MXPA01012789A

MXPA01012789A - Sistemas y metodos para aerosolizar formulaciones farmaceuticas.

Info

Publication number: MXPA01012789A
Application number: MXPA01012789A
Authority: MX
Inventors: Andrew Clark
Original assignee: Inhale Therapeutic Syst
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2002-09-18
Also published as: DZ3169A1; IL147303A0; GEP20043258B; LV12804B; NZ516098A; YU89801A; CA2377625C; PA8497901A1; WO2001000263A2; WO2001000263A9; PL352903A1; UY26232A1; TR200202521T2; HU225182B1; TNSN00148A1; EA200101252A1; CN1365294A; CO5280133A1; SG135936A1; WO2001000263A3

Abstract

Se proporcionan sistemas y metodos para aerosolizar una formulacion farmaceutica. De acuerdo a un metodo, se evita que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones cuando se intenta inhalar. A continuacion, se permite que los gases respiratorios fluyan abruptamente hacia los pulmones. El flujo de gases respiratorios puede entonces ser utilizado para extraer una formulacion farmaceutica de un receptaculo y para colocar la formulacion farmaceutica dentro del flujo de gases respiratorios para formar un aerosol.

Description

SISTEMAS Y MÉTODOS PARA AEROSOLIZAR FORMULACIONES FARMACÉUTICAS f ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 5 Esta invención se relaciona de manera general con el campo de la distribución de fármacos, y en particular con la distribución de formulaciones farmacéuticas a los pulmones. De manera más especifica, la invención se relaciona con la aerosolización de F 10 formulaciones farmacéuticas utilizando la energía creada por la inhalación del paciente. La distribución efectiva de fármaco a un paciente es un aspecto critico de cualquiera terapia exitosa con fármacos, y ha sido propuesta una variedad de 15 técnicas de distribución de fármacos. Por ejemplo, un método conveniente es la distribución oral de pildoras, cápsulas, elixires y similares. Sin embargo, la distribución oral puede en algunos casos ser indeseable dado que muchos fármacos se degradan en el tracto 20 digestivo antes de que puedan ser absorbidos. Otra técnica es la inyección subcutánea. Una desventaja de este método es la baja aceptación del paciente. Otras rutas de administración alternativas que han sido propuestas incluyen la distribución transdérmica, 25 intranasal, intrarrectal, intravaginal y pulmonar. v De interés particular a la invención son las técnicas de distribución pulmonar las cuales dependen de la inhalación de una formulación farmacéutica por el \ paciente, de modo que el fármaco activo dentro de la 5 dispersión pueda alcanzar las regiones distales (alveolares) de los pulmones. Ha sido propuesta una variedad de sistemas de aerosolización para dispersar formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Nos. 5,785,049 y 5,740,794, las 10 descripciones de las cuales se incorporan aqui como f referencia, describen dispositivos de dispersión de polvos ejemplares que utilizan un gas comprimido para aerosolizar un polvo. Otros tipos de sistemas de aerosolización incluyen a los DI (los cuales típicamente 15 tienen el fármaco que es almacenado en un propelente), nebulizadores (los cuales aerosolizan líquidos utilizando gas comprimido, usualmente aire), y similares. Otra técnica que es de interés para la invención es el uso de los gases inspirados para 20 dispersar la formulación farmacéutica. De esta manera, el paciente es capaz de proporcionar la energía necesaria para aerosolizar la formulación por la propia inhalación del paciente. Esto asegura que la generación e inhalación del aerosol sean sincronizadas de manera apropiada. La 25 utilización de los gases inspirados por el paciente puede ser desafiante en varios aspectos. Por ejemplo, para algunas formulaciones farmacéuticas, tales como la insulina, puedes ser deseable limitar la velocidad de • flujo de inhalación dentro de ciertos limites. Por 5 ejemplo, la PCT/US99/04654 , presentada en Marzo 11, 1999, proporciona la distribución pulmonar de insulina a velocidades menores de 17 litros por minuto. Como otro ejemplo, la Solicitud de Patente Estadounidense copendiente No. de Serie 09/424,384 describe técnicas de 10 distribución pulmonar donde se proporciona una alta f resistencia al flujo durante un periodo inicial seguido por un periodo de menor resistencia al flujo. Todas las descripciones de todas las referencias anteriores se incorporan aqui como referencia. 15 Otro desafio en la utilización de los gases inspirados por el paciente es que la velocidad de flujo de inspiración puede variar drásticamente entre individuos. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 1, una muestra aleatoria de 17 individuos que fueron medidos 20 dos veces a la semana durante 4 semanas produjo velocidades de flujo que fluctuaron de aproximadamente 5 por minuto hasta aproximadamente 35 litros por minuto. Tal variabilidad puede afectar la capacidad de la formulación a ser dispersada dentro de un flujo de gas, 25 la capacidad para desaglomerar una formulación ' * pulverizada, y/o la capacidad de la formulación aerosolizada para alcanzar adecuadamente los pulmones profundos . • En consecuencia, esta invención se relaciona con técnica para regular el flujo de los gases inspirados que pueden ser utilizados cuando se disperse una formulación farmacéutica. En un aspecto, la invención se relaciona con técnicas para mejorar la capacidad de una formulación a ser dispersa dentro de un flujo de gas 10 producido por la inhalación del paciente, para mejorar la • capacidad de desaglomerar una formulación pulverizada, y para mejorar la capacidad de la formulación aerosolizada para alcanzar adecuadamente el pulmón profundo. 15 SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención proporciona sistemas y métodos ejemplares para proporcionar la distribución de fármacos en aerosol regulada por flujo, accionada por la respiración. En un aspecto, la invención utiliza el flujo 20 de los gases respiratorios producidos por un paciente para aerosolizar una formulación farmacéutica. En otro aspecto particular de la invención, la invención es capaz de extraer una formulación farmacéutica pulverizada de un receptáculo, desaglomerar la formulación y distribuir la 25 formulación a los pacientes utilizando una amplia gama de i velocidades de flujo de inhalación del paciente. De acuerdo a otro aspecto de la invención, se proporcionan dispositivos y métodos los cuales proporcionan la • distribución eficiente de un aerosol farmacéutico al 5 pulmón profundo. De acuerdo a la invención, inicialmente puede evitarse que el flujo de gases respiratorios fluya hacia los pulmones hasta que sea producido un vacio predeterminado por el usuario, punto en el cual el flujo 10 de gases respiratorios inicia abruptamente. En una modalidad particular, el inicio abrupto del flujo de gases respiratorio es utilizado para aerosolizar una formulación farmacéutica. De acuerdo a esta modalidad, inicialmente se evita que los gases respiratorios fluyan 15 hacia los pulmones cuando se intente inhalar a través de una boquilla abierta en un extremo del dispositivo. Entonces se permite abruptamente que los gases • respiratorios fluyan hacia los pulmones después de ser producido un vacio predeterminado por el usuario. El 20 flujo de gases respiratorios es utilizado para extraer una formulación farmacéutica de un receptáculo y para colocar la formulación farmacéutica dentro del flujo de gases respiratorios para formar un aerosol. Evitando inicialmente que los gases 25 respiratorios fluyan a los pulmones cuando se intente inhalar, los dispositivos y métodos de la presente invención proporcionan una forma para asegurar que el flujo de gas resultante tenga suficiente energía para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo. En un aspecto, inicialmente puede evitarse que el flujo de gases respiratorios fluya hacia los pulmones colocando una válvula dentro de una via aérea que conduzca a los pulmones y abriendo la válvula para permitir el flujo de gases respiratorios. De acuerdo a la invención, la válvula se abre cuando se exceda el vacio de accionamiento umbral causado por la inhalación intentada. De esta manera, cuando la válvula se abre, el flujo de gas resultante tiene suficiente energía para extraer y aerosolizar la formulación farmacéutica. En otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo de aerosolización que comprende una alojamiento que define una via aérea, y un mecanismo de acoplamiento para acoplar un receptáculo que contiene una formulación farmacéutica a la via aérea. El dispositivo incluye además, una válvula para evitar que los gases respiratorios fluyan a través de la via aérea hasta que se exceda un vacio de accionamiento umbral. En tal momento, la válvula se abre para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la via aérea y para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo para formar un aerosol. Puede ser empleada una variedad de válvulas de umbral para evitar que los gases fluyan a través de la via aérea como será discutido con detalle más adelante. Por ejemplo, la válvula puede comprender un miembro de oclusión que tenga una abertura, y un miembro en forma de escobillón de limpieza que es jalado a través de la abertura cuando se produzca el vacio de accionamiento umbral. Como un ejemplo especifico, el miembro de oclusión puede contener una membrana elásticamente deformable, y el miembro en forma de escobillón puede comprender una esfera que sea jalada a través de la membrana cuando se haya alcanzado el vacio umbral. En otro aspecto, el vacio de accionamiento umbral de la válvula está en el intervalo de aproximadamente 20 cm de H20 hasta aproximadamente 60 cm de H20. En un aspecto particular, la válvula está configurada para ser colocada dentro del receptáculo. De esta manera, la válvula puede ser manufacturada de manera conveniente junto con el receptáculo . De acuerdo a otro aspecto, la invención proporciona dispositivos y métodos para regular el flujo de gases respiratorios para proporcionar un flujo de aire consistente, independiente de la velocidad de respiración ^%- del usuario. En otro aspecto, el sistema incluye un sistema de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la via aérea después de que la válvula ha sido abierta. La combinación de la regulación 5 del flujo con la válvula de umbral de acuerdo a la presente invención da como resultado dispositivos y métodos para la distribución en aerosol que es efectiva en la distribución de la formulación aerosolizada al pulmón profundo. 10 En otro aspecto más, los dispositivos y métodos de la invención pueden imitar el flujo de gases respiratorios a una velocidad que es menor que una cierta velocidad durante un cierto tiempo. Por ejemplo, la velocidad de flujo puede ser limitada a una velocidad que 15 es menor de aproximadamente 15 litros por minuto durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 0.5 segundos hasta aproximadamente 5 segundos, que corresponde a un volumen en el intervalo de aproximadamente 125 mL hasta aproximadamente 1.25 L. La regulación de la velocidad de 20 flujo es ventajosa dado que puede incrementar la biodisponibilidad sistémica del agente activo de ciertas formulaciones farmacéuticas via la absorción en el pulmón profundo como se describe de manera general en la Solicitud PCT No. PCT/U. S.99/04654, presentada en Marzo 25 3, 1999 y en la Solicitud Estadounidense copendiente No. 09/414,384, previamente incorporadas aqui como referencia . Puede ser empleadas una variedad de técnicas para limitar o regular el flujo de gases respiratorios. Pos ejemplo, puede proporcionarse retroalimentación al usuario cuando se produzca una velocidad de flujo excesiva para permitir a un usuario ajustar su velocidad de inhalación. Los ejemplos de retroalimentación que pueden ser proporcionados incluyen retroalimentación auditiva, incluyendo silbatos, retroalimentación visual, tal como luces indicadoras o un medidor de nivel, retroalimentación táctil, tal como una vibración, y similares. Como otra alternativa, el flujo de gases respiratorios puede ser controlado regulando el tamaño de una via área que conduzca a los pulmones. Por ejemplo puede ser utilizada una válvula elásticamente deformable para proporcionar resistencia al flujo sobre la base de la velocidad de flujo a través del dispositivo y limitar el flujo a una cierta velocidad. En un aspecto, el dispositivo incluye además un sistema de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la via aérea a una cierta velocidad. Por ejemplo, el sistema de regulación puede ser configurado para limitar el flujo a una velocidad que es menor de aproximadamente 15 litros por minuto durante un cierto tiempo o un cierto volumen inspirado. Puede emplearse una variedad de reguladores de flujo para regular el flujo de gases a una cierta velocidad como se discutirá con detalle más adelante. Por ejemplo, el regulador de flujo puede comprender una válvula que esté construida de un elemento elástico, tal como un elastómero blando, que limite el flujo a una cierta velocidad y al mismo tiempo prevenga el flujo en la dirección opuesta. Tal válvula puede tener un orificio que permita el flujo de aire a través de la válvula en respuesta a un vacio aplicado, y una o más paredes colapsables rodeando el orificio. De esta manera, un incremento en el nivel de presión de vacio jala las paredes una hacia la otra, reduciendo o cerrando por lo tanto el área del orificio y proporcionando una mayor resistencia o una resistencia total al flujo. Por ejemplo, tal válvula puede ser colocada en una trayectoria de flujo paralela. Una vez que la velocidad de flujo se vuelve demasiado grande, la válvula se cierra, de modo que el aire que pasa a través del dispositivo debe pasar a través de otra trayectoria de flujo. Proporcionando esta trayectoria de flujo con un cierto tamaño, el flujo de gases a través del dispositivo puede ser mantenido por debajo de la velocidad umbral.

En otro aspecto particular, el sistema de regulación puede comprender un mecanismo de retroalimentación para proporcionar información sobre la velocidad de flujo de los gases respiratorios. Por ejemplo, un mecanismo de retroalimentación puede comprender un silbato que esté en comunicación con la via aérea y produzca un sonido silbante cuando se exceda la velocidad de flujo máxima. En otra alternativa, el sistema de regulación puede comprender un mecanismo de restricción para limitar el tamaño de la via aérea. De manera conveniente, el mecanismo de restricción puede ser ajustable para hacer variar la velocidad de flujo de los respiratorios a través de la via aérea. El mecanismo de restricción puede ser ajustado manual o automáticamente, tal como mediante el uso de un material elásticamente deformable . Opcionalmente, puede ser proporcionado un sistema de control de circuito cerrado, gobernado electrónicamente, para ajustar el mecanismo de restricción. En un aspecto, el sistema de control está configurado para limitar el flujo a una cierta velocidad durante un cierto tiempo o un cierto volumen inspirado y a continuación para detectar y ajustar el mecanismo de restricción para permitir un incremento en el flujo de los gases respiratorios a través de la via aérea. De esta manera, la velocidad de flujo de los gases respiratorios puede ser regulada para limitar el flujo a una cierta velocidad durante un cierto tiempo para facilitar la • distribución apropiada de la formulación farmacéutica a 5 los pulmones. El sistema de control puede entonces ser empleado para ajustar el mecanismo de restricción, de modo que el usuario pueda llenar de manera cómoda sus pulmones con gases respiratorios para distribuir la formulación farmacéutica al pulmón profundo. El uso del 10 sistema de regulación y el sistema de control de acuerdo # a la presente invención es ventajoso dado que el dispositivo puede ser utilizado con numerosos usuarios que tengan diferentes velocidades de flujo de inhalación, con el dispositivo regulando el flujo de los gases 15 respiratorios, de modo que la formulación farmacéutica sea distribuida apropiadamente a los pulmones. De acuerdo a otro aspecto de la invención, después de que la velocidad de flujo ha sido limitada durante el intervalo de tiempo o volumen inhalado 20 deseados, puede incrementarse el tamaño de la via aérea para proporcionar una velocidad de flujo incrementada. Esto puede lograrse, por ejemplo, abriendo otra via aérea que se desplace a través del dispositivo. De esta manera, el usuario puede inhalar de manera cómoda sin resistencia 25 sustancial para llenar los pulmones del usuario con gases respiratorios y transportar la formulación farmacéutica hacia el pulmón profundo. En un aspecto alternativo, la invención puede opcionalmente utilizar una variedad de integradores de flujo para permitir un incremento de la velocidad de flujo a través del dispositivo de inhalación después de un cierto periodo de tiempo para permitir al usuario llenar de manera cómoda sus pulmones al final del proceso. Tales integradores de flujo pueden tener uno o más miembros móviles que se muevan sobre la base del volumen de flujo a través del dispositivo. De esta manera, cuando ha sido inhalado (regulado) el volumen inicial, los miembros se han movido lo suficiente para abrir otro canal de gas para permitir el incremento del flujo de gas. Los ejemplos de integradores de flujo que pueden ser utilizados se discuten con detalle más adelante e incluyen pistones móviles, mecanismos de embrague, fuelles llenos de gas con un orificio de purga, y similares. La formulación farmacéutica para utilizarse con los sistemas y métodos de la presente invención puede ser una formulación liquida o en polvo. En un aspecto del método, las formulaciones farmacéuticas comprenden un medicamento pulverizado. El flujo de gases respiratorios es utilizado para desaglomerar el polvo una vez extraído del receptáculo. Opcionalmente, pueden ser colocadas varias estructuras en la via aérea para ayudar al proceso de desaglomeración. En otra modalidad más, la invención proporciona un receptáculo que comprende un cuerpo de receptáculo que define una cavidad que es cerrada por una tapa de acceso penetrable. El receptáculo incluye además una válvula umbral que está acoplada al cuerpo del receptáculo. En un aspecto, la válvula de umbral está configurada para abrirse cuando experimente un vacio a menos de aproximadamente 40 cm de H20. De acuerdo a otro aspecto, la invención también puede utilizar una variedad de técnicas para asegurar que el usuario coloque apropiadamente su boca sobre la boquilla durante el uso de un dispositivo de aerosolización. Por ejemplo, puede ser incluida una protección de labios en la boquilla para permitir al usuario colocar sus labios adyacentes a la protección de labios. Como otro ejemplo, la boquilla puede incluir una mordedura u otras marcas. De manera alternativa, puede proporcionarse uno o más orificios a lado de la boquilla. Esos orificios deben ser cubiertos por los labios para crear un vacio suficiente para operar el dispositivo. Como un ejemplo adicional, la boquilla puede ser un perfil circular elíptico. La porción elíptica debe ser cubierta por la boca del paciente para un vacio suficiente para accionar el dispositivo a ser creado. Esos y otros aspectos de la presente invención serán fácilmente evidentes a un experto en la técnica en vista de los dibujos y la siguiente descripción detallada .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que ilustra la velocidad de flujo de inspiración promedio para 17 individuos que fueron medidos dos veces a la semana durante 4 semanas. La Figura 2 es una gráfica que ilustra la regulación de la velocidad de flujo de inspiración de un paciente con el tiempo de acuerdo a la invención. La Figura 3 es una gráfica que ilustra la regulación de otra velocidad de flujo de inspiración de un paciente con el tiempo de acuerdo a la invención. La Figura 4 es una vista esquemática de un sistema que puede ser utilizado para extraer una formulación farmacéutica de un receptáculo, desaglomerar la formulación y colocar la formulación dentro del flujo de gases respiratorios para formar un aerosol de acuerdo a la invención.

La Figura 5 es una vista en perspectiva de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 6 es una vista parcialmente cortada del dispositivo de aerosolización de la Figura 5 mostrado 5 en una posición abierta o de carga. La Figura 7 ilustra el dispositivo de aerosolización de la Figura 6 en una posición cerrada o de operación de acuerdo a la invención. La Figura 8 ilustra el dispositivo de 10 aerosolización de la Figura 6 cuando está insertado en un receptáculo de acuerdo a la invención. La Figura 9 ilustra el dispositivo de aerosolización de la Figura 8 cuando el receptáculo ha sido insertado, cuando el dispositivo ha sido movido a la 15 posición cerrada o de operación, cuando los gases respiratorios fluyen a través del dispositivo. La Figura 10 es una vista en perspectiva parcialmente cortada de un receptáculo y una boquilla ß convergente a través de la cual puede ser extraída la 20 formulación farmacéutica de acuerdo a la invención. La Figura 11 ilustra un receptáculo y la boquilla de la Figura 10, con la boquilla estando movida lejos de un extremo inferior del receptáculo para incrementar la velocidad de flujo de gases respiratorios 25 a través de la boquilla de acuerdo a la invención.

La Figura 12 es una vista lateral en corte transversal, esquemática, de un sistema de aerosolización que tiene un resorte para regular el flujo de gases respiratorios a través de un sistema de acuerdo a la invención. La Figura 13 es una vista en corte transversal, esquemática, de un sistema de aerosolización que tiene un sistema de regulación de flujo para regular el flujo de gases respiratorios a través del sistema de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 14 ilustra una modalidad de una boquilla que puede ser empleada para desaglomerar una formulación farmacéutica de acuerdo a la invención. La Figura 15 es una vista en perspectiva de una modalidad de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 16 es una vista en perspectiva de otra modalidad de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 16A ilustra una tapa o cubierta del dispositivo de aerosolización de la Figura 16. La Figura 17 es una vista en perspectiva de otra modalidad más del dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención que ilustra el uso de un dispositivo de retroalimentación de velocidad de flujo. "-' ' . *ifs*.*.. - *?«' '.<%- La Figura 18 ilustra aún otra modalidad más del dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 19 ilustra una modalidad particular de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 19A ilustra un disco que tiene múltiples receptáculos que pueden ser insertados en el dispositivo de aerosolización de la Figura 19. La Figura 19B ilustra un esquema frontal del dispositivo de aerosolización de la Figura 19. La Figura 20 ilustra otra modalidad de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 20A ilustra el dispositivo de aerosolización de la Figura 20 que muestra una tapa movida hacia una posición abierta. La Figura 21 es una vista en perspectiva de otra modalidad más de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 22 ilustra una modalidad particular de un dispositivo de aerosolización de acuerdo con la invención capaz de contener múltiples paquetes de fármaco . La Figura 22A ilustra una pinza para utilizarse con el dispositivo de aerosolización de la Figura 22.

La Figura 23 ilustra otra modalidad alternativa más de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 23A ilustra una tapa o cubierta de la boquilla del dispositivo de aerosolización de la Figura 23. La Figura 24 ilustra una tira de receptáculos que puede ser utilizada dentro del dispositivo de aerosolización de la Figura 23. La Figura 25 ilustra otra modalidad alternativa más de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención . La Figura 26 ilustra una modalidad de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 27 es un diagrama esquemático de una válvula de umbral de acuerdo a la invención. La Figura 28 es una válvula de umbral de esfera y membrana de acuerdo a la invención. La Figura 29 es una válvula de umbral del tipo de sombrilla de acuerdo a la invención. La Figura 30 ilustra esquemáticamente una modalidad de una válvula de umbral de acuerdo a la invención . Las Figuras 31A y 31B ilustran una válvula de umbral del tipo de charnela de acuerdo a la invención.

La Figura 32 ilustra una válvula de umbral del tipo de aguja de acuerdo a la invención. La Figura 33 ilustra otra válvula de umbral del • tipo de aguja de acuerdo a la invención. 5 Las Figuras 34A y 34B ilustran una válvula de umbral del tipo de sombrilla de acuerdo a la invención. La Figura 35 ilustra una válvula de umbral del tipo de esfera e imán de acuerdo a la invención. Las Figuras 36A y 36B ilustran una válvula de 10 umbral del tipo de domo biestable de acuerdo a la W invención. Las Figuras 37A y 37B ilustran una válvula de umbral del tipo de conmutador de presión mecánica de acuerdo a la invención. 15 La Figura 38 ilustra una válvula de umbral del tipo de membrana franqueable de acuerdo a la invención. La Figura 39 ilustra otra válvula de umbral del tipo de conmutador de presión mecánico de acuerdo a la invención. 20 La Figura 40 ilustra una válvula de umbral del tipo de escobillón de acuerdo a la invención. La Figura 41 es un diagrama esquemático de un regulador de flujo de acuerdo a la invención. Las Figuras 42A y 42B ilustran un regulador de 25 flujo de tipo de lanzadera de acuerdo a la invención.

La Figura 43 ilustra un regulador de flujo del tipo de esfera de acuerdo a la invención. Las Figuras 44A y 44B ilustran un regulador de flujo del tipo de fuelles de acuerdo a la invención. La Figura 45 ilustra un regulador de flujo del tipo de cono de acuerdo a la invención. La Figura 46 ilustra otra modalidad de un regulador de flujo de acuerdo a la invención. La Figura 47 ilustra un regulador de flujo del tipo de espuma de acuerdo a la invención. La Figura 48 ilustra un regulador de flujo del tipo de sombrilla de acuerdo a la invención. La Figura 49 ilustra un regulador de flujo de reservorio liquido de acuerdo a la invención. La Figura 50 ilustra otra modalidad de un regulador de flujo de acuerdo a la invención. La Figura 51 ilustra un regulador de flujo del tipo de aguja de acuerdo a la invención. La Figura 52 ilustra un regulador de flujo del tipo de cono expandible de acuerdo a la invención. Las Figuras 53A y 53B ilustran un regulador de flujo del tipo de iris de acuerdo a la invención. La Figura 54 ilustra un regulador de flujo del tipo de rueda de paletas de acuerdo a la invención.

Las Figuras 55A y 55B ilustran a un regulador de flujo de tipo de charnela de acuerdo a la invención. Las Figuras 56A y 56B ilustran un regulador de flujo del tipo de ornitorrinco elastomérico de acuerdo a la invención. Las Figuras 57-59 ilustran un regulador de flujo alternativo del tipo de ornitorrinco elastomérico de acuerdo a la invención. La Figura 60 ilustra esquemáticamente un integrador de flujo del tipo de pasaje de flujo de acuerdo a la invención. La Figura 61 ilustra esquemáticamente un integrador de flujo del tipo de intermitente de acuerdo a la invención. Las Figuras 62A y 62B ilustran un integrador de flujo del tipo de lanzadera a través del flujo de acuerdo a la invención. La Figura 63 ilustra un integrador de flujo del tipo impelente de acuerdo a la invención. La Figura 64 es una vista desde un extremo de una leva del integrador de flujo de la Figura 63. La Figura 65 ilustra una rueda de paletas que puede ser utilizado del integrador de flujo de la Figura 63. Las Figuras 66A y 66B ilustran un integrador de flujo del tipo de lanzadera de acuerdo a la invención.

La Figura 67 ilustra un integrador de flujo de temporizador de freno de acuerdo a la invención. La Figura 68 ilustra un freno y una rueda del integrador de flujo de la Figura 67. La Figura 69 ilustra esquemáticamente un sistema de aerosolización que tiene varios componentes arreglados en serie de acuerdo a la invención. La Figura 70 ilustra esquemáticamente un sistema de aerosolización que tiene un integrador de flujo del tipo de flujo intermitente de acuerdo a la invención. La Figura 71 ilustra esquemáticamente un sistema de aerosolización que tiene un integrador de flujo del tipo de pasaje de flujo paralelo de acuerdo a la invención. La Figura 72 es una vista en perspectiva frontal de una modalidad de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 73 ilustra el dispositivo de la Figura 72 en una posición de carga. La Figura 74 es una vista en perspectiva posterior del dispositivo de la Figura 72. La Figura 75 es una vista en corte transversal del dispositivo de la Figura 73. La Figura 76 es una vista en corte transversal des dispositivo de la Figura 72.

La Figura 77 es una vista en corte transversal del dispositivo de la Figura 72. La Figura 78 ilustra un dispositivo de la • Figura 72 cuando está en la posición de carga. 5 La Figura 79 es una vista en perspectiva frontal de otra modalidad de un dispositivo de aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 80 ilustra un dispositivo de la Figura 79 en una posición de carga. ' 10 La Figura 81 es una vista en corte transversal • del dispositivo de la Figura 79. La Figura 82 ilustra el dispositivo de la Figura 82 cuando ha sido abierta otra trayectoria de flujo para permitir un incremento del flujo de aire a 15 través del dispositivo. La Figura 83 es una vista lateral del dispositivo de la Figura 81. La Figura 84 es una vista en perspectiva • frontal de otra modalidad de un dispositivo de 20 aerosolización de acuerdo a la invención. La Figura 85 ilustra el dispositivo de la Figura 84 cuando está en una posición de carga. La Figura 86 es una vista en corte transversal del 25 La Figura 87 es una vista lateral del dispositivo de la Figura 86. La Figura 88 es una vista en perspectiva frontal de una modalidad de una boquilla de acuerdo a la invención. La Figura 89 es una vista lateral de una boquilla alternativa de acuerdo a la invención.

DEFINICIONES "Agente activo" como se describe aqui incluye un agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezcla de los mismos que proporcione algún efecto farmacológico, con frecuencia benéfico. Este incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, fármacos, vacunas, vitaminas y otros agentes benéficos. Como se utiliza aqui, los términos incluyen además cualquier sustancia fisiológica o farmacéuticamente activa que produzca un efecto localizado o sistémico en un paciente. El agente activo que puede ser distribuido incluye antibióticos, agentes antivirales, anepilépticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios y bronquiodilatadores y virus y pueden ser compuestos inorgánicos y orgánicos, incluyendo, sin limitación, fármacos los cuales actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los 26 "1*11 músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el sistema circulatorio sanguíneo, los sitios sinápticos, sitios de uniones neuroefectoras, sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductivo, el sistema esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretorio, el sistema de la histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden ser seleccionados de, por ejemplo, polisacáridos, esteroides, hipnóticos y sedantes, energizadores psíquicos, tranquilizantes, anticonvulsionantes, relajantes musculares, agentes antiparkisonianos, analgésicos, antiinflamatorios, contractantes musculares, antimicrobianos, agentes antimalaria, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpatomiméticos, polipéptidos, y proteínas capaces de producir efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores lipidíeos, agentes antiandrogénicos, antiparasitarios, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos, agentes nutricionales y suplementos, suplementos del crecimiento, grasas, agentes antienteritis, electrolitos, vacunas y agentes de diagnóstico . Los ejemplos de agentes activos útiles en esta invención incluyen pero no se limitan a la insulina, calcitonina, eritropoyetina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de la colonia granulocítica (GCSF) , inhibidor de la proteinasa alfa-1, elcatonina, factor estimulante de la colonia de macrófagos granulocíticos (GMCSF) , hormona del crecimiento, hormona del crecimiento humano (HGH) , hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) , heparina, heparina de bajo peso molecular (LMH ) , interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina 2, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) , somastotatina, análogo de somatostatina incluyendo la octreotida, análogos de vasopresina, hormona estimulante de los folículos (FSH), factor del crecimiento similar a la insulina, insulitropina, antagonista del receptor de interleucina 1, interleucina 3, interleucina 4, interleucina 6, factor estimulante de la colonia de los macrófagos (M-CSF) , factor del crecimiento nervioso, hormona paratiroidea (PTH), timosina alfa 1/ inhibidor del Ilb/IIIa, antitripsina alfa-1, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen regulador transmembranal de la fibrosis quítica (CFTR) , desoxirribonucleasa (Dnasa) , proteína bactericida/incrementadora de la permeabilidad (BPI), anticuerpo anti-CMV, receptor de interleucina 1, ácido 13-cis retinoico, isetionato de pentamidina, sulfato de albuterol, sulfato de metaproterenol, dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetamida, acetónido de budesónido, bromuro de iptratropium, flunisolida, fluticasona, cromolín sódico, tartrato de ergotamina y los análogos, agonistas y antagonistas de los anteriores. Los agentes activos pueden comprender además ácidos nucleicos, presentes como moléculas de ácido nucleico desnudas, vectores virales, partículas virales asociadas, ácidos nucleicos asociados o incorporados dentro de lípidos o material que contiene lípidos, ADN o ARN plasmídico u otras construcciones de ácidos nucleicos de un tipo adecuado para la transfección o transformación de células, particularmente células de las regiones alveolares de los pulmones. Los agentes activos pueden estar en varias formas, tales como moléculas solubles o insolubles cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes activos pueden ser producidos de moléculas naturales o pueden ser producidos de manera recombinante, o pueden ser análogos o producidos de natural o recombinantemente con uno o más aminoácidos agregados o suprimidos. Además, el agente activo puede comprender virus atenuados vivo o muertos adecuados para utilizarse como vacunas. "Diámetro medio de masa" o "MMD" es una medida del tamaño de partícula promedio, puesto que los polvos de la invención son generalmente polidispersos (es decir, que consisten de una gama de tamaños de partícula) . Los valores del MMD como se reportan aquí son determinados por sedimentación por centrífuga, aunque puede utilizarse cualquier número de técnicas comúnmente empleadas para medir el tamaño de partícula promedio. "Diámetro másico promedio aerodinámico" o "MMAD" es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula dispersa. El diámetro aerodinámico es utilizado para describir un polvo aerosolizado en términos de su comportamiento de sedimentación, y es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación, generalmente en aire, que la partícula. El diámetro aerodinámico abarca la forma de la partícula, sin mencionar el tamaño físico de la partícula. Como se utiliza aquí, el MMAD se refiere al punto medio o mediana de la distribución de tamaño de partícula de un polvo aerodinámico, aerosolizado determinado por impacto en cascada .

DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES ESPECIFICAS La invención proporciona sistemas y métodos para la administración de formulaciones farmacéuticas aerosolizadas utilizando el flujo de gases respiratorios producidos por un paciente. Las formulaciones farmacéuticas que pueden ser aerosolizadas incluyen medicamentos pulverizados, soluciones o suspensiones líquidas, sin embargo, pueden incluir un agente activo. Los dispositivos de la presente invención pueden ser utilizados para una sola o múltiples administraciones. En algunas modalidades, el flujo de gases respiratorios producidos por el paciente es empleado para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo, para desaglomerar la formulación farmacéutica y distribuir la formulación farmacéutica a los pulmones del paciente. Una ventaja particular de la invención es la capacidad de efectuar tales funciones independientemente de la necesidad de flujo de la formulación natural del paciente. En consecuencia, en un aspecto de la invención, los gases respiratorios inhalados son controlados, de modo que permanezcan dentro de un intervalo aceptable de velocidades de flujo para distribuir adecuadamente la formulación farmacéutica a los pulmones. En otro aspecto, la invención está configurada para regular el flujo de gases inspirados, de modo que los gases tengan energía suficiente para extraer la formulación farmacéutica en el receptáculo, desaglomerar la formulación y distribuir ésta a los pulmones del paciente. En algunos casos, la invención está configurada además para mantener la velocidad de flujo de inhalación 31 »tr* £ ,-? por debajo de un nivel máximo durante al menos un tiempo por volumen inhalado cuando se distribuye inicialmente el fármaco. De esta manera, la formulación aerosolizada fluirá a una velocidad de flujo aceptable para mejorar su capacidad para atravesar la vía aérea de un paciente y entrar a los pulmones. Después de la distribución inicial de la formulación farmacéutica a los pulmones, algunas de las modalidades de la invención pueden ser configuradas para permitir al paciente respirar a una velocidad de flujo de inspiración normal para llenar los pulmones del paciente con los gases respiratorios y para distribuir además la formulación farmacéutica al pulmón profundo. Para aerosolizar la formulación farmacéutica, el flujo de gases respiratorios preferiblemente contiene suficiente energía para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo. Para asegurar que los gases respiratorios contengan suficiente energía, la invención puede ser configurada para prevenir que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones del paciente cuando el paciente intente inhalara. De manera abrupta, puede permitirse entonces que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones del paciente después que se ha alcanzado un vacío umbral. Permitiendo abruptamente el flujo de gases respiratorios únicamente cuando haya sido aplicado un vacío suficiente por el usuario, se logra una velocidad de flujo relativamente alta para proporcionar al flujo de gas energía suficiente. Una forma de lograr tal proceso es colocando una restricción, válvula u otro mecanismo de bloqueo en la vía aérea del paciente para evitar que los gases respiratorios entren a los pulmones del paciente cuando el paciente intente inhalar. La restricción o válvula puede entonces ser removida y abierta rápidamente para permitir que los gases respiratorios fluyan a los pulmones. En consecuencia, puede instruirse a un paciente para que inhale hasta que se supere un vacío del sedimento umbral. El vacío del sedimento umbral puede ser configurado de modo que produzca suficiente energía en el flujo de gas resultante cuando se le permita a los gases fluir hacia los pulmones del paciente. De manera preferible, el vacío umbral está en el intervalo de aproximadamente 20 cm de H20 hasta aproximadamente 60 cm de H20, de modo que el flujo de gas resultante tenga suficiente energía para extraer y desaglomerar la formulación farmacéutica. De manera más preferible, el vacio umbral es de al menos 40 cm de H20. También puede emplearse una variedad de válvulas de umbral para evitar que los gases respiratorios alcancen los pulmones del paciente hasta que se obtenga un vacío de inhalación umbral. Por ejemplo, la válvula de umbral puede comprender una válvula elásticamente deformable tal como una membrana flexible que esté colocada a través de la vía aérea y configurada para doblarse cuando sea satisfecho o excedido el vacío umbral. De manera alternativa, la válvula de umbral puede comprender una membrana perforada que esté configurada para desgarrarse o explotar una vez que sea satisfecho o excedido el vacío umbral. Como otro ejemplo, la válvula de umbral puede comprender una membrana elastomérica que tenga una abertura. Una esfera es jalada a través de la abertura una vez que ha sido satisfecha o excedida la presión umbral. Otros tipos de válvulas de umbral incluyen mecanismos biestables, diafragmas y similares. En un aspecto particular de la invención, la válvula de umbral puede ser incorporada en un receptáculo que también contiene la formulación farmacéutica. De esta manera, cada vez que es insertado un nuevo receptáculo en un dispositivo de aerosolización, el dispositivo es provisto con una nueva válvula de umbral. Esto es particularmente ventajoso cuando la válvula de umbral comprende una membrana que está configurada para desgarrarse o explotar después que es satisfecho o excedido el vacío umbral. Una vez que se permite que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones, no es necesario controlar o nivelar la velocidad de flujo de los gases respiratorios (en algunos casos), de modo que los gases no excedan una velocidad de flujo máxima durante la distribución de la formulación farmacéutica hacia los pulmones. Típicamente, la velocidad de flujo de los gases respiratorios puede ser regulada para que sea de al menos aproximadamente 15 litros por minuto y durante un tiempo en el intervalo de aproximadamente 0.5 segundos hasta aproximadamente 5 segundos, que corresponde a un volumen inhalado en el intervalo de aproximadamente 125 mL hasta aproximadamente 1.25 L, para permitir que la formulación aerosolizada pase a través de la vía aérea del paciente y entre a los pulmones. Por ejemplo, como se ilustró anteriormente en relación con la Figura 1, algunos pacientes tienen una velocidad de inhalación natural que excede una velocidad de flujo máxima deseada. Para quienes respiran naturalmente por encima de la velocidad de flujo máxima deseada, la invención proporciona la disminución de la velocidad de flujo durante el tiempo cuando la formulación aerosolizada sea distribuida a los pulmones. Esto se ilustra gráficamente en la Figura 2. Al tiempo Tx, el paciente que está inhalando hace que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones del paciente. Al tiempo Tx, la velocidad de flujo está por encima de una velocidad de flujo inicial, QINICIAL/ la cual es deseable para la extracción inicial de la formulación farmacéutica del receptáculo como se describió anteriormente. En consecuencia, puede no ser necesaria una válvula umbral u otro mecanismo de permeación de flujo para tales personas. Inmediatamente de que el tiempo Ti está al tiempo T2, donde la velocidad de flujo ha sido regulada a menos de una velocidad de flujo de QDISTRIBUCION- La velocidad de flujo es mantenida por debajo de la velocidad de QDISTRIBUCION del tiempo T2 al tiempo T3, donde la formulación aerosolizada está siendo distribuida a los pulmones del paciente. Después del tiempo T3, la regulación del flujo de gas cesa y se le permite al paciente inhalar a su velocidad de flujo regular para llenar los pulmones con los gases respiratorios que sirven para distribuir aún más la formulación farmacéutica al pulmón profundo. La Figura 3 ilustra gráficamente un ejemplo de donde el paciente tiene una velocidad de flujo de inhalación natural que se encuentra por debajo de QDISTRIBUCION- Como se muestra en la Figura 3, evitando el flujo de gases respiratorios durante la inhalación del paciente, y permitiendo entonces el flujo abrupto de gases respiratorios, la velocidad de flujo inicial al tiempo Ti, es QINIAL- De esta manera, se proporciona suficiente energía para extraer la formulación del receptáculo. Después de que el paciente continúa inhalando, la velocidad de flujo cae rápidamente por debajo de la velocidad de flujo de QDISTRIBUCION debido a que la velocidad de flujo de inhalación natural del paciente es menor que la velocidad de flujo de QDISTRIBUCION- En consecuencia, después del tiempo Ti, la velocidad de flujo de inhalación del paciente no necesita ser regulada, permitiendo por lo tanto que el paciente inhale a un nivel cómodo. Pueden proporcionarse una variedad de esquemas y técnicas para regular la velocidad de flujo de inhalación para que esté por debajo de la velocidad de flujo de QDI?TRIBUCION del tiempo Ti al tiempo T3. Como un ejemplo, el paciente puede ser provisto con varios tipos de retroalimentación para permitir al paciente autorregular su velocidad de flujo de inhalación. Por ejemplo puede ser proporcionado un dispositivo de aerosolización con un silbato que cree un sonido silbante cuando la velocidad de flujo del paciente exceda la velocidad de flujo de QDISTRIBUCION- Otros tipos de retroalimentación que pueden ser utilizados incluyen retroalimentación visual, retroalimentación táctil, retroalimentación auditiva y similares. Opcionalmente, puede ser proporcionado un controlador con un mecanismo de tempopzación para indicar al usuario cuando ha transcurrido el tiempo T3, de modo que el usuario pueda terminar su inhalación a un nivel cómodo. Como otro ejemplo, la velocidad de flujo de inhalación del paciente puede ser regulada restringiendo o impidiendo que los gases respiratorios sean inhalados. Por ejemplo, el tamaño de la vía aérea puede hacerse variar para controlar la velocidad de flujo de los gases inspirados. La forma de regulación puede ser manual, semiautomática o automática. Por ejemplo, el usuario puede ajustar manualmente el tamaño de la vía aérea o colocar una restricción en la vía aérea para controlar la velocidad de flujo. De manera alternativa, el tamaño de la vía aérea puede ser ajustado sobre la base de la propia inhalación del paciente como se describe con mayor detalle aquí posteriormente. En otro ejemplo más, puede ser proporcionado un sistema automatizado con uno o más sensores de flujo para regular el tamaño de la vía aérea para regular el flujo de gases respiratorios. Una ventaja particular de la restricción del flujo de gases respiratorios para controlar la velocidad de flujo de inhalación es que pueda ser creada una caída de presión relativamente alta. Debido a que la potencia es generalmente proporcional tanto a la caída de presión como a la velocidad de flujo, la velocidad de flujo puede ser mantenida baja y proporcionar aún a la vez suficiente energía para aerosolizar la formulación y para liberar la formulación a los pulmones del paciente. Como otra alternativa, el flujo de gases • respiratorios puede ser regulado colocando un orificio u 5 otro miembro de restricción en la vía aérea del paciente que está hecha para utilizarse con un paciente específico. De esta manera, puede ser diseñado un dispositivo de aerosolización para un paciente específico simplemente utilizando un orificio dimensionado de 10 acuerdo a la velocidad de flujo de inhalación natural del # paciente . Los dispositivos de acuerdo a la presente invención pueden comprender trayectorias de flujo en serie o paralelas. En cualquier caso, puede ser deseable 15 mantener una velocidad de flujo constante, predeterminada, a través de una población de pacientes grande. Para constructos en serie, como se describe en la Figura 4, se prefiere que la relación de resistencia al flujo/vacío sea sustancialmente lineal. Para constructos 20 paralelos, como se muestra en la Figura 70, por ejemplo, es preferible proporcionar una relación de resistencia al flujo/vacío que sea altamente no lineal. Refiriéndose ahora a la Figura 4, se describirá un sistema 10 que utiliza un constructo en serie para 25 extraer un medicamento pulverizado de un receptáculo 12 utilizando los gases respiratorios inspirados por el paciente. El sistema 10 comprende una válvula de umbral 14 que puede ser configurada para abrirse cuando el vacío dentro de una línea 16 corriente abajo de la válvula de umbral 14 experimente un vacío dentro de 20-60 cm de H20, de manera preferible mayor de aproximadamente 40 cm de H20. También acoplado a la línea 16 se encuentra un sistema de regulación 18 que regula el flujo de los gases respiratorios a través del sistema 10. Como un ejemplo, el sistema de regulación 18 puede incluir un mecanismo de restricción que puede ser empleado para controlar el tamaño interno de la linea 16 y por lo tanto regular el flujo de gases respiratorios a través de la línea 16. De manera conveniente, el sistema de regulación 18 puede incluir un sistema de control que ajusta el mecanismo de restricción. El sistema de control puede ser operado manualmente u operado en una forma automatizada utilizando un controlador. Por ejemplo, pueden ser colocados sensores de flujo de gas en el sistema 10 y acoplados al controlador para determinar la velocidad de flujo de los gases respiratorios a través del sistema. Utilizando esta información, el controlador puede ser empleado para controlar el grado de restricción de la línea 16. Aunque el sistema de regulación 18 se muestra corriente arriba del receptáculo 12, se apreciará que el sistema de regulación 18 puede ser proporcionado en otros lugares, incluyendo corriente abajo del receptáculo 22 y corriente arriba de la válvula de umbral 14. El sistema de regulación 18 es acoplado al receptáculo 12 por una línea 20. El receptáculo de salida 12 es una línea 22 que está en comunicación con un mecanismo de desaglomeración 24. De esta manera, el polvo extraído del receptáculo 12 puede ser desaglomerado antes de abandonar el sistema 10 y pasar a los pulmones del paciente. El mecanismo de desaglomeración de salida 24 es una línea 26 que puede ser acoplada a una boquilla (no mostrada) de la cual el paciente inhala. En consecuencia, con el sistema 10, un paciente puede recibir una dosis de un medicamento aerosolizado inhalando de la boquilla hasta que el paciente produzca un vacío suficiente para abrir la válvula de umbral 14. Cuando el umbral 14 se abre, el medicamento pulverizado es extraído del receptáculo 12 y pasa a través del mecanismo de desaglomeración 24. Al mismo tiempo, el sistema de regulación 18 controla el flujo de gases respiratorios dentro de una velocidad aceptable, de modo que el medicamento aerosolizado pueda pasar apropiadamente a los pulmones del paciente. Después de un cierto periodo de tiempo, el sistema de regulación 18 puede ser configurado para dejar de operar, de modo que el paciente pueda 41 '.-* r* ** inhalar a una velocidad cómoda para llenar los pulmones con gases respiratorios y para mover el medicamento distribuido al pulmón profundo. Refiriéndose ahora a la Figura 5, será descrita una modalidad ejemplar de un dispositivo de aerosolización 28. El dispositivo 28 comprende un alojamiento generalmente cilindrico 30 que tiene una boquilla 32 en un extremo. El alojamiento 30 incluye además aberturas 34, 36 y 38 las cuales definen una trayectoria de flujo de gases respiratorios como se describe con mayor detalle aquí posteriormente. De manera conveniente, se proporciona un divisor 40 entre las aberturas 36 y 38 para permitir que el flujo de gases respiratorios pase temporalmente hacia afuera del alojamiento 30. De manera similar, se proporciona un divisor 42 para facilitar la introducción de gases respiratorios en el alojamiento 30 a través de la abertura 34 (véase la Figura 6) . Acoplada de manera giratoria al alojamiento 30 se encuentra un portador o receptáculo 44. De manera conveniente, el puerto 46 se emplea para acoplar de manera giratorio el portador 44 al alojamiento 30. De esta manera, el portador o soporte 44 puede ser movido a una posición abierta como se muestra en la Figura 6 para permitir que un receptáculo sea cargado en el dispositivo 28. El portador o soporte 44 puede entonces ser movido de una posición cerrada o de operación como se muestra en la Figura 7. Como se muestra mejor en las Figuras 6 y 7, el • portador o soporte 44 incluye una abertura 48 que está 5 alineada con la abertura 44 cuando el portador 44 es movido a la posición cerrada. El portador 44 incluye además otra abertura 50 que está colocada debajo de dos lengüetas penetrantes 52 sobre el alojamiento 30. Como se muestra mejor en la Figura 8, una vez 10 que el portador 44 es movido a la posición abierta, puede ser insertado un receptáculo 54 en el dispositivo 28. El receptáculo 54 comprende un cuerpo de receptáculo 56 que tiene una cámara 58 (mostrada en líneas sombreadas) que contiene el medicamento pulverizado. Un cuerpo del 15 receptáculo 56 está configurado de modo que la porción encima de la cámara 48 sea penetrable por lengüetas 52 como se describe con mayor detalle aquí posteriormente. En el cuerpo del receptáculo 56 se encuentra una válvula de umbral 60 que comprende una membrana que esta 20 configurada para romperse o desgarrarse a un vacío umbral especificado. El receptáculo 54 es insertado en el dispositivo 28, de modo que la válvula de umbral 60 esté alineada con la abertura 36. También, la cámara 58 reposa 25 dentro de la abertura 50. Una vez que el receptáculo 54 es insertado sobre el portador 44, un portador 44 es movido hacia la posición cerrada de operación como se ilustra en la Figura 9. Cuando está en la posición F cerrada, la válvula de umbral 60 está alineada con la 5 abertura 34. Además, las lengüetas 52 penetran el cuerpo 56 sobre la cámara 58 y desprenden la tapa para proporcionar un par de aberturas que proporcionan acceso al polvo contenido dentro de la cámara 58. Una vez que el portador 44 se mueve a la posición cerrada, un usuario 10 puede colocar su boca sobre la boquilla 32 e intentar inhalar. El flujo de gases respiratorios a través del dispositivo 28 es prevenido hasta que el usuario crea suficiente vacío para abrir la válvula de umbral 60. En este punto, se permite que los gases respiratorios fluyan 15 abruptamente a través de la abertura 34, a través de la abertura 36, a través de la cámara 58, a través de la abertura 38 y hacia afuera de la boquilla 32 de acuerdo a lo ilustrado por las flechas. Pasando ahora a las Figuras 10 y 11, se 20 describirá un ejemplo de una técnica que puede ser empleada para regular el flujo de gases respiratorios a través de un dispositivo de aerosolización, tal como el dispositivo 28. Mostrado en la Figura 10 se encuentra un receptáculo 62 que tiene una cámara 64 que está 25 típicamente llena con una formulación farmacéutica (no mostrada) . En la Figura 10, un tubo penetrante 66 ya ha penetrado la tapa sobre la cámara 64, y un extremo distal 68 del tubo 66 está colocado dentro de la cámara 6 . En • la Figura 10, el extremo distal 68 del tubo 66 está 5 colocado cerca del fondo de la cámara 64. De esta manera, el extremo distal entre la vía aérea 68 y el fondo de la cámara 64 se reduce en tamaño para restringir los gases respiratorios que fluyen hacia la cámara 64 y hacia afuera del tubo penetrante 66. Como se muestra en la 10 Figura 11, el extremo distal 68 es movido verticalmente • hacia arriba, de modo que sea distanciado aún más del extremo inferior de la cámara 64. De esta manera, la velocidad de flujo de gases respiratorios puede incrementarse . 15 Pueden emplearse una variedad de técnicas para ajustar la distancia entre el extremo distal 68 y el fondo de la cámara 64. Por ejemplo, una técnica es emplear el uso de una fuerza de succión creada por la inhalación del paciente. De manera más específica, cuando 20 el paciente comienza a inhalar, la fuente de vacío creada dentro del tubo 68 por la inhalación tenderá a mover el extremo inferior de la cámara 64 hacia el extremo distal 68. Pueden ser empleados entonces varios mecanismos para controlar la distancia entre el extremo distal 68 y el 25 extremo inferior de la cámara 64. Por ejemplo, puede ser incluida una variedad de mecanismos de desviación para controlar el movimiento relativo entre el receptáculo 62 y el tubo penetrante 66. También pueden ser empleados mecanismos automatizados, tales como solenoides, pistones y similares. Además, también pueden ser empleadas varias técnicas manuales, incluyendo la utilización de las manos o dedos del usuario. Una característica del tubo penetrante 66 es que forma una abertura convergente que sirve como un desaglomerador para el polvo contenido dentro de la cámara 64. De manera más específica, cuando el paciente inhala para extraer polvo de la cámara 64, la trayectoria de flujo convergente creada por el tubo penetrante 66 tiende a desaglomerar el polvo para facilitar su aerosolización y deposición dentro del pulmón. Refiriéndose ahora a la Figura 12, se describirá una modalidad de un dispositivo de aerosolización 70 para ilustrar una técnica para regular el flujo de gases respiratorios. Por conveniencia de ilustración, únicamente se ilustra una porción del dispositivo 70, donde se aprecia que pueden ser utilizados otros componentes para completar el dispositivo. El dispositivo de aerosolización 70 comprende un alojamiento 72 y un portador o soporte de receptáculos 74. El portador o soporte de receptáculos 74 puede ser configurado para moverse en relación al alojamiento 72 para la carga y descarga conveniente de un receptáculo 76. El receptáculo 76 incluye una cámara 78 y una válvula de umbral 80 que puede ser construida de modo 5 que sea similar a otras modalidades descritas aquí. El portador de receptáculo 74 incluye la abertura 82 que está alineada con la válvula 80 para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la válvula 80 una vez abierta. Acoplado al alojamiento 72 se encuentra un 10 tubo penetrante 84 que penetra el receptáculo 76 para proporcionar acceso a la cámara 78 en una forma similar a lo descrito en las modalidades anteriores. De esta manera, cuando un paciente inhala del dispositivo 70, la válvula de umbral 80 se abre cuando se supera el vacío 15 umbral. Los gases respiratorios fluyen entonces a través de la cámara 78 y hacia afuera del tubo penetrante 84 de acuerdo a lo ilustrado por las flechas. El dispositivo 70 incluye además un resorte 86 ( colocado entre el alojamiento 72 y el portador de 20 receptáculo 74. Una vez abierta la válvula 80, el vacío dentro del tubo penetrante 84 hace que el extremo inferior de la cámara 78 sea jalado hacia el tubo penetrante 84. La constante del resorte del resorte 86 puede ser seleccionada para controlar la distancia del 25 extremo inferior de la cámara 78 y el tubo penetrante 84 para regular el flujo de gas a través del dispositivo. En algunos casos, puede ser deseable seleccionar la constante del resorte del resorte 86 sobre la base de la velocidad de flujo de inhalación promedio producida por el paciente. De esta manera, el dispositivo 70 puede ser diseñado para un paciente particular. El dispositivo 70 incluye además un perno 84 que mantiene la separación entre el fondo de la cámara 78 y el tubo penetrante 84 hasta una cierta distancia. De esta manera, la cámara 78 no será jalada completamente contra el tubo penetrante 84. Refiriéndose ahora la Figura 13, será descrito un dispositivo de aerosolización 90. El dispositivo 90 puede ser construido a partir de elementos similares a los previamente descritos en relación con el dispositivo de aerosolización 70. En consecuencia, por conveniencia de discusión, los elementos similares utilizados para el dispositivo de aerosolización 90 serán referidos con los mismos números de referencia utilizados para describir el dispositivo 70 y no serán descritos adicionalmente. El dispositivo de aerosolización 90 difiere del dispositivo de aerosolización 70 en que emplea un controlador electrónico 92 para controlar la distancia entre el tubo penetrante 84 y el extremo inferior de la cámara 78. El controlador 92 está acoplado electrónicamente a un solenoide 94 que puede extenderse o retraerse para controlar la separación entre el tubo penetrante 84 y la cámara 78. Opcionalmente, puede ser colocado un sensor de control de flujo 96 en cualquier lugar dentro de la vía aérea del dispositivo 90 para detectar la velocidad de flujo a través del dispositivo. Cuando el controlador 92 recibe una señal del sensor 96, puede enviar una señal al solenoide 94 para ajustar la separación para regular por lo tanto la velocidad de flujo. Una ventaja de utilizar el controlador 92 es que éste también puede incluir un circuito temporizador, de modo que el solenoide 94 pueda extenderse totalmente después de un cierto periodo de tiempo. De esta manera, una vez que la formulación aerosolizada ha alcanzado los pulmones del paciente, el solenoide 94 puede extenderse completamente para permitir al usuario inhalar, cómodamente sin resistencia sustancial para llenar sus pulmones con gases respiratorios . Refiriéndose ahora la Figura 14, se describirá otra modalidad de una boquilla 98 que puede ser colocada corriente abajo un receptáculo. La boquilla 98 comprende una estructura tubular 100 que tiene una sección doblada 102 y una sección contraída 104. Cuando la formulación farmacéutica es extraída del receptáculo, ésta pasa a través de la estructura tubular 100 de acuerdo a lo indicado por las flechas. El cambio en la dirección causado por la sección doblada 102 hace que el polvo aglomerado se acople a las paredes de la estructura 100 para ayudar a su desaglomeración. Cuando alcanza la 5 sección contraída 104, el polvo es agitado adicionalmente y el flujo se incrementa para desaglomerar aún más el polvo. Aunque mostrado con una sección doblada seguida por una sección contraída, se apreciará que pueden ser proporcionadas varias otras estructuras tubulares con 10 varios arreglos de cambios de dirección y/o constricciones para facilitar la desaglomeración del polvo . Refiriéndose ahora las Figuras 15-26, se describirán varias modalidades de dispositivos de 15 aerosolización. Aunque no se muestra, los dispositivos de aerosolización de las Figuras 15-26 típicamente incluirán un tubo penetrante con una o más estructuras penetrantes para perforar la tapa de un receptáculo similar al de las modalidades previamente descritas. Esos dispositivos 20 también pueden incluir válvulas de umbral y sistemas de regulación para regular el flujo de gases respiratorios hacia los pulmones de los pacientes en una forma similar a la descrita con varias modalidades. Además, se apreciará que los componentes de los diferentes dispositivos de las Figuras 15-26 pueden ser compartidos, sustituidos y/o intercambiados entre sí. Refiriéndose primero a la Figura 15, se describirá una modalidad de un dispositivo de aerosolización 106. El dispositivo 106 comprende un alojamiento 108 que tiene una tapa 110. La tapa 110 se mueve hasta una posición abierta para recibir una hoja 112 de receptáculos 114. La tapa 110 incluye varios botones 116 que pueden ser oprimidos para perforar un receptáculo asociado 114 antes de la inhalación. De manera conveniente, la tapa 110 incluye una ventana 118 para indicar que la hoja 112 está cargada y también puede mostrarse una fecha y tipo de medicación impresa sobre la hoja 112. El alojamiento 108 incluye además una boquilla 120 y una tapa deslizable 122 que puede ser la tapa sobre la boquilla 120 cuando no esté en uso. Cuando el paciente está listo para recibir un tratamiento, el paciente desliza la tapa o cubierta 122 para exponer la boquilla 120. Uno de los botones 116 es oprimido entonces y el usuario inhala mientras su boca está sobre la boquilla 120. Una vez que todos los botones 116 han sido oprimidos, la hoja 112 puede ser reemplazada con una nueva hoja de receptáculos. La Figura 16 ilustra un dispositivo de aerosolización 124 que comprende una tapa cubierta 126 (véase también la Figura 16A) y un cajón 128 que se desliza dentro de la tapa 126 de acuerdo a lo indicado por la flecha. Un cajón 128 está configurado para # contener un receptáculo 130. Como se muestra en la Figura 5 16A, cuando el cajón 128 es cerrado, el receptáculo 130 es mantenido dentro de la tapa o cubierta 126. De manera conveniente, la cámara del receptáculo 130 puede ser configurado para ser perforada cuando el cajón 128 sea cerrado. Pueden ser proporcionados varios botones de 10 presión 138 para permitir que el cajón 128 sea retraído • después de su uso. La tapa o cubierta 126 incluye además una boquilla 134 y una ventana para indicar que el receptáculo 130 está cargado, mostrando junto una fecha y tipo de medicación. Opcionalmente, puede proporcionarse 15 un contador 130 para mostrar el número acumulativo de usos del dispositivo. La Figura 17 ilustra un dispositivo de aerosolización 140 que comprende un alojamiento 142 que ^t*W tiene una boquilla 144 y una tapa 146. La tapa 146 se 20 mueve entre una posición abierta y una posición cerrada como se ilustra en líneas sombreadas. Cuando la tapa 146 sea abierta, puede ser colocado el receptáculo 148 dentro del alojamiento 142. Cuando la tapa 146 está cerrada, el receptáculo 148 es perforado y el dispositivo 140 listo 25 para su operación. De manera conveniente, la tapa 146 puede incluir una ventana elevada 150 que contenga una esfera 152. La región detrás de la ventana 150 puede ser colocada en comunicación con la trayectoria del flujo de • aire, haciendo por lo tanto que la esfera 152 se mueva 5 dentro de la región, dependiendo de la velocidad de flujo de los gases respiratorios a través del dispositivo 140. De manera conveniente, pueden ser utilizados signos de más y menos para proporcionar al paciente retroalimentación visual sobre la velocidad de flujo a 10 través del dispositivo. De esta manera, el paciente puede ajustar su velocidad de inhalación sobre la base de la retroalimentación visual. Opcionalmente, el dispositivo 140 puede incluir un compartimiento de almacenamiento 154 para contener receptáculos extras 148. 15 La Figura 18 ilustra un dispositivo 156 que comprende un alojamiento 158 que tiene una boquilla 160 y una tapa 162. Se emplea una articulación 164 para acoplar de manera giratoria la tapa 162 al alojamiento 158. La • tapa 162 se mueve entre una posición abierta y una 20 posición cerrada. Cuando está en la posición abierta, puede ser cargado un receptáculo 166 en el alojamiento 158. La tapa 162 es entonces cerrada, con el receptáculo 166 siendo visible a través de una ventana 168. La tapa 162 incluye un botón de presión 170 el cual es empujado 25 para perforar el receptáculo 166 antes de su uso.

La Figura 19 ilustra un dispositivo de aerosolización 172 que comprende un alojamiento 174 y a una puerta 176 que está acoplada al alojamiento 174 por F medio de una articulación o bisagra 178. Insertable en el 5 dispositivo 172 es un disco 180 que tiene múltiples receptáculos 182 como se ilustra en la Figura 19A. De manera conveniente, cada uno de los receptáculos puede ser numerado como se ilustra en la Figura 19A. La puerta 176 incluye un disco graduado 184 que gira para hacer 10 girar el disco 180 dentro del dispositivo 182. La puerta F 176 también incluye una ventana 186 para ver el receptáculo que ha sido perforado haciendo rotar el disco graduado 184. Cuando está listo para recibir el tratamiento, el usuario coloca su boca sobre una punta 15 187 del dispositivo 172 y comienza a inhalar. La inhalación del paciente abre una tapa 188 para permitir que la formulación aerosolizada entre a los pulmones del F paciente. Para recibir otro tratamiento, el usuario simplemente marca en el disco graduado 184 el siguiente 20 receptáculo que va a ser perforado, haciendo que el dispositivo 172 esté listo para su operación. Refiriéndose ahora a las Figuras 20 y 20A, será descrito un dispositivo de aerosolización alternativo 190. El dispositivo 190 comprende un alojamiento 192 y 25 una tapa 194 que está acoplada al alojamiento 192 por 54 *""*» medio de una articulación 196. El dispositivo 190 incluye además una boquilla 198 a través de la cual inhala el paciente. Como se muestra en la Figura 20A, el dispositivo 190 está en una posición abierta donde es colocado un receptáculo 200 en una posición cargada. La tapa 194 puede entonces ser cerrada a la posición ilustrada en la Figura 20. La tapa 194 incluye un botón de presión 202 que es oprimido o presionado para perforar el receptáculo 200, de modo que la formulación farmacéutica pueda ser extraída. La tapa 194 también incluye un temporizador 204 que es ajustada manualmente haciendo que el usuario jale el temporizador 204 hacia el botón 202 antes de la operación. El usuario comienza entonces a inhalar de la boquilla 198 para aerosolizar la formulación farmacéutica. Preferiblemente, el usuario inhala hasta que expira el temporizador 204. Como se muestra en la Figura 20A, la tapa 194 puede incluir múltiples lugares de almacenamiento para almacenar receptáculos adicionales 200. La Figura 21 ilustra un dispositivo de aerosolización 206 que comprende un alojamiento 208 que tiene una ranura 210 para recibir un receptáculo 212. El dispositivo 206 incluye además un dispositivo de montaje 214 que es montado para hacer el receptáculo 212 sea perforado. El dispositivo 206 incluye además una puerta de trampa 216 y una boquilla extensible 218 (mostrada en líneas sombreadas). Cuando el dispositivo de montaje 214 es montado para perforar el receptáculo 212, la puerta de la trampa 216 también se abre y la boquilla 218 se extiende. Refiriéndose ahora a la Figura 22, será descrito otro dispositivo de aerosolización 220, el dispositivo 220 comprende un alojamiento 222 y una pinza 224 que puede ser acoplada al alojamiento 222. Como se muestra en la Figura 22A, la pinza 224 incluye una región de almacenamiento 226 y una región de residuos 228. La región de almacenamiento 226 incluye múltiples receptáculos 230 que pueden ser cargados en un alojamiento 222 como se describe aquí posteriormente. Una vez que ha sido utilizado un receptáculo, éste es expulsado hacia la región de residuos 220. De manera conveniente, puede ser colocado un sello removible 232 sobre la región de almacenamiento 226. El uso de la pinza 224 es ventajoso dado que pueden ser acopladas fácilmente pinzas de reemplazo, que obtengan un suministro fresco de receptáculos, al alojamiento 222, haciendo del dispositivo 220 un dispositivo de usos múltiples. Como se muestra mejor en la Figura 22, el dispositivo de alojamiento 220 incluye además un disco graduado giratorio 234 que hace girar para hacer avanzar uno de los receptáculos 230 en la región de almacenamiento 226 y hacia el alojamiento 222. Cuando es colocado dentro del alojamiento 222, el receptáculo 230 es perforado. Además, el alojamiento 22 incluye un contador 236 para mostrar cuantos receptáculos quedan sin perforar. Una tapa o cubierta de la boquilla activa 238 está acoplada al alojamiento 222 y es removida antes de la inhalación. En consecuencia, para utilizar el dispositivo 220, el usuario simplemente hace girar el disco graduado 234 para hacer avanzar y perforar el siguiente receptáculo. La tapa o cubierta 238 es removida y el paciente inhala para aerosolizar la formulación farmacéutica y depositar la formulación dentro de los pulmones del paciente. Cuando está listo para una siguiente dosis, el disco graduado 234 es marcado nuevamente haciendo que el receptáculo usado sea expulsado hacia la región de desecho 228 y avance otro receptáculo. Cuando todos los receptáculos hayan sido utilizados, la pinza 224 es removida y colocada con una pinza de reemplazo. La Figura 23 ilustra un dispositivo de aerosolización 240 que comprende un alojamiento 242 y una tapa 244 acoplada de manera giratoria al alojamiento 242. También se proporciona una tapa o cubierta de boquilla removible 246 (véase también la Figura 23A) . La tapa o cubierta 246 es removida antes de la inhalación por el paciente. El dispositivo 240 está configurado para contener una tira 248 de receptáculo 250 (como se muestra 5 en la Figura 24) . Una vez que la tira o banda 248 está dentro del alojamiento 242, puede ser movida una tapa corrediza 252 para indicar el receptáculo deseado que va ser perforado. La tapa corrediza 252 puede entonces ser oprimida para perforar el receptáculo seleccionado. 10 Opcionalmente, la tapa corrediza 252 puede ser acoplada para instalarse dentro del dispositivo 240, de modo que la instalación sea movida al receptáculo apropiado junto con la tapa corrediza 252. El dispositivo 240 también puede incluir un silbato 254 que produzca una señal 15 audible cuando el usuario inhale un exceso de una velocidad de flujo de inhalación máxima. El usuario puede simplemente inhalar a una velocidad de flujo más lenta hasta que el silbato 254 deje de producir un sonido silbante . 20 La Figura 25 ilustra un dispositivo de aerosolización 256 que comprende un alojamiento 258 y una tapa o cubierta de boquilla 260 que está cautiva al alojamiento 252. La tapa 260 es removida antes del uso. Un alojamiento 258 incluye además una ranura 262 que se 25 extiende a través del alojamiento 258. De esta manera, 58 *** ^ puede ser alimentada una tira o banda continua 264 de receptáculos 266 a través de la ranura 262. De manera alternativa, la tira 264 puede ser separada en segmentos • de modo que pueda ser alimentado un receptáculo 5 individual en la ranura 262. El alojamiento 258 incluye un botón 268 que puede ser oprimido para perforar el receptáculo cargado. Cuando el paciente comienza a inhalar, su velocidad de flujo es verificada con un manómetro de gas 10 270. De esta manera, al usuario se le proporciona retroalimentación visual para ayudarlo a inhalar a la velocidad de flujo apropiada. Opcionalmente, un alojamiento 258 puede incluir una pinza 272 para permitir que el dispositivo 258 sea transportado en el bolsillo 15 como una pluma. La Figura 26 ilustra un dispositivo de aerosolización 274 que comprende un alojamiento 276 que tiene una boquilla 278 y un cuerpo giratorio 280 que gira en relación al alojamiento 276. El dispositivo 274 está 20 configurado para recibir un paquete de receptáculo 282 en un extremo posterior del dispositivo 274. El paquete de receptáculo 282 incluye múltiples receptáculos 284 que pueden ser perforados cuando estén listos para ser utilizados. Aunque el paquete de receptáculos 282 se 25 muestra como si fuese de geometría cilindrica, se apreciará que pueden ser empleadas otras geometrías, incluyendo tubos de forma cuadrada. Una vez que el paquete de receptáculo 282 es insertado en el dispositivo 274, el dispositivo giratorio 5 280 se hace girar para hacer avanzar uno de los receptáculos a una posición de acoplamiento donde el receptáculo es perforado. De manera conveniente, el alojamiento 276 incluye un contador 286 para presentar el número de receptáculos restantes. Si el paciente inhala a 10 una velocidad de flujo excesivo, el alojamiento 276 está • configurado para vibrar para proporcionar al usuario retroalimentación de modo que pueda ajustar su velocidad de flujo de inhalación. Puede ser usadas una amplia variedad de 15 válvulas de umbral para evitar el flujo de gases hacia los pulmones del paciente hasta que el paciente haya producido un vacío suficiente necesario par extraer el polvo del receptáculo. Tales válvulas pueden ser ^ configuradas para prevenir cualquier flujo de gases hasta 20 que el vacío producido por el paciente satisfaga o exceda la presión de accionamiento umbral de la válvula. Después de que se abre la válvula, la válvula proporciona una resistencia mínima al flujo. Una vez que el flujo se detiene, la válvula puede ser configurada para 25 reajustarse a su primera posición inicial.

* S 60 J- r-f En la Figura 27 se muestra un diagrama esquemático de un sistema de válvula 300 que tiene una válvula de umbral 302 que puede ser configurada para romperse a una presión en el intervalo de aproximadamente 20 cm de H20 hasta aproximadamente 60 cm de H20, y de manera más preferible de al menos aproximadamente 50 cm de H20, para permitir el flujo de gas a través del dispositivo de aerosolización en la dirección indicada por las flechas. De esta manera, puede lograrse una velocidad de flujo relativamente alta durante un periodo corto al inicio de la inhalación para permitir que el polvo sea dispersado desde el receptáculo. Opcionalmente, el sistema 300 puede incluir una válvula de retención 304 para evitar que el usuario sople a través del dispositivo. Tal válvula de retención puede ser incorporada en cualquier lugar del dispositivo de aerosolización, y por conveniencia puede ser integrada con la válvula de umbral. El sistema 300 puede ser configurado para tener poca resistencia al flujo de gases una vez que la válvula 302 se abra. En algunos casos, el sistema 300 puede ser configurado para que tenga una característica de ajuste para reajustar la válvula 302, si es necesario. En algunos casos, el sistema 300 puede ser configurado para que tenga un mecanismo de ajuste para permitir el ajuste de la presión de accionamiento 61 i * -*£ umbral, bajando cualquier nivel de vacío de reajuste, y/o elevando la presión de resistencia al flujo de nuevo. Un tipo de válvula de umbral que puede ser F utilizada es una válvula de caucho de silicón que está 5 diseñada para proporcionar un flujo inicial a la presión umbral deseada y para proporcionar una inhibición del flujo inverso. Tal válvula es también reajustable, sin que se requiera resistencia mecánica. Los ejemplos de tales válvulas se describen en, por ejemplo, las Patentes 10 Estadounidenses Nos. 4,991,745, 5,033,655, 5,213,236, F 5,339,995, 5,337,877, 5,409,144 y 5,439,143, todas las descripciones de las cuales se incorporan aquí como referencia . Ejemplos de varios tipos de válvulas de umbral 15 que pueden ser incorporadas en un dispositivo de aerosolización se ilustran en las Figuras 28-40. En la Figura 28 se muestra una válvula de umbral de escobillón 306 que está constituida de un alojamiento 308 que tiene una entrada 310 y una salida 312. Una membrana 314, tal 20 como una membrana elastomérica, está colocada a través del alojamiento 308 y tiene una abertura central 316. Una esfera 318 está sellada dentro del alojamiento 308 y está configurada para ser jalada a través de las aberturas 316 cuando es creado un vacio suficiente por el usuario como 25 se muestra en lineas sombreadas. Una vez que la esfera 318 pasa a través de la membrana 314, se permite el flujo de gas a través del alojamiento 308 pasando a través de los pasajes 320. De manera conveniente, puede ser utilizada una varilla de reajuste 322 para empujar la 5 esfera 318 nuevamente al otro lado de la membrana 314 para reajustar la válvula para otro uso. La Figura 29 ilustra una válvula de escobillón de sombrilla 324. La válvula 342 comprende un alojamiento 326 que tiene un miembro de soporte 328 para soportar un 10 miembro de sombrilla 330. El alojamiento 326 también incluye lengüetas 332 los cuales previenen el movimiento axial del miembro de sombrilla 330 hasta que el usuario crea un vacío suficiente. En tal momento, el miembro de sombrilla 330 se dobla para pasar las lengüetas 332 como 15 se muestra en líneas sombreadas. Entonces se permite que los gases fluyan a través de las aberturas 334 en el soporte 328. Puede ser utilizada una varilla de reajuste 336 para empujar el miembro de sombrilla 330 nuevamente a ^N& lo largo de las lengüetas 338 antes de otro uso. 20 La Figura 30 ilustra una válvula de umbral 338 que comprende un alojamiento tubular 340 a través del cual es colocado de manera giratoria un miembro de válvula 342. Un miembro de desviación 344 desvía el miembro de válvula 342 contra una lengüeta 346. De esta 25 manera, se permite que los gases fluyan a través del alojamiento 340 una vez que ha sido creado un vacío suficiente para superar la fuerza de desviación y por lo tanto permitir que el miembro de válvula 342 se abra como se muestra en líneas sombreadas. La Figura 31A ilustra una válvula de mariposa 348 que puede ser utilizada en un alojamiento tubular. La válvula 348 comprende dos miembros de válvula 350 que están acoplados giratoriamente a un eje 352. Un resorte (no mostrado) desvía los miembros 350 en la posición mostrada en la Figura 31A. Cuando es proporcionada una fuerza de vacío suficiente, la fuerza del resorte es superada y los miembros 350 se mueven a la posición abierta mostrada en la Figura 31B para permitir el flujo de gases. La Figura 32 ilustra una válvula del tipo de aguja 354 que comprende un alojamiento tubular 356 que tiene una aguja 358 que es mantenida entre las lengüetas 360 y 361. El paso a través de los canales 362 están arreglados de modo que se le permita a los gases fluir a través de los canales 362 y alrededor de la aguja 358 cuando el vacío creado por el usuario mueva la aguja hacia las lengüetas 361. La fuerza de fricción entre la aguja 358 y el alojamiento 356 puede hacerse variar dependiendo de la fuerza de umbral deseada requerida para abrir la válvula.

La Figura 33 ilustra otra válvula del tipo de aguja 364 que comprende un alojamiento tubular 366 que tiene un tope 368. La aguja 370 está colocada dentro del alojamiento 366 para quedar adyacente al tope 366, para prevenir por lo tanto el flujo de gases a través del alojamiento 366. Cuando ha sido producido un vacío suficiente producido por el paciente, la aguja 370 se desliza dentro del alojamiento 376 y se aleja del tope 366. De esta manera, se permite que los gases fluyan a través del alojamiento 366. La Figura 34A ilustra una válvula de umbral 372 que comprende un alojamiento tubular 374 que tiene un soporte 376 que sujeta un miembro de sombrilla invertible 378 que tiene una esfera 380. La esfera 380 sirve para asegurar el miembro 378 para el soporte 376 cuando es aplicado un vacío por el usuario. Como se muestra en la Figura 34B, el miembro 378 está configurado para voltearse cuando sea producido un vacío suficiente por el usuario. Cuando está en la posición invertida, los gases fluyen a través de las aberturas 382 en el soporte 376 como se muestra. El miembro 378 puede ser reajustado a la posición mostrada en la Figura 34A antes de otro uso. La válvula de umbral puede ser una válvula diseñada para alternar entre posiciones abierta y cerrada sobre la base de una fuerza de campo magnético predeterminada. Por ejemplo, la Figura 35 ilustra una válvula de umbral 384 que comprende un alojamiento 386 que contiene una esfera de acero 388. También colocado dentro del alojamiento 386 se encuentra un imán 390 y una junta elastomérica 392 que tiene una abertura central 394 que es más pequeña en diámetro que la esfera 388. De esta manera, el imán 390 contiene la esfera 388 a través de la abertura 398 para evitar el flujo de gases a través del alojamiento 386. Cuando el usuario proporciona un vacío suficiente, la esfera 388 se mueve contra un tope 396 como se muestra en líneas sombreadas. Los gases están entonces libres para fluir a través de la abertura 394 y alrededor de la esfera 388. Un campo magnético está diseñado para ser suficientemente fuerte de modo que la esfera sea reajustada para obstruir el flujo de aire cuando el usuario detenga la inhalación. La Figura 36A ilustra una válvula de umbral 398 que comprende un alojamiento tubular 400 que tiene una restricción 402 con un orificio central 404. Un domo biestable 406 está acoplado a un soporte 407 y está colocado a través del interior del alojamiento 400 para cubrir el orificio 404 cuando está en la posición mostrada en la Figura 36A. Cuando un usuario proporciona un vacío suficiente, el domo 406 efectúa la función biestable para moverse a la posición mostrada en la Figura 36B. De esta manera, los gases pueden fluir a través del orificio 40 y a continuación a través de las aberturas 408 en el soporte 407 como se muestra mediante las flechas. La Figura 37A ilustra una válvula de umbral 410 que comprende un alojamiento tubular 412 que tiene una cámara flexible 414 que está sellada al alojamiento 412. Cuando la presión se encuentra por debajo de una presión umbral, la cámara 414 mantiene la forma mostrada en la Figura 37A. De esta manera, se evita que una esfera 416 pase a través de la cámara 414, evitando por lo tanto el flujo de gases a través del alojamiento 412. Los canales 418 están en comunicación con el interior de la cámara 414, de modo que cuando un paciente produzca un vacío que sea mayor en magnitud que la presión umbral, la cámara 414 se mueva a la posición mostrada en la Figura 37B para permitir que los gases fluyan a través del alojamiento 412. La Figura 38 ilustra una válvula de umbral 420 que comprende un alojamiento tubular 422 que tiene un diafragma franqueable 424. El diafragma 424 está configurado para adaptarse cuando haya sido aplicado un vacío umbral por el usuario como se muestra en línea sombreadas .

La Figura 39 ilustra una válvula umbral 426 que comprende un alojamiento tubular 428 y un miembro de lámina 430 acoplado de manera giratoria al alojamiento 428. Un miembro de válvula 430 evita el flujo de gases a través del alojamiento 428 cuando está en una posición cerrada como se muestra en la Figura 39. El tope 432 evita el miembro de válvula 430 se abra hasta que sea producido un vacío umbral por el usuario. El tope 432 está acoplado a una membrana 334 que es mantenida dentro de una cámara 436. La cámara 436 está en comunicación con el interior del alojamiento 428 por medio de un pasaje 438. De esta manera, cuando ha sido producido un vacío suficiente, el tope 432 se genera para permitir que el miembro de válvula 430 se abra. De manera conveniente, puede ser proporcionado un orificio de ventilación 440 para permitir que el aire fluya hacia la cámara 436 cuando la membrana 434 se mueva hacia arriba. También, puede ser proporcionado un resorte 442 para mover el miembro de válvula 430 a la posición abierta cuando el tope 432 se eleve. La Figura 40 ilustra una válvula de umbral del tipo de escobillón 434 que comprende un alojamiento 446 y un miembro de válvula 448 que está depositado dentro del alojamiento 446. Un tope 450 mantiene el miembro de válvula 448 en su lugar hasta que es producida una presión umbral por el paciente. En tal momento, el miembro de válvula 448 se colapsa como se muestra en líneas sombreadas para permitir el miembro de válvula 448 pase más allá del tope 450. 5 Puede ser utilizada una variedad de reguladores de flujo para limitar el flujo de gases a través del dispositivo de aerosolización y hacia los pulmones del usuario después de que el polvo haya sido extraído de receptáculo y aerosolizador . Tales reguladores de flujo 10 son proporcionados para limitar la velocidad de flujo a través del dispositivo durante un tiempo específico para asegurar que la velocidad de flujo sea suficientemente lenta para que el aerosol se desplace a través de las vías aéreas y a lo largo del volumen anatómico muerto. 15 La Figura 41 ilustra esquemáticamente una modalidad de un regulador de flujo 460. El regulador 460 puede ser configurado para limitar el flujo de gases de modo que sea menor de aproximadamente 15 L/min, y de W manera más preferible menor de aproximadamente 10 L/min. 20 El regulador 460 puede ser configurado de modo que la resistencia al flujo sea pequeña a un vacío bajo y se incremente con el vacío generado por el usuario. De manera conveniente, el regulador 460 puede ser colocado en una trayectoria de flujo que sea paralela al 25 receptáculo que contiene el polvo. En tal caso, el regulador de flujo puede proporcionar una resistencia del sistema al flujo R que varía de aproximadamente 0.1 (cm de H20) 1/2/litros estándar por minuto (SLM) hasta la resistencia de la trayectoria al flujo del receptáculo. De manera alternativa, el controlador de flujo puede ser colocado en serie con el receptáculo. En tal caso, la resistencia del sistema R puede variar de la resistencia de la trayectoria al flujo del receptáculo hasta una resistencia mayor de 1.0 (cm de H20)1/2/SLM. En las Figuras 42-59 se muestran varios tipos de reguladores de flujo que pueden ser utilizados y los dispositivos de aerosolización para regular el flujo de gas después de que el receptáculo haya sido abierto. Por ejemplo, la Figura 42A ilustra un regulador de flujo 462 que comprende un alojamiento en forma de L 464 que tiene un canal de flujo 466. Una lanzadera 468 que tiene sellos en forma de faldón 470 puede deslizarse dentro del alojamiento 464. Un resorte de retorno 472 desvía la lanzadera 468 en la posición mostrada en la Figura 42A. Cuando la velocidad de flujo a través del alojamiento 464 es simplemente, la lanzadera 468 se mueve dentro del alojamiento 464 para comprimir el resorte 472 y cerrar el canal de flujo 466. De esta manera, la velocidad de flujo es limitada a una cierta velocidad. Si la velocidad de flujo es demasiado excesiva, el canal 466 se cierra «*, *-'W cuando la lanzadera 468 acopla los topes 474 como se muestra en la Figura 42B. Cuando se detiene el flujo, el resorte 472 mueve la lanzadera 468 a la posición inicial. La Figura 43 ilustra un regulador de flujo 476 que también incluye una válvula de umbral que es similar en construcción a lo descrito anteriormente en relación con la Figura 28. El regulador 476 comprende un alojamiento 478 que tiene un canal de flujo ahusado 480 y una membrana 482 que sirve como válvula de umbral en una 10 forma similar a lo que se describió anteriormente. En la Figura 43, la esfera 484 ha pasado a través de la membrana 482 y es forzada contra un resorte 486 por el vacío producido por el usuario. Cuando el vacío se incrementa, el resorte 486 se comprime cuando la esfera 5 484 se mueve más hacia el canal 480 como se muestra en líneas sombreadas. Como resultado, se restringe la trayectoria de flujo, limitando por lo tanto el flujo de gases. La constante de resorte del resorte 486 puede ser ajustada para proporcionar las características de control 0 de flujo deseadas. Las Figuras 44A y 44B ilustran un regulador de flujo 488 que comprende un alojamiento tubular 490 en el cual están colocados fuelles 492. Los fuelles 492 pueden ser construidos de un elastómero que esté configurado 5 para comprimirse cuando el flujo a través del alojamiento 490 se incremente como se muestra en la Figura 44A. Cuando los fuelles 492 se comprimen, una trayectoria de flujo 494 a través de los fuelles disminuye para limitar la velocidad de flujo. La Figura 45 ilustra un regulador de flujo 496 que comprende un alojamiento tubular 498 en el cual está colocado de manera deslizable un miembro en cónico 500 que tiene orificios 501. Un miembro de restricción 502 que tiene un canal de flujo 504 también es mantenido dentro del alojamiento 498. Un resorte 506 está colocado entre el miembro cónico 500 y el miembro de restricción 502. Cuando la velocidad de flujo a través de los orificios y el canal de flujo 504 se incrementa, el resorte 506 se comprime y el miembro cónico 500 se mueve más hacia el canal de flujo 504, limitando por lo tanto el flujo de gases a través del alojamiento 498. La Figura 46 ilustra un regulador de flujo 508 que comprende un alojamiento tubular 510 que tiene un extremo cerrado 512 y canales de flujo 514 que permiten que los gases fluyan hacia el alojamiento 510 desde otro alojamiento 516 que tiene canales de flujo 518. Un resorte 520 desvía el alojamiento 510 a la izquierda como se muestra en la Figura 46. Cuando la velocidad de flujo se incrementa, el resorte 520 se extiende y mueve el alojamiento 510 a la derecha de la Figura 46. Al hacer esto, los canales de flujo 514 son restringidos por el alojamiento 516 para limitar el flujo de gas. La Figura 47 ilustra un regulador de flujo 520 que comprende un alojamiento tubular 522 que tiene un compartimiento 524 que es llenado con una espuma de celda abierta 526. El material de espuma de celda abierta restringe y regula el flujo de gases a través del alojamiento 522, utilizando el vacío aplicado para comprimir la espuma y restringir los canales de flujo porosos. La Figura 48 ilustra un regulador de flujo 528 que comprende un alojamiento tubular 530 que tiene un soporte 532 con una pluralidad de orificios 534. Un miembro en forma de sombrilla 536 es mantenido o sujetado por el soporte 532 y limita el flujo de gas a través del alojamiento 530. De manera conveniente, el miembro en forma de sombrilla 536 puede ser invertible en una forma similar a lo descrito en relación con las Figuras 43A y 43B para funcionar también como una válvula de umbral. La Figura 49 ilustra un regulador de flujo 538 que comprende un alojamiento 540 que tiene un tubo de entrada 542 y un tubo de salida 544. Depositado dentro del alojamiento 540 está un líquido 546. Cuando los gases fluyen a través del alojamiento 540, los gases burbujean *««5%ií a través del líquido 546 lo cual regula el flujo de los gases a través del alojamiento 540. La Figura 50 ilustra un regulador de flujo 548 que comprende un alojamiento tubular 550 que tiene una región de diámetro reducido 552. Una lanzadera 554 se mantiene dentro del alojamiento 550 y se fuerza dentro de la región de diámetro reducido 552 cuando la fuerza de vacío se incrementa. La fuerza requerida para mover la lanzadera 554 es controlada por un resorte 556. De esta manera, cuando la fuerza de vacío se incrementa, la trayectoria de flujo se restringe para limitar la velocidad de flujo a través del alojamiento 550. La Figura 51 ilustra el regulador de flujo 556 que comprende un alojamiento tubular 558 que tiene una aguja 560 que se desliza dentro del alojamiento 558. Un resorte 562 desvía la aguja 560 a la derecha como se muestra en la Figura 51, de modo que una trayectoria de flujo 564 de la aguja 560 esté alineada con las trayectorias de flujo 566 en el alojamiento 558. En consecuencia, la posición mostrada en la Figura 51, los gases pueden fluir a través del alojamiento 558 pasando a través de las trayectorias de flujo 564 y una trayectoria de flujo 568 en la aguja 560. Sin embargo, cuando la fuerza de vacío se incrementa, la aguja 560 se mueve a la izquierda para restringir las trayectorias de flujo 566, limitando por lo tanto el flujo de gases a través del alojamiento 558. La Figura 52 ilustra un regulador de flujo 570 F que comprende un alojamiento tubular 572 que tiene un 5 cono expansible 574. El cono 574 incluye un orificio 576 y está configurado de modo que el flujo de gas puede pasar a través del orificio 576 así como alrededor del cono 574 cuando la velocidad de flujo sea lenta como se muestra en la Figura 52. Cuando la velocidad de flujo se 10 incrementa, el cono 574 se expande para proporcionar un ^^*\W sello contra el alojamiento 572 de modo que únicamente sea permitido el flujo de gas a través del orificio 576. Las Figuras 53A y 53B ilustran un regulador de flujo 580 que comprende una válvula de iris 582. Un 15 extremo 584 puede ser fijado y el otro extremo 586 puede hacerse girar para mover la válvula de iris 582 a la posición mostrada en la Figura 53B. De esta manera, la velocidad de flujo a través de la válvula 582 puede ser regulada . 20 La Figura 54 ilustra un regulador de flujo de 588 que comprende un alojamiento 590 que tiene una rueda de paletas 592 que gira únicamente en la dirección de acuerdo a lo mostrado por las flechas. La rueda de paletas 592 está conectada de manera giratoria al 25 alojamiento 590 por una conexión por fricción que puede ser ajustada para regular la cantidad de flujo de gas a través del alojamiento 590. Girando únicamente en una dirección, la rueda de paletas 592 también sirve como • válvula de retención. 5 Las Figuras 55A y 55B ilustran un regulador de flujo 594 que comprende un alojamiento tubular 596 que tiene charnelas giratorias 598. Las charnelas 598 están configuradas para cerrarse cuando experimentan un flujo de gas alto de acuerdo a lo ilustrado en la Figura 55B 10 para reducir la velocidad de flujo a través del • alojamiento 596. Otro tipo de regulador de flujo comprende una válvula que está construida de un material flexible, tal como un elastómero blando, por ejemplo, un hule de 15 silicón, que limita el flujo a una cierta velocidad de flujo y evita también a la vez el flujo en la dirección opuesta. Tal válvula es también autorreajustable, sin que se requiera asistencia mecánica. Tales válvulas tienen un orificio que permite el flujo de aire a través de la 20 válvula en respuesta a un vacío aplicado, y una o más paredes colapsables rodeando el orificio de modo que un incremento en el nivel de presión de vacío da como resultado la reducción del área del orificio y una resistencia al flujo correspondiente mayor. Una 25 característica de tales válvulas es que pueden ser relativamente baratas de construir. Un ejemplo particular de tal válvula se describe en la Patente Estadounidense No. 5,655,520, la descripción total de la cual se incorpora aquí como referencia. Las Figuras 56A y 56B ilustran una modalidad del regulador de flujo 600. El regulador de flujo comprende un cuerpo elastomérico 602 que tiene una válvula de ornitorrinco 604 que incluye un orificio 606. En la Figura 56A, la velocidad de flujo es lenta y el orificio 606 está completamente abierto. Cuando la velocidad de flujo se incrementa, la válvula 604 comienza al cerrarse como se muestra en la Figura 56B para limitar el flujo. Otros ejemplos de tales reguladores de flujo se muestran en las Figuras 57-59. En la Figura 57, un regulador de flujo 608 tiene una válvula de ornitorrinco 610 con un orificio superior 612. La Figura 58 ilustra un regulador de flujo 614 que tiene una válvula de ornitorrinco 616 con un orificio 618 que se extiende desde la parte superior y hacia abajo hacia un lado. La Figura 59 ilustra un regulador de flujo 620 que tiene una válvula de ornitorrinco 622 con un orificio superior separado 624 y un orificio lateral 626. Después de que la velocidad de flujo a través del dispositivo de aerosolización ha sido regulada durante un cierto periodo de tiempo, el dispositivo puede ser configurado para permitir un incremento en la velocidad de flujo. De esta manera, el usuario puede llenar sus pulmones con un volumen insuficiente de aire necesario para transportar el aerosol al pulmón profundo. Por ejemplo, después de la regulación de la velocidad de flujo, el dispositivo puede ser configurado para permitir al usuario llenar de manera cómoda sus pulmones cuando el usuario continúe inhalando a través del dispositivo. Típicamente, se le puede permitir al usuario llenar sus pulmones a una velocidad cómoda una vez que haya sido inhalado un volumen inicial de aproximadamente 500 mL a la velocidad de flujo regulada. Esto asume que después de aproximadamente 500 mL de aire inhalado, el fármaco se haya desplazado a lo largo del espacio anatómico muerto. Para proporcionar tal característica, pueden ser incorporados opcionalmente varios temporizadores o integradores de flujo en los dispositivos de aerosolización de la invención. Tales integradores de flujo tienen uno o más miembros móviles que se mueven sobre la base del volumen de flujo a través del dispositivo. De esta manera, cuando ha sido inhalado (regulado) el volumen inicial, el miembro se ha movido lo suficiente para abrir otro canal del gas para permitir un incremento del flujo de gas. Por ejemplo, el integrador de flujo puede ser una ala delgada hecha de una película tal como una película polimérica que tenga un espesor de entre 0.0127 y 0.05 cm (0.005 y 0.020 pulgadas) y que de manera preferible tenga un comportamiento viscoelástico u otro dependiendo del tiempo. El flujo de aire sobre el ala induce la elevación aerodinámica. El ala delgada puede ser configurada para permitir el acceso a una trayectoria de flujo paralela después de un volumen de flujo de aire predeterminado sobre el ala. La Figura 60 ilustra esquemáticamente un integrador de flujo del tipo de pasaje de flujo 630 que está configurado para moverse sobre la base de la velocidad de flujo, asumiendo una caída de presión baja. El integrador 630 se mueve sobre la base de la diferencia de presión entre el ambiente y la entrada, la cual puede variar significativamente aún cuando la velocidad del flujo permanezca constante cuando se utilice un regulador de flujo como se describió anteriormente. Una ventaja del integrador 630 es que proporciona una medición de volumen exacta. La Figura 61 ilustra esquemáticamente un integrador del tipo de flujo intermitente 632 que está paralelo a la trayectoria de flujo principal. Opcionalmente, el mtegrador 632 puede activar un conmutador al final del desplazamiento para abrir una trayectoria de flujo paralela con baja resistencia al flujo. Las Figuras 62A y 62B ilustran un integrador de flujo del tipo de lanzadera de pasaje de flujo 634 que comprende un alojamiento tubular 636 y una lanzadera 638 que se desliza dentro del alojamiento 636. De manera conveniente, los sellos en forma de faldón 640 proporcionan un sello entre el alojamiento 636 y la lanzadera 638 permitiendo aún a la vez que la lanzadera 638 se deslice. También se proporcionan topes 642 y 644 para limitar el desplazamiento de la lanzadera 638. En la Figura 62A, la lanzadera 638 está en la posición cerrada donde el flujo principal a través del dispositivo de aerosolización pasa a través de una abertura 626 y la lanzadera 638, y es prevenido un flujo paralelo a través del canal 648 por la lanzadera 638. La lanzadera 638 se mueve a través del alojamiento 636 en respuesta a la velocidad del gas que fluye a través del alojamiento 636. La fuerza de arrastre, y por lo tanto la velocidad a la cual la lanzadera 638 se mueve es proporcional a la velocidad de flujo. Como se muestra en la Figura 62B, la lanzadera 638 se mueve a lo largo del canal 648 después de un cierto periodo de tiempo para permitir el incremento del flujo a través del alojamiento 636. : >; ' La Figura 63 ilustra un integrador de flujo 650 que comprende un alojamiento tubular 652 a través del cual pasa el flujo de gas principal a través del dispositivo de aerosolización. Colocado dentro del 5 alojamiento 652 se encuentra un impelente 654 que está acoplado a una reducción de engranes 656. A su vez, la reducción de engranes 656 está acoplada a una leva 658 que tiene un orificio 660 como se muestra en la Figura 64. La leva 658 gira a través de un alojamiento tubular 10 652 que proporciona una trayectoria de flujo paralelo a través del dispositivo de aerosolización. En operación, el usuario inhala para proporcionar un flujo de gas a través del alojamiento 652 el cual queda el impelente 654. A su vez, la leva 658 se hace girar a través de la 15 reducción de engranes 656. Cuando la leva 658 alcanza un ángulo específico, el orificio 660 se alinea con el alojamiento 662 para abrir una trayectoria de flujo paralela al aire del canal. Como una alternativa al impelente 654, puede 20 ser utilizada una rueda de paletas 664 como se ilustra en la Figura 65. En tal modalidad, la rueda de paletas 664 puede ser acoplada a la reducción de engranes 656 en una forma similar a la que se describió anteriormente. Las Figuras 66A y 66B ilustran un integrador de 25 flujo 656 que comprende un alojamiento tubular 668 que tiene una trayectoria de flujo paralela 670. Acoplada al alojamiento 668 se encuentra una trayectoria de flujo principal 672. Una abertura 674 coloca el alojamiento 668 en la trayectoria de flujo 672 en comunicación de fluidos. Depositada dentro del alojamiento 668 se encuentra una lanzadera 676 que tiene un sello en forma de faldón 678 para proporcionar un sello entre la lanzadera 676 y el alojamiento 668. Un resorte 680 está colocado entre el alojamiento 668 y la lanzadera 676, y una válvula de sombrilla 682 con un orificio de purga 684 se extiende a través del alojamiento 668. Como se muestra en la Figura 66B, la lanzadera 676 evita el flujo de gas paralelo a través de la trayectoria de flujo 670 cuando el usuario comienza a inhalar por primera vez. La lanzadera 676 se mueve bajo la fuerza del resorte 680 amortiguada por el orificio de purga 684 (o de manera alternativa por la purga controlada alrededor de la lanzadera 676). La lanzadera 676 se mueve más rápido cuando la diferencia de presión entre el lado de entrada (que tiene el orificio de purga 684) y el lado de salida (que tiene la abertura 674) se incrementa debido al vacío creado por el usuario. Cuando la lanzadera 676 alcanza el fin de su desplazamiento, la trayectoria de flujo paralela 670 se abre para el aire del canal. La varilla de reajuste 686 puede entonces ser utilizada para ajustar la lanzadera 676 a la posición mostrada en la Figura 66B. La Figura 67 ilustra un integrador de flujo 690 • que comprende un alojamiento tubular 692 que sirve en la 5 trayectoria de flujo principal. Un sistema de freno 694 que tiene un brazo de freno giratorio 696 se extiende hacia el alojamiento 692. Acoplada al brazo del freno 696 se encuentra una almohadilla de freno 698 como también se muestra en la Figura 68. El integrador 690 comprende 10 además una rueda 700 que se mueve a través de un # alojamiento tubular 702 que sirve como una trayectoria de flujo paralela para el aire de canal. La rueda 700 tiene un orificio 703 que se une con el alojamiento 702 cuando la rueda 700 está en un ángulo especificado. El brazo de 15 freno 696 es cargado con un resorte contra la rueda 700 con un resorte 701. También acoplado a la rueda 700 se encuentra un gas libre 704 que se coloca dentro de una ranura 706 del brazo del freno 696. Para operar el integrador 690, el usuario hace 20 girar un resorte (no mostrado) el cual hace girar la rueda 700 a una velocidad constante cuando es liberado. Cuando el usuario crea un flujo principal a través del alojamiento 692, el brazo del freno 696 gira para liberar el gatillo 704 y la almohadilla del freno 698. La rueda 25 700 gira entonces a una velocidad constante hasta que el «< .? orificio 703 queda alineado con el alojamiento 702, abriendo por lo tanto una trayectoria de flujo paralelo para el aire del canal. Las válvulas de umbral, los reguladores de flujo y, opcionalmente, los integradores de flujo de la invención pueden ser arreglados en una variedad de configuraciones dentro de un dispositivo de aerosolización. Por ejemplo, la Figura 69 ilustra un sistema de aerosolización 710 donde los diferentes componentes están arreglados en serie. El sistema 710 comprende, en serie, una entrada 711, una válvula de umbral 712, un regulador de flujo 714, un mtegrador de flujo 716 del tipo de pasaje de flujo, un receptáculo 718 para contener un medicamento pulverizado, y una salida 720. La resistencia total del receptáculo 718 puede ser configurada para que sea menor o igual a la resistencia del resto del sistema hasta que el integrador de flujo 716 se abra. De manera conveniente, el orden de la válvula de umbral 712, el regulador de flujo 714 y el integrador de flujo 716 (si es un integrador de flujo del tipo de pasaje de flujo) puede ser intercambiado. De manera alternativa, el integrador de flujo 716 puede ser un integrador del tipo de flujo intermitente que puede ser paralelo al receptáculo 718. El receptáculo 718 puede ser el último en la serie para evitar que el fármaco se deposite sobre los otros componentes. De manera conveniente, la válvula de umbral 712, el regulador de flujo 714 y el integrador de flujo 716 pueden ser integrados en un mecanismo. La Figura 70 ilustra un sistema de aerosolización 722 que comprende una entrada 724, una válvula de umbral 726, un regulador de flujo 728, un receptáculo 730, un integrador de flujo 732 del tipo de flujo intermitente, y un salida 734. El integrador 732 está arreglado paralelo a la válvula de umbral 726 y el regulador 728. Con el sistema 722, la resistencia máxima del sistema puede ser menor o igual a la resistencia del receptáculo 730. De esta manera, algunos usuarios pueden lograr velocidades de flujo superiores a 10 L/mm. El integrador 732 opera debido a la diferencia de presión entre el ambiente y la salida 734. De manera conveniente, la válvula de umbral 726 y el regulador de flujo 728 pueden ser integrados. La Figura 71 ilustra un sistema de aerosolización 736 que comprende una entrada 738, una válvula de umbral 740, un integrador de flujo 742 del tipo de pasaje de flujo, un regulador de flujo 744, un receptáculo 746 y una salida 748. Con el sistema 736, el orden de la válvula de umbral 740 y el mtegrador de flujo 742 puede ser cambiado. Además, la resistencia máxima del sistema puede ser menor que o igual a la resistencia del receptáculo 746. El uso del integrador de flujo de pasaje de flujo proporciona una medición de f volumen más exacta puesto que opera como resultado de la 5 velocidad de flujo a través de éste. El sistema 736 también permite la integración de la válvula de umbral 740 y el regulador de flujo 744, o el integrador de flujo 742 y el regulador de flujo 744. En un aspecto, el sistema 736 puede ser configurado de modo que el 10 integrador de flujo 742 no restrinja el flujo pico que F ocurre después de que la válvula de umbral 740 se abra de modo que la velocidad de flujo alta pase totalmente a través del receptáculo 746 para disipar el polvo. Las Figuras 72-78 ilustran una modalidad 15 particular de un dispositivo de aerosolización 750 que incorpora una válvula de umbral, un regulador de flujo y un integrador de flujo. El dispositivo 750 comprende un alojamiento 752, una puerta 754 que está acoplada de manera giratoria al alojamiento 752 por medio de un eje 20 756 y una boquilla giratoria 758. Como se muestra mejor en la Figura 73, la puerta 754 puede abrirse para permitir que un receptáculo 760 (mostrado ya abierto) sea insertado en el dispositivo 750. El dispositivo 750 incluye además un tubo de extracción 762 que está en 25 comunicación con la boquilla 758 para permitir que el fármaco sea extraído del receptáculo 760 para pasar a la boquilla 758. Se proporciona un desaglomerador en la boquilla 758 para desaglomerar cualquier polvo aglomerado extraído del receptáculo 760. De manera conveniente, el 5 desaglomerador 764 también sirve como un eje alrededor del cual gira la boquilla 758. Acoplado al tubo de extracción 762 se encuentra un cortador 766 que perfora el receptáculo 760 cuando la puerta 754 es cerrada, de modo que el fármaco pueda ser extraído. 10 Incorporada en la puerta 754 se encuentra una válvula de umbral 768 que comprende una membrana 770 que tiene una abertura 772. Un miembro de válvula 774 que tiene una esfera 776 que se mueve a través de la abertura 772 una vez que es satisfecho o excedido un vacío umbral 15 es producido por el usuario. En operación, un usuario inhala de la boquilla 758 lo cual crea un vacio en el tubo 772 y en un pasaje 758 que está en comunicación con una lado derecho de la membrana 770. Una vez satisfecha o ^i^ excedida la presión de vacío umbral, la esfera 776 es 20 jalada a través de la abertura 772 para permitir que el aire exterior entre en una región 780 de la puerta 754 a través de un orificio de ventilación (no mostrado) . De esta manera, el aire fluye a través del receptáculo 760 para extraer el fármaco pulverizado donde es distribuido 25 a la boquilla 758. De manera conveniente, el dispositivo *- *?>+- 750 incluye además una leva 782 que mueve la esfera 780 nuevamente a través de la abertura 772 cuando la puerta 754 es abierta y cerrada para reajustar la válvula. El dispositivo 750 incluye además un regulador de flujo 784 para limitar el flujo de aire a través del tubo 762 a una cierta velocidad. El regulador 784 comprende una abertura ahusada 786 en la cual la esfera 780 es jalada cuando el vacío creado por el usuario se incrementa. Un resorte 785 controla la cantidad de vacío requerida para cerrar la abertura con la esfera 776. En consecuencia, si la velocidad de flujo se vuelve demasiado grande, una trayectoria de flujo paralela 788 que conduce nuevamente al tubo 762 es cerrada por la esfera 780. De esta manera, el único aire que pasa a través del tubo 762 debe pasar a través del receptáculo 760 como se describió anteriormente. Esta trayectoria de flujo tiene suficiente resistencia, de modo que el flujo es limitado a la velocidad deseada. Si el usuario no crea un vacío suficiente para cerrar la trayectoria de flujo 788, se permite el flujo de aire a través de las los trayectorias de flujo paralelas. El dispositivo 750 incluye además un integrador de flujo 790 para permitir un incremento de la velocidad de flujo una vez que ha transcurrido un cierto periodo de tiempo, de modo que el usuario pueda llenar de manera cómoda sus pulmones después de que el flujo ha sido regulado durante un tiempo específico. El integrador de flujo 790 comprende un diafragma de embrague 792 sobre el cual reposa un carrete 794. El carrete 794 está desviado para girar por medio de un resorte torsional 796. De esta manera, cuando un diafragma 792 es desacoplado del carrete 794, el carrete 794 gira hasta que una abertura (no mostrada) en el carrete 794 queda alineada con una abertura 798 (véase la Figura 76) en el tubo 762. En este punto, el aire del ambiente es capaz de fluir a través de una trayectoria de flujo paralela y hacia el tubo 762 para permitir al usuario llenar de manera cómoda sus pulmones con aire. El diafragma 792 está configurado para bajar al carrete de distribución 794 debido al vacío creado en la trayectoria de flujo 788 cuando el usuario inhala de la boquilla 758 como se describió anteriormente. La velocidad de rotación del carrete (y en consecuencia el tiempo requerido para abrir la trayectoria de flujo paralela) es determinada por un reservorio de amortiguamiento 800 el cual contiene grasa de amortiguamiento. Un miembro fijo 802 se coloca dentro del reservorio 800 para regular la velocidad de rotación del carrete cuando el miembro 802 se acopla por fricción a la grasa amortiguadora. Aunque no se muestra, el dispositivo 750 puede incluir una palanca de reajuste para reajustar el carrete 794 después de su uso. Las Figuras 39-83 ilustran otra modalidad de un F dispositivo de aerosolización 850 que comprende un 5 alojamiento interior 852, un alojamiento superior 854 y una boquilla giratoria 856. Como se muestra mejor en la Figura 8, el alojamiento inferior 852 puede estar separado del alojamiento superior 854 para permitir que un receptáculo que contiene fármaco 858 sea insertado en 10 el dispositivo 850. Se proporciona una trampa para un F alojamiento inferior 855 para limitar el desplazamiento del alojamiento 852 en relación al alojamiento superior 854. Acoplado a la boquilla 856 se encuentra un tubo 860 que tiene un mecanismo de corte 862 para abrir el 15 receptáculo 858 cuando el receptáculo 858 sea insertado y el alojamiento inferior 852 sea colocado adyacente al alojamiento superior 854. Colocada a través del alojamiento interior 852 se encuentra una membrana 872 que tiene una abertura 864. 20 Extendiéndose a través de la abertura 864 se encuentra un sujetador 866 que tiene una esfera 868. Colocado debajo del sujetador 866 se encuentra un orificio 890 en el alojamiento inferior 852. Tal configuración proporciona una válvula de umbral para el dispositivo 850. De esta 25 manera, cuando el usuario inhala de la boquilla 856, se crea un vacío en el tubo 860 y en el espacio encima de la membrana 862. Cuando el usuario crea un vacío suficiente, la esfera 868 es jalada a través de la abertura 864 en la membrana 862 para permitir que el aire del exterior fluya a través del orificio 890, a través de la abertura 864, a través del receptáculo 868 y hacia arriba a través del tubo 860 donde el fármaco aerosolizado sale a través de la boquilla 856. Una vez que el fármaco ha sido aerosolizado, el flujo de aire a través del dispositivo 850 es regulado a menos de una cierta velocidad en parte a través del uso de una válvula de ornitorrinco elastomérico 892. De manera más específica, se permite que el aire fluya a través de dos proyectores de flujo, es decir a través de la válvula 892 y a través del receptáculo 858 siempre que la velocidad de flujo sea menor que la cantidad especificada. Cuando la velocidad de flujo del aire se incrementa, la válvula 892 comienza a cerrarse para evitar que el aire fluya a través de esta trayectoria de flujo. La única trayectoria de aire disponible es entonces a través del receptáculo 858 como el cual proporciona suficiente resistencia para alimentar el flujo a una cierta velocidad. Acoplado a una leva 893 del sujetador 866 está un distribuidor de desviación 984 que está acoplado con un tope 896. El distribuidor 894 está acoplado a un resorte 897 y también es desliza dentro de una válvula de ornitorrinco de desviación 898. Cuando el usuario continúa inhalando a través de la boquilla 856, la leva 893 del sujetador 866 mueve el distribuidor 894 lejos del tope 896. Esto hace que el resorte 897 se expanda como se muestra en la Figura 82 para comprimir los fuelles 900 y para abrir la válvula 898 que normalmente está cerrada. De esta manera, después de un cierto periodo de tiempo, la válvula 898 se abre para proporcionar otra trayectoria de flujo, de modo que pueda fluir más aire ambiental a través del dispositivo 850 a través del orificio 890. De esta manera se le permite al usuario llenar de manera cómoda sus pulmones después de la distribución inicial de fármaco. La velocidad de compresión de los fuelles 900 es controlada llenando los fuelles 900 con un volumen conocido de aire proporcionando un orificio pequeño en los fuelles 900. De esta manera, la velocidad de compresión es controlada por el tiempo requerido para forzar el aire hacia fuera a través del orificio una vez que el distribuidor 894 es liberado del tope 896. Las Figuras 84-87 ilustran otra modalidad de un dispositivo de aerosolización 910 que comprende un alojamiento inferior 912, un alojamiento medio 914, un alojamiento superior 916 y una boquilla 918. El alojamiento inferior 912 se mueve en relación al alojamiento medio 914 para permitir que un receptáculo que contiene fármaco 920 sea insertado como se ilustra en la Figura 85. Acoplado a la boquilla 918 se encuentra un 5 tubo 922 que está configurado para perforar el receptáculo 92 para proporcionar acceso al fármaco. El alojamiento medio 914 incluye una membrana 924 que tiene una abertura 926. Un miembro de válvula 928 que tiene una esfera 930 es colocado dentro del 10 alojamiento inferior 912 y funciona como una válvula de • umbral para asegurar que sea creado un vacío suficiente por el usuario cuando se inhale inicialmente el fármaco. En la operación, el usuario inhala de la boquilla 918 para crear un vacío dentro del tubo 922 y en el espacio 15 encima de la membrana 924. Cuando sea producido un vacío suficiente, la esfera 930 es jalada a través de la abertura 926 para permitir que le aire ambiental fluya hacia el alojamiento inferior 912 a través de un orificio • 932. A través de la abertura 926, a través del 20 receptáculo 920, a través del tubo 922 y hacia fuera de la boquilla 918. Al hacer esto, el fármaco es extraído del receptáculo 920 y es suministrado al usuario. El dispositivo 910 está configurado además para regular la velocidad de flujo del aire a través del 25 dispositivo 910 después de que la esfera 930 es jalada a través de la membrana 924. Esto se logra en parte mediante el uso de una válvula de ornitorrinco elastomérica 934 en el alojamiento superior 914. Cuando el usuario continua inhalando, el aire ambiental que entra a través del orificio 932 también pasa a través de la abertura 926 y entonces a través de la válvula 934. El aire se desplaza entonces a través de una abertura 936, una abertura 938 y una abertura hacia fuera de la boquilla 918. Sin embargo, si la velocidad de flujo se vuelve muy grande, la válvula 934 se cierra para evitar el flujo de aire a través de esta trayectoria de flujo. Como resultado, el aire puede fluir únicamente a través del receptáculo 920 y el tubo 922 el cual, debido a su tamaño limitado, regula la velocidad de flujo dentro de una velocidad especificada para permitir que el fármaco aerosolizado alcance los pulmones del usuario. Después de un periodo de tiempo especificado, el dispositivo 910 es configurado para permitir un incremento de flujo de aire a través del dispositivo 910, de modo que el usuario pueda llenar de manera cómoda sus pulmones con aire. Esto se logra mediante el uso de un pistón 940 que está acoplado al alojamiento externo 916 por un par de sellos giratorios 942 y 944. El pistón 940 incluye además un orificio 946 que se mueve entre los sellos 942 y 944 después de un cierto periodo de tiempo.

Cuando se alcanza esta posición, el aire ambiental que fluye a través de la abertura 932 también a través del orificio 946, a través del orificio 936 y hacia fuera de la boquilla 918. De esta manera, se proporciona una trayectoria de flujo adicional para permitir al usuario llenar de manera cómoda sus pulmones después de la distribución inicial del fármaco. El pistón 940 se mueve debido a una diferencia de presión entre la región 950 entre el pistón 940 y una región 952 debajo del pistón 940. Esta diferencia de presión es producida por un vacío que es creado en la región 950 cuando el usuario comienza a inhalar debido a un orificio de purga 954 que está en comunicación con la región 950. El tamaño del orificio de purga 954 está configurado para controlar el vacío resultante dentro de la ranura 950, y por lo tanto la velocidad del movimiento hacia arriba del pistón 940. Puede ser utilizadas una variedad de técnicas para asegurar que el usuario coloque apropiadamente su boca sobre la boquilla durante el uso de los dispositivos de aerosolización de la invención. Por ejemplo, puede incluirse una protección de labios en la boquilla para permitir al usuario colocar sus labios adyacentes a la protección de labios. Como otro ejemplo, la boquilla puede incluir una mordedura u otras marcas. De manera alternativa, puede proporcionarse uno o más orificios al lado de la boquilla. Esos orificios deben ser cubiertos por los labios para crear un vacío suficiente para operar el dispositivo. Como un ejemplo más, la boquilla puede 5 tener un perfil circular a elíptico. La porción elíptica debe ser cubierta por la boca del paciente para que sea creado un vacío suficiente. Opcionalmente, también puede ser utilizado un depresor de lengua para oprimir la lengua del usuario cuando inhale de la boquilla. 10 Refiriéndose a la Figura 88, será descrita una • modalidad de la boquilla 1000. La boquilla 1000 comprende un miembro tubular 1002 que tiene un extremo distal 1004 que está configurado para ser acoplado a un dispositivo de aerosolización y un extremo proximal abierto 1006. El 15 extremo distal 1004 tiene un perfil de sección transversal circular, mientras que el extremo proximal 1006 tiene un perfil o sección transversal curva o elíptica. De esta manera, el usuario debe colocar su boca • sobre la boquilla 1000 hasta que sus labios alcancen la 20 porción circular para crear el vacío necesario para operar el dispositivo de aerosolización. Otro dispositivo para colocar la boca en la boquilla 1000 es un par de orificios 1008 que deben ser cubiertos por los labios del usuario para producir el vacío requerido. Como otra 25 alternativa, la boquilla 1000 puede incluir marcas de mordeduras 1010 para los dientes frontales del usuario. Pueden ser proporcionadas marcas de mordeduras similares para los dientes inferiores del usuario. La Figura 89 ilustra otra modalidad de una boquilla 1012 que comprende un miembro tubular 1014 que tiene un extremo' distal 1016 que se desliza sobre una extensión tubular 1018 que a su vez se acopla a un dispositivo de aerosolización. De esta manera, el usuario puede ajustar la distancia entre el extremo proximal 1020 del miembro tubular 1014 en relación al dispositivo de aerosolización. De acuerdo a una modalidad, el dispositivo es cebado para actuarse cuando la extensión tubular 1018 esté en la boca del paciente y el paciente aplique una fuerza contra la extensión 1018 que empuje la extensión 1018 hacia delante en una dirección hacia el dispositivo, cebando de este modo el dispositivo para su accionamiento. También, el miembro tubular 1014 incluye un depresor de lengua 1022 que oprime la lengua del usuario durante la inhalación para facilitar el paso del polvo aerosolizado a lo largo de la lengua del usuario y hacia los pulmones . Los dispositivos y métodos de la presente invención pueden ser utilizados en formulaciones farmacéuticas líquidas o en polvo. La cantidad de agente activo en la formulación será aquella cantidad necesaria i* . 97 para distribuir una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente particular, la severidad de la condición, y el efecto terapéutico deseado. De acuerdo a una modalidad preferida para administrar formulaciones en polvo, la distribución pulmonar es generalmente práctica para agentes activos que deben ser distribuidos en dosis de 0.001 mg/día a 100 mg/día, de manera preferible 0.01 mg/dia a 50 mg/día. Las formulaciones pulverizadas adecuadas para utilizarse en la presente invención incluyen polvos secos y partículas suspendidas o disueltas dentro de un propelente. Las formulaciones pulverizadas tienen un tamaño de partícula seleccionado para permitir la penetración a los alvéolos de los pulmones, es decir, que es preferiblemente menor de 10 µm de diámetro másico promedio (MMD), de manera preferible menor de 7.5 µm, y de manera más preferible menor de 5 µm, y estando usualmente en el intervalo de 0.1 µm a 5 µm de diámetro. La dosis emitida (ED) de esos polvos es >30%, usualmente >40%, preferiblemente >50% y con frecuencia >60% y la distribución del tamaño de partícula del aerosol es de aproximadamente 1.0-5.0 µm de diámetro aerodinámico másico promedio (MMAD), usualmente de 1.5-4.5 µm de MMAD y de manera preferible de 1.5-4.0 µm de MMAD. Esos polvos secos tienen un contenido de humedad menor a aproximadamente al 10% en peso, usualmente inferior a aproximadamente 5% en peso, de manera preferible inferior a aproximadamente 3% en peso. Tales polvos se describen en las WO 95/24183, WO 96/32149, y en la WO 99/16419 las cuales se incorporan aquí como referencia. Los receptáculos de la invención pueden ser configurados de manera conveniente para que tengan una capa de acceso penetrable que sea penetrada por una o más estructuras apuntadas cuando el dispositivo de aerosolización sea operado. Ejemplos de tales receptáculos se describen en las Patentes Estadounidenses 5,740,754 y 5,785,049, las descripciones completas de las cuales se incorporan aquí como referencia. La invención puede utilizar varios mecanismos de desaglomeración para desaglomerar la formulación farmacéutica una vez que ésta sea extraída del receptáculo. Por ejemplo, la trayectoria de flujo de los gases puede experimentar uno o más cambios en dirección para hacer que la formulación farmacéutica se acople a las paredes de la trayectoria de flujo para desaglomerar la formulación. La trayectoria de flujo también puede incluir varias contracciones o restricciones que pueden hacer que la formulación farmacéutica se acople a las paredes de la trayectoria de flujo para desaglomerar la formulación. Como otro ejemplo, la trayectoria de flujo puede incluir una o más obstrucciones u obstáculos que sirvan para acoplar la formulación farmacéutica cuando ésta pasa a través de la trayectoria de flujo. De acuerdo a una modalidad preferida, el diámetro del mecanismo de desaglomeración es mayor que el de la trayectoria de flujo . La invención ha sido ahora descrita con detalle con el propósito de ser claros y comprensibles. Sin embargo, se apreciará que pueden ser practicados ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos a que la misma se refiere.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes 5 reivindicaciones: 1. Un método para aerosolizar una formulación farmacéutica, el método se caracteriza porque comprende: 10 evitar que los gases respiratorios fluyan hacia • los pulmones cuando se intente inhalar, y a continuación permitir de manera abrupta que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones; y utilizar el flujo de gases respiratorios para 15 extraer una formulación farmacéutica de un receptáculo y colocar la formulación farmacéutica dentro del flujo de gases respiratorios para formar un aerosol. 2. El método de conformidad con la • reivindicación 1, caracterizado porque comprende además 20 limitar el flujo de gases respiratorios a una velocidad que es menor que una cierta velocidad durante un cierto tiempo . 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la velocidad es 25 menor de aproximadamente 15 L/min y el tiempo está en el intervalo de aproximadamente 0.5 segundos hasta aproximadamente 5 segundos. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la velocidad es menor de aproximadamente 8 L/min y el tiempo está en el intervalo de aproximadamente 0.5 segundos hasta aproximadamente 5 segundos. 5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque cierta velocidad permite un volumen inhalado que está en el intervalo de aproximadamente 125 mL hasta aproximadamente 1.25 L. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paso que previene el flujo comprende además colocar una válvula dentro de una vía aérea que conduce a los pulmones y abrir la válvula para permitir que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque comprende además abrir la válvula cuando se exceda un vacío de accionamiento umbral causado por la inhalación intentada . 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el vacío de accionamiento umbral está en el intervalo de aproximadamente 20 cm de H20 hasta aproximadamente 60 cm de H20. 9. El método de conformidad con la ^B reivindicación 6, caracterizado porque la válvula 5 comprende un miembro de oclusión que tiene una abertura, y un miembro de escobillón que es jalado a través de la abertura cuando se produce el vacío de accionamiento umbral . 10. El método de conformidad con la 10 reivindicación 9, caracterizado porque el miembro de oclusión comprende una membrana elastomérica, y donde el miembro de escobillón comprende una esfera. 11. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paso que limita 15 el flujo comprende proporcionar retroalimentación cuando se produzca una velocidad de flujo excesiva para permitir a un usuario ajustar su velocidad de inhalación. 12. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el paso que limita 20 el flujo comprende regular el tamaño de una via aérea que conduce a los pulmones. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además regular el tamaño de la vía aérea con una válvula de 25 ornitorrinco elastomérica. 14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además regular el tamaño de la vía aérea con una esfera desviada por un resorte que está colocada dentro de una abertura 5 ahusada, de modo que la esfera es jalada hacia la abertura cuando la velocidad de flujo se incrementa. 15. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende además regular el tamaño de la vía aérea para permitir el 10 incremento en la velocidad de flujo después de que ha • transcurrido un cierto tiempo. 16. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende además proporcionar otra vía aérea para permitir un incremento 15 del flujo de gases hacia los pulmones después de que ha transcurrido un cierto tiempo. 17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación • farmacéutica comprende un medicamento pulverizado, y 20 porque comprende además utilizar el flujo de gases respiratorios para desaglomerar el polvo extraído. 18. Un método para administrar una formulación farmacéutica, el método se caracteriza porque comprende: proporcionar un dispositivo de inhalación que 25 comprende un alojamiento que tiene primera y segunda aberturas hacia el aire del ambiente y una boquilla en un extremo de las aberturas; evitar que los gases respiratorios fluyan hacia los pulmones cuando se intente inhalar a través de la boquilla; permitir el flujo de un primer volumen predeterminado de gases respiratorios hacia los pulmones, siendo el primer volumen suficiente para transportar sustancialmente toda una dosis unitaria de una formulación farmacéutica contenida dentro del dispositivo de inhalación fuera del dispositivo y hacia el tracto respiratorio de un paciente; y permitir que un segundo volumen de gases respiratorios fluya hacia los pulmones. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el flujo de gases respiratorios se previene proporcionando al dispositivo una válvula entre las aberturas. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el flujo de gases respiratorios es permitido por la abertura de la válvula cuando se excede un vacío de accionamiento umbral por la inhalación intentada. 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el vacío está dentro de 20-60 cm de H20. 22. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el primer volumen predeterminado de gases respiratorios está en el intervalo de 125 mL a 1.25 L. 23. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende regular el flujo de gases respiratorios a una primera velocidad de flujo hasta que el primer volumen predeterminado de gases respiratorios fluye a través del dispositivo. 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque la primera velocidad de flujo es menor de 15 L/min. 25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende además regular el flujo del segundo volumen de gases respiratorios a una segunda velocidad de flujo. 26. Un dispositivo de aerosolización, caracterizado porque comprende: un alojamiento que define una vía aérea; un mecanismo de acoplamiento adaptado para acoplar un receptáculo que contiene una formulación farmacéutica a la vía aérea; y una válvula para evitar que los gases respiratorios fluyan a través de la vía área hasta que se exceda un vacío de accionamiento umbral, momento en el cual la válvula se abre para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la vía área y para extraer la formulación farmacéutica del receptáculo para formar un aerosol. 27. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque comprende además un sistema de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea a una cierta velocidad. 28. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sistema de regulación está configurado para limitar el flujo a una velocidad que es menor de aproximadamente 15 L/min durante un cierto tiempo a un cierto volumen inhalado. 29. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sistema de regulación comprende un mecanismo de retroalimentación para proporcionar información sobre la velocidad de flujo de los gases respiratorios. 30. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el mecanismo de retroalimentación comprende un silbato en comunicación con la vía aérea. 31. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sistema de regulación comprende un miembro restrictivo colocado en la vía aérea, el miembro restrictivo define un orificio dimensionado para limitar el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea. 32. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el sistema de regulación comprende un mecanismo de restricción para limitar el tamaño de la vía aérea. 33. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el mecanismo de restricción comprende una válvula de ornitorrinco elastomérica que cierra cuando la velocidad de flujo de los gases respiratorios se incrementa. 34. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el mecanismo de restricción comprende una esfera desviada por un resorte que es jalada hacia una abertura ahusada cuando la velocidad de flujo de los gases respiratorios se incrementa . 35. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el mecanismo de restricción es ajustable para hacer variar la velocidad de flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea. 36. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el sistema de regulación comprende además un sistema de control para ajustar el mecanismo de restricción. 37. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el sistema de control está configurado para limitar el flujo a cierta velocidad durante un cierto tiempo o volumen inhalado y a continuación ajustar el mecanismo de restricción para permitir un incremento en el flujo de gases respiratorios a través de la via aérea. 38. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque comprende además un integrador de flujo que está configurado para abrir otra vía aérea en el alojamiento después de un cierto tiempo o volumen inhalado. 39. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la válvula comprende un miembro de oclusión que tiene una abertura, y un miembro de escobillón que es jalado a través de la abertura cuando se produce un vacío de accionamiento umbral . 40. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque el miembro de oclusión comprende una membrana elastomérica, y donde el miembro de escobillón comprende una esfera. 41. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el vacío de accionamiento umbral de la válvula está en el intervalo de aproximadamente 20 cm de H20 hasta aproximadamente 60 cm de H20. 42. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque comprende además un mecanismo de desaglomeración colocado en la vía aérea corriente abajo del receptáculo para desaglomerar la formulación farmacéutica extraída. 43. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la válvula está adaptada para ser depositada dentro del receptáculo. 44. Un sistema de aerosolización, caracterizado porque comprende: un receptáculo que contiene una cámara que tiene una formulación farmacéutica y una válvula de umbral; un alojamiento que define una vía área; y un mecanismo de acoplamiento para colocar la válvula a través de la vía aérea y para colocar la formulación farmacéutica en comunicación fluida con la vía aerea; donde la válvula de umbral está configurada para abrirse cuando se exceda un vacío de accionamiento umbral para permitir que los gases respiratorios fluyan a través de la vía aérea y extraer la formulación farmacéutica de la cámara para formar un aerosol. 45. El sistema de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la formulación farmacéutica comprende un medicamento pulverizado. 46. El sistema de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la formulación farmacéutica comprende un medicamento líquido. 47. El sistema de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque comprende además un sistema de regulación para regular el flujo de gases respiratorios a través de la vía aérea. 48. Un receptáculo, caracterizado porque comprende : un cuerpo de receptáculo que define una cavidad cerrada por una tapa de acceso penetrable; y una válvula de umbral acoplada al cuerpo del receptáculo . 49. El receptáculo de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque la válvula de umbral está configurada para abrirse cuando experimente un vacío de al menos aproximadamente 40 cm de H20. 50. Un dispositivo de aerosolización, caracterizado porque comprende: un alojamiento que tiene una boquilla; un mecanismo de aerosolización depositado en el alojamiento, donde el mecanismo de aerosolización está adaptado para aerosolizar un medicamento pulverizado cuando un usuario inhala de la boquilla; y un sistema de posicionamiento que está adaptado para facilitar la colocación apropiada de la boca del usuario sobre la boquilla antes de la inhalación. 51. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el sistema de posicionamiento comprende al menos un orificio de un lado de la boquilla sobre el cual el usuario debe colocar la boca para producir un vacío suficiente para producir la aerosolización del medicamento pulverizado. 52. El dispositivo de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque el sistema de posicionamiento comprende una marca de posicionamiento colocada sobre la boquilla que es con una característica fisiológica del usuario.