[go: up one dir, main page]

MXPA01012241A - Amidas de acidos fenilciclohexanocarboxilicos sustituidas con efecto inhibidor de la captacion de adenosina. - Google Patents

Amidas de acidos fenilciclohexanocarboxilicos sustituidas con efecto inhibidor de la captacion de adenosina.

Info

Publication number
MXPA01012241A
MXPA01012241A MXPA01012241A MXPA01012241A MXPA01012241A MX PA01012241 A MXPA01012241 A MX PA01012241A MX PA01012241 A MXPA01012241 A MX PA01012241A MX PA01012241 A MXPA01012241 A MX PA01012241A MX PA01012241 A MXPA01012241 A MX PA01012241A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compounds
alkyl
general formula
oxygen
formula
Prior art date
Application number
MXPA01012241A
Other languages
English (en)
Inventor
Joerg Keldenich
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of MXPA01012241A publication Critical patent/MXPA01012241A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a amidas de acidos fenilciclohexanocarboxilicos de formula (I) que inhiben la captacion de adenosina, a procedimientos para su preparacion y a su uso en medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades cerebrales isquemicas. (ver formula).

Description

AMIDAS DE ÁCIDOS FENILCICLOHEXANOCARBOXILICOS SUSTITUIDAS CON EFECTO INHIBIDOR DE LA CAPTACIÓN DE ADENOSINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a amidas de ácidos fenilciclohexanocarboxilicos sustituidas con efecto inhibidor de la captación de adenosina, a procedimientos para su preparación y a su uso en medicamentos, especialmente para el tratamiento de enfermedades cerebrales isquémicas.
La adenosina es un efector endógeno con efecto protector de células, especialmente en condiciones de daño celular con suministro limitado de oxígeno y sustratos, como por ejemplo en isquemia, apoplejía cerebral y trauma cerebral. La adenosina ejerce un efecto neuroprotector esencialmente mediante una represión de la liberación del glutamato presináptico, así como una reducción de la despolarización postsináptica. Para ello inhibe la corriente de entrada de calcio tóxica en las células nerviosas postsinápticas mediante receptores NMDA. La concentración extracelular de adenosina en el SNC aumenta drásticamente en condiciones isquémicas o hipóxicas. Distintos datos explican el REF 134291 potencial neuroprotector, anticonvulsivo, analgésico e inductor del sueño de los inhibidores de la captación de adenosina, puesto que refuerzan los efectos propios de la adenosina mediante la inhibición de su recaptación celular. Por ello, los inhibidores de la captación de adenosina pueden utilizarse en administraciones orales o intravenosas para la profilaxis y el tratamiento de isquemia cerebral, apoplejía cerebral, daños por reperfusión, trauma cerebral, edemas, convulsiones, epilepsia, parada respiratoria, parada cardiaca, síndrome de Reye, trombosis cerebral, embolias, tumores, hemorragias, encefalomielitis, hidroencefalitis, lesiones medulares, daño cerebral postoperatorio, lesiones de la retina o del nervio óptico después de glaucoma, isquemia, hipoxia, edema o trauma, así como en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos del sueño y dolor (K.A. Rudolphi et al., Cerebrovascular and Brain Metabolism Review 1992, 4, 364-369; T.F. Murray et al., Drug Dev. Res . 1993, 28, 410-415; T. Porkka-Heiskanen et al., Science 1997, 276, 1265-1268; P.J. Marangos "Adenosine in the Nervous System", Ed. Trevor Stone, Academic Press Ltd., 1991, 217-227; Ann . Rep. Med. Chem. 1998, 33, 111-120) . t ?. » * « *•<• Los inhibidores de la captación de adenosina pueden utilizarse también para la potenciación del efecto de antimetabolitos de bases nucleicas, nucleósidos o nucleótidos en el tratamiento del cáncer y en quimioterapia antiviral (por ejemplo VIH) { Curr. Med. Chem. 1997, 4, 35-66) .
De los documentos EP-A-0.611.767 y EP-A-0.725.064 son conocidas amidas de ácidos fenilciclohexilcarboxílicos que pueden utilizarse para el tratamiento de aterosclerosis o restenosis .
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) , en la que t.i ...*X, Á A, D, E y G son iguales o diferentes y representan grupos CH ó átomos de nitrógeno, L1 y L2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí uno o más restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Ci-Cß) , alcoxi (Ci-Cß) ó alcoxi (Ci-Cß) carbonilo, R1 representa el grupo CH2-0H, o representa un resto de fórmula CO-NR R , en la que R4 y R5 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo (C?~C4) , R2 representa cicloalquilo (C3-C8) , representa alquilo (C?-C8) que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o azufre o con un resto NR6, á. .. ^.....^.J. »t ÍL?. representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros unido al anillo imidazol mediante un átomo de nitrógeno, que en su caso contiene un átomo más de oxígeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y adicionalmente en su caso un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. en el que el cicloalquilo (C3-C8) ó alquilo (C?-C8) que está interrumpido en su caso con un átomo de oxígeno o azufre, el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros unido al anillo imidazol mediante un átomo de nitrógeno, que en su caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, así como en su caso alquilo (C?-C8) , que está interrumpido con un resto NR6, y en su caso el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y en su caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, está sustituido con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR8R9, en la que X*c~**~K>» R6 y R7 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?-C6) , hidroxialquilo (Ci-Cß) ó cicloalquilo (C3-C7) , R8 y R9 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?-Cd) ó cicloalquilo (C3-C7) , R8 y R9 forman un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros junto con el átomo de oxigeno, que en su caso puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o azufre o un resto de fórmula NR10, en la que R10 significa hidrógeno, alquilo (Ci-Ce) cicloalquilo (C3-C7¡ representa un anillo fenilo, naftilo, pirimidinilo, piridilo, furilo o tiemlo, en los que los anillos están sustituidos en su caso una o varias veces con restos seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (d-C6) , alcoxi (C?-C6) ó alcoxi (C?-C6) carbonilo, y sus sales.
Las sales fisiológicamente inocuas de los compuestos según la invención pueden ser sales de sustancias según la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Se prefieren especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico.
Los compuestos de fórmula general (I) según la invención pueden presentarse en distintas formas estereoisoméricas que se comportan como objeto e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como objeto e imagen especular (diastereoisómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereoisómeros como a sus correspondientes mezclas. Las formas racémicas pueden separarse igualmente que los diastereoisómeros de manera conocida en los componentes individuales estereoisómeros.
Además, determinados compuestos pueden presentarse en formas tautoméricas. Esto es conocido por el experto en la técnica y dichos compuestos están comprendidos igualmente en el alcance de la invención.
Alquilo (Ci-Cs) , alquilo (C?-C6) , etc. representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de l a d ó de l a ß átomos de carbono. Se indican como ejemplos: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefiere un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C?-C4) . Se prefiere especialmente un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono (C?-C3) .
Los alquilo (C?-C8) , alquilo (C?~C6) , etc. que están interrumpidos con un átomo de oxigeno o azufre, y que están sustituidos con uno a tres grupos hidroxilo y/o un resto de fórmula -NR8R9, representan por ejemplo 1, 3-dihidroxipro-2- oximetilo, 2-hidroxietoximetilo, 2-hidroxiprop-l-oximetilo, 3-hidroxiprop-l-oximetilo, morfolin-4-ilmetilo, piperidin-1- ilmetilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo o dietilaminometilo .
Los alquilo (C?-C8), alquilo (C?~C6) , etc. que están interrumpidos con un resto NR6 y que en su caso están sustituidos con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR8R9, representan por ejemplo N-(2-hidroxietil) aminometilo, N- (2-hidroxietil) -N-metilamino-metilo ó N, N-bis- (2-hidroxiet?l) aminometilo.
Hidroxialquilo (Ci-Cd) ó hidroxialquilo (Ci-C.) representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono. Se indican como ejemplos: hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxiprop-l-ilo, 3-hidroxipro-1-ilo, 3-hidroxiprop-2-ilo, 2-hidroxibut-l-ilo, 5-hidroxipent-l-ilo y 6-hidroxihex-l-ilo. Se prefiere 2-hidroxietilo.
Alcoxi (C?~C6) representa un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se indican como ejemplos: metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, terc-butoxi, n-pentoxi y n-hexoxi . Se prefiere un resto alcoxi de cadena 'L?? lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C?-C ) . Se prefiere especialmente un resto alcoxi de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono (C?-C3) .
Alcoxi (Ci-Cß) carbonilo representa un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Se indican como ejemplos: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Se prefiere un resto carbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (C?-C ) . Se prefiere especialmente un resto alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 3 átomos de carbono (C?-C3) .
Cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilo (C3-C ) , etc. representa en el marco de la invención ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Se indican preferiblemente: ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo .
Halógeno representa en el marco de la invención en general flúor, cloro, bromo y yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo. Se prefiere especialmente flúor y cloro.
Un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 7 miembros) unido mediante un átomo de nitrógeno, que en su caso contiene adicionalmente otro átomo de nitrógeno o azufre representa, en el marco de la invención, por ejemplo pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo o lH-hexahidroazepin-1-ilo .
Un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros (preferiblemente de 5 a 7 miembros) que contiene un resto de fórmula NR7, y en su caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre representa por ejemplo pirrolidin-2-ilo, 1-metilpirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, pirazolidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, l-isopropilpiperidin-3-ilo, morfolin-2-ilo, 4-ciclohexil-piperazin-l-ilo, tiomorfolin-3-ilo, 1-etil-lH-hexahidro-acepin-3-ilo ó 4-metil-lH-hexahidro-l, 4-diacepin-1-ilo. Estos heterociclos pueden estar unidos mediante un átomo de carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo al anillo imidazol.
Se prefieren los compuestos de fórmula general (I) con la configuración absoluta dada en la fórmula general (I'): Los compuestos según la invención pueden presentarse en cuatro configuraciones diferentes (A) a (D) : (A) (B) (C) (D) Se prefiere la configuración (D) ».¿.i.á t.As¿'ai¿aa5 Son igualmente preferidos compuestos de fórmula general (I) en la que R1 representa un resto de fórmula CO-NRR5, en la que R4 y R5 tienen el significado citado anteriormente. Además, se prefieren compuestos de fórmula (I) tales en los que R2 contiene un átomo básico de nitrógeno.
Por átomo de nitrógeno básico se entiende un átomo de nitrógeno que después de la protonación del compuesto en condiciones acuosas estándares tiene un pH superior a 6. 10 Se prefieren especialmente compuestos según la invención de fórmula general (I), en la que 20 A, D, E y G representan cada uno grupos CH, o uno de los restos A, D, E y G significa un átomo de nitrógeno y los demás representan cada uno grupos CH, L1 y L2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí uno o más restos seleccionados del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, R1 representa un grupo -CH2-OH, o representa un resto de fórmula -CO-NR4R5, en la que R4 y R5 son iguales o diferentes y significan hidrógeno ó alquilo (C?-C3) , R2 representa cicloalquilo (C3-C ) , representa alquilo (C?-C6) , que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o azufre o con un resto NR6, representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros unido mediante un átomo de nitrógeno al anillo I . . ^,á^p imidazol, que contiene en su caso otro átomo de oxigeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y en su caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el cicloalquilo (C3-C7) ó alquilo (Ci-Cß) que en su caso está interrumpido con un átomo de oxigeno o azufre, el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros unido mediante un átomo de nitrógeno al anillo imidazol que contiene en su caso otro átomo de oxígeno o azufre, así como en su caso el alquilo (Ci-Cß) que está interrumpido con un resto NR6, y en su caso el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y en su caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, está sustituido con un grupo hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR8R9, en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?~C ), hidroxialquilo (C1-C4) ó cicloalquilo (C3-C6) , R8 y R9 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?-C ) ó cicloalquilo (C3-Cß) , o R8 y R9 forman un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno, que en su caso puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o azufre o un resto de fórmula NR10, en la que R10 significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) cicloalquilo (C3-Cd) v R3 representa un anillo fenilo, piridilo o tienilo que en su caso está sustituido una o varias veces con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, A .k £*>&.%. £ M±. . , . .... y sus sales.
Se prefieren muy especialmente compuestos de fórmula general (I) en la que A, D y E representan cada uno grupos CH, G representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH, L1 y L2 representan hidrógeno, R1 representa un resto de fórmula -CO-NR4R5, en la que R4 y R5 significan hidrógeno, jg| Í_ar1Í tfÍ representa alquilo (C?-C ), que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno, o representa un resto 4-R7-piperazin-l-ilo en el que el alquilo (C1-C4) , que en su caso está interrumpido con un átomo de oxigeno, está sustituido con un resto de fórmula -NR 8rR>9' en la que R significa hidrógeno, alquilo (C1-C4) O cicloalquilo (C3-Cß) , R y R son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?-C4) ó cicloalquilo (C3-C6) , o R y R forman junto con el átomo de nitrógeno un resto morfolino, R representa un resto feniio, y sus sales.
Se han encontrado además procedimientos para la preparación de compuestos según la invención de fórmula general (I), caracterizados porque [A] se transforman compuestos de fórmula general (II) en la que L2 tiene el significado dado anteriormente, T representa alquilo (C1-C4) , preferiblemente metilo o tere-butilo, y V representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, preferiblemente representa bromo, mediante reacción en primer lugar con compuestos de fórmula general (III) en la que A, D, E, G y L1 tienen los significados dados en la reivindicación 1 R11 tiene el significado citado para R2 en la reivindicación 1, en el que las funciones amino e hidroxi están bloqueadas en su caso mediante grupos protectores de hidroxi o amino típicos, en disolventes inertes, dependiendo de la definición de R11, en su case en presencia de una base en los compuestos de fórmula geiieral (IV) en los que R >n, A, D, E, G, L1, L2 y T tienen los significados dados anteriormepte; se transfo:man en una etapa posterior con ácidos o bases en los corre:sfj?ondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (V) ¡ , ¡ njria»"^**»' en la que R11, A, D, E, G, L1 y L2 tienen los significados dados anteriormente, y finalmente se hacen reaccionar según procedimientos conocidos con compuestos de fórmula general (VI) en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, en disolventes inertes, ikai ÜaM.? L.Jt¿?Á - -*- - « »* »"' y en su caso, en el caso de que R11 lleve uno de los grupos protectores anteriormente citados, se separan estos mediante hidrólisis a los ácidos (IV)->(V) o mediante reacción con los compuestos de fórmula general (VI) según procedimientos 5 conocidos, o [B] en el caso de que R2 represente un heterociclo saturado 10 unido directamente mediante un átomo de nitrógeno al anillo imidazol, se transforman en primer lugar los compuestos anteriormente citados de fórmula general (II) con compuestos de fórmula 15 general (Illa) en la que 20 A, D, E, G y L1 tienen el significado anteriormente Y representa halógeno o mesilo, preferiblemente cloro, bromo o mesilo, en disolventes inertes, en los correspondientes compuestos de fórmula (VII) en la que Y, A, D, E, G, L1, L2 y T tienen los significados dados anteriormente ; se hacen reaccionar en la siguiente etapa con compuestos de fórmula general (VIII) HNR12R13 (VII ; ?..Á üaL-J " - i. ^-*l» ' J-* ' -8"1 en la que R12 y R13 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo según la definición de R2, hasta compuestos de fórmula general (IX) en la que A, D, E, G, L1, L2, R12, R13 y T tienen el significado dado anteriormente, se transforman en la siguiente etapa, como se describió en [A] mediante hidrólisis, en los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (X) S¡fmf ii .?.i. A .?.». ^H.ik?.l,«\.Jtt*u.Z.l-,... ... ..^.t en la que A, D, E, G, L1, L2, R12 y R13 tienen los significados dados anteriormente, y finalmente se hacen reaccionar después de la activación según procedimientos conocidos para la preparación de amidas, a partir de ácidos carboxílicos y aminas con los compuestos de fórmula general (VI), y en su caso transformar mediante reacción con un ácido en la correspondiente sal.
Los procedimientos según la invención pueden ilustrarse por ejemplo mediante los siguientes esquemas de fórmulas: [A] 20 -^- •*•* * [B] Los grupos protectores de amino adecuados en el marco de la invención son los grupos protectores de amino utilizados habitualmente en la química de péptidos.
A estos pertenecen preferiblemente: benciloxicarbonilo, 3,4- dimetoxibenciloxicarbonilo, 3, 5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, 2, -dimetoxibenciloxicarboni?o, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 2- nitro-4, 5-dimetoxibenciloxi-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxi-carbonilo, viniloxicarbonilo, 2- nitrobenciloxicarbonilo, 3, 4, 5-trimetoxibenciloxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1, 1-dimetiletoxicarbonilo, adamantilcarbonilo, ftaloílo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroterc-butoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9- metoxicarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2- cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2, 2, 2-trifluoroacetilo, 2,2,2- tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2, 4-nitrobenzoílo ó 4- nitrofenilo. El grupo protector preferido para grupos -NH2 es ftalimida. Los grupos protectores preferidos para monoaminas son benciloxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo.
La separación de los grupos protectores de amino se realiza de modo conocido por si mismo, trabajando por ejemplo en condiciones hidrogenolíticas acidas o básicas, preferiblemente con ácidos, como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en disolventes inertes como éter, dioxano y cloruro de metileno.
Un grupo protector de hidroxi adecuado en el marco de la definición dada anteriormente representa en general un grupo protector del grupo de: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetil-sililo, dimetilhexilsililo, terc-butildifenilsililo, trimetilsilietoxi-carbonilo, bencilo, trifenilmetil (tritilo) , monometoxitritilo (MMTr) , dimetiloxitritilo (DMTr) , benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, 2,3-dimetoxibencilo, 2, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoximetilo, metiltiometilo, metoxietoximetilo, [2- (trimetilsilil) etoxi]metilo, 2- (metiltiometoxi) etoxicarbonilo, tetrahidropiranilo, benzoílo, N-succinimida, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4- clorobenzoílo ó 4-metoxibenzoilo. Se prefiere butildimetilsililo terciario.
La separación del grupo protector de hidroxi se realiza de manera conocida por sí misma, por ejemplo con ácidos, bases o la adición de fluoruro de tetrabutilamonio o se realiza por la hidrólisis del ácido carboxílico.
Son adecuados como disolvente para el procedimiento los disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. A estos pertenecen éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil-éter; o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones del petróleo; o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno ó clorobenceno; o acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, amida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es Í.£¿^fc, * i* ?& ^..^ Í. 3tj&X*? ? . 8t ^a igualmente posible utilizar mezclas de los citados disolventes. Se prefieren para el procedimiento [A] (II) + (III) -> (IV), dietiléter, tetrahidrofurano y dimetilformamida. Se prefiere especialmente 5 dimetilformamida.
Pueden utilizarse en general como bases para el procedimiento según la invención bases inorgánicas u orgánicas. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos 10 alcalinos como por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de bario; carbonatos alcalinos como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; carbonatos alcalinotérreos como carbonato de calcio o alcoholatos 15 alcalinos o alcalinotérreos, como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio; o aminas orgánicas (trialquil (C?-C6) aminas) como trietilamina; o heterociclos como 1,4- diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO), 1, 8-diazabiciclo- 20 [5.4.0] undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. Es igualmente posible utilizar como bases metales alcalinos como sodio o sus hidruros, como hidruro de sodio. Se prefieren hidruro de sodio, carbonato *t»s^iiaiifeaü^Mte^.».»..SJfc_j,^, L?** *». . ¿ * ***. . ... *. . . . . . a,. ... .... ^ .^M ... ». ^ .. ,- . ^ „ .^?.é ,s j de potasio, carbonato de cesio, trietilamina, trimetilamina, piridina, terc-butilato de potasio ó DABCO. Se prefiere muy especialmente para la etapa [A] (II) + (III) -> (IV) el hidruro de sodio.
Se utiliza en general la base en una cantidad de 0,05 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol, referido a 1 mol de compuesto de fórmula (II) .
El procedimiento (II) + (III) -> (IV) según la invención se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de -20°C a +60°C, preferiblemente de 0°C a +60°C.
El procedimiento (II) + (III) -> (IV) según la invención se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión alta o baja (por ejemplo en un intervalo de 0,5 a 5 bar) .
Se realiza la hidrólisis del éster de ácido carboxílico según procedimientos habituales, tratando el éster en disolventes inertes con las bases habituales, en la que se transforman las sales obtenidas inicialmente mediante H ?.?.H..? ..?. ^. . * i .í~ tratamiento con ácido en los ácidos carboxilicos libres, o con ácidos en el caso del éster t-butílico.
Son adecuadas como bases para la hidrólisis las bases inorgánicas habituales. A estas pertenecen preferiblemente los hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de bario; o carbonatos alcalinos como carbonato de sodio o potasio o carbonato ácido de sodio. Se prefiere utilizar especialmente hidróxido de sodio o hidróxido de litio.
Son adecuados como ácidos en general ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido acético o sus mezclas, en su caso con la adición de agua. Se prefieren ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético en caso del éster terc-butílico y ácido clorhídrico en caso del éster metílico.
Son adecuados como disolventes para la hidrólisis agua o los disolventes orgánicos habituales para saponificación. A estos pertenecen preferiblemente alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol; o éteres como Is ? n a .* . * s.-?..*. . »...- »~É?m__-" - - ~-^ - -—J— — *. . -- .^J..«— - - ~ . - i "*-» tetrahidrofurano o dioxano, dimetilformamida, diclorometano o dimetilsulfóxido. Es igualmente posible utilizar mezclas de los disolventes citados. Se prefieren agua/tetrahidrofurano, y en el caso de reacción con ácido trifluoroacético, diclorometano, así como en el caso de ácido clorhídrico, tetrahidrofurano, dietiléter o agua.
La hidrólisis se lleva a cabo en general en un intervalo de temperaturas de 0°C a +100°C.
La hidrólisis se lleva a cabo en general a presión normal. Pero también es posible trabajar a alta presión o a baja presión (por ejemplo de 0,5 a 5 bar) .
En la realización de la hidrólisis, se utiliza la base o el ácido en general en una cantidad de 1 a 100 mol, preferiblemente de 1,5 a 40 mol, referido a 1 mol del éster.
La activación de los ácidos carboxilicos (V) se realiza habitualmente mediante su transformación en los correspondientes halogenuros de ácido, preferiblemente cloruros de ácido, o una preactivación con un agente de condensación habitual, que puede efectuarse in situ o mediante aislamiento del derivado activado de ácido carboxílico. Los halogenuros de ácido pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. Se indican como ejemplos el uso de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo.
Como coadyuvantes para la formación de amidas se utilizan preferiblemente agentes de condensación. Se prefieren aquí los agentes de condensación habituales como carbodiimidas, por ejemplo N,N' -dietil-, N,N' -dipropil-, N,N' -diisopropil, N,N' -diciclohexilcarbo-diimida, clorhidrato de N-(3- dimetilaminoisopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDC) o compuestos carbonilo como carbonildiimidazol o compuestos 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1, 2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio o compuestos acilamino como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2-dihidroquinolina o anhídrido de ácido propanofosfórico o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosforilo o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxitri- (dimetilamino) fosfonio, y se utilizan como bases carbonatos alcalinos, por ejemplo carbonato o carbonato ácido de sodio o potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo trietilamina, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Se prefiere especialmente la combinación de EDC, N-metilmorfolina y 1-hidroxibenzotriazol. Se prefieren como disolvente para la formación de amidas diclorometano y DMF.
Los compuestos de fórmulas generales (II), (Illa), (VI) y (VIII) son conocidos u obtenibles mediante procedimientos conocidos (véanse los documentos EP-A-0.725.061, EP-A- 0.725.064) .
Los compuestos de fórmula general (III) son en su mayoría nuevos y pueden prepararse, en el caso de que R11 no represente un heterociclo unido directamente por N, haciendo reaccionar compuestos de fórmula general (XI) en la que A, D, E, G, y L1 tienen el significado dado anteriormente, con compuestos de fórmula general (XII) Ru-C02H (XII) en la que R11 tiene el significado dado anteriormente, mediante la eliminación del agua de reacción, en su caso en presencia de un ácido, preferiblemente con PPA, HCl y p-TsOH (véanse también al respecto J. Org. Chem. 1941, 6, 25 y siguientes y Bull. Soc . Chim. Fr. 1991, 128, 255-259), y en el caso de que R11 represente uno de los restos R2 citados anteriormente, que en su caso lleve también un grupo protector, se transforman en primer lugar los compuestos de fórmula (XI) mediante reacción con compuestos de fórmula general (XIII) en la que R14 representa alcanodiilo (Ci-Ce en los compuestos de fórmula general (XIV) en la que A, B, D, G, R14 y L1 tienen el significado dado anteriormente, en disolventes inertes, a continuación se sustituye el grupo hidroxilo con halógeno, mesilato o tosilato y por tanto se preparan los compuestos de fórmula general (XV) en la que R14, A, D, E, G y L1 tienen el significado dado anteriormente Z representa halógeno, mesilato o tosilato, y se hacen reaccionar éstos con aminas de fórmula general 5 (XVI) RaRsNH (XVI) en la que 10 R y R tienen los significados dados anteriormente, (véanse también al respecto J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 3406; J. Heterocycl. Chem. 1969, 759-760). 15 Son adecuados como disolventes para el procedimiento los disolventes orgánicos habituales que no cambian en las condiciones de reacción. A estos pertenecen éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil-éter; o 20 hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciciohexano o fracciones del petróleo; o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno ó clorobenceno; o acetato de etilo, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, amida del ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es igualmente posible utilizar mezclas de los citados disolventes. Se prefieren diclorometano, tetrahidrofurano y dimetilformamida.
Pueden utilizarse como bases para el procedimiento según la invención en general bases inorgánicas y orgánicas. A estas pertenecen preferiblemente hidróxidos alcalinos como por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; hidróxidos alcalinotérreos como por ejemplo hidróxido de bario; carbonatos alcalinos como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; carbonatos alcalinotérreos como carbonato de calcio o alcoholatos alcalinos o alcalinotérreos, como metanolato de sodio o potasio, etanolato de sodio o potasio o terc-butilato de potasio; o aminas orgánicas (trialquil (Cj.-C6) aminas) como trietilamina; o heterociclos como 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano (DABCO), 1, 8-diazabiciclo- [5. .0] undec-7-eno (DBU), piridina, diaminopiridina, etilpiperidma o morfolina. Es igualmente posible utilizar como bases metales alcalinos como sodio o sus hidruros, como • > * <**aa***?> hidruro de sodio. Se prefieren hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, trimetilamina, piridina, terc-butilato de potasio, DBU ó DABCO.
Se utilizan en general las bases en una cantidad de 0,05 mol a 10 mol, preferiblemente de 1 mol a 2 mol, referido a 1 mol de compuesto de fórmula (XV) .
Se lleva a cabo el procedimiento según la invención en general un intervalo de temperaturas de -50°C a +100°C, preferiblemente de -30°C a +60°C.
Se lleva a cabo el procedimiento según la invención en general a una presión normal. Pero también es posible llevar a cabo el procedimiento a presión alta o presión baja (por ejemplo en un intervalo de 0,5 a 5 bar) .
Los compuestos de fórmulas generales (XI), (XII), (XIII) y (XVI) son conocidos por si mismos u obtenibles mediante procedimientos conocidos. 1 , 1.; .¡a »^ •* Los compuestos de fórmulas generales (XIV) y (XV) son parcialmente nuevos y pueden prepararse por ejemplo como se describió anteriormente.
Los compuestos de fórmulas generales (IV), (V), (VII), (IX) y (X) y sus sales son nuevos y pueden prepararse como se describió anteriormente.
Los compuestos según la invención de fórmula general (I) y sus análogos muestran sorprendentemente un valioso espectro de actividad farmacológica imprevisible combinado con una buena solubilidad en agua.
Se encontró que los compuestos según la invención inhiben la captación de adenosina.
Pueden utilizarse en administración oral o intravenosa para la profilaxis y el tratamiento de isquemia cerebral, apoplejía cerebral, daños por reperfusión, trauma cerebral, edemas, convulsiones, epilepsia, parada respiratoria, parada cardiaca, síndrome de Reye, trombosis cerebral, embolias, tumores, hemorragias, encefalomielitis, hidroencefalitis, lesiones medulares, daño cerebral postoperatorio, lesiones de la retina o del nervio óptico después de glaucoma, isquemia, hipoxia, edema o trauma, así como en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos del sueño y dolor.
A causa de su buena solubilidad en agua, los compuestos según la invención son especialmente adecuados para administración intravenosa.
Sistemas de ensayo Determinación de la solubilidad Para la determinación de la solubilidad se recurrió a un procedimiento de precipitación: Se disuelven 10 mg de sustancia de ensayo en 50 µl de DMSO (solución madre) . Se toman de esta solución 20 µl en 2000 µl de solución salina fisiológica. Se agita esta solución para equilibrar de nuevo a 25°C en un Thermomixer Comfort (compañía Eppendorf) a 1400 rpm durante 24 horas.
Se centrifuga la parte precipitada de la sustancia de ensayo con una Biofuge 15 de la compañía Heraeus durante 5 minutos t.l«ti¡t .Í .?. J.. Í - , a 14000 rpm. Se vuelven a centrifugar 1300 µl del sobrenadante con una Microfuge de la compañía Beckmann a 45.000 rpm= 125.000 g.
Se diluyen ahora 10 µl de esta sobrenadante de centrifugación con 1000 µl de DMSO y se mide esta solución en HPLC (compañía Hewlett Packard 1090, procedimiento: gradiente de 100% de tampón PBS, pH= 4 durante 15 minutos a tampón al 10%/acetonitrilo al 90%, columna: RP18; el tampón PBS a pH= 4 representa además una solución salina fisiológica que se ajustó a pH= 4 con tampón fosfato) .
Se calcula la superficie de pico medida a partir de la medición de HPLC con una recta patrón de la concentración de sustancia. Para la recta patrón se diluyen 20 µl de solución madre sucesivamente con DMSO de modo que se obtienen 5 concentraciones de 2,5 mg/l a 2000 mg/l. Se miden igualmente estas soluciones con HPLC (procedimiento anterior) y se representan las superficies de pico frente a las concentraciones. tÁ ÁÁ. ?.* . z.3&¿tn&. i , . áfe-afes .
La solubilidad determinada mediante este procedimiento de los ejemplos 3 y 5 ascendió a 176 o 16 mg/l. 2. Unión de los compuestos según la invención a una 5 proteina transportadora de adenosina en corteza de ternera Se analizó la capacidad de las sustancias de influir sobre el sistema de captación de adenosina en primer lugar 10 mediante la determinación de la afinidad de unión de sustancias seleccionadas a una proteína transportadora de adenosina del SNC, y en segundo lugar mediante la determinación del efecto inhibidor de las sustancias sobre la captación funcional de adenosina. 15 Se utiliza para el ensayo de unión una preparación de membrana de corteza cerebral de ternera que expresa el transportador de proteína relevante. Se determina la afinidad de unión (valor K midiendo la represión de un 20 ligando específico marcado radiactivamente [nitrobenciltioinosina (NBTI) ] del sitio de unión encontrado mediante las sustancias de ensayo. Se trata del sitio de ensayo relevante para el propio proceso de transporte de la proteína transportadora. La unión de las sustancias de ensayo en este ensayo conduce por tanto a una liberación medible de la NBTI radiactiva unida, que posibilita la determinación del valor de KS (J. Neurochenistry 1982, 39, 184-191).
Los ejemplos 3 y 5 inhiben la unión de MBTI cada uno con Kx= 2 nM. 3. Inhibición de la captación de adenosina en sinaptosomas de corteza de ternera por compuestos según la invención Se utiliza para el ensayo funcional de captación de adenosina una preparación de sinaptosomas de corteza cerebral de ternera que expresan el transportador de adenosina encontrado. Los sinaptosomas son vesículas exentas de células activas funcionalmente que se obtienen del tejido cortical mediante el uso de fuerzas de cizalla y que poseen todavía las propiedades de una conexión sináptica terminal intacta. Se determina la actividad inhibidora (valor de CI50) midiendo la inhibición de la captación del "sustrato" específico adenosina marcado radiactivamente en los sinaptosomas ( J. Neurochemistry 1990, 55, 541-550) . la* .anta,,!*, * a«jg.».3 «» » ..« Los ejemplos 3 y 5 inhiben la captación de adenosina en los sinaptosomas con CIso= 8 nM ó 14 nM.
Se determinó el efecto neuroprotector de los compuestos 5 según la invención en un modelo animal de oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCA-O) y de hematomas subdurales (SDH) . 4. tMCA-0 10 Este modelo de roedor (rata) imita la patofisiología y la patología cerebral de la apoplejía o parada circulatoria (embolia, trombosis, vasoespasmo, parada cardiaca, bajada rápida o drástica de la presión sanguínea, gran pérdida de 15 sangre, y demás) con recirculación posterior en hombres (modificado de: J. Cereb. Blood. Flow Metab. 1997, 17, 1066- 1073) .
Se afeita el pelo de la zona anterior inferior del cuello 20 con anestesia general (anestesia por inhalación con isoflurano), se fija la cabeza en decúbito supino, se desinfecta la piel y se hace una abertura media a lo largo de la tráquea en la zona del cuello. Se separa el lado derecho de la musculatura del cuello a lo largo del corte y se sostiene junto con la piel de ese lado (grapa quirúrgica) de modo que la arteria carótida común sea claramente visible. Se libera la arteria carótida común en dirección a la cabeza hasta que se divide en arteria carótida interna y arteria carótida externa. Con ayuda de material de sutura quirúrgico se unen la arteria carótidas común (cerca de la zona del pecho) y la arteria carótida externa. Se cierra temporalmente la arteria carótida interna con una micropinza. Después de la abertura de la arteria carótida común, se hace avanzar un monofilamento de nailon con punta redondeada y un cilindro de silicona de 1 cm de largo a través de la arteria carótida común, y después de la abertura de la micropinza, por la arteria carótida interna para cerrar la salida de la arteria cerebral media (Arteria cerebri media) . Se fija el filamento en la arteria carótida interna con dos nudos de hilo temporales. Después de una hora, se extrae el filamento y se unen la arteria carótida interna así como la arteria carótida común por encima de la abertura. Se realiza la entrada de sangre a través del sistema de vasos contralateral. . t..i.
La administración de sustancia comienza directamente al inicio de la reperfusión. Se cura quirúrgicamente la herida de la operación. Durante la operación y la administración de sustancia (infusión) se mantiene constante la temperatura corporal mediante una placa térmica.
Después de 2 días de tiempo de supervivencia postoperatorio, se determina el volumen del infarto cerebral con ayuda de un sistema de análisis de imágenes asistido por ordenador de series de cortes histológicos prerrealizados del cerebro. Se evalúa diferencialmente el tamaño del infarto en corteza, estriado, hipocampo y demás zonas cerebrales.
Con una dosis de 0,001 mg/ (kg x h) (infusión i.v.), los ejemplos 3 y 5 reducen el volumen de infarto aproximadamente el 81 o 91% en comparación con los animales de control. 5. Hematoma subdural en ratas (SDH) Este modelo de roedor (rata) imita la patofisiología y patología cerebral de traumas craneoencefálicos contusos con hemorragia subdural y desarrollo de un hematoma subdural en humanos {Neurosurgery 1990, 27, 433-439) . k-t-^a!-A^Aaüt Se inyecta a los animales con anestesia sangre propia en la superficie subdural. Se forma un infarto por debajo del hematoma. La administración de sustancia ser realiza según esquemas temporales distintos y con distintas vías de administración (i.v., i.p.). Se realiza la determinación del tamaño del infarto como se describió en el modelo de isquemia focal transitoria en ratas (tMCA-O) .
Con una dosis de 0,001 mg/(kg x h) (infusión i.v.) los ejemplos 3 y 5 reducen el volumen del infarto aproximadamente el 30 ó 45% en comparación con los animales de control.
Las nuevas sustancias pueden transformarse de manera conocida en formulaciones habituales como comprimidos, grageas, pastillas, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, con el uso de portadores o disolventes inertes no tóxicos farmacéuticamente adecuados. El compuesto de efecto terapéutico debe proporcionarse a este respecto cada uno a una concentración de aproximadamente el 0,0001 al 90% en peso, preferiblemente del 0,0001 al 1,0% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosificación dado.
Las formulaciones se preparan por ejemplo mediante la dilución de la sustancia con disolventes y/o portadores, en su caso mediante el uso de emulgentes y/o agentes dispersantes, en los que por ejemplo en caso de utilización de agua como agente diluyente, pueden utilizarse en su caso disolventes orgánicos como coadyuvantes de disolución.
La administración se realiza de manera convencional, preferiblemente oral, transdérmica o parenteral, especialmente perlingual o intravenosa.
Se ha mostrado ventajoso en general administrar para administración intravenosa cantidades de aproximadamente 0,00001 a 10 mg/kg, preferiblemente de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal para obtener resultados eficaces.
A pesar de ello, puede ser en su caso necesario desviarse de las cantidades citadas, ciertamente dependiendo del peso corporal o del tipo de vía de aplicación, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación y I.A ft t¿ **-,*»* w*íá J . jai afc ^ ..aaar...a?3a del punto temporal o el intervalo en el que se realice la administración. De modo que, en algunos casos, puede ser suficiente con menos de la cantidad mínima indicada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior indicado anteriormente. En caso de administración de cantidades grandes, puede ser recomendable distribuir éstas en varias tomas individuales a lo largo del día.
Abreviaturas DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido PPA: ácido polifosfórico TFA: ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano Compuestos de partida Ejemplo ÍA Ácido (1R,2R) -2- (4-metilfenil) ciclohexan-1-carboxilico ^ * ** éßkít ?. .A., Se preparó ácido (IR*, 2R*) -2- ( -metilfenil) ciclohexano-1-carboxilico de forma análoga al procedimiento descrito en la columna 16 del documento US-A-5.395.840. El material racémico obtenido se separó según el siguiente procedimiento en los enantiómeros: Se suspendió el ácido racémico (415 g, 1,9 mol) y trietilamina (96,2 g, 0,95 mol, 131,8 ml) en una mezcla de THF (2,7 1) y agua (5,3 1). Se añadió gota a gota S-(-)-fenetilamina (115,2 g, 0,95 mol) a 60°C, con lo que precipitó un residuo. Se agitó la mezcla durante 2 horas a 60°C y a continuación se enfrió con baño de hielo. Se separó por filtración con succión el precipitado, y contenia principalmente la sal de fenetilamina del enantiómero (1S,2S). Se acidificó el filtrado con HCl concentrado y se extrajo dos veces con diclorometano. Se secaron los extractos purificados sobre sulfato de sodio y se concentraron. Rendimiento: 202,4 g (28%) de una mezcla de enantiómeros enriquecida con el isómero (IR, 2R).
Se trató esta mezcla como se describió anteriormente con (R) -(+) -fenetilamina para precipitar el enantiómero deseado en forma de sal. Se separaron por filtración con succión los cristales incoloros y se cristalizaron a partir de acetonitrilo/metanol (6:1). El análisis de estructura de rayos X de estos cristales proporcionó la configuración (1R,2R). Rendimiento: 136,9 g (46%).
Después del procesamiento (como anteriormente) se obtuvieron 89 g de ácido (IR, 2R) -2- (4-metilfenil) -ciclohexano-1-carboxílico.
Ejemplo 2A Éster butílico del ácido (1R,2R) -2- (4-bromometilfenil) ciciohexano-1-carboxílico •?i Se preparó el producto intermedio análogamente al procedimiento para el racemato (documento US 5395840, columna 17) . Para la purificación, se agitó la mezcla obtenida con dietiléter.
Ejemplo 3A 2- (2-Ftalimidiletil)bencimidazol Se calentaron a reflujo diclorhidrato de 2- aminobencilimidazol {Bull . Soc . Chim. Fr. 1991, 128, 255- 259; 234 g, 10 mmol), anhídrido de ácido ftálico (1,63 g, 11 mmol) y trietilamina (2,79 ml, 20 mmol) durante la noche en cloroformo (25 ml) , después se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. Se lavó el filtrado con una solución saturada de carbonato de sodio, tampón (pH= 7) y solución saturada salina y se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía (diclorometano :metanol 10:1, Rf= 0,4) proporcionó 2,08 g de 2- (2-ftalimidiletil) -bencimidazol (71,4% del teórico) en forma de una espuma incolora. MS (DCI, NH3)= 292 (M+H+) . RMN-X (DMSO-dß): 3,15 (2H, t) , 4,0 (2H, t) , 7,05-7,2 (2H, m) , 7,4-7,5 (2H, m) , 7,8-7,9 (4H, m) , 12,4 (ÍH, s a).
En otro desarrollo de la síntesis, se procedió según los procedimientos de trabajo generales A, B y C como se dan posteriormente, y separación del grupo ftalimida en una última etapa como se describe posteriormente.
Ejemplo 4A 2- (2-Hidroxietoximetil ) pirido [2 , 3-d] imidazol Se calentaron a reflujo 1, 4-dioxan-2-ona (6,13 g, 60 mmol) y 2, 3-diaminopiridina (5,46 g, 50 mmol) en un separador de agua durante 10 horas en mesitileno (100 ml) . Después del faJteMBafe enfriamiento, se decantó el mesitileno y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano :metanol 9:1) (rendimiento: 8,47 g, 87% del teórico) .
MS (DCI)= 1,94 (M+H, 100%). RMN-XH (DMSO-d6) : 3,78 (2H, m) , 3,89 (2H, m) , 4,91 (2H, s) , 5,3 (ÍH, s) , 7,18 (ÍH, dd) , 7,95 (ÍH, d) , 8,43 (ÍH, dd) , 12,7 (ÍH, s a).
Ejemplo 5A 2- [2- (tere-Bu ildimetiIsililoxi) etoximetil ]pirido [2,3- d] imidazol Se disolvieron 8,4 g (43,48 mmol) de 2- (2- hidroxietoximetil) (pirido- [2, 3-d] -lH-imidazol) y 4,84 g (47,82 mmol) de trietilamina en 120 ml de DMF y se mezcló con 7,21 g (47,8 mmol) de cloruro de TBDMS, calentando la mezcla a aproximadamente 40°C. Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, se vertió la mezcla sobre agua, con lo que precipitó un producto cristalino. Se separó por filtración con succión, se lavó con poco agua y se secó a alto vacío. RMN^H (DMSO-d6) : 0,02 (6H, s) , 0,83 (9H, s) , 3,52 (2H, t), 3,75 (2H, t) , 4,73 (2H, s) , 7,18 (ÍH, dd) , 7,90 (ÍH, dd) , 8,43 (ÍH, dd) , 12,9 (ÍH, s a).
Ejemplo 6A 2-terc-Butildimetilsililoximetilbencimidazol Se añadió a una solución de 2-hidroximetilbencimidazol (1,48 g, 9,95 mmol) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente, trietilamina (2,27 ml, 16,3 mmol) en cloruro de TBDMS (1,65 g, 10,95 mmol). Después de 3,5 horas, se interrumpió la reacción por la adición de agua, se extrajo con dietiléter y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. La cromatografía (gel de sílice, ciciohexano: acetato de etilo 2:1, Rf= 0,35) proporcionó 2,52 g de 2-terc- butildimetilsililoximetilbencimidazol (97% del teórico) en forma de un polvo parduzco. MS (DCI, NH3)= 263 (M+H+) . RMN-1!! (DMSO-de) : 0,00 (6H, s) , 0,80 (9H, s) , 4,75 (2H, s) , 7,0-7,1 (2H, m) , 7,4-7,5 (2H, m) , 12,15 (ÍH, s a).
Ejemplo 7A 2- (2-Hidroxietoximetil) bencimidazol Se calentaron a reflujo 1, 4-dioxan-2-ona (2,04 g, 20 mmol) y 1, 2-diaminobenceno (2,16 g, 20 mmol) en separador de agua durante 10 horas en mesitileno (150 ml) . A continuación, se filtraron a vacío los cristales obtenidos por enfriamiento (2,94 g, 77% del teórico). Rf (diclorometano :metanol 10:1)= 0,45, MS (EI)= 192 (M+, 20%), 147 (40%), 132 (100%). RMN-XH (DMSO-dg) : 3,6 (4H, s) , 4,65 (ÍH, s), 4,7 (2H, s) , 7,1-7,2 (2H, m) , 7,45 (ÍH, d) , 7,55 (ÍH, d) , 12,4 (ÍH, s a).
Procedimiento general para la alquilación [A] : IA? ? ? ?? .Í .1 En una preparación típica, se añadió hidruro de sodio (6,3 mmol) a 0°C a una solución de imidazol de fórmula general (III) (6 mmol) en DMF secado (30 ml) . Después de 30 minutos a temperatura ambiente y 30 minutos a 40°C, se añadió a 0°C el compuesto de fórmula general (II) (6,3 mmol) y se agitó la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se interrumpió la reacción a continuación por la adición de agua, se extrajo con dietiléter y se secó a continuación la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se obtuvo el producto con un rendimiento del 60-70% después de la cromatografía (gel de sílice, ciciohexano: acetato de etilo) .
Procedimiento general para la separación de éster [B] : En una preparación típica, se añadió a temperatura ambiente ácido trifluoroacético (5 ml) a una solución de éster de fórmula general (IV) (T= tere-butilo, 1,5 mmol) en diclorometano (5 ml) . Se enfrió después de 2 horas hasta 0°C, se ajustó a pH= 2 con una solución acuosa de hidróxido de sodio (aproximadamente 30 ml, 2 M) y se extrajo con diclorometano. El secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio proporcionó después de la concentración un compuesto de fórmula general (V) .
Procedimiento general para la formación de amidas [C] : Se agitó una suspensión del ácido (V) (4 mmol), clorhidrato de (S) -fenilglicinamida (4,2 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4,4 mmol), clorhidrato de EDC (4,8 mmol) y trietilamina (12 mmol) en diclorometano (40 ml) durante 24-48 horas a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, se extrajo con diclorometano (parcialmente con metanol), se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio (o sulfato de magnesio) y se cromatografió (gel de sílice, diclorometano ¡metanol ) . Se obtuvo el producto deseado con un rendimiento del 60-80%.
Puede utilizarse de forma análoga en el procedimiento C, fenilglicinol en lugar de fenilglicinamida .
Ejemplos de preparación Ejemplo 1 (S)-N-{ (lR*,2R*)-{4-[2-(2-Aminoetilbencimidazol-l-il) metil]fenil}ciclohex-2-ilcarbonil}fenilglicinamida Se añadió a una suspensión de (2S) -N- [ (2R*) - (4-{2- (2-ftaloílaminoetil) bencimidazol-1-ilmetil } fenil) ciclo-hexil- (1R* ) -carbonil] fenilglicinamida (preparada según los procedimientos generales [A-C] a partir del compuesto del ejemplo 3A y del racemato del ejemplo 2A según el documento US-A-5.395.840. , ejemplo IV; 500 mg, 0,78 mmol, mezcla de diastereisómeros) en etanol (25 ml) , hidrato de hidrazina (0,38 ml, 7,82 mmol). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente, después se ajustó a pH= 2 con ácido clorhídrico (1 M) y se concentró. La extracción entre una solución acuosa de bicarbonato de sodio al 10% y diclorometano, el secado de la fase orgánica sobre sulfato de sodio y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano :metanol : amoniaco acuoso concentrado ^ t . - t ? 100:13:1,3, Rf (10:1:0,2)= 0,1) proporcionó el compuesto del título (292 mg, 72%, mezcla de diastereoisómeros) en forma de un polvo amarillento. MS (DCI, NH3)= 510 (M+H+) . RMN-1H (DMSO-de) : 1,2-1,5 (4H, m) , 1,6-1,9 (4H, m) , 2,0 (2H, s a), 2,6-3,0 (6H, m) , 5,1-5,2 (A: ÍH, d, B: ÍH, d) , 5,4-5,5 (A: 2H, s, B: 2H, s) , 6,85-7,0 (4H, ) , 7,1-7,3 (7H, m) , 7,4-7,5 (ÍH, M) , 7,55-7,65 (4H, ) , 8,05-8,15 (A: ÍH, d, B= ÍH, d) .
Ejemplo 2 Diclorhidrato de (S) -N-{ (1R,2R) -{4-{ [2- (2-aminoetil) -bencimidazol-1-il]metil }fenil }ciclohex-l-carbonil }fenil-glicinamida La separación cromatográfica del educto del ejemplo 1 (gel de sílice, cloruro de metileno:metanol) proporcionó el ü, áií ,j&j¿¿A.É¿aa¿ . diastereoisómero puro (S) - (N) -{ (IR, 2R) -2-{4-{2- [2- (ftaloílamino) etil] bencimidazol-1-il }metil } fenil }ciclo-hex-1-ilcarbonil} fenilglicinamida, que se desprotegió de forma análoga al ejemplo 1 y después se llevó completamente a disolución en la cantidad de diclorometano más pequeña posible, se trató con aproximadamente 2 equivalentes de HCl 1M en dietiléter y se concentró. Encont.: C 64,21, H 6,58 Cale. : C 63,91, H 6,49 Ejemplo 3 (S) -N- { { (1R, 2R) -{ 4-{2- [2- (Morf olin-4 -ilmetil) -lH-pirido- [2 , 3-d] imi dazol-1-il ]me til }f enil }ciclohex-l-il } -carbonil }fenilglicinamida a) 2-Hidroximetil-lH-pirido [2 , 3-d] imidazol l.l^i.*¿ ^j jLiAi ^L.gi 5 Se calentaron a reflujo 2, 3-diaminopiridina (54,6 g, 0,5 mol) y ácido glicólico (38 g, 0,5 mmol) en 700 ml de mesitileno en separador de agua, hasta que se hubo separado la cantidad calculada de agua. A continuación, se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente, se separó por filtración 10 con succión el residuo obtenido y se calentó durante 15 minutos en 800 ml de agua con adición de carbón activo. Después de filtrar la suspensión en caliente, y enfriar de nuevo hasta temperatura ambiente, precipitaron cristales incoloros, que se separaron por filtración con succión y se 15 secaron. Rendimiento: 56,4 g (75). b) Clorhidrato de 2-clorometil-lH-pirido [2, 3-d] imidazol HCl ' - 1 Ttm?ririiBfcMriTr tátf3¡¡ki.í .í?ít..M.?..± Í3l1.£k ,.t^..- -üfí l Ú,'.: .
Se suspendió el compuesto del ejemplo 3a (14,9 g, 100 mmol) en 25 ml de etanol y se introdujo una corriente de HCl secado hasta saturación. Se separó por filtración con succión el clorhidrato obtenido y se secó a vacío. 5 Rendimiento: 18,1 g (100%).
Se suspendió éste en 100 ml de cloroformo y se mezcló con 35 ml de cloruro de tionilo. A continuación se calentó a reflujo la mezcla durante 24 horas, se filtró después en 10 caliente, se lavó el precipitado con cloroformo y se secó a vacio. Rendimiento: 18,9 g (92%). c) 2- (Morfolin-4-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-d] imidazol) : Se calentaron a reflujo el compuesto del ejemplo 3b (13,7 g, 20 67 mmol) y morfolina (28,6 g, 328 mmol) durante 3 horas. Se concentró la mezcla y se suspendió el residuo con una solución de carbonato ácido de sodio. Se calentó esta suspensión durante 15 minutos con adición de carbón activo y ^^ááaá«Bi^S ?fíFS Bi í n - a continuación se filtró en caliente. Después de haber concentrado la mezcla, se purificó el producto formado mediante cromatografía en columna (gel de sílice (70-230 trama ASTM); eluyente: acetato de etilo/etanol/trietilamina 100:30:1). El producto puede cristalizarse a partir de acetato de etilo/hexano. d) Éster terc-butílico del ácido (IR, 2R) -{4-{ [2-morfolin- 4-ilmetil) -lH-pirido [2, 3-d] imidazol-1-il] - metil} fenil }ciclohexan-l-carboxílico Se suspendió una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite (2 g, 51,6 mmol) en atmósfera de argón en 150 ml de DMF y se añadió el compuesto del ejemplo 3c (9,5 g, 43,5 mmol) . Se calentó la mezcla a 50°C durante 30 minutos, con lo que se formó un precipitado. A continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió el compuesto del ejemplo 2A (17,3 g, 44 mmol), después de lo cual se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentró a alto vacío la solución clara formada y se suspendió el residuo en diclorometano/agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. A continuación, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice (70-230 trama ASTM), eluyente: diclorometano ¡metanol 100:4), rendimiento 10 g (47%) de un aceite marrón viscoso. e) Ácido (IR, 2R)-2-{4-{ [2- (morfolin-4-?lmetil) -1H- pirido [2, 3-d] imidazol-1-il] metil } fenil } ciciohexano-1- carboxílico . ay Se agitó el compuesto del ejemplo 3d (10 g, 20,4 mmol), 120 ml de diclorometano y 100 ml de ácido trifluoroacético durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se neutralizó la mezcla con enfriamiento con lejía sódica concentrada, se separó la fase orgánica y se concentró. Se purificó el precipitado mediante cromatografía en columna.
(Eluyente: diclorometano/ metanol 100:6), rendimiento: 7,3 g (80%) de un sólido amorfo incoloro. f) (S)-N-{{lR,2R)-2-{4-{ [2- (Morfolin-4-ilmetil) -1H- pirido [2, 3-d] imidazol-1-il] metil} fenil }ciclohex-l- il } carbonil } fenilglicinamida Se hizo reaccionar el compuesto del ejemplo 3e (1,4 g, 3,22 mol) según el procedimiento general [C] mediante la adición de una punta de espátula de DMAP (4-dimetilaminopiridina) . Para el procesamiento, se extrajo el producto con diclorometano y se purificó mediante cromatografía en r¡fn--i? ---*"'-'-• .-.-fa»~-columna (diclorometano/metanol 100:6). Rendimiento: 1,7 g (93%) de un polvo amarillo pálido.
RMN-XH (300 MHz, CDC13) d [ppm]: 1,25-1,5 (3H, m a), 1,62 (ÍH, dq) , 1,8 (3H, m) , 1,94 (1H, dd) , 2,31 (ÍH, dt) , 2,42 (4H, m a), 2,67 (ÍH, dt) , 3,61 (6H, m) , 5,21 (ÍH, d) , 5,49 (ÍH, s a), 5,63 (2H, d+d), 5,72 (ÍH, s a), 6,41 (ÍH, d) , 6,82 (2H, d) , 6,92 (2H, d) , 6,98 (2H, d) , 7,13 (2H, t) , 7,18 (ÍH, t), 7,23 (ÍH, dd) , 8,03 (ÍH, d) , 8,42 (ÍH, d) .
MS (DCI/NH3) [m/z] : 567 (100, M+H) .
Ejemplo 4 Clorhidrato de (S) -N-{ { (1R,2R) -{4-{2- [2- (Morfolin-4-ilmetil) -lH-pirido [2 ,3-d] imidazol-1-il ]metil }fenil } -ciclohex-l-il}carbonil}fenilglicinamida Se llevó a disolución completa el compuesto del ejemplo 3 en la cantidad más pequeña posible de diclorometano y se trató con aproximadamente 2 equivalentes de HCl 1 M en dietiléter. Se separó por filtración con succión el precipitado formado [p.f.: 158°C (degr.)].
Ejemplo 5 (S) -N-{ UR,2R) -2-{4-{ [2- (4-Metilpiperazin-l-il)benci-midazol-l-il]metil}fenil}ciclohex-l-il}carbonil}fenil-glicinamida a) Éster butílico del ácido (IR, 2R) -2- {4- [ (2-cloro- bencimidazol—il) metil] fenil }ciclohexan-l-carboxilico Se preparó el compuesto del titulo de la forma correspondiente al procedimiento [A] a partir de 2- ¡U¿a- ad'.#¿. .4~A.tt.¿i »&~,ft clorobencimidazol y el compuesto del ejemplo 2A [Rf (ciciohexano ¡acetato de etilo= 1:1)= 0,85]. b) Ácido (lR,2R)-2-{4-{ [2- (4-metilpiperazin-l-il) - bencimidazol-1-il]metil} fenil} ciciohexano-1-carboxílico Se calentó a 100°C una solución del compuesto del ejemplo 5a (34,0 g, 56,0 mmol) en N-metilpiperazina (77,7 ml, 700 mmol) durante la noche, a continuación se concentró y se cromatografió (gel de silice, diclorometano :metanol= 20:1 a 10:1, Rf (10:1): 0,32). Se obtuvieron 32,0 g de éster terc-butílico del ácido (IR, 2R) -2- {4- { [2- (4-metilpiperazin-l-il) bencimidazol-1-il]metil} fenil} ciciohexano-1-carboxilico, que se llevaron a reacción durante la noche a temperatura ambiente con ácido clorhídrico (180 ml, 6 M) . El lavado de la mezcla de reacción a pH= 7 con diclorometano, el secado de la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y la cromatografía (gel de sílice, diclorometano :metanol 5:1, Rf= 0,13) proporcionaron 19 g (78% del teórico en 2 etapas) del compuesto del título. MS (ESI)= 433 (M+H+) . RMN-XH (DMSO-d6) : 1,35-1,5 (4H, m) , 1,65-1,8 (3H, ) , 1,9-2,0 (ÍH, m) , 2,2 (3H, s), 2,4-2,5 (5H, m) , 2,6-2,7 (ÍH, m) , 3,15 (4H, ?t) , 3,4 (ÍH, s muy a), 5,2 (2H, s), 7,0-7,2 (7H, m) , 7,4 (ÍH, d) . c) (S)-N-{ {lR,2R)-2-{4-{ [2- (4-Metilpiperazin-l- il) bencimidazol-1-il] metil } fenil }ciclohex-l- íl } carbonil } fenilglicinamida Se agitaron una suspensión del compuesto del ejemplo 5b (19 g, 43,9 mmol), clorhidrato de (S) -fenilglicinamida (8,61 g, 46,1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (7,68 g, 48,3 mmol), clorhidrato de EDC (9,68 g, 50,5 mmol) y trietilamina (24,5 ml, 175,7 mmol) en diclorometano (1000 ml) durante el fin de semana a temperatura ambiente. Después de la adición de agua, se extrajo con diclorometano/metanol, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. Se agitó el sólido amarillento en diclorometano/metanol (10:1, 220 ml) , se filtró con succión el compuesto del título y se secó a 40°C a vacío (14,5 g, 59%). Rf (diclorometano :metanol 10:1)) 0,30. MS (DCI, NH3)= 565 (M+H+) . RMN-1!! (DMSO-d6) : 1,2-1,5 (4H, m) , 1,6-1,85 (4H, m) , 2,2 (3H, s) , 2,45 (4H, ?t) , 2,65 (ÍH, t a), 2,8 (ÍH, td) , 3,15 (4H, ?t) , 5,15 (ÍH, d) , 5,2 (2H, s), 6,9 (2H, d) , 6,95-7,2 (11H, m) , 7,45 (ÍH, d) , 7,46 (ÍH, s a) , 8,0 (ÍH, d) .
Ejemplo 6 Clorhidrato de (S) -N-{ { (1R,2R) -2-{4-{ [2- (4-metil-piperazin-1-il) bencimidazol-1-il]metil }fenil }ciclohex-l-il }carbonil } fenilglicinamida •»-»--» ' --" t.tAj Se disolvió el compuesto del ejemplo 5 (100 mg, 0,177 mmol) en diclorometano/metanol (2,5:1, 5 ml) y se mezcló con HCl 1 M/dietiléter (0,177 mmol), se agitó durante 5 minutos en frío y se concentró a vacío. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un polvo incoloro (106 mg) . P.f.: 200°C (degr. ) .
Los ejemplos 7 a 10 citados en la siguiente tabla 1 se prepararon de forma análoga al ejemplo 5 mediante el uso de la correspondiente piperazina sustituida.
Tabla 1 -¿ -* .* & ¿ *CH2C12 :metanol : amoniaco concentrado Los ejemplos 11 y 12 citados en la siguiente tabla 2 se preparan a partir del compuesto del ejemplo 6A según los procedimientos generales A, B y C. ». >í¿*%** ? » '..¿.i i ..
Tabla 2 : *CH2C12 ¡ metanol Ejemplo 13 (S)-N-{{ (lR,2R)-2-{4-{ [2- (2-Hidroxietoxi)metil ] - bencimidazol-1-il}metil}fenil}ciclohex-il}carbonil} fenilglicinamida Partiendo del compuesto del ejemplo 7A, que se silila de forma análoga al ejemplo 6A con cloruro de TBDMS, y a continuación se hace reaccionar según los procedimientos generales A, B y C, se obtiene el compuesto del título.
Rf (diclorometano :metanol 20:1)= 0,20.
MS (ESI)= 541 (M+H+) . RMN-1H (DMSO-d6) : 1,2-1,5 (4H, ) , 1,6-1,9 (4H, m) , 2,6-2,7 (ÍH, m) , 2,75-2,85 (ÍH, m) , 3,5 (4H, s), 4,65 (ÍH, s a), 4,6 (2H, s) , 5,15 (ÍH, d) , 5,55 (2H, s) , 6,9 (2H, d) , 6,95-7,2 (10H, m) , 7,45 (ÍH, m) , 7,6 (ÍH, s) , 7, 65 (ÍH, m) , 8,05 (ÍH, d) .
Los ejemplos 14 a 16 citados en la siguiente tabla 3 se preparan de forma análoga al ejemplo 13 a partir de los correspondientes eductos.
-•*. Tabla 3 : Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula general (I), caracterizados porque A, D, E y G son iguales o diferentes y representan grupos CH ó átomos de nitrógeno, L1 y L2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre si uno o más restos seleccionados del grupo de hidrógeno, halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C?-C6) , alcoxi (C?-C6) ó alcoxi (C?-C6) carbonilo, R1 representa el grupo CH2-OH, o representa un resto de fórmula CO-NR4R5, en la que 5 R4 y R5 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R2 representa cicloalquilo (C3-C8) , 10 representa alquilo (C?-C8) que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o azufre o con un resto NR6, representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros unido al anillo imidazol mediante un 15 átomo de nitrógeno, que en su caso contiene un átomo más de oxígeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y adicionalmente en su caso un átomo de nitrógeno, 20 oxígeno o azufre. en el que el cicloalquilo (C3-C8) ó alquilo (Ci-Cß) que está interrumpido en su caso con un átomo de oxígeno o azufre, el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros unido al anillo imidazol mediante un átomo de nitrógeno, que en su caso contiene otro átomo de oxígeno o azufre, así como en su caso alquilo (Ci-Cs) , que está interrumpido con un resto NR6, y en su caso el heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y en su caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, está sustituido con uno a tres grupos hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR8R9, en la que R6 y R7 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?-C6) , hidroxialquilo (C?-C6) ó cicloalquilo (C3-C ), R8 y R9 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?-C6) ó cicloalquilo (C3-C7) , R8 y R9 forman un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros junto con el átomo de oxígeno, que en su caso puede contener adicionalmente un átomo de oxígeno o azufre o un resto de fórmula NR10, en la que R10 significa hidrógeno, alquilo (Ci-Cß) cicloalquilo (C3-C7) , R representa un anillo fenilo, naftilo, pirimidinilo, piridilo, furilo o tienilo, en los que los anillos están sustituidos en su caso una o varias veces con restos seleccionados del grupo de halógeno, hidroxi, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (Ci-Cß) , alcoxi (C?-C6) ó alcoxi (C?-C6) carbonilo, y sus sales. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque A, D, E y G representan cada uno grupos CH, o uno de los restos A, D, E y G significa un átomo de nitrógeno y los demás representan cada uno grupos CH, L1 y L2 son iguales o diferentes y representan independientemente entre sí uno o más restos seleccionados del grupo de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluoro-metoxi, R1 representa un grupo -CH2-OH, o representa un resto de fórmula -CO-NR4R5, en la que R4 y R5 son iguales o diferentes y significan hidrógeno ó alquilo (C?-C3) , R2 representa cicloalquilo (C3-C7) , representa alquilo (C?-C6) , que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o azufre o con un resto NR6, í)Á.,á M.? ?^t ±? *...? ... a..*!--^.; representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros unido mediante un átomo de nitrógeno al anillo imidazol, que contiene en su caso otro átomo de oxígeno o azufre, o representa un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y en su caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que el cicloalquilo (C3-C ) ó alquilo (Ci-Cß) que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno o azufre, el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros unido mediante un átomo de nitrógeno al anillo imidazol que contiene en su caso otro átomo de oxígeno o azufre, así como en su caso el alquilo (C?~C6) que está interrumpido con un resto NR6, y en su caso el heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que contiene un resto de fórmula NR7 y en su caso adicionalmente un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, está sustituido con un grupo hidroxilo y/o con un resto de fórmula -NR8R9, en la que hJ? ~ l J*? .i^* * ., ,»i -*a^ .) x.jj. t^i Áj R6 y R7 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C?-C4), hidroxialquilo (C1-C4) ó cicloalquilo (C3-C6) , R8 y R9 son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C1-C4) ó cicloalquilo (C3- C6), R8 y R9 forman un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno, que en su caso puede contener adicionalmente un átomo de oxigeno o azufre o un resto de fórmula NR10, en la que R10 significa hidrógeno, alquilo (C?-C ) cicloalquilo (C3-C6) , - ,¿r,.á»^>»Í^ R representa un anillo fenilo, piridilo o tienilo que en su caso está sustituido una o varias veces con restos seleccionados del grupo de flúor, cloro, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi, y sus sales. 3. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque A, D y E representan cada uno grupos CH, G representa un átomo de nitrógeno o grupos CH, L1 y L2 representan hidrógeno, R1 representa un resto de fórmula -CO-NRR en la que R y R significan hidrógeno, U L R2 representa alquilo (C1-C4) , que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno, o representa un resto 4-R7-piperazin-l-ilo en el que el alquilo (C?-C ) , que en su caso está interrumpido con un átomo de oxígeno, está sustituido con un resto de fórmula -NR8R9, en la que R7 significa hidrógeno, alquilo (C?~C4) O cicloalquilo (C3-C6) , R y R son iguales o diferentes y significan hidrógeno, alquilo (C1-C4) ó cicloalquilo (C3- C6), o R8 y R9 forman junto con el átomo de nitrógeno un resto morfolino, R representa un resto fenilo, y sus sales. (S)-N-{ {IR, 2R)-2-{4-{ [2- (4-Metilpiperazin-l-il) bencimidazol-1-il] metil} fenil }ciclohex-l-il } carbonil } fenilglicinamida y sus sales Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque [A] se transforman compuestos de fórmula general (II) f tf H-r-**'- ^ .L?... en la que L2 tiene el significado dado en la reivindicación 1, representa alquilo (C?~C4), preferiblemente metilo o tere-butilo, V representa un grupo saliente adecuado, como por ejemplo halógeno, mesilato o tosilato, preferiblemente representa bromo, mediante reacción en primer lugar con compuestos de fórmula general (III) ii^,.á .^.í. ^.? . 'íi? , .:: ,. .£. i ii.i.i í.i en la que A, D, E, G y L1 tienen los significados dados en la reivindicación 1 R11 tiene el significado citado para R2 en la reivindicación 1, en el que las funciones amino e hidroxi están bloqueadas en su caso mediante grupos protectores de hidroxi o amino típicos, en disolventes inertes, dependiendo de la definición de R , en su caso en presencia de una base en los compuestos de fórmula general (IV) en los que R11, A, D, E, G, L1, L2 y T tienen los significados dados anteriormente; se transforman en una etapa posterior con ácidos o bases en los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (V) en la que R , A, D, E, G, L1 y L2 tienen los significados dados anteriormente, y finalmente se hacen reaccionar según procedimientos conocidos con compuestos de fórmula general (VI) RJ H2N <VI> en la que R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, en disolventes inertes, y en su caso, en el caso de que R11 lleve uno de los grupos protectores anteriormente citados, se separan estos mediante hidrólisis a los ácidos (IV)->(V) o mediante reacción con los compuestos de fórmula general (VI) según procedimientos conocidos, [B] en el caso de que R2 represente un heterociclo saturado unido directamente mediante un átomo de nitrógeno al anillo imidazol, se transforman en primer lugar los compuestos anteriormente citados de fórmula general (II) con compuestos de fórmula general (Illa) ____!______________________£______________ - - ¿ *>*?j iHaf en la que A, D, E, G y L1 tienen el significado dado en la reivindicación 1 representa halógeno o mesilo, preferiblemente cloro, bromo o mesilo, en disolventes inertes, en los correspondientes compuestos de fórmula (VII) en la que Y, A, D, E, G, L1, L2 y T tienen los significados dados anteriormente; se hacen reaccionar en la siguiente etapa con compuestos de fórmula general (VIII) HNR12R13 (VII), 10 en la que R12 y R13 forman junto con el átomo de nitrógeno un heterociclo según la definición de R2, 15 hasta compuestos de fórmula general (IX) en la que ?^* ^ A, D, E, G, L1, L2, R12, R13 y T tienen el significado dado anteriormente, se transforman en la siguiente etapa, como se describió en [A] mediante hidrólisis, en los correspondientes ácidos carboxílicos de fórmula general (X) que A, D, E, G, L1, L2, R12 y R13 tienen los significados dados anteriormente, y finalmente se hacen reaccionar según procedimientos conocidos para la preparación de amidas, a partir de ácidos carboxílicos y aminas con los compuestos de fórmula general (VI), y en su caso transformar mediante reacción con un ácido en la sal correspondiente. . L*A ** 6. Compuestos de fórmula general (IV) caracterizados porque A, D, E, G, L1, L2, R11 y T tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 5, y sus sales. 7. Compuestos de fórmula general (V) caracterizados porque L ,,*?M L£ ÍÍ.SS? ._.«& *.* *.« .. . . , .. ... . -. r^. ,.. i. t.i. t A, D, E, G, L1, L2 y R11 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 5, y sus sales, Compuestos de fórmula general (VII] caracterizados porque A, D, E, G, L1, L2, Y y T tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 y 5, y sus sales Compuestos de fórmula general (IX) caracterizados porque A, D, E , G, L1 , L2 , R12, R13 y T tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 y 5, y sus sales 10. Compuestos de fórmula general (X) caracterizados porque A, D, E, G, L1, L2, R11, R12 tienen los significados -»* . V . dados en las reivindicaciones 1 y 5, y sus sales. 5 11. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con al menos un portador 0 excipiente farmacéuticamente aceptable, esencialmente inocuo. 10 12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso como medicamentos en el tratamiento de hombres y animales. 15 13. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades cerebrales isquémicas. 20 14. Uso de compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de apoplejía cerebral, daños por reperfusión o trauma cerebral .
MXPA01012241A 1999-05-29 2000-05-16 Amidas de acidos fenilciclohexanocarboxilicos sustituidas con efecto inhibidor de la captacion de adenosina. MXPA01012241A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924818A DE19924818A1 (de) 1999-05-29 1999-05-29 Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
PCT/EP2000/004417 WO2000073275A1 (de) 1999-05-29 2000-05-16 Substituierte phenylcyclohexancarbonsäureamide mit adenosinaufnahme-hemmender wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01012241A true MXPA01012241A (es) 2002-08-12

Family

ID=7909712

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01012241A MXPA01012241A (es) 1999-05-29 2000-05-16 Amidas de acidos fenilciclohexanocarboxilicos sustituidas con efecto inhibidor de la captacion de adenosina.

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6716849B1 (es)
EP (1) EP1185516B1 (es)
JP (1) JP2003500475A (es)
KR (1) KR20020003397A (es)
CN (1) CN1200932C (es)
AR (1) AR024100A1 (es)
AT (1) ATE238997T1 (es)
AU (1) AU765752B2 (es)
BG (1) BG106107A (es)
BR (1) BR0011061A (es)
CA (1) CA2375186A1 (es)
CZ (1) CZ20014288A3 (es)
DE (2) DE19924818A1 (es)
DK (1) DK1185516T3 (es)
EE (1) EE200100634A (es)
ES (1) ES2197870T3 (es)
GT (1) GT200000083A (es)
HK (1) HK1048810A1 (es)
HN (1) HN2000000072A (es)
HR (1) HRP20010955A2 (es)
HU (1) HUP0201350A3 (es)
IL (1) IL146392A0 (es)
MA (1) MA25414A1 (es)
MX (1) MXPA01012241A (es)
MY (1) MY122576A (es)
NO (1) NO20015810L (es)
PE (1) PE20010167A1 (es)
PL (1) PL352101A1 (es)
PT (1) PT1185516E (es)
RU (1) RU2246490C9 (es)
SI (1) SI1185516T1 (es)
SK (1) SK17052001A3 (es)
SV (1) SV2004000087A (es)
UA (1) UA73126C2 (es)
WO (1) WO2000073275A1 (es)
ZA (1) ZA200109263B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
CN1834090B (zh) * 2005-03-18 2011-06-29 中国科学院上海药物研究所 苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途
EA028626B1 (ru) 2012-06-11 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
MX2021006121A (es) * 2018-11-25 2021-10-13 Tnt Medical Corp Profarmaco de gemcitabina oralmente activo.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2685918B1 (fr) * 1992-01-08 1995-06-23 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de l'adenosine, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4221009A1 (de) * 1992-06-26 1994-01-05 Bayer Ag Imidazolyl-substituierte Cyclohexanderivate
CA2101311A1 (en) 1992-07-31 1994-02-01 Neelakantan Balasubramanian Adenosine re-uptake inhibiting derivatives of diphenyl oxazoles, thiazoles and imidazoles
DE4304455A1 (de) * 1993-02-15 1994-08-18 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
HRP960015B1 (en) 1995-02-01 2000-12-31 Bayer Ag Substituted indole derivatives
DE19503160A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Verwendung von Phenylcyclohexylcarbonsäureamiden

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003500475A (ja) 2003-01-07
MA25414A1 (fr) 2002-04-01
PT1185516E (pt) 2003-09-30
GT200000083A (es) 2001-11-17
EP1185516B1 (de) 2003-05-02
ES2197870T3 (es) 2004-01-16
WO2000073275A1 (de) 2000-12-07
HUP0201350A2 (en) 2002-08-28
PL352101A1 (en) 2003-07-28
ATE238997T1 (de) 2003-05-15
KR20020003397A (ko) 2002-01-12
SK17052001A3 (sk) 2002-06-04
IL146392A0 (en) 2002-07-25
HRP20010955A2 (en) 2003-08-31
US6716849B1 (en) 2004-04-06
NO20015810L (no) 2002-01-25
ZA200109263B (en) 2003-01-29
AR024100A1 (es) 2002-09-04
SV2004000087A (es) 2004-05-07
HN2000000072A (es) 2001-02-02
HUP0201350A3 (en) 2003-05-28
CZ20014288A3 (cs) 2002-03-13
CN1200932C (zh) 2005-05-11
RU2246490C2 (ru) 2005-02-20
PE20010167A1 (es) 2001-04-25
NO20015810D0 (no) 2001-11-28
RU2246490C9 (ru) 2005-09-20
EP1185516A1 (de) 2002-03-13
DK1185516T3 (da) 2003-08-11
EE200100634A (et) 2003-02-17
SI1185516T1 (en) 2003-10-31
BR0011061A (pt) 2002-03-05
BG106107A (bg) 2002-05-31
CN1365356A (zh) 2002-08-21
HK1048810A1 (zh) 2003-04-17
MY122576A (en) 2006-04-29
AU4405500A (en) 2000-12-18
DE50001982D1 (de) 2003-06-05
UA73126C2 (en) 2005-06-15
DE19924818A1 (de) 2000-11-30
AU765752B2 (en) 2003-09-25
CA2375186A1 (en) 2000-12-07
US20040186106A1 (en) 2004-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2053229C1 (ru) Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении ангиотензина, на их основе
EP2927231B1 (en) Imidazopyridine compounds
KR101876240B1 (ko) 벤즈이미다졸 호흡기 세포융합 바이러스 억제제
KR100903531B1 (ko) 티오벤즈이미다졸 유도체
NZ232659A (en) Substituted benzimidazoles, pharmaceutical compositions and intermediates
NZ523566A (en) Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
JP2007518765A (ja) 有機化合物
JP2002521334A (ja) 置換ベンズイミダゾール抗ウィルス剤
AU657920B2 (en) Benzimidazole derivatives, process for their preparation and their application
CA3112330A1 (en) Hdac1,2 inhibitors
MXPA01012241A (es) Amidas de acidos fenilciclohexanocarboxilicos sustituidas con efecto inhibidor de la captacion de adenosina.
JP2015500277A (ja) アンドロゲン受容体拮抗薬としての環状尿素誘導体
US20040127477A1 (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives
AU766140B2 (en) Substituted phenylcyclohexane carboxylic acid amides and their use as adenosine uptake inhibitors
JP2004508350A (ja) 置換フェニルシクロヘキサンカルボン酸アミドおよびその使用
JP2009501749A (ja) 炎症性疾患の処置のためのベンゾイミダゾール誘導体
MXPA00009967A (es) Derivados heterociclicos de glicil-beta-alanina como antagonistas de vitronectina
JPH11315071A (ja) ベンズイミダゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration