MXPA02000317A - Benzoilpiridazinas. - Google Patents
Benzoilpiridazinas.Info
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Abstract
La invencion se refiere a derivados de benzoilo, de la formula (I) y sus sales y sus solvatos aceptables desde el punto vista fisiologico, en la cual R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicacion 1. Los derivados actuan como inhibidores de la fosfodiesterasa IV y pueden ser empleados para el tratamiento de las alergias, el asma, la bronquitis cronica, la dermatitis atopica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las deficiencias autoinmunes tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis multiple, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a trasplantes, la caquexia, el crecimiento o la metastasis de tumores, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
Description
Benzoilpiridazinas
Descripción de la invención La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I
en donde R1 , R2 representan independientemente H, OH, OA, SA, SOA,
S02A, F, Cl o A'2N- (CH2)n-0-, R1 y R2 juntos también representan -0-CH2-0— , R4 representan independientemente H, A, Hal, OH, OA,
N02, NHA, NA2, CN, COOH, COOA, NHCOA, NHS02A O
NHCOOA, R5, R6 representan independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, A representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, que puede estar sustituido con 1 a 5 átomos de F y/o
Cl, es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono,
REF. 134463 A' representa alquilo de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono, n es 1, 2 , 3 o 4, Hal es F, Cl, Br o I, y a sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. En J. Med. Chem., 38, 4878 (1995) se describen, por ejemplo, las 1-benzoiltetrahidropiridazinas como ligandos del receptor de progesterona. En el documento alemán No. 196 32 549 Al también se describen compuestos similares. El objetivo de la invención era el de descubrir nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan ser empleados para elaborar medicamentos. Se descubrió que los compuestos de la fórmula I y sus sales y solvatos poseen propiedades farmacológicas muy valiosas y se toleran bien. En particular, estos compuestos inhiben selectivamente la fosfodiesterasa IV, lo cual está relacionado con un aumento intracelular de AMPc (N. Sommer y colaboradores, Nature Medicine, 1, páginas 244 a 248 (1995) ) . La inhibición de la FDE IV puede ser determinada, por ejemplo, de manera análoga a la descrita por C.W. Davis en Biochim. Biophys. Acta 797, páginas 354 a 362 (1984).
Los compuestos de la invención pueden ser empleados para el tratamiento de las enfermedades asmáticas. El efecto antiasmático de los inhibidores de la FDE IV se describe, por ejemplo, por T.J. Torphy y colaboradores en Thorax, 46, 5 páginas 512 a 523 (1991) y puede ser determinado, por ejemplo, según el método de T. Olsson, Acta allergologica, 26, páginas 438 a 447 (1971) . Dado que el AMPc inhibe las células responsables de la degradación ósea y estimula las células responsables de la
10 regeneración ósea (S. Kasugai y colaboradores, M 681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research 8th annual meeting, 1996) , los compuestos de la invención también pueden ser empleados para el tratamiento de la osteoporosis. 15 Además, los compuestos muestran un efecto antagónico sobre la producción del FNT (factor de necrosis tumoral) y, por lo tanto, son adecuados para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, de enfermedades de autoinmunodeficiencia tales como, por ejemplo, la artritis
20 reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, de reacciones de rechazo a transplantes, de la caquexia y la sepsis. El efecto antiinflamatorio de los compuestos de la invención y la eficacia de los mismos para el tratamiento,
25 por ejemplo, de enfermedades autoinmunes tales como la
—->"«-*«="»>—«» esclerosis múltiple o de la artritis reumatoide se puede determinar de manera análoga a la de los métodos de N. Sommer y col, Nature Medicine, 1, páginas 244 a 248 (1995) , o de L. Se ut y colaboradores, Clin. Exp. Immunol., 100, páginas 126 a 132 (1995) . Los compuestos pueden ser empleados para el tratamiento de la caquexia. El efecto anti-caquéctico puede ser evaluado en modelos de caquexia dependientes del FNT (P. Costelli y colaboradores, J. Clin. Invest. 95, páginas 2367 y siguientes (1995); J.M. Argües y colaboradores, Med. Res. Rev. 17, páginas 477 y siguientes (1997)). Los inhibidores de la FDE IV también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales, por lo que se adecúan para la terapia de los tumores (D. Mar o y colaboradores, Cell Biochem. Biophys. 28, páginas 75 y siguientes (1998)). El efecto de los inhibidores de la FDE IV durante el tratamiento de los tumores se describe, por ejemplo, en las patentes mundiales No 95 35 281, 95 17 399 o 96 00 215. Los inhibidores de la FDE IV pueden impedir la mortalidad en modelos para sepsis, por lo que son adecuados para la terapia de la sepsis (W. Fischer y colaboradores, Biochem. Pharmacol. 45, páginas 2399 y siguientes (1993). También pueden ser empleados para el tratamiento de los trastornos de la memoria, de la aterosclerosis, la dermatitis atópica y del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . El efecto que ejercen los inhibidores de la FDE IV en el tratamiento del asma, de las enfermedades inflamatorias, la diabetes mellitus, la dermatitis atópica, la psoriasis, el SIDA, la caquexia, el crecimiento o la metástasis de tumores se describe, por ejemplo, en la patente europea No. 77 92 91. Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados en la medicina y la veterinaria en calidad de sustancias activas farmacéuticas. Estos además se pueden emplear como productos intermedios para la preparación de los compuestos activos farmacéuticos, adicionales. La invención por consiguiente se refiere a los compuestos de la fórmula I y a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, y de sus sales y solvatos, caracterizado en que un compuesto de la fórmula II
en donde R1 y R2 tienen los significados indicados, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III
en donde 10 R3, R4, R5, R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L representa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado y reactivo, o en que un compuesto de la fórmula IV 15
20 en donde R1, R2 y R3 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V 25
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en donde R3, R4, R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L representa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado y reactivo,
porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI
en donde R1, R2, R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VII
en donde R3, R4 tienen los significados indicados en la reivindicación i, y L representa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado y reactivo, y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido. Por solvatos de los compuestos de la fórmula I se entiende los aductos de las moléculas del disolvente inerte a los compuestos de la fórmula I, que se producen como resultado de su atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, los mono o dihidratos o los alcoholatos. Los radicales R1, R2, R3, R4, R5, R6 y L que se indican en este texto tienen los significados indicados para las fórmulas I, II, III, IV, V, VI y VII, salvo que se indique lo contrario. A representa preferentemente alquilo, más preferentemente alquilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor y/o cloro, y aún más preferentemente cicloalquilo.
¿^^^^^^^ En las fórmulas precedentes, el grupo alquilo tiene preferentemente una cadena recta de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono, preferentemente de 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, y representa preferentemente metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o propilo, luego preferentemente isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ter-butilo, pero también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o n-hexilo. Los significados particularmente preferidos son metilo, etilo, trifluorometilo, propilo, isopropilo, butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-decilo. El grupo cicloalquilo tiene preferentemente 3 a 7 átomos de carbono y representa preferentemente ciclopropilo y ciclobutilo, luego preferentemente ciclopentilo o ciclohexilo, y también cicloheptilo, y más preferentemente ciclopentilo. El grupo alquenilo representa preferentemente alilo, 2- o 3-butenilo, isobutenilo, sec-butenilo, luego preferentemente 4-pentenilo, isopentenilo o 5-hexenilo. El grupo alquileno es preferentemente de cadena recta y representa preferentemente metileno o etileno, luego preferentemente propileno o butileno. El grupo alquilencicloalquilo tiene preferentemente
5 a 10 átomos de carbono y representa preferentemente metilenciclopropilo, metilenciclobutilO, luego preferentemente metilenciclopentilo, metilenciclohexilo o metilencicloheptilo y además también representa etilenciclopropilo, etilenciclobutilo, etilenciclopentilo, etilenciclohexilo o etilencicloheptilo, propilenciclopentilo, propilenciclohexilo, butilenciclopentilo o butilencilohexilo. A' representa preferentemente metilo, etilo, propilo o butilo, n es preferentemente 2 o 3. Hal representa preferentemente F, Cl o Br, pero también I. Los radicales R1 y R2 pueden ser iguales o diferentes y se encuentran en la posición 3 o 4 del anillo de fenilo. Independientemente uno del otro representan, por ejemplo, hidroxilo, -S-CH3, -S0-CH3, -S02CH3, F, Cl, Br o I, o bien juntos representan metilendioxi . En particular, cada uno representa preferentemente metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, o bien también fluorometoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi; 1,2-dif'luoroetoxi, 2, 2-difluoroetoxi, 1, 2, 2-trifluoroetoxi o 2,2, 2-trifluoroetoxi. Los significados particularmente preferidos de R1 son metoxi, etoxi, ciclopentoxi o isopropoxi. El significado particularmente preferido de R2 es metoxi o etoxi. R3 representa preferentemente A, F, Cl, Br o I, hidroxilo, Oalquilo, OPh, N02, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino, alquilcicloalquilamino, NHCOalquilo, NHCOcicloalquilo, NHS02alquilo, NHS0cicloalquilo, NHCOOalquilo o NHCOOcicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo tienen uno de los significados indicados anteriormente. Un significado particularmente preferido de R3 5 es N02, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi, hexiloxi o deciloxi, Cl o F, NCOOCH3, NCOOC2H5, NS02CH3, NCOCH3 o NCOCH(CH3)2. En particular, el radical R3 se encuentra preferentemente en la posición 3 o 4 del anillo de fenilo. R4
10 es preferentemente H. El anillo de fenilo sustituido con R3/R4 representa preferentemente fenilo, o-, m- o p-metilfenilo, o-, m- o p- etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p- isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-N,N- 15 dimetilaminofenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p- hidroxifenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p- etóxifenilo, o-, m- o p-isopropoxifenilo, o-, m- o p- butoxifenilo, o-, m- o p-pentoxifenilo, o-, m- o p- hexiloxifenilo, o-, m- o p-deciloxifenilo, o-, m- o p- 20 trifluorometilfenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p- clorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p- acetilaminofenilo, o-, m- o p-isopropilcarbonilaminofenilo, o-, m- o p-metanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p- etanosulfonilaminofenilo, o-, m- o p- 25 metoxicarbonilaminofenilo, o-, m- o p-
- -<—«-—"——-etoxicarbonilaminofenilo, también preferentemente 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetilfenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3, 5-dihidroxifenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-dimetoxifenilo . Los significados preferidos de R5, R6 son independientemente H o metilo. Todos los radicales de la presente invención que aparecen reiteradas veces pueden ser iguales o diferentes, es decir, son independientes entre si. Por lo tanto, el objeto particular de la invención son aquellos compuestos de la fórmula I en los cuales al menos uno de los radicales mencionados tiene uno de los significados preferidos que se indicaron anteriormente. Algunos grupos preferidos de compuestos pueden estar representados por las fórmulas parciales la a Ih que se indican a continuación, que responden a la fórmula I y en las cuales los radicales que no se detallan explícitamente tienen los significados indicados para la fórmula I, pero en donde: en la R1 y R2 representan independientemente OA; en Ib R1 y R2 representan independientemente OA, A representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
en le R1 y R2 representan independientemente OA, A representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, R3, R4 representan independientemente H, N02, Cl, CF3, CN o OA; en Id R1 y R2 representan independientemente OA, A representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, R3, R4 representan independientemente H, N02, Cl, CF3, CN o OA; R5, R6 representan independientemente H o metilo; en le R1 representa OA o cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, R2 representa OA, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3, R4 representan independientemente H, N02, Cl, CF3, CN, COOA o OA; R5, R6 representan H; en If R1 representa OH, OA o cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono, R2 representa OH o OA, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R3, R4 representan independientemente H, N02, Cl, CF3, CN, COOA o OA; R5, R6 representan independientemente H o A; en Ig R1 representa OH, OA, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono o A'N- (CH2) n-0-, R2 representa OH o OA, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, A' representa alquilo de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, R3, R4 representan independientemente H, N02, Cl, CF3, CN, COOA o OA; R5, R6 representan independientemente H o A; n es 2 o 3; en Th R1 representa OH, OA, cicloalcoxi de 3 a 7 átomos de carbono o A'N- (CH2) n-0-, R2 representa OH o OA, A representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, A' representa alquilo de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono, R3, R4 representan independientemente H, N02, Cl, CF3, CN, COOA o OA;
R5, R6 representan H; n es 2 o 3. Por lo general, tanto los compuestos de la fórmula
I como las sustancias de partida para su elaboración se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como los que se describen en la literatura (por ejemplo, en ciertos trabajos como el de Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
(Métodos de la Química Orgánica) , Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) y en condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las reacciones mencionadas. También se puede hacer uso en este caso de las variantes conocidas de estos métodos que no se detallan en este texto. En los compuestos de las fórmulas II a IV, los radicales R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente, en particular los significados preferidos. Cuando L representa un grupo OH reactivo y esterificado, éste suele ser preferentemente un grupo alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi de 6 a 10 átomos de carbono (preferentemente fenilsulfoniloxi o p-tolilsulfoniloxi) , luego también 2-naftalenosulfoniloxi) . Si se desea, los materiales de partida se pueden preparar in situ, pero de manera tal que en lugar de aislarlos de la mezcla de reacción se los deja reaccionar directamente para formar los compuestos de la fórmula I.
Por el contrario, también es posible llevar a cabo la reacción en etapas. Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente mediante la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III. Por lo general, las sustancias de partida de las fórmulas II y III son conocidas, de lo contrario pueden ser obtenidas mediante métodos conocidos. En particular, la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de fórmula III se lleva a cabo tanto en presencia como en ausencia de un disolvente inerte, a temperaturas comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150°, preferentemente entre 20 y 100°. Entre los disolventes inertes adecuados se pueden mencionar, por ejemplo, los hidrocarburos tales como el hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; los hidrocarburos clorados tales como el tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; los alcoholes tales como el metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; los éteres tales como el éter dietilico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; los éteres glicólicos tales como el éter monometilico o monoetilico de etilenglicol
(metilglicol o etilglicol) , éter dimetilico de etilenglicol (diglime) ; las cetonas tales como acetona o butanona; las amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; los nitrilos tales como acetonitrilo; los sulfóxidos tales como sulfóxido de dimetilo (DMSO); los nitrocompuestos tales como nitrometano o nitrobenceno; los esteres tales como acetato de etilo, o bien las mezclas de estos disolventes. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser obtenidos por la reacción de los compuestos de la fórmula IV con los compuestos de la fórmula V. Las sustancias de partida de las fórmulas IV y V suelen ser conocidas. Si estas sustancias de partida no son conocidas, entonces pueden ser obtenidas mediante métodos conocidos. El radical -CO-L de los compuestos de las fórmulas III, V y VII representa un ácido carboxilico previamente activado, preferentemente un halogenuro de ácido carboxilico. Las condiciones de la reacción de los compuestos de fórmula IV con los compuestos de la fórmula V son similares, en lo que respecta al tiempo de reacción, a la temperatura y al disolvente, a las descritas para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III. Los compuestos de la fórmula I también pueden ser obtenidos mediante la reacción de los compuestos de la fórmula VI con los compuestos de la fórmula VII. Las sustancias de partida de la fórmulas VI y VII suelen ser conocidas. Por ejemplo, en la patente alemana NO 19826841 se describen los compuestos de la fórmula VI. Si estas sustancias de partida no son conocidas, entonces pueden ser obtenidas mediante métodos conocidos. Las condiciones de la reacción de los compuestos de la fórmula VI con los compuestos de la fórmula VII son similares, en lo que respecta al tiempo de reacción, a la temperatura y al disolvente, a las descritas para la reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III. Una base de la fórmula I puede ser convertida en su sal de adición de ácido utilizando un ácido, por ejemplo, mediante la reacción de cantidades equivalentes de la base y del ácido en un disolvente inerte tal como el etanol, y luego la concentración por evaporación. En particular, los ácidos apropiados para esta reacción son aquellos que forman sales aceptables desde el punto de vista fisiológico. Por lo tanto, se pueden emplear ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos tales como ácido clorhídrico o ácido bromhidrico, ácidos fosfóricos tales como ácido ortofosfórico, ácido sulfámico, y además ácidos orgánicos, en particular los ácidos carboxilicos, sulfónicos o sulfúricos monobásicos o polibásicos alifáticos, aliciclicos, aralifáticos, aromáticos o heterociclicos tales como, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succinico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido nicotinico, ácido isonicotinico, ácido metanosulfónico o etanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenomonosulfónico, naftalenodisulfónico y ácido laurilsulfúrico. Las sales de ácidos que no son aceptables desde el punto de vista fisiológico, por ejemplo los picratos, pueden ser empleadas para aislar y/o purificar los compuestos de la fórmula I. Por otra aparte, si se desea, también se pueden liberar las bases libres de la fórmula I de sus sales por tratamiento con bases (por ejemplo, con hidróxido de sodio o de potasio, o con carbonato de sodio o de potasio) . El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico que se emplean en calidad de medicamentos. También son objeto de la invención los compuestos de la fórmula I y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico ya que actúan como inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
Otro objeto de la invención es el empleo de los compuestos de la fórmula I y/o de sus solvatos y/o sales aceptables desde el punto de vista fisiológico para preparar composiciones farmacéuticas, en particular por una vía no química. Estos compuestos se pueden llevar a una forma de dosificación adecuada junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o semilíquido y eventualmente en combinación con una o varias sustancias activas adicionales. Otro objeto de la invención lo constituyen las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales y/o solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico. Estas composiciones pueden ser empleadas en la medicina y en la veterinaria en calidad de medicamentos. Entre los excipientes se pueden mencionar las sustancias org nicas o inorgánicas que son adecuadas para la administración enteral (p.ej. por vía oral) o parenteral o para la aplicación tópica, y que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplos el agua, los aceites vegetales, los alcoholes bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de glicerol, gelatina, hidratos de carbono tales como la lactosa o el almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la administración por vía oral se emplean, en particular, tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas; para la aplicación rectal se emplean los supositorios; para la administración parenteral las soluciones, preferentemente las soluciones aceitosas o acuosas, y también las suspensiones, emulsiones o implantes; y para la aplicación tópica los ungüentos, cremas o polvos. Los nuevos compuestos también se pueden liofilizar y los productos liofilizados resultantes pueden ser empleados, por ejemplo, para la elaboración de preparaciones inyectables. Las composiciones mencionadas pueden estar esterilizadas y/o contener sustancias auxiliares tales como lubricantes, conservadores, estabilizadores y/o agentes humectantes, agentes emulsionantes, sales para influenciar la presión osmótica, sustancias reguladores del pH, colorantes, sabores y/o una o varias sustancias activas adicionales, por ejemplo, una o varias vitaminas. Los compuestos de la fórmula I y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico pueden ser empleados para combatir enfermedades en las cuales un aumento del nivel de AMPc (monofosfato de adenosina cíclico) inhibe o impide la inflamación y conduce a la relajación muscular. En particular, los inhibidores de la FDE IV de la invención pueden ser empleados en el tratamiento de alergias, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, psoriasis y otras enfermedades de la piel, enfermedades inflamatorias, deficiencias autoinmunes tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus o la colitis ulcerativa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a trasplantes, la caquexia, el crecimiento o la metástasis de tumores, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA. Por lo general, las sustancias de la invención se administran en forma similar al Rolipram, preferentemente en dosis comprendidas entre 1 y 500 mg, en particular entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis diaria está comprendida preferentemente entre aproximadamente 0.02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la dosis particular de cada paciente depende de distintos factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto especial empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, del sexo, de la alimentación, del momento y de la forma de administración, y de la velocidad de excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la enfermedad particular para la cual se aplica la terapia. Se prefiere la administración por vía oral. Las temperaturas que se indican en este texto están dadas en °C. En los ejemplos que siguen, la expresión "se elabora (o trata) de manera usual" significa lo siguiente: si es necesario se agrega agua, se ajusta el pH entre 2 y 10 según la constitución del producto final, se extrae con acetato de etilo o diclorometano, la fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra por evaporación y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice y/o por recristalización.
Ejemplo 1
Una solución de 2.2 g de 4-amino-N-{ 3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] -fenil }benzamida ("A") [obtenida por hidrogenación catalítica a temperatura ambiente de 4-nitro-N-{ 3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -4, 5-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] -fenil}-benzamida en 150 mi de tetrahidrofurano y en presencia de 3.5 g de níquel Raney] y 0.6 mi de piridina en 70 mi de diclorometano se mezcla con 0.96 g de cloruro de 4-nitrobenzoilo en 10 mi de diclorometano y se agita durante 20 horas. Se remueve el disolvente y la mezcla se elabora de manera usual. Después de recristalizar se obtiene la N-(4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] -fenilaminocarbonil } -fenil) -4-nitrobenzamida, p.f. 272°. Por la reacción análoga de "A" con cloruro de benzoilo se obtiene la N- (4- {3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } fenil) benzamida, p.f. 267°;
con cloruro de 3-nitrobenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, , 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) 3-nitrobenzamida, p.f. 204°;
con cloruro de 2, 4-diclorobenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) • 2, 4-diclorobenzamida, p.f. 253°;
con cloruro de 3-clorobenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) • 3-clorobenzamida, p.f. 219°;
con cloruro de 4-clorobenzoilo se obtiene la N-(4-{3-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-l,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -4-clorobenzamida, p.f. 253°;
con cloruro de 3, 4-diclorobenzoilo se obtiene la N-(4-{3-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-l,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -3, 4-diclorobenzamida, p.f. 224°;
con cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -4-trifluorometilbenzamida, p.f. 262°.
Los compuestos que se indican a continuación se obtienen por la reacción análoga a la descripta anteriormente, pero partiendo de la 3-amino-N-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] -fenil }-benzamida ("B")
N- (3-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -benzamida, p.f. 146°;
N- (3-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -3-nitrobenzamida, p.f. 228°;
N- (3-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil }-fenil) -4-nitrobenzamida, p.f. 245°;
N- (3-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -3-clorobenzamida, p.f. 128°;
N- (3-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -4-clorobenzamida, p.f. 207°;
N- (3-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -2, 4-diclorobenzamida, p.f. 210°;
N- (3-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil}-fenil) -4-metoxibenzamida, p.f. 208°.
Por la reacción análoga de "A'
con cloruro de 4-metoxicarbonilbenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) 4-metoxicarbonilbenzamida, p.f. 248-250°;
con cloruro de 4-cianobenzo?lo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) 4-cianocarbonilbenzamida, p.f. 243-245°;
con cloruro de 2, 4-dinitrobenzoilo se obtiene la N- (4- {3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } fenil) -2, 4-dinitrobenzamida, p.f. 246-247°;
con cloruro de 4-metoxicarbonilbenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -4-metoxicarbonilbenzamida, p.f. 248-250°;
con cloruro de 4-fluorobenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -4-fluorometilbenzamida;
con cloruro de 4-butoxibenzoilo se obtiene la N-(4-{3-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-l,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -4-butoxibenzamida;
con cloruro de 4-pentoxibenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -4-pentoxibenzamida;
con cloruro de 4-etoxibenzoilo se obtiene la N-(4-{3-[3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil}-fenil) -4-etoxibenzamida;
con cloruro de 3, 4-dimetoxibenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -3, 4-dimetoxibenzamida;
con cloruro de 3-metilbenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -3-metilbenzamida;
con cloruro de 3-metoxibenzoilo se obtiene la N-(4-{3-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-l, 4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -3-metoxibenzamida .
Por la reacción análoga de 4-amino-N-{ 4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] -fenil }benzamida ("C")
con cloruro de benzoilo se obtiene la N-(4-{4-[3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4 , 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil }-fenil) benzamida, p.f. 278;
con cloruro de 3-nitrobenzoilo se obtiene la N- (4-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) 3-nitrobenzamida, p.f. 284;
con cloruro de 4-nitrobenzoilo se obtiene la N- (4-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) • 4-nitrobenzamida, p.f. 279;
con cloruro de 3-clorobenzoilo se obtiene la N- (4-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -3-clorobenzamida, p.f. 278;
con cloruro de 4-clorobenzoilo se obtiene la N- (4-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil }-fenil) -4-clorobenzamida, p.f. 281;
con cloruro de 3-metoxibenzoilo se obtiene la N- (4-{4-[3- ( 3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -3-metoxibenzamida, p.f. 228-230;
con cloruro de 4-metoxibenzoilo se obtiene la N-(4-{4-[3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -4-metoxibenzamida, p.f. 331;
con cloruro de 4-metilbenzoilo se obtiene la N- (4-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -4-metilbenzamida, p.f. 298;
con cloruro de 4-cianobenzoilo se obtiene la N-(4-{4-[3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) -4-cianobenzamida, p.f. 258.
Por la reacción análoga de 3-amino-N-{ 4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] -fenil}benzamida ("C")
con cloruro de benzoilo se obtiene la N- (3-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1 ,4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) benzamida, p.f. 217-218;
con cloruro de 3-nitrobenzoilo se obtiene la N-(3-{4-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-l,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil }-fenil) -3-nitrobenzamida, p.f. 269-271;
con cloruro de 4-nitrobenzoilo se obtiene la N- (3- {4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) - 4-nitrobenzamida, p.f. 279;
con cloruro de 3-clorobenzoilo se obtiene la N- (3-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- 5 tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) - 3-clorobenzamida, p.f. 232-233;
con cloruro de 4-clorobenzoilo se obtiene la N- (3-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6- tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] -fenilaminocarbonil}-fenil) -10 4-clorobenzamida, p.f. 270;
con cloruro de 3-metoxibenzoilo se obtiene la N- (3-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) - 3-metoxibenzamida, p.f. 237-239;
15 con cloruro de 4-metoxibenzoilo se obtiene la N- (3-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) - 4-metoxibenzamida, p.f. 248-249;
con cloruro de 4-metilbenzoilo se obtiene 20 la N-(3-{4-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-l,4,5,6- tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil } -fenil) - 4-metilbenzamida, p.f. 254-255;
^¡^^^^ con cloruro de 4-cianobenzoilo se obtiene la N- (3-{4- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil} -fenil) -4-cianobenzamida, p.f. 260.
Ejemplo 2
Procediendo de manera análoga a la del Ejemplo 1, y por la reacción de 4-amino-N-{3- [3- (3-isopropoxi-4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] fenil } -benzamida ("D")
con cloruro de 4-nitrobenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-isopropoxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] -fenilaminocarbonil}-fenil) -4-nitrobenzamida, p.f. 202°.
Procediendo de manera análoga a la del Ejemplo 1, y por la reacción de 4-amino-N-{3- [3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] -fenil }-benzamida ("E")
con cloruro de 3-nitrobenzoilo se obtiene la N- (4-{ 3- [3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil }-fenil) -3-nitrobenzamida, p.f. 208°;
con cloruro de 4-clorobenzoilo se obtiene la N- (4-{3- [3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] -fenilaminocarbonil} fenil) -4-clorobenzamida, p.f. 251 ° ;
con cloruro de 4-cianobenzoilo se obtiene la N- (4-{ 3- [3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] fenilaminocarbonil}-fenil) -4-cianobenzamida, p.f. 271°.
Ejemplo 3
Procediendo de manera análoga a la del ejemplo 1, y por la reacción de N-{ 3- [3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -5, 6-dihidro-4H-piridazin-l-carbonil] -fenil }-N-metil-4-metilamino-benzamida
con cloruro de 4-clorobenzoilo se obtiene la N-(4-{3-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-l,4,5, 6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] -fenil-N-metil-aminocarbonil} fenil) -N-metil-4-clorobenzamida, amorfa
Ejemplo 4
Procediendo de manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 se obtienen los compuestos siguientes N-(4-{3-[3- (3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -1, 4, 5, 6-tetrahidro-l-piridazinilcarbonil] -fenilaminocarbonil} -fenil) -4-nitrobenzamida, p.f. 202-205° y N- (4-{3- [3- (3-{N,N-dimetilaminoetoxi}-4-metoxifenil) -1,4,5,6-tetrahidro-1-piridazinilcarbonil] -fenilaminocarbonil}-fenil) -4-nitrobenzamida, p.f. 274°.
Los ejemplos que siguen se refieren a las composiciones farmacéuticas:
Ejemplo A: Frascos para inyecciones
El pH de una solución de 100 g de una sustancia activa de la fórmula I y 5 g de fosfato ácido disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a 6.5 con ácido clorhídrico 2n, luego se filtra en condiciones estériles, se llenan los frascos para inyecciones, se liofilizan y se cierran los frascos en condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de la sustancia activa.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla compuesta por 20 g de una sustancia activa de la fórmula I, 100 g de lecitina de soya y 1400 g de manteca de cacao, luego se vierte la masa fundida dentro de moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene
20 mg de sustancia activa.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución con 1 g de una sustancia activa de la fórmula I, 9.38 g de NaH2P04"2 H20, 28.48 g de Na2HP04'12 H20, 0.1 g de cloruro de benzalconio y 940 mi de agua bidestilada. Se ajusta el pH a 6.8, se lleva a volumen de 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede ser empleada en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: Ungüento
En condiciones asépticas se mezclan 500 mg de una sustancia activa de la fórmula I con 99.5 g de vaselina.
Ejemplo E: Tabletas Una mezcla compuesta por 1 kg de una sustancia activa de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio se comprime en forma de tabletas, de manera tal que cada tableta contenga 10 mg de la sustancia activa.
Ejemplo F: Grageas
Se forman las tabletas de manera análoga a la descrita en el Ejemplo E y luego se recubren de manera usual con un revestimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
Con 2 kg de una sustancia activa de la fórmula I se llenan cápsulas de gelatina dura, de manera tal que cada cápsula contenga 20 mg de la sustancia activa.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de una sustancia activa de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles. Se llenan las ampollas con esta solución y luego se liofilizan y se cierran en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de la sustancia activa.
Ejemplo I : Aerosol para inhalación
Se disuelven 14 g de una sustancia activa de la fórmula I en 10 1 de solución isotónica de NaCl y con esta solución se llenan recipientes comerciales que poseen un mecanismo vaporizador. La solución puede ser rociada dentro de la boca o la nariz. Cada rociada (aprox. 0.1 mi) corresponde a una dosis de aproximadamente 0.14 mg.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (10)
1. Los compuestos de fórmula I caracterizados porque R1, R2 representan independientemente H, OH, OA, SA, SOA, S02A, F, Cl o A'2N-(CH2)„-0-, 10 R1 y R juntos también representan -0-CH2-0-, RJ, R4 representan independientemente H, A, Hal, OH, OA, N02, NHA, NA2, CN, COOH, COOA, NHCOA, NHS02A O NHCOOA, R5, Rb representan independientemente H o alquilo de 1 a 6 15 átomos de carbono, A representa alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, que puede estar sustituido con 1 a 5 átomos de F y/o Cl, es cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, ¡d?a?sise^-s— alquilencicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, A' representa alquilo de l, 2, 3, 4, 5 Ó 6 átomos de carbono, n es 1, 2, 3 o 4, Hal es F, Cl, Br o I, y a sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico.
2. Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, (a) N-(4-{3-[3- (3-etoxi-4-metoxifenil) -1,4,5,6- tetrahidro-1-piridazinilcarbonil) - fenilaminocarbonil } -fenil) -4-nitrobenzamida .
3. Un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales y solvatos, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula II W en donde R1 y R2 tienen los significados indicados, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula III en donde IV, R4, R5, R6 tienen los significados indicados en 3 a reivindicación 1, y L representa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado y reactivo, en que un compuesto de la fórmula IV en donde R1, R2 y R5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula V en donde R3, R4, R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L representa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado y reactivo, o porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula VI en donde R1, R2, R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula VII en donde R3, R4 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y L representa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado y reactivo, y/o porque se transforma un compuesto básico de la fórmula I en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.
4. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque se emplean en calidad de medicamentos.
5. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, y sus solvatos y sales aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque se emplean en calidad de inhibidores de la fosfodiesterasa IV.
6. La composición farmacéutica, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o uno de sus solvatos.
7. Un procedimiento para obtener composiciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o una de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o uno de sus solvatos a una forma de dosificación adecuada, junto con al menos un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido o semilíquido.
8. Los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y sus sales y sus solvatos aceptables desde el punto de vista fisiológico, caracterizados porque son para combatir las alergias, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las deficiencias autoinmunes tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus y la colitis ulcerativa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a trasplantes, la caquexia, el crecimiento o la metástasis de tumores, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
9. El uso de los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico o sus solvatos, para preparar un medicamento destinado para combatir las alergias, el asma, la bronquitis crónica, la dermatitis atópica, la psoriasis y otras enfermedades de la piel, las enfermedades inflamatorias, las deficiencias autoinmunes tales como, por ejemplo, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Crohn, la diabetes mellitus y la colitis ulcerativa, la osteoporosis, las reacciones de rechazo a trasplantes, la caquexia, el crecimiento o la metástasis de tumores, la sepsis, los trastornos de la memoria, la aterosclerosis y el SIDA.
10. El uso de los compuestos de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, y/o de sus sales aceptables desde el punto de vista fisiológico y/o sus solvatos, para combatir enfermedades.
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