MXPA01012769A - Administracion de esteroides androgenicos no orales para mujeres. - Google Patents

Abstract

La presente invencion ofrece las composiciones, métodos y kits para mejorar la salud en una mujer que tenga concentraciones elevadas de globulina que se une a la hormona sexual (SHBG), o que esté recibiendo suplementacion de estrogenos oral, mediante la administracion no oral de una cantidad eficaz de un esteroide androgénico. Además, la presente invencion propone las composiciones, métodos y kits para coadministrar una cantidad eficaz de un estrogeno administrado por vía oral y una cantidad eficaz de un esteroide androgénico no administrado por vía oral para una mujer en necesidad de suplementacion de estrogenos. La Figura 1 muestra el cambio de la Concentracion de testosterona total contra la concentracion de SHBG en la línea base durante la aplicacion de un parche transdérmico de testosterona (suministro nominal 300 mcg/día) a pacientes que reciban en forma concurrente estradiol transdérmico o estrogenos equinos conjugados, orales. La Figura 2 muestra el cambio en la concentracion de testosterona libre contra la concentracion de SHBG en la línea base durante la aplicacion del parche de testosterona transdérmico (suministro nominal 300 mcg/día) a pacientes que reciben en forma concurrente estradiol transdérmico o estrogenos equinos conjugados orales.

Description

ADMINISTRACIÓN DE ESTE OIDES A DROGENICOS NO ORALES PAIRA MUJERES SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad ante las solicitudes de Patente provisionales de los Estados Unidos Serie No . : 60/138,851; Serie ?o . : 60/138,854 y Serie ?o.: 60/139,323, cada una de las cuales se presentó el 11 de junio de 1999. Cada una de estas solicitudes se incorpora por este medio como referencia.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere en general a la administración de andrógenos a mujeres. Por consiguiente, esta invención cubre los campos de las ciencias farmacéuticas y medicina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se sabe que una concentración funcional de hormonas androgénicas en mujeres favorece la salud y actividad sexual, la sensación de bienestar, aumenta al máximo la masa y función muscular e inhibe la pérdida ósea. Además, una concentración funcional de hormonas androgénicas puede favorecer la salud cardiovascular y coronaria, disminuye la sensibilidad mamaria, disminuye la inestabilidad vasomotora, modula la función inmune, mejora ciertas capacidades cognitivas, mejora la salud urogenital, reduce los efectos colaterales relacionados con la suplementación de estrógenos y proporciona efectos neuroprotectores directos. La obtención de concentraciones funcionales de hormonas androgénicas en mujeres, como puede ser la testosterona, puede ser influenciada por las concentraciones en suero de la globulina que se une a la hormona sexual (SHBG) . La SHBG es una proteina producida por el higado que se une a las hormonas sexuales como la testosterona y estradiol en la sangre. Las hormonas sexuales unidas a SHBG generalmente son "no funcionales", es decir, incapaces de ejercer acción biológica en los receptores de las hormonas sexuales en tejidos objetivo y/o de sufrir aclaramiento de la sangre. El uso de estrógenos orales aumenta las concentraciones de SHBG en suero. Las concentraciones de SHBG también se elevan en algunos estados, por ejemplo en el hipertiroidismo y embarazo, y por algunos otros medicamentos, por ejemplo los anticonvulsivos. Las concentraciones elevadas de SHBG alteran las concentraciones de las hormonas androgénicas y las dosis necesarias para obtener concentraciones funcionales. La presente invención ofrece los métodos, composiciones y kits para obtener concentraciones funcionales de esteroides androgénicos en mujeres con concentraciones elevadas de SHBG y mejorar asi su salud.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención ofrece un método y kit para mejorar la salud en una mujer que tenga una concentración elevada o substancialmente elevada de globulina fijadora de la hormona sexual (SHBG) . Además, la presente invención proporciona un método y kit para mejorar la salud en una mujer que reciba suplementación oral de estrógenos. Además, la presente invención ofrece un método y el kit para mejorar la salud en una mujer en necesidad de suplementación de estrógenos orales. En un aspecto, estos métodos incluyen la administración no oral de un esteroide androgénico, en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico en presencia de concentraciones elevadas o substancialmente elevadas de SHBG. En otro aspecto, tales métodos incluyen la administración no oral de un esteroide androgénico, en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico en presencia de una administración de estrógenos orales. En todavía otro aspecto, estos métodos incluyen la co-administración de una cantidad eficaz de un estrógeno administrado por via oral y una cantidad de un esteroide androgénico administrado por via no oral que sea suficiente para proporcionar un efecto terapéutico en presencia de la administración de estrógenos orales. Los ejemplos de los esteroides androgénicos específicos que pueden utilizarse incluyen, pero no se limitan a: testosterona, metiltestosterona, androstenediona, adrenosterona, dehidroepiandrosterona, oximetolona, fluoximesterona, metandrostenolona, testolactona, pregnenolona, 17a-metilnortestosterona, noretandrolona, dehidrotestosterona, danazol, oximetolona, androsterona, nandrolona, estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona y mesterolona, propionato de testosterona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona y enantato de testosterona, acetato de testosterona, buciclato de testosterona, heptanoato de testosterona, decanoato de testosterona, caprato de testosterona, isocaprato de testosterona, isómeros y derivados de estos, y una combinación de estos. La cantidad del esteroide androgénico que ha de ser administrada puede medirse de acuerdo con algunos parámetros distintos. En un aspecto, la cantidad del esteroide androgénico que se administra puede ser una cantidad suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración en suero de testosterona total desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. En otro aspecto de la presente invención, la cantidad de esteroide androgénico que se administra puede ser una cantidad suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración en suero de testosterona libre desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30 pg/mL. En otro aspecto de la presente invención, la cantidad de esteroide androgénico que se administra puede ser una cantidad suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración en suero de testosterona biodisponible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 70 ng/dL. En todavía otro aspecto de la presente invención, la cantidad de esteroide androgénico que se administra puede ser una cantidad suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona de cuando menos aproximadamente 50 mcg/dia. Los ejemplos de los estrógenos específicos que pueden utilizarse en conexión con el método de la presente invención incluyen, pero no se limitan a: 17ß-estradiol, 17a-estradiol, estrógenos equinos conjugados, estrógeno esterificado, estradiol micronizado, estrógeno sulfato de sodio, etinil estradiol, estrona, tibolona, moduladores de los receptores de estrógenos selectivos (SERM) , fitoestrógenos, isómeros y derivados de estos, y una combinación de estos. En un aspecto de la invención, la cantidad de estrógeno que se administra puede ser una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de estrógenos equinos conjugados desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 3.0 g/dia. Algunas formas de administración no oral del andrógeno pueden emplearse de acuerdo con los métodos de la presente invención, e incluye pero no se limitan a: la administración tópica o administración parenteral, o una combinación de estas. En un aspecto, las formas de administración tópica incluyen sin limitación transdérmica o transmucosa o sublingual o una combinación es estas. En otro aspecto, las formas de administración parenterales incluyen sin limitación inyección intramuscular o implante subcutáneo o una combinación de estas. Es posible co-administrar una progestina con el esteroide androgénico y el estrógeno, cuando se desee. En un aspecto, la administración de la progestina puede ser una cantidad suficiente para proporcionar una seguridad del endometrio durante la administración de estrógenos orales. En otro aspecto, la administración de progestina puede ser una cantidad suficiente para proporcionar contracepción eficaz. Existen múltiples indicadores del mejoramiento en la salud que puede ocurrir como resultado del método de la presente invención. Un indicio particular, sin limitación a éste, son el restablecimiento, mejoramiento, potenciamiento o prevención de características como deseo sexual, frecuencia de la actividad sexual, estimulación de los órganos sexuales, capacidad para lograr orgasmo, placer en la actividad sexual, energia vital, sentido de bienestar, estado de ánimo y sentido de bienestar emocional, timidez, capacidades cognitivas, masa y función muscular, composición corporal, densidad mineral ósea, estado de la piel y el cabello, vello púbico, atrofia urogenital, sequedad vaginal, ojos secos, salud en las condiciones autoinmunes, inestabilidad vasomotora, sensibilidad del pecho, síntomas de síndrome premenstrual y una combinación de estos.

Breve descripción de los dibujos La FIGURA 1 muestra el cambio en la concentración de testosterona total contra la concentración de SHBG en la linea base durante la aplicación de un parche transdérmico de testosterona (300 mcg/dia suministro nominal) a pacientes que reciben en forma concurrente estradiol transdérmico o estrógenos equinos conjugados orales . La FIGURA 2 muestra el cambio en la concentración de testosterona libre contra la concentración de SHBG en la linea base durante la aplicación de un parche transdérmico de testosterona (300 mcg/dia el suministro nominal) a pacientes que reciben en forma concurrente estradiol transdérmico o estrógenos equinos conjugados orales .

Descripción detallada A. Definiciones En la descripción y reivindicaciones de la presente invención se utilizará la siguiente terminología. Las formas singulares "un", "uno" y "el" incluye los referentes plurales a menos que el contexto claramente indique de otro modo. Asi pues, por ejemplo, la referencia a "un parche transdérmico" incluye la referencia a uno o más de estos parches transdérmicos, y la referencia a "un estrógeno" incluye la referencia a uno o más de tales estrógenos. "Hormona sexual" se refiere a cualquier hormona que afecte el crecimiento o función de los órganos reproductores, o el desarrollo de las características sexuales secundarias. En un aspecto, las hormonas sexuales incluyen, pero no se limitan a andrógenos, estrógenos, progestinas u otras hormonas que son conocidas en la técnica. "Esteroide androgénico" o "andrógeno" se refiere a un esteroide natural o sintético que ejerce su acción biológica o farmacológica principalmente uniéndose a los receptores para andrógenos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: testosterona, metiltestosterona, androstenediona, adrenosterona, dehidroepiandrosterona, oximetolona, fluoximesterona, etandrostenolona, testolactona, pregnenolona, 17a-metilnortestosterona, noretandrolona, dihidrotestosterona, danazol, androsterona, nandrolona, estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona, mesterolona, propionato de testosterona, cipionato de testosterona, fenil acetato de testosterona y enantato de testosterona, acetato de testosterona, buciclato de testosterona, heptanoato de testosterona, decanoato de testosterona, caprato de testosterona, isocaprato de testosterona, asi como los esteres, derivados, promedicamentos e isómeros de estos. "Testosterona" se refiere a un compuesto que tenga los nombres IUPAC (17ß) -17-hidroxiandrost-4-en-3-ona y ?4-androsten-17ß-ol-3-ona, asi como sus isómeros. Testosterona se lista en el Mere Index, entrada No. 9322, en la página 1569 de la 12a edición (1996) . "Estrógeno" y "hormona estrogénica" se refiere a cualquier sustancia, natural o sintética, que ejerce una acción biológica o farmacológica principalmente uniéndose a los receptores para los estrógenos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: 17-ß-estradiol, 17-a-estradiol, estriol, estrona y fitoestrógenos. Estos estrógenos pueden ser derivados o modificados para formar, por ejemplo, estrógenos equinos conjugados, estrógenos esterificados, etinil estradiol, etc. Los ejemplos de los estrógenos esterificados incluyen, pero no se limitan a: estradiol-3, 17-diacetato, estradiol-3-acetato, estradiol-17-acetato, estradiol-3, 17-divalerato, estradiol-3-valerato, estradiol-17-valerato. También se incluyen los moduladores de los receptores para estrógenos selectivos (SERM), por ejemplo raloxifeno, disponible con la marca Evista® de Eli Lilly, y similares. Los estrógenos también pueden estar presentes como sales (por ejemplo como estrógeno sulfato de sodio), isómeros o promedicamentos. También se incluyen los fitoestrógenos que son estrógenos provenientes de las plantas. Las isoflavonas son una forma importante de fitoestrógeno y tiene una estructura difenólica común que se asemeja a la estructura de los estrógenos sintéticos potentes como dietilestilbestrol y hexestrol. Las isoflavonas principales encontradas en humanos incluyen, pero no se limitan a genisteina, diadzeina y equol. "Estrógenos orales" se refiere a cualquier estrógeno que esté en una forma de dosificación conveniente para la administración oral. Los estrógenos equinos conjugados, estrógenos esterificados y estradiol micronizado son ejemplos de estrógenos orales. Los productos estrógenos orales disponibles en el comercio incluyen estrógenos equinos conjugados disponibles con la marca Premarin® de Wyeth-Ayerst Laboratories, estrógenos esterificados disponibles con la marca Estratab® de Solvay Pharmaceuticals, y 17-ß-estradiol micronizado disponible con la marca Estrace® de Brisol Meyers Squibb. "Progestina" o "progestageno" se refiere a cualquier sustancia, natural o sintética, que ejerce una acción biológica o farmacéutica principalmente uniéndose a los receptores de la progestina. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: progesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretindrona y acetato de noretindrona, esteres y derivados, promedicamentos e isómeros de estos. La progestina se ha administrado a mujeres para obtener una variedad de efectos. Los ejemplos sin limitación incluyen para proporcionar seguridad del endometrio durante la administración concurrente de estrógenos, y proporcionar contracepción eficaz. Aunque la cantidad de progestina necesaria para obtener tales efectos puede variar de una mujer a otra, los métodos para determinar las cantidades adecuadas o eficaces de progestina para obtener un propósito o efecto deseado son bien conocidos para los expertos en la técnica. "Globulina fijadora de la hormona sexual" o "SHBG" también conocida como proteina fijadora de la hormona sexual (SHBP) y globulina fijadora de testosterona estradiol (TeBG) , se refiere a una proteina sérica que se une a una variedad de hormonas sexuales con alta afinidad (Véase la Tabla 1; de Dunn y col., Transport of Steroid Hormones: Binding of 21 Endogenous Steroids to Both Testosterone-Binding Globulin and Corticosteroid-Binding Globulin in Human Plasma, J. Clinical Endocrinology and Mebatoli sm, vol. 53: 58-67 (1981)). Las constantes de afinidad de unión (los valores K) representados para las hormonas sexuales particulares y SHBG se proporcionan en la Tabla 1 como sigue, (adaptada de Dunn y col., 1981) .

Tabla 1 Hormona sexual K (106 litros/mol) [sic] Androstanediol 1300 Androstenediol 1500 Androstenediona 29 Androsterona 14 Dehidroepiandrosterona 66 Dihidrotestosterona 5500 Estradiol 680 Estriol 4.3 Estrona 150 Progesterona 8.8 17-hidroxiprogesterona 9.9 Testosterona 1600 Para los propósitos de esta solicitud, las constantes de afinidad de unión de SHBG que exceden aproximadamente 1 x 106 litros/mol indican alta afinidad de unión. La estructura y funciones propuestas de SHBG han sido descritas y caracterizadas. Véase, por ejemplo, Rosner y col., Sex Hormone-Binding Globulin Mediates Steroid Hormone Signal Transduction at the Plasma Membrane, J. Steroid Bi ochem. Mol . Bi ol . , vol. 69: 481-5 (1999) ; Petra, P. H. The Plasma Sex Steroid Bindin Protein (SBP or SHBG) . A Critical Review of Recent Developments on the Structure Molecular Biology and Function. J. Steroid Biochem. Mol . Biol . , vol. 40: 735-53 (1991) . Se ha utilizado una amplia variedad de métodos para cuantificar las concentraciones séricas de SHBG, incluida la precipitación con sulfato de amonio, filtración en gel, diálisis en equilibrio, carbón cubierto con dextrano y radioinmunoensayo. Véase, por ejemplo Khan y col., Radioimmunoassay for Human Testosterone-Estradiol-Binding Globulin, J. Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 54: 705-710 (1982). Mediante el uso de un ensayo inmuno-radiométrico monoclonal validado (Endocrine Sciences, Calabassas Hills, CA) , la concentración de SHBG sérica promedio en mujeres premenopáusicas sanas se encontró de 84 nmoles/Litro y el intervalo normal de 36 a 185 nmoles/Litro. Se sabe que las concentraciones séricas de SHBG están elevadas en mujeres tratadas con estrógenos orales, contraceptivos orales que contengan estrógenos, clomifeno, tamoxifeno, raloxifeno, fenitoina y valproato de sodio, asi como en mujeres embarazadas, hipertiroides, con enfermedad hepática crónica y con infección por VIH. Véase, por ejemplo, Bond y col., Sex Hormone Binding Globulin in Clinical Perspective, Acta . Obstet . Gynecol .

Scand. Vol. 66: 255-262 (1987); Miller y col., Transdermal Testosterone Administration in Women with Acquired Immunodeficiency Syndrome Wasting: A Pilot Study, J. of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 83: 27172725 (1998) . "Administración" y "administrar" se refiere a la forma en la que se presenta el medicamento a un individuo. La administración puede efectuarse por diferentes vias bien conocidas en la técnica como los métodos orales y no orales. La "administración oral" puede lograrse tragando, masticando o succionando la forma de dosificación oral que contiene el medicamento. La "administración no oral" representa cualquier método de administración en el que una composición de medicamento no se proporciona en una forma de dosificación oral sólida o liquida, en donde tal forma de dosificación oral sólida o liquida comúnmente se propone para liberar substancialmente y/o liberar el medicamento en el tracto gastrointestinal más allá de la boca y/o cavidad bucal. Una forma de dosificación sólida asi incluye las habituales tabletas, cápsulas, grageas, etc, que no liberan substancialmente el medicamento en la boca o en la cavidad oral. Se sabe que múltiples formas de dosificación oral liquidas como soluciones, suspensiones, emulsiones, etcétera, y algunas formas de dosificación oral sólidas pueden liberar algo del medicamento en la boca o en la cavidad oral durante la ingestión de estas formulaciones, no obstante, debido a su tiempo de tránsito muy corto a través de la boca o la cavidad oral, la liberación del medicamento a partir de estas formulaciones en la boca o en la cavidad oral, se considera minima o insubstancial. Asi pues, los parches bucales, películas adhesivas, tabletas sublinguales y pastillas que se diseñan para liberar el medicamento en la boca son composiciones no orales para los propósitos presentes. Asi pues, el término "no oral" incluye formulaciones y administraciones parenterales, tópicas, por inhalación, por implante, oculares, nasales y vaginales o rectales. Además, las formulaciones para implante deben ser incluidas en el término "no oral", sin importar la ubicación fisica del implante. La administración "parenteral" puede obtenerse inyectando una composición medicinal pro via intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intratecal o subcutánea, etcétera. "Formulación tópica" significa una composición en la cual el medicamento puede ser colocado para aplicación directa a la superficie de la piel y de la cual se libera una cantidad eficaz del medicamento. Los ejemplos de formulaciones tópicas incluyen, pero no se limitan a, ungüentos, cremas, geles, parches transdérmicos, roclos, enjuagues vaginales y pastas. "Transdérmico" se refiere a la via de administración que facilita la transferencia de un medicamento a través de la superficie de la piel en donde se administra la composición transdérmica a la superficie de la piel. La administración transdérmica puede lograrse por aplicación, empaste, con rodillo, unión, haciendo fluir, compresión, frotado, etcétera de una preparación transdérmica sobre una superficie de la piel. Estos y otros métodos de administración son bien conocidos en la técnica. "Sistema de suministro transdérmico", "parches transdérmicos" o simplemente "parches" se refiere a una matriz o tipo de depósito liquido de un dispositivo de suministro que se utiliza para suministrar por via transdérmica dosis definidas de una sustancia durante un tiempo de aplicación especifico. Un ejemplo de un parche transdérmico para administrar un esteroide androgénico de acuerdo con esta invención es un parche tipo matriz que comprende un soporte oclusivo que es impermeable a los esteroides andrógenos y define la cara o superficie superior del parche y una capa matriz sólida o semisólida compuesta de una mezcla homogénea de la hormona, un portador adhesivo sensible a la presión, polimérico y opcionalmente uno o más mejoradores de la permeación de la piel. Los parches matriz son conocidos en la técnica del suministro de medicamentos transdérmicos. Los ejemplos sin limitación de los parches transdérmicos de matriz adhesiva son aquellos que están descritos o que se mencionan en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,122,383 y 5,460,820 las cuales se incorporan como referencia en su entereza. Otro ejemplo de un parche transdérmico para administrar un esteroide androgénico de acuerdo con esta invención es un parche tipo sistema de depósito liquido (LRS) que contiene el andrógeno y otros ingredientes opcionales, como puede ser un mejorador de la permeación, en un vehículo portador. El vehículo portador consiste en un fluido de viscosidad deseada, como puede ser un gel o ungüento, el cual se formula para el confinamiento en un depósito que tenga un soporte permeable y una membrana permeable en contacto con la piel o un laminado adhesivo de membrana proporcionando contacto difusional entre el contenido del depósito y la piel. Para la aplicación, se retira un revestimiento desprendible y se une el parche a la superficie de la piel. Los parches LRS son conocidos en la técnica del suministro de medicamentos transdérmicos. Los ejemplos sin limitación de los parches transdérmicos LRS son aquellos descritos o mencionados en las Patentes Estadounidenses Nos. 4,849,224, 4,983,395 las cuales se incorporan como referencia en sus enterezas . "Piel", "superficie de la piel", Merma", "epidermis" y términos similares se utilizan de manera indistinta en la presente y se refieren no solo a la piel externa de un individuo que consiste en la epidermis, sino también a las superficies mucosas a las cuales puede ser administrada la composición del medicamento. Los ejemplos de las superficies mucosas incluyen la mucosa de las superficies respiratorias (incluida nasal y pulmonar), oral (boca y bucal), vaginal, introital, labial y rectal. De aqui que los términos "transdérmico" comprende "transmucosa" también. "Co-administración" y términos similares se refieren a la administración de múltiples sustancias a un individuo, bien sea en forma simultánea o en secuencia. Asi pues, con referencia al estrógeno y andrógeno, el término incluye cualquier situación en la que la mujer esté recibiendo estrógenos orales y andrógenos no orales. El término no implica que el estrógeno y andrógeno tenga que ser administrado al mismo tiempo. En cambio, siempre que una mujer este recibiendo estrógenos orales, la administración de andrógenos no orales estará dentro de la presente definición para "co-administración". Se debe entender que el estrógeno y el andrógeno necesitan ser proporcionados en un solo producto o mediante una via idéntica para ser "co-administrados" . Los términos "formulación" y "composición" se utilizan en un modo indistinto en la presente. Los términos "farmacéutico" y "medicamento" también se utilizan de manera indistinta para referirse a una sustancia o composición con actividad farmacológica. Estos términos de la técnica son bien conocidos en la medicina y farmacia. "Concentración en suero total", "concentración en sangre total" y "concentración en suero endógeno" se refieren a las concentraciones en suero total del andrógeno o estrógeno, incluidos todo el andrógeno o estrógeno unido a proteinas y libre. Ciertas proteinas como la albúmina se unen al andrógeno o estrógeno con baja afinidad de modo que estas hormonas sexuales sean funcionales (biodisponibles) (es decir, que produzcan sus efectos biológicos conocidos o propuestos) . Por el contrario, algunas proteinas como SHBG se unen a los andrógenos o estrógenos con alta afinidad para convertirlos en no funcionales. Un experto en la técnica sabe como medir y caracterizar estos tipos de uniones. Véase, por ejemplo, Dunn y col.

Asi pues, el término "concentración en suero de testosterona total" se refiere a la suma de: (1) testosterona libre; (2) testosterona débilmente unida a las proteinas séricas, como puede ser la testosterona unida a albúmina; y (3) testosterona que se une estrechamente a las proteinas séricas con unión de alta afinidad, como puede ser la testosterona unida a SHBG. El término "unido a proteina" incluya todos los tipos de uniones a proteinas. La testosterona en suero total puede medirse por las técnicas de ensayo conocidas como radioinmunoensayo (RÍA) . Véase, pro ejemplo el procedimiento RÍA utilizado por Endocrine Sciences, Inc. (Calabassas Hills, CA) . Este procedimiento se basa en el RÍA publicado por Furuyama y col., Radioimmunoassay for Plasma Testosterone, Steroids, 1970; 16: 415-428. Con este método de ensayo, el intervalo normal de las concentraciones de testosterona en suero totales medidas en mujeres premenopáusicas sanas por Endocrine Sciences, Inc. se reportó en 14 a 54.3 ng/dL (Miller y col., 1998). "Concentración de testosterona libre endógena" o "concentración de testosterona libre fisiológica", deben referirse a la concentración sérica de testosterona libre (FT) que normalmente se encuentra en mujeres adultas sin síntomas asociados con deficiencia de testosterona y/o exceso de testosterona y/o síntomas de desequilibrio de estrógenos/andrógenos . "Biodisponible", "biodisponible en suero" y términos similares se refieren a andrógenos o estrógenos que no están unidos a SHBG. Por tanto, el andrógeno que está "libre" (no unido) o "débilmente unido a" (se disocia fácilmente de) albúmina sérica se considera biodisponible para los tejidos. Debido a la alta capacidad de unión (no capacidad de saturación) de la albúmina para testosterona, la concentración sérica de testosterona unida a albúmina, en general, será proporcional a la concentración de la testosterona libre. El factor de proporcionalidad corresponde al producto de la constante de unión de testosterona a albúmina (3.6 x 104 L/mol) y la concentración de albúmina sérica (expresada en moles/litro). Véase, Vermeulen y col., A Critical Evaluation of Simple Methods for the Estimation of Free Testosterone in Serum, J. of. Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 84: 3666-3672 (1999). Dado que la concentración de albúmina sérica se mantiene dentro de un intervalo relativamente angosto (por ejemplo 4-5 g/dL; 5.8 x 10~4 - 7.6 x 10~4 moles/litro), este factor de proporcionalidad es aproximadamente 22. Como consecuencia de esta relación, la concentración de testosterona biodisponible puede ser aproximadamente 23 veces la concentración de testosterona libre, independiente de las concentraciones de testosterona total y SHBG. La concentración de testosterona biodisponible comúnmente se mide utilizando un método de precipitación con sulfato de amonio. Véase, por ejemplo, Nankin y col., Daytime Titers of Testosterone, LH, Estrone, Estradiol and Testosterone-Binding Protein: Acute Effects of LH and LH-Releasing Hormone in Men, J. Clinical Endocrinology Metabolism, vol. 41: 271-81 (1975) . Al utilizar este método, el intervalo normal de concentraciones de testosterona biodisponible medidas en mujeres premenopáusicas sanas por Endocrine Sciences, Inc. se reportó de 1.6 a 12.7 ng/dL o aproximadamente 2 a 13 ng/dL. "Libre", "no unida" o términos similares se refieren al andrógeno o estrógeno que no está unido a ninguna proteina, como puede ser SHBG o albúmina. Por tanto, el andrógeno o estrógeno que no está unido a proteina es considerado "libre". Por medio de un ejemplo sin limitación, los términos como "testosterona libre", "testosterona no unida", "testosterona libre en suero" se refieren a la testosterona en el suero que no está unida a proteinas. Las concentraciones de testosterona libre en suero pueden medirse mediante una variedad de métodos de laboratorio, que incluye diálisis en equilibrio, ultrafiltración, un método RÍA análogo y por cálculo a partir de las concentraciones de testosterona total, SHBG y albúmina. Véase, por ejemplo, Winters y col., The Analog Free Testosterone Assay: Are the Results in Men Clinically Useful?, Clinical Chemistry vol. 44: 2178-2182 (1998); véase también Vermeulen y col. (1999). El método de diálisis en equilibrio es considerado actualmente como el que proporciona los resultados más precisos. Véase, Mathor y col., Free Plasma Testosterone Levéis During the Normal Menstrual Cycle, J. Endocrinol Invest vol. 8: 437-41 (1985) . Al utilizar este método el intervalo normal de las concentraciones de testosterona libres medidas en mujeres premenopáusicas sanas por Endocrine Sciences, Inc. se reportó de 1.3 a 6.8 pg/mL o de aproximadamente 2 a 7 pg/mL. "Mujer" se refiere al sexo femenino humano que se beneficia de una suplementación de andrógenos o estrógenos en cualquier forma. En un aspecto, la mujer puede ser menopausica debido a la edad, o forectomia o insuficiencia ovárica. En otro aspecto, la mujer puede estar recibiendo estrógenos orales para efectos benéficos como para prevenir o retardar la pérdida ósea, para prevenir retardar cambios en los lipidos sanguíneos que podrían de otro modo predisponer a la mujer a enfermedades cardiovasculares. En todavía otro aspecto, la mujer puede mostrar deficiencia o desequilibrio de estrógenos y hormonas androgénicas. En todavía otro aspecto, la mujer puede estar recibiendo estrógenos orales para contracepción. "Mejorar la salud" se refiere a reducir, mejorar o prevenir la incidencia y/o intensidad de síntomas asociados con deficiencia de esteroides androgénicos . Los ejemplos de estos síntomas incluyen, pero no se limitan a: disfunción sexual, la cual se manifiesta en pérdida del deseo sexual, disminución de la sensibilidad al estimulo sexual, disminución en la excitabilidad y capacidad de orgasmo, disminución de la energia vital, estado de ánimo deprimido, sensación de bienestar disminuida aumento de la timidez, pérdida de la masa y función muscular, composición corporal desfavorable, es decir, relación de la masa muscular a grasa, adelgazamiento y pérdida del bello púbico, atrofia urogenital, cabello reseco y frágil, piel seca, disminución de las capacidades cognitivas, ojos secos, fenómenos autoinmunes y una combinación de estos. Los aumentos y disminuciones en la presencia y gravedad de estos síntomas pueden ser averiguados mediante algunos dispositivos conocidos en la técnica para evaluar cada síntoma especifico. Por ejemplo, es posible evaluar la función sexual en mujeres utilizando cuestionarios de autoevaluación como puede ser el Brief Index of Sexual Functioning for Wo en, (índice Breve del Funcionamiento Sexual para Mujeres) (Taylor y col. 1994); Derogatis Interview for Sexual Functioning Derogatis, L., The Derogatis Interview for Sexual Functioning (DISF/DISF-SR) : an introductory report, J. Sex. Mari tal Ther. Winter 23(4): 291-304 (1997); y otros cuestionarios, como puede ser el de Derogatis y col., Psychological assessment measures of human sexual functioning in clinical Triáis, J. Impot . Res . , supl. 10 de mayo, 2:S13-20 (1998); asi como por los métodos del flujo sanguíneo genital (Laan 1998) . La masa muscular, la composición corporal y la densidad del mineral óseo son medidas comúnmente utilizando absorsiometria de rayos X de energia doble (DEXA) . El estado de ánimo, el bienestar y la función neurocognitiva pueden medirse por el inventario Beck Depression Inventory (Beck y col., 1961), de Psychological General Well-being Index (Dupuy 1984) y una batería de pruebas de la función neurocognitiva. El síndrome de ojo seco puede evaluarse mediante pruebas de la función de las lágrimas, por ejemplo, la osmolalidad, volumen, velocidad de flujo, prueba de Shirmer, mediante el uso de preparaciones de lágrimas artificiales y por cuestionarios subjetivos. Véase, por ejemplo, Mathers y col., Menopause and Tear Function: The Influence of Prolactin and Sex Hormones on Human Tear Production, Cornea vol. 17: 353-8 (1998). La función inmune puede evaluarse mediante los títulos de los auto-anticuerpos circulantes, por las cuentas de linfocitos CD4+ y CD8+, y por la sintomatologia de las anomalías autoinmunes particulares, por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, etcétera. "Elevadas", cuando se utiliza en relación con las concentraciones de SHBG, se refiere a una concentración sérica de SHBG medida en una mujer determinada que es mayor que el valor promedio para mujeres premenopáusicas sanas reportadas por el laboratorio clínico en el que se mide la concentración de SHBG. Por ejemplo, un valor obtenido utilizando el método de ensayo inmuno-radiométrico de Endocrine Sciences utilizando su ensayo inmuno-radiométrico seria considerado elevado si es mayor que 84 nmoles/litro . Una concentración de SHBG "substancialmente elevada" se refiere a una concentración sérica de SHBG en una mujer determinada, que es mayor que el limite superior del intervalo normal para mujeres premenopáusicas sanas reportado por el laboratorio clínico en el que se midió la concentración de SHBG. Por ejemplo, un valor obtenido utilizando el método del ensayo inmuno-radiométrico de Endocrine Sciences seria considerado substancialmente elevado si fuera mayor que 1985 nmoles/litro. En vista de los diferentes métodos que fl se utilizan para medir SHBG en diferentes laboratorios de referencia clínicos y las variaciones correspondientes en 5 los valores promedio y los intervalos normales reportados por estos, las definiciones para valores de SHBG elevados y substancialmente elevados dados en lo anterior son aplicables a cualquier método validado con intervalos normales adecuadamente determinados. 10 "Cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de una sustancia que es suficiente para obtener su propósito o efecto deseado. Algunos factores biológicos pueden afectar la capacidad de una sustancia suministrada para realizar su actividad propuesta. Por tanto, una "cantidad 15 eficaz" puede depender de estos factores biológicos. Como un ejemplo y sin limitación, una mujer que tenga una concentración sérica de SHBG de 225 nmoles/L puede requerir una dosificación mayor de testosterona para obtener un efecto deseado, en comparación con una mujer 20 que tenga una concentración sérica de SHBG de 100 nmoles/L. Por tanto, aunque las dosificaciones de testosterona en estas mujeres variarla, cada dosificación seria considerada una "cantidad eficaz" siempre y cuando logre su efecto deseado. La determinación de una 25 "cantidad eficaz" es bien conocida para el experto en la técnica. Es posible emplear múltiples evaluaciones para medir la obtención de los efectos deseados en el caso del suministro de andrógenos y estrógenos, las cuales son bien conocidas en la técnica. Tales evaluaciones puede realizarlas un médico, o personal médico calificado, y pueden incluir exámenes médicos, pruebas de sangre, etcétera. "Efecto terapéutico" se refiere a un resultado deseado que se obtiene en algún grado. En el contexto de la suplementación de andrógenos y estrógenos como se presenta en la solicitud de patente presente, un número de resultados deseados se refiere a "mejoramiento de la salud". En un aspecto, los efectos terapéuticos pueden lograrse suministrando una "cantidad eficaz" de una sustancia capaz de lograr el resultado deseado en un grado seleccionado. Aunque el logro de los efectos terapéuticos puede medirlos un médico u otro personal médico calificado utilizando las evaluaciones conocidas en la técnica, se reconoce que la variación individual y respuesta a los tratamientos puede hacer el logro de los efectos terapéuticos una decisión subjetiva. Las concentraciones, cantidades, solubilidades y otros datos numéricos pueden estar presentados en la presente en un formato de intervalo. Se debe entender que tal formato de intervalo se utiliza solo por conveniencia y para brevedad y debe ser interpretado de manera flexible para incluir no solo valores numéricos explícitamente mencionados como los limites del intervalo, sino también para incluir todos los valores numéricos individuales o sub-intervalos comprendidos dentro de este intervalo como si cada valor numérico y sub-intervalo se mencionara explícitamente. Por ejemplo, un intervalo de concentración de 0.5 a 15 pg/mL debe interpretarse que incluye no solo los limites de concentración explícitamente mencionados de 0.5 pg/mL y 15 pg/mL, sino también que incluye las concentraciones individuales de este intervalo, como puede ser 0.5 pg/mL, 0.7 pg/mL, 1.0 pg/mL, 5.2 pg/mL, 11.6 pg/mL, 14.2 pg/mL y los sub-intervalos como 0.5-2.5 pg/mL, 4.8-7.2 pg/mL, 6-14.9 pg/mL, etcétera. Esta interpretación debe aplicar sin importar la amplitud del intervalo o la caracteristica que esté siendo descrita.

B. LA INVENCIÓN Investigación reciente ha mostrado que los andrógenos, y particularmente la testosterona, contribuyen substancialmente a la salud y bienestar de una mujer. Ebert y col., Patente Estadounidense No. 5,460,820 en un aspecto enseña una composición y método para administrar testosterona por via transdérmica con un sistema de suministro en parche. Estas composiciones y métodos mantienen las concentraciones sanguíneas séricas de testosterona total [sic] en un "intervalo fisiológico" de entre aproximadamente 15 a 80 ng/dL por medio de la administración transdérmica de aproximadamente 50 a 500 mcg/dia de testosterona desde una matriz de testosterona. Se reconoce que el suministro no oral de los andrógenos es más seguro para el higado y proporciona un suministro más sostenido que las vias orales dado que se deriva los efectos del metabolismo del primer paso. Por otra parte, el suministro oral de estrógenos permite un mejoramiento del perfil de lipidos séricos. No obstante, se ha descubierto que las concentraciones séricas de testosterona total antes mencionadas para mujeres pueden ser un indicador exacto de las concentraciones de testosterona terapéuticamente eficaces en mujeres con concentraciones elevadas o substancialmente elevadas de SHBG, como puede ser aquellas mujeres que reciben estrógenos orales. Se sabe que la unión de testosterona a SHBG disminuye el transporte de testosterona a los tejidos sensibles a los andrógenos, por ejemplo, tejidos que expresen los receptores de andrógenos. También se sabe que la unión disminuye la tasa de aclaramiento metabólico de testosterona en hombres y mujeres. Véase, por ejemplo, Vermeulen y col. Metabolic Clearance Rate and Interconversion of Androgens and the Influence of the Free Androgen Fration, J. Clinical Encodrinology and Metabolism vol. 48: 320-326 (1979); Longcope y col. Free Estradiol, Free Testosterone and Sex Hormone-Binding Globulin in Perimenopausal Women, J. Clini cal Endocrinology and Metabolism vol. 64: 513-518 (1987). Como consecuencia de la influencia de las concentraciones de SHBG sobre la unión y aclaramiento de la testosterona, las concentraciones séricas de andrógeno total, libre y biodisponible que se logran mediante la administración de andrógenos a un individuo determinado dependerá de la concentración de SHBG de este individuo. No obstante, la influencia de las concentraciones de SHBG sobre las concentraciones séricas obtenidas de andrógenos no puede predecirse precisamente a partir del conocimiento actual y se necesitan datos experimentales. Para proporcionar tales datos, se realizaron estudios farmacocinéticos en tres grupos de mujeres menopausicas por cirugía quienes fueron administradas con 300 mcg/dia de testosterona en un parche matriz transdérmico dos veces a la semana durante 7 dias. Un grupo no habia recibido tratamiento de reemplazo de estrógenos (ERT) durante cuando menos un mes, el segundo grupo estaba recibiendo estradiol transdérmico (E2) a una dosis de 0.1 mg/dia, y el tercer grupo estaba recibiendo estrógenos equinos conjugados orales (CEE) a una dosis de 1.25 mg/dia. Las mediciones de la concentraciones de SHBG, obtenidas antes de la aplicación del parche, y de las concentraciones de testosterona total y libre, obtenidas antes y durante el segundo periodo de aplicación del parche de 3.5 dias fueron hechas por Endocrine Sciences. Los datos hormonales resultantes (promedio ± ETM) para los tres grupos de mujeres menopausicas por cirugía que participaban en el estudio clínico se resumen en la Tabla 2 más adelante. Se debe señalar que el intervalo normal para las concentraciones de SHBG es 36 a 185 nmol/L utilizando el ensayo de Endocrine Sciences. Además, los cambios en las concentraciones de testosterona total y testosterona libre representan los cambios promedio con el tiempo a partir del cambio desde las concentraciones de la linea base durante una aplicación de parche de 3.5 dias.

TABLA 2 En la tabla anterior: E2 es estradiol T es testosterona CEE es estrógenos equinos conjugados, Como se muestra en la Tabla 2, la concentración promedio de SHBG en el grupo de estrógenos orales fue de aproximadamente 2.5 veces más grande que los demás grupos y excedió el limite superior del intervalo normal. Las concentraciones de SHBG en el grupo de estrógenos transdérmicos fueron comparables con las mujeres que no recibían terapia de reemplazo de estrógenos (ERT) . El aumento promedio en las concentraciones de testosterona sérica total durante la aplicación del parche, es decir, el cambio promediado con el tiempo a partir de la linea base, fue de aproximadamente 30% mayor en el grupo de estrógenos orales en comparación con los otros dos grupos . En contraste, el aumento promedio en la concentración de testosterona sérica libre en el grupo de estrógenos orales fue de aproximadamente 40% menor que en los otros dos grupos. Estos hallazgos indican que al reducir el aclaramiento de testosterona, las concentraciones elevadas de SHBG dieron origen a un aumento en las concentraciones séricas totales de testosterona obtenidas durante administración de testosterona transdérmica. No obstante, a pesar de la elevación en las concentraciones séricas totales, las concentraciones de testosterona sérica libre, y por inferencia, las concentraciones de testosterona sérica biodisponible, se reducen por las concentraciones de SHBG elevadas, tal vez debido a la mayor unión de testosterona por SHBG. Estos hallazgos son nuevos e inesperados y no podían haber sido pronosticados a partir de los estudios anteriores . Co o otra ilustración de los efectos novedosos de SHBG sobre las concentraciones de testosterona, los incrementos individuales de testosterona sérica total y testosterona sérica libre, obtenidos durante la administración de 300 mcg/dia de testosterona transdérmica a mujeres menopausicas por cirugía recibiendo estrógenos transdérmicos u orales, se grafican contra las concentraciones de SHBG individuales en las Figuras 1 y 2, respectivamente. Como se representa en escalas logarítmicas, los incrementos en testosterona sérica total se vuelven más grandes con concentraciones crecientes de SHBG, mientras que los incrementos en la testosterona libre se vuelven más pequeños conforme aumentan las concentraciones de SHBG. Para ilustrar más la influencia novedosa e inesperada de las concentraciones elevadas de SHBG sobre la administración no oral de testosterona, la Tabla 3 a continuación proporciona los estimados de la tasa de suministro de testosterona necesarios para obtener un aumento determinado en la testosterona libre (FT) los cuales fueron hechos como una función de la concentración de SHBG utilizando la ecuación de regresión de la ley de potencias que se proporciona en la Figura 2. Como se muestra en la Tabla 3, la tasa de suministro necesaria para lograr un aumento determinado (cambio) en FT aumenta de manera notable como aumenta la concentración de SHBG. Por ejemplo, la tasa de suministro necesaria para lograr un aumento de 15 pg/mL en un paciente cuya concentración de SHBG es 700 nmol/litro se estima en 2484 mcg/dia, un valor substancialmente mayor que el considerado en la técnica anterior.

Tabla 3 SHBG (np l/L) 50 84 100 200 400 600 700 C&pibio en T (pg/mL) Tasa de suministro estimada (mag/dia) 1 55 69 74 98 131 155 166 2.5 139 172 185 246 328 388 414 5 277 344 369 492 656 777 828 10 554 587 739 985 1313 1553 1656 15 831 1031 1108 1477 1969 2330 2484 Para las tasas de suministro que se proporcionan en lo anterior, los cambios en la concentración de testosterona total (ng/dL) correspondientes a un cambio deseado en la concentración de testosterona libre y una concentración determinada de SHBG pueden predecirse utilizando la ecuación de regresión según la ley exponencial mostrada en la Figura 1. La Tabla 4 más adelante proporciona una ilustración de estas predicciones. Como se muestra en la Tabla 4, los cambios en la concentración de testosterona total correspondientes a un cambio determinado en la concentración de testosterona libre aumenta notablemente conforme aumenta la concentración de SHBG. Por ejemplo, el caso correspondiente a un cambio en testosterona libre de 15 pg/mL en un paciente cuya concentración de SHBG es 700 nmoles/litro (es decir, una tasa de suministro de 2484 mcg/dia) , el aumento pronosticado de testosterona total es 820 ng/dL.

Tabla 4 SHBG (np l/L) 50 84 100 200 400 600 700 Cambio en FT (pg/mL) Cambios pronosticados en testosterona total (ng/dL) 1 9 12 14 23 37 49 55 2.5 21 31 35 57 92 123 137 5 43 61 69 113 184 245 273 10 85 123 139 226 368 490 547 15 128 184 208 339 553 736 820 Se debe apreciar que al extrapolar los hallazgos y predicciones de las Tablas 2, 3 y 4 para un paciente real, se debe adicionar la concentración de testosterona en la linea base del paciente (es decir, la concentración de testosterona total o libre antes de tratamiento) para el cambio esperado en la concentración de testosterona a partir del tratamiento. Para individuos con concentraciones iniciales subnormales, las concentraciones de la hormona finales logradas por el tratamiento serán cercanas al propio cambio.

Los hallazgos anteriores y predicciones indican que la administración del andrógeno a mujeres con estrógenos orales, o quienes tienen concentraciones elevadas de SHBG en general, producirla concentraciones de testosterona libre y/o biodisponible que serian significativamente menores en comparación con mujeres que se encuentren en tratamiento con estrógenos no orales o quienes tienen concentraciones bajas o normales de SHBG. Además, las mujeres en tratamiento con estrógenos orales, o mujeres con concentraciones elevadas de SHBG en general, requerirían dosis de andrógenos que podrían exceder las anteriormente consideradas óptimas en mujeres con concentraciones normales de SHBG. Además, la administración de tales dosis producirían concentraciones de testosterona sérica total por encima de los intervalos generalmente reconocidos como normales. También se debe señalar que para algunas aplicaciones terapéuticas, por ejemplo, aplicaciones de andrógenos a corto plazo, las concentraciones terapéuticas deseadas de testosterona libre y/o biodisponible también podrían ser mayores que los intervalos fisiológicos normales correspondientes. Por consiguiente, la presente invención proporciona los métodos, composiciones y kits para administrar un esteroide androgénico para mejorar la salud de una mujer en condiciones donde las concentraciones de SHBG de la mujer están elevadas.

C. LOS DIFERENTES ASPECTOS En un aspecto, la invención presenta un método y un kit para administrar hormonas sexuales, como pueden ser andrógenos y estrógenos a mujeres. En otro aspecto, la presente invención presenta un método y el kit para administración no oral de esteroides androgénicos a una mujer que tenga concentraciones elevadas de SHBG, para aliviar síntomas atribuibles a una deficiencia de hormonas androgénicas. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un método y el kit para la administración no oral de esteroides androgénicos a una mujer que esté recibiendo suplementación con estrógenos orales. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método y el kit para co-administrar un estrógeno administrado por via oral y un esteroide androgénico administrado por via no oral. Estos métodos y los kits para administración de esteroides estrógenos y/o androgénicos han sido encontrados útiles en el mejoramiento de la salud, de la función sexual y el bienestar. En un aspecto de la presente invención, es posible administrar andrógenos a una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30 pg/mL. En otro aspecto de la invención, el andrógeno puede ser administrado a una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a las concentraciones séricas de testosterona libre desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 pg/mL. En otro aspecto de la invención, el andrógeno puede ser administrado a una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 1.3 hasta aproximadamente 6.8 pg/mL, o desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 7 pg/mL. En todavía otro aspecto de la invención, el andrógeno puede ser administrado a una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 pg/mL. En un aspecto de la presente invención, un andrógeno puede ser administrado a una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona biodisponible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 70 ng/dL. En otro aspecto de la presente invención, un andrógeno puede ser administrado a una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona biodisponible desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 35 ng/dL. En todavía otro aspecto de la presente invención, una andrógeno puede ser administrado a una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona biodisponible desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 13 ng/dL. En un aspecto de la presente invención, un andrógeno puede ser administrado a una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. En otro aspecto de la presente invención un andrógeno puede ser administrado a una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 85 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. En otro aspecto de la invención, el andrógeno puede ser administrado a una' dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. En un aspecto de la invención, un andrógeno puede ser administrado en una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente al equivalente a una dosificación de testosterona de cuando menos aproximadamente 50 mcg/dia. En otro aspecto, un andrógeno puede ser administrado en una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 300 mcg/dia. En otro aspecto, un andrógeno puede ser administrado a una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona de testosterona [sic] desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 300 mcg/dia. En todavía otro aspecto, un andrógeno puede ser administrado a una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona de testosterona desde aproximadamente 700 mcg/dia hasta aproximadamente 3000 mcg/dia. Una de las vias de suministro no orales para una dosificación de andrógenos es la administración tópica. Las formulaciones tópicas pueden incluir mejorador (es) de la permeación en la piel para mejorar el nivel de flujo del andrógeno en la piel. Los ejemplos, sin limitación, de los mejoradores de la permeación de la piel que pueden utilizarse están descritos o se mencionan en las Patentes Estadounidenses No. 5,122,383 y 5,153,997 las descripciones de las cuales conforme se refieren a mejoradores de la permeación en la piel se incorporan como referencia. Además, un Índice de mejoradores de la permeación está descrito por David W. Osborne y Jill J. Henke en su publicación de Internet titulada Skin Penetration Enchancers Cited in the Technical Literature, que pueden encontrarse en las direcciones de la worlwide web conocidas como pharmtech.com/technical/osborne.htm, que se incorpora como referencia en la presente. Una cantidad eficaz de un mejorador puede ser incorporada en un portador aceptable para uso farmacéutico. Algunos portadores serán convenientes con base en el tipo de formulación de suministro deseada. A manera de ejemplo sin limitación, cuando se desea un parche transdérmico de matriz adhesiva, el portador puede ser un adhesivo. En otro aspecto, cuando se desea un parche con un sistema de depósito liquido (LRS) , el portador puede ser un gel, crema, ungüento, loción u otra formulación conveniente conocida en la técnica. Los parches transdérmicos para suministro transdérmico de los esteroides androgénicos pueden ser fabricados por las técnicas habituales utilizadas para los dispositivos de suministro de medicamentos transdérmicos. Por ejemplo, los andrógenos, el portador y los mejoradores pueden ser combinados en proporciones deseadas para formar una mezcla homogénea e incorporarse en un dispositivo transdérmico. Algunos métodos son conocidos en la técnica para fabricar algunos tipos de dispositivos transdérmicos como los parches de matriz adhesiva y los parches con el sistema de depósito liquido (LRS) . Además de los parches de testosterona transdérmica, otros sistemas no orales para el suministro de andrógenos incluye, pero no se limita a: inyecciones intramusculares de esteres de testosterona, implantes subcutáneos de testosterona fusionadas, y las preparaciones tópicas de testosterona, metiltestosterona y otros andrógenos. Los dispositivos y métodos para aquellas aplicaciones no orales son bien conocidos en la técnica. La necesidad de suplementar hormonas sexuales como estrógenos y esteroides androgénicos debe ser determinada por un médico u otro profesional para el cuidado de la salud con base en la supervisión de los signos y síntomas de la deficiencia de hormonas sexuales o con base en la necesidad de la intervención farmacológica de estados que sean sensibles al tratamiento hormonal. No toda mujer presentará los mismos síntomas y es posible que las concentraciones de las hormonas sexuales podrían incluso estar dentro de los intervalos fisiológicos aceptados pero, con base en otros factores, por ejemplo, la SHBG aumentada, incluso podria ser adecuado la suplementación de las hormonas sexuales.

Los síntomas de las concentraciones sub-funcionales de andrógenos, incluida la testosterona, podria incluir, pero no se limita a: disfunción sexual, que puede manifestarse en pérdida del deseo sexual, sensibilidad disminuida al estimulo sexual, disminución de la excitabilidad y capacidad de orgasmo; energia vital disminuida; estado de ánimo deprimido; sentido disminuido de bienestar; aumento en la timidez; pérdida de la masa y función muscular; composición corporal desfavorable, es decir, la relación de la masa muscular a la grasa; adelgazamiento y pérdida del vello púbico; atrofia urogenital; cabello seco y frágil; piel reseca; capacidades cognitivas disminuidas; ojos secos; fenómenos autoinmunes o exacerbación de estos, y una combinación de los mismos. Las mujeres que reciben estrógenos orales también pueden beneficiarse del tratamiento con andrógenos conforme éste puede reducir la sensibilidad del pecho que puede ocurrir con el uso de estrógenos. Debido a los efectos antiproliferativos de tejido mamario conocidos, los andrógenos también pueden reducir el riesgo excesivo de cáncer de mama asociado con el uso de estrógenos. Por tanto, es altamente deseable, sino es que imperativo, que la suplementación de testosterona para una paciente femenina se base en un diagnóstico por parte de un médico quien describa el modo de aplicación, la dosis y duración del tratamiento. En cuanto a que se co-administre con esteroides androgénicos, los estrógenos, como pueden ser los estrógenos equinos conjugados, pueden ser administrados por via oral en un intervalo de dosificación de entre aproximadamente 0.2 a 3.0 mg/dia. La dosis puede ajustarse de acuerdo con las necesidades de una mujer individual y la potencia del estrógeno administrado. La dosis de los estrógenos orales puede ser tomada en una sola dosis diaria o en dos o más cantidades más pequeñas. En teoria, para mujeres que están experimentando síntomas vasomotores, se utiliza la dosis efectiva más baja del estrógeno para controlar la inestabilidad vasomotora. Es posible utilizar dosis menores en mujeres que no sufran de síntomas vasomotores pero se beneficiaran de otros beneficios de salud como beneficios cardiovasculares y óseos. En el caso del uso de contraceptivos orales, el etinil estradiol por lo regular se da cíclicamente en un régimen de 21 dias y 7 dias de placebo. En un aspecto, la presente invención proporciona un método y el kit para administrar una progestina con andrógeno y estrógeno. Se conocen las progestinas para administración a mujeres con el fin de proteger contra hiperplasia endometrial. Las progestinas también son ingredientes activos esenciales de múltiples formulaciones contraceptivas orales. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, las progestinas pueden ser administradas por cualquiera de los métodos conocidos en la técnica de acuerdo con la necesidad individual. La cantidad de progestina eficaz para lograr un propósito deseado puede variar de una mujer a otra. Los métodos para administrar una cantidad eficaz de progestina, es decir, una cantidad suficiente para obtener un efecto terapéutico deseado, son bien conocidos para los expertos en la técnica. Con base en las dosificaciones anteriores y las pruebas de laboratorio, un experto en la técnica puede determinar fácilmente qué cantidad de un esteroide androgénico particular o derivado de testosterona administrar para lograr las concentraciones séricas de esteroide androgénico deseadas, las cuales pueden obtenerse utilizando más de un esteroide androgénico, o de la testosterona. Lo que es importante es que la dosis del esteroide androgénico o derivado de testosterona sea suficiente para beneficiar a la mujer que lo recibe sin administrar una dosis demasiado grande. La administración de las concentraciones de la dosis adecuada para obtener la relación óptima riesgo/beneficio está dentro de las habilidades ordinarias.

En las modalidades contenidas en los siguientes ejemplos, una dosis de aproximadamente 50-3000 mcg/dia de un esteroide androgénico se administra a una mujer que recibe estrógenos orales en un tratamiento de reemplazo estrogénico (ERT) o como contraceptivo oral. Las dosis en este intervalo por lo regular son suficientes para obtener una respuesta terapéutica. No obstante, la dosis más adecuada para una mujer especifica puede determinarse en forma empírica (por ejemplo, cambiando la dosis de suministro y evaluando los efectos resultantes en la libido, la función sexual, el estado de ánimo, sentido de bienestar general, etc.). Por tanto, debido a la variación natural en la sensibilidad hormonal, la dosis exacta no es crucial como es la obtención de una respuesta fisiológica resultante para una paciente especifica, la cual puede corresponder a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 400 mg/dL, o una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 15 pg/mL. Los siguientes ejemplos se proponen solo para ilustrar los diferentes aspectos de la invención en la presente descritos y no se pretende en ningún sentido limitar el alcance de la invención reclamada. Otros aspectos de la invención que se consideran equivalentes por los expertos en la técnica también están dentro del alcance de esta invención.

EJEMPLO 1 En mujeres menopausicas por cirugía en edades entre 20 y 55 años, fueron administrados estrógenos y testosterona transdérmica como sigue. El estrógeno consistió en estrógeno equino conjugado (tabletas de Premarin®) con una dosis diaria de 0.625 hasta 2.5 mg. La testosterona transdérmica fue administrada por un parche transdérmico tipo matriz que fue aplicado al abdomen dos veces a la semana y que tiene una tasa de suministro de 300 mcg/dia. La duración de la co-administración fue de 12 semanas. Después de 12 semanas, este esquema mejoró la función sexual, el estado de ánimo y el bienestar en comparación con la administración de estrógenos equinos conjugados solamente. Las concentraciones séricas de la hormona medidas en este esquema por Endocrine Sciences (Calabassas, Hills, CA) , se encontraron en los siguientes intervalos: testosterona total (15.5 a 254.3 ng/dL), testosterona libre (1.7 a 33.7 pg/mL) , testosterona biodisponible (2.3 a 71 ng/dL), estradiol (5 a 280 pg/mL) y estrona (8 a 410 pg/mL) . Las concentraciones de la globulina fijadora de la hormona sexual fueron en el intervalo desde 62.7 hasta 563 nmol/L con 92% siendo elevado y 48% siendo substancialmente elevado de acuerdo con las definiciones de "elevado" y "substancialmente elevado" proporcionadas en la presente. Vale la pena señalar que 73% de las mujeres en el esquema de estrógeno oral y testosterona transdérmica obtuvo las concentraciones de testosterona total en exceso de 80 ng/dL, el limite superior del intervalo normal generalmente reconocido en la técnica. Por el contrario, 78% tuvo una concentración de testosterona libre por debajo de 6.8 pg/mL (el limite superior del intervalo normal para Endocrine Sciences) , y 97% tuvo una concentración de testosterona libre por debajo de 15 pg/mL, que está dentro del intervalo terapéuticamente aceptable contemplado en la presente. Del mismo modo, 68% de las mujeres tuvo una concentración de testosterona biodisponible por debajo de 12.7 ng/dL (el limite superior del intervalo normal para Endocrine Sciences) , y 97% tuvo una concentración de testosterona biodisponible por debajo de 35 ng/dL, que está dentro del intervalo terapéuticamente aceptable contemplado en la presente.

EJEMPLO 2 Una combinación de un compuesto androgénico y un compuesto estrogénico puede administrarse a mujeres que sean menopausicas naturales de acuerdo con el siguiente esquema: Andrógeno: administración tópica de testosterona en un vehículo portador adecuado como puede ser crema o ungüento, que opcionalmente contenga un mejorador de la permeación según sea necesario para obtener las concentraciones séricas de testosterona deseadas. La crema de andrógeno puede contener cetil esteres, alcohol cetilico, cera blanca, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilen glicol, estearato de metilo, alcohol bencílico, lauril sulfato de sodio, glicerina y aceite mineral. Cada gramo de la crema contiene aproximadamente 400 mcg de testosterona. Aproximadamente 1 gramo de la crema se aplica a la piel o abdomen al acostarse. Las concentraciones séricas de testosterona libre obtenidas pueden ser en el intervalo de 0.5-15 pg/mL, y la testosterona total obtenida puede estar en el intervalo de 30-250 ng/dL. Con el fin de controlar la cantidad de testosterona administrada, es posible emplear un dispositivo dosificador. Los ajustes de la dosis pueden hacerse con base en el alivio de los síntomas, por ejemplo, el restablecimiento de la libido, o para obtener las concentraciones séricas de testosterona libre deseadas. Los intervalos para el alivio sintomático pueden variar entre 1-20 pg/mL de testosterona sérica libre. Compuesto estrogénico: es posible administrar tabletas de estrógenos equinos conjugados orales a una dosis inicial de 0.625 mg/dia. Cuando sea necesario, las dosis se ajustan hacia arriba hasta 1.25 mg/dia para controlar mejor los síntomas, o hacia abajo hasta 0.3 mg/dia conforme ceden los síntomas vasomotores para mantener los beneficios de los huesos y los lipidos séricos . En mujeres que tienen un útero intacto, es importante que una cantidad suficiente de progesterona esté presente en el suero para evitar hiperplasia endometrial que puede resultar del tratamiento de reemplazo de estrógenos sin oposición [sic] . Los beneficios de un esquema de hormonas combinadas pueden ser percibidos por la paciente durante las primeras 6 semanas de administración, pero pueden ocurrir respuestas variables. Por lo regular, las hormonas se administran durante un periodo prolongado para el mantenimiento de la salud.

EJEMPLO 3 Un compuesto androgénico y un compuesto estrogénico puede ser administrado a mujeres que sean post-menopausicas para aliviar signos y síntomas asociados con debilidad, como puede ser la pérdida de la masa y función ósea y muscular, reducción de las capacidades cognitivas y energia disminuida. Andrógeno: inyección intramuscular de 150 mg de enantato de testosterona cada vez. El enantato de testosterona puede ser formulado para contener 200 mg por mL de aceite de sésamo. Para proporcionar 150 mg de enantato de testosterona, la dosis inyectada es 0.75 mL.

Estrógeno: los estrógenos orales se dan en un intervalo de 0.3 a 3.0 mg/dia. La administración se realiza hasta obtener los beneficios de tratamiento deseados y considerados adecuados por el médico que prescribe.

EJEMPLO 4 Es posible administrar un compuesto androgénico y un compuesto estrogénico a mujeres con insuficiencia ovárica prematura, por ejemplo mujeres cuya función ovárica cesa en forma permanente antes de los 40 años de edad. Andrógeno: es posible suministrar metiltestosterona por la via bucal a una dosis de 1 mg/dia para obtener un mejoramiento en la función sexual que sea igualmente eficaz a un mejoramiento producido por testosterona a concentraciones séricas de aproximadamente 50 hasta 300 ng/dL. La tableta bucal puede ser una tableta bicapa consistente en una capa de medicamento y una capa bioadhesiva (de 50 mg cada una) . La composición de la capa de medicamento (en por ciento en peso) puede ser 2% de metil testosterona, 0.75% de estearato de magnesio, 0.1% de FD&C amarillo #6, 24% de Klucel HXF y 73.155 de manitol. La composición de la capa bioadhesiva (en por ciento en peso) puede ser 69.25% de óxido de polietileno, 30% de carbómero 934P y 0.75% de estearato de magnesio. El lado adhesivo de la tableta se fija a la gingiva del maxilar superior y el lado del medicamento de la tableta frente a la mucosa bucal superpuesta. El medicamento se absorbe a través de la mucosa conforme se disuelve la tableta con el tiempo. La tableta puede ser aplicada una vez al dia después del desayuno. Estrógeno: Estrace® Bristol-Myers Squibb Co . , un producto oral estradiol micronizado en forma de tableta, puede ser administrado en una dosis de 2 mg/dia para aliviar síntomas de la menopausia y prevenir la pérdida ósea. Además una progestina, como puede ser acetato de medroxiprogesterona, puede ser administrado por via oral a una dosis de 5 mg/dia durante los últimos 10 dias de cada mes para inducir la escarificación del endometrio. Aunque los ejemplos han sido dirigidos principalmente al suministro de un esteroide androgénico para proporcionar la suplementación necesaria con base en la determinación de una necesidad para esto, la administración será concurrente con la administración oral de formulaciones de estrógenos.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un kit para mejorar la salud de una mujer que tenga una concentración elevada o substancialmente elevada de globulina fijadora de hormona sexual (SHBG) , comprende una forma de dosificación no oral de un esteroide androgénico, en una cantidad suficiente para proporcionar un efecto terapéutico en presencia de concentraciones elevadas o substancialmente elevadas de SHBG. 2. El kit de la reivindicación 1, en donde el esteroide androgénico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: testosterona, metiltestosterona, androstenediona, adrenosterona, dehidroepiandrosterona, oximetolona, fluoximesterona, metandrostenolona, testolactona, pregnenolona, 17a-metilnortestosterona, noretandrolona, dehidrotestosterona, danazol, oximetolona [sic], androsterona, nandrolona, estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona y mesterolona, propionato de testosterona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona y enantato de testosterona, acetato de testosterona, buciclato de testosterona, heptanoato de testosterona, decanoato de testosterona, caprato de testosterona, isocaprato de testosterona, los isómeros y derivados de estos, y una combinación de estos, 3. El kit de la reivindicación 1, en donde el esteroide androgénico está presente en una forma de dosificación no oral suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. 4. El kit de la reivindicación 1, en donde el esteroide androgénico está presente en una forma de dosificación no oral suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30 pg/mL. 5. El kit de la reivindicación 1, en donde el esteroide androgénico está presente en una forma de dosificación no oral suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona biodisponible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 70 ng/dL. 6. El kit de la reivindicación 1, en donde el esteroide androgénico está presente en una forma de dosificación no oral suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona de cuando menos aproximadamente 50 mcg/dia. 7. El kit de la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación no oral es una forma de dosificación tópica o parenteral, o una combinación de estas. 8. El kit de la reivindicación 1, además comprende una cantidad eficaz de un estrógeno en una forma de dosificación oral. 9. El kit de la reivindicación 8, en donde el estrógeno está presente en una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a la dosificación de estrógeno equino conjugado desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 3.0 mg/dia. 10. El kit de la reivindicación 8, en donde el estrógeno es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: 17a-estradiol, 17ß-estradiol, estrógeno equino conjugado, estrógeno esterificado, estradiol micronizado, estrógeno sulfato de sodio, etinil estradiol, estrona, modulador del receptor de estrógenos selectivo (SERM) fitoestrógeno, isómeros y derivados de éstos, y una combinación de estos. 11. El kit de la reivindicación 8, además comprende una cantidad eficaz de una progestina suficiente para proporcionar seguridad del endometrio. 12. El kit de la reivindicación 8, además comprende una cantidad eficaz de una progestina suficiente para proporcionar contracepción eficaz. 13. Un método para mejorar la salud de una mujer que tenga las concentraciones elevadas o substancialmente elevadas de la globulina fijadora de hormona sexual (SHBG) utilizando un kit como se menciona en cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 14. El uso de un esteroide androgénico para la fabricación de un medicamento que, cuando se administra por fia no oral en una cantidad eficaz, mejora la salud de una mujer que tenga una concentración elevada o substancialmente elevada de la globulina fijadora de hormona sexual (SHBG) . 15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la concentración elevada de SHBG es por encima de aproximadamente 80 nmoles/L. 16. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la concentración substancialmente elevada de SHBG es por encima de aproximadamente 185 nmoles/L. 17. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la concentración substancialmente elevada de SHBG es por encima de aproximadamente 300 nmoles/L. 18. El uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 14 [sic], en donde la suplementación de estrógenos administrados por via oral se co-administra con el esteroide androgénico administrado por via no oral . 20. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el estrógeno administrado por via oral es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: 17ß-estradiol, 17a-estradiol, estrógeno equino conjugado, estrógeno esterificado, estradiol micronizado, estrógeno sulfato de sodio, etinil estradiol, estrona, tibolona, el modulador del receptor de estrógeno selectivo (SERM) , fitoestrógeno, isómeros y derivados de estos, y una combinación de estos. 21. El uso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el estrógeno se administra en una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosis de estrógeno equino conjugado desde aproximadamente 0.2 hasta aproximadamente 3.0 mg/dia. 22. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 [sic], además en donde la mujer también está siendo tratada con progestina. 23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la cantidad de progestina es suficiente para proporcionar seguridad endometrial. 24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en donde la cantidad de progestina es suficiente para proporcionar contracepción eficaz. 25. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el mejoramiento en la salud de una mujer se manifiesta por el restablecimiento, mejoramiento o incremento de una caracteristica seleccionada el o que consiste en: deseo sexual, estimulación de los órganos sexuales, capacidad para lograr orgasmo, placer en la actividad sexual, aumento de la actividad sexual, energia vital, sentido de bienestar, estado de ánimo y sentido de bienestar emocional, timidez, capacidades cognitivas, masa y función muscular, composición corporal, densidad mineral ósea, estado de la piel y el cabello, vello púbico, atrofia urogenital, sequedad vaginal, ojos secos, salud en las condiciones autoinmunes, inestabilidad vasomotora, sensibilidad del pecho, síntomas de síndrome premenstrual y una combinación de estos. 26. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el esteroide androgénico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: testosterona, metiltestosterona, androstenediona, adrenosterona, dehidroepiandrosterona, oximetolona, fluoximesterona, metandrostenolona, testolactona, pregnenolona, 17a-metilnortestosterona, noretandrolona, dehidrotestosterona, danazol, oximetolona [sic], androsterona, nandrolona, estanozolol, etilestrenol, oxandrolona, bolasterona y mesterolona, propionato de testosterona, cipionato de testosterona, fenilacetato de testosterona y enantato de testosterona, acetato de testosterona, buciclato de testosterona, heptanoato de testosterona, decanoato de testosterona, caprato de testosterona, isocaprato de testosterona, los isómeros y derivados de estos, y una combinación de estos. 27. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el esteroide androgénico se administra en una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 15 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. 28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la dosis del esteroide androgénico es suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 85 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. 29. El uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde la dosificación del esteroide androgénico es suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona total desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 ng/dL. 30. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el esteroide androgénico se administra en una dosis suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 30 pg/mL . 31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la dosificación del esteroide androgénico es suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 pg/mL. 32. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la dosificación del esteroide androgénico es suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10 pg/mL. 33. El uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la dosificación del esteroide androgénico es suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona libre desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 13 pg/mL. 34. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el esteroide androgénico se administra en una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona biodisponible desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 70 ng/dL. 35. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la dosificación del esteroide androgénico es suficiente Mr para obtener un efecto terapéutico equivalente a una concentración sérica de testosterona biodisponible desde 5 aproximadamente 2 hasta aproximadamente 35 ng/dL. 36. El uso de acuerdo con la reivindicación 34, en donde la dosificación del esteroide androgénico es suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una 10 concentración sérica de testosterona biodisponible desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 13 ng/dL. 37. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el esteroide androgénico se administra en una 15 dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona de cuando menos aproximadamente 50 mcg/dia. 38. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde 20 el esteroide androgénico se administra en una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona desde aproximadamente 75 hasta aproximadamente 3000 mcg/dia. 25 39. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el esteroide androgénico se administra en una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona desde aproximadamente 600 hasta aproximadamente 3000 mcg/dia. 40. El uso de acuerdo con la reivindicación 37, en donde el esteroide androgénico se administra en una dosificación suficiente para obtener un efecto terapéutico equivalente a una dosificación de testosterona desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 3000 mcg/dia. 41. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la administración no oral es administración tópica o administración parenteral o una combinación de estas. 42. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la administración parenteral es inyección intramuscular o implante subcutáneo o una combinación de estas. 43. El uso de acuerdo con la reivindicación 41, en donde la administración tópica es transdérmica, transmucosa o sublingual o una combinación de estas. 44. Un método para el mejoramiento de la salud en una mujer que tenga concentraciones elevadas o substancialmente elevadas de la globulina fijadora de la hormona sexual (SHBG) , consiste en administrar un medicamento como en cualquiera de las reivindicaciones 14-43.