MXPA02000320A - Compuestos de pseudomicina modificados en los grupos amina. - Google Patents

Abstract

Se describe un compuesto de pseudomicina modificado en los grupos amina representado por la estructura (I), donde R1 es un enlace de acilo. Los derivados de pseudomicina modificados en los grupos amina son utiles como agentes antifungales o en el diseno de agentes antifungales.

Description

COMPUESTOS DE PSEUDOMICINA MODIFICADOS EN LOS GRUPOS AMINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de pseudomicina, en particular, compuestos de pseudomicina modificados en los grupos amina.

Antecedentes de la invención Las pseudomicinas son productos naturales aislados de cultivos líquidos de Pseudomonas syringae (bacteria asociada con las plantas) y se ha mostrado que tienen actividades antifungales. (ver, es decir, Harrison, L. y 'colaboradores, "Pseudomycins, a family of novel peptides from Pseudomonas syringae possessing broad-spectrum antifungal activity", J. Gen. icrobioloqy, 137(12), 2857-65 (1991) y las patentes norteamericanas Nos. 5,576,298 y 5,837,685). A diferencia de los antimicóticos previamente descritos de P. syringae (por ejemplo, siringomicinas, siringotoxinas y siringoestatinas) , las pseudomicinas A-C contienen ácido hidroxiaspártico, ácido aspártico, serina, ácido deshidroaminobutirico, lisina y ácido diaminobutírico. La porción peptídica para las pseudomicinas A, A' , B, B' , C, C corresponde a L-Ser-D-Dab-L-Asp-L-Lys-L-Dab-L-aThr-Z-Dhb-L-Asp(3-OH)-L-Thr (4-C1) con el grupo carboxilo terminal que cierra un anillo macrocíclico en el grupo OH de REF: 134815 la Ser N-terminal. Los análogos se distinguen por la cadena secundaria de N-acilo, es decir, la pseudomicina A es N-' acilada por 3, -dihidroxitetradecanoilo, la pseudomicina A' por 3, -dihidroxipentadecanoilo, la pseudomicina B por 3- hidroxitetradecanoilo, la pseudomicina B' por 3- hidroxidodecanoilo, la pseudomicina C por 3,4- dihidroxihexadecanoilo y la pseudomicina C por 3- hidroxihexadecanoilo. (ver, es decir, Ballio, A. y colaboradores, "Novel bioactive lipodepsipeptides from Pseudomonas syringae: the pseudomycins", FEBS Letters, 355(1), 96-100 (1994) y Coiro, V.M. y colaboradores "Solution conformation of the Pseudomonas syringae MSU 16H phytotoxic lipodepsipeptide Pseudomycin A determined by computer simulations using distance geometry and molecular dynamics from NMR data", Eur. J. Biochem., 257(2), 449-456 (1998).) Se sabe que las pseudomicinas poseen ciertos efectos biológicos adversos. Por ejemplo, se ha observado la destrucción del endotelio de la vena, la destrucción del tejido, la inflamación y la toxicidad local para los tejidos hospederos cuando la pseudomicina es administrada intravenosamente. Puesto que las pseudomicinas tienen una actividad antifungal comprobada y una química relativamente no explorada, existe la necesidad de explorar esta clase de compuestos para otros compuestos potenciales que pueden ser útiles como agentes antifungales que tienen menos efectos colaterales adversos.

Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuestos de pseudomicina modificados en los grupos amina representados por la siguiente estructura los cuales son útiles como agentes antifungales o en el diseño de agentes antifungales. en donde R es donde Ra y Ra' son independientemente hidrógeno o metilo, o cualquiera de Ra o Ra' es alquilamino, tomados conjuntamente con Rb o Rb' forman un anillo de cicloalquilo de seis miembros, un anillo aromático de seis miembros o un enlace doble, o tomados conjuntamente con Rc forman un anillo aromático de seis miembros; Rb y Rb son independientemente hidrógeno, halógeno o metilo o cualquiera de Rb o Rb' es amino, alquilamino, a-acetoacetato, metoxi o hidroxi; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o tomado conjuntamente con Re forma un anillo aromático de 6 miembros o un anillo de cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono; Re es hidrógeno, o tomado conjuntamente con Rf es un anillo aromático de seis miembros, un anillo aromático de seis miembros sustituido con alcoxi de 5 a 14 átomos de carbono, o un anillo aromático de seis miembros sustituido con alquilo de 5 a 14 átomos de carbono, y Rf es alquilo de 8 a 18 átomos de carbono, alcoxi de 5 a 11 átomos de carbono o bifenilo; R es donde Rg es hidrógeno, o alquilo de 1 a 13 átomos de carbono, y Rh es alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alcoxi de 4 a 15 átomos de carbono, (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, - (CH2) n-arilo o -(CH2)n- (cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono) , donde n = 1 o 2 ; o R es donde R1 es hidrógeno, halógeno o alcoxi de 5 a átomos de carbono, y m es 1, 2 o 3; R es donde R3 es alcoxi de 5 a 14 átomos de carbono o alquilo de 5 a 14 átomos de carbono, y p = 0, l o 2; R es donde Rk es alcoxi de 5 a 14 átomos de carbono; o R es - (CH2) -NRm- (alquilo de 13 a 18 átomos de carbono) , donde Rra es H, -CH3 o -C(0)CH3; R1 es independientemente hidrógeno, formilo, un acilalquilo (por ejemplo, -C(0)CH3, -C(0)CH2CH3, -C (O) CH (CH3) 2, y -C (O) C (CH3) 3) , una acilalquilamina (por ejemplo, -C(O) CH (NH2) CH3) , una acilazaalquilo (por ejemplo, -C(0)NHCH3 y " -C (0) NHCH (CH3) 2) , un aciloxialqueno (por ejemplo, -C(0)0CH2CH=CH2) , un aciloxiarilo (por ejemplo, -C(0)OC6H5), o un acilmetilencarbamato (por ejemplo, los compuestos 1 (a) representados a continuación) Ka) donde Rla es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, bencilo, o arilo y Rlb es hidrógeno o metilo, con la condición que al menos un R1 no sea hidrógeno; R¿ y RJ son independientemente -OR 2"a, o (R ,2cc), , donde R2a y R2b son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i- butilo, s-butilo, t-butilo, etcétera) , cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetileno, metilciclopentilo, ciciohexilo, etcétera) hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo metoxietilo) , o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino- alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, bencilo), heteroaril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo) , o cicloheteroalquil-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, N-tetrahidro-1, 4- oxaziniletilo y N-piperaziniletilo) , o R2b es un residuo de alquil carboxilato de un éster alquílico de aminoácido (por ejemplo, -CH2C02CH3, -CH (C02CH3) CH (CH3) 2, -CH (C02CH3) CH (fenilo) , -CH (C02CH3) CH2OH, -CH (C02CH3) CH2 (p-hidroxifenilo) , -CH (C02CH3) CH2SH, -CH (C02CH3) CH2 (CH2) 3NH2, -CH(C02CH3)CH2(4- o 5-imidazol) , -CH (C02CH3) CHC02CH3, -CH(C02CH3)CH2C02NH2, y similares), y R es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una formulación farmacéutica la cual incluye el compuesto de pseudomicina descrito anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. Aun en otra modalidad preferida de la presente invención, se proporciona un método para tratar una infección fungal en un animal en necesidad del mismo, el cual comprende administrar al animal el compuesto de pseudomicina descrito anteriormente .

Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de la fórmula general CnH2n+? que contiene de 1 a 30 átomos de carbono a- menos que se indique de otra manera. El radical alcano puede ser de cadena recta (por ejemplo, metilo, etilo, 'propilo, butilo, etcétera) , de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario, neopentilo, etcétera), cíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, etilciclopentilo, ciciohexilo, etcétera) , o multi-cíclico (por ejemplo, biciclo [2.2.1] heptano, espiro [2.2] heptano, etcétera). El radical alcano puede estar sustituido o sin sustituir. De manera similar, la porción de alquilo de un grupo alcoxi, alcanoilo o alcanoato tiene la misma definición como antes. El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo acíclico qué contiene al menos un enlace doble de carbono- carbono. El radical alqueno puede ser de cadena recta, cadena ramificada, cíclico o multi-cíclico. El radical alqueno puede estar sustituido o sin sustituir. La porción de alquenilo de un grupo alquenoxi, alquenoilo o alquenoato tiene la misma definición como antes. El término "arilo" se refiere a porciones aromáticas que tienen sistemas de anillos individuales (por ejemplo, fenilo) o fusionados (por ejemplo, naftaleno, antraceno, fenantreno, etcétera) . Los grupos arilo pueden estar sustituidos o sin sustituir.

Dentro del campo de la química orgánica y particularmente dentro del campo de la bioquímica orgánica, se entiende ampliamente que la sustitución significante de los compuestos es tolerada o aun útil. En la presente invención, por ejemplo, el término grupo alquilo permite los sustituyentes que son un alquilo clásico, tal como metilo, etilo, propilo, hexilo, isooctilo, dodecilo, estearilo, etcétera. El término "grupo" específicamente prevé y permite los sustituyentes en los alquilos que son comunes en la técnica, tal como hidroxi, halógeno, alcoxi, carbonilo, ceto, éster, carbamato, etcétera, así cómo también incluye la porción alquilo sin sustituir. Sin embargo, es entendido generalmente por aquellos de experiencia en la técnica que los sustituyentes se deben seleccionar de modo que no afecten adversamente las características farmacológicas del compuesto o interfieran adversamente con el uso del medicamento. Los sustituyentes adecuados para cualquiera de los grupos definidos anteriormente incluyen alquilo, alquénilo, alquinilo, arilo, halo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, mono- y di-alquilamino, sales de amonio cuaternarias, aminoalcoxi, hidroxialquilamino, aminoalquiltio, carbamilo, carbonilo, carboxi, glicolilo, glicilo, hidrazíno, guanilo y combinaciones de los mismos. El término "animal" se refiere a humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos), animales que son fuentes alimenticias (por ejemplo vacas, cerdos, ovejas y aves de corral) , animales de zoológico, animales marinos, aves y otras especies de animales similares.

• DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los solicitantes han descubierto que la modificación de los grupos amino pendientes unidos a las unidades peptídicas de ácido 2, 4-diaminobutírico en el producto natural de pseudomicina o derivado semi-sintético proporciona compuestos que tienen indicaciones in vi tro que sugieren que los nuevos compuestos pueden ser activos contra C. albican, C. neoformans y/o A. fumiga tus . Los grupos amino son modificados utilizando un agente de acilación que contiene un grupo saliente adecuado tal que se puede formar un enlace de amida, carbamato, urea o imida con el grupo amino pendiente en la estructura de pseudomicina. Los grupos salientes adecuados son bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica e incluyen grupos tales como p-nitrofenoxi y N-oxisuccinimida. Los enlaces de amida son sintetizados utilizando la química convencional bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. Los agentes de acilación adecuados incluyen derivados del ácido carboxílico deseado para producir un compuesto de pseudomicina donde R1 = acilalquilo o aminoácido para producir un compuesto de pseudomicina donde R1 = acilalquilamina. Típicamente, el agente de acilación se forma al reemplazar el -OH del grupo de ácido carboxílico con un grupo saliente (por ejemplo, N-oxisuccinimida) . Cuando se utiliza un agente de acilación de aminoácido, el grupo amino se protege antes de la condensación utilizando cualquier grupo protector de amino, convencional conocido para aquellos de experiencia en la técnica (por ejemplo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-metoxifenilazobenciloxicarbonilo, p-fenilazobenciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo o ciclopentiloxicarbonilo) . Después de que se forma el enlace de amida, entonces el grupo protector de amino se remueve utilizando la química de hidrogenación normal (por ejemplo Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno) . Ver los Ejemplos posteriores para una descripción más detallada para formar los' derivados de amida de pseudomicina a partir de aminoácidos . Como se discute al principio, las pseudomicinas son productos naturales aislados de la bacteria Pseudomonas syringae que han sido caracterizadas como lipodepsinonapeptidos que contienen una porción de péptido cíclica cerrada por un enlace de lactona y que incluye los aminoácidos inusuales 4-clorotreonina (CIThr) , ácido 3-hidroxiaspártico (HOAsp) , ácido 2, 3-deshidro-2-aminobutírico (Dhb) , y ácido 2 , 4-diaminobutírico (Dab) . Los métodos para el desarrollo de diversas cepas de P. syringae para producir los diferentes análogos de pseudomicina (A, A' , B, B' , C y C ) se describen en la Solicitud de Patente del PCT No. de Serie PCT/US00/08728 presentada por Hilton y colaboradores el 14 de Abril de 2000 titulada "Pseudomycin Production by Pseudomonas Syringae" , incorporada en la presente por referencia, la Solicitud de Patente del PCT No. de Serie PCT/US00/08727 presentada por Kulanthaivel y colaboradores, el 14 de Abril de 2000 titulada "Pseudomycin Natural Products", incorporada en la presente por referencia y las Patentes Norteamericanas Nos. 5,576,298 y 5,837,685, cada una de las cuales se incorpora en la presente por referencia. Las cepas- aisladas de P. syringae que producen una o más pseudomicinas son conocidas en la técnica. La cepa del tipo no cultivado MSU 174 y un mutante de esta cepa generada por" la mutagénesis de transposones, MSU 16H se describen en las patente norteamericanas Nos. 5,576,298 y 5,837,685; Harrison y colaboradores, "Pseudomycins, a family of novel peptides from Pseudomonas syringae possessing broad-spectrum antifungal activity", J. Gen. Microbiology, 137, 2857-2865 (1991) ; y Lamb y colaboradores, "Transposon mutagenesis and tagging of fluorescent pseudomonas: Antimycotic production is necessary for control of Dutch elm disease", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 6447-6451 (1987) .

Una cepa de P. syringae que es adecuada para la producción de una o más pseudomicinas se puede aislar de las fuentes ambientales que incluyen plantas (por ejemplo, plantas de cebada, plantas de cítricos y plantas de lila) así como también, fuentes tales como tierra, agua, aire y polvo. Una cepa preferida es aislada de las plantas. Las cepas de P. syringae que son aisladas de fuentes ambientales pueden ser referidas como de tipo no cultivado. Como se utiliza en la presente, "tipo no cultivado" se refiere a un genotipo dominante el cual es de origen natural en la población normal de P. syringae (por ejemplo, las cepas o los aislados de P. syringae que se encuentran en la naturaleza y no son producidas mediante la manipulación de laboratorio) . Como la mayoría de los organismos, las características de los cultivos que producen pseudomicina empleados (cepas de P. syringae tal como MSU 174, MSU 16H, MSU 206, 25-B1, 7H9-1) están sujetas a la variación. Por lo tanto, la progenie de estas cepas (por ejemplo, recombinantes, mutantes y variantes) se pueden obtener por métodos conocidos en la técnica. La cepa MSU 16H de P. syringae es públicamente disponible de la American Type Culture Collection, Par la n Drive, Rockville, MD, EUA como el No. de Acceso ATCC 67028. Las cepas de P. syringae 25-B1, 7H9-1 y 67 Hl se depositaron con la American Type Culture Collection el 23 de Marzo de 2000 y se - les asignó los siguientes Nos. de Acceso: 25-B1 No. de Acceso PTA-1622 7H9-1 No. de Acceso PTA-1623 67 Hl No. de Acceso PTA-1621 Las cepas mutantes de P. syringae también son adecuadas para la producción de una o más pseudomicinas. Como se utiliza en la presente, "mutante" se refiere a un cambio hereditario inesperado en el fenotipo de una cepa, el cual puede ser espontáneo o inducido por los agentes mutagénicos conocidos, tales como la radiación (por ejemplo, radiación ultravioleta o rayos x) , mutágenos químicos (por ejemplo, met'anosulfonato de etilo (EMS) , diepoxioctano, N-metil-N-nitro-N' -nitrosoguanina (NTG) , y ácido nitroso), mutagénesis específica del sitio, y mutagénesis mediada por transposones. Los mutantes que producen la pseudomicina de P. syringae puede ser producidos al tratar las bacterias con una cantidad de un agente mutagénico efectiva para producir mutantes que sobreproducen una o más pseudomicinas, que producen una pseudomicina (por ejemplo, pseudomicina B) en exceso sobre otras pseudomicinas, o que producen una o más pseudomicinas bajo condiciones de crecimiento ventajosas. Mientras que el tipo y la cantidad del agente mutagénico que es utilizado puede variar, un método preferido es diluir en serie la NTG a niveles que varían de 1 a 100 µg/ml. Los mutantes preferidos son aquellos que sobreproducen la pseudomicina B y crecen en medios mínimos, definidos. Los aislados ambientales, las cepas mutantes y otras cepas deseables de P. syringae se pueden sujetar a la selección de características deseables del hábito de crecimiento, fuente de nutrientes del medio de crecimiento, fuente de carbono, condiciones de crecimiento, requerimientos de aminoácidos y similares. Preferiblemente, una cepa que produce la pseudomicina de P. syringae se selecciona para el crecimiento en un medio definido, mínimo tal como el medio N21 y/o para la producción de una o más pseudomicinas en niveles mayores que aproximadamente 10 µg/ml. Las cepas preferidas exhiben la característica de la producción de una o más pseudomicinas cuando crecen en un medio que incluye tres o menos aminoácidos y opcionalmente, ya sea un lípido, un producto de papa o una combinación de los mismos. Las cepas recombinantes se pueden desarrollar mediante la transformación de las cepas de P. syringae, utilizando procedimientos conocidos en la técnica. A través del uso de la tecnología del ADN recombinante, las cepas de P. syringae se pueden transformar para expresar una variedad de productos genéticos además de los antibióticos que estas cepas producen. Por ejemplo, uno puede modificar las cepas para introducir múltiples, copias de los genes endógenos para la biosíntesis de pseudomicina para lograr un mayor rendimiento de la pseudomicina. Para producir una o más pseudomicinas de una cepa de tipo no cultivado o mutante de P. syringae, el organismo se cultiva con agitación en un medio nutriente acuoso que incluye una cantidad efectiva de tres o menos aminoácidos, preferiblemente ácido glutámico, glicina, histidina, o una combinaciones de los mismos. Alternativamente, la glicina se combina con uno o más de un producto de papa y un lípido. El cultivo se conduce bajo condiciones efectivas para el desarrollo de P. syringae y la producción de la pseudomicina o pseudomicinas deseadas. Las condiciones efectivas incluyen temperaturas de aproximadamente 22 °C a aproximadamente 270 °C, y una duración de aproximadamente 36 horas a aproximadamente 96 horas. El control de la concentración de oxígeno en el medio durante el cultivo de P. syringae es ventajoso para la producción de una pseudomicina. Preferiblemente, los niveles de oxígeno se mantienen en aproximadamente 5 a 50% de saturación, más preferiblemente alrededor de 30% de saturación. El .burbujeo con aire, oxígeno puro, o mezclas de gases que incluyen oxígeno, puede regular la concentración de oxígeno en el medio. El control del pH del medio durante el cultivo de P. syringae también es ventajoso. Las pseudomicinas son lábiles en el pH básico, y puede ocurrir una degradación significante si el pH del medio de cultivo está arriba de aproximadamente 6 por más de aproximadamente 12 horas. Preferiblemente, el pH del medio de cultivo se mantiene entre 6 y . La cepa de P. syringae puede producir una o más pseudomicinas cuando se desarrolla en el cultivo por lotes. Sin embargo, la alimentación semi-continua o por un baño de alimentación de glucosa y opcionalmente, un ácido o una base (por ejemplo, hidróxido de amonio) para controlar el pH aumenta la producción. La producción de pseudomicina puede ser mejorada adicionalmente al utilizar los métodos de cultivo continuos en los cuales la glucosa e hidróxido de amonio son alimentados automáticamente. La selección de la cepa de P. syringae puede afectar la cantidad y la distribución de la pseudomicina o pseudomicinas producidas. Por ejemplo, las cepas MUS 16H y 67 Hl cada una produce predominantemente la pseudomicina A, pero también produce la pseudomicina B y C, típicamente en las relaciones de 4:2:1. La cepa 67 Hl produce típicamente niveles de pseudomicinas alrededor de tres a cinco veces más grandes que los que son producidos por la cepa MSU 16H. Comparada con las cepas MSU 16H y 67 Hl, la cepa 25-B1 produce más pseudomicina B y menos pseudomicina C. La característica de la cepa 7H9-1 es la producción predominantemente de pseudomicina B y una cantidad más grande de pseudomicina B que las otras cepas. Por ejemplo, esta cepa puede producir la pseudomicina B en al menos un exceso de diez veces sobre cualquier pseudomicina A o C. Alternativamente, los compuestos de pseudomicina modificados en los grupos amina de la presente invención se pueden formar de un compuesto semi-sintético de N-acilo. Los compuestos semi-sintéticos de pseudomicina se pueden sintetizar al cambiar el grupo N-acilo en la unidad de L-serina. Ejemplos de diversos derivados de N-acilo se describen en la Solicitud de Patente del PCT No. de Serie , Belvo y colaboradores, presentada en la misma que la presente titulada "Pseudomycin N-Acil Side-Chain Analogs" e incorporada en la presente por referencia. En general, se utilizan cuanto pasos de síntesis para producir los compuestos semi-sintéticos a partir de compuestos de pseudomicina de origen natural: (1) protección selectiva de amino; (2) desacilación química o enzimática de la cadena lateral de N-acilo; (3) reacilación con una cadena lateral diferente; y (4) desprotección de los grupos amino. Los grupos amino pendientes en las posiciones 2, 4 y 5 se pueden proteger utilizando cualquier medio normal conocido para aquellos de experiencia en la técnica para la protección de amino. El género exacto y la especie del grupo protector de amino empleado no es crítico ya que el grupo amino derivado es estable en la condición de la(s) reacción (es) subsiguiente (s) en otras posiciones de la molécula del producto intermedio y el grupo protector se puede remover selectivamente en el punto apropiado sin romper "el resto de la molécula • que incluye cualquier otro grupo (s) protector (es) de amino. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen benciloxicarbonilo, P- nitrobenciloxicarbonilo, p-bromobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-metoxifenilazobenciloxicarbonilo, p-fenilazobenciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo y ftalimido. Los grupos protectores amino preferidos son t-butoxicarbonilo (t-Boc), aliloxicarbonilo (Alloc) , ftalimido y benciloxicarbonilo (CbZ o CBZ) . Ejemplos adicionales de los grupos protectores adecuados se describen en T.W. Greene, "Protective Groups i Organic syntesis,". John Wiley and Sons, Nueva York, N.Y. (2a edición, 1991), en el capítulo 7. La desacilación de un grupo N-acilo que tiene una cadena lateral hidroxilada gamma o delta (por ejemplo, 3,4-dihidroxitetradeconoato) se puede realizar al tratar el compuesto de pseudomicina protegido con amino con ácido en un solvente acuoso. Los ácidos adecuados incluyen ácido acético y ácido trifluoroacético. Un ácido preferido es el ácido trifluoroacético. Si se utiliza el ácido trifluoroacético, la reacción se puede realizar a o cerca de la temperatura ambiente. Sin embargo, cuando se utiliza el ácido acético, la reacción se lleva a cabo generalmente a aproximadamente 40°C.

Los sistemas de solvente acuosos, adecuados incluyen acetonitrilo, agua y mezclas de los mismos. Los solventes orgánicos aceleran la reacción; sin embargo, la adición de un 'solvente orgánico puede conducir a otros sub-productos. Los compuestos de pseudomicina que carecen de un grupo hidroxi delta o gamma en la cadena lateral (por ejemplo, Pseudomicína B y C ) se pueden desacilar enzimáticamente. Las enzimas desacilasa adecuadas incluyen Polimixin Acilasa (164-16081 Acilasa Grasa (cruda) o 161-16091 Acilasa Grasa (pura) disponibles de Wako Puré Chemical Industries, Ltd), o ECB desacilasa. La desacilación enzimática se puede realizar utilizando los procedimientos de des'acilación normales bien conocidos para aquellos de experiencia "en la técnica. Por ejemplo, los procedimientos generales para utilizar la polimixin acilasa también se pueden encontrar en Yasuda, N. y colaboradores Agrie. Biol., Chem. , 53, 3245 (1989) y Kimura, Y. y colaboradores, Agrie. Biol., Chem., 53, 497 (1989). El producto desacilado (también conocido como el núcleo de la pseudomicina) se vuelve a acilar utilizando el ácido correspondiente del grupo acilo deseado en la presencia de un agente de activación de carbonilo. "Grupo de activación de carbonilo" se refiere a un sustituyente de un carbonilo que promueve las reacciones de adición nucleofílica en ese carbonilo. Los sustituyentes de activación adecuados son aquellos que tienen un efecto de remoción de electrones neto sobre el carbonilo. Estos grupos incluyen, pero no se limitan a, alcoxi, " ariloxi, heterocíclicos aromáticos que contienen nitrógeno, o grupos amino (por ejemplo, oxibenzotriazol, imidazolilo, nitrofenoxi, pentaclorofenoxi, N-oxisuccinimida, N,N' -diciclohexilisoure-O-ilo, y N-hidroxi-N-metoxiamino) ; acetatos, formiatos, sulfonatos (por ejemplo, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y p-tolilsulfonato) ; y haluros (por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro) . Se puede utilizar una variedad de ácidos en el proceso de acilación. Los ácidos adecuados incluyen ácidos alifáticos que contienen uno o más grupos pendientes arilo, alquilo, amino (inclusive aminas primarias, secundarias y terciarias) , hidroxi, alcoxi y amido; ácidos alifáticos que contienen nitrógeno u oxígeno dentro de la cadena alifática; ácidos aromáticos sustituidos con grupos alquilo, hidroxi, alcoxi y/o alquilamino; y ácidos heteroaromáticos sustituidos con grupos alquilo, hidroxi, alcoxi y/o alquilamino. Alternativamente, se puede utilizar una síntesis de fase sólida donde una hidroxibenzotriazol-resina (HOBt-resina) sirve como el agente de acoplamiento para la reacción de acilación. Una vez que el grupo amino es desacilado y vuelto a acilar (descrito anteriormente) , entonces los grupos protectores de amino (en las posiciones 2, 4 y 5) se pueden remover por hidrogenación en la presencia de un catalizador de hidrogenación (por ejemplo, Pd 10%/C) . Cuando el grupo protector de amino es aliloxicarbonilo, entontes el grupo protector puede ser removido utilizando hidruro de tributilestaño y dicloruro de trifenilfosfina paladio. Este esquema de reacción particular para la protección/desprotección tiene la ventaja de reducir el potencial para la hidrogenación del grupo vinilo de la unidad Z-Dhb de la estructura de la pseudomicina. La modificación en los grupos amina del compuesto semi-sintético de N-acilo entonces se realiza por la acilación de al menos uno de los grupos amino pendientes unidos a la lisina o las unidades peptídicas de ácido 2,4-diaminobutírico del compuesto de pseudomicina semi-sintético y modificado en N-acilo para formar el enlace de amida, urea, carbamato o imida deseado. Los compuestos de pseudomicina modificados en los grupos amina pueden ser modificados adicionalmente mediante la amidación o esterificación del grupo de ácido carboxílico pendiente de las unidades de ácido aspártico y/o ácido hidroxiaspártico del anillo de pseudomicina. Ejemplos de diversos derivados modificados en los grupos ácidos se describen en la Solicitud, de Patente del PCT No. de Serie PCT/US00/15019, Chen y colaboradores, presentada la misma fecha que la presente, titulada "Pseudomycin Amide & Ester Analogs" e incorporada en la presente por referencia. Los derivados modificados en los grupos ácidos se pueden formar mediante la condensación de cualquiera de los compuestos de pseudomicina modificados en los grupos amina previamente descritos con el alcohol o amina apropiados para producir el éster o amida respectivos. La formación de los grupos éster se puede realizar utilizando procedimientos de esterificación normales bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. La esterificación bajo condiciones acídicas incluye típicamente disolver o suspender el compuesto de pseudomicina en el alcohol apropiado en la presencia de un ácido prótico (por ejemplo, HCl, TFA, etcétera). Bajo condiciones básicas, el compuesto de pseudomicina se hace reaccionar generalmente con el haluro de alquilo apropiado en la presencia de una base débil (por ejemplo, bicarbonato de sodio y carbonato de potasio) . La formación de los grupos amida se puede realizar utilizando procedimientos de amidación normales bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. Sin embargo, la selección de los agentes de acoplamiento proporciona la modificación selectiva de los grupos ácidos. Por ejemplo, el uso de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tripirrolidinofosfonio (PyBOP) como el agente de acoplamiento permite que se aislen las mono-amidas puras en el residuo 8 y (en algunos casos) las bis amidas puras simultáneamente. Mientras que, el uso de tetrafluoroborato de o-benzotirazol-1-il-N, N, ' , N' -tetrametiluronio (TBTU) como el agente de acoplamiento favorece la formación de mono-amidas en el residuo 3. Los derivados de amida de la pseudomicina se pueden aislar y utilizar per se o en la forma de su sal o solvato farmacéuticamente aceptable. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos. Los derivados de sales adecuados incluyen haluros, tiocianatos, sulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, arilalconatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartaratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, digluconatos, trifluoroacetatos, y similares . El término "solvato" se refiere a un agregado que comprende una o más moléculas del soluto (es decir, compuesto de pseudomicina modificado en los grupos amina) con una o más moléculas de un solvente farmacéutico, tal como agua, etanol, y similares. Cuando el solvente es agua, entonces el agregado •es referido como un .hidrato. Los solvatos se forman generalmente al disolver el derivado de pseudomicina en el solvente apropiado con calor y retardar el enfriamiento para generar una forma de solvato amorfa o cristalina. Cada compuesto de pseudomicina, derivados de pseudomicina semi-sintética, y mezclas se puede detectar, determinar, aislar y/o purificar mediante cualquier variedad de .métodos conocidos para aquellos de experiencia en la técnica. Por ejemplo, el nivel de actividad de la pseudomicina o pseudomicina modificada en los grupos amina en un caldo o en una composición aislada o purificada se puede determinar por la acción antifungal contra un hongo tal como Candida y se puede aislar y purificar mediante la cromatografía líquida de alta resolución. El ingrediente activo (es decir, compuesto de pseudomicina de la presente invención) se formula típicamente en formas de dosificación farmacéutica que proporcionen una dosificación fácilmente controlable del fármaco y que den al paciente, médico o veterinario un producto elegante y fácil de manejar. Las formulaciones pueden comprender de 0.1% a 99.9% en peso del ingrediente activo, más generalmente alrededor de 10% a alrededor de 30% en peso.

Como se utiliza en la presente, el término "dosis unitaria" • o "dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas que contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculadas para producir un efecto terapéutico deseado. Cuando una dosis unitaria es administrada oralmente o parenteralmente, típicamente se proporciona en la forma de una tableta, cápsula, pildora, paquetes de polvo, composición tópica, supositorio, oblea, unidades medidas en ampolletas o en recipientes para múltiples dosis, etcétera. Alternativamente, una dosis unitaria se puede administrar en la forma de un aerosol seco o líquido el cual puede ser inhalado o rociado. La dosificación que es administrada puede variar dependiendo 'de las características físicas del animal, la gravedad de los síntomas del animal, el medio utilizado para administrar el fármaco y la especie del animal. La dosis específica para un animal dado usualmente es establecida por el juicio del médico o veterinario que está llevando a cabo el tratamiento. Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos para aquellos de experiencia en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o expandibles en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá del medio y propósito para el cual está siendo aplicado el ingrediente activo. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes lubricantes, surfactantes, tampones, agentes de tonicidad, agentes para dar volumen, estabilizadores, emulsionadores, agentes de suspensión, conservadores, dulcificantes, agentes de perfume, agentes saborizantes y combinaciones de los mismos. Una composición farmacéutica puede ser administrada utilizando una variedad de métodos. Los métodos adecuados incluyen la administración tópica (por ejemplo, ungüentos o rociadores) , oral, por inyección e inhalación. El método de tratamiento particular utilizado dependerá del tipo de infección a la que es dirigido. En aplicaciones iv parenterales, las formulaciones se diluyen o reconstituyen típicamente (si son deshidratadas por" congelación) y se diluyen adicionalmente si es necesario, antes de la administración. Un ejemplo de instrucciones de reconstitución para el producto deshidratado por congelación son ad-icionar diez ml de agua para inyección (WFI) al frasquito y agitar suavemente para disolver. Los tiempos de reconstitución típicos son menores que un minuto. La solución resultante luego se diluye adicionalmente en una solución de infusión tal como dextrosa 5% en agua (D5W) , antes de la administración.

Se ha mostrado que los compuestos de pseudomicina exhiben actividad antifungal tal como la inhibición del crecimiento de diversos hongos infecciosos que incluyen Candida spp. (es decir, C. albicans, C. parapsilosis, C. krusei , C. glabra ta , C. tropicalis , o C. lusi taniaw) ; Torulopus spp. (es decir, T. glabrata) ; Aspergillus spp. (es decir, A. fumigatus) ; Histoplasma spp. (es decir, H. capsula tum) ; Cryptococcus spp. (es decir, C. neoformans) ; Blastomyces spp (es decir, B. derma titidis) ; Fusarium spp. ; Trichophyton spp., Pseudallescheria boydii , Coccidioides iüimi ts, Sporothrix schenckii , etcétera. Consecuentemente, los compuestos y formulaciones de la presente invención son útiles en la preparación de medicamentos para el uso en el combate de ya sea infecciones fúngales sistémicas o infecciones fúngales de la piel. Por consiguiente, se proporciona un método para inhibir la actividad fungal que comprende poner en contacto el compuesto de pseudomicina modificado en los grupos amina de la presente invención con un hongo. Un método preferido incluye inhibir la actividad de Candida albicans o Aspergillus fumiga tus . El término "poner en contacto" incluye una unión o empalme, o un toque aparente o una tangencia mutua de un compuesto de la invención con un hongo. El término no implica ninguna limitación adicional al proceso, tal como por un mecanismo de inhibición. Los métodos son definidos como gue incluyen la inhibición de la actividad fungal por la acción de los compuestos y sus propiedades antifungales inherentes. También se proporciona un método para tratar una infección fungal que comprende administrar una cantidad efectiva de una formulación farmacéutica de la presente invención a un hospedero en necesidad de tal tratamiento. Un método preferido incluye tratar una infección de Candida albicans o Aspergillus fumiga tus . El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto activo que es capaz de inhibir la actividad fungal. La dosis administrada variará dependiendo de factores tales como la naturaleza y gravedad de la infección, la edad y la salud general del hospedero, la tolerancia del hospedero al agente antifungal y la especie del hospedero. El régimen de dosis particular puede variar del mismo modo de acuerdo con estos factores. El medicamento puede ser suministrado en una dosis diaria individual o en dosis múltiples durante el día. El régimen puede durar de aproximadamente 2-3 días a aproximadamente 2-3 semanas o más tiempo. Una dosis diaria típica (administrada en dosis individuales o divididas) contiene un nivel de dosificación entre aproximadamente 0.01 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal de un compuesto activo. Las dosis diarias preferidas están generalmente entre alrededor de 0.1 mg/kg a 60. mg/kg y más preferiblemente entre alrededor de 2.5 mg/kg a 40 mg/kg. El hospedero es generalmente un animal que incluye humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y caballos) , animales útiles como fuente alimenticia (por ejemplo vacas, cerdos, ovejas y aves de corral) , animales de zoológico, animales marinos, pájaros y otras especies de animales similares.

EJEMPLOS Las siguientes abreviaciones se utilizan en todos los ejemplos para representar los materiales respectivos listados: ACN - acetonitrilo TFA - ácido trifluoroacético DMF - dimetilformamida EDCI - clorhidrato de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3- etilcarbodiimida BOC = t-butoxicarbonilo, (CH3) 3C-0-C (O) - CBZ = benciloxicarbonilo, C6H5CH2-0-C (O) - PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi- tripirrolidinofosfonio TBTU = tetrafluoroborato de o-Benzotriazol-1-il- N, N, N' , N' -tetrametiluronio DIEA = N,N-diisopropiletilamina La siguiente estructura II será utilizada para describir los productos observados en los Ejemplos 1 hasta 7.

II Detección y Cuantificación de la Actividad Antifungal : La actividad antifungal se determinó in vi tro al obtener la concentración inhibitoria mínima (MIC) del compuesto utilizando una prueba de dilución de agar estándar o una prueba de difusión en discos. Un hongo típico empleado en una prueba de la actividad antifungal es Candida albicans . La actividad antifungal se considera significante cuando la muestra de prueba (50 µl) causa zonas de inhibición de 10-12 mm de diámetro en placas de agar sembradas con C. albicans x657.

Toxicidad en la Vena de la Cola : -Los ratones se trataron intravenosamente (IV) a través de la vena de la cola lateral con 0.1 ml del compuesto de prueba (20 mg/kg) a 0, 24, 48 y 72 horas. Se incluyeron dos ratones en cada grupo. Los compuestos se formularon en dextrosa 5.0% y agua estéril para la inyección. Los ratones se monitorearon durante 7 días después del primer tratamiento y se observaron estrechamente los signos de irritación que incluyen eritema, hinchazón, decoloración, necrosis, pérdida de la cola y cualquier otro signo de los efectos adversos que indicara toxicidad. Los ratones utilizados en el estudio fueron ratones ICR machos, multiplicados por exogamia que tenían un peso promedio entre 18-20 g (disponibles de Harían Sprangue Dawley, Indianápolis, IN) .

Prepara ci ones Compuesto la -1 la-1 El compuesto la-1 es comercialmente disponible de Novabiochem (San Diego, CA) .

Preparación del Compuesto 2a-l : 2a-1 El compuesto 2a-l se preparó utilizando los procedimientos descritos en Admiak, R.W. y colaboradores, Tetrahedron Lett . , No. 22, 1935-1936 (1997). En cada uno de los siguientes Ejemplos, se utilizó un compuesto de pseudomicina específico como el material de inicio; sin embargo, aquellos de experiencia en la técnica reconocerán que otros derivados de N-acilo se pueden sintetizar utilizando los mismos procedimientos, excepto iniciando con un compuesto de pseudomicina que tiene un grupo N-acilo diferente.

Ejemplo 1 El Ejemplo 1 ilustra la formación de derivados de aciloxialquilamina de pseudomicina B (n = 10, R2 y R3 = -OH) .

Síntesis del Compuesto 1 -1 .

R R1 y R1 = -C(0)CH2NH2 1-1 Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 10 ml de DMF anhidro, pseudomicina B (250.6 mg, 0.181 mmoles) y el agente de acilación la-1 (343.0 mg, 1.12 mmoles). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente luego se removió in vacuo y el residuo se tomó en ACN y se purificó mediante la HPLC preparatoria para producir 172.5 mg de la amina protegida tri-sustituida después de la liofilización. Se disolvieron 134.4 mg de amina protegida tri-sustituida en una solución de MeOH 10 ml/AcOH glacial 1.5 ml . La hidrogenólisis normal utilizando 129.6 mg de Pd 10%/C durante 20 minutos, la remoción del catalizador por medio de la filtración y la purificación por medio de la HPLC preparatoria produjeron 74.8 mg del Compuesto 1-1 después de la liofilización. MS (Ionspray) calculada para C57H97ClN?5022 (M+H)+ 1378.65, encontrado 1378.9, Los siguientes derivados de amida de pseudomicina (1-2 y 1-3) se pueden sintetizar utilizando los mismos procedimientos descritos anteriormente y el aminoácido apropiado para formar el agente de acilación. 1-2 1-3 Ejemplo 2 El Ejemplo 2 ilustra la síntesis de los derivados de aciloxiarilo de pseudomicina B (n =10, R2 y R3 = -OH) .

Síntesis del Compuesto 2-1 : 2- -1 H ) El compuesto 2-1 se sintetizó utilizando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto que el Compuesto 2a-l se utiliza como el agente de acilación. El compuesto 2-1 puede ser sintetizado alternativamente al adicionar cloroformiato de fenilo (389 mg, 2.48 mmoles) a una solución de HOBT (37.5 mg, 2.48 mmoles) y DIEA (322.8 mg, 399 ml, 2.48 mmoles) a 0-4°C. La mezcla se diluyó con 100 ml de DMF y se adicionó pseudomicina B (1.0 g, 0.83 mmoles) . La mezcla se dejó agitar durante la noche. El solvente luego se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la HPLC para producir 430 mg (rendimiento del 33%) del Compuesto 2-1.

Ejemplo 3 El Ejemplo 3 ilustra la síntesis de los derivados de acilalquilo de pseudomicina B (n = 10, R2 y R3 = -OH) .

Síntesis del Compuesto 3-1 : 3-1 El compuesto 3-1 se sintetiza utilizando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó anhídrido acético como el agente de acilación.

Síntesis del Compuesto 3-2: R1', Ri", and R* - - (CH3)3 3-2 El compuesto 3-2 se sintetiza utilizando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto que se utiliza anhídrido trimetilacético como el agente de acilación.

Ejemplo 4 El Ejemplo 4 ilustra la síntesis de derivados de acilazaalquilo (es decir, enlace de urea) de pseudomicina B (n = 10, R2 y R3 = -OH) .

Síntesis del Compuesto 4-1 : R1', R1* y Ra * T?HCH, 4-1 - El compuesto 4-1 se sintetiza utilizando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto que se utiliza isocianato de metilo como el agente de acilación.

Ejemplo 5 El Ejemplo 5 ilustra la síntesis de un derivado de formilo de pseudomicina B (n = 10, R y R 3 _= -OH) 5-1 El compuesto 5-1 se sintetiza utilizando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto que se utiliza 4-nitrofenilformiato como el agente de acilación.

Ej mplo 6 El Ejemplo 6 ilustra la síntesis de un derivado de aciloxialquenilo de pseudomicina B (n = 10, R2 y R3 = -OH) . 6-1 • El compuesto 6-1 se sintetiza utilizando los mismos procedimientos descritos en el Ejemplo 1, excepto que se utiliza dialilpirocarbonato como el agente de acilación. Rendimiento del 77%.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (6)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de pseudomicina modificado en los grupos amina que tiene la siguiente estructura: caracterizado porque R es . donde Ra y Ra' son independientemente hidrógeno o metilo, o cualquiera de Ra o Ra' es alquilamino, tomados conjuntamente con Rb o Rb' forman un anillo de cicloalquilo de seis miembros, un anillo aromático de seis miembros o un enlace doble, o tomados conjuntamente con Rc forman un anillo aromático de seis miembros; Rb y Rb' son independientemente hidrógeno, halógeno o metilo o cualquiera de Rb o Rb' es amino, alquilamino, a-acetoacetato, metoxi o hidroxi; Rc es hidrógeno, hidroxi, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, o tomado conjuntamente con Re forma un anillo aromático de 6 miembros o un anillo de cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono; Rd es hidrógeno; Re es hidrógeno, o tomado conjuntamente con Rf es un anillo aromático de seis miembros, un anillo aromático de seis miembros sustituido con alcoxi de 5 a 14 átomos de carbono, o un anillo aromático de seis miembros sustituido con alquilo de 5 a 14 átomos de carbono, y Rf es alquilo de 8 a 18 átomos de carbono o alcoxi de 5 a 11 átomos de carbono; R es donde Rg es hidrógeno, o alquilo de 1 a 13 átomos de carbono, y 0 Rh es alquilo de 1 a 15 átomos de carbono, alcoxi de 4 a 15 átomos de carbono, (alquil de 1 a 10 átomos de carbono) fenilo, - (CH2) n-arilo o -(CH2)n- (cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono) , donde n = 1 o 2; o 5 R es donde 0 R1 es hidrógeno, halógeno o alcoxi de 5 a átomos de carbono, y m es 1, 2 o 3; R es 25 donde Rj es alcoxi de 5 a 14 átomos de carbono o alquilo de 5 a. 14 átomos de carbono, y p = 0, l o 2; R es donde R es alcoxi de 5 a 14 átomos de carbono; o R es - (CH2) -NRm- (alquilo de 13 a 18 átomos de carbono), donde Rm es H, -CH3 o -C (O) CH3; R1 es independientemente hidrógeno, formilo, un acilalquilo, un acilalquila ina, un acilazaalquilo, un aciloxialqueno, un aciloxiarilo, o un acilmetilencarbamato, con la condición que al menos un R1 no sea hidrógeno; R2 y R3 son independientemente -OR2a o -N(R2 ) (R2c) , donde R2a y R2b son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxialquilo o alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, amino-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, mono- o di-alquilamino-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, aril-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, heteroaril-alquilo de 1 a 10 ..átomos de carbono, cicloheteroalquil-alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, o R2b es un residuo de alquil carboxilato de un éster alquílico de aminoácido y R2c es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto de pseudomicina modificado en los grupos amina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el acilmetilencarba ato es representado por la estructura 1 (a) : Ka) donde Rla es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 10 átomos de carbono, bencilo, o arilo y Rlb es hidrógeno o metilo.

3. El compuesto de pseudomicina modificado en los grupos amina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el residuo de alquil carboxilato de un éster alquílico de aminoácido es representado por -CHC02CH3, -CH (C02CH3) CH (CH3) 2, -CH (C02CH3) CH ( fenilo) , -CH (C02CH3) CH2OH, -CH ( C02CH3) CH2 (p-hidroxif enilo ) , -CH (C02CH3) CH2SH, -CH (C02CH3) CH2 (CH2 ) 3NH2 , -CH (C02CH3) CH2 ( 4-imidazol ) , -CH (C02CH3) CH2 ( 5-imidazol ) , -CH ( C02CH3) CH2C02CH3, o -CH ( CO2CH3) CH2C02NH2 .

4. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la preparación de un medicamento para el uso en el combate de ya sea infecciones fúngales sistémicas o infecciones fúngales de la piel.

5. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de pseudomicina modificado en los grupos amina de conformidad con la reivindicación 1 o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador, solución amortiguadora, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para la manufactura de un medicamento para tratar una infección en un animal .