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MXPA01012089A - Derivados de 4-fenil-pirimidina. - Google Patents

Derivados de 4-fenil-pirimidina.

Info

Publication number
MXPA01012089A
MXPA01012089A MXPA01012089A MXPA01012089A MXPA01012089A MX PA01012089 A MXPA01012089 A MX PA01012089A MX PA01012089 A MXPA01012089 A MX PA01012089A MX PA01012089 A MXPA01012089 A MX PA01012089A MX PA01012089 A MXPA01012089 A MX PA01012089A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
carboxylic acid
pyrimidine
bis
amide
Prior art date
Application number
MXPA01012089A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Stadler
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MXPA01012089A publication Critical patent/MXPA01012089A/es

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general (I), (ver formula) caracterizados porque Rl es hidrogeno o halogeno; R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R1y R2 pueden ser junto con los dos atomos de carbono del anillo -CH=CH-CH=CH-; R3 es halogeno, trifluorometilo, alquilo inferior o alcoxi inferior; R4/R4' son independientemente uno de otro hidrogeno o alquilo inferior; R5 es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, hidroxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior, piridilo, pirimidilo, -(CH2) n-piperazinilo, el cual se encuentra substituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo inferior o por hidroxi-alquilo inferior, -(CH2)n-morfolinilo, -(CH2)n-piperidinilo, -(CH2)n+l-imidazolilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2) n+1N (R4")2, -o- (CH2) n+1 morfolinilo, -o-(CH2)n+1-piperidinilo o -o- (CH2)n+1N(R4'')2, en donde R4 es hidrogeno o alquilo inferior; y n es 0-2; X es - C(O)N(R4")- o N(R4") C (O)-; y sales derivadas de una adicion acida de las mismas farmaceuticamente aceptables. Se ha mostrado que los compuestos tienen buena afinidad al receptor NK-1 y pueden por lo tanto, ser usados para el tratamiento de padecimientos relacionados a este receptor.

Description

DERIVADOS DE 4-FENIL-PIRIMIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general en donde R1 es hidrógeno ó halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior ó alcoxi inferior; R1 y R2 pueden ser junto con los dos átomos de carbono del anillo -CH=CH-CH=CH-; R3 es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior ó alcoxi inferior; R4/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno ó alquilo inferior; R5 es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, hidroxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carbamoilo-alquilo inferior, piridilo, pirimidilo, -(CH2)n- REF. :134159 piperazinilo, el cual se encuentra substituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo inferior ó por hidroxi-alquilo inferior, - (CH2) n-morfolinilo, - (CH2) n-piperidinilo, - (CH2) n+?-imidazolilo, alquilo inferior-sulfañilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH- (CH2) n+?N (R4" ) 2, -(CH2)n+1N(R4")2, -0-(CH2)n+1-morfolinilo, -0-(CH2)n+?-piperidinilo ó -0- (CH2) n+?N (R4' ' ) 2, en donde R4 es hidrógeno ó alquilo inferior; y n es 0-2; X es -C(0)N(R4")- ó N(R4")C(0)-; y sales derivadas de una adición acida farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la fórmula I y sus sales se caracterizan por propiedades terapéuticas valiosas. Sorprendentemente se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . La sustancia P es un undecapéptido que se produce de modo natural, perteneciente a la familia de péptidos de la taquiquinina, llamándose así esta última por su rápida acción contráctil en el tejido muscular liso extravascular. El receptor de la sustancia P es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteina G.
Los receptores neuropeptídicos de la sustancia P (NK-1) se encuentran distribuidos ampliamente en el sistema nervioso mamífero (especialmente cerebro y ganglios medulares) , el sistema circulatorio y tejidos periféricos (especialmente el duodeno y yeyuno) y están involucrados en la regulación de un número de diversos procesos biológicos. Las acciones central y periférica de la sustancia P taquiquinina de mamífero se han asociado con numerosos estados inflamatorios incluyendo migraña, artritis reumatoide, asma y enfermedad del intestino inflamado, así como la mediación del reflejo emético y la modulación de trastornos del sistema nervios central (SNC) , tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Fys . , 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645) . Las evidencias de la utilidad de los antagonistas del receptor de taquiquinina contra el dolor, cefalea, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación del síndrome de abstinencia de la morfina, cambios cardiovasculares, edema, tal como edema causado por lesión térmica, enfermedades inflamatorias crónicas tales como artritis reumatoide, asma/ hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias, incluyendo rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lesión ocular y enfermedades inflamatorias oculares, se presentan en "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Farmacol., 13, 23-93, 1993. Además, los antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 están siendo desarrollados para el tratamiento de un número de trastornos fisiológicos asociados con un exceso o desequilibrio de taquiquinina, en concreto de sustancia P. Ejemplos de estados en los que se ha implicado la sustancia P incluyen trastornos del sistema nervioso central, tales como ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798). Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 también son útiles para el tratamiento de la cinetosis y para el tratamiento del vómito inducido. Además, en The New England Journal of Medicine, vol. 340, No. 3 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de vómito inducida por cisplatina por un antagonista selectivo del receptor de neuroquinina-1. Además, la US 5.972.938 describe un método para el tratamiento de un trastorno psicoinmunológico o psicosomático mediante la administración de un antagonista de receptor de taquiquinina, tal como el receptor de NK-1. Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contengan y su elaboración, así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el control o prevención de enfermedades, especialmente de enfermedades y trastornos de la clase referida al principio o en la elaboración de los medicamentos correspondientes. Las indicaciones que más se prefieren de acuerdo con la presente invención son aquéllas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o vómito, por la administración de antagonistas de receptores de NK-1. Un episodio depresivo grande se ha definido como un período de al menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del día o casi durante todo el día, se experimenta un estado depresivo o la pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades. Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. En la forma en la que se ha empleado aquí, el término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo con una cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" denota un grupo en el que los residuos alquilo son como se han definido anteriormente, los cuales están unidos mediante un átomo de oxigeno. El término "halógeno" denota cloro, yodo, fluoro y bromo . El término "sales de adición acida farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Los ejemplares preferidos son compuestos, en los que X es -C (O) N (R4" ) -, en donde R4" es metilo, y R5 es piperazinilo, substituido opcionalmente por uno o dos grupos metilo, por ejemplo los siguientes compuestos: (3, 5-bistrifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -4- (2-bromo-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -4- (2-cloro-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifiuorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifiuorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazín-i-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-piperazin-l-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-naftalen-1-i1-2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin- 5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico. Otros compuestos que también son preferidos son aquellos en los que X es -C (O) N (R4" ) -, en donde R4 es metilo y R es morfolinilo u -O (CH2) 2-morfolinilo. Ejemplos de dichos compuestos son: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-morfolin-4-i1-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- orfolin-4-il-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico. Otros compuestos preferidos son compuestos en los que X es -C (O) N (R4" ) -, R4" es metilo y R5 es -NH (CH2) 2N (CH3) 2, -0(CH2)3N(CH3)2 ó -0(CH2)3N(CH3)2, por ejemplo los siguientes compuestos : (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etil-amino) -pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico. Se prefieren otros compuestos, en los que X es -N(R4" ) C (O) -, R4" es metilo y R5 es morfolinilo ó piperazinilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior, por ejemplo los siguientes compuestos. 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-il] -isobutiramida y 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -isobutiramida.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos conocidos en el campo, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, los cuales comprenden a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R^R5 y n tienen los significados dados anteriormente, ó b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R -R y n tienen los significados dados anteriormente, ó c) la modificación de uno o más substituyentes R1-R5 dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la variante a) del proceso, a una mezcla de un compuesto de fórmula II, por ejemplo metil- [6- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-pirimidin-3-il] amina, y un compuesto de fórmula III, por ejemplo cloruro de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metilpropionilo en diclorometano, se añade DIPEA (N-etildiisopropil-amina) y la mezcla se agita a temperaturas entre 35-40°C. El compuesto deseado con fórmula 1-1 se obtiene con buen rendimiento tras su purificación. La variante b) del proceso describe hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para dar un compuesto de fórmula 1-2. La reacción se lleva a cabo de forma convencional, por ejemplo en un solvente, tal como diclorometano en presencia de trietilamina, EDCI (clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida) y HOBT (1-hidroxi-benzotriazol) . La mezcla se agita durante 12 horas a 20°C. La formación de la sal se realiza a temperatura ambiente de acuerdo con métodos que son conocidos por sí mismos y que resultan familiares a cualquier experto en el campo. Entran en consideración no sólo sales con ácidos inorgánicos, sino también sales con ácidos orgánicos. Clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metanosulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales. Los siguientes esquemas de reacción 1-6 describen en más detalle los procesos para llevar a cabo la preparación de compuestos de fórmula I. Los materiales de partida de las fórmulas V, VIII, X, XIV y XVIII son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en el campo. En los esquemas de reacción se han empleado las siguientes abreviaciones: THF tetrahidrofurano DIPEA N-etildiisopropil-amina HOBT 1-hidroxi-benzotriazol EDCI clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' - etil-carbodiimida m-CPBA ácido m-cloroperbenzóico DPPA difenilfosforilazida DMF dimetilformamida Et. trietilamina Esquema de Reacción 1 Los substituyentes se han definido anteriormente. Esquema de Reacción 2 Y = halógeno R4 = alquilo inferior Los substituyentes se han definido anteriormente.
Esquema de Reacción 3 R' es alquilo inferior e Y es halógeno. A es un grupo amina tal como -N(R )2, piperazinilo, morfolinilo, piperidinilo ó imidazolilo. Los substituyentes restantes se han definido anteriormente.
Esquema de Reacción 4 La definición de los substituyentes se ha dado anteriormente Esquema de Reacción 5 Este tipo de reacción se describe en Bioorg. & Med. Chem., vol.5, No. 2, pp 437-444, 1997. Rx-R4 y n tienen los significados dados anteriormente, B es alcoxi inferior, -O- (CH2) n+?N (R4) 2, O (CH2)n-?-?-i?iorfolinilo ó -O- (CH2) n+?-piperidinilo y A' es un grupo amina tal como -N(R)2, piperazinilo, substituido opcionalmente, morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, bencilamina ó -NH (CH2) n+?N (R4) 2.
Esquema de Reacción 6 R1-R4 y n tienen los significados dados anteriormente, B es alcoxi inferior, -0- (CH2) n+?N (R4) 2, 0 (CH2) n+?-morfolinilo ó -0- (CH2) n+?-piperidinilo y A' es un grupo amina tal como -N(R4)2, piperazinilo, substituido opcionalmente, morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, bencilamina ó -NR- (CH2) n+?N (R4) 2. Como se ha mencionado al principio, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables, poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha hallado que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la Neuroquinina 1 (NK-1, sustancia P) . La afinidad de los compuestos de prueba por el receptor NKi se evaluó con receptores NKi humanos en células CHO infectadas con el receptor NKi humano (usando el sistema de expresión del virus Semliki) y sustancia P radiomarcada con [3H] (concentración final 0.6 nM) . Los ensayos de unión se realizaron en tampón HEPES (50 mM, pH 7.4) con BSA (0.04%), leupeptina (8 µg/ml), MnCl2 (3mM) y fosforamidon (2 µM) . Los ensayos de unión consistieron en 250 µl de suspensión de membrana (1.25xl05 células/tubo de ensayo), 0.125 µl de tampón de agente de desplazamiento y 125 µl de sustancia [H ] . Las curvas de desplazamiento se determinaron con al menos siete concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente, tras lo cual los contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al vacío a través de filtros GF/C previamente humedecidos durante 60 minutos con PEÍ (0.3%) con 2 lavados de 2 ml cada uno con tampón HEPES (50 mM, pH 7.4). La radioactividad retenida en los filtros se midió por conteo de escintilación. Todos los ensayos se realizaron por triplicado en al menos dos experimentos por separado. La afinidad por el receptor NK-1, dada como pKi, se encuentra entre 9.00-9.20 para los compuestos preferidos. Ejemplos de dichos compuestos son los siguientes: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del 9.14 ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del 8.54 ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales de adición acida farmacéuticamente utilizables, se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración, sin embargo, se puede realizar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables se pueden preparar con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc, se pueden usar como dichos excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc. Excipientes adecuados para la elaboración de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Excipientes adecuados para soluciones inyectables son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. -Excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para la variación de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosis puede variar dentro de amplios límites y podría, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, sería apropiada una dosis diaria de entre 10 y 1000 mg por persona de un compuesto de la fórmula general I, aunque el citado límite superior se puede superar cuando sea necesario. Los siguientes Ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
Ejemplo 1 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico a) Ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida A una solución de 0.50 g (2.33 mmol) de ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico, 0.65 ml (4.47 mmol) de trietilamina, 0.44 g (2.33 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol y 0.44 g (2.33 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida en 40 ml de CH2C12, se añadieron 0.68 g (2.8 mmol) de 3, 5-bis-trifluorometil-bencila ina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH2C12, se lavó con 50 ml de HCl 0.5 N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se reextrajeron con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, acetato de etilo) obteniéndose 0.80 g (78%) de ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico 3, 5-bis-trifluoro-metil-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 188.5-189.50. b) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-4-feni1-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.67 g (1.52 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 0.08 g (1.98 mmol) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Tras la adición de 0.15 ml (2.4 mmol) de yoduro de metilo a 0CC, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se distribuyó entre 50 ml de H20, 50 ml de salmuera y 50 ml de CH2C12. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, acetato de etilo/hexano 4:1), obteniéndose 0.50 g (72%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (El) : 453 (M+) .
Ejemplo 2 (3, 5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y 3, 5-diclorobencilamina, se obtuvo 3, 5-dicloro-bencilamida del ácido 2-metil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 194-195°C, el cual se metilo como se describe en el Ejemplo 1 b) , obteniéndose (3, 5-dicloro-bencil) -metilamida del ácido 2-metil-4-fenilpirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (El): 385 (M+) .
Ejemplo 3 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico a) Ester Etílico del Ácido 2- (2-bromo-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico A una solución de 25.9 g (95.5 mmol) del éster etílico del ácido 3- (2-bromo-fenil) -3-oxo-propiónico en 200 ml de tolueno, se añadieron durante 1 hora 18.21 g (152 mmol) de N, -dimetilformamida-dimetilacetal disueltos en 100 ml de tolueno. La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a 100°. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), obteniéndose 25 g (80%) del éster etílico del ácido 2-(2-bromo-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico en forma de sólido de color marrón claro. b) Ester etílico del Ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico A una solución recién preparada de etanolato sódico (preparada a partir de 0.77 g (33.7 mmol) de Na en 100 ml de etanol), se añadieron 3.18 g (33.7 mmol) de acetamidinclorhidrato. Tras 10 minutos, se añadió una solución de 10.0 g (30.6 mmol) del éster etílico del ácido 2- (2-bromo-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico en 120 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 80°. El solvente se evaporó, el residuo se distribuyó entre 100 ml de H20 y 100 ml de CH2C12. La fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H 40:1), obteniéndose 8.3 g (84%) del éster etílico del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color marrón claro. c) Ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 8.3 g (25.8 mmol) del éster etílico del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de etanol, se añadieron 1.55 g (36.6 mmol) de NaOH en 20 ml de H20. Tras agitación durante 1 hora, la mezcla de reacción se lavó con 100 ml de dietiléter. El pH de la fase acuosa se ajustó a 1 con HCl al 25% y entonces se extrajo dos veces con 200 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron, obteniéndose 7.0 g (92%) de ácido 4-(2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color amarillo claro. d) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (1.71 mmol) de ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico, 0.47 ml (3.41 mmol) de trietilamina, 0.26 g (1.71 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol y 0.32 g (1.71 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida en 40 ml de CH2C12, se añadieron 0.52 g (2.0 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH2C12, se lavó con 50 ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se reextrajeron con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, acetato de etilo), obteniéndose 0.7 g (77%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 121.5-122.5°.
Ejemplo 4 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 4-(2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (1.71 mmol) de ácido 4-(2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico, 0.47 ml (3.41 mmol) de trietilamina, 0.26 g (1.71 mmol) de 1-hidroxi-benzotriazol y 0.32 g (1.71 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida en 40 ml de CH2C12, se añadieron 0.49 g (2.05 mmol) de 3, 5-bis-trifluorometilbencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH2C12, se lavó con 50 ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se reextrajeron con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH) obteniéndose 0.4 g (45%) de 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 137.5-135.5°.
Ejemplo 5 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a) , a partir de ácido 2, 4-difenil-pirimidin-5-carboxílico y 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina, se obtuvo 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 2, 4-difenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f.> 220°, el cual se metilo como se describe en el Ejemplo 1 b) , obteniéndose (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2, 4-difenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 516.2 (M+H+) .
Ejemplo 6 (3, 5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 2,4-difenil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 2, -difenil-pirimidin-5-carboxílico y 3,5-dicloro-bencilamina, se obtuvo 3, 5-bis-cloro-bencilamida del ácido 2, 4-difenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. > 220°, el cual se metilo como se describe en el Ejemplo 1 b) , obteniéndose (3, 5-diclorobencil) -metilamida del ácido 2, 4-difenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP) : 448 (M+H+) .
Ejemplo 7 (3, 5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a) , a partir de ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico y 3, 5-diclorobencilamina, se obtuvo 3, 5-dicloro-bencilamida del ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 183°, el cual se metilo como se describe en el Ejemplo 1 b) , obteniéndose (3, 5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (El) : 413 (M+) . El ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3b) , partiendo del éster etílico del ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico y clorhidrato de butiramidina, y tras llevar a cabo la saponificación como se describe en el Ejemplo 3c) , se obtuvo ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 8 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a), a partir de ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamina-4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico, se obtuvo 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida en forma de sólido incoloro, p.f. 194°-195°, el cual se metilo como se describe en el Ejemplo 1 b) , obteniéndose (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-propil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP) 482.3 (M+H+) .
Ejemplo 9 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d) , a partir de ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 143°-144°. El ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el ejemplo 3 b), a partir del éster etílico del ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico y clorhidrato de isonicotinamidina, seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c) , se obtuvo ácido 4-fenil-2-piridin-4-il-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 10 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil- [2,2' ] -bipirimidinil-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d) , a partir de ácido 4-fenil- [2, 2 ' ]bipirimidinil-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil- [2, 2' ] -bipirimidinil-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 172°-173°. El ácido 4-fenil- [2, 2 ' ] bipirimidinil-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 b), a partir del éster etílico del ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico y clorhidrato de pirimidin-2-carboxamidina, seguido por saponificación como se describe en el ejemplo 3c), se obtuvo ácido 4-fenil- [2,2' Jbipirimidini1-5-carboxílico.
Ejemplo 11 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-metil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 a) , a partir de ácido 2-metil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico y 3, 5-bis- (trifluorometil) -bencilamina, se obtuvo 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 2-metil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 146.7°-146.9° . El ácido 2-metil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3a) -3c) , a partir de ácido 3-naftalen-l-il-3-oxo-propiónico etil éster y N, N-dimetilformamida-dimetilacetal, se obtuvo ácido 2-metil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico .
Ejemplo 12 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-meti1-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1 b) , a partir de ácido 2-metil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico 3, 5-bis-trifluorometilbencilamida y yoduro de metilo, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 164.9o-165.2°.
Ej emplo 13 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d) , a partir de ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 140°-141°. El ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3a) - 3c), a partir del éster etílico del ácido 3-(2-metoxi-fenil) -3-oxo-propiónico y N, N-dimetilformamida-dimetilacetal, se obtuvo ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metil-pirimidin-5-carboxílico .
Ejemplo 14 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 3 g (12.18 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico, 3.32 ml (24.36 mmol) de trietilamina, 1.84 g (12.18 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 2.33 g (12.81 mmol) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida en 170 ml de CH2C12, se añadieron 3.76 g (14.62 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de CH2C12, se lavó con 100 ml de HCl 0.5N y 100 ml de H20. Las capas acuosas se reextrajeron con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/etilacetato) obteniéndose 4.15 g (67%) de ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 119.1-119.8°.
Ejemplo 15 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 4.15 g (85.5 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida en 170 ml de CH2C12, se añadieron 5.27 g (21.4 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 150 ml de una solución saturada de NaHC03, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaNC03, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1), obteniéndose 4.20 g (95%) de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, MS (El) 517 (M+) .
Ejemplo 16 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-feni1-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.97 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.27 ml (2.42 mmol) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía SÍO2, CH2Cl2/metanol 9:1), obteniéndose 0.4 g (77%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -4-fenilpirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP) : 538.3 (M+H+) .
Ejemplo 17 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 2-bencilamino-4-feni1-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.4 g (0.77 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.21 ml (1.923 mmol) de bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2CI2, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1) obteniéndose 0.2 g (47%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-bencilamino-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, 117.2-118,1°.
Ejemplo 18 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.4 g (0.77 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.17 ml (1.93 mmol) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1), obteniéndose 0.21 g (52%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, 168.1-168.4°.
Ejemplo 19 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 4-fenil-2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.208 g (2.15 mmol) de piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1), obteniéndose 0.42 g (83%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP) : 524.1 (M+H+) .
Ejemplo 20 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.276 g (2.15 mmol) de cis-2, 6-dimetil piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas.
Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1), obteniéndose 0.51 g (96%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-1-il) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 552.1(M+H+).
Ejemplo 21 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.4 g (0.77 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.211 ml (1.93 mmol) de 2-dimetilaminoetilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol/NH40H 140:10:1), obteniéndose 0.22 g (54%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2- dimetilamino-etilamino) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 109.5-110.3°.
Ejemplo 22 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 4- fenil-2-piperidin-l-il-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de (3,5-bis- trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.183 g (2.15 mmol) de piperidina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/etilacetato 20:1), obteniéndose 0.48 g (95%) de (3, 5-bis-trifluorometil-_ bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-piperidin-l-il- pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido ceroso de color amarillo claro; MS (ISP) :523.2 (M+H+) .
Ejemplo 23 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.28 g (2.15 mmol) de N- (2-hidroxietil) piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 6:1), obteniéndose 0.43 g (78%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido ceroso de color amarillo claro, MS (ISP): 568.2 (M+H+) .
Ejemplo 24 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0.15 g (1.16 mmol) de N-(2-hidroxietil) morfolina y 1.57 g (4.83 mmol) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), obteniéndose 0.39 g (68%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP) : 569.2 (M+H+) .
Ejemplo 25 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2- (2-piperidin-l-il-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0.15 g (1.16 mmol) de N-(2-hidroxietil) piperidina y 1.57 g (4.83 mmol) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entré 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200: 10:1), obteniéndose 0.47 g (85%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2- (2-piperidin-l-il-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP) : 567.2 (M+H+) .
Ejemplo 26 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0.10 g (1.16 mmol) de 2-dimetilamino-etanol y 1.57 g (4.83 mmol) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiOz, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110: 10: 1) , obteniéndose 0.43 g (82%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 527.2 (M+H+) .
Ejemplo 27 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.5 g (0.96 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0.14 ml (1.16 mmol) de 2-dimetilamino-propanol y 1.57 g (4.83 mmol) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2CI2, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110.10: 1), obteniéndose 0.50 g (95%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 541.2 (M+H+) .
Ejemplo 28 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 2-metoxi-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una suspensión de 0.4 g (0.77 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de metanol, se añadieron 0.10 g (1.93 mmol) de metanolato sódico (95%) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH:Cl2/MeOH 40:1) obteniéndose 0.23 g (63%) de ácido 2-metoxi-4-fenilpirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida en forma de sólido incoloro, p.f. 101.2 - 102°.
Ejemplo 29 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílíco De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d) , a partir de ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 161°-163°. El ácido 2-carbamoilmetíl-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3b), a partir del éster etílico del ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico y clorhidrato de malona idina, seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c), se obtuvo ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 30 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 2-cianometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.50 g (1.01 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-carbamoilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y 0.17 ml de piridina en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.15 ml (1.06 mmol) de anhídrido de ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a 50°. La mezcla de reacción se colocó en hielo/H2? y se extrajo tres veces con 50 ml de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 30:1), obteniéndose 0.25 g (51%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-cianometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f.114-116°.
Ejemplo 31 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d) , a partir de ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (El) : 469 (M+) . El ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como la sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 b) , a partir del éster etílico del ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico e clorhidrato de 2-hidroxi-acetamidina seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c) , se obtuvo ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico.
Ejemplo 32 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-dimetilaminometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico a) Ester del ácido metanosulfónico 5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoilj -4-fenil-pirimidin-2-ilmetilo A una solución de 2.64 g (5.62 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-hidroximetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico y 1.17 ml (8.44 mmol) de trietilamina en 30 ml de CH2C12, se añadieron 0.479 ml (6.19 mmol) de cloruro de metanosulfonilo a 0°. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se colocó en una solución saturada de NaHC03 y se extrajo 3 veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 8:1) obteniéndose 2.30 g (74%) del éster del ácido metanosulfónico 5- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -4-fenil-pirimidin-2-il-metilo en forma de aceite viscoso incoloro, MS (ISP): 548.1 (M+H+) . b) Ácido 2-dimetilaminometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida A una solución de 0.40 g (0.73 mmol) del éster del ácido metanosulfónico 5- [ (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-carbamoil] -4-fenil-pirimidin-2-ilmetilo en 5 ml de CH2C12, se añadió 1 ml de una solución 5.6 mmol de dimetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó en H20 y se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 20:1) obteniéndose 0.33 g (90%) de ácido 2-dimetilaminometil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida en forma de aceite incoloro, MS (ISP) 497.2 (M+H+) .
Ejemplo 33 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.40 g (0.73 mmol) del éster del ácido metanosulfónico 5- [ (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-carbamoil] -4-fenil-pirimidin-2-ilmetilo en 5 ml de CH2C12, se añadieron 0.095 ml (1.10 mmol) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de se colocó en H20 y se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1), obteniéndose 0.33 g (88%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido ceroso de color amarillo claro, MS (ISP) : 539.3 (M+H+) .
Ejemplo 34 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-ilmetil) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.40 g (0.73 mmol) del éster del ácido metanosulfónico 5- [ (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-carbamoil] -4-fenil-pirimidin-2-ilmetilo en 5 ml de CH2C12, se añadieron 0.12 ml (1.1 mmol) de N-metilpiperazina, La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y entonces se colocó en H20 y se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C1 . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H 10:1), obteniéndose 0.31 g (77%) de (3, 6-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido ceroso de color amarillo claro, MS (ISP): 552.2 (M+H+) .
Ejemplo 35 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-piperidin-l-ilmetil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.40 g (0.73 mmol) del éster del ácido metanosulfónico 5- [ (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-carbamoil] -4-fenil-pirimidin-2-ilmetílo en 5 ml de CH2CI2, se añadieron 0.11 ml (1.1 mmol) de piperidina. La mezcla de reacción se agité durante 16 horas a temperatura ambiente y entonces se colocó en H20 y se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1), obteniéndose 0.32 g (81%) de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-piperidin-l-ilmetil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido ceroso de color amarillo claro, MS (ISP): 537.2 (M+H+) .
Ejemplo 36 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-ímidazol-l-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.40 g (0.73 mmol) del éster del ácido metanosulfónico 5- [ (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-carbamoil] -4-fenil-pirimidin-2-ilmetilo y 0.04 g (0.80 mmol) de etanolato sódico en 15 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 0.59 g (0.88 mmol) de imidazol. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se distribuyó entre H20 y CH2C12. La capa acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 10:1), obteniéndose 0.24 g (63%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-imidazol-l-ilmetil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido de color amarillo claro, MS (ISP) 520.2 (M+H+) .
Ejemplo 37 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-brorno-fenil) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carboxílico a) Ester etílico del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carboxílico A una suspensión de 3.81 g (46.54 mmol) de acetato de sodio y 6.47 g (23.27 mmol) de sulfato de S-metilisotiourea en 100 ml de N, N-dimetilformamida, se añadió una solución de 6.90 g (21.15 mmol) del éster etílico del ácido 2- (2-bromo-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico en 20 ml de N, N-dimetilformamida y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas a 90°. El solvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre 100 ml de CH2CI2 y 100 ml de H20. La fase acuosa se extrajo dos veces con 100 ml de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12) , obteniéndose 5.20 g (69%) del éster etílico del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color verde claro. b Ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 5.10 g (14.4 mmol) del éster etílico del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en 10 ml de etanol, se añadieron 10 ml de una solución 2N de NaOH. Tras agitación durante 1 hora, se añadieron 50 ml de H20 y 50 ml de CH2C12 a la solución amarillenta. El pH de la fase acuosa se ajustó a 1 con HCl 25%, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 200 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron obteniéndose 4.60 g (98%) de ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido de color blanco. c) Ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida A una solución de 2 g (6.15 mmol) de ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico, 1.71 ml (12.3 mmol) de trietilamina, 0.94 g (6.15 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 1.17 g (6.15 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil) -N' etilcarbodiimida en 70 ml de CH2C12, se añadieron 1.63 g (6.34 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amina . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de CH2C12, se lavó con 50 ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se reextrajeron con 75 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1) obteniéndose 3.0 g (86%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 566, 564 (M+H+) .
Ejemplo 38 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metanosulfonil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4-(2-bromo-fenil) -2-metanosulfonil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 598, 596 (M+H+) .
Ejemplo 39 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-amino-4- (2-bromo-fenil) -pirimidin-5-carboxílico A una solución de 0.42 g (0.7 mmol) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-bromo-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico en 30 ml de N, -dimetilformamida se introdujo un flujo de NH3 durante 10 minutos. La solución de reacción se agitó durante 4 horas. El solvente se evaporó y el residuo se distribuyó entre 20 ml de CH2C12 y 20 ml de H20. La fase acuosa se extrajo dos veces con 30 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1), obteniéndose 0.29 g (77%) de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-amino-4- (2-bromo-fenil) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 535.1, 533.1 (M+H+) .
Ejemplo 40 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-bromo-fenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 618.1, 616.1 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose ácido 4- (2-bromo-fenil) -2- (4-metil-piperazin-1-il) pirimidin-5-carboxílico fumarato de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida (1:1), p.f. 179-180°.
Ejemplo 41 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -4- (2-bromo-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetil-piperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S)-4- (2-bromo-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 632.0, 630.0 (M+H+) .
Ejemplo 42 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-brorno-fenil) -2-piperazin-1-i1-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y Piperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-bromo-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 603.9, 601.9 (M+H+) .
Ejemplo 43 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 605, 603 (M+H+) .
Ejemplo 44 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfani1-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c) , a partir de ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carboxílico y ( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsúlfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 519 (M+) . El ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), a partir del éster etílico del ácido 2- (2-cloro-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 45 (3, 5-bistrifluorometil-bencil ) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metañosulfonil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metanosulfonil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 552.0 (M+H+) Ejemplo 46 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazinal-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 572.1 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico del modo usual, obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-1-il) -pirimidin-5-carboxílico (1:1), p.f. 174.8-175.8°.
Ejemplo 47 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -4- (2-cloro-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetilpiperazina, se obtuvo (3R, 5S-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -4- (2-cloro-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico ácido en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 586.1 (M+H+) .
Ejemplo 48 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido _ 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-cloro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 558.2 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-clorofenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico (1:1), p. f.123-126°.
Ejemplo 49 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidina-5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 559.1 (M+H+) .
Ejemplo 50 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etilamino) -pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 21, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidina-5-carboxílico y 2-dimetiiaminoetilamina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etilamino) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 560.2 (M+H+) .
Ejemplo 51 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 24, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y N- (2-hidroxietil) morfolina se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil)metil-amida del ácido 4-(2-cloro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 603.0 (M+H+) .
Ejemplo 52 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin—5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetilamino-etanol se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 561.2 (M+H+) .
Ejemplo 53 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 27, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetilamino-propanol, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-cloro-fenil) -2- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 575.1 (M+H+) .
Ejemplo 54 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c) , a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amina del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 499 (M+) . El ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como la sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a) , b) , a partir del éster etílico del ácido 2- (2-metil-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 55 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del Ácido 2-metilsulfoni1-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 532,1 (M+H+) .
Ejemplo 56 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 552.1 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose fumarato de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (1:1), p.f. 151.5-152.5°.
Ejemplo 57 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 566.3 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico del modo usual, obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (1:0.5), p.f. 203.5-204.5°.
Ejemplo 58 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del Ácido 2-piperazin-1-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-piperazin-l-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 538.3 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-piperazin-l-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (1:1), p.f. 149.5-151.5°.
Ejemplo 59 (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 538 (M+) .
Ejemplo 60 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetilamino-etanol, se obtuvo (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolilpirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 541.2 (M+H+) Ejemplo 61 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 27, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetilamino-propanol, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -4-o-tolilpirimidin-5-carboxílíco en forma de aceite incoloro, MS (ISP) : 555.2 (M+H+) .
Ejemplo 62 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c) , a partir de .ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílics en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 515 (M+) .
El ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b) , a partir de ácido 2- (2-metoxi-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico etil éster y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 63 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bís-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílíco en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 548.1 (M+H+) .
Ejemplo 64 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2- (4-metíl-piperazin-l-il) -pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4-(2-metoxi-fenil) -2- (4-metilpiperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 568.5 (M+H+) .
Ejemplo 65 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazinal-il) -4- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 582.2 (M+H+) .
Ejemplo 66 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-metoxi-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 554.2 (M+H+) .
Ejemplo 67 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir -de ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida y morfolina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-morfolin-4-ilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, p.f. 190.8-192.0°.
Ejemplo 68 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c) , a partir de ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metilamina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 503 (M+) .
Ejemplo 69 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfoni1-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 535 (M+) .
Ejemplo 70 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(4-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazinal-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 555 (M+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2- (4-metil-píperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico (1:1), p.f. 144.5-145.5°.
Ejemplo 71 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetilpiperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido (3R,5S)-2- (3, 5-dimetil-piperazinal-il) -4- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 570.2 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-1-il) -4- (4-fluorofenil) -pirimidin-5-carboxílico (1:0.5), p.f. 220-223°.
Ejemplo 72 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfónil-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 542.2 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluorofenil) -2-piperazin-1-il-pirimidin-5-carboxílico (1:1) , p.f. 155-158' Ejemplo 73 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico De forma .análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y Morfolina, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(4-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidina-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 543.2 (M+H+) .
Ejemplo 74 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita eh el Ejemplo 37 c) , a partir de ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico en forma de sólido de color blanco, p.f. 109.5-110°.
El ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a) , b) , a partir del éster etílico del ácido 2-(2-fluoro-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 75 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3, 5-bistriflucrometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluorofenil) -2-metilsulfonilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 536.2 (M+H+) .
Ejemplo 76 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluorofenil) -2- (4-metil-piperazinal-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 556.1 (M+H+) .
Ejemplo 77 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetilpiperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido (3R,5S)-2-(3, 5-dimetil-piperazinal-il) -4- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 570.2 (M+H+) .
Ejemplo 78 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de ( 3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluorofenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 542.2 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluorofenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico (1:1), p.f. 124.8-125-1°.
Ejemplo 79 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico • De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido4- (2-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 542 (M+) .
Ejemplo 60 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfani1-pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c) , a partir de ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amina, se obtuvo (3,5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido de color blanco, MS (El) : 517 (M+) . El ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico -utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b) , a partir del estere etílico del ácido 2- (4-fluoro-2-metil-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 81 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 549 (M+) .
Ejemplo 82 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3,5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(4-fluoro-2-metilfenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 570.2 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metilamida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico (1:1), p.f. 185.0-186.5°.
Ejemplo 83 (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-Dimetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetilpiperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S)-2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 548.1 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose fumarato (3,5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S)-2-(3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico (1:0.5), p.f. 228-230°.
Ejemplo 84 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 556.1 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico (1:1), p.f. 143-145°.
Ejemplo 85 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluors-2-metil-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin- 5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (4-fluoro-2- metil-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 557.1 (M+H+) .
Ejemplo 86 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-- metilsulfanil- -naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c) , a partir de ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-l-il-pirimidin- 5-carboxílico y (3, 5-bistrifluorometil-bencíl) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5- carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (El) : 535 (M+) . El ácido 2-metilsulfanil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5- carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b) , a partir del éster etílico del ácido 3-dimetilamino-2- (naftalen-1-carbonil) -acrílico y sulfato de S- metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 2-metilsulfañil-4-naftalen-1-ilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 87 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfani1-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3,5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil- -naftalen-l-ilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 568.1 (M+H+) .
Ejemplo 88 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-naftalen-l-il-pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido de color blanco, p.C. 170.6 - 170.9°.
Ejemplo 89 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 20, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico y cis-2, 6-dimetilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazina-1-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 602.1 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual obteniéndose fumarato de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperzin-1-il) -4-naftalen-1-ilpirimidin-5-carboxílico (1:0.5), p.f. 247-249°.
Ejemplo 90 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-naftalen-l-il-2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 4-naftalen-l-il-2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 574.2 (M+H+) , la cual se trató con ácido fumárico de la forma usual, obteniéndose fumarato de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-naftalenl-il-2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico (1:1) , p.f. 176 - 178°.
Ejemplo 91 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfoni1-4-naftalen-1-il-pirimidin-5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 575.1 (M+H+) .
Ejemplo 92 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 d) , a partir de ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de sólido incoloro, p.f. 127°-128°. El ácido 4-fenil-2-piridin-3-il-pirimidin-5-carboxílico utilizado como material de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 3 b) , a partir del éster etílico del ácido 2-benzoil-3-dimetilamino-acrílico e clorhidrato de 3-amidinopiridína, seguido por saponificación como se describe en el Ejemplo 3c) , se obtuvo ácido 4-fenil-2-piridin-3-ilpirimidin-5-carboxílico, MS (El) : 277 (M+) .
Ejemplo 93 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -2-metilsulfañil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 c) , a partir de ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y (3,5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 538.1° (M+H+) . El ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico utilizado como sustancia de partida se obtuvo del siguiente modo: De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 37 a), b) , a partir del éster etílico del ácido 2- (2-cloro-4-fluoro-benzoil) -3-dimetilamino-acrílico y sulfato de S-metilisotiourea seguido por saponificación, se obtuvo ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco.
Ejemplo 94 (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 15, a partir de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-5-carboxílico y ácido 3-cloroperbenzóico, se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) metil-amida del ácido 4-(2-cloro-4-fluorofenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 570.1 (M+H+) Ejemplo 95 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfsnil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluorofenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP) : 590.1 (M+H+) .
Ejemplo 96 (3,5-bis-o trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir -de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 577.0 (M+H+) .
Ejemplo 97 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidina-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 19, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y piperazina, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma de color blanco, MS (ISP): 576.0 (M+H+) .
Ejemplo 98 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetilamino-etanol, se obtuvo (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 579.1 (M+H+) .
Ejemplo 99 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 27, a partir de ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida y 2-dimetilamino-propanol, se obtuvo (3,5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 593.1 (M+H+) .
Ejemplo 100 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 24, a partir de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-5-carboxílico y N- (2-hídroxietil)morfolina se obtuvo (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4-(2-cloro-4-fluoro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 621.0 (M+H+) .
Ejemplo 101 (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tol,i 1 -pirimidin-5-carboxílico A una solución de 3.00 g (11.52 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en 70 ml de CH2C12, 3.21 ml (23.05 mmol) de trietilamina, 1.55 g (11.52 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 2.20 g (11.52 mmol) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, se añadieron 2.29 g (12.68 mmol) de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de CH2C12, se lavó con 100 ml de HCl 0.5N y 100 ml de H20. Las capas acuosas se reextrajeron con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron.
El residuo se purificó por cromatografía (Si02,CH2Cl2/MeOH) , obteniéndose 4.20 g (66%) de (3,5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP) : 424.1 (M+H+) .
Ejemplo 102 (3, 5-dimetoxi-bencil) metil-amida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 4.00 g (9.44 mmol) de (3,5-dimetóxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en 100 ml de CH2C12, se añadieron 5.82 g (23.61 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 100 ml de una solución saturada de NaHC03, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 4:1) obteniéndose 2.00 g (46%) de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma incolora, MS (ISP): 456.5 (M+H+) .
Ejemplo 103 (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il) -4-o-toli1-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina se obtuvo (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite incoloro, MS (ISP): 476.3 (M+H+) .
Ejemplo 104 (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del Ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamida del ácido 2-metanosulfoníl-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y morfolina, se obtuvo (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5carboxílico en forma de espuma incolora, MS (ISP): 463.3 (M+H+) .
Ejemplo 105 (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) - -o-toli1-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 21, a partir de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetilaminoetilamina, se obtuvo (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -4-o-tolilpirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP): 464.4 (M+H+) .
Ejemplo 106 (3, 5-dimetoxibencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetil-aminoetanol, se obtuvo (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (El): 465.3 (M+H+) .
Ejemplo 107 (3, 5-dimetil-bencil) -metilamida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 2.60 g (9.99 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-s-carboxílico en 70 ml de CH2C12, 2.78 ml (19.98 mmol) de trietilamina, 1.34 g (9.99 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 1.91 g (9.99 mmol) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, se añadieron 1.78 g (11.99 mmol) de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de CH2C12, se lavó con 100 ml de HCl 0.5N y 100 ml de H20. Las capas acuosas se reextrajeron con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H 40:1), obteniéndose 3.20 g (82%) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico (3,5-dimetil-bencil) -metil-amida en forma de aceite de color amarillo claro, MS (El): 391 (M+).
Ejemplo 108 (3, 5-dimetil-bencil) -metilamida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico A una solución de 3.20 g (8,17 mmol) de (3,5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en 70 ml de CH2C12, se añadieron 3.52 g (20.43 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 100 ml de una solución saturada de NaHC03, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S0 ) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (Si02 CH2Cl2/acetato de etilo 4:1) obteniéndose 2.55 g (73%) de (3, 5-dimetil-bencil) metil-amida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma incolora, MS (El) : 423 (M+) .
Ejemplo 109 (3, 5-dimetilbencil) -metil-amida del ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 16, a partir de (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 1-metilpiperazina, se obtuvo (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma incolora, MS (ISP) : 444.5 (M+H+) Ejemplo 110 (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 18, a partir de (3, 5-dimetil-bencil) -metilamida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y morfólina, se obtuvo (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de espuma incolora, MS (El) : 430 (M+) .
Ejemplo 111 (3, 5-dimetilbencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5- carboxílico De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 26, a partir de (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico y 2-dimetilaminoetanol se obtuvo (3, 5-dimetil-bencil) -metil— amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico en forma de aceite de color amarillo claro, MS (ISP) : 433.5 (M+H+) .
Ejemplo 112 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -isobutiramida a) Ester ter-butílico del ácido (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -carbámico A una solución de 2.33 g (8.95 mmol) de ácido 2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, 1.25 ml de trietilamina (8.95 mmol) y 1.68 ml (17.9 mmol) de t-butanol en 30 ml de TE, se añadieron 1.97 ml (8.95 mmol) de difenilfosforilazida y la solución resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre CH2C12 y H20. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 15:1) obteniéndose 1.95 g (65%) del éster ter-butílico del ácido (2-metilsulfanil-4-o-tqlil-pirimidin-5-il) -carbámico en forma de sólido incoloro, MS (TSP) : 331 (M+) . b) Ester ter-butílico del ácido metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -carbámico A una solución de 1.9 g (5.73 mmol) del éster eter-butílico del ácido (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -carbámico en 15 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 0.29 g (7.45 mmol) de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Tras la adición de 0.57 ml (9.17 mmol) de yoduro de metilo a 0°, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre 75 ml de H20, 75 ml de salmuera y 75 ml de CH2C12. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 75 ml de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 15:1), obteniéndose 1.95 g (98%) de ácido metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -carbámico tere. -butil éster en forma de aceite incoloro. MS (TSP) : 345 (M+) . c) Metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -amina Una solución de 1.95 g (5.64 mmol) del éster ter-butílico del ácido metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) carbámico en 30 ml de MeOH/HCl (2N) se agitó a 50° durante 3 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de NaOH y 40 ml de CH2C12. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 10:1), obteniéndose 1.30 g (94%) de metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -amina en forma de sólido de color blanco, MS (El) : 245 (M+) . d) 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-4-o-tolilpirimidin-5-il) -isobutiramida A una solución de 1.30 g (5.3 mmol) de metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) amina y 1.36 ml (7.95 mmol) de N-etildiisopropilamina en 15 ml de CH2C12, se añadió una solución de 1.30 g (5.3 mmol) de cloruro de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionilo en 5 ml de CH2C12 y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se colocó en 50 ml de una solución de NaOH 0.5 N. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 10:1), obteniéndose 2.30 g (82%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -isobutiramida en forma de sólido de color blanco, p.f. 124-125°, MS (ISP) 528.2 (M+H+) .
Ejemplo 113 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il ) -N-metil-isobutiramida A una solución de 2.20 g (4.17 mmol) de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-4-fenil-pirimidin-5-carboxílico en 50 ml de CH2C12, se añadieron 2.57 g (10.43 mmol) de ácido 3-cloroperbenzóico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras la adición de 100 ml de una solución saturada de NaHC0 , las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04) , se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía (SÍO2, CH2Cl2/acetato de etilo 10:1), obteniéndose 2.30 g (98%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -N-metil-isobutiramida en forma de espuma incolora, MS (ISP): 560.2 (M+H+) .
Ejemplo 114 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-r?-tolilpirimidin-5-il] -isobutiramida A una solución de 0.5 g (0.89 mmol) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -N-metil-isobutiramida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.25 ml de (2.23 mmol) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH 0H 110:10:1), obteniéndose 0.37 g (71%) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2- (4-metil-piperazin-l-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-il] -isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 149°-151°, MS (ISP): 580.1 (M+H+) .
Ejemplo 115 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metll-N- (2-morfolin-4-il- -o- olil-pirimidin-5-i1) -isobutiramida A una solución de 0.4 g (0.71 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -N-metil-isobutiramida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.19 ml de (2.14 mmol) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo) obteniéndose 0.34 g (84%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-il) isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 151°-152°, MS (ISP) : 567.1 (M+H+) .
Ejemplo 116 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino-etil-amino) -4-o-tolilpitimidin-5-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.35 g (0.63 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-4-o-tolil-pírimidin-5-il) -N-metil-isobutiramida en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.20 ml (1.88 mmol) de 2-dimetilaminoetilamina . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH) obteniéndose 0.23 g (64%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino-etilamino) -4-o-tolil-pirimidin-5-il] -N-metil-isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 143°-144°, MS (ISP) : 568.3 (M+H+) Ejemplo 117 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino- etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.4 g (0.71 mmol) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -N-metil-isobutiramida en 15 ml de acetonitrilo, se añadieron 0.09 ml (0.93 mmol) de 2-dimetilamino-etanol y 1.17 g (3.57 mmol) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de CH2C12 y 40 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 40 ml de CHC12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) obteniéndose 0.36 g (88%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-il] -N-metil-isobutiramida en forma de sólido incoloro, p.f. 140°-141°, MS (ISP) : 569.2 (M+H)+.
Ejemplo 118 2- (3, 5-Bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -4-o-tolilpirimidin-5-il] -isobutiramida A una solución de 0.4 g (0.71 mmol) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- (2-metanosulfonil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -N-metil-isobutiramida en 15 ml de acetonitrilo, se añadieron 0.12 g (0.93 mmol) de N-(2-hidroximetil) -morfolina y 1.17 g (3.57 mmol) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Tras la evaporación del solvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de CH2C12 y 40 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 40 ml de CH2C12, las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) obteniéndose 0.35 g (80%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-il] -isobutiramida en forma de espuma incolora, MS(ISP) : 611.1 (M+H+) .
Ejemplo A Las tabletas con la siguiente composición son elaboradas de modo convencional: mg/tableta Sustancia activa Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1 Peso del comprimido 100 Ejemplo B Se elaboran las cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del relleno de la cápsula 200 La sustancia activa, lactosa y almidón de maíz se mezclan en primer lugar utilizando un mezclador y después un aparato triturador. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade talco y se mezcla todo. Mediante un aparato se rellenan cápsulas de gelatina dura con dicha mezcla.
Ejemplo C Se elaboran supositorios con la siguiente composición: mg/supositorio Sustancia activa 15 Masa del supositorio 1285 Total 1300 La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla y se enfría a 45°C. Enseguida, la sustancia activa finamente pulverizada se va añadiendo y se va agitando hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se deposita en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se dejan enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se empaquetan individualmente en papel de cera o lámina de aluminio.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la ciratad invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de la fórmula general caracterizados porque R1 es hidrógeno ó halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior ó alcoxi inferior; R1 y R2 pueden ser junto con los dos átomos de carbono del anillo -CH=CH-CH=CH-; R3 es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior ó alcoxi inferior; R/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno ó alquilo inferior; R5 es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, hidroxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carbamoílo-alquilo inferior, piridilo, pirimidilo, -(CH2)n-piperazinilo, el cual se encuentra substituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo inferior ó por hidroxi-alquilo inferior, - (CH2) n-morfolinilo, - (CH2) n_piperidinilo, - (CH2) n+1-imidazolilo, alquilo inferior-sulfañilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH- (CH2) n+?N (R4" ) 2, -(CH2)n+1N(R4")2, -0-(CH2)n+?-morfolinilo, -0-(CH2)n+1-piperidinilo ó -O- (CH2) n+?N (R4' ' ) 2, en donde R4 es hidrógeno ó alquilo inferior; y n es 0-2; X es -C(0)N(R4")- ó N(R4")C(0)-; y sales derivadas de una adición acida de las mismas farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C (O) N (R4" ) -, R4" es metilo y R5 es piperazinilo substituido opcionalmente por uno o dos grupos emtilo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque es (3, 5-bistrifluoro-metil-bencil) -metíl-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -4- (2-bromo-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bromo-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -4- (2-cloro-fenil) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifiuorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifiuorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-i-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-piperazin-l-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-fluoro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (2-fluoro-fenil) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-(4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluoro-metil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (3R, 5S) -2- (3, 5-dimetil-piperazin-l-il) -4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico, y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4-naftalen-l-il-2-piperazin-l-il-pirimidin-5-carboxílico
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C (O) N (R4" ) -, en donde R4 es metilo y R5 es morfolinilo u -O (CH2) 2-morfolinilo.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado prque es: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-bro o-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metilamida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-metoxi-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-morfolin-4-il-pirimidin-5-carboxílico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-4-naftalen-l-il-pirimidin-5-carboxílico.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C (O) N (R4" ) -, R4" es metilo y R5 es -NH(CH2)2N(CH3)2, -O (CH2) 3N (CH3) 2 ó -O (CH2) 3N (CH3) 2.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etil-amino) -pirimidin-5-carboxílico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 4- (2-cloro-fenil) -2- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-5-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -4-o-tolil-pirimidin-5-carboxílico .
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -N (R4" ) C (O) -, R4" es metilo y R5 es morfolinilo ó piperazinilo, substituido opcionalmente por alquilo inferior
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -4-o-tolil-pirimidin-5-il] -isobutiramida y 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-morfolin-4-il-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -isobutiramida.
  10. 10. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y los excipientes farmacéuticamente aceptables .
  11. 11. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de padecimientos relacionados con los antagonistas del receptor NK-1.
  12. 12. Un procseo para preparar un compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5 y n tienen los significados dados anteriormente, ó b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5 y n tienen los significados dados anteriormente, ó c) la modificación de uno o más substituyentes R1-R5 dentro de las definiciones dadas anteriormente, y si se desea, la conversión del compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque siempre se prepara^ por un proceso de conformidad con la reivindicación 12 o por un método equivalente.
  14. 14. El uso de un compuesto de la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para el tratamiento de enfermedades.
  15. 15. El uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la elaboración de un medicamento que contenga uno o más compuestos de la fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de NK-1. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) , caracterizados porque R1 es hidrógeno ó halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior ó alcoxi inferior; R1 y R2 pueden ser junto con los dos átomos de carbono del anillo -CH=CH-CH=CH-; R3 es halógeno, trifluorometilo, alquilo inferior ó alcoxi inferior; R/R4' son independientemente uno de otro hidrógeno ó alquilo inferior; R5 es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, fenilo, hidroxi-alquilo inferior, ciano-alquilo inferior, carbamoílo-alquilo inferior, piridilo,_ pirimidilo, - (CH2) n-piperazinilo, el cual se encuentra substituido opcionalmente por uno o dos grupos alquilo inferior ó por hidroxi-alquilo inferior, -(CH2)n- orfolinilo, - (CH2) n-piperidinilo, - (CH2) n+?-imidazolilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH- (CH2) n+?N (R4" ) 2, - (CH2) n+?N (R4" ) 2, -0-(CH2)n+?-morfolinilo, -0- (CH2) n+?-piperidinilo ó -0- (CH2) n+?N (R4' ' ) 2, en donde R4 es hidrógeno ó alquilo inferior; y n es 0-2; X es -C(0)N(R4")- ó N(R4")C(0)-; y sales derivadas de una adición acida de las mismas farmacéuticamente aceptables. Se ha mostrado que los compuestos tienen buena afinidad al receptor NK-1 y pueden por lo tanto, ser usados para el tratamiento de padecimientos relacionados a este receptor.
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