MXPA01012879A - Formulaciones farmaceuticas y metodos que comprenden morfina intranasal. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con una formulacion farmacéutica para administracion intranasal que contiene morfina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0. Dichas formulaciones proporcionan una mayor absorcion de morfina o de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una realizacion, la presente invencion proporciona un método para provocar una respuesta analgésica o anestésica en un mamífero, el cual incluye la administracion nasal de una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina o de una sal farmacéuticamente aceptable e la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS QUE COMPRENDEN MORFINA INTRANASAL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con formulaciones farmacéuticas para administración intranasal que contienen morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0. Las formulaciones de la presente invención proporcionan una mayor absorción, útil para provocar respuestas analgésicas o anestésicas en mamíferos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto morfina o (-) -7, 8-dideshidro-4 , 5a-epoxi-17-metilmorfinan-3 , 6a-diol , es un derivado de fenantre-no que exhibe la siguiente estructura general : Estructura A (véase la página anterior a las reivindicaciones) La morfina es un analgésico narcótico de acción central que actúa como agonista primariamente en los recepto-res mu, kappa y quizá delta en el sistema nervioso central. Actuando sobre estos receptores, la morfina causa analgesia y anestesia como resultado de una acción central mediada por receptores sobre la percepción del dolor, junto con un efecto modulador por medicación de receptores sobre la transmisión central de la sensación nociva. Algunos efectos colaterales causados por la morfina incluyen somnolencia, depresión respiratoria y euforia. Son conocidas varias sales de morfina en las técnicas farmacéuticas. Por ejemplo, el sulfato de morfina es una de las formulaciones de morfina más comúnmente prescritas. Otras sales de morfina, tales como el tartrato de morfina y el lactato de morfina, están descritas en la Patente EE.UU. N° 5.880.132, concedida a Hill, y en la patente EE.UU. N° 5.378.474, de Morella y col., para el tratamiento y la prevención del dolor o la nocicepción. Algunas formulaciones polares de la morfina, incluyendo la morfina-3 -glucurónido y la morfina- 6-glucurónido, están descritas en la Patente EE.UU. N° 5.629.011, de Illum. La morfina ha sido utilizada para una variedad de indicaciones clínicas. Algunos ejemplos de tales indicaciones incluyen analgesia, para el tratamiento del dolor agudo y crónico; anestesia durante la cirugía, y alivio de la ansiedad durante el edema pulmonar agudo. Se han utilizado varias vías de administración para la morfina. Estas vías incluyen la administración oral, inyectable, bucal e intranasal. Por ejemplo, el sulfato de morfina oral e inyectable es comúnmente prescrito para el dolor en casos de cáncer. El sulfato de morfina oral e inyecta-ble puede ser adquirido de Roxane Pharmaceuticals Inc., EE.UU. Se han investigado otras vías más deseables de administración. Por ejemplo, la administración intranasal de morfina ha mostrado tener un potencial para una rápida apari-ción y duración de acción. Además, la administración intranasal ofrece un potencial de retrasos mínimos en la absorción, no es tan invasiva como la administración intravenosa y alcanza cantidades terapéuticamente efectivas del fármaco en el plasma. Por ejemplo, la administración intranasal de morfina está descrita en la Patente EE.UU. N° 5.629.011 de Illum y en la Patente EE.UU. N° 4.464.378 de Hussain para el tratamiento del dolor crónico y agudo. La descripción de la Patente EE.UU. N° 5.629.011 y de la Patente EE.UU. N° 4.464.378 es aquí incorporada en su totalidad a modo de referencia. Al considerar la administración intranasal de fármacos, a menudo se considera su farmacocinética. Por ejemplo, se cree que la ionización de un fármaco influye directamente en la penetración de membrana del fármaco y, por lo tanto, en el potencial de absorción del fármaco en el torren-te sanguíneo. Concretamente, la ionización de un fármaco y, por lo tanto, su potencial de absorción, están determinados en gran medida por la constante de disociación del fármaco, pKa, así como por el pH de la solución en la que el fármaco está disuelto. Tal como indicó Mayersohn en Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, 1979, Cap. 2, Pg. 40, los compuestos básicos se absorben mejor a partir de soluciones alcalinas en donde el pH>pKa. Por lo tanto, se cree, en general, que las formulaciones para administrar fármacos básicos, en particu-lar las formulaciones intranasales, son mejor absorbidas en el torrente sanguíneo cuando se prepara el fármaco básico en una solución de formulación que tiene un pH superior a la constante de disociación del fármaco. Por lo tanto, un fármaco básico, tal como morfina, se absorbería mejor en una solu-ción básica, ya que estaría en su estado no ionizado. Se sabe, por ejemplo, que la morfina es un fármaco básico con un pKa de aproximadamente 8. Con objeto de conseguir una penetración efectiva de membrana y absorción mediante administración intranasal, se ha entendido hasta ahora que el sulfato de morfina debería ser formulado en una solución básica que tuviera un pH de formulación mayor de aproximadamente 7,0. Las formulaciones intranasales de sulfato de morfina a niveles de pH por debajo de 7,0 tendrían más de aproximadamente un 90% del fármaco ionizado. Dicha ionización del fármaco se cree que da lugar a una absorción intranasal pobre. Por lo tanto, varias formulaciones de morfina en aerosol son preparadas a un pH entre 7-8,0. Por ejemplo, la Patente EE.UU. N° 5.629.011 de Ilium y la Patente EE.UU. N° 4.464.378 de Hussain describen formulaciones de morfina para administración por aerosol intranasal preparadas a un pH de 7,2 ± 0,2. Estas referencias discuten la adición de diferentes intensificadores de la absorción para alcanzar cantidades terapéuticamente efectivas de morfina tras la administración intranasal a dicho rango de pH. En consecuencia, los esfuerzos han sido dirigidos a la adición de intensificadores de la absorción a formulaciones intranasales de morfina. Dichos ejemplos de intensifi -cadores de la absorción incluyen microesferas de quitosano, polímeros catiónicos, agentes bioadhesivos, agentes tensoactivos, ácidos grasos, agentes quelantes, agentes mucolíticos y ciclodextrina. En base a lo anterior, se necesitan formulaciones de morfina que proporcionen una mayor absorción por administración intranasal. En consecuencia, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para administración intranasal que contiene morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0. Dichas formulaciones proporcionan cantidades terapéuticamente efectivas para provocar respuestas analgésicas y anestésicas. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una formulación farmacéutica para administración intranasal que contiene morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0. En una realización, la presente invención proporciona un método para provocar una respuesta analgésica o anestésica en un mamífero, consistente en administrar por vía nasal una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0. En aún otra realización, la presente invención proporciona un método para provocar una respuesta analgésica o anestésica en un mamífero, consistente en administrar por vía nasal una cantidad terapéutica de morfina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0 al mamífero en combinación con un sistema de administración nasal. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 4,0 e incluía citrato de sodio dihidrato y ácido cítrico como tampones. La Figura 2 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía citrato de sodio dihidrato como tampón. La Figura 3 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía Tween 20 como intensificador de la absorción. La Figura 4 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía salicilato de sodio como intensificador de la absorción. La Figura 5 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía estearato de polioxilo 40 como intensificador de la absorción. La Figura 6 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 3 , 5 e incluía Tween 20 y monooleato de glicerilo como intensificadores de la absorción. La Figura 7 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía Tween 20 y monooleato de glicerilo como intensificadores de la absorción. La Figura 8 es un gráfico que muestra las concen-traciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía Tween 20 y lecitina como intensificadores de la absorción. La Figura 9 es un gráfico que muestra las concen-traciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía Tween 20 y laurilsulfato de sodio como intensificadores de la absorción. La Figura 10 es un gráfico que muestra las con-centraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía Tween 20 y ácido oleico como intensificadores de la absorción. La Figura 11 es un gráfico que muestra las con-centraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 3,5 e incluía Tween 20 y ácido oleico como intensificadores de la absorción. La Figura 12 es un gráfico que muestra las con-centraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía Tween 20, salicilato de sodio y laurilsulfato de sodio como intensificadores de la absorción. La Figura 13 es un gráfico que muestra las con-centraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administró sulfato de morfina por vía intranasal. La formulación tenía un pH de 6,0 e incluía Tween 20, salicilato de sodio y ácido oleico como intensificadores de la absorción. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS La presente invención es una formulación farmacéutica para administración intranasal, consistente en morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0. Tal como se usa aquí, "formulación farmacéutica" pretende incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable que incorpora el agente activo, es decir, la morfina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Para los fines de la presente invención, "vehículo farmacéutico" incluye aerosoles nasales, gotas nasales, ge-les, ungüentos, cremas y similares. La morfina es (-) -7 , 8-dideshidro- , 5a-epoxi-17-metilmorfinan-3, 6a-diol . Tal como se usa aquí, "equivalentes químicamente modificados" pretende incluir composiciones que pueden tener una estructura química que difiera de la morfi-na, pero que funcione de una manera similar en el organismo, tal como, por ejemplo, profármacos, análogos, fragmentos biológicamente activos y similares. Los equivalentes químicamente modificados de la morfina incluyen oximorfona o (-) -4, 5a-epoxi-3 , 14-dihidroxi-17-metilmorfinan-6-ona, hidromorfona o (-) -4 , 5a-epoxi-3-hidroxi-17-metilmorfinan-6-ona, levorfanol o (-)-17-metilmorfinan-3-ol, nalbufina o (-) -17- (ciclobu-tilmetil) -4 , 5a-epoximorfinan-3 , 5a-14-triol, naloxona o (-)-17-alil-4 , 5a-epoxi--3 , 14-dihidroximorfinan-6-ona, naltrexona o (-)-17- (ciclopropilmetil) -4 , 5a-epoxi-3 , 14-dihidroximorfinan-6-ona, nalmefeno ó 6-desoxo-6-metilen-naltrexona, butorfanol o (-) -17- (ciclobutilmetil) morfi-nan-3 , 14-diol, buprenorfina o (-) -17- (ciclopropilmetil) - a- (1, 1-dimetil -etil) -4, 5-epoxi-18, 19-dihidro-3-hidroxi-6-metoxi-a-metil-6, 14-etenomorfinan-7-metanol, codeína, buprenorfina, nalorfina, hidrocodona, oxicodona, butorfanol y sus sales farmacéuticamente aceptables . La presente invención incluye sales farmacéuticamente aceptables de la morfina. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las de ácidos y bases formadores de bases que no aumentan substancialmente la toxicidad del compuesto. Algunos ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, tales como magnesio, pota-sio y amonio. Las sales de ácidos minerales incluyen las de los ácidos clorhídrico, yodhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico y las sales de ácidos orgánicos incluyen las de ácidos tales como tartárico, acético, cítrico, málico, benzoico, succínico, arilsulfónico, por ejemplo p-toluensulfónico, y similares. Como ejemplos particulares de sales farmacéuticamente aceptables preferidas de la morfina se incluyen sulfato de morfina, sulfato de morfina-6, sulfato de morfina-3, morfina-6-glucurónido, morfina-3-glucurónido, tartrato de morfi-na, lactato de morfina, clorhidrato de morfina y sus combinaciones . Los solicitantes han descubierto inesperadamente que las formulaciones farmacéuticas que incluyen morfina o sales farmacéuticamente aceptables de al misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0 tienen una mayor o substancial absorción, incluso si el fármaco está en su mayor parte ionizado . Además se vio que, a rangos de pH en los que el fármaco está en su mayor parte ionizado, la absorción nasal es sensible al pH. Preferiblemente, la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está a un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,0, más preferiblemente de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0 y, más preferiblemente, de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0. Tal como se utiliza aquí, la mayor o substancial absorción incluye aumentos en las concentraciones plasmáticas de morfina libre de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 700%. En consecuencia, se puede usar una cantidad menor de fármaco para alcanzar los mismos niveles terapéuticos que provocan una respuesta analgésica o anestésica.

La morfina, equivalentes químicos de la morfina y sales farmacéuticamente aceptables de la morfina pueden ser obtenidos de varios fabricantes. Por ejemplo, el sulfato de morfina está comercializado por Roxane Pharmaceuticals Inc., EE . UU . La cantidad de sal de morfina farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, sulfato de morfina, que puede ser usada para preparar las formulaciones de la presente invención puede variar dependiendo de la cantidad necesa-ria para alcanzar analgesia o anestesia en el mamífero. Preferiblemente, la cantidad de sal de morfina usada es de aproximadamente un 0,01% a menos de aproximadamente un 50%, más preferiblemente de aproximadamente un 1% a menos de aproximadamente un 10% y, más preferiblemente, de aproximada-mente un 3% a menos de aproximadamente un 5% en peso del peso total de la formulación (p/p) . En cualquier caso, el practicante se guía por su experiencia y conocimientos en el área y la presente invención incluye, sin limitación, las cantidades de morfina necesarias para obtener el efecto descrito. En la realización más preferida, la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable es disuelta en un solvente adecuado para administración intranasal. Como solventes adecuados se incluyen agua, alcohol, glicerina, propilenglicol y similares. Preferiblemente, la cantidad de solvente es sufi-cíente para disolver la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable. Más preferiblemente, la morfina es mezcla a temperatura ambiente y a una atmósfera de presión. Administración intranasal La presente invención incluye la administración intranasal al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Tal como se usa aquí, administrar nasalmente o administración nasal incluye la administración de morfina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a las membra-ñas mucosas del conducto nasal o de la cavidad nasal del mamífero . En una realización, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica consistente en una canti-dad terapéuticamente efectiva de morfina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con un sistema de administración nasal. Tal como se usa aquí, formulaciones farmacéuticas incluye cantidades terapéuticamente efectivas de morfina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Dichas formulaciones pueden ser administradas, por ejemplo, como un aerosol nasal, gota nasal, suspensión, gel, ungüento, crema o polvo. La administración de las formulaciones de morfina de la presente invención puede también tener lugar usando un tampón nasal o esponja nasal que contenga morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Se pueden preparar formulaciones de polvos nasales mezclando morfina o su sal farmacéuticamente aceptable con un excipiente, teniendo ambos el tamaño de partícula de-seado. Se pueden seleccionar otros métodos para preparar una formulación en polvo adecuada. Primeramente, se prepara una solución de morfina o de su sal farmacéuticamente aceptable, seguido de precipitación, filtración y pulverización. Es también posible eliminar el solvente por liofilización, seguido de pulverización del polvo al tamaño de partícula deseado usando técnicas convencionales, conocidas en el ámbito farmacéutico. Los polvos pueden ser administrados usando un insuflador nasal o cualquier otro dispositivo adecuado. Los polvos pueden ser también administrados de tal forma que se pongan en una cápsula. Se ajusta la cápsula en un dispositivo de inhalación o de insuflación. Se penetra una aguja a través de la cápsula para hacer poros en la porte superior y en la inferior de la cápsula y se envía aire para henchir las partículas de polvo. La formulación en polvo pue-de ser también administrada en un pulverizador de chorro de un gas inerte o suspendida en fluidos orgánicos líquidos. Se puede convertir también la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable en una base viscosa, usando sis-temas convencionalmente utilizados, por ejemplo gomas naturales, metilcelulosa y derivados, polímeros acrílicos (carbopol) y polímeros vinílicos (polivinilpirrolidona) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir otros muchos excipientes conocidos en la técnica farma-céutica, tales como conservantes, surfactantes, cosolventes, adhesivos, antioxidantes, tampones, agentes intensificadores de la viscosidad y de la absorción y agentes para ajustar el pH y la osmolaridad. Preferiblemente, la morfina o su sal farmacéuti-camente aceptable es combinada con un sistema de administración adecuado para absorción a través de la mucosa nasal de un mamífero. El sistema de administración nasal incluye un tampón farmacéuticamente aceptable, un agente espesante, un humectante, un intensificador de la absorción y combinaciones de éstos. Dicho sistema de administración nasal puede adoptar varias formas, incluyendo, por ejemplo, soluciones acuosas y soluciones no acuosas. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, geles acuosos, suspensiones acuosas, liposomas acuosos, emul-siones acuosas y microemulsiones acuosas. Como soluciones no acuosas se incluyen, por ejemplo, geles no acuosos, suspensiones no acuosas, liposomas no acuosos, emulsiones no acuosas y microemulsiones no acuosas. Las diversas formas del sistema de administración nasal expuesto anteriormente pueden incluir un tampón para mantener el pH de la morfina o de su sal farmacéuticamente aceptable, un agente espesante farmacéuticamente aceptable, un humectante, un intensificador de la absorción y sus combinaciones .

Tal como se ha indicado anteriormente, los Solicitantes han descubierto de forma inesperada que las formulaciones farmacéuticas que incluyen morfina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma tienen una substancial absor-ción a través de la mucosa nasal a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0, incluso aunque la morfina esté en su estado ionizado. Se consigue un equilibrio adecuado entre el grado de absorción del fármaco, la estabilidad del fármaco y la solubilidad del fármaco seleccionando el pH de la formulación nasal. Preferiblemente, se combina la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable con un sistema de administración nasal a un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 7,0, más preferiblemente de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0 y, más preferiblemente, de aproximadamente 5,0 a aproxi-madamente 6,0. Para mantener la formulación a un pH por debajo de aproximadamente 7,0, el sistema de administración nasal puede incluir un tampón con la capacidad tampón deseada, según entienden los expertos en la técnica. El tampón particu-lar, por supuesto, puede variar dependiendo del sistema de administración nasal particular empleado, así como de la formulación específica de morfina seleccionada. Como tampones adecuados para uso en la presente invención se incluyen, por ejemplo, tampones acetato, citrato, prolamina, carbonato y fosfato y sus combinaciones. Algunos tampones particularmente preferidos son citrato de sodio dihidrato y ácido cítrico. Con respecto a las formulaciones no acuosas y en polvo anteriormente expuestas, se pueden seleccionar formas adecuadas de agentes tamponantes de tal forma que, cuando se administre la formulación a la cavidad nasal de un mamífero, se alcancen los rangos de pH seleccionados en ella al contactar con, por ejemplo, la mucosa nasal. Tal como se ha indicado anteriormente, el pH de la formulación farmacéutica debe ser de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir un agente ajustador del pH. Como ejemplos de agentes ajustadores del pH se incluyen trolamina, ácido sulfúrico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido y similares. Más preferiblemente, el agente ajustador del pH es añadido a la formulación según sea necesario para mantener el pH entre aproximadamente 4,0 y aproximadamente 6,0 y, más preferiblemente, entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 6,0. La viscosidad de las formulaciones de la presente invención puede ser mantenida a un nivel deseado usando un agente espesante farmacéuticamente aceptable. Entre los agentes espesantes que pueden ser usados según la presente invención se incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, alginatos, acacia, quitosanos y sus combinaciones. Dichos agentes serán también usados en las formulaciones particuladas de la presente invención. La concentración del agente espesante dependerá del agente seleccionado y de la viscosidad deseada. Un agente espesante más preferido es el alcohol polivinílico. Dicho agente puede estar presente en la formulación a una concentración de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 20% en peso del peso total de la formulación. Las formulaciones de la presente invención pueden también incluir un potenciador de la tolerancia para reducir o prevenir la desecación de la membrana mucosa y para prevenir su irritación. Como potenciadores adecuados de la tolerancia que pueden ser usados en la presente invención se in-cluyen humectantes, tales como, por ejemplo, sorbitol, aceite mineral, aceite vegetal, glicerol, glicerina, agentes calmantes, acondicionadores de membrana, edulcorantes y sus combinaciones. La concentración del (de los) potenciador (es) de la tolerancia en las presentes formulaciones variará también con el agente seleccionado. El potenciador de la tolerancia puede estar presente en el sistema de administración en una concentración en el rango de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 20% en peso de la formulación farmacéutica. Con objeto de aumentar la absorción de la morfina o de su sal farmacéuticamente aceptable a través de la mucosa nasal, se añade un intensificador de la absorción terapéuticamente aceptable al sistema de administración nasal. Como intensificadores de la absorción adecuados que pueden ser usados según la presente invención se incluyen, por ejemplo, laurilsulfato de sodio, salicilato de sodio, ácido oleico, lecitina, alcohol deshidratado, Tween, Span, estearato de polioxilo 40, estearato de polioxietileno 50, edetato disódico, propilenglicol, monooleato de glicerol, fusieatos, sales bi-liares, octoxinol y sus combinaciones. Tal como se utiliza aquí, Tween incluye todos los Tweens, tales como Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 80 y similares. Span incluye todos los Spans, tales como Span 20, Span 40, Span 80 y similares. Los intensificadores de la absorción adecuados incluyen sur-factantes no iónicos, aniónicos y catiónicos, Estos intensificadores de la absorción pueden estar presentes en el sistema de administración en una concentración en el rango de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 50% en peso de la formulación total . Por ejemplo, las concentraciones preferidas de salicilato de sodio, laurilsulfato de sodio y edetato disódico pueden ser de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5% en peso de la formulación total. Las concentraciones preferidas de estearato de polioxilo 40, lecitina y alcohol deshidratado pueden ser de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% en peso de la formulación total. Las concentraciones preferidas de ácido oleico pueden ser de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5% en peso de la formulación total. Las concentraciones preferidas de propilengli-col y de Tween 20 pueden ser de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 25% en peso de la formulación total. Los intensificadores de la absorción de la presente invención aumentan los niveles plasmáticos de morfina libre por encima de lo observado sin el intensificador de la absorción. Preferiblemente, las concentraciones plasmáticas de morfina libre aumentan entre aproximadamente un 5% y aproximadamente un 700%. En consecuencia, se puede usar una cantidad menor de fármaco para conseguir los mismos niveles terapéuticos que provocan una respuesta analgésica o anestésica. En la presente invención se pueden incorporar también otros ingredientes eventuales al sistema de administración nasal, siempre que no interfieran con la acción de la morfina o de su sal farmacéuticamente aceptable o reduzcan significativamente la absorción de ésta a través de la mucosa nasal. Dichos ingredientes pueden incluir, por ejemplo, excipientes y conservantes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes que pueden ser usados según la presente invención incluyen, por ejemplo, bioadhesivos y/o agentes hinchantes/espesantes y combinaciones de éstos. Para prolongar la vida útil de almacén, se pueden añadir conservantes a las presentes formulaciones. Como conservantes adecuados que pueden ser usados con las presentes formulaciones se incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico, parabenes, timerosal, clorobutanol, benzalconio y sus combinaciones, siendo preferido el cloruro de benzalconio. Típicamente, el conservante estará presente en las formulaciones en una concentración de aproximadamente un 0,001% hasta aproxi-madamente un 5% en peso de la formulación total. La concentración exacta del conservante, sin embargo, variará dependiendo del uso pretendido y puede ser fácilmente determinada por un experto en la técnica. Se pueden añadir otros ingredientes que prolon-guen la vida útil de almacén, tales como, por ejemplo, antioxidantes. Algunos ejemplos de antioxidantes incluyen metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, palmitato de ascorbilo y similares. Típicamente, el antioxidante estará pre-senté en las formulaciones en una concentración de aproximadamente un 0,01% hasta aproximadamente un 5% en peso de la formulación total . Inesperadamente se ha descubierto que las formulaciones farmacéuticas que contienen morfina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0 consiguen una mayor o substancial absorción y pueden ser usadas para provocar efectos analgésicos o anestésicos como los observados con la morfina a rangos de pH superiores. Además, se vio que, a rangos de pH en los que el fármaco está en su mayor parte ionizado, la absorción nasal es sensible al pH. Cantidades terapéuticamente efectivas Tal como se utiliza aquí, una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina o de una sal de la misma farma-céuticamente aceptable es aquella cantidad que resulta efectiva para provocar una respuesta analgésica o anestésica. Por ejemplo, la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable pueden conseguir el alivio o la paliación del dolor agudo, crónico o súbito. Preferiblemente, la morfina o su sal farmacéu-ticamente aceptable son administradas en una cantidad que limita los efectos colaterales más comunes, tales como depresión respiratoria, constipación y letargía. La dosificación mínima de morfina o de su sal farmacéuticamente aceptable es la dosificación más baja que provoca analgesia o anestesia en el mamífero. Por ejemplo, la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable pueden ser administradas a una dosificación mínima de preferiblemente al menos aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de al menos aproximadamen-te 1 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal y, más preferiblemente, de al menos aproximadamente 2 mg/kg a aproximadamente 4 mg/kg de peso corporal . La dosificación máxima para un mamífero es la do-sificación más alta que provoca analgesia o anestesia y que no causa efectos colaterales no deseados o intolerables, tales como depresión respiratoria, En cualquier caso, el practicante se guía por su experiencia y conocimientos en este campo y la presente invención incluye sin limitación las do-sificaciones que son efectivas para conseguir el efecto descrito en el mamífero. Tal como se usa aquí, analgesia o una respuesta analgésica incluye el alivio del dolor en el mamífero sin causar pérdida de la conciencia. Típicamente, se puede usar morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para provocar analgesia en el tratamiento del dolor agudo y crónico. La morfina o su sal farmacéuticamente aceptable pueden ser también usadas para producir anestesia o una respuesta anestésica en el mamífero. Típicamente, el mamífero expe-rimenta pérdida de sensación, especialmente pérdida de sensación dolorosa, para permitir llevar a cabo una cirugía u otro procedimiento doloroso. En consecuencia, cuando se induce analgesia, el mamífero pierde la conciencia. Como mamíferos se incluyen, por ejemplo, humanos, así como mascotas, tales como perros y gatos, animales de laboratorio, tales como ratas y ratones, y animales de granja, tales como caballos y vacas. Los siguientes ejemplos son facilitados para ilustrar las formulaciones de la presente invención, así como los sorprendentes resultados conseguidos con la misma. Estos ejemplos son aportados con fines únicamente ilustrativos y no son considerados como limitativos en sentido alguno. EJEMPLO 1 Formulaciones de sulfato de morfina, pH 4,0-6,0 La Figura 1 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 10 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 1 (Tabla A) . Esta formula-ción tenía un pH de 4 , 0 e incluía citrato de sodio dihidrato y ácido cítrico como tampones. La Figura 2 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de la morfina libre cuando se administraron 10 mg de sulfato de morfina por vía intranasal usando la Formulación 2 (Tabla B) . Esta formúlación tenía un pH de 6,0 e incluía citrato de sodio dihidrato como tampón. Las concentraciones pico (CMÁX) medias para las formulaciones intranasales 1 y 2 eran 6,58 ng/ml y 10,3 ng/ml, respectivamente. Las Formulaciones 1 y 2 no incluían un intensificador de la absorción. Se observó que la CMÁ pie-dia para la Formulación 2 era aproximadamente un 60% mayor cuando el pH se elevaba a 6,0 en comparación con la misma dosis de 10 mg de sulfato de morfina a un pH de 4,0 (Formulación 1) . Además, se vio que la solubilidad del sulfato de morfina a rangos de pH de 4,0 a 6,0 no variaba con el pH. Es-tos resultados eran inesperados, ya que el sulfato de morfina está predominantemente en su estado ionizado a rangos de pH de 4,0 a 6,0 y tendría que resultar pobremente absorbido y no ser dependiente del pH. Por el contrario, vimos una absorción substancial a rangos de pH de 4,0 a 6,0, en que el fármaco está predominantemente ionizado. En consecuencia, la absorción nasal es sensible al pH en este rango de pH. EJEMPLO 2 Formulación de sulfato de morfina con Tween 20 como intensificador de la absorción La Figura 3 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 9 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 3. Esta formulación tenía un pH de 6 e incluía aproximadamente un 5% de Tween 20 (polisor-bato 20) como intensificador de la absorción (Tabla C) . La concentración pico (CMÁX) media para la Formulación intranasal 3 era de 17,8 ng/ml. Se observó que el uso de Tween 20 a un pH de 6,0 aumentaba la absorción nasal de sulfato de morfina aproximadamente un 73% por encima de lo observado usando un tampón citrato y ningún intensificador, a un pH de 6,0, como en la Formulación 2 (Tabla B) . Estos resultados eran inesperados, ya que el sulfato de morfina está predominantemente en su estado ionizado a un pH de 4,0 a 6,0 y, por lo tanto, se esperaría que la absorción fuera pobre. Por el contrario, vimos una absorción substancial a rangos de pH de 4,0 a 6,0, en que el fármaco está predominantemente ionizado. Además, la adición del intensificador de la absorción, tal como Tween 20, aumentaba la absorción intranasal y las concentraciones plasmáticas pico de morfina, incluso si se usaba una dosificación menor del sulfato de morfina. EJEMPLO 3 Formulación de sulfato de morfina con salicilato de sodio como intensificador de la absorción La Figura 4 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 10 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 4. Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 1% de salicilato de sodio como intensificador de la absorción (Tabla D) . La concentración pico (CMÁX) media para la Formulación intranasal 4 era de 13,3 ng/ml. Se observó que el uso de salicilato de sodio a un pH de 6,0 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina aproximadamente un 30% por encima de lo observado usando un tampón citrato y ningún intensificador a un pH de 6,0, como en la Formulación 2 (Tabla B) . Estos resultados eran inesperados, ya que el sulfato de morfina está predominantemente en su estado ionizado a un pH de 4,0 a 6,0 y, por lo tanto, se esperaría que la absorción fuera pobre y no de-pendiente del pH. Por el contrario, vimos una absorción substancial a rangos de pH de 4,0 a 6,0, en que el fármaco está predominantemente ionizado. Además, la adición del intensificador de la absorción, tal como salicilato de sodio, aumenta-ba la absorción intranasal y las concentraciones plasmáticas pico de morfina. EJEMPLO 4 Formulaciones de sulfato de morfina con estearato de polioxilo 40 como intensificador de la absorción La Figura 5 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 7,4 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 5. Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 10% de estearato de polioxilo 40 como intensificador de la absorción (Tabla E) . La concentración pico (CMÁX) media para la Formulación intranasal 5 era de 14,1 ng/ml. Se observó que el uso de estearato de polioxilo 40 a un pH de 6,0 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina aproximadamente un 37% por encima de lo observado usando un tampón citrato y ningún intensificador a un pH de 6,0, como en la Formulación 2 (Tabla B) . Además, el estearato de polioxilo 40 era absorbido menos que la Formulación 3, que incluía Tween 20 en una concentración de aproximadamente el 5% a un pH de 6,0. Estos resultados eran inesperados, ya que el sulfato de morfina está predominantemente en su estado ionizado a un pH de 4,0 a 6,0 y, por lo tanto, se esperaría que la absorción fuera pobre. Por el contrario, vimos una absorción substancial a rangos de pH de 4,0 a 6,0, en que el fármaco está predominantemente ionizado. Además, la adición del intensificador de la absorción, tal como estearato de polioxilo 40 y Tween 20, aumentaba la absorción intranasal y las concentraciones plasmáticas pico de morfina, incluso aunque se usara una dosificación inferior de sulfato de morfina.

EJEMPLO 5 Formulaciones en polvo de sulfato de morfina con Tween 20 y monooleato de glicerilo La Figura 6 es un gráfico que muestra las concen-traciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 10 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 6 (Tabla F) . Esta formulación tenía un pH de 3,5 e incluía aproximadamente un 5% de Tween 20 y aproximadamente un 5% de monooleato de glicerol como intensificadores de la absorción. La Figura 7 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 10 mg de sulfato de morfina por vía intranasal usando la Formulación 7. Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 5% de Tween 20 y aproximadamente un 5% de monooleato de glicerol como intensificadores de la absorción. Las concentraciones pico (CMÁX) medias para las Formulaciones intranasales 6 y 7 eran de 19,0 ng/ml y 11,6 ng/ml, respectivamente. Con respecto a la Formulación 6, el uso de un 5% de monooleato de glicerilo y un 5% de Tween 20 proporcionó una absorción nasal comparable del sulfato de morfina a un pH de 3,5 en comparación con lo observado usando aproximadamente un 5,0% de Tween 20 a un pH de 6,0 (Formulación 3). Estos hallazgos eran inesperados, ya que la formulación a un pH de 3 , 5 tenía que haber dado una absor-ción mucho menor de la morfina. Además, en cuanto a la Formulación 7, el uso de un 5% de monooleato de glicerilo y un 5% de Tween 20 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina a un pH de 6,0 por encima de lo observado usando un tampón de citrato y sin intensificador a un pH de 6,0, como en la Formulación 2 (Tabla B) . Además, la absorción de la Formulación 7 no estaba aumentada por encima de lo observado con la Formulación 3, que incluye un 5% de Tween 20 también a un pH de 6,0. EJEMPLO 6 Formulaciones de sulfato de morfina con Tween 20, lecitina y/o laurilsulfato de sodio como intensificadores de la absorción La Figura 8 es un gráfico que muestra las concen-traciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 8,9 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 8 (Tabla H) . Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 5% de Tween 20 y aproximadamente un 1% de lecitina como intensifi-cadores de la absorción. La Figura 9 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de morfina libre cuando se administraron 9,4 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 9 (Tabla I) . Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 5% de Tween 20 y aproximadamente un 1% de laurilsulfato de sodio como intensificadores de la absorción. Las concentraciones pico (CMÁX) medias para las Formulaciones intranasales 8 y 9 eran de 13,1 ng/ml y 52,2 ng/ml, respectivamente. Con respecto a la Figura 8, el uso de un 1% de lecitina y un 5% de Tween 20 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina a un pH de 6 (Formulación 8) por encima de lo observado usando un tampón citrato a un pH de 6,0, como en la Formulación 2 (Tabla B) . La formulación 8 no aumentaba la absorción por encima de lo observado con la Formulación 3, que incluye un 5% de Tween 20 también a un pH de 6 , 0. En cuanto a la Figura 9, el uso de aproximadamente un 1% de laurilsulfato de sodio y un 5% de Tween 20 a un pH de 6,0 (Formulación 9) aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina a un pH de 6 por encima de lo observado con la Formulación 3, que inclu-ye un 5% de. Tween 20 también a un pH de 6,0. Dicha mayor absorción era de aproximadamente un 300% cuando se comparan las concentraciones pico medias para las Formulaciones 3 y 9. Estos resultados eran inesperados, ya que el sulfato de morfina está predominantemente en su estado ionizado a un pH de 4,0 a 6,0 y, por lo tanto, se esperaría que la absorción fuera pobre. Por el contrario, vimos que había una absorción substancial a rangos de pH de 4 , 0 a 6, 0, en que el fármaco está predominantemente ionizado. EJEMPLO 7 Formulaciones de sulfato de morfina con ácido oleico y Tween 20 como intensificadores de la absorción La Figura 10 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de la morfina libre cuando se admi-nistraron 9,5 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 10 (Tabla J) . Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 0,25% de ácido oleico y aproximadamente un 5% de Tween 20 como intensificadores de la absorción. La Figura 11 es un grá-fico que muestra las concentraciones plasmáticas de la morfina libre cuando se administraron 9,0 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 11 (Tabla K) . Esta formulación tenía un pH de 3,5 e incluía aproximadamente un 0,25% de ácido oleico y aproximadamente un 5% de Tween 20 como intensificadores de la absorción. Las concentraciones pico (CMÁX) medias para las Formulaciones intranasales 10 y 11 eran de 31,9 ng/ml y 27,5 ng/ml, respectivamente. Con respecto a la Figura 10, el uso de un 0,25% de ácido oleico y un 5% de Tween 20 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina a un pH de 6,0 por encima de lo observado con la Formulación 3, que incluye un 5% de Tween 20 también a un pH de 6,0. En cuanto a la Figura 11, el uso de un 0,25% de ácido oleico y un 5% de Tween 20 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina a un pH de 3,5 por encima de lo observado con la Formulación 3, que incluye un 5% de Tween 20 a un pH de 6,0. Estos resultados eran inesperados, ya que el sulfato de morfina está predominantemente en su estado ionizado a un pH de 3,5 a 6,0 y, por lo tanto, se esperaría que la absorción fuera pobre. Por el contrario, vimos que había una absorción substancial a rangos de pH de 3,5 a 6,0, en que el fármaco está predominantemente ionizado. EJEMPLO 8 Formulaciones de sulfato de morfina con laurilsulfato de so- dio, Tween 20 y ácido oleico o salicilato de sodio como intensificadores de la absorción La Figura 12 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de la morfina libre cuando se administraron 8,5 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 12 (Tabla L) . Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 5% de Tween 20, aproximadamente un 0,5% de salicilato de sodio y un 0,5% de laurilsulfato de sodio como intensificadores de la absorción. La Figura 13 es un gráfico que muestra las concentraciones plasmáticas de la morfina libre cuando se administraron 9,4 mg de sulfato de morfina a voluntarios sanos por vía intranasal usando la Formulación 13 (Tabla M) . Esta formulación tenía un pH de 6,0 e incluía aproximadamente un 5% de Tween 20, aproximadamente un 1% de laurilsulfato de so-dio y aproximadamente un 0,5% de ácido oleico como intensificadores de la absorción. Las concentraciones pico (CMÁX) medias para las Formulaciones intranasales 12 y 13 eran de 25,6 ng/ml y 51,7 ng/ml, respectivamente. Con respecto a la Figura 12, el uso de un 0,5% de laurilsulfato de sodio, un 0,5% de salicilato de sodio y un 5% de Tween 20 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina a un pH de 6,0 por encima de lo observado usando un 5% de Tween 20 también a un pH de 6,0. En cuanto a la Figura 13, el uso de un 1% de laurilsul-fato de sodio, un 0,5% de ácido oleico y un 5% de Tween 20 aumentaba la absorción nasal del sulfato de morfina a un pH de 6 por encima de lo observado usando un 5% de Tween 20 también a un pH de 6,0 (Formulación 3) . En resumen, los anteriores resultados eran inesperados, ya que el sulfato de morfina está predominantemente en su estado ionizado a un pH de 3,5 a 6,0 y, por lo tanto, se esperaría que la absorción fuera pobre. Por el contrario, vimos una absorción substancial a rangos de pH de 3,5 a 6,0, en que el fármaco está predominantemente ionizado. Además, la adición del intensificador de la absorción, tal como Tween 20, laurilsulfato de sodio, salicilato de sodio y ácido oleico, aumentaba la absorción intranasal y las concentraciones plasmáticas pico de morfina. Habiendo sido así descrita la invención, resulta-rá obvio que se puede variar la misma en muchas formas. Dichas variaciones no deben ser consideradas como una desviación del espíritu y alcance de la invención y todas estas modificaciones pretenden quedar incluidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

TABLA A Sulfato de morfina Formulación 1 (Lote 98083A) TABLA B Sulfato de morfina Formulación 2 (Lote 99002A) TABLA C Sulfato de morfina Formulación 3 (Lote 99020A y Lote 99024A) PAP = Para ajustar el pH. TABLA D Sulfato de morfina Formulación 4 (Lote 99006A) TABLA E Sulfato de morfina Formulación 5 (Lote 99021A) PAP = Para ajustar el pH. TABLA F Sulfato de morfina Formulación 6 (Lote 99028A) PAP = Para ajustar el pH. TABLA G Sulfato de morfina Formulación 7 (Lote 99029A) PAP = Para ajustar el pH. TABLA H Sulfato de morfina Formulación 8 (Lote 99022A) PAP = Para ajustar el pH.

TABLA I Sulfato de morfina Formulación 9 (Lote 99015A) PAP = Para ajustar el pH. TABLA J Sulfato de morfina Formulación 10 (Lote 99014A) PAP = Para ajustar el pH.

TABLA K Sulfato de morfina Formulación 11 (Lote 99025A) TABLA L Sulfato de morfina Formulación 12 (Lote 99008A) PAP = Para ajustar el pH.

TABLA M Sulfato de morfina Formulación 13 (Lote 99007A) PAP = Para ajustar el pH.

ESTRUCTURA A

Claims (29)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica para administración intranasal, consistente en morfina o una sal farmacéuti-camente aceptable de la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0

2. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 1 que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para provocar una respuesta analgésica o anestésica en un mamífero.

3. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 1, que además incluye morfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en combinación con un sistema de administración nasal.

4. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 3, donde la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está dispersa en una formulación acuosa o no acuosa.

5. Una formulación farmacéutica según la Reivin-dicación 4, donde la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está a una concentración por debajo de aproximadamente un 50% p/p.

6. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 4, donde la morfina o su sal farmacéuticamente acep-table está a una concentración por debajo de aproximadamente un 10% p/p.

7. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 4, donde la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está dispersa en suspensiones, soluciones, polvos, ge-les, ungüentos y cremas.

8. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 3, donde el sistema de administración nasal incluye un tampón para mantener el pH de la morfina o de su sal farmacéuticamente aceptable, un agente espesante, un humectante, un intensificador de la absorción y combinaciones de éstos.

9. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 8, que además incluye uno o más excipientes farmacéuticos .

10. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 8, que además incluye un conservante.

11. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 8, donde el tampón es seleccionado entre el grupo consistente en acetato, citrato, prolamina, carbonato, fosfa-to y sus combinaciones.

12. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 8, donde el agente espesante es seleccionado entre el grupo consistente en metilcelulosa, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero, alcohol po-livinílico, alginatos, acacia, quitosano y sus combinaciones.

13. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 8, donde el humectante es seleccionado entre el grupo consistente en sorbitol, glicerol, aceite mineral, aceite vegetal y sus combinaciones.

14. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 8, donde el intensificador de la absorción es seleccionado entre el grupo consistente en laurilsulfato de sodio, salicilato de sodio, ácido oleico, lecitina, alcohol deshidratado, Tween, Span, estearato de polioxilo 40, estearato de polioxietileno 50, edetato disódico, propilenglicol, monooleato de glicerol, fusieatos, sales biliares, octoxinol y sus combinaciones.

15. Una formulación farmacéutica según la Reivindicación 8, donde el intensificador de la absorción es selec-cionado entre el grupo de intensificadores de la absorción aniónicos, catiónicos y no iónicos y sus combinaciones.

16. Un método ara provocar una respuesta analgésica o anestésica en un mamífero, consistente en administrar por vía nasal una cantidad terapéuticamente efectiva de mor-fina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0.

17. Un método para provocar una respuesta analgésica o anestésica en un mamífero, consistente en administrar por vía nasal una cantidad terapéuticamente efectiva de morfina o de una sal de la misma farmacéuticamente aceptable a un pH de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 7,0 al mamífero en combinación con un sistema de administración nasal .

18. Un método según la Reivindicación 17, donde la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está dispersa en una formulación acuosa o no acuosa.

19. Un método según la Reivindicación 18, donde la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está a una concentración por debajo de aproximadamente un 50% p/p.

20. Un método según la Reivindicación 18, donde la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está a una concentración por debajo de aproximadamente un 10% p/p.

21. Un método según la Reivindicación 18, donde la morfina o su sal farmacéuticamente aceptable está dispersa en suspensiones, soluciones, polvos, geles, ungüentos y cremas .

22. Un método según la Reivindicación 17, donde el sistema de administración nasal incluye un tampón para mantener el pH de la morfina o de su sal farmacéuticamente aceptable, un agente espesante, un humectante, un intensificador de la absorción y combinaciones de éstos.

23. Un método según la Reivindicación 22, que además incluye uno o más excipientes farmacéuticos.

24. Un método según la Reivindicación 22, que además incluye un conservante farmacéuticamente aceptable.

25. Un método según la Reivindicación 22, donde el tampón es seleccionado entre el grupo consistente en acetato, citrato, prolamina, carbonato, fosfato y sus combinaciones .

26. Un método según la Reivindicación 22, donde el agente espesante es seleccionado entre el grupo consistente en metilcelulosa, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero, alcohol polivinílico, algi-natos, acacia, quitosano y sus combinaciones.

27. Un método según la Reivindicación 22, donde el humectante es seleccionado entre el grupo consistente en sorbitol, glicerol, aceite mineral, aceite vegetal y sus combinaciones .

28. Un método según la Reivindicación 22, donde el intensificador de la absorción es seleccionado entre el grupo consistente en laurilsulfato de sodio, salicilato de sodio, ácido oleico, lecitina, alcohol deshidratado, Tween, Span, estearato de polioxilo 40, estearato de polioxietileno 50, edetato disódico, propilenglicol, monooleato de glicerol, fusieatos, sales biliares, octoxinol y sus combinaciones.

29. Un método según la Reivindicación 22, donde el intensificador de la absorción es seleccionado entre el grupo de surfactantes aniónicos, catiónicos y no iónicos y sus combinaciones.