. EM (TSP+) m/z calculado para [M-C1]+: 221, observado: 221.

EJEMPLO 2 Clorhidrato de 5-fluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3 , 3' - piperidin] -2-ona La amina del EJEMPLO 1 se alquiló utilizando el PROCEDIMIENTO 1, Método A. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente de tolueno a acetonitrilo/trietilamina 100:5 para dar la amina en un rendimiento del 64%. RMN 13C (CDC13) : d 182.3, 158.5 (d, J 236 Hz) , 136.4, 135.9, 114.4 (d, J 26 Hz) , 113.4 (d, J 25 Hz) , 109.8, 54.8, 53.9, 49.2, 48.9, 32.0, 21.7, 18.0, 17.6. Este se convirtió al compuesto del título con HCl en éter. EM (TSP+) m/z calculado para [M-C1]+: 263, observado: 263.

EJEMPLO 3 Clorhidrato de (R) -5-fluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' - piperidin] -2-ona. La 5-fluoro-1' -isopropil-espiro [indolin-3, 3' - piperidin] -2-ona (215 mg) del EJEMPLO 2 se cromatografió en una columna Kromasil TBB eluyendo con hexano/l-propanol/1- butanol 99:0.5:0.5. El estereoisómero puro (72 mg) se colectó como el primer pico de elución en un rendimiento del 67% y un exceso enantiomérico del 97%. [a]22589 -1.18°, [a] 22365 -10.0° (c 1.01, CHC13) . Este se convirtió al compuesto del título [a]22589 -6.93° (c 1.01, MeOH).

EJEMPLO 4 (S) -5-Fluoro- ' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona. Se colectaron 62 mg del EJEMPLO 3 como el segundo enantiómero en un rendimiento del 58% y un exceso enantiomérico de 99%. [a]22589 -1.05°, [a]22365 +9.32° (c 1.03, CHC13) . Este se convirtió al clorhidrato. [o]22589 -6.22°, (c 1.03, MeOH) .

EJEMPLO 5 Acetato de 5 , 7-difluoroespiro [indolin-3 ,3' -piperidin] -2-ona.

PASO A. 1-Bencil-N- (2-bromo-4 , 6-difluorofenil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida . El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-4, 6-difluoroanilina y éster metílico de ácido 1-bencil-l, 2, 5, 6-tetrahidropiridin-3-carboxilico como se describe en el EJEMPLO 1. Rf 0.53 (tolueno/acetonitrilo/tri-etil amina 10:10:1).

PASO B. 5 , 7-Difluoro-1' -becilespiro [indolin-3 , 3' -(1,2, 3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. El producto del PASO A se ciclizó como se describe en el EJEMPLO 1.

PASO C . Acetato de 5 , 7-difluoroespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona. El producto del PASO B se hidrogenó en ácido acético glacial (20 mL) utilizando Pd 10%/C y H2 (3.5 atm) durante 24 horas. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 86% como un sólido cristalino. EM (TSP+) m/z calculado para [M-AcO]+: 239, observado: 239.

EJEMPLO 6 Clorhidrato de 5 , 7-difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona. La amina del EJEMPLO anterior se alquiló como se describe en el EJEMPLO 2 para dar la amina libre del compuesto del título en un rendimiento del 58% como un sólido blanco: RMN 13C (CDC13) : d 180.3, 157.9 (d, J 240 Hz), 146.0 (d, J 244 Hz), 137.8, 123.2 (d, J 11 Hz), 110.3 (d, J 25 Hz) , 102.6 (dd, J 21, 21 Hz), 54.9, 53.9, 49.4, 48.7, 32.1, 21.6, 18.1, 17.6. Este se convirtió al clorhidrato. EM (TSP+) m/z calculado para [M-C1] + : 281, observado: 281^^" EJEMPLO 7 Clorhidrato de (S) -5, 7-difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3,3' -piperidin] -2-ona. l AáYÁ t-Aüfe-t»!....r^ MM..-. .....rf-a.......

PASO A. Cromatografía. La 5, 7-difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona (231 mg) del ejemplo anterior se cromatografió sobre una columna Kromasil TBB eluyendo con hexano/1-propanol/l-butanol 98:1:1. La (R) -5 , l-difluoro-1' -isopropilespiro] indolin-3 ,3' -piperidin] -2-ona (94 mg) se colectó como el primer enantiómero en un rendimiento del 81% y un exceso enantiomérico de 97.6%. -0.30° (c 1.00, CHC13) . La (S) -5, 7-difluoro-1' -isopropil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona se colectó como el segundo pico (92 mg) en un rendimiento del 80% y un exceso enantiomérico de 98.4%, +0.12° (c 1.00, CHC13) .

PASO B. Clorhidrato de (S) -5 , 7-difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona. El enantiómero (S) del PASO A se convirtió al clorhidrato para dar el compuesto del título como un sólido blanco, 6.20° (c 1.00, MeOH) .

EJEMPLO 8 Clorhidrato de 1' , 5-dimetilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona.

El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-bromo-4-met?l-anilma y bromhidrato de arecolina como se é¿üüÉÜ i-ta-S-t-describe en el EJEMPLO 1. EM (TSP+) m/z calculado para [M-Cl]+: 231, observado: 231.

EJEMPLO 9 Clorhidrato de 5-metil-l' -isopropil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona El compuesto del titulo se obtuvo a partir de 2-bromo-4-metil-anilina y N-bencil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-3-carboxilato de metilo como se describe en el EJEMPLO 1. EM (TSP+) m/z calculado para [M-C1]+: 259, observado: 259.

EJEMPLO 10 Clorhidrato de 6-metil-l' -isopropil-espiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona El compuesto del titulo se obtuvo como se describe en el EJEMPLO 9 iniciando con 2-yodo-5-metil-anilina . EM (TSP+) m/z calculado para [M-C1]+: 259, observado: 259.

¡ ^.A . -1- ^... íábM^M?i? Mti???eMrmíiMiít^ At aKJi^ia^t EJEMPLO 11 Clorhidrato de 6-trifluorometil-l' -isopropil-espiro [indolin- 3,3' -piperidin] -2-ona El compuesto del título se obtuvo como se describe en el EJEMPLO 9 iniciando con 3-amino-4-bromo-benzotrifluoruro. EM (TSP+) m/z calculado para [M+H]+: 439, 441, observado; 439, 441.

EJEMPLO 12 Clorhidrato de 4-metilespiro[indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona El compuesto del título se obtuvo como se describe en el EJEMPLO 9 iniciando con 2-bromo-3-metilanilina . [M]+: 217, observado: 217. Este se convirtió al clorhidrato.

EJEMPLO 13 Clorhidrato de 4-metil-l' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona El compuesto del EJEMPLO anterior se alquiló al compuesto del titulo utilizando el PROCEDIMIENTO 1, Método A. RMN 13C (CDC13) : d 181.4, 141.0, 134.6, 130.4, 127.9, 125.2, 107.5, 61.0, 56.2, 54.1, 53.7, 48.6, 28.3, 21.2, 19.9, 19.5, 11 . 9 . •friBrifT - i -1 *?i ?li-áf""- -- Jt-k— *-*??-^*a- ?^.*ia^«ftta-l¡rife EJEMPLO 14 Clorhidrato d 4-metil-l' -propilespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona.

El compuesto del EJEMPLO 12 se alquiló al compuesto del titulo. RMN 13C de la base (CDC13) : d 181.5, 141.1, 134.7, 130.8, 127.8, 125.2, 107.5, 54.6, 50.9, 49.7, 28.6, 21.6, 19.8, 19.3, 15.9. EM(TSP+) m/z calculado para [M-C1]+: 259, observado: 259.

EJEMPLO 15 Clorhidrato de (S) -(+) -4-metilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] - 2-ona.

El compuesto del titulo se preparó al separar el compuesto con el grupo N-Boc adicionado del EJEMPLO 12 en una columna Kirasil TBB y al remover el grupo Boc del producto colectado en HCl 1M en metanol. [M-C1]+: 217, observado: 217.

EJEMPLO 16 Clorhidrato de (S) -(+) -4-metil-l' -propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona.

El compuesto del EJEMPLO anterior se alquiló al compuesto del titulo utilizando el PROCEDIMIENTO 1, Método B.

EJEMPLO 17 Clorhidrato de 7-fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona El compuesto del titulo se preparó a partir de 2-bromo-6-fluoroanilina siguiendo los pasos descritos en el EJEMPLO 16 pero desprotegiendo el producto intermedio msaturado, con el grupo di-Boc adicionado. [M-C1]+: 219, observado: 219.

EJEMPLO 18 Clorhidrato de (S) - (+) -7-fluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona El compuesto del titulo se preparó al separar el precursor con el grupo N-Boc adicionado en una columna Kirasil TBB y al remover el grupo Boc del producto colectado en HCl 1M en metanol. [M-C1]+: 219, observado: 219.

EJEMPLO 19 Clorhidrato de espiro [indolin-3 ,3' -piperidin] -2-ona PASO A. 5- (2-Bromofenilcarbamoil) -1,2,5, 6-tetrahidropiridin- -carboxilado de t-butilo. La 2-bromoanilina se amidó al compuesto del título como se describe en el EJEMPLO 1. EM $¿ ¿ i¿ ^¡¡üjfeaaa * *fTSP+ ) m/z calculado para [M+NH ] + : 398 , 400 , observado : 398 , 400 .

PASO B . 3- [ (2-Bromofenil) - (t-butoxicarbonil) -carbamoil] - 1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l-carboxilato de t-butilo. Al compuesto del PASO A se adicionó el grupo Boc para ser el compuesto del titulo al disolver en DCM y adicionar di-ter- butildicarbonato (1.2 equivalentes), trietilamina (1.2 equivalentes) y dimetilaminopiridina (0.07 equivalentes). EM (TSP+) m/z calculado para [M+NH4]+: 498, 500, observado: 498, 500.

PASO C. 2-Oxoespiro [indolin-3 , 3' - (1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin) ]-!,!' -dicarboxilato de di- -butilo . Obtenido de acuerdo con el EJEMPLO 1, PASO C.

PASO D. 2-Oxoespiro[indolin-3,3' -piperidin] -1 , 1' -dicarboxilato de di-t-butilo. Obtenido de acuerdo con el EJEMPLO 1, PASO D.

PASO E. Clorhidrato de espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona.

El compuesto del paso anterior se desprotegió al disolverlo en HCl 1M en metanol y al agitar durante 1 hora. La evaporación de los solventes dió el compuesto del titulo. RMN 13C (d4-MeOH) 180.6, 140.5, 129.5, 129.2, 122.8, 122.7, 110.5, 47.4, 43.7, 30.0, 23.5, 17.4 ppm.

EJEMPLO 20 1' -Etilespiro[indolin-3,3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción con espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona y acetaldehido (5 equivalentes) . Rendimiento: 45 mg (26%) . RMN 13C de la sal de HCl (CD30D) : d 9.6, 19.8, 31.3, 46.3, 54.2, 54.3, 55.1, 111.5, 123.9, 124.4, 130.4, 131.3, 142.6, 182.3.

EJEMPLO 21 Clorhidrato de 1' -propil-espiro [indolin-3 ,3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción con espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona y propionaldehido (5 equivalentes). Rendimiento 65%.

EJEMPLO 22 1' -Isopropilespiro [indolin-3 ,3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción con . ...Ufa-juA-i.» |Ml | líllHlll i I í llAlWlftl * '^ "-*'8*^ *-*-*« ^ --*^ '— espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona y acetona (5 equivalentes). Rendimiento 75%. RMN 13C (CDC13) : d 17.6, 17.7, 21.7, 32.1, 48.6, 48.8, 54.0, 54.8, 109.6, 121.6, 126.2, 127.2, 134.8, 140.1, 182.4; EM (Cl, CH4) : m/z (reí. int.) 245 (M+l, 100).

EJEMPLO 23 l-Alilespiro[indolin-3,3/ -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método B mediante la reacción de espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona con bromuro de alilo (1.1 equivalentes). RMN 13C (CDCI3) : d 21.2, 31.3, 48.4, 53.3, 58.1, 61.6, 109.5, 117.2, 121.6, 125.7, 127.4, 134.3, 135.1, 140.0, 181.6; EM (Cl, CH4) : m/z (reí. int.) 243 (M+l, 100).

EJEMPLO 24 1' -Ciclopropilmetilespiro[indolin-3,3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción de espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona con 3 equivalentes de ciclopropancarboxaldehído. Rendimiento: 90% RMN 13C (CDC13) : d 3.8, 4.0, 8.3, 21.4, 31.8, 48.6, 53.3, 58.4, 63.6, 109.7, 121.7, 126.1, 127.4, 134.7, 140.0, 182.2; EM (Cl, CH4) : m/z (reí. int.) 257 (M+l, 100).

EJEMPLO 25 1' -Butilespiro[indolin-3,3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción con espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona y butiraldehído (10 equivalentes). RMN 13C (CDC13) : d 14.1, 20.6, 21.7, 29.1, 32.0, 49.0, 53.8, 58.5, 58.9, 109.9, 121.9, 126.4, 127.6, 134.9, 140.2, 182.4; EM (TSP): m/z (reí. int.) 260/259 (M+, 25/100) .

EJEMPLO 26 1' -s-Butilespiro[indolin-3,3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción con espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona y 2-butanona (3 equivalentes). Rendimiento 46%. RMN 13C (CDC13) : d 11.5, 11.6, 13.3, 13.3, 21.7, 21.9, 26.4, 26.5, 32.1, 32.1, 46.1, 48.6, 49.0, 50.9, 52.4, 56.6, 61.2, 62.5, 109.6, 121.5, 121.6, 126.4, 126.5, 127.2, 134.7, 134.9, 140.1, 140.1, 182.4, 182.5; EM (Cl, CH4) : m/z (reí. int.) 259 (M+l, 100).

EJEMPLO 27 Clorhidrato de lf -isobutilespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción con espiro [indolin-2, 2' -piperidin] -2-ona e isobutiraldehído (3 equivalentes). La purificación en Si02 dos veces (eluyente: DCM/MeOH). Rendimiento: 88 mg. RMN 13C (CD3OD) : d 21.2, 21.3, 22.7, 26.7, 32.9, 50.2, 55.4, 60.4, 68.3, 110.6, 122.6, 127.4, 128.6, 136.0, 141.8, 183.0; EM (Cl, CH4) : m/z (reí. int.) 259 (M+l, 100) EJEMPLO 28 Clorhidrato de 1' -ciclobutilespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A mediante la reacción con espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona y ciclobutanona (5 equivalentes). RMN 13C de la sal de HCl (CD30D) : d 14.4, 19.4, 26.1, 26.9, 31.2, 46.1, 50.4, 53.9, 61.6, 111.5, 123.9, 124.6, 130.4, 131.3, 142.6, 182.2; EM (Cl, CH4): m/z (reí. int.) 257 (M+l, 100). táám*, .,- ?. ,->-.*-.* ^*^AH^jJa^.«a* EJEMPLO 29 Clorhidrato de 1' -metoxietilespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método B mediante la reacción con espiro [indolina-3, 3' -piperidin] -2-ona y metiléter 2-cloroetílico (1.2 equivalentes) y yoduro de potasio (cantidad catalítica) . El EtOAc se utilizó para la extracción. Rendimiento: 74% RMN 13C (CDC13) : d 21.8, 31.8, 48.8, 54.2, 58.0, 58.8, 59.2, 70.8, 109.8, 122.0, 126.4, 127.6, 134.8, 140.2, 182.0. La sal de HCl se preparó. EM (TSP): m/z (reí. int. ) 262/261 (M+, 16/100) .

EJEMPLO 30 Clorhidrato de 1' -metiltioetilespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] -2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método B mediante la reacción con espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona, metilsulfuro de 2-cloroetilo (1.2 equivalentes) y yoduro de potasio (cantidad catalítica). RMN 13C (CDC13) : d 15.9, 21.7, 31.8, 31.9, 48.9, 53.3, 58.0, 58.8, 109.8, 122.1, 126.6, 127.7, 134.6, 140.2, 181.9. Se preparó la sal de HCl. EM (IE, 70 eV) : m/z (reí. int.) 278/277 (M+, 16/100) . ll-ÉTí ' l?t-r?ii?t-¡ rnt--to-íiíf--' EJEMPLO 31 Clorhidrato de 1' -metoxipropilespiro [indolin-3 , 3' -piperidin] - 2-ona. El compuesto se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método B mediante la reacción con espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona, éter metílico de 3- cloropropilo (1.2 equivalentes) y yoduro de potasio (cantidad catalítica). RMN 13C (CDC13) : d 21.8, 27.3, 32.0, 48.8, 53.8, 55.4, 58.8, 58.9, 71.1, 109.6, 122.0, 126.6, 127.7, 134.8, 140.0, 181.4. Se preparó la sal de HCl. EM (TSP): m/z (reí. int.) 276/275 (M+, 15/100) .

EJEMPLO 32 Clorhidrato de (S) -1' - (3-fluoropropil) espiro [indolin-3, 3' - piperidin] -2-ona. El compuesto racémico se preparó de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método B mediante la reacción de espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona con l-bromo-3- fluoropropano (1.0 equivalente) . El EtOAc se utilizó para la extracción. Rendimiento: 69%. RMN 13C (CDC13) : d 21.8, 28.0 (d, JF = 20 Hz), 31.8, 48.9, 53.9, 54.3 (d, JF= 5 Hz) , 58.7, 81.7, 83.3, 110.0, 122.0, 126.2, 127.7, 134.7, 140.3, 182.1. El racemato se separó en la columna Kirasil TBB y la sal de HCl se preparó.

EJEMPLO 33 (S) -(+) -1' -Propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona. La 1' -propil-lH-espiro [indol-3, 3' -piperidin] -2-ona (2.9 g, 11.9 mmoles) y ácido di-p-toluoil-L-tartárico (4.6 g, 11.9 moles) se disolvieron en etanol (50 ml) a 40-50°C. El agua se adicionó en porciones pequeñas (totalmente 50 mL) a la misma temperatura dejando una solución clara la cual se enfrió lentamente a 5°C. Los cristales (3.53 g) se colectaron el siguiente día. Una segunda cristalización se llevó a cabo de una manera similar utilizando el mismo volumen de solventes que producen el di-p-toluoil-L-tartrato de (S)-l'-propilespiro [indol-3, 3' -piperidinio] -2-ona (3.2 g) el cual se convirtió a la amina correspondiente mediante un tratamiento con un exceso de bicarbonato de sodio acuoso. La amina se extrajo en acetato de etilo, los extractos se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se trató con un exceso molar de 1.5 veces de ácido clorhídrico. La remoción de los productos volátiles in vacuo y la coevaporación con acetonitrilo produjeron el clorhidrato de (S) -1' -propilespiro [indol-3, 3' -piperidinio] -2-ona (1.13 g, 78%), [a]D20 +91.9° (c 1.00, H20) . La configuración absoluta se estabilizó mediante la cristalografía de rayos X del di-p-toluoil-L-tartrato.

EJEMPLO 34 (R) - (-) -1' -Propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona El liquido madre de la primera cristalización en el EJEMPLO anterior, que consiste principalmente de la otra sal diastereomérica, se trató con NaHC03/acetato de etilo para dejar la amina levorrotatoria . Esta se trató con 1 equivalente molar de ácido di-p-toluoil-D-tartrárico y la sal se cristalizó con etanol acuoso 50%. Un tratamiento adicional, similar como en el EJEMPLO 27 produjo el clorhidrato de (R) -1' -propilespiro [indol-3, 3' -piperidinio] -2-ona (1.09 g, 75%), [a] D20 -91° (c 1.00, H20) .

EJEMPLO 35 Espiro [indolin-3 ,3' -perhidroazepin] -2-ona PASO A. N-Bencil-4- (3-indolil) -butanamina. Se adicionó hidruro de litio aluminio (4.8 g) a una solución de N-bencil-3-indolbutanamida (18.73 g) en THF seco (200 mL) en una atmósfera de nitrógeno y a 0°C. Después de la agitación a reflujo durante 15 horas y la preparación con hidróxido de sodio, el compuesto del titulo se obtuvo como cristales color amarillo pálido (16.4 g) .

PASO B. 3- (4- (Bencilamino) -butil) -indolin-2-ona. Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (90 mL) a una solución del compuesto del paso anterior en DMSO (38 mL) y MeOH (8 mL) . ldÁá,é.i»á ¡uká?ik<?Mk.

Después de la agitación durante 30 minutos a 0°C y 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vació en hielo seguido por la preparación extractiva. El compuesto del título se obtuvo como un aceite crudo color anaranjado (16.2 g) .

PASO C. 1' -Becilespiro [indolin-3,3' -perhidroazepin] -2-ona. Una solución del compuesto del paso anterior (15.5 g) se ciclizó por medio de una reacción de Mannich siguiendo el procedimiento descrito en J Med Chem 1976, 19, 892. La evaporación, la preparación extractiva y la purificación sobre sílice dio el compuesto del titulo como un aceite amarillo (2.4 g) .

PASO D. Clorhidrato de espiro [indolin-3 , 3' -perhidroazepin] -2- ona. El compuesto del paso anterior se hidrógeno en ácido acético sobre Pd 10%/C a 2.809 kg/cm2 (40 psi) de H2 durante 48 horas. La evaporación y la preparación extractiva dieron el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.51 g) . EM (TSP+) m/z: 217 (M+H+, 100) el cual se convirtió al compuesto del título.

EJEMPLO 36 1' -Propilespiro [4-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona PASO A. 3- [ (2-Bromo-3-piridil) carbamoil] -1,2,5,6- tetrahidropiridin-1-carboxilato de ter-butilo. La 2-bromo-3- piridinamina (3.0 g, 17.3 mmoles) y éster 3-metílico de éster 1-ter-butílico de ácido 1, 2, 5, 6-tetrahidro-l, 3- piridindicarboxílico (5.05 g, 20.8 mmoles) se disolvieron en DCM (80 ml) . A la solución se adicionó lentamente a 0°C trimetilaluminio (26 mmoles, solución 2M) . La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La preparación y la purificación sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo 60% en heptano como un eluyente dieron 5.65 g (85%) del compuesto del titulo.

PASO B . 3- [N- (2-Bromo-3-piridil) -N- (ter- butoxicarbonil) carbamoil] -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-1- carboxilato de ter-butilo . El compuesto del PASO A se disolvió en DCM y di-ter-butil-dicarbonato (3.85 g, 17.6 mmoles) se adicionó seguido por trietilamina (2.51 ml, 18.0 mmoles) y dimetilaminopiridina (0.17 g, 1.4 mmoles). Después de agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente se adicionó metanol y los productos volátiles se removieron in vacuo. La purificación del producto en una columna empaquetada con gel de sílice utilizando acetato de etilo 40% en heptano como un eluyente dio 6.74 g (95%) del compuesto del título.

PASO C. 2-oxo-l,l' -Espiro [4-azaindolin-3, 3' - (1,2,3,6- tetrahidropiridin) ]-!,!' -dicarboxilato de di-t-butilo . El compuesto del PASO B se disolvió en acetonitrilo (80 ml) , se adicionaron acetato de paladio (0.37 g, 1.67 mmoles) y trifenilfosfina (1.0 g, 3.8 mmoles) y finalmente trietilamina (2.9 ml, 20.8 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 2.5 horas. La preparación dio el compuesto del título (4.13 g, 74%) .

PASO D. 2-oxo-l,!' -Espiro [4-azaindolin-3 , 3' -piperidin] -1,1' - dicarboxilato de di-t-butilo. El compuesto del PASO C se hidrógeno en metanol sobre Pd 10%/C a 3.511 kg/cm2 (50 psi) de H2 durante 3 horas. La purificación sobre una columna empaquetada con gel de sílice utilizando acetato de etilo 60% en heptano como un eluyente dio el compuesto del título (82%) .

PASO E. 1' -Propilespiro [4-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona. El compuesto del PASO D se desprotegió utilizando una mezcla de ácido clorhídrico 36%, metanol y dioxano (1:1:5 porcentaje en volumen) a temperatura ambiente durante 10 horas. Los productos volátiles se removieron y la espiro [4-aza-indol- 3, 3' -piperidin] -2-ona cruda se alquiló de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, Método A. El producto se purificó en una columna con gel de sílice utilizando metanol 10-20% en acetato de etilo como un eluyente para dar el compuesto del título (57%). RMN 13C, d ppm: 12.9, 20.6, 22.0, 31.0, 49.0, 55.2, 58.1, 62.0, 117.3, 123.4, 136.6, 143.6, 155.4, 181.7.

EJEMPLO 37 1' -Butilespiro [4-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona. El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el EJEMPLO 29 utilizando butanal. RMN 13C, d ppm: 15.1, 21.8, 22.0, 29.6, 31.0, 49.0, 55.3, 58.2, 60.0, 117.2, 123.4, 136.6, 143.7, 155.4, 181.7.

EJEMPLO 38 1' -s-Butilespiro [4-aza-indolin-3 ,3' -piperidin] -2-ona. Se sintetizó de acuerdo con el EJEMPLO 30 utilizando sec-butanal. RMN 13C, d ppm: 21.6, 21.9, 22.0, 26.3, 30.9, 49.1, 55.8, 58.4, 67.8, 117.2, 123.4, 136.5, 143.6, 155.4, 181.7.

EJEMPLO 39 1' -Propil-5-cloroespiro[7-aza-indolin-3,3' -piperidin] -2-ona PASO A. 3-Bromo-5-cloro-2-piridinamina. A 5-cloro-2-piridinamina (3 g, 23.3 mmoles) disuelta en ácido acético (40 ml) se adicionó gota a gota a 10°C una solución de bromo (1.29 ml, 25 mmoles) en ácido acético. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se concentró. La preparación y la purificación en una columna empaquetada con gel de sílice utilizando acetato de etilo 40% en heptano como un eluyente produjeron el compuesto del título como un polvo incoloro (3.58 g, 74%).

PASO B. 3- [N- (3-Bromo-5-cloro-2-piridil) -N- (ter-butoxicarbonil) carbamoil] -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l-carboxilato de t-butilo . El compuesto del PASO A se trató de una manera similar como se describió en el EJEMPLO 29, PASOS A y B para dar el compuesto del título en un buen rendimiento .

PASO C. 5-Cloro-2-oxo-l,l' -espiro [7-azaindolin-3, 3' -piperidin] -1,1' -dicarboxilato de di- -butilo . La amida anterior se ciclizó como se describe en el EJEMPLO 29, PASO C y el producto resultante se hidrógeno en metanol bajo 3.511 kg/cm2 (50 psi) de H2 sobre Pd 10%/C durante 20 horas para dar Li Ai- - el compuesto del título después de la separación cromatográfica sobre gel de sílice. El compuesto desclorado también se obtuvo en un rendimiento del 40%.

PASO D. 5-Cloro-espiro[7-azaindolin-3,3' -piperidin] -2-ona. El producto ciclizado del paso anterior se desprotegió como se describe en el EJEMPLO 29.

PASO E . 1' -Propil-5-cloro-espiro [7-azaindolin-3 , 3' - piperidin] -2-ona. El compuesto del paso anterior se convirtió al compuesto del titulo como se describe en el EJEMPLO 29. RMN 13 C, d ppm: 12 21.0, 22 32.3, 49.9, 54.5, 59.3, 61.4, 118.6, 119.3, 135.2, 146.7, 156.7, 181.1.

EJEMPLO 40 1' -Propilespiro [7-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona El producto desclorado del EJEMPLO 33, PASO C, se desprotegió y se alquiló como se describe en el ejemplo 1 anterior. RMN 13C, d ppm: 12.7, 20.8, 22.7, 32.2, 50.3, 54.1, 59.3, 61.4, 123.3, 127.0, 135.8, 145.4, 154.3, 180.4.

SJEMPLO 41 1' -Propil-6-metilespiro[7-azalindolin-3,3' -piperidin] -2-ona PASO A. Trifluorometanosulfonato de 2-amino-6-metilpirid-3- ilo. A una suspensión agitada de 2-amino-6-metilpiridin-3-ol (2 g) en DCM (50 ml) que contenía trietilamina (2.2 g) , anhídrido trifluorometanosulfónico (5.3 g) se adicionó bajo N2 a -78°C. Después de que la mezcla llegó a ser homogénea, se dejó calentar a -20 °C y luego se enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso. La preparación mediante la extracción cloroformo y la purificación sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo 40% en heptano como un eluyente dieron el compuesto del título (86%) .

PASO B. Ester t-butílico de ácido 4- (6-metil-3- trifluorometanosulfoniloxipirid-2-ilcarbamoil) -3, 6-dihidro- 2H-piridin-l-carboxílico. El compuesto del PASO A se trató de una manera similar como se describió en el EJEMPLO 29, PASO A para dar el compuesto del título en un rendimiento del 42%.

PASO C . 6-Metil-2-oxo-espiro [7-azaindolin-3 , 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -1' -carboxilato de t-butilo. El compuesto del PASO B se trató de una manera similar como se describió en el EJEMPLO 29, PASO C para dar el compuesto del título en un rendimiento del 76%. ^á^ i^±l^, PASO D. 6-Metil-2-oxo-espiro[7-azaindolin-3,3' -piperidin]*!' -carboxilato de t-butilo . El compuesto del PASO C se trató de una manera similar como se describe en el EJEMPLO 29, PASO D para dar el compuesto del título en un rendimiento del 85%.

PASO E. Diclorhidrato de 6-metil-l' -propilespiro [7-azaindolin-3,3' -piperidin] -2-ona. El compuesto del PASO D se trató de una manera similar como se describe en el EJEMPLO 29, PASO E para dar el compuesto del título en un rendimiento del 66%. RMN 13C, d ppm: 12.8, 21.0, 22.9, 24.2, 32.4, 49.7, 54.7, 59.6, 61.4, 117.5, 127.0, 135.4, 156.4, 156.9, 181.5. Este se convirtió al diclorhidrato mediante el tratamiento con HCl en etanol y la evaporación de los solventes.

EJEMPLO 42 Clorhidrato de 1' -propilespiro [isoindolin-3, 3' -piperidin] -1-ona PASO A. 2-Bromo-N- (3-piridil)benzamida. A una solución de cloruro de 2-bromobenzoilo (11.6 g) en piridina seca (50 ml) a temperatura ambiente se adicionó 3-aminopiridina (5.0 g) disuelta en piridina seca. Después de la agitación durante 12 horas y la preparación extractiva, se obtuvieron 7.77 g del producto del título como cristales blancos. EM (ESP+) m/z: 279 (M+H+,98), 277 (M+H+, 100).

PASO B . 2-Bromo-N- (1-propil-l ,2,5, 6-tetrahidropiridin-3- il) benzamida. A una solución agitada del compuesto del Paso A (6.0 g) en tolueno seco (100 mL) se adicionó propilbromuro (13.0 g) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas. El aceite precipitado se disolvió en MeOH (100 ml) y borohidruro de sodio (6.0 g) se adicionó lentamente a temperatura ambiente. Después de 3 horas de tiempo de reacción, la preparación y la cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano como el eluyente 6.65 g del producto del título se obtuvo como un aceite. EM (TSP+) m/z: 325 (M+H+, 92), 323 (M+H+, 100).

PASO C. 2-Yodo-N- (1-bencil-l ,2,5, 6-tetrahidropiridin-3- il)benzamida. A una solución agitada de 2-yodo-N-piridin-3- ilbenzamida (8.32 g) en tolueno seco (200 ml) se adicionó bromuro de bencilo (5.1 g) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. El solvente se decantó de los cristales precipitados los cuales se disolvieron en MeOH (150 ml) y se trató con borohidruro de sodio para dar 7.9 g del compuesto del título como cristales blancos-amarillos. EM (TSP+) m/z: 419 (M+H+, 100).

PASO D. Clorhidrato de 1' -Propilespiro [isoindolin-3, 3' - piperidin] -1-ona. El compuesto del PASO B (6.60 g) se ciclizó de acuerdo con el procedimiento general de Heck descrito en el EJEMPLO 1 para dar un aceite el cual se cromatografió sobre gel de silice con acetato de etilo/n-heptano como el eluyente para dar 830 mg de 1' -propilespiro- [isoindolin-3, 3' - 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin] -1-ona como un aceite. Este compuesto se hidrógeno como se describe en el EJEMPLO 1 produciendo la base libre del compuesto del título como cristales blancos. El compuesto del título también se preparó con la ciclización del compuesto del PASO C seguido por la hidrogenación-desbencilación más la propilación. RMN 13C (CDC13): d 169.44, 150.10, 131.77, 131.58, 128.51, 124.14, 121.56, 62.74, 60.87, 60.26, 53.24, 34.88, 23.34, 19.00, 11.82.; EM (TSP+) m/z: 245 (M+H+, 100); EM (Cl, NH3): 245 (M+H+, 100), 180 (3). Pf: 110 - 112°. El compuesto del título se preparó al tratarlo con HCl en Et20. Análisis calculado para C15H21C1N20: C, 64.13; H, 7.53; N 10.01 Encontrado: C, 64.25; H, 7.6; N, 10.0.

EJEMPLO 43 Clorhidrato de espiro [3, 4-dihidro-lH-quinolin-3,3' - piperidin] -2-ona PASO A. 3- (2-nitrobencil) -1 , 3-piperidindicarboxilato de 1-t- butil 3-etilo. A una solución de l-t-butiloxicarbonil-3- piperidincarboxilato de etilo (1.5 g) en THF (10 ml) a -78°C se adicionó hexametildisilazida de litio (8.74 ml de una Íj¡|¡p ' solución 1M en THF) . Una solución de bromuro de 2- nitrobencilo (1.5 g) en THF (5 ml) se adicionó gota a gota a -78 °C y la mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La preparación y la cromatografía sobre gel de 5 silice con acetato de etilo/bencina de petróleo 5:1 como eluyente dieron 1.3 g del compuesto del título.

PASO B. Espiro [3 , 4-dihidro-lH-quinolin-3 ,3' -piperidin] -2-ona- 1-carboxilato de 1' -t-butilo. A una solución de 3- (2- 10 nitrobencil) -1, 3-piperidindicarboxilato de 1-t-butil 3-etilo (1.2 g) en metanol (25 ml) se adicionó Pd 10%/C (0.3 g) y la mezcla se hidrógeno a 2.107 kg/cm2 (30 psi) durante 2 horas.

La mezcla se filtró y se concentró para producir 0.95 g del compuesto del título. 15 PASO C . Clorhidrato de espiro [3, 4-dihidro-lH-quinolin-3,3' - piperidin] -2-ona. Al compuesto (0.90 g) del PASO B se eliminó el Boc en acetato de etilo HCl-éter dietílico y la amina desprotegida se precipitó como la sal de clorhidrato. RMN 13C 20 (CD3OD, 400 MHz): d 20.24, 29.95, 37.14, 38.83, 45.01, 50.28, 116.26, 122.08, 124.74, 129.00, 129.83, 137.42, 175.17. 25 Míl-M^t-frF^-ít •*E EMPLO 44 'y- Clorhidrato de 1' -propilespiro [3 , 4-dihidro-lff-quinolin-3 , 3' - piperidin] -2-ona . La espiro [3, 4-dihidro- (1H) -quinolin-3, 3' - 5 piperidin] -2-ona (0.55 g) se propiló de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1 general, Método A. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice con DCM/metanol 9:1 como eluyente para dar 0.44 g del compuesto del título como la 0 base libre. RMN 13C (CDC13, 400MHz) : d 11.74, 19.85, 21.18, 29.12, 33.28, 40.82, 54.47, 57.34, 60.51, 114.67, 122.90, 123.03, 127.17, 128.59, 136.48, 175.64. El producto se convirtió al clorhidrato al disolver la base en éter dietilico y precipitar con HCl en Et20. 5 EJEMPLO 45 Clorhidrato de 1' -isopropilespiro [indolin-3 , 3' -piperidina] . A una solución de 1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] 2- ona (0.2 g) en THF (10 ml) se adicionó un complejo de borano- 0 sulfuro de dimetilo en THF (solución 2 M, 0.90 ml) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se calentó a reflujo con un equivalente de HCl (g) en etanol durante 30 minutos. Después de la preparación, el residuo se purificó mediante la 5 cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de silice . *.*iU&.i** i* J. .*~.. con acetato de etilo como eluyente para dar 0.12 g de la base. RMN 13C (CDC13, 400MHz) : d 16.3, 19.6, 23.7, 35.1, 46.2, 50.2, 54.9, 57.2, 57.3, 109.7, 118.2, 123.2, 128.0, 135.9, 151.8. Este se convirtió al clorhidrato con HCl en éter.

EJEMPLO 46 Clorhidrato de 1' -metilespiro [2 , 3-dihidrobenzofuran-3 , 3' -piperidina] PASO A. Éter 2-yodofenil (1-metil-l ,2,5, 6-tetrahidro-3-piridinil)metílico . A una solución agitada, enfriada con hielo de trifenilfosfina (1.54 g) y azodicarboxilato de dietilo (0.92 ml) en THF (20 ml) se adicionaron 2-yodofenol (1.27 g) y (1-metil-l, 2, 5, 6-tetrahidro-3-pirid?l) metanol (0.5 g) . La mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice primero con acetato de etilo y luego metanol 10% en DCM como eluyente para dar 0.98 g del compuesto del título.

PASO B. 1' -Metilespiro [2 , 3-dihidrobenzofuran-3 , 3'-(l, 2,3,6-tetrahidropiridina) ] . El compuesto anterior (0.42 g) se ciclizó siguiendo el procedimiento en el EJEMPLO 1 utilizando tri-o-tolilfosfina para producir 0.2 g del compuesto del título .

PASO C . Clorhidrato de 1' -metilespiro [2 , 3-dihidrobenzofuran-3,3' -piperidina] . A una solución del compuesto anterior (0.2 g) en ácido acético (10 ml) se adicionó Pd 10%/C (0.1 g) y la mezcla se hidrógeno en una aparato Parr a 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante 6 horas. El residuo después de la filtración y la evaporación de los solventes dio 0.2 g del compuesto del título. RMN 13C (CDC13, 400MHz) : d 22.9, 34.1, 46.1, 46.6, 55.5, 65.0, 81.0, 109.6, 120.1, 123.1, 128.5, 133.9, 158.5. Este se convirtió al clorhidrato.

EJEMPLO 47 Clorhidrato de 1' -propilespiro [2 , 3-dihydrobenzofuran-3 , 3' -piperidina] PASO A. Espiro [2 , 3-dihidrobenzofuran-3 , 3' - (1 , 2,3,6-tetrahidropiridina) ] . A una solución agitada del producto del EJEMPLO (0.32 g) en 1, 2-dicloroetano (20 ml) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (0.46 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 36 horas. Después de la concentración se adicionó metanol (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La concentración dio 0.3 g del producto. **~m.**?^* a-j-aAifc -„1frrtfcBf A J*.***at tíßá!** i *J fASO B . 1' -propilespiro [2 , 3-dihidrobenzofuran-3 , 3' -(1,2, 3, 6- * tetrahidropiperidina) ] . El compuesto anterior se propiló de acuerdo con el PROCEDIMIENTO 1, MÉTODO B dando el compuesto del titulo en un rendimiento del 60%.

PASO C . Clorhidrato de 1' -propilespiro [2 , 3-dihidrobenzofuran- 3,3' -piperidina] . El compuesto anterior se hidrógeno a 3.511 kg/cm2 (50 psi) durante 6 h sobre Pd/C. La preparación produjo el compuesto del titulo. RMN 13C (CDC13) : d 12.1, 20.2, 22.8, 34.8, 46.2, 54.1, 60.5, 63.0, 81.8, 109.9, 120.3, 123.2, 128.6, 133.9, 159.5. Este se convirtió al clorhidrato.

EJEMPLO 48 Clorhidrato de espiro [3 , 4-dihidro-lH-quinolin-4 , 3' - piperidin] -2-ona .

PASO A. N- (2-Yodofenil) -2- (4-piridinil) acetamida. Una solución de ácido 3-piridilacético (2.0 g) y trietilamina (2.0 mL) en THF seco (20 mL) se trató a -10°C con cloroformiato de isobutilo (2.0 ml) . Después de 10 minutos a -10°C, se adicionó una solución de 2-yodo-anilina (3.6 g) en THF (10 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar mientras que se calentó lentamente a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, el solvente se evaporó y el aceite residual se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea para producir 1.0 g del producto del titulo. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 339.

PASO B . 2- (1-Bencil-l ,2,3, 6-tetrahidro-4-piridinil) -N- (2- yodofenil) acetamida. Se adicionó bromuro de bencilo (1.0 g) a una solución de N- (2-yodofenil) -2- (4-piridinil) acetamida (1.0 g) en acetona. La mezcla se agitó a reflujo durante la noche. El aceite viscoso resultante se decantó y se utilizó sin purificación adicional. A una solución agitada de la sal de piridinio en metanol (20 mL) se adicionó en porciones NaBH4 (0.14 g) a 0°C durante 1 hora. Al terminar la adición, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se adicionó agua cuidadosamente y la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, el solvente se evaporó y el aceite residual se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea para producir 1.0 g del producto del título. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 433.

PASO C . 1' -Bencilespiro [3 , 4-dihidro-lH-quinolin-4 , 3' -1 , 2 , 3 , 6- tetrahidropiridin] -2-ona. El producto del PASO B (0.7 g) se disolvió en acetonitrilo (20 ml) y trietilamina (0.50 mL) bajo una atmósfera de N2. Después de 0.5 horas, se adicionaron tri-o-tolilfosfina (90 mg) y acetato de paladio (36 mg) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de N2. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo para dar el compuesto del titulo (0.3 g) como un aceite amarillo. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 305.

PASO D. Clorhidrato de espiro [3, 4-dihidro-lH-quinolin-4,3' - piperidin] -2-ona. El producto del PASO C se hidrógeno en ácido acético glacial (20 mL) utilizando Pd 10%/C y H2 (3.5 atm) durante 18 horas. El catalizador se filtró completamente y la solución se concentró in vacuo . El residuo se disolvió en DCM y una solución saturada de NaHC03 y la capa de agua se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgS0, se filtró, el solvente se evaporó para dar 0.13 g del compuesto del título como la base libre. RMN 13C (CDC13, 400MHz): d 22.0, 33.3, 36.2, 38.3, 46.5, 54.3, 116.1, 123.3, 124.9, 127.6, 130.5, 1.36.6, 171.3. El producto se convirtió al clorhidrato al disolver la base en acetato de etilo y precipitar con HCl en Et20.

EJEMPLO 49 Clorhidrato de (S) - (-) -5-metilespiro[7-azaindolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahydropyridin) ] -2-ona PASO A. 3- (3-Bromo-5-metil-2-piridincarbamoil) -1,2,5,6- tetrahidropiridin-1-carboxilato de t-butilo. Se preparó de manera análoga al EJEMPLO 36, PASO A. en un rendimiento del PASO B. 3- [N- (3-Bromo-5-metil-2-piridil) -N- (ter- butoxicarbonil) carbamoil] -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l- carboxilato de t-butilo . El compuesto del PASO A se convirtió al compuesto del título semisólido en un rendimiento del 50% como se describe en el EJEMPLO 36, PASO B.

PASO C. 5-metil-2-oxo-l ,1' -espiro [7-azaindolin-3 , 3'-(l,2,3,6- tetrahidropiridin) ]-!,!' -dicarboxilato de di-t-butilo . El compuesto del PASO B se trató como se describe en el EJEMPLO 36, PASO C para dar el compuesto del título en un rendimiento del 80%.

PASO D. 5-Metil-2-oxo-l ,1' -espiro [7-azaindolin-3 , 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -1' -carboxilato de t-butilo. El compuesto del PASO C se trató en metanol a reflujo con 10 equivalentes de acetato de amonio durante 2 horas. El residuo después de la evaporación del solvente se purificó mediante la CGS (EtOAc: isohexanos 1: a EtOAc puro) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Debido a la presencia de rotámeros fue difícil obtener buenos espectros de RMN.

PASO E . 5-Metil-2-oxo-l , 1' -espiro [7-azaindolin-3 , 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -1' -carboxilato de (S) -(+) -t-butilo. El compuesto del PASO D se separó cromatográficamente en una columna Kirasil TBB utilizando heptano/2-PrOH 9:1 como un eluyente y reciclando el eluato dos veces.

PASO F. Diclorhidrato de (S) - (-) -5-metilespiro [7-azaindolin- 3,3'-(l,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. El compuesto del PASO E, segundo pico, se desprotegió utilizando HCl 0.5 M en metanol-éter a temperatura ambiente durante 15 horas. La evaporación de los solventes dió el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. Se asignó tentativamente la configuración s en base a su patrón de elución en la columna quiral. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 216. [a] 22589 -36 ° ( c 1 . 0 , MeOH ) .

EJEMPLO 50 Diclorhidrato de (R) - (+) -5-metilespiro[7-azaindolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. El material del PASO E, primer pico, se desprotegió de manera similar. RMN 13C (d-MeOH) : 177.6, 152.5, 143.0, 135.6, 131.7, 129.8, 127.4, 123.7, 47.7, 45.6, 42.2, 17.9 ppm. [a]22589 +39° (c 1.04, MeOH).

EJEMPLO 51 Clorhidrato de (S) -5, 6-dimetilespiro [7-azaindolin-3,3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona PASO A. 3- (3-Bromo-5 , 6-dimetil-2-piridilcarbamoil) -1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de t-butilo. Se preparó de manera análoga al EJEMPLO 36, PASO A iniciando a partir de 3-bromo-5, 6-dimetil-2-piridinamina (J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1641-5) en un rendimiento del 57% después de la CGS (EtOAc: heptano 1:1 ? 4:1). EM (TSP+) m/z [M+l]+: 410 y 412.

PASO B 3- [N- (3-bromo-5 , 6-dimetil-2-piridil) -N- (ter-butoxicarbonil) carbamoil] -1,2,5, 6-tetrahidropiridin-l-carboxilato de t-butilo . El compuesto del PASO A se convirtió al compuesto del titulo crudo en un rendimiento del 100% como se describe en el EJEMPLO 36, PASO B. EM (TSP+) m/z [M-Boc + 1]+ 410 y 412.

PASO C . 5,6-Dxmetil-2-oxo-l,l' -espiro [7-azaindolin-3 , 3' - (1,2 ,3, 6-tetrahidropiridin) ]-!,!' -dicarboxilato. El compuesto del PASO B se trató como se describe en el EJEMPLO 36, PASO C para dar el compuesto del título en rendimiento del 70%.

PASO D. 5 , 6-Dimetil-2-oxo-l , 1' -espiro [7-azaindolin-3 , 3' - (1 ,2 , 3, 6-tetrahidropiridin) ] -1' -carboxilato de t-butilo. El compuesto del PASO C se trató en metanol a reflujo con 10 equivalentes de acetato de amonio durante 2 horas. El residuo después de la evaporación del solvente se purificó mediante la CGS (EtOAc: heptano 1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Debido a la presencia de rotámeros fue difícil obtener buenos espectros de RMN. EM (TSP+) m/z [M+l]+ 330.

PASO E . 5 , 6-Dimetil-2-oxo-l , 1 ' -espiro [7-azaindolin-3 , 3' - (1,2 ,3, 6-tetrahidropiridin) ] -1' -carboxilato de (S) -t-butilo. El compuesto del PASO D se separó cromatográficamente en una columna Kirasil TBB utilizando heptano/2-PrOH 95:5 como un eluyente y reciclando el eluato dos veces.

PASO F. Clorhidrato de (S) -5, 6-dimetilespiro[7-azaindolin- 3,3'-(l,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. El compuesto del PASO E, segundo pico (190 mg) , se desprotegió utilizando HCl 0.5 M en metanol-éter a temperatura ambiente durante 15 horas. La evaporación de los solventes dio el compuesto del título en un rendimiento cuantitativo. Se asignó tentativamente la configuración S en base a su patrón de elución en la columna quiral. EM (TSP+) m/z [M+H]+ 230. RMN JH (d4-MeOH) : 7.80 (s, 1H) , 6.11 (d, 1H) , 5.54 (d, 1H) , 3.75 (m, 2H), 3.52 (dd, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 218 (s, 2H) .

Los siguientes EJEMPLOS 52-81 se prepararon de manera análoga al EJEMPLO 49 y 51 iniciando con una anilina u otra amina aromática. Los productos intermedios protegidos con mono-Boc se separaron utilizando una columna Kirasil TBB (PROCEDIMIENTO 2) o Chiralpak AD. Todos los compuestos resueltos obtenidos del último pico de elución en la columna Kirasil TBB se supone que tienen la configuración S y viceversa.

EJEMPLO 52 Diclorhidrato de (S) -5-cloroespiro[7-azaindolin-3,3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. RMN 13C (D20) , d: 42.1, 45.5, 48.0, 123,7, 126.2, 126.7, 127.7, 135.2, 146.4, 154.9, 180.0 ppm.

EJEMPLO 53 Diclorhidrato de (R) -5-cloroespiro[7-azaindolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona EM (TSP+) m/z [M+H]+: 235 EJEMPLO 54 Diclorhidrato de (R) -6-metilespiro[7-azaindolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. RMN 13C (D20), d: 20.3, 42.0, 45.2, 47.3, 120.5, 123.1, 124.7, 127.3, 140.2, 151.7, 153.4, 179.3 ppm.

EJEMPLO 55 Diclorhidrato de (S) -6-metilespiro [7-azaindolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 216 EJEMPLO 56 Clorhidrato de (S) -7-fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1 ,2 ,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. RMN 13C (d-MeOH) : 179.7, 149.9, 147.5, 133.3, 131.0, 130.4, 126.3, 125.9, 125.1, 125.0, 121.16, 121.13, 117.9, 117.7, 109.5, 47.0, 42.6, 30.7 ppm. Í^??d?á i^á?h?i kM^??t^i^siiü?i?.^ .,.*„. *^»?i?i?í^LMurr * >^AjhwtrilfcM,<i-??-j««at ÉMÉÍÁ.

EJEMPLO 57 Clorhidrato de (R) -7-fluoroespiro [indolin-3 , 3' -(1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 219 EJEMPLO 58 Clorhidrato de (S) -4-metilespiro [indolin-3 ,3' - (1 ,2 , 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. RMN 13C (d4-MeOH) : 180.1, 143.4, 137.0, 131.0, 127.1, 126.4, 126.3, 125.2, 109.5, 45.6, 42.8, 17.8 ppm.

EJEMPLO 59 Clorhidrato de (R) -4-metilespiro [indolin-3 , 3' - (1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+. 215 EJEMPLO 60 Clorhidrato de (S) -espiro [indolin-3, 3' - (1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H] + : 201. RMN 13C (d4-MeOH) d: 180.0, 141,6, 131.1, 127.1, 125.5, 125.4, 124.3, 117.2, 47.2, 43.0 ppm.

EJEMPLO 61 Clorhidrato de (R) -espiro [indolin-3 ,3'-(l,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 201 Jh-.U- .tt - . ....J. .tí M?áy, ,ík . • - ~ --y!ry,J¿&JLrky¡ ¿^.eayí?y?riÍ¿i l EJEMPLO 62 Clorhidrato de (R) -5, 7-difluoroespiro [indolin-3,3' - (1 ,2 , 3 , 6* tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 237.

EJ?MPLO 63 Clorhidrato de (S) -5, 7-difluoroespiro [indolin-3, 3' - (1 ,2 ,3 , 6- tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 237 EJEMPLO 64 Clorhidrato de (R) -5-trifluorometoxiespiro [indolin-3 , 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. RMN 13C (d4-MeOH) : 179.9, 146.1, 142.4, 132.1, 126.0, 125.9, 124.3, 123.2, 120.7, 119.6, 112.6, 111.8, 46.6, 42.6, 30.7 ppm.

EJEMPLO 65 Clorhidrato de (S) -5-trifluorometoxiespiro [indolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 285 EJEMPLO 66 Clorhidrato de (R) -5-cloroespiro [indolin-3, 3' -(1,2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 235. RMN 1H (d4-MeOH) : 7.4 (m, 1H) , 7.37 (d, 1H), 6.97 (d, 1H) , 6.22 (d, 1H) , 5.65 (d, 1H) , 3.90 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) .

EJEMPLO 67 Clorhidrato de (S) -5-cloroespiro[indolin-3,3' -(1,2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 235 EJEMPLO 68 Clorhidrato de (R) -5-cloro-7-fluoroespiro [indolin-3 , 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 253. RMN XH (d4-MeOH) : 7.3 (m, 2H) , 6.2 (m, 1H) , 5.7 (m, 1H) , 3.9 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) . Pureza enantiomépca 98.0%.

EJEMPLO 69 Clorhxdrato de (S) -5-cloro-7-fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 253.

EJEMPLO 70 Clorhidrato de (R) -7-cloroespiro [indolin-3, 3' - (1 ,2 , 3 , 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H] + : 235. RMN 13C (d4-MeOH) : 180.0, 141.6, 132.5, 131.4, 126.7, 126.1, 125.6, 124.3, 117.2, 47.2, 43.0 ppm.

EJEMPLO 71 Clorhidrato de (S) -7-cloroespiro [indolin-3,3' -(1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 235.

EJEMPLO 72 Clorhidrato de (S) -6-cloroespiro [indolin-3, 3' - (1 ,2 ,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H] + : 235. RMN 13C (d4-MeOH) : 180.4, 145.1, 137.0, 129.4, 127.0, 126.8, 126.0, 124.4, 112.6, 47.1, 43.0 ppm.

EJEMPLO 73 Clorhidrato de (S) -5-metilespiro[indolin-3, 3' - (1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. RMN 13C (CDC13) d: 180.2, 140.6, 134.1, 131.2, 130.4, 127.0, 125.9, 125.2, 111.5, 48.0, 47.1, 42.7, 21.1. EM (ESP+) m/z calculado para [M-C1]+: 215, observado: 215. - «tcirt, -ir->Sl?i-ay..iyt..-«^^yrSÍtÁÍ Clorhidrato de (S) -5-fluoroespiro [indolin-3 ,3' -(1,2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 219. RMN 1H (d4-MeOH) : 7.1, 7.0, y 6.9 (3 m, 3H) , 6.18 (d, 1H) , 5.57 (d, 1H) , 3.85 (dd, 2H) , 3.52 (s, 2H) . ^ EJEMPLO 75 Clorhidrato de (S) -4-cloroespiro [indolin-3 , 3' -(1,2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 235.

EJEMPLO 76 Clorhidrato de (R) -4-metoxiespiro[indolin-3,3' - (1,2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 231. RMN 13C (CDC13) , d 179.7, 157.7, 144.2, 132.6, 126.5, 124.5, 115.8, 107.2, 105.1, 56.3, 48.1, 45.8, 42.7.

EJEMPLO 77 Clorhidrato de (R) -6-metoxiespiro [indolin-3 , 3' - (1 ,2 , 3, 6- tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 231.

EJEMPLO 78 Clorhidrato de (S) -7-fluoro-5-metilespiro[indolin-3, 3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 233.

EJEMPLO 79 Clorhidrato de 5-fluoroespiro [7-azaindolin-3,3' - (1 ,2 ,3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 220.

EJEMPLO 80 Clorhidrato de (S) -6-fluoroespiro [indolin-3 ,3' -(1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H] + : 219. RMN 1R (CD3OD) , d 7.1 (m, 1H) , 6.6 (m, 2H) , 6.0 (d, 1H) , 5.5 (d, 1H) , 3.7 (s, 2H) , 3.1 (s, 1H) ,-1.1 (s, 1H) .

EJEMPLO 81 Clorhidrato de (S) -5-metoxiespiro[indolin-3, 3' -(1,2,3,6-tetrahidropiridin) ] -2-ona. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 231. RMN XH (CDC13, 400 MHz) d 6.9 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 6.1 (d, 1H) , 5.6 (d, 1H) , 3.9 (s, 2NH) , 3.8 (s, 2H) , 3.5 (d, 1H) , 3.4 (d, 1H) , 3.1 (s, 3H) . -?^-^-& i* EJEMPLO 82 Clorhidrato de 6H-A , 5-dihidro-2-metilespiro [pirrólo [2 , 3-c]pirazol-4,3' - (1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -5-ona. El compuesto se hizo del 3-amino-4-bromo-l-metilpirazol comercialmente disponible siguiendo el procedimiento general por medio de la ciclización de Heck descrito en el Ejemplo 49.

EJEMPLO 83 Clorhidrato de 5H-4 , 5-dihidro-2-metilespiro [tieno [2 , 3-b]pirrol-4,3' -(1,2,3, 6-tetrahidropiridin) ] -5-ona. El compuesto se hace del N-Boc-2-amino-4-yodotiofeno conocido siguiendo el procedimiento general por medio de la ciclización de Heck descrito en el Ejemplo 49.

EJEMPLO 84 Clorhidrato de S-cloroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona. El compuesto del EJEMPLO 65 se hidrogenó sobre Pd/C a 3 bar en etanol. EM (TSP+) m/z [M+H]+: 237.

EJEMPLO 85 Clorhidrato de espiro [indolin-3 , 3' - (1 ,3, 4 , 7-tetrahidro-2H-azepin) ] -2-ona.

PASO A. 3-A1Í1-3- [alil (metil) aminometil] -indolin-2-ona. El oxindol se aciló con acetato de etilo en la presencia de etóxido de sodio como se describe (Chem. Abstr. 1953, 47, p7488). El producto crudo (9.16 g; 52.3 mmoles) se trató con hidruro de sodio (56 mmoles) en DMF a temperatura de baño de hilo durante 30 minutos. Se adicionó bromuro de alilo (51 mmoles) y la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo después de la preparación se purificó mediante la CGS (EtOAc/isohexanos 1:2). El grupo de acetilo se removió mediante el tratamiento con trietilamina/agua 1:1 a 65°C durante 12 horas y el 3-aliloxindol de esta manera obtenido se trató con un exceso de alilmetilamina y un equivalente de paraformaldehido en ácido acético en 70 durante 4 horas. El material crudo después de la evaporación de los solventes se dividió entre DCM y agua básica. La CGS utilizando EtOAc/isohexanos 1:1 dio un aceite rojizo del producto del titulo (83%) .

PASO B . N' -Metilespiro [indolin-3 , 3' - (1 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H-azepin) ] -2-ona. El producto del paso anterior (258 mg, 1.0 mmoles) se trató con dicloruro de bis (triciclopentilfosfin) bencilideno-Ru (IV) (104 mg, 0.14 mmoles) en tolueno seco bajo nitrógeno a 60°C durante tres dias. Se adicionaron 60 mg adicionales del catalizador de Ru y el calentamiento se continuó durante la noche. La CGS ^fcfc gig^^arit^^j&lga^^ después de la evaporación de los solventes produjo 55 mg (21%) del compuesto del título.

PASO C . 2-Oxoespiro [indolin-3 , 3' - (1 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-2H- azepin) ] -1' -carboxilato de t-butilo. El compuesto espiro del PASO B (180 mg) se desmetiló mediante el tratamiento con cloroformiato de 1-cloroetilo en 1, 2-dicloroetano a reflujo durante 2 horas seguido después de la evaporación del formiato en exceso por el calentamiento en metanol-THF-agua durante 1 hora. A la amina secundaria se adicionó el grupo Boc mediante el tratamiento con (Boc)20 y el producto se cromatografió en la columna Kirasil TBB utilizando heptano/iPrOH 9:1 como el eluyente; se colectaron dos picos.

PASO D. Clorhidrato de (S) -espiro [indolin-3, 3' - (1, 3 ,4 ,7- tetrahidro- H-azepin) ] -2-ona. El material del segundo pico del PASO C (47 mg) se disolvió en metanol (5 ml) y se trató con HCl en éter (1.5 ml) a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto del titulo se obtuvo con la remoción de los solventes. EM (TSP+) m/z [M+H] +: 215. RMN 13C (CD30D) : 181.0, 142.1, 132.7, 132.2, 130.4, 125.7, 124.8, 123.8, 111.6, 53.8, 47.6, 47.5, 35.4 ppm.

PROCEDIMIENTO 1 Métodos generales ejemplificados para la síntesis de aminas terciarias mediante la alquilación de una amina secundaria MÉTODO A A una solución agitada de espiro [indolin-3, 3' -piperidm] -2-ona y un aldehido o cetona correspondiente (en exceso) en metanol, se adicionó cianoborohidruro de sodio (aproximadamente 2 eq) . El pH se ajustó a aproximadamente pH 4-6 con ácido acético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 - 60 horas. La concentración y la extracción (EtOAc / NH3 1-2 M) , el secado de las fases orgánicas combinadas y la evaporación dieron un producto crudo. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, eluyente: tolueno/acetonitrilo/trietilamina o acetona/isohexano) dio el compuesto del título.

MÉTODO B A una solución agitada de una espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona en acetonitrilo o DMF se adicionó a 0°C o a temperatura ambiente carbonato de potasio (1.0 - 1.4 equivalentes) y un haluro de alquilo correspondiente (1.1 -1.5 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente -60°C durante 2-15 horas. La ^J-^"-"L-"J*a- . i í concentración y la extracción (DCM/agua) , el secado de las fases orgánicas combinadas y la evaporación dieron un producto crudo. La purificación mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, eluyente: acetona/isohexano o tolueno/acetonitrilo/trietilamina) dio el compuesto del título.

PROCEDIMIENTO 2 Ejemplos para separar los racematos mediante la HPLC quiral La separación de la 1'-isopropilmetilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona (861 mg) se realizó mediante la HPLC quiral en una columna Kirasil TBB (50 x 250 mm) . Eluyente: heptano/1-PrOH/l-BuOH 97:2:1. Se cargaron aproximadamente 170 mg en la columna cada vez y la sustancia se hizo circular dos veces en la columna; se aislaron 370 mg del enantiómero (R) (>99% ee) y 380 mg del enantiómero (S) (93% ee) . Otras aminas terciarias podrían ser separadas de manera similar. En la mayoría de los casos fué posible verificar la pureza enantiomérica de las aminas terciarias así como también las cuaternarias utilizando la cromatografía líquido quiral en, por ejemplo, una columna Chiracel OD. También fué posible separar diversos derivados de mono-Boc de productos intermedios de amina secundaria en la .« % *??***aAH?1*?t1lllti? ?kjk ti columna Kirasil TBB. Un ejemplo se describe en el EJEMPLO 49, PASO E.

PRUEBAS BIOLÓGICAS I. Experimentos in vivo Los compuestos de la invención, cuando se suministran mediante la inyección sistémica a ratones o ratas, reducen específicamente la conducta del dolor en la prueba de formalina. Esta prueba es un modelo aceptado del dolor clínico en el hombre, que involucra elementos de activación de nociceptores, inflamación, sensibilización periférica y sensibilización central (A Tj0lsen y colaboradores, Pain 1992, 51, 5) . Por lo tanto, se puede concluir que los compuestos se pueden utilizar como agentes terapéuticos para aliviar el dolor de diversos orígenes. Los compuestos de la tabla "Compuestos adicionalmente más preferidos de la invención" exhiben dosis ED 50 mediante la administración subcutánea a ratones en la gama de 0.2-6 µmol/kg. Los compuestos de la fórmula I también muestran actividad analgésica en la prueba FCA intraarticular (adyuvante completo de Freund) en la rata, un modelo de dolor inflamatorio (ladarola y colaboradores, Brain Research 1988, 455, 205-12) y en la prueba de lesión del nervio Chung en la «•..f rata, un modelo para el dolor neuropático (Kim y Chung. Pain 1992, 50, 355) . Los efectos analgésicos en los modelos de animales se obtuvieron después de las dosis que no producen concentraciones en el tejido que conducen al bloqueo de 5 conducción en las fibras del nervio. De esta manera, los efectos analgésicos no se pueden explicar por las propiedades anestésicas locales de los compuestos mencionados en la publicación de Kornet y Thio. La eficacia analgésica después de la administración sistémica no es una propiedad general de 10 los fármacos con efectos anestésicos locales (Scott y colaboradores Bri tish journal of Anaestesia 1988, 61, 165-8).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la 15 práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

¿Mili. Il Aj jf 1 |Mi| f ¡ t , -^. -,-, M. ^. . . . ^ r ^ if^ t^t+élMmM?JkáíJA

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I en forma racémica o en la forma de un enantiómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es a) H, b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido o sin sustituir, c) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, d) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, e) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, f) aril alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, g) alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, o h) cicloalquil de 1 a 6 átomos de carbono alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; Rz es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono, d) halógeno, e) carbamoilo sustituido o sin sustituir, f) carbamoiloxi sustituido o sin sustituir, g) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, h) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con hidroxi, k) ciano, 1) nitro, m amino, n alquilo de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, P alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, q alquilsulfinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfinilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Hito u) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, v) alquilsulfonilamino de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, w) alquilsulfoniloxi de 1 a 2 átomos de carbono halogenado, x) aminosulfonilo, y) aminosulfoniloxi, z) arilo, aa) heteroarilo, bb) arilcabonilo, ce) heteroarilcarbonilo, dd) arilsulfinilo, ee) heteroarilsulfinilo, ff) arilsulfonilo, gg) heteroarilsulfonilo, en el cual cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente, hh) alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, ii) alcoxicarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, jj) alquil-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, kk) alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, 11) formilo, o mm) alcoxisulfonilamino; R3 es a) H, b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fccA.jtii<Mi¡^a!iaH^j?^.<ai»sa.^,- .-,-^.t- ..-&.. ,»,j-._iA,,.«-~8¿» AA - --•* «— »* J-Ai c) halógeno, d) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, e) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, f) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, g) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono halogenado, h) alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, i) alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, j) alquilsulfinil de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, k) alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de 1) alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, m) alquilsulfonilamino de 1 a 4 átomos de carbono halogenado, n) aminosulfonilo, o o) aminosulfoniloxi; R4 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o c) halógeno; R2 y R3 pueden formar, junto con los átomos de carbeno a los cuales están unidos, un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/u opcionalmente sustituidos con une o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OH, ciano, amino, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-N-, CN, NH2S02, NH2CO-, o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-CO; Cualquier porción amino en R-R4 puede ser sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono los cuales pueden ser parte de un anillo; Ar es benceno, piridina, tiofeno, pirazina, pirimidina, oxazol, tiazol, pirrol, pirazol o j furano; X es a) -NHCO-, b) -CONH-, c) -NH-SO2-, ¡ ^É&áí? fc*á¿ jáfc¡4J^ d) -S02NH-, e) -OCH2-, f) -NHCH2-, o g) -NHCOCH2-; Y es a) -CH2-, b) -CH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, c) -C (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2-, o d) un enlace sencillo; Z es a) -CH2CH2CH2-, b) -CH2CH2CH2CH2-, c) -CH=CHCH2-, d) -CH=CHCH2CH2-, o e) -CH2CH=CHCH2-; con la condición que cuando X sea -NHCOCH2- entonces Y no puede ser -CH2-; y excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo. -¿e^tá*^-Íé**farm?iÍ£A 2 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, d) alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, e) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono fluorado, f) aril alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, g) alquenilo de 1 a 4 átomos de carbono, o h) ciclopropilmetilo; R2 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) alquinilo de 2 a 3 átomos de carbono, d) halógeno, e) carbamoilo sustituido o sin sustituir, f) carbamoiloxi sustituido o sin sustituir, g) alquilcarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, h) alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, i) alquilcarboniloxi de 1 a 3 átomos de carbono, ^tt4A. ^. ^i».^ t ^...f.., ^¿^^^^^^ ?Á.^...-.t...^ija^^feA.aaJ Í,j j) alquilo de 1 a 3 átomos de carbono sustituido con hidroxi, k) ciano, 1) alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono fluorado, m) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono fluorado, n) alquilsulfinilo de 1 a 3 átomos de carbono, o) alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, p) alquilsulfinil de 1 a 3 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, q) alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, r) alquilsulfonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, s) alquilsulfonilamino de 1 a 3 átomos de carbono halogenado, t) sulfamoilo, u) sulfamoiloxi, v) arilo, w) heteroarilo, x) heteroarilsulfinilo, y) arilsulfonilo, z) heteroarilsulfonilo, en el cual cualquier porción aromática es sustituida opcionalmente, aa) alquilcarbonilamino de 1 a 4 átomos de carbono, bb) alcoxicarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, ce) alquil-tiocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, o ^gt^^C^^^^^^C^^«^£ lgg ^^^£^|gj££»££wg *j dd) alcoxi-tiocarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, R3 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno, R4 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R2 y R3 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo saturado o insaturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/u opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OH, ciano, amino, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2-N-, CN, NH2S02, NH2CO-, o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-CO; Cualquier porción amino en R2-R4 puede ser sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono los cuales pueden ser parte de un anillo; Ar es benceno, piridina, tiofeno, pirazina, pirimidina, oxazol, tiazol, pirrol, pirazol o furano; X es a) -NHCO-, b) -CONH-, c) -NH-S02-, o d) -S02NH-; Y es a) -CH2-, b) -CH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, c) -C (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2-, o d) un enlace sencillo; Z es f ) -CH2CH2CH2- , g) -CH2CH2CH2CH2- , h ) -CH=CHCH2- , i) -CH=CHCH2CH2-, o j) -CH2CH=CHCH2-; con la condición que cuando X sea -NHCOCH2- entonces Y no puede ser -CH2-; y excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo. 3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R1 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R' es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, c) halógeno, ^jA ^^^^^^^^^^^^gÁ^^^^^tíu^^^ •d) carbamoilo sustituido o sin sustituir, e) carbamoiloxi sustituido o sin sustituir, f) alquilcarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, g) alcoxicarbonilo de 1 a 3 átomos de carbono, h) ciano, i) alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono fluorado, j) alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono fluorado, k) alquilsulfinilo de 1 a 3 átomos de carbono, 1) alquilsulfonilo de 1 a 3 átomos de carbono, m) alquilsulfonilamino de 1 a 2 átomos de carbono, n) alquilcarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono, o o) alcoxicarbonilamino de 1 a 3 átomos de carbono; R3 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R4 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R2 y R3 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo saturado o insaturado, que --.» *±*h* ?t?iA+>~ - "- í?»ytHAU¡)lhAtJal*.J contiene opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, y/o opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OH, ciano, amino, alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NH-, (alquil de 1 a 6 átomos de carbono) 2~N-, CN, NH2S02, NH2CO-, o alquil de 1 a 6 átomos de carbono-CO; Cualquier porción amino en R2-R4 puede ser sustituida opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono los cuales pueden ser parte de un anillo; Ar es a ) benceno, b ) piridina, c ) tiofeno, d ) pirazina, e pirimidina, f oxazol, g tiazol, h pirrol, i pirazol o j) furano; X es a ) -NHCO- , b) -CONH-, c) -NH-S02-, o d) -S02NH-, Y es a) -CH2-, b) -CH (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)-, c) -C (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 2-, o d) un enlace sencillo; Z es a) -CH2CH2CH2-, b ) -CH2CH2CH2CH2- , c) -CH=CHCH2-, d) -CH=CHCH2CH2-, o e) -CH2CH=CHCH2-; excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo. 4. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es H; R¿ es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R3 es a) H, b) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o c) halógeno; R4 es d) H, d) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o f) halógeno; Ar es a) benceno, o b) piridina; X es a) -NHCO-, b) -CONH-, o c) -NH-S02; Y es un enlace sencillo; Z es a ) CH2CH2CH2- , o b ) -CH=CHCH2- , excluyendo los compuestos racémicos en donde Ar es benceno, R2-R4 es hidrógeno, X es NHCO, Y es un enlace sencillo, Z es -CH2CH2CH2-, y R1 es etilo o n-propilo. 5. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque es 5-fluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 5-fluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona; (í?) -5-fluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] - 2-ona; (S) -5-fluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] - 2-ona; acetato de 5, 7-difluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona; 5, 7-difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] - 2-ona; (5) -5, 7-difluoro-1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' - piperidin] -2-ona; 1' , 5-dimetilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 5-metil-l' -isopropil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona; 6-metil-l' -isopropil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona; 4-metilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 4-metil-l' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 4-metil-l' -propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 7-fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] - 2-ona; (S) - (+) -7-fluoroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -etilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -propil-espiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -alilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -ciclopropilmetilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -butilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -s-butilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; (S) - (+) -1' -propilespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -propilespiro [4-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -butilespiro [4-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -sec-butilespiro [4-aza-indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -propil-5-cloroespiro [7-aza-indolin-3, 3' -piperidin] -2- ona; 1' -propilespiro [7-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2-ona; 1' -propil-6-metilespiro [7-azaindolin-3, 3' -piperidin] -2- ona; clorhidrato de 1' -propilespiro [isoindolin-3, 3' - piperidin] -1-ona; clorhidrato de 1' -isopropilespiro [indolin-3, 3' - piperidina] ; 2, 3-dihidro-líf-1' -propilespiro [tieno [3, 2-jb] pirrol-3, 3' - piperidin] -2-ona; 2, 3, 1' , 2' , 3' , 6' -hexahidro-lH-espiro [tieno [3, 2-b] pirrol- 3, 3' -piridin] -2-ona; 2, 3, 1' , 2' , 3' , 6' -hexahidro-lH-espiro [5, 8-diazaindol-3, 3' - piridin] -2-ona; 1' ,2' ,3' ,4'-tetrahidroespiro[indolin-3,3'-(7H)-azepin]-2- ona; 1' ,2' ,3' ,4'-tetrahidroespiro[7-azaindolin-3,3'-(7H)- azepin) -2-ona; 1' -etil-1' ,2' ,3' ,4' -tetrahidroespiro [4-azaindolin-3, 3' - ( 7H) -azepin) -2-ona; 6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque es (S) -5-cloro-7-fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5-metilespiro [7-azaindolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5, 6-dimetilespiro [7-azaindolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ]-2-ona (S) -6-metilespiro [7-azaindolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5-cloroespiro [7-azaindolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5, 7-difluoroespiro [indolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -7-cloroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -7-fluoro-5-metilespiro [indolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ] -2-ona (S) -5-metoxiespiro [indolin-3, 3'-(l, 2,3,6- tetrahidropiridin) ]-2-ona (S)-5-cloroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona . 7. Un compuesto de la fórmula (S) -5-cloro-7-fluoroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto de la fórmula (S) -5-metilespiro [7-azaindolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un compuesto de la fórmula (S)-5,6-dimetilespiro [7-azaindolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un compuesto de la fórmula (S)-6- metilespiro [7-azaindolin-3, 3'- (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2- ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto de la fórmula (S)-5- cloroespiro [7-azaindolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2- ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un compuesto de la fórmula (S)-5,7- difluoroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2- ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compuesto de la fórmula (S)-7- cloroespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto de la fórmula (S) -7-fluoro-5-metilespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Un compuesto de la fórmula (S)-5-metoxiespiro [indolin-3, 3' - (1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin) ] -2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un compuesto de la fórmula (S)-5-cloroespiro [indolin-3, 3' -piperidin] -2-ona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque comprende el paso de ?ááá&i--i *& >**- a) ciclizar un compuesto de la fórmula VII en donde L es un halógeno o un grupo trifluorometilsulfonilo, para dar un compuesto de la fórmula general I utilizando paladio como un catalizador bajo condiciones normales; b) ciclizar un compuesto de la fórmula XII en donde X es y X es -NHCO-, -CONH-, -NH-S02-, o —S02NH-, A es oxigeno o nitrógeno, y PG es un grupo protector adecuado, tal como Boc o bencilo cuando A es nitrógeno y 4- metoxibencilo cuando A es oxígeno, para dar un compuesto de la fórmula general I utilizando formaldehído bajo condiciones normales de Mannich; / o c) ciclizar un compuesto de la fórmula VI para dar un compuesto de la fórmula general I utilizando formaldehído bajo condiciones normales de Mannich; d) ciclizar un compuesto de la fórmula V en donde PG es un grupo protector amino, utilizando un complejo de rutenio o molibdeno como un catalizador bajo condiciones de reacción normales para dar los compuestos de la fórmula general I, en donde Z es CH=CHCH2-, o -CH2CH=CHCH2-. 18. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de ?>. Í ,LÚ las reivindicaciones 1 a 16 como ingrediente activo en combinación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 19. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la terapia. 20. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor. 21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático o central . 22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 y 21 para la preparación de un medicamento para el uso oral. 23. Un método para el tratamiento o profilaxis del dolor o molestia, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, inclusive el hombre, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 24. Un método para el tratamiento o profilaxis de dolor neuropático o central, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, inclusive el hombre, en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16. 25. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24 mediante la administración oral. 26. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento o profilaxis del dolor o molestia, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 27. Una formulación farmacéutica para el uso en el tratamiento o profilaxis del dolor neuropático o central, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en combinación con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 28. Una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18, 26 y 27 para la administración oral. ?u^lUUu? Jl . — ,»fc «' -f tfÜtfiÍÉ f T 1 ilffff f h cl-¿^at-».->_ -«t-^IBt^rtrf»