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MXPA01011481A - Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasas de la matriz. - Google Patents

Derivados de acido hidroxamico como inhibidores de metaloproteasas de la matriz.

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Publication number
MXPA01011481A
MXPA01011481A MXPA01011481A MXPA01011481A MXPA01011481A MX PA01011481 A MXPA01011481 A MX PA01011481A MX PA01011481 A MXPA01011481 A MX PA01011481A MX PA01011481 A MXPA01011481 A MX PA01011481A MX PA01011481 A MXPA01011481 A MX PA01011481A
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MX
Mexico
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alkyl
aryl
substituted
heteroaryl
Prior art date
Application number
MXPA01011481A
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English (en)
Inventor
J Bedell Louis
Original Assignee
Searle & Co
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Publication date
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Abstract

Se describe un compuesto de acido hidroxamico sulfonil aromatico o heteroaromatico que entre otras cosas inhibe la actividad de metaloproteasas de la matriz como un procedimiento de tratamiento que comprende la administracion de lo que se considera un compuesto de acido hidroxamico de anillo sulfonil aromatico o heteroaromatico en una cantidad efectiva inhibidora de enzimas MMP a un hospedero que tiene une condicion relacionada con actividad patologica de metaloproteasas de la matriz; el compuesto considerado corresponde en estructura a la formula (a) (ver formula) en donde W y los grupos R se definen en el texto.

Description

DERIVADOS DE ACIDO HIDROXAMICO COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEASAS DE LA MATRIZ DESCRIPCION CAMPO TECNICO Esta invención está dirigida a inhibidores de proteinasa (proteasa) y más particularmente a compuestos ácido sulforiil arilo o heteroarilo hidroxámico que, ínter alia, inhiben la actividad de metaloproteihasa de matriz, composiciones de esos inhibidores, intermediarios para la síntesis de esos compuestos, procesos para la preparación de los compuestos y procedimientos para tratar condiciones patológicas asociadas con actividad metaloproteasa patológica de la matriz.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tejido conectivo, los constituyentes de la matriz extracelular y membranas básales son componentes necesarios de todos los mamíferos. Estos componentes son los materiales biológicos que proveen rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad a sistemas biológicos incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Los componentes de tejidos incluyen, por ejemplo, colágena, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos bioquímicos integran, o son componentes de estructuras, tales como piel, hueso, dientes, tendón, cartílago, membrana basal, vasos sanguíneos, córnea y humor vitreo. Bajo condiciones normales, el cambio brusco de tejido conectivo y/o procesos de reparación están controlados y en equilibrio. La pérdida de este balance por la razón que sea conduce a un número de estados de enfermedad. La inhibición de las enzimas responsables de la pérdida de equilibrio provee un mecanismo de control para ésta descomposición tisular y por lo tanto, un tratamiento para estas enfermedades. La degradación del tejido conectivo o componentes del tejido conectivo es llevada a cabo por la acción de enzimas proteinasa liberadas a partir de células propias del tejido y/o invasión inflamatoria o células tumorales. Una clase principal de enzimas incluidas en ésta función son las metaloproteinasas de zinc (metaloproteasas o MMPs). Las enzimas metaloproteasas están divididas en clases con algunos miembros que tienen varios nombres diferentes de uso común. Ejemplos son: colagenasa I (MMP-1, colagenasa de fibroblasto; EC 3.4.24.3); colagenasa II (MMP-8, colagenasa de nuetrúñto; EC 3.4.24.34), colagenasa III (MMP-13), estromelisina 1 (MMP; EC 3.4.24.17), estromelisina 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), proteoglicanasa, matrilisina (MMP-7), gelatinasa A (MMP-2, gelatinasa 72 kDa, colagenasa de membrana basal; EC 3.4.24.24), gelatinasa B (MMP-9, gelatinasa 92 kDa; EC 3.4.24.35), estromelisina 3 (MMP-II), metaloelastasa (MMP-12, HMÉ, elastasa dé macrofago humano) y membrana MMP ( MP-1 ). MMP es una abreviatura o siglas que representan al término Matriz de metaloproteasa con los números romanos adjuntos que proveen diferenciación entre miembros específicos del grupo MMP. La descomposición no controlada de tejido conectivo por metaloproteasas es una característica de muchas condiciones patológicas. Ejemplos incluyen artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica; ulceración corneal, epidérmica o gástrica; tumores metastáticos, invasión o angiogénesis; enfermedad periodontal; proteinuria; enfermedad de Alzheimer; trombosis coronaria y enfermedad de hueso. También pueden ocurrir procesos defectuosos de reparación del daño. Esto puede producir curación inadecuada de heridas que conduce a reparaciones débiles, adherencias y cicatrizaciones. Estos defectos tardíos pueden conducir a desfiguramiento y/o incapacidades permanentes como adherencias post-quirúrgicas. Las metaloproteasas de matriz de están implicadas también en la biosíntesis del factor de necrosis tumoral (TNF) y la inhibición de la producción o acción del TNF y compuestos relacionados es un importante mecanismo de tratamiento de enfermedades clínicas. El TNF-a, por ejemplo, es una dtosina que en este momento está pensada para ser producida inicialmente como una molécula asociada a una célula 28 kD. Esta es liberada como un activo, forma 17 kD que puede mediar un gran número de efectos deletéreos in vivo e in vitro. Por ejemplo, el TNF puede causar y/o contribuir a los efectos de inflamación, artritis reumatoide, enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, rechazo de injerto, enfermedad fibrótica, enfermedades infecciosas, malaria, infección microbacteríana, meningitis, fiebre, psoriasis, efectos cardiovasculares pulmonares tales como daño por reperfusión post-isquémica, ataque cardiaco congestivo, hemorragia, coagulación, daño alveolar hiperóxico, daño por radiación y respuestas de fase aguda como aquellas vistas con infecciones y sepsis y durante el. choque tal como el choque séptico y el choque hemodinámico. La liberación crónica de TNF activo puede causar caquexia y anorexia. El TNF puede ser letal. La TNF-a convertasa es una metaloproteinasa implicada en la formación de TNF-a activo. Los compuestos que inhiben la actividad de ambas MMPs se han descrito en la Publicación Internacional W1PO Números WO 94/24140, WO 94/02466 y WO 97/20824. Permanece una necesidad de MMP efectivo y agentes inhibidores de TNF-a convertasa. Los compuestos que inhiben MMPs tales como colagenasa, estromelisina y gelatinasa mostraron inhibir la liberación de TNF (Gearing et al. Nature 376. 555-557 (1994), McGeehan et al., Natura 376, 558-561 (1994)). Las MMPs están implicadas en otros procesos bioquímicos también en mamíferos. También están incluidos el control de ovulación, involución uterina post-parto, posiblemente implantación, división de APP (Proteína Precursora ß-Amiloide) en la placa amiloide e inactivación de inhibidor a?-proteasa (cn-PI). La inhibición de estas metaloproteasas permite el control de fertilidad y el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer. Además, el incremento y mantenimiento de los niveles de un bioquímico o droga inhibidora de proteasa serina administrada o endógena tal como arPI apoya el tratamiento y prevención de enfermedades tales como enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias y enfermedades del envejecimiento tales como pérdida de piel o estiramiento y elasticidad del órgano. La inhibición de M Ps seleccionadas puede ser deseada también en otros casos. El tratamiento de cáncer y/o inhibición de metástasis y/o inhibición de angiogénesis son ejemplos de métodos para el tratamiento de enfermedades en donde la inhibición selectiva de estromelisina ( P-3), gelatinasa ( MP-2), gelatinasa B ( MP-9) o colagenasa III (MMP-13) puede ser relativamente más importante que la inhibición de colagenasa I (M P-1). Un medicamento que no inhibe la colagenasa I puede tener un perfil terapéutico superior. La osteoartritis, otra enférmedad prevalente en donde se cree que la degradación de cartílago en articulaciones inflamadas es al menos causada parcialmente por la liberación de MMP-3 a partir de células tales como condrocitos, puede ser mejor tratada por la administración de medicamentos uno de cuyos modos de acción es inhibición de MMP-13. Ver, por ejemplo, Mitchell et al., J. Clin Invest, 97:761-768 (1996) y Reboul et al., J. Clin. Invest, 97:2011 -2019 (1996). Los inhibidores de metaloproteasas son conocidos. Ejemplos incluyen bioquímicos naturales tales como inhibidor de metaloproteinasa tisular (T1MP), a^macroglobulina y sus análogos o derivados. Estas son moléculas de proteínas de alto peso molecular que forman complejos inactivos con metaloproteasas. Se han descrito un número de compuestos similares a péptídos pequeños que inhiben metaloproteasas. Los derivados peptidil mercaptoamida han mostrado inhibición de la ACE in vitro e in vivo. La enzima convertidora de angiotensina (ACE) ayuda en la producción de angiotensina II, una sustancia presora potente en mamíferos y la inhibición de ésta enzima conduce a la disminución de la presión sanguínea. Los inhibidores metaloproteasa (MMP) basados en amida o peptidil amida que contienen un grupo tiol son conocidos como se muestra, por ejemplo en WO 95/12389, WO 96/11209 y E.U.A. 4,595,700. Los inhibidores MMP que contienen grupo hidroxamato son publicados en un número de solicitudes de patente publicados, tales como WO 95/29892, WO 97/24 17, WO 97/49679 y EP 0 780 386 que describen compuestos de columna vertebral de carbono, y WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 y WO 96/06074 que describen hidroxamatos que tienen columnas vertebrales peptidilo o columnas vertebrales peptidomimóticas, como hace el artículo por Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334 (1992) y aquellos de Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997) y Denis et al., Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997). Un posible problema asociado con inhibidores MMP conocidos es que tales compuestos a menudo muestran los mismos efectos inhibitorios o similares contra cada una de las enzimas MMP. Por ejemplo, el hidroxamato peptidomimético conocido como batimastato es reportado por exhibir valores IC» de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolar (nM) contra cada uno de MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9. El marimastato, otro hidroxamato peptidomimético se reportó por ser otro inhibidor MMP de amplio espectro con una enzima de espectro inhibitorio muy semejante al batimastato, excepto que el marimastato mostró un valor ICso contra MMP-3 de 230 nM. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). El meta análisis de la información a partir de estudios Fase l/ll usando marimastato en pacientes con tumores cancerosos (cotorrectal, pancreático, ovárico, prostético) sólidos, refractarios al tratamiento, rápidamente progresivos, avanzados, indicó una reducción relacionada a la dosis en el aumento de antígenos específicos de cáncer usados como marcadores sustitutos para actividad biológica. Aunque el marimastato mostró cierta medida de eficacia mediante estos marcadores, fueron notados efectos tóxicos laterales. La toxicidad más común relacionada al medicamento de marimastato en esos ensayos clínicos fue dolor musculoesquelático y flacidez, a menudo comenzando en las articulaciones pequeñas en la dosificación de 1-3 semanas seguidas por la reducción de la dosificación permiten que el tratamiento continúe. Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 ( 997). Se ha pensado que la falta de especificidad del efecto inhibitorio sobre las MMPs puede ser la causa de tal efecto. En vista de la importancia de los compuestos inhibidores MMP de hidroxamato en el tratamiento de varias enfermedades y la falta de especificidad enzimática mostrada por dos de los medicamentos más potentes en ensayos clínicos, sería un gran beneficio si los hidroxamatos de mayor especificiclacl enzimática pudieran ser encontrados. Este seria particularmente el caso si los inhibidores hidroxamato mostraran una fuerte actividad inhibitoria contra una o más de MMP-2, MMP-9 o MMP-13 que son asociadas con muchas condiciones patológicas, mientras al mismo tiempo mostrará inhibición limitada de MMP-1, una enzima que es relativamente ubicua y aun no asociada con alguna condición patológica. La descripción que sigue describe una familia de inhibidores MMP hidroxamato que muestran tales actividades deseadas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a una familia de moléculas que además de otras propiedades inhibe la actividad de matriz de metaloproteasa y particularmente inhibe la actividad de uno o más de MMP-2, MMP-9 o MMP-13, mientras que generalmente muestran una pequeña actividad contra MMP-1. La presente invención está también dirigida a intermediarios útiles en la síntesis de inhibidores, procesos para preparar un compuesto contemplado y para el tratamiento de mamíferos que tienen una condición asociada con actividad patológica de la matriz de metaloproteasa. Brevemente, una modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto ácido sulfonilarilo o heteroarilo hidroxámico, o a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto semejante que puede actuar corno inhibidor de enzima matriz de metaloproteasa. Un compuesto contemplado corresponde en estructura a la Fórmula C. en donde la estructura del anillo W es un anillo aromático o heteroaromático de 5 6 6 miembros; R1 es (i) un sustituyele que contiene un radical cicfohidrocafbifo, neterocido, arito o heteroarito de 5 ó 6 miembros unido directamente at grupo SO* y que tiene una longitud aproximada mayor que la de un grupo hexHo y aproximadamente menor que la de un grupo eicosilo, el R1 mencionado define un volume tridimensional, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posició 4 unidas a un SO2 de un anido radical de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unida a un SO2 y el centro de 3,4 d un anillo radical de 5 miembros, cuya amplia dimensión en una dirección transversa al eje de rotación es de aproximadamente la de un anillo furanilo a aproximadamente la de dos anillos fenilo. Alternativamente, R1 es un grupo - R7RS en el cual R7 y R8 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en hídrido, hidrocarbilo, arito, aril sustituido, arühidrocarbilo y ariihidrocarbilo sustituido. Más preferiblemente, R7 y R8 son seleccionados independientemente a partir de un grupo que consiste en un hídrido, alquilo, aJquenilo, alquinilo, aicoxialqtiilo, hajoalquilo, Raoxiátquilo( cicloaíquilo, cicloalquOalquilo, arilo, arílaiquiio, heteroarílo. eteroarilalquilo y un sustituyente heterod o, cada uno de tos grupos sustituyentes es opcíonalmente sustituido con un susfituyente -A-R-E-Y; en tal sustituyente -A-R-E-Y, A es seleccionada a partir de un grupo que consiste en (1) -O-; (2) -S-; (3) -NRk-; (5) -C€ O- 0 -O-CO-; (6}-f CCM>; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -??-??.; (12) -CS-N<Rk)- o NíR' CS-; (13) -Cr½-; (14>-O-CH2- o-CH2-0; (15) -S-CH¾- o CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02-; o (18) A está ausente y R está unido directamente a R7 o R8, a ambos R7 y R8; la porción R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquiio, aralquilo, heteroaralquilo, heroticloalquílo, d oalquilalquilo, ddoalcoxialquiló, heterocicloalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroaríloxialquilo, aríltioalquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el sustituyeme arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquiio está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, alcoxiperfluoro, tiopérfluoroalquilo, trífluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi-Ci-C2, hidroxicarbonifalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxiálquilo, alcanoilamino y un grupo alcoxicarbonilo; el grupo E se selecciona a partir del grupo que consiste en (2) -CON(Rk)- o -(Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02RB- o -RES02-; (6) -NtR^-SO^ o -SOÍ-ISKR ; O (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; y la porción Y está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrili, nitrógeno, oxiarilo, aralcoxi, oxiheteroarilo, heteroaralquilo, R¾xialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heteroddoalquilo, dcloalquHo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arílo, heteroarílo, aralquilo o heterocicloalquilo está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrito, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arílo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el nitrógeno amino está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de un grupo hídrido, alquilo y aralquilo; o R7 y R8 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un grupo -G-A-R-E-Y en donde G es un grupo N-heterociclo; el sustituyante A se selecciona a partir del grupo que consiste en (1) -0-; (2) -S-; (3) -NRk; (4) -CO-NÍR") o -N(Rk)-CO-; (5) -CO-O- o 0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-¡ (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- o -NÍR CS-; (13) -CH2-; (14) -0-CH2- o -CH2-0-; (15) -S-CH2- o -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02-; o (18) A está ausente y R está directamente unido al grupo N-heterociclo, G; la porción R es seleccionada a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arílo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxiaiquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalquiltioalquilo y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde un sustítuyente arílo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados a partir del grupo que consiste en un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi-Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino y un grupo alconxicarbonilo; la porción E se selecciona a partir del grupo que consiste en (1) -CORe- o -RflCO-; (2) -CON(Rk)- o -(R^NCO-; (3) -CO-; (4) -S02-Re- o -Rfl-S02-; (5) -S02-; (6) -N(Rk)-S02- o -S02-N(RV, O (7) E está ausente y R está directamente unida a Y; y ia porción Y está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarílo, hidroxi, nitriii, nitrógeno, oxiarílo, aralcoxi, oxiheteroarílo, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroarílo, aralquilo o heterocicloalquilo está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el nitrógeno amino está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de un grupo hídrido, alquilo y aralquilo. Alternativamente, y aun más preferiblemente, R7 y R8 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos; es decir, un grupo -NR7R8, forman un grupo -G-A-R-E-Y- en donde G es un grupo N-heterociclo; el sustituyante A se selecciona a partir del grupo que consiste en (D -0-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) o -N(Rk)-CO-; (5) -CO-0- o O-CO-; (6) -0-COO; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-; (13) -CH2-; (14) -O-CH2- o -CH2-O-; (15) -S-CH o -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -SO2 O (18) A está ausente y R está directamente unido al grupo N-heterociclo, G; la porción R se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarílo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cidoalcoxíalquilo, heteroddoalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroariloxialquilo, aríltioalquilo, heteroaríltioalquilo, dcloalquiltioalquilo y un grupo heteroddoalquiltioalquilo en donde un sustituyente arilo o heteroarílo o cidoalquilo o heteroddoalquilo está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales selecdonados a parfa'r del grupo que consiste en un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, amino, alcoxicar onilalquilo, alcoxi, alquilenodioxi-Ci-C2, hidroxicar onilalquilo, hidroxicar onilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino y un grupo alconxicarbonilo; la porción E se selecciona a partir del grupo que consiste en (D -COR^ o -R^O-; (3) -CO-; (4) -S02-RB- o -R8-S02-; (5) -SO2-; (6) -N(Rk)-S02- o -SO_rN(Rk)-; o (7) E está ausente y R está directamente unida a Y; y la porción Y está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroaríio, hidroxi, nitril, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroaríio, aralquilo o heterocicloalquilo está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrito, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el nitrógeno amino está (i) no sustituido o (¡i) sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente a partir de un grupo hídrido, alquilo y aralquilo. Los sustituyentes R5 y R6 son independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalqujlo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, daño, alcoxi, haloakjuilo, oxihaloalquilo, hidroxialquilo, un sustituyente R^aminoalquilo, tiol (-SH), alquiltio, arioltio, cicloalquiltio, oicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, haloalquilo, oxiheterociclo y un sustituyente R^oxiaminoalquilo; o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico que tiene de 5 a 7 miembros. Un grupo R20 es (a) -O-R21, donde R21 se selecciona a partir del grupo que consiste en un hídrido, Alquilo C1-C6, arilo, grupo aralquilo Ci-Ce y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NR^O-R22 en donde R22 es un grupo protector removible selectivamente tal como un 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxibencilo, alcoxicarbonilo Ci-Ce, grupo siliil trisustituido o grupo o-nitrógenofenilo, resina de síntesis de péptidos y similares; en donde el grupo siliil trisustituido es sustituido con alquilo Ci-C6, arilo o aralquilo Ci-Ce o una mezcla de ellos, y R13es un grupo hídrido, alquilo O-Ce o bencilo, (c) -NR 3-0-R14, donde R13 es como ames y R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(V)R15 donde V es O(oxo) o S(tioxo) y R15 se selecciona a partir del grupo que consiste en un alquilo Ci-C6, arilo, alcoxi-Ci-Ce, heteroarilalquilo Ci-Ce, cicloalquil-Ca-Ce alquilo d-Ce, oxiarilo, aralcoxi-d-Ce, aralquilo d-Ce, heteroarilo y grupo amino alquilo C-i-Ce en donde el nitrógeno amino alquilo C-i-Ce está (i) no sustituido o (ii) sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un alquilo C1-C6, arilo, aralquilo Ci-Ce, -cicloalquil-CrCe alquilo d-Ce, aralcoxicarbonilo-Ci-Ce, alcoxicarbonilo-d-Ce y radical alcanoilo d-CeO (iii) en donde el nitrógeno amino alquilo Ci-Ce y dos sustituyentes unidos a este forman un anillo heterodclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR^R24, donde R23 y R24 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un hídrido, alquilo d-Ce, amino alquil C-i-Ce, hidroxi alquilo d-Ce, arilo y un grupo aralquilo d-Ce, o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno representado forman un anillo de 5 a 8 miembros que contiene cero o un heteroátomo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre. En la fórmula de arriba, Ra se selecciona a partir del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarboniio, RbRcaminoalcano¡lo, haloalcanoilo, R^aminoalquilo, alcoxialquilo, haloalquilo y un grupo oxiarilalquilo; Rb y Rc son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un hídrido, alcanoilo, arilalquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, haloalquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquílo, perfluoroalcoxiaiquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroticloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, aríltioalquilo, alquiltioalquilo, arílfioalquenílo, alquiltioatquenilo, heteroarilalquiio, haroalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminoalquilcarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo, aminosul onilo en donde el nitrógeno amino está (i) no sustituido o (ii) sustituido independientemente con uno o dos radicales Rd, o los sustituyentes sobre el grupo amino tomados junto con el nitrógeno amino forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de sustituyentes Rf; Rd y Re son seleccionados independientemente del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, alcoxicarbonilo o grupo arilalquiloxicarbonilo; Rf se selecciona a partir del grupo que consiste en un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno (halo; F, Cl, Br, I), arilo, alcoxi, daño y grupo RdReamino; R° se selecciona a partir del grupo que consiste en un hídrido, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroroilo, halógeno (F, Cl, Br, I), daño, aldehido (CHO, formilo), hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, oxiarilo, oxiheteroarilo, oxialquenilo, oxialquinilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, RhR-amino, alcoxialquilo, alquilenodioxi, ariloxialquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, alquiltio, aríltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarboniloxi, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicar onil, arilalquiloxicarbonilamino, ariloxicar oniloxi, carboxi, RhRl-aminocarbonito, RhR'-aminoalcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, RhR'-aminosulfonilo, RhR-aminocarbonilotR^amino, trifluorometilsulfonil{R^amino, heteroarilsulfonil-(R^amino, arilsulfonil(R^-aminocarbonilof alquilsulfbnil(R^amino, arilcarbonil-(R^aminosulfonilo, y un sustituyante alquilsulfbnil(RYaminocarbonilo; Rh es seleccionada a partir del grupo que consiste en un arílalquilo, arito, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminóalquilo sustituido o no sustituido, alcaloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcaloilo sustituido o no sustituido, grupo haloalcanoilo y un hidroxialquilo, cada uno de los grupos es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados a partir de sustituyentes RJ como son los sustituyentes de los grupos aminóalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido; R* se selecciona a partir del grupo que consiste en un arílalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquilo, aminóalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, grupo haloalcanoilo e hidroxialquilo, cada uno de los grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos Rj sustituyentes; RJ es seleccionada a partir del grupo que consiste en un arílaiquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo; alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, car oxilalquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, grupo haloalcanoilo y un hidroxialquilo, en donde los sustítuyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido son seleccionados a partir del grupo que consiste en un alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arílaiquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aríloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk es seleccionada a partir de hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arílaiquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aríloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, R°Rdamino carbonilo, R^aminosulfonilo, R°Rdaminoalcanoilo y R^aminoalquisulfonilo. En algunas modalidades preferidas, R5 y Re son seleccionadas independientemente a partir del grupo que consiste en hídrido, hidrocarbilo, preferiblemente hidrocarbilo C1-C4, hidroxilhidrocarbilo, hidroxilo, amino, dihidrocarbilamino, heterociclo, heterooiclohidrocarbilo, heterociclooxi y heterociclotio. En modalidades preferidas, el anillo W aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros es un grupo ,2-fenileno, 2,3-piridinileno, 3,4-pridinileno, 4,5-pirímidinileno o 5,6~pirimidinileno. En algunas modalidades preferidas, R20 es -N13-0-R14, mientras que en otras modalidades preferidas, R20 es -N^-O-R22. En modalidades particularmente preferidas, R20 es -NHOH para que un compuesto de la Fórmula C corresponda en estructura a la formula C1 en donde W, R1, R5, R* R13 y R14 son como se define antes. En una modalidad preferida, un compuesto contemplado corresponde en estructura a (a Fórmula C2, en donde W, R5, R6 y R14 son como se define arnba y Ph es un grupo fenilo sustituido en la posición: 4 con sustituyante R4. ün sustituyente R4 puede ser un cictohidrocarbito de anillo simple, heterodcla, arito tal como grupo fenilo o heteroarilo u otro sustituyente que tenga una cadena laiga de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono tal como un grupo hidrocarbilo o hidrocarbiloxi (por ejemplo, hidrocarbilo C-3-Ct4 o hidrocarbilo O-C2-C14), un grupo fenoxi (-OCeHs), un grupo tiofenox (fsnilsulfaniló; -SCeHs), un grupo anilino (-NHCeHs), un grupo feniiazo (-N2C6H5), un grupo fenilureído (anilina carbonilamino; -NHC(0)NH-GeH5), un grupo nicot^a ido (3-NHC(0)CsH4N), un grupo ¡sonteoftiamido (4-NHC(0)CsH4^, o un grupo picoTtnamido (2- HC(0)C5H4 ). Un sustituyante R4 se define en la presente posteriormente. En otro aspecto de la invención» un compuesto contemplado corresponde en estructura a ta Fórmula VI- 1 en donde cada uno de R5, R6, R7, R8 y R20 es como se define antes y cada uno de A, B, C y D es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno y está presente o ausente para que ef anillo representado tenga 5 ó 6 miembros. Cuando R20 es NH-OH, el compuesto de una de las fórmulas de arriba como fa Fórmula C ó C1 es un hidroxamato que es un inhibidor selectivo de MMP-2 sobre MMP-1 y usualmente también sobre MMP-13. Esto es, un compuesto hidroxamato de una de las f rmulas tal como la Fórmula C ó C1 muestra mayor actividad en inhibir MMP-2 que en inhibir MMP-t y usualmente también MMP-13. Cuando R20 es diferente a NH-OH, un compuesto de la Fórmula Vt-1 puede ser un precursor, pro-medicamento o carboxilato activo como es el compuesto del Ejemplo 13. Una modalidad particularmente preferida dé este aspecto es un compuesto que corresponde en estructura a las Fórmulas VIA o V1A-1 VIA VIA-1 en donde R20, R4, R5 y R6 son como se define antes y la estructura W2 de anillo incluyendo el átomo dé nitrógeno representado es un anillo heferocíclico que contiene 56 6 miembros, y R4 está unido en la posición 4 relativo a ese átomo de nitrógeno representado donde W2 es un anillo: de 6 miembros y en las posiciones 3 ó 4 relativas a ese nitrógeno representado dónde W2 es un anillo de 5 miembros. Otra modalidad particularmente preferida de este aspecto es un compuesto que corresponde en estructura a las Fórmulas VIB, VtB-1, VIB-2 ó VB-3 en donde R20, R5, R6, R7 y R8 son como se define antes. Un grupo particularmente preferido de compuestos de ésta ciase son los compuestos cuya estructura corresponde a la Fórmula D donde ios grupos sustituyanles o fragmentos A, R, E, Y, R20, R5 y Re son como se describen anteriormente. También se contempla un proceso para tratar un huésped mamífero teniendo tat condición asociada! con actividad patológica de la matriz de metatoproteasa. Este proceso consiste e administrar a un huésped mamífero que tenga dicha condición un compuesto correspondiente en estructura a la Fórmula C, tal como u compuesto correspondiente a la Fórmula C , ilustrado adelante, o una al de dicho compuesto, que inhibe selectivamente uno o más MMPs, mientras que muestran menos actividad contra al menos M P-1 en una cantidad efectiva de inhibidor-enzima de MMP. Un compuesto contemplado puede también no inhibir susfanciaimente la producción de TFN. donde W, R , R , , R" y R son como se definieron anteriormente. Entre ios muchos beneficios y ventajas de la presente invención están proveer compuestos y composiciones que sean efectivo para la inhibición dé ta metaloproteasas implicadas en enfermedades y desordenes que involucran descomposición det tejido conectivo. Más particularmente, un beneficio dé esta invención es proveer un compuesto y composición efectivos para inhibición de rnetaloproteinasas, particularmente MMF 3 y/o MMP-2, asociado co condiciones patológicas tales como, por ejemplo, artritis reumafoide, osteoartritís, artritis séptica:, úlcera corneal, epidérmica o gástrica, metástasis tumorales, invasión o angiogénesis, enfermedad periodontaf, proteinuria- enfermedad de. Alzheimer, trombosis coronaria, formación de placa y enfermedad del hueso. Una ventaja de ta invención es ta provisió dé un método para preparar tales compuestos y composiciones. Otro beneficio es el de proveer un método- para tratar condiciones patológicas asociada con actividad anormal de metatoproteinásas. Otra ventaja de la invención es la de proveer compuestos, composiciones y métodos efectivos para, el tratamiento de tales condiciones patológicas por inhibición selectiva de dicha metaloproteínasa como MMP-13 y MMP-2 asociados con dichas condiciones con efecto colateral mínimo resultando de ta inhibición de otras proteinasas tales como MMP-1, cuya actividad es necesaria o deseada para la función normal del cuerpo. Aún más beneficios y ventajas de la invención serán aparentes para ef experto en el arte en la siguiente exposición.
Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas En concordancia con la presente invención, se ha encontrado que cierta ácidos hidroxámicos sulfonrtco, arilico o heteroaríHco (hidroximatos) son efectivos, ínter atoa para la inhibición de la matriz dé metafoproteinasas ("MMPs") que se cree están asociadas con. descomposición patológica o incontrolada del tejido conectivo. En particular, se ha encontrado que estos compuestos de ácido hidroxámico sulfbníiico, aríHco o heteroarilico son efectivos para la inhibición de colagenasa llf (MMP-3) y también gelatinasa A (MMP-2), la cual puede ser particularmente destructiva para el tejido si se presenta o es generada en cantidades o concentraciones anormales y, asi, exhibir actividad patológica. Más aún, se ha descubierto que muchos de estos ácidos alfa-crdoamino hidroxámicos aromáticos sulfonílicos son selectivos en la inhibición de MMPs asociada con condiciones de enfermedad sin inhibición excesiva de otras coiagenasas escóndales para la fundón normal del cuerpo tal como el recambio o reparadón del tejido. Más particularmente, se ha encontrado que los compuestos particularmente preferidos de ácido hidroxámico, suKonílico, arílico s heteroarilico o sales de dichos compuestos son particularmente activos en la inhibición de MMP-13 y/o MMP-2, mientras que teniendo un efecto limitado mínimo sobre MMP-1 y algunos compuestos tales como aquellos del Ejemplo 8, también muestran mínima inhibición de MP-7. Este punto se discute con detalle más adelante en la presente invención y se ilustra en el cuadro de Inhibiciones más adelante. Una modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto de ácido hidroxámico, sutf nílieo, arílico o heteroarilico, una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto que puede actuar como una enzima inhibitoria de la matriz metaloproteasa, un precursor a dicho compuesto o una forma de prefármaco de dicho compuesto. Un compuesto contemplado corresponde en estructura a la Fórmula C: donde en anillo de estructura W es un añilo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros. R1 es (i) un sutituyente que contiene un radical1 de 5 ó 6 miembros árohidrocarbito, eterocído, arrio o hetroariío unido directamente al grupo SO2- representado y teniendo una longitud: mayor que la de aproximadamente de un grupo hexilo y menor que aproximadamente un grupo eicosilo, eí grupo R define un volumen tridimensional, cuando se rota a través de un eje dibujado a través del SO2- unido a la posición 1 y el anillo radical de 6 miembros en la posición 4 o dibujado a través de SO2 - unido a la posición 1 y el centro de un anitto radical de 5 miembros en la unión de 3,4, cuya dimensión más ancha en una dirección transversa al eje de rotación es alrededor aquella de un anillo furanilo a aproximadamente la de dos anillos fenilos. Alternativamente, un grupo R1 es (ii) un grupo-NR7R8 en donde R7 y R8son seleccionadas independientemente: del grupo que consiste en hídrido, rtidrocarbilo, arito, arilo sustituido, arühidrocarbHü y arilhidrocarbilo sustituido. Más preferiblemente, un grup R1 es u grupo-NR7R8 en donde R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en un. hídrido, alquilo, atquenilo, alquinilo, alcoxiaiquHo, haíoalquilo, Ra oxiaíquilo, dcloalquilo, tidoalquifalquito» aüo, aritaquiío, heteroarilo, etroeritafquílo y un heterocíclo sustituyenfe cada uno dé tale grupos sustituyentes es opcionalmente sustituido con un sustituyante -A-R-E-Y; e dicho sustituyante -A-R-E-Y, A es seleccinado del grupo que consiste en (1) -f ; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO^K(Rk) 0 -lsr (Rk)-CO-; (5) -Cf f Ó-OCO-; (6>-0-COO-; (7) -HC=CH-; (8) -NH -CO-NH-; (9) -C^C-; (10) -N=N-¡ (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- 6 -NÍR^CS-; (13) -CH2-; (16) -SO-; y (17) -S02-; 6 (18) A está ausente y R está unida directamente a R7 o a R8, o a ambas R7 y R8; la porción R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquito, arito* eteroariio, cictoalquilo, helrocictoalquil , araiaqutlo, heteroaralquiío, heterocidoalqiiilo, dctoatquilatquiío, ddoalcoxialquilo, heteroctctoalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquil, hetroahildioalqiiüo, ddoalquiltioalquito y un grupo hetefocídoaiquUttoalquilo en donde eí ario, neteroarifo, ddoaiquiio o heteroddoatquifo sustituyante es (i) no sustituido o (ü) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, alquilo, perftuoroatquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, triflüorometHaíquito,, amino, aicoxicarbonHalquiio, aleo», alquileno Ci-Co-dioxi, hidroxicar onilalquilo, hidroxicarbonrlalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamíno y un grupo alcoxicarbonil; el fragmente E se selecciona del grupo que consiste en (2) -CON(Rk)- 6 -(Rk)NCO-; (3) -C0-; (^ -SO^R^- ó -ÍR^SOa-; (5) -S02-; (6) -N(Rk)-S02- O -S02-N(RV, Ó (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; y la porción Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarílo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, aralcoxí, heteroalríloxi, heteroaralquilo, R'oxilaquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trifluorometilalquilo, alquenilo, heteroddoalquilo, cicloalquilo, trífluorometilo, alcoxicarbonio y un grupo amínoalquilo, en donde el grupo arílo, heteroarílo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) nú sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arílo, alcoxi, perfluoroalquilo, perítuoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo y un grupo aralquilo; o R7 y R8 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos (-NR7R ) forman un grupo -G-A-R-E-Y en donde . G es un grupo N-heterodclo; el sustituyente A se selecciona del grupo que consiste en (1) -o-; (2) -s-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) 6 -N(Rk)-CO-; (5) -CO-0- 6 -0-CO-; (6) -0-C0-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-C0-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-NÍR")- ó -NÍR CS-; (13) -CH2-; (15) -S-CH2- ó-CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02; 6 (18) A está ausente y R está directamente unido al grupo N-hetrociclo, G. La porción R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arílo, heroerílo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cidoalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroaríloxialquilo, ariltiolaquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalqeuiltioalquilo y un grupo heterodcloalquiltioaiquilo en donde el arílo o heteroarilo o ddoalquilo o heteroddoalquilo sustituyente es (i) no sustituido (ii) sutituido con uno o dos radicales selecdonados del grupo que consiste en un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trifluorometilalaquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, aicoxi, alquileno Ci-C_ -dioxi, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino y un grupo alcoxicarbonilo.
La porción E se selecdona del grupo que consiste en (2) -CON(Rk)- ó -(Rk) CO-; (3) -CO-; (^ -SOaíR ó - R^SO^; (5) -S02-; (6) -IS RVSC 6 -S02-N(Rk)- ó (7) E está ausente y R está unidó directamente a Y y la porción de Y está ausente o se selecdona de un grupo que consiste en un hídrido, alquilo, aicoxi, haloaiquilo, arilo, aralquilo, ddoalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, hetroariloxi, hetroraquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterodcloalquilo, cidoalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo y un grupo aminoalquilo, en donde el aillo, heteroarilo, aralquilo o el grupo heteroddoalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, haloalquil, alquilo, aralquilo, arílo, alcoxi, perfloroaiquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo un grupo aralquilo, R5 y R6 se seleccionan independientemente de el grupo que consiste en hídrido, alquilo, oicloalquilo, aoilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, oiano alcoxi, haloalquilo, haloalquiloxi, hidroxialquilo y un aminoaquilo R^0 sustituyente; o R5 y R6 junto a los átomos a los que están unidos en forma posterior a los anillos alifáticos o aromáticos carbocílcicos o heterocíclicos teniendo de 5 a 7 miembros.
En una fórmula anterior, Ra se selecciona de un grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquienilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alñcanoilo, halalcanoilo, R^aminoalcanoilo, haloalcanoilo, R^aminoalquilo, alcoxiaiquilo, y un grupo arilalquiloxi.
Rb y R° se seleccionan independientemente de el grupo que consiste de hídrido, alcanoilo, arilalqilo, aroilo, bisalcoxialquiló, alquiló, haloalquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, dcJoalquilo, hetrodcloalquilo, heterocidoalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarílo, ddoalquilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, hetroari!aalcoxialquilo, heteroariltioalquio, arilsutfonilo, aralcanolo, alquisutfonilo, heteroarilsulfonilo, carboxlalquilo, alcoxicarbonilalquilo, amínocarbonilo.alquiliminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloirninocarbonio, ariltioalquilo, alquitioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquenilo, heterorilalquilo, haloalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, ariloxicarboniio, aminoalquilcarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, amnoalquisulfonilo, aminosulfonilo, en donde el amino nitrógeno está (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con un o dos radicales Rd o los sustituyentes en el grupo amino tomados junto con el amino nitrógeno forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente insaturado sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarílo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arialquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, alcoxicarbonilo o grupo arilalquiloxicarbonilo; Rr se selecciona de un grupo que consiste en un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno (halo; F, Cl, Br, I), arilo, alcoxi, daño y amino RdRe; Ra se selecciona de un grupo que consiste en un hídrido, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroarilo, halógeno (F, Cl, Br, I), ciano, aldehido (CHO.formilo), hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo; cicloaiquenilo, aicoxi, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, aminocarbonilo-RhR' , am¡noalcanoilo-RhR,> hidroxiaminocarbonilo, aminosulfonilo-RhR', aminocarbonilo-RhR' amino (R ), trifluorometilsulfonilo (R* amino, heteroarilsulfonilo (R^amino, arilsulfonilo (R^amino, arilsufonilo (R11) aminocarbonilo, alquilsulfonilo (Rh) amino, arilcarbonilo (R") aminosulfonilo y un alquilsulfonilo (R ) aminocarbonilo sustituyente; Rh se selecciona del grupo que consiste en un arílalquilo, ario, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, cada uno de tales grupos se sustituye opcionalmente por uno o dos grupos, independientemente seleccionados del sustituyente Rj como son los sustituyentes del aminoalquio sustituido y grupos aminoalcanoilo sustituidos; R1 se selecciona del grupo que consiste en un arílalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halo alcanoilo y un grupo hidroxialquilo cada uno de tales grupos son opcionalmente sustitudüs por uno o dos sustituyentes R1; RJ se selecciona de un grupo que consiste de ariloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonio, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halo alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, en donde los sustitiyentes de grupos aminoalquio sustituido y aminoalcanoilo sustituido se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aríloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk se selecciona de hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arílalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, aríloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, amino carbonita R°Rd, aminosulfonilo RcRd, aminoalcanoilo R°Rd y aminoalquilsulfbnilo R°Rd.
R20 es (a) -O-R21, donde R21 se selecciona del grupo que consiste de un hídrido, alquilo-Ci-Ce, arilo, grupo aralquilo d-Ce y un catión farmacéuticamente aceptable, (bJ-NR^-O-R22 en donde R22 es un grupo protector removible selectivamente, como un 2-tetrahidropiranílo, bencilo, p-metoxibencilo (MOZ), alcoxicarbonilo d-Ce, grupo siliilo trisustituido o grupo nitrógenofenilo, resina de síntesis de péptidos y similares, en donde el grupo siliilo, trísustityuido se sustituye con alquilo Ci-Ce, arilo o aralquilo Ci-Ce o una mezcla de ellos y R 3 es un hídrido, alquilo Ci-Ce o grupo bencilo (c) -NR13-0-R14, en donde R13 es como antes y R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(V)R15 en donde V es O (oxo) o S (tioxo) y R15 se selecciona del grupo que consiste en un alquilo d-Ce, arilo, alcoxi Ci-Ce, heteroarilalquilo CrCe, cicloalquil CjrCe alquilo Ci-C6, aríloxi, aralcoxi-Ci-Ce, aralquilo d-Ce, heteroarilo y un grupo amino alquilo C-i-Ce en donde el amino alquilo d-Ce nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un alquilo Ci-C6, arilo, aralquilo Ci-Cs, cicloalquil Cs-Cs alquilo d-Ce, ar álcoxicarbonilo d-Ce, alcoxicarbonilo d-Cey radical alcanoilo d-Ce en donde el amino alquilo d-Ce es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un alquilo d-Ce, arilo, aralquilo d-Ce, cicloalquilo C-rCe alquilo d-Ce, aralcoxicarbonilo d-Ce, alcoxicarbonilo Ci-Ce y radical alcanoilo d-Ce o (¡ii) en donde el amino alquilo Ci-Ce nitrógeno y dos sustituyentes adheridos a ellos forman un anillo heterociclo de 5 a 8 miembros o heteroarilo o (d) -NR23R24, en donde R23 y R24 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en un hídrido, alquilo d-Ce, amino alquilo d-Ce, hidroxi alquilo d-Ce o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno representado forman un anillo de 5 a 8 miembros conteniendo cero o un heteroátomo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre.
Un compuesto de Fórmula C abarca un compuesto precursor útil, una forma de prefármaco de un hidroximato y el hidroximato mismo, asf como compuesto de amida que pueden ser usados como intermediarios y también como compuestos inhibidores de M P. Así, por ejemplo, donde R20 es -O-R21, en el que R21 se selecciona del grupo que consiste en un hídrido, alquilo d-Ce, arilo, grupo aralquilo Ci-Ce, arilo, grupo aratquilo Ci-Ce y un catión farmacéuticamente aceptable, un ácido o éster carboxflico precursor se determina que puede ser transformado fácilmente en un ácido hidroxámico, como se ilustra en varios Ejemplos en lo sucesivo. Tal compuesto carboxilo que es un precursor a un hidroxamato también puede tener actividad como un inhibidor de enzimas MMP como se ve en el cuadro de Inhibición de esos Ejemplos.
Otro compuesto precursor útil se determina cuando R20 es -NR^-O-R22, en donde R22 es un grupo protector removible selectivamente y R13 es un grupo hídrido o bencilo, preferiblemente un grupo hídrido. Un grupo protector removible selectivamente se ejemplifica corno un 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-rnetoxibenciloxicarbonilo (MOZ), benciloxicarbonilo (BOC), alcoxicarboniio Ci-Ce, alcoxi-Ci-Cs-CH2-, alcoxi-Ci-Ce-alcoxi-Ci-CeCH2-, grupo siliilo trisustituido, un grupo o-nitrógenofenilo, resina de síntesis de péptidos y similares. Un grupo siliilo trisustituido es un grupo siliilo sustituido con alquilo C-i-Ce, arilo o grupos sustituyentes aralquilo d-Ce o una mezcla de ellos tales como un trimettlsiliilo, trietilsiliilo, dimetilisopropilsiliilo, trifenilsiliilo, t-butildifenilsiliilo, difénimetilsiliilo, un grupo tríbenctlsiliilo y similares. Los grupos protectores siliilo trisustituidos ejemplares y sus usos se discuten en varios lugares en Greene et al ., Protective Groups In Organic Synthesis, 2a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1991).
Una resina de síntesis de péptidos contemplada es un apoyo de fase sólida también conocida como una llamada resina péptida de Mary Field que se adapta por síntesis y liberación selectiva de derivados de ácido hidroxámico como se dispone comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. Una resina ejemplar e síntesis de péptidos así adaptada y su uso en la síntesis de derivados de ácido hidroxámico se discute en Floyd et al, Tetrahedron Le , 37(441:8048-8048(1996).
Un grupo protector 2-tetrahidropiranilo (THP) es un grupo protector removible selectivamente particularmente preferido y se usa a menudo cuando R13 es un grupo hídrido. Un compuesto hidroxamato protegido contemplado THP de Fórmula A se puede prepara por medio de la reacción del compuesto precursor de ácido carboxílico de Fórmula A [donde R20 es -O-R21 y R2t es un grupo hídrido] en agua con 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina en presencia de N-metilmorfolino, hidrato de N-hidroxibenzotriazol y una carbodiimida soluble en agua tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminpropil)-3-etil8rbodiimida. El hidroxamato THP-protegido resultante corresponde en estructura a la Fórmula C3, que se muestra enseguida, en donde W, R1, R5 y R6 son como se definen anteriormente y más completamente de aquí en adelante. El grupo protector THP es fácilmente removible en una solución acuosa ácida tal como una mezcla acuosa de ácido p-toluenosulfónico o HCI y acetonitrilo o metanol.
En otro aspecto de fe invención contempla un compuesto que corresponde en estructura a la Fórmula VI-1, que se muestra enseguida: en donde cada R5, R6; R7,R8 y R20 so como se define anteriormente, y en mayor detalle de aquí en adelante, y cada uno de A, B , C y D es carbono, nitrógeno, azufre u oxigeno y está presente o ausente de manera que el anillo representado: tiene 5 ó 6 miembros. Un compuesto hidroxamto de Fórmula VI-1 es un inhibidor selectivo de MMP-2 sobre ambos MMP-1 y MMP-13.
Esto es, un compuesto hidroxamato de Fórmula Vf muestra mayor actividad para inhibir MMP-2 que para inhibir o MMP-1 y usualmente también MMP-13 una modalidad particuiarmente preferida de este aspecto de la invención es un compuesto que corresponde en estructura a la Fórmulas VIA ó VIA- . en donde R20, R5, R6 , R4 son como se definieron anteriormente, anillo de estructura 2 incluyendo el átomo de nitrógeno representado es un anillo heterocícSco que contiene 56 6 miembros, y R4 está unido en la posición 4 relativo a ese átomo de nitrógeno representado donde W2 es un anillo de 5 miembros. El aniüo de estructura W2 es preferiblemente un grupo N-ptperidínil que es él mismo preferiblemente sustituido como se discute de aquf en adelante.
Otra modalidad particularmente preferida de este aspecto es un compuesto que corresponde en estructura, a la fórmula VIB: en donde R20, R5, Re, R7 y R8 son como se define anteriormente.
Una modalidad posterior de la presente: invención está dirigida a un compuesto de ácido hidroxámico sutfonüo, arito o heteroarilo que puede actuar como un inhibidor de la enzima matriz de metaloproteasa, compuesto corresponde en estructura a la Fórmula C4: el anilla de estructura W es un aniHo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R1 es un sustítuyente que contiene un radical dctohidrocarbilo, heteFoáclo, arito o heteroarilo de 5 ó 6 miembros unidos directamente al grupo SO¡2- que se representa y que tiene una longitud mayor que ta d alrededor dé un grupo hexüo ? menor que la de aproximadamente un grupo e cosito, dicho R1 define u volumen tridimensional cuando se rota alrededor de un eje dibujado a üavés del SO2 unido en posición 1 y la posición 4 dé un anillo radical de 6 miembros o dibujado a través del SO2 — en posición 1 y el centro de 3,4-unido a u anillo radicaf de 5 miembros, cuya dimensión más ancha en una dirección transversa al eje dé rotación es aproximadamente aquella de un anillo ftiranito a aproximadamente aqueHa de dos anilla fenilos; y R5 y R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste e un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, haloalquilo, hatoalquiloxi, hidroxiatquilo, un sustítuyente R*^0 aminoalquilo, tiol, tiolaqtul, tioarilo, tidotirolojuilo, ddoalcoxi, alcoxialeoxi, perfluoroalquilo, haldatefuilo, heteroddoxi y un sustituyante R'W aminoaiquiloxi; o R& y Re junto con los átomos a los cuales están unidos forman posteriormente un anillo alifático o aromático carboxílico o hetrocidico teniendo de 5 a 7 miembros.
Nuevamente, en algunas modalidades preferidas, (ii), R1 es un grupo -NR7Ra en el cual R7R8 se seleccionan independientemente det grupo que consista en hídrido, hidrocarbiJo, arito, arilo sustituido, arilnidroxicarbilo y arHhidrocarbBo sustituido.
Aú más preferible, R7 y R8 se seleccionan ©independientemente del grupo que consiste e un hídrido, alquilo, aJauenilo, alquinifo, alcoxialquilo, haloatquHo, R¾xialquilo, dcloalquilo, ddoalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo y un sustituyante heterodtío, cada uno da tos grupos sustituyentes se sustituye opdonalmente con un sustituyante -A-R-E-Y; en tal sustituyante -A-R-E-Y, A se selecciona del grupo que consiste en (D-o-; <2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(RH) ó -MÍR^-CO; (5) -CO-O- -0-C0-; (6) -O-C0-0-; (7) -HOCH-; (8) - H-C0-NH-; (9) -CsC-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (t2) -CS-N(RK>- Ó -N(RVCS-; (13Í-CH2-; (15) -S-CH2- ó-CH2-S-; (16) -S0-; y (17) -S02-; ó (18) A está ausente y R está directamente unida a R7 o a R8, o a ambas R7 y R8; la porción R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, aJcoxialquiló, arito, hetroaiflo, ricloatquílo, hatercoctaalqoflo, aralquilo, hateroarafcjuilo, heteraddoalquilo, ddoalquilalquifo, ddoalcoxialquilo, heteroctdoalcoxialqtiilo, ariloxialqilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroaritüoalquilo, cidoalquiftioaiquito y un grupo hetefocicloalquHtrolqtjilo en donde el arilo, heteroaiHo, ddoalquBo o heteridcoalquíló sustituyenfe es (i) no sustituido o (H) sustituido con uno o dos radicares seleccionados del grupo que consiste en un halógeno, alquilo, perfluoroatquiio, perfluoroalcoxi, perftuorotioalquilo, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonílaiquiio, alcoxi, aiquileno Ci-C2-dioxiF hidroxicarbonilalquilo, hidroxicar onilaalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidr xialquito, alcanoilamino y un grupo alcoxicarbonilo; el grupo E se selecciona del grupo que consiste en (2) -CON(RK>- ó -ÍRK)NCO-; (3) -CO-; ( ) -80a( ^- 6-(RBÍ SQr; (5) -SOz-; (6) -N(R S02- Ó -S02-N<RV, Ó (7) E está ausente y R está unida directamente a Y y la porción Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquHo, ddoalquilo, hateroarik), hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, araicoxi, heteroariloxi, heteroaralquHo, ROxialquilo, perfluoroalcoxt, hateroalquilo, ROxialquilo, perfluoroatcoxi, perfiuorotioalquHo, trifluorometilalquilo, atquenilo, hetrodcfoalquilo, cicloalquilo, triftuorometilo, alcoidcarbonilo y un grupo aminoatquito, en donde el arito, heteroarílo, aralquBo o grupo heterocidoalquilo está (i) no sustituido o (ii> sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en un alcanoilo, halógeno, nilrógeno, nttrilo, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, aleo», perfluoroalquilo, pefíuoroalcoxi y un grupo amino en donde el nitrógeno, amtno está (i) no sustituido o (ii) sustituido co un o dos grupos seleccionados independientemente de hídrido, alquilo y un grupo aralquilo.
Aun más preferiblemente, R7 y R8 considerados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos (-NR^8) forman un grupo -G-A-R-E-Y en donde G es un grupo N-rreterociclo; el sustituyeme A se selecciona del grupo que consiste en (1) -o-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N<Rk) ó -N(Rk)-CO-; (5) -CO-0- 6-0-CO-; (6) -OC0-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH- (9) -C^C-; (10) -N=N-; (H) -NH-NH-; (12) -CS-NÍR*)- 6 -N(R CS-; (13) -CH02-; (14) -0-CH2- 6-CH2-0-; (t5) -CH2- 6-CH¾-S-; (16) -SO; y (17) -SQ2-; ó (18) A está ausente y R está directamente unida at grupo N heterocicJo, 6; la porción R se selecciona del grupo que consiste en alquilo aicoxiakjuilo, arilo, heteroarHo, ridoalquilo, heteroaclafquito, aralquilo heteroaralquifo.heteriácoalquíto, acloalquiíaíquiío, ddoalcoxialquüo, heteroetdoalcoxiaíquno, ariloxialquilo, hetroariloxialquHo, ariltioalqilo, heteroariltidaquito, ariHíalquilo, heferoarttíolaqutto, cidoalquitioalquilo y un grup heterodcloalquittioaiquilo en donde el arito o heteroarito o cictoaiqutlo o heteroáctoaJquito, sustituyante es (i) no sustituido o (H) sustituido co uno o dos radicates seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, perfluoroalquiío, perituoroalcoxi, perfluorotioaíquito, tríftuorometHalquilo, amino, alcoxicaFbonitatqu&o, atcoxi, alquüeno-Ci-C2-dioxitíidrixicarbonilalquilo, hidroxJcarbonilataquitafntno, nitrógeno, hidra», hidrosdafquilo, alcanoilamino y un grupo alcoxicarbonito; la porción E se selecciona del grupo que consiste en (1) -CQR«- ó-R¾0 (2) -CONRk- ó -RkMCO-; (3) -O0-; (5) -S02-; (6) -N(Rk>-S02- ó -S02-N(Rk)-; ó (7) E está ausente y R está unido directamente a Y y la porción Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, hateroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, hateroariloxi, hateroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trifluorometilaquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonio y un grupo aminoalquilo, en donde el arilo, heteroarílo, aralquilo o grupo heterocicloalquilo está (i) no sustituido (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroalquito, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno está (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hídrido, alquilo y un grupo aralquilo.
Los grupos R anteriormente citados, R", Rb y similares son como se definen antes.
En una modalidad preferida, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un hídrido, hidrocarbilo, preferiblemente hidrocarbilo C1-C4, hidroxilhidrocarbio, hidroxilo, amino, RbRcaminohirocarbilo, halógeno, nitrógeno, ciano, hidrcarbiloxi, halohidrocarbHo, halohidrocarbiloxi, hidroxihidrocarbilo, dihidrocarbilamino, haterociclo, heterociclohidrocarbilo, heterociclooxi y un grupo heterotiociclo. Más preferiblemente R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, cicloalquilo, aálalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxiio, daño, alcoxi, haloalquilp, haloalquiloxi, hidroxiaiqüilo y un sustituyente RbRcaminoalquilo.
Los anillos aromáticos o heteroaromáticos contemplados incluyen grupos 1,2-fenileno, 2,3-piridinileno, 3,4-pirídinileno, 4,5-pirídinieno, 2,3-pirazinileno, 4,5-pirmidinileno y 5,6-pirímidileno. 1,2-fenileno (un anillo fenilo1,2-disustituido) es un anillo aromático o heteroaromático particularmente preferido y se usa ilustrativamente en la presente invención como W.
Como se notó anteriormente, un sustituyente R1 contiene un cidohidrocarbiio de 5 ó 6 miembros, radical heteroddoaríio o heteroarílo unido directamente al grupo S02 representado. Un sustituyente R1 también tiene longitud, anchura y requerimientos de sustitución que se discuten más adelante. Aquí se nota, sin embargo, que un radical heteroddo, cidohidrocarbiio de anillo simple o anillo fusionado arilo o heteroarílo, no es lo sufidentemente largo para llenar por sí mismo los requerimientos de longitud para un compuesto preferido, particularmente donde R1 es NR7R8. Como tal, ese mismo radical ddohidrocarbilo, heteroddo, arito o heteroarílo, debería ser sustituido.
Los radicales ejemplares ddohidrocarbilo, de 5 ó 6 miembros heteroddo, arilo o heteroarílo que pueden constituir una porción de un sustituyente R1 y son ellos mismos sustituidos como se discute en esta invendón incluyen fenilo,2-, 3- ó 4-piridilo, 2-natilo, 2-pirazinilo, 2-ó 5- pirímidinilo, 2- 6 3-benzo (b) tienilo, 8-purinilo, 2 ó 3-furilo, 2- ó 3-pirrodilo, 2-imidazoliio, ciclopentilo, ddohexilo, 2- ó 3-piperidinilo, 2- 6 3-morfolinilo, 2- ó 3-tetrahidropiranilo, 2-imidazolinidilo, 2- ó 3-pirazolidinilo y similares. Se prefiere particularmente un radical fenilo y se usa ilustrativamente en la presente invención.
Cuando se examina a lo largo de su cadena más larga de átomos, un sustituyente R1 (incluyendo NR7R8 como un sustituyente R1), incluyendo a su propio sustituyente cuando éste está presente, tiene una longitud total equivalente a una longitud que es mayor que la de una cadena saturada totalmente extendida de 6 átomos d carbono (un grupo hexilo); es decir, una longitud de una cadena heptilo de conformación escalonada o más larga, y una longitud menor que la de una cadena extendida totalmente saturada de alrededor de 20 carbonos (un grupo eicosilo). Preferiblemente, esa longitud es de alrededor de 8 a 18 átomos de carbono, aunque muchos más átomos pueden estar presentes en las estructuras del anillo o sustituyentes. Este requerimiento de longitud se discute más adelante.
Visto más generalmente y de lado de los fragmentos específicos de los que se construye, un sustituyente R1 (radical, grupo o fragmento) tiene la longitud e un grupo heptilo o mayor. Dicho sustituyente R1 también tiene una longitud que es menor que la de un grupo eicosilo. Hay que decir que R1 es un sustituyente teniendo una longitud mayor que la de una cadena saturada totalmente extendida de seis carbonos y más corta que una cadena saturada totalmente extendida de veinte carbonos, y más preferiblemente, una longitud mayor que la de un grupo octilo y menor que la de un grupo palmitilo. La longitud de una cadena radical se mide a lo largo de la cadena lineal de átomos más larga en el radical, siguiendo el esqueleto de átomos de un anillo donde fuera necesario. Cada átomo de la cadena, por ejemplo carbono, oxígeno o nitrógeno, se presume que sea carbono para calcularlo fácilmente. Tales longitudes se pueden determinar fácilmente usando ángulos de unión publicados, longitudes de unión y radios atómicos, como se necesitan, para dibujar y medir una cadena o para construir modelos usando equipos comercialmente disponibles cuyos ángulos de unión, longitudes y radios atómicos están de acuerdo con valores aceptados, publicados. Las longitudes radicales (sustituyentes) también se pueden determinar un poco menos exactamente presumiendo, como se hace aquí, que todos los átomos tienen longitudes de unión de carbono saturado, que las uniones insaturadas y aromáticas tienen las mismas longitudes que las uniones saturadas y que los ángulos de unión para uniones insaturadas con las mismas que aquellas para uniones saturadas, aunque se prefieren las formas de medición anteriormente mencionadas. Por ejemplo, un grupo 4-fenilo ó 4-piridilo tiene una longitud de una cadena de cuatro carbonos, como la de un grupo propoxi, en donde un grupo bifenilo tiene una longitud de alrededor de una cadena de ocho carbonos usando una forma de medición contemplada.
Además, un sustituyente R1, cuando se rota alrededor de un eje dibujado a través del SO2 unido en posición-1 y la posición-4 de un anillo radical de 6- miembros o el S02 unido en posición- 1 y a través de la unión 3,4 de un anillo radical de 5 miembros define un volumen tridimensional cuya dimensión más ancha tiene la anchura de alrededor de un anillo furanilo a aproximadamente la anchura de dos anillo fenilos es una dirección transversa a ese eje para rotación.
Cuando se utilizan este criterio de anchura o volumen, un sistema de anillo fusionados como un radical naftilo o purínilo se considera ser un anillo de 6 ó 5 miembros que se sustituye en posiciones apropiadas numeradas desde la ligadura -SO2 que se cree se supone están en la posición 1 como se discute anteriormente. Así, un sustituyente 2-naftüo o un sustituyente 8-purinilo es un radical R1 de tamanrr apropiado así -como _de anchura cuando se examina usando el criterio de anchura rotacional mencionado anteriormente. Por otra parte un grupo 1 -naftilo o un grupo 7- ó 9-purinilo es demasiado largo para la rotación y se excluya.
Como una consecuencia de estos requerimientos de longitud y anchura, los sustituyentes R1 tales como 4-(fenilo)fenil[bifenil], 4-(4'-metoxifeni)-fenil, 4~(fenoxi)fenilo, 4-(tiofenil)fenilo[4-t¡ofenilo(tjofenilo)fenilo], 4-(azofenilo)fenilo 4-(fenilureido)fenilo, 4-(anilino)fenilo, 4-(nicotinamido) fenil, 4-(isonicotinamido)fenilo, 4-(picolinamido)fenilo y 4-(benzamido)fenilo están entre los sustituyentes R1 particularmente preferidos, con 4-(fenoxi)fenilo y 4-(tiofenil)fenilo como los más preferidos.
Un SO2 ligado a un radical cidohidrocarbilo, heterocido, arilo o heteroarílo es un anillo simple de 5 ó 6 miembros que se sustituye él mismo con uno de esos sustrtuyentes, R4. El anillo radical simple ligado a SO2 cidohidrocarbilo, heteroddo, arilo o heteroarílo es un sustituyente R4 en su propia pdsidón 4 cuando un anillo de 6- miembros en su propia posidón 3 64 cuando el anillo es de 5 miembros. Los radicales ddocarbilo, heteroddo, arilo o heteroarílo a los cuales R4 está unido en algunas modalidades son preferiblemente un grupo fenilo, para que R1 sea preferiblemente PhR4 en el que R4 está unido a la posidón 4 al radical fenilo ligado -S02 (Ph), y en el cual R4 puede ser él mismo sustituido opdonalmente como se discute en la presente posteriormente. En otras modalidades, un radical heteroddo o heteroarílo se prefiere en vez de un radical fenilo, con el sustituyente R4 que se liga en la posidón 4 relativa a la unión entre el anillo y el grupo SO2.
Un sustituyente R4 que se contempla puede ser un grupo de anillo simple ddohidrocarbilo, heteroddo, arilo o heteroarílo u otro sustituyente teniendo una longitud de cadena de 3 a alrededor de 14 átomos de carbono tal como un grupo hidrocarbilo o hidrocarbiloxi [por ejemplo, hidrocarbilo C3-C14U hidrocarbilo O-C2-C14I un grupo fenilo, un grupo fenoxi [-OCeH5], un grupo tiofenoxi [fenilsulfanilo; -SCeHs], un grupo anilino [-NHC6H5], un grupo fenilazo [N2C6H5], un grupo fenilureido [anilina carbonilamino; -NHC (0)NH-CeH5], un grupo benzamido [-NHC (0)CeH5], un grupo nicotinamido [3-NHC(0)CsH4N], un grupo isonicotinamido [4-NHC(0)C5H4N] o un grupo picolinamido [2-NHC(0)C5H N]. Adidonalmente se contemplan grupos sustituyentes R4 que incluyen heterocilco, heterociclo hidrocarbilo, aríl hidrocarbilo, arilhetercociclohidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclo-hidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidroxicar ilo, arilhidrocarboilhkJrocarbilo, arilcarbonilhidrocar ilo, arilazoarílo, arílhidrazinoarilo, hidrocarbil-tiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarílo, aríltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbil-tiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino o un grupo heteroariltio.
Un sustituyente R4 que se contempla puede también ser sustituido él mismo con uno o más radicales sustituyentes en la posición meta- o para- o ambas en un anillo de 6 miembros con un átomo simple o un sustituyente que contenga la cadena más larga de alrededor de 10 átomos, excluyendo hidrógeno. Los radicales sustituyentes ejemplares incluyen un halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitrógeno, ciano, perfluorohidrocarbilo, trífluorometil-hidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidrocarbonilo, aríloxí, arílt'o, arilamino, arilhidrocarbilo, aillo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarílamino, heteroarilhidrocarbilo, hidrocarboxiloxicarbonilo-hidrocarbilo, heterociclooxi, hidrocarbonil-hidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, hidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ddohidrocarbilamino, heteroarílhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroaril-hidrocarbilamino, arílhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterocíclico, heteroarílo, hidroxicarbonil-hidrocarbiloxj, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxi-hidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxi-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi-carbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonil-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonil-hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonil-hidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ddohidrocaroilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroaril-carbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterooiclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsuKonilamino, arilsutfbnilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroariisulfonilamino, heteroarilhidrocarbil-sulfononilamino, ddohidrocarbilsulfonilamino, heteroddohidrocaroilsulfonilamino y grupo aminohidrocarbilo N- monosustituido o ?,?- disustituido en donde los sustítuyente (s) en el nitrógeno se selecdonan de un grupo que consiste de un hidrocarbilo, arilo, arílhidrocarbilo, dclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo, e hidrocarboilo, o en donde el nitrógeno y dos sustítuyentés unidos al mismo forman un anillo de 5- a 8- miembros grupo heterocídico o heteroarilo.
Asi los estudios ¡nidales indican que tan grande como sea la longitud, sustitudón y anchura (volumen sobre rotadón) los requerimientos de un sustítuyente R1 ligado a SO2 se discuten en la presente invendón se llevan a cabo, el sustítuyente R1 puede ser extremadamente variable.
Un sustituyante R4 particularmente preferido de un grupo Ph ligado a S02 es un anillo simple arilo o heteroarilo, fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, fenilureido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, anilino ó un grupo bertzamido que es no sustituido o sustituido él mismo (opcionalmente sustituido) en la posición -para cuando un anillo de 6 miembros o la posición 3 ó 4 cuando es un anillo de 5 miembros. Aquí los átomos simples tales como los fragmentos halogenados o los sustituyentes que contienen una cadena de alrededor de 10 átomos otros como hidrógeno tales como hidrocarbilo C1-C10, hidrocarbiloxi C1-C9 o grupos carboxietilo se pueden usar.
Los sustituyentes PhR4 ejemplares particularmente preferidos (particularmente preferido R1 incluyen difenilo, 4-feñoxífonilo, 4-tiofenoxifenilo, 4-benzamidofenilo, . 4-fenilureido, 4-anilinofenilo, 4-nicotinamido, 4-isonicotinamido y 4-piconilamido. Los grupos R4 ejemplares particularmente preferidos contienen un anillo aromático de 6 miembros e incluyen un grupo feniio, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo fenilazo, un grupo fenilureido, un grupo anilino, un grupo nicotinamido, un grupo isonicotinamido, un grupo picolinamido y un grupo benzamido.
Más específicamente un compuesto particularmente preferido sulfonilo butanhidroxamato tiene un R4 sustituyente que es un grupo feniio, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo fenilazo, un grupo fenilureido, un grupo anilino, un grupo nicotinamido, un grupo isonicotinamido, un grupo picolinamido o un grupo benzamido que es él mismo opcionalmente sustituido en su propia posición meta- o para- o ambas con una fracción que se selecciona del grupo que consiste en un halógeno, un grupo halohidrocarbilo, un grupo halo hidrocarbiloxi C1-C9, un grupo perfluoro hidrocarbilo C1-C9, un grupo hidrocarbiloxi C1-C9 (hidrocarbiio-O-CrCg, un grupo hidrocarbilo C1-C10, un grupo hidrocarbilamino di-Ci-Cg [-N(hidrocarbilo C1-C9) (hidrocarbilo C1-Cs)], un grupo carboxil hidrocarbilo Ci-C8 (hidrocarbil d-Cs -CO2H), un grupo hidrocarbiloxi C1-C4 carbonil hidrocarbilo C1-C4 [hidrocarbilo C1-C4 -O-(CO)-hidrocarbilo C1-C4], un grupo hidrocarbiloxicarbonilo C1-C4 hidrocarbilo C1-C4 [hidrocarbilo C1-C4 (CO)-O- hidrocarbilo C1-C4] y un grupo hidrocarbilo Ci-Ce carboxamido [-NH(CO)- hidrocarbilo C-i-C9], o se sustituye en la posición meta- y para- por dos grupos metilo o por un grupo alquilenodioxi C1-C2 tales corno el grupo metilendioxi.
Ya que se contempla un radical ligado a SO2- cilcohidrocarbilo, heterociclo, arílo, o heteroarílo es él mismo sustituido preferiblemente con un anillo aromático de 6 miembros, dos sistemas de nomenclatura se usan en la presente invención para facilitar el entendimiento de las posiciones sustituyentes. El primer sistema usa posiciones numeradas para el anillo directamente unido al grupo SO2, tanto que el segundo sistema utiliza otro, meta o para para la posición de uno o más. sustituyentes de un anillo de 6 miembros enlazado a un radical ciclocarbilo, heterociclo, arílo o heteroarílo ligado a SO2- Cuando un sustituyente R4 es diferente al anillo de 6 miembros las posiciones del sustituyente se numeran de la posición de ligadura al anillo aromático o eferoaromático. La nomenclatura química formal se usa para nombrar compuestos particulares.
Así, la posición 1 del radical cidocarbilo, heterodclo, arilo, o heferoartlo ligado a SO2 que se discute anteriormente es ta posición en la cual el grupo SO2 se une al aniHo. Las posiciones 3 y 4 de los anillos que aquí se discuten se numeran de los sitios de unión del sustifuyente del SO2 ligado como se compara para la numeración formalizada de las posiciones del anillo que se usan en la nomenclatura del heteroarilo.
En algunas modalidades preferidas, se contempla un compuesto correspondiente en estructura a la Fórmula C2, donde W, R5, Rs y R14 son como se definen anteriormente, Ph. es un fenilo sustituido en la posición 4 con un sustituyante R4 que se define anteriormente e la presente invención .
La longitud de un sustttuyente R1 unido al grupo SO2 s cree juega un papet en la actividad total de un compuesto inhibidor contemplado generalmente contra las enzimas M P. Así, un compuesto que tiene un sustntiyente R que es más corto en longitud que un grupo heptito, por ejemplo, un. grupo 4-rnetoxHenilo, típicamente muestra actividad moderada inhibitoria para servir e contra de todas las enzimas M P, mientras los compuestos los cuales tienen un susfituyente R tienen una longitud de alrededor a ta de una cadena de heptHo o más grande, por ejemplo, un grupo 4-fenoxHenHo que tiene una longitud de alrededor de una cadena de 9 carbonos, típicamente muestran potencia: de buena a excelente contra MMP-13 ó MMP-2 y también selectivamente contra MMP-1. La información ejemplificada se provee en los cuadros de inhibición más adelante e la presente invención en lo cuales las actividades de los dos compuestos anteriores: se puede comparar.
En vista de las preferencias que se discuten anteriorrnentev los compuestos correspondientes en estructura a fórmulas particulares constituye las modalidades particularmente preferidas.
Una de esas modalidades, un compuesto contemplado correspondiente en estructura a la Fórmula C4, a continuación, en donde Wr R1, R5 y R6 son como se define anteriormente y R es preferiblemente PhR4, también como se define anteriormente.
Una vez más retomando la preferencia ames establecida que W es un radical 1,2-fenileno y ta preferencia para que R1 sea PhR4, compuestos particularmente preferidos que corresponden en estructura a tes Fórmulas VIB, VlB-1, VJB-2 VtB-3, VH, VU-B, VI fC, VIID, VIIE, Vllt y VlilB a continuación donde las definiciones anteriores para -A-R-E-Y, -G-A-R-E-Y, W2, R , R5, R6, R7, R8 y R20 y e donde los sustituyanles -A-R-E-Y se unen al anillo de estructura o a la estructura de anillo que se representa.
Los compuestos que corresponden en estructura a las fórmulas D, DI, D2, D3 y D , a continuación; en donde las definiciones anteriores para -A-R-E-Y, R4, R5, R6y R20 también se aplican y en donde cada una de A, B, C y D de la estructura del anillo son carbono, nitrógeno, azulire u oxígeno que está presente o ausente así que el anillo representado tiene 5 ó 6 miembros, están también entre los compuestos preferidos particularmente contemplados en la presente invención y se pueden revisar como compuestos sujetós a la Fórmula V1B.
Et compuesto del Ejemplo 24 tiene una estructura que corresponde a aquella de ta Fórmula D2. En aquel compuesto,. R5 y R6 son ambos metoxi, la porción A es un átomo de azufre, R es 1,4-fenUeno; E est ausente y la porción Y es hídrido. El compuesto del Ejemplo 25 también corresponde en estructura: a la Fórmula D2. Ahí , R5 y Re son otra vez ambos meto», ta porción A es un átomo de oxigeno, -O, R es 1,4-feníteno, E está ausente y la porció Y es un grupo fenilo (arilo) dialcoxi sustituido.
Compuestos particularmente preferidos contemplados en la presente invención se ilustra a continuación, junto con el número del Ejemplo específico en donde cada uno se prepara. ?? ?? 20 .
La palabra "hidrocarbilo* se usa en la presente invención como un término corto para incluir cadenas aKfáticas rectas o ramificadas así como grupos acíelieos o radicales que contienen solo carbono o hidrógeno. Así, los grupos alquilo, aiquenilo y alquinito se contemplan, mientras que hidrocarbonos aromáticos tales como grupos fenito y naftilo, los cuales estrictamente hablando so también grupos hidrocarbilo, se refieren a la presente invención como grupos o radicales arito como se discute en la presente invención posteriormente. Donde un grupo sustituyente hidrocarbilo alHático específico se propone, ese grupo se vuelve a citar; es decir, alquilo C1-C4, metilo o dodecenilo. Los grupos hidrocarbilo ejemplificados contienen una cadena de 1 a alrededor de 12 átomos de carbono, preferiblemente uno a alrededor de 10 átomos de carbono.
Un grupo hidrocarbilo particularmente preferido es un grupo alquilo. Como consecuencia un sustituyente más preferido, generalizado, se puede volver a citar reemplazando ei "hidrocarbito" descrito con "alquilo" en cualquiera de los grupos sustituyentes enumerados en la presente invención.
Ejemplos de radicales alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, seo-butilo, tert-buttlo, pentifo, iso-amilo, hexilo, octilo y similares. Ejemplos de radicales alquenito apropiados incluyen efenilo (vinHo), 2-propenilo, 3-propenilo, 1,4-pentadienilo, 1,4-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenito, decenilo y similares. Ejemplos de radicales atquinito incluyen etinHo, 2-propinilo, 3-propinilo, decinilo, 1-butinilo, 2-bufmilo, 3-butinilo y similares.
La nomenclatura de sufijos químicos usuales se sigue cuando se usa la palabra vdfocarbHo* excepto que la práctica usual de eliminar el término "ilo" y la adición de un. sufijo adecuado no siempre es seguida a causa de la posible similitud de u nombre resultante con uno o más susfituyentes. De esta manera, un éter hidrocarbilo se refiere como un grupo "hidrocarbiloxi" en vez de un grupo "hidrocarboxT como puede ser posiblemente más apropiado cuando se siguen las reglas usuales de la nomenclatura química. Por otra parte, un grupo hidrocarbtlo que contiene un grupo -C(0)0- se refiere funcionalmente como un grupo hidrocarboilo ya que no hay ambigüedad en el uso de ese sufijo. Como entiende un experto en el arte; un sustituyante que no puede existir tal como un. grupo Ci alquenilo no est pensado para ser abarcado por la palabra "hidrocarbilo ¦ .
El término "carbonüo", solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=0>- en donde los dos enlaces (valencias) restantes son sustituidas independientemente. El término "tiol" o "sulfhrdñlo", solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH. El término "tío" o "tía", solo o en combinación, se refiere a un grupo tiaéter; es decir, un grupo éter en donde el oxígeno de éter es reemplazado por un átomo de azufre, como un grupo tiofenoxi (CeHs-S-).
El término "amino", soto o en combinación, se refiere a un grupo amina o NH2, mientras el término amino monosusttfuido, soto o en combinacion^ se refiere a un grupo -N(H) (sustituyante) amina sustituido en donde un átomo de hidrógeno es reemplazado con un sustituyante, y amina disustituida se refiere a -N(sustituyente)2 en donde dos átomos dé hidrógeno del grupo amino son reemplazados con grupos sustituyentes seleccionados independientemente. Las aminas, grupos amino y amidas son clases que puede ser designadas como primaría (Io), secundaria (lt°) o terciaria (IIIo o no sustituidos, mono-sustituidos o dhsustituidos dependiendo del grado de sustitución det nitrógeno amino. La amina cuaternaria (IVo) se refiere a un nitrógeno con cuatro sustituyentes [-N+(sustituyente)3-0~l; es decir, las cargas son compensadas internamente.
El término "daño", solo o en combinación, se refiere a un grupo - C-triple enlace-N (CN). El término "azido", solo o en combinación, se refiere a un -N-do fe errtace-N-do le enlace-N-(-N=N=N-) .
B término "hidroxito", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S(0)2- en donde los dos enlaces (valencias) restantes pueden ser sustituidos independientemente. El término "sulfóxido", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S(=0}- en donde tos dos enlaces (valencias) restantes pueden ser sustituidos independientemente. El término "sufonilamida", solo o en combinación, se refiere a un grupo -S(=0)2-N= en donde los tres enlaces (valencias) restantes son sustituidas independientemente. El término "sulfinamido", soto o en combinación, se refiere a un grupo -S(0=)iN= en donde los tres enlaces (valencias) son sustituidos independientemente. El término "sulfenamida", soto o en combinación, se refiere a un grupo -S-N= en donde los tres enlaces (valencias) restantes son sustituidos independientemente.
El término "hidrocarbiloxi", solo o en combinación, se refiere a un radical éter hidrocarbilo en dónde el término hidrocarbilo es como se define arriba. Ejemplos de radicales éter hidrocarbilo apropiados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, aliloxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y similares. El término "ciclohidrocar ilo", solo o en combmadón, se refiere a un radical hidrocarbilo que contiene de 3 a alrededor d 8 átomos de carbono, preferiblemente de alrededor de 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono, y es cíclico. El término "ddohidrocarbilhidrocarbilo" se refiere a un radical hidrocarbilo como se define arriba el cual se sustituye por un ddohidrocarbilo como también se define arriba. Ejemplos de tales radicales ddohidrocaroilhidrocarbilo incluyen, ddopropilo, ddobutilo, ddopentenilo, ddo exilo, ddoocfinik) y similares.
El término "arito", solo o en combinadón, se refiere a un radical fenilo o naftilo que opdonalmente lleva uno o más sustituyenfes selecdonados a partir de hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, halógeno, hidroxi, amino, nitrógeno y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo, 4-(tert-butoxi)fenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenHo, 4-hidroxifenilo, y similares. El término "arilhtdiOcarbilo", solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarbilo como se define arriba en ef cual un átomo de hidrógeno es reemplazado por un radicar aillo como se define arriba, tal como benciio, 2-feniletilo y similares. El término "ariíhidrocarbiloxicarbonilo", solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula -C(0)-0-arilhidrocarbilo en el cual el término "arilnidrocarbiio" tiene el significado dado arriba. Un ejemplo de un radical artfhidrocarbiioxicarbonifo es benciloxicarbonilo. El término "aritoxi" se refiere a un radical d la fórmula aril-O- en el cual el término aillo tiene el significado dado arriba. B término "anillo aromático" en combinaciones tales como suifonarnida anillo aromático sustituido, s ^ámida anilío aromático sustituido o suflenamida anillo aromático sustituido se refiere a ariio o heteroarilo como se define arriba.
Los términos "hidrocarbiloilo" o "hidrocar ilcarbonilo", solos o en combinación, se refieren a un radical acilo derivado a partir de un ácido hidrocarbilcarboxílico, ejemplos de tos cuales incluyen acótilo, propionilo, acriloilo, butirilo, valerito, 4-metilvalerito y similares. El término "ciclohkjrocarbitcarbonilo" se refiere a un grupo acilo derivado de un ácido ciclohidrocarbilcarboxílico monocíclico o con puentes tai como cidoprOpanocarbonHo, ciclohexenocarbonilo, adamantanocarbonilo y similares, o de un ácido ciclohidrocarbilcarboxílico benzo fusionado que es sustituido opctonalmente por, por ejemplo, un grupo hidrocarbiloitamino, tal como 1,2,3,4-tetra idfo-2 naftoilo, 2-acetámido-1,2,3,4-tefrahidro-2-naftoiló. Los términos "arífhidrocarbiioilo" o "arilhidrocarbilcarbonito" se refieren a un radical actlo derivado a partir de un: ácido hidrocarbilcarboxílieo arii sustituido tai como fenilacetiio, 3-fenilpropenilo (cinamoilo), 4-feniIbutirik>, (2-naftit)acetilo> 4-dorohidrocinamoifo, 4-aminocinamoilo, 4-metoxicinamoilo y similares.
Los términos "aroilo" o "arilcarbonilo" se refieren a un radical acilo derivado a partir de un ácido carboxílico aromático. Ejemplos de tales radicales incluyen ácidos carboxílicos aromáticos* un ácido benzoico o naftoico opdonatmente sustituidos tal como benzoifo, 4-clorobenzoilo, 4-carfooxibenzoilo, 4^bencHoxicarbonilo)benzoilo, 2-naftoHo, 6-carboxi-2-naftoilo, 6-(benciloxicaFbonilo)-2-naftoHo, 3-bendloxi-2-naftoHo, 3-hidroxi-2-r aftoilo, 3-(bencüoxifórmamkíoí^-naftoiló y similares.
La porción heteroddrlo (heteroddo) o hetei cicIo idrocarbilo de un heteroctclflcarbonilo, heterocicIHoxicarbonilo, heteroddilhidr »f itoxicarbonilo, o grupo heterodclohklFocarbilo o similares es un heteroddo monocídico, bieídico o tricíclico saturado o pardalmente insaturado que contiene uno o cuatro átomos hetera seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es sustituido opcionalrnente e uno o más átomos de carbono por un grupo halógeno, alquilo, aleo», oxo y similares, y/o en un átomo de nitrógeno secundario (es dedr, -NH-) por un hidrocarbilo, arilhidrocafbüoxicarbonik), hidrocarbitoilo, arilo o arilhidrocarbilo o un átomo de nitrógeno terciario (es decir, = -) por óxido y éste es ligado mediante un átomo de carbono. B átomo de nitrógeno terciario con tres sustituyentes también pueden formar un grupo N-óxido [~N+(0)"J, Ejemplos de tales grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidtnito, piperazinüo, morfotintlo, tiamorfoiinilo y similares.
La porción heteroaríto de un grupo heteroarílhidrocarbiloilo (heteroarirhidrocarbit carbonita) o similares es un heterocicfo monocíciico, bicíclico o tricíctico aromático que contiene los átomos hetera y es sustituida opcionalmente como se define arriba con respecto a la definición de heterociclilo. Un grupo "heteroarHo" es un sustituyante anillo heterociolico aromático que contiene preferiblemente uno, o dos, hasta tres o cuatro átomos en el anillo diferente a carbono. Esos heteroátomos pueden ser nitrógeno, azufre u oxígeno. Un grupo heteroaríto puede contener un anillo simple de 5 ó 6 miembros o un sistema de anillo fusionado que tiene dos anillos de 6 miembros o un anillo dé 5 y 6 miembros. Los grupos heteroarHo ejemplares incluyen sustituyentes anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes antHo de 5 miembros tales como grupos 1,3,5-, 1,2,4- ó 1 ,2,3-triazinilo, imidazilo, furanBo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolifo, isoxazotilo, tiazotilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- ó 1,3,4-oxadiazolHo e isotiazolilo; sustituyentes de anillo fusionado de 5/6 miembros tales como grupos benzotiofuranilo, iso enzotiofuranilo, bencisoxazoiilo, benzoxazolito, purinilo y antranililo; y anillos fusionados de 6/6 miembros tales como grupos 1,2-, 1,4-, 2,3- y 2,1- enzopironilo, quinoKnilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quínazolinilo y 1 ,4-benzoxazinilo.
El término BciclohidrocarbNhidrocarbiíoxiGarbonilo° se refiere aun grupo acilo derivado a partir de un ácido cidohidrocarbilhidrocarbiloxicarboxílico de la fórmula cidohidrocarbittridrocarbil-O-COOH en donde dcJoNdrocarbilhidrocarbilo tiene el significado dado arriba. El término "ariloxinidrocarbiloHo* se refiere a un radical acilo de la fórmula arü-O-hidrocarbiloilo en donde arilo e hidrocarbiloilo tienen el significado dado arriba. B término "heterocicBIhidrocarbiloilo" es un radical acilo derivado a partir de un ácido hidrocarbilcarboxílico heteroddil-sustituido en donde heterocidiio tiene el significado dado arriba. El término "heterocicnihklrocart)ifoxi(íafbonilo" se refiere a un radical acilo derivado de un hidrocarbffi-O-COOH heteroddll-sustituido en donde heterocidiio tiene el significado dado arriba. El término "heteroariloxicarbonilo" se refiere a un radical adío derivado de un áddo carboxílico representado por heteroaril-O-COOH e donde heteroarilo tiene el significado dado arriba.
El término "aminocarbonilo" solo o en combinadón, se refiere a un grupo carbonilo (carbamoilo). amino sustituido derivado a partir de un ácido carboxílico amino sustituido en donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene sustituyentes selecdonados a partir de radicales hidrógeno, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, ddohidrocarbilo, d tohidiocailsHhidfOcarbilo y similares. El término "amíno idfocarbiloilon se refiere a un grupo acHo derivado a partir de un ácido hidrocarbil-carboxíüGO amino sustituido en donde el grupo amino puede ser un grupo amino primario, secundario o terciario que contiene sustituyentes seleccionados independientemente a partir de radicales hidrógeno, alquilo, aillo» aralquilo, cictohidrocarbilo, ddohidrocarbilhidrocarbilo y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor, doro, bromo o yodo. El término ^alohidrocárbilo" se refiere a un radical hidrocarbilo que tiene el significado como se define arriba en donde uno o más hidrógenos se reemplazan con un halógeno. Ejemplos de tajes radicales halohidrocarbilo incluyen dorometito, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometHo, trifluoromefilo, 1,1,1-triftuoroetjlo y similares. El término perftuorohidrocarbilo se refiere a un grupo htdrocarbHo en donde cada hidrógeno se reemplaza por un átomo de flúor. Ejemplos de tales grupos perfiuorohidrocarbtlo, además del trifluorometHo de arriba, son perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo y perfluorodecilo.
Del Cuadro 1 al Cuadro 88, abajo, se muestran varios compuestos ácido hidroxámico arit o heteroaril sulfonito contemplados como fórmulas estructurales que ilustran grupos sustituyentes. Cada grupo de compuestos de tos Cuadros 1 al 70 es ilustrado por una fórmula genérica, seguida por una serie de grupos o fragmentos preferidos que pueden ser ligados a la posición mostrada claramente en la estructura genérica. Los símbolos sustituyentes, por ejemplo, R , R2, X son como se muestra en cada Cuadro, y son frecuentemente diferentes de aquellos mostrados en otra parte de la presente invención en fórmulas estructurales que portan números Romanos o letras capitales. Uno o dos enlaces (líneas rectas) son mostrados con aquellos sustituyentes para indicar las posiciones respectivas de unión en el compuesto ilustrado. Este sistema se conoce bien en la arles químicas de comunicación y se usa ampliamente en ensayos y presentaciones científicas. Del Cuadro 71 af 88 se ilustran compuestos específicos de los cuadros previos además de otros compuestos contempíados usando fórmulas moleculares completas.
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JO J - -0"^ CUADRO 27 ? '? xx xr xxrxro xro CUADRO 33 CUADRO 34 EJEMPLO 4(R¾« EJEMPLO CUADRO 35 13 o 16 oo G CUADRP 7 CUADRO 38 ? x c r %V- CUADRO 39 V y CUADRO 40 XTCO ?G?? CUADRO 41 -R4 xro T TO ??? ,?t? r CUADRO 44 CUADRO 45 EJEMPLO -NR7R8 EJEMPLO -NR7R8 10 Ar EJEMPLO X Ar 10 s CUADRO 47 CUADRO ?? CUADRO 49 CUADRO 51 .R4 xrco ¿reo JD¾ J¥O CUADRO 56 EJEMPLO -N 7R8 EJEMPLO -NR7R8 CUADRO 57 CUADRO 58 CUADRO 60 CUADRO62 ,?4 ?? xrxr xro x^ xro. x o xxrxro xro xr xr xror xrrxro^xro CUADRO 65 CUADRO 66 1 CUADRO 67 EJEMPLO EJEMPLO CUADRO 68 ¾ O J O JT<X TO xr& xr xro CUADRO 70 CUADRO 71 CUADRO 73 CUADRO 74 CUADRO 76 CUADRO 77 CUADRO 78 CUADRO 79 CUADRO 80 CUADRO 82 CUADRO 83 CUADRO 85 CUADRO 86 CUADRO 87 CUADRO 88 Proceso de tratamiento También se contempla un proceso (método para tratar un huésped mamífero que tiene una condición asociada con actividad de metaloproteasa de matriz patológica. Ese proceso comprende administrar un compuesto que se describió anteriormente en una cantidad enzima-inhibidora efectiva de MMP a una huésped mamífero que tiene dicha condición. El uso de la administración se repitió una pluralidad de veces, que también se contempla particularmente. Se utiliza un compuesto contemplado para tratar un mamífero huésped tal como ratón, rata, conejo, perro, caballo, primate tal como mono, chimpancé o humano que tenga una condición asociada con actividad de metaloproteasa de matriz patológica. También se contempla el uso similar de un compuesto utilizado en el tratamiento de un estado de enfermedad que puede verse afectado por la actividad de metaloproteasas tales como convertasa de TNFa. Ejemplos de dichos estados de enfermedad son las respuestas de fase aguda de choque y sepsis, respuestas de coagulación, hemorragia, y efectos cardiovasculares, fiebre e inflamación, anorexia y caquexia. Para tratar una condición o enfermedad asociada con la actividad de metaloproteinasa de matriz patológica, se puede utilizar un compuesto inhibidor de MMP contemplado, en donde sea adecuado, en forma de una sal amina derivada de un ácido orgánico o inorgánico. Ejemplos de dichas sales áridas incluyen más no se limitan a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenesulfonato, bisulfato, butirato, alcanfórate, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanepropionato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrochloride, hidrobromide, hidroyoduro, 2-hidroxietanesulfonato, lactato, maléate, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. Además, un grupo que contiene nitrógeno básico, que puede ser cuaternizado con dichos agentes como alquilo inferior (CI-C6) halogenuros, tales como metilo, etilo, propilo, y butilo, cloruro, bromuros, y yoduros; dialquilsulfatos como dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilsulfatos, halogenuros (C8-C2o) de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y cloruros de dodecil, bromuros y yoduros, halogenuros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros para proveer una solubilidad al agua incrementada. Los productos hidrosolubles o solubles en aceite o dispersables se pueden obtener de esa manera conforme se desee. Las sales se forman combinando los compuestos básicos con ei ácido deseado. Otros compuestos útiles en esta invención que son ácidos también pueden formar sales. Ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, calcio, magnesio o con otras bases orgánicas o sales de amonio cuaternario básicas.
En algunos casos, las sales también se pueden utilizar como un auxiliar en el aislamiento, purificación o resolución de los compuestos de esta invención. La dosis diaria total administrada a un mamífero huésped en dosis sencillas o divididas de una cantidad enzima-inhibidora de MMP efectiva, puede ser en cantidades, por ejemplo de alrededor de 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg, de peso corporal diariamente, de preferencia 0.001 a aproximadamente 30 mg kg, de peso corporal diariamente y muy generalmente de alrededor de 0.01 a aproximadamente 10 mg. Las composiciones de unidades de dosificación pueden contener dichas cantidades o sus múltiplos de las mismas para elaborar la dosis diaria. Se puede administrar, una dosis adecuada, en múltiples sub-dosis por día. Las dosis múltiples por día también pueden incrementar la dosis diaria total, dicha dosificación se deseará según la persona que prescriba el medicamento. El régimen de dosificación para tratar una condición de enfermedad con un compuesto y/o composición de esta invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores, incluyendo el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la ruta de administración, las consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto en particular empleado, ya sea un sistema de suministro de fármaco que se utilice o si el compuesto es administrado como parte de una combinación de fármacos. Por lo tanto, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y por lo tanto se puede desviar del régimen de dosificación preferida que se estableció anteriormente. Un compuesto útil en la presente invención se puede formular como una composición farmacéutica. Dicha composición se puede administrar oralmente, parenteralmente, por inhalación de aerosol, vía rectal o tópicamente en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos, auxiliares y otros tipos de vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables conforme se desee. La administración tópica también puede involucrar el uso de administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis. El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraestemón, o técnicas de infusión. La formulación de fármacos se analiza en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 and Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980. Por ejemplo, las preparaciones inyectables, las suspensiones acuosas inyectables oleaginosas estériles se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas utilizando agentes de dispersión o humectación adecuados o agentes suspensores. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente afectable, por ejemplo como una solución en -3-butandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como un solvente o como medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, también ácidos grasos tales como el ácido oleico tienen su uso en la preparación de inyectables. Dimetilacetamida, agentes tensioactivos incluyendo detergentes iónicos y no iónicos, polietilenglicoles, también se pueden utilizar. También son útiles las mezclas de solventes y agentes de humectación tales como los que se describieron anteriormente. Los supositorios para administración rectal del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritación adecuado, tal como manteca de cacao, mono-di- o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles que se venden a temperaturas comunes pero que son líquidos a temperatura rectal y por lo tanto se fundirán en el recto y liberaran el fármaco. Las formas de dosificación sólida para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólida, los compuestos de esta invención se combinan comúnmente con uno o más agentes auxiliares apropiados para la vía indicada de administración. Sí se administran per os, los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico y después se pueden tabletear o encapsular para la administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada en una dispersión de compuesto activó en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores de pH tales como citrato de sodio, carbonato de magnesio o calcio o bicarbonato. Las tabletas y pildoras se pueden preparar adicionalmente con revestimiento entéricos. Para propósitos terapéuticos, las formulaciones o administración parenteral puede ser en forma de. soluciones o suspensiones de inyección estéril isotónica acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones se pueden preparar a partir de polvos estériles o gránulos estériles, que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o varios reguladores de pH. Otros auxiliares y modos de administración también son ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires que contienen diluyentes inertes que se utilizan comúnmente en la técnica, tales como agua. Dichas composiciones también pueden comprender auxiliares, tales como agentes de humectación, agentes de emulsificación y suspensión, y agentes endulzantes, de sabor y de perfume. La cantidad del ingrediente activo que se pude combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación sencilla varía dependiendo del mamífero huésped tratado y del modo en particular de administración.
Preparación de compuestos útiles Se proveen los procedimientos en la presentación y esquemas siguientes, de transformaciones químicas ejemplares que pueden ser útiles para la preparación de compuestos de esta invención. Esta síntesis, como sucede con todas las reacciones que se analizaron en la presente, se pueden llevar a cabo bajo una atmósfera inerte en seco, tal como nitrógeno o argón si se desea. Las reacciones seleccionadas conocidas para aquellos expertos en la técnica, se pueden llevar a cabo bajo una atmósfera en seco tal como aire en seco mientras que por ejemplo, se pueden desarrollar otros pasos sintéticos, como de ácido acuoso o éster de base o hidrólisis de amida, bajo aire de laboratorio. Los compuestos de arilo y heteroarilo de esta invención como se definieron anteriormente por W se pueden preparar de manera similar como lo conocen aquellos expertos en la técnica. Se debe entender que la presentación a continuación se refiere tanto como a sistemas aromáticos, es decir, heteroaromáticos y aromáticos de carbono, aunque solamente se pueden mencionar específicamente. En general, las selecciones del material de partida y las condiciones de reacción pueden variar como ya es muy conocido para aquellos expertos en la técnica. Generalmente, ningún grupo sencillo de condiciones es limitante debido a que las variaciones se pueden aplicar conforme se requiera y lo pueden seleccionar aquellos expertos en la técnica.
También se seleccionaran condiciones como las deseadas para adaptarse al propósito específico tal como preparaciones a pequeña escala o preparaciones a gran escala. En cualquier caso, el uso de materiales ambientales sólidos menos seguros, generalmente se reducirán al máximo.
Ejemplos de dichos materiales menos deseables son diaxometano, éter dietilico, sales de metales pesados, dimetilsulfuro, algunos solventes halogenados, benceno y similares. Además, se pueden obtener muchos materiales de partida a partir de fuentes comerciales de catálogos o a través de otras disposiciones. Un compuesto aromático de esta invención donde y es 1 se puede preparar como se ilustró convirtiendo un grupo carbonilo enlazado a un anillo aromático (por ejemplo benceno) orto-sustituido con un sulfuro. El sulfuro se puede preparar mediante una reacción de desplazamiento nucleofílico del ortofloruro.
El nucleófilo puede ser un anión de tiolato o tilo preparado a partir de aril tiol que se analizará a continuación. Un tiol preferido es 4-fenoxibencentiol convertido en sitio en su anión (tiolato) utilizando carbonato de potasio en alcohol iso-propílico a temperatura a reflujo. El grupo carbonilo puede ser un aldehido, cetona o ácido carboxílíco, o derivados, es decir, un ácido carboxílíco protegido o hidroxamato. Un grupo carbonilo preferido es un aldehido y un aldehido preferido es 2-fluorobenzaldehído (ortofluorobenzaldehído). Una cetona se pude convertir por oxidación en un ácido y/o un derivado de ácido utilizando reactivos tales como los que se analizan a continuación para la oxidación de un sulfuro u otros métodos muy conocidos en la técnica. Se debe notar que esta oxidación se puede lograr por la oxidación de un intermediario de sulfuro en la sulfona correspondiente en la mismo sistema de reacción; es decir, en el mismo recipiente, si se desea. El grupo carbonilo se puede homologar si se desea mediante la reacción con un anión para formar un compuesto de adición. Un ejemplo de reactivo de homologación es un compuesto de metano tri-sustituido tal como tetraetildimetilamoniometilendifosfonato o trimetilortoformiato. Se prefiere tetraetiidimetilamoniometilendifosfonato. La hidrólisis del producto de reacción se puede proporcionar un fenilacético sustituido en el anillo aromático con un sulfuro de esta invención. Se prefriere la hidrólisis de ácido. Los ácidos y las bases se analizan a continuación y se prefiere el ácido clorhídrico.
El sulfuro se puede oxidar para formar una sulfona en uno o dos pasos como se analiza a continuación. Un agente oxidante preferido es peróxido de hidrógeno en ácido acético. El producto de ácido carboxílico o intermediario de esta invención se puede convertir entonces en un derivado S protegido tal como éster o convertirse en un grupo carboxilo activado para la reacción con hidroxilamina o una hidroxilamina protegida, es decir un hidrozamato. La conversión de un ácido en un hidrozamato se analiza a continuación como lo es el proceso de acoplamiento y remoción de un grupo protector si se requiere. 0 El derivado de ácido hidrozámico protegido preferido es el compuesto O-tetrahidropiranilo y el procedimiento de acoplamiento preferido utiliza una diimida (EDC), hidroxibenzotríazol y solvente DMF para la reacción de acoplamiento para formar el éster activado de hidroxibenzotríazol intermediario. Un reactivo preferido para la remoción del grupo protector THP S es ácido clorhídrico. La alquilación del ácido del carbón alfa al grupo carbonilo para formar los compuestos de esta invención se pueden llevar a cabo formando primero un anión utilizando una base. Las bases se analizan posteriormente. Las bases preferidas son bases fuertes que son ya sea alteradas y/o no 0 nucleofílicas tales como amidas de litio, hidruros de metal o alquilos de litio. Seguido a o durante la formación del anión, un agente de alquilación (un eiectrófilo) se agrega para sufra una reacción de sustitución nucleofílica. Los ejemplos no limitantes de dichos agentes alquilantes son hologenoalcanos, dihalogenoalcanos, halogenoalcanos también sustituidos por un grupo éster activado o ésteres activados y alcanos sustituidos con ésteres de sulfato. Los grupos de éster activados son muy conocidos en la técnica y pueden incluir, por ejemplo, un éster activado de un alcohol o compuesto halógeno, un éster de un halogenoalcohol tal como derivado de bromo, yodo o cloro o un toxilato triflato o mesilato que son ésteres activados de. Los compuestos en donde, por ejemplo R2 y R3 se toman juntos como se definieron anteriormente, se pueden preparar utilizando un agente de alquilación disustituido; es decir agentes de alquilación con dos grupos salientes de la misma molécula. Por ejemplo, éter 1 ,5-dihalogenodietílico o reactivos análogos que contienen uno o más grupos salientes del éster de sulfato reemplazando uno o más halógenos que se pueden utilizar para formar un anillo de pirano. Un azufre similar, nitrógeno o agente alquilante nitrógeno protegido se puede utilizar para formar un anillo tiafirano o piperidina. Se puede oxidar un tiafirano para formar un sulfóxido o una sulfuna utilizando métodos que se describen en la presente. Un grupo saliente en un reactivo hidrofílico, como es muy conocido en la técnica, puede ser un halógeno tal como cloro, bromo, o yodo o un éster activo, tal como éster sulfonado, por ejemplo toluensuifonato (tosilato, triflato, mesilato y similares como se describe anteriormente). La conversión de un aminoácido cíclico, heterociclo o ácido alfa-amino, definido por R2 y R3 se pueden incluir un aminoácido (heterociclo nitrógeno), que puede ser protegido o no protegido, en un compuesto de esta invención se puede lograr por alquilación o acilación. El ácido carbpxílico cuyo grupo puede ser protegido por un grupo tal como éster alquílico tal como metílico, etílico, ter-butílico y similares o un éster tetraliidropiranílico o un éster • arilalquílico tal como bencílico o puede permanecer como un ácido carboxílico. Se prefiere un aminoácido protegido tal como éster etílico. El sustituyente en el grupo heterociclo como se definió anteriormente y puede incluir hidrógeno, terbutoxicarbonilo (BOC o tBOC), benciloxicarbonilo (Z) y los grupos isobutiloxicarbonilo. Además, se puede considerar la amina como intermediario protegido así como es un producto de esta invención en donde el N-sustituyente no es hidrógeno. El sustituyente de nitrógeno en la porción aminoácido de los compuestos de esta invención puede variar. Además, esa variación se puede lograr a diferentes etapas en la secuencia sintética basada en las necesidades y objetivos del experto en la técnica que prepara los compuestos de esta invención. Las variaciones de cadena lateral de nitrógeno pueden incluir el reemplazo del sustituyente de hidrógeno con un alquilo, arilalquilo, alqueno o alquino. Esto se puede lograr por métodos muy conocidos en la técnica tales como alquilación de la amina con un electrófilo tal como éster halógeno- o sulfato (éster activado), o derivados de la cadena lateral deseada. Una reacción de alquilación se lleva a cabo típicamente en presencia de una base tal como aquellas que se analizaron anteriormente y el solvente puro o mezclado como se describió también anteriormente. Una base preferida es carbonato de potasio y un solvente preferido es DMF. Se pueden reducir por ejemplo, alquenos, arilalquenos, arilquinos y alquinos por hidrogenación con un catalizador de metal e hidrógeno, a un compuesto alquilo o arilalquilo de esta invención y un alquino o arilalquino se puede reducir a alqueno, arilalqueno, aríialcano o alcano con condiciones de hidrogenación catalítica como se describe en la presente o con un catalizador de metal desactivado. Entre los catalizadores se pueden incluir, por ejemplo Pd, Pd sobre carbono, Pt, Ptffe y similares. Los catalizadores menos robustos (desactivados) incluyen tales valores como Pd en BaC03 o Pd con quinolina y/o azufre. Un método alternativo para la alquilación de la amina de nitrógeno es alquilación reductiva. Este proceso, muy conocido en la técnica, permite el tratamiento de la amina secundaría con un aldehido o cetona en presencia de un agente reductor tal como borano, borano:TMF, borano:pirídina, hidruro de litio-aluminio. Alternativamente, la alquilación reductiva se puede llevar a cabo bajo condiciones de hidrogenación en presencia de un catalizador de metal. Se describen los catalizadores, presiones de hidrógeno y temperaturas son muy conocidas en la técnica. Un catalizador de alquilación reductor preferido es complejo de borano:piridina. En caso en donde el intermediario es un ácido carboxílico, se pueden utilizar reacciones de acoplamiento estándar muy conocidas en la técnica para formar los compuestos de esta invención . incluyendo 6 intermediarios protegidos. Por ejemplo, el ácido se puede convertir en un cloruro de ácido, anhídrido mezclado o éster activado y que se hizo reaccionar con un alcohol, amina, hidroxilamina o una hidroxilamina protegida en presencia de una base para formar la amida, éster, ácido hidrozámico, ácido hidrozámico protegido. Este es el mismo producto que se describió anteriormente. Las bases se describen anteriormente e incluyen N-metilmorfolina, trietilamina y similares. Las reacciones de acoplamiento de esta naturaleza son muy conocidas en la técnica y especialmente en la técnica relacionada con la química de péptidos y aminoácidos. La remoción del grupo protector se puede lograr, si se desea, utilizando condiciones de hidrólisis estándar tales como hidrólisis de base o intercambio de ácido o hidrólisis conforme se describió anteriormente. Los esquemas y/o análisis también ilustran la conversión de un ácido carboxílico protegido como un éster o amida en un derivado de ácido hidrozámico tal como grupos de éter o-arilalquílicoi o éter O-cicloalcoxialquílico tales como grupos THP. Los métodos para tratar un ácido o derivado de ácido con hidroxilamina o un derivado de hidrolxiamina para formar un ácido hidroxámico o derivado d hidroxamato se describieron anteriormente. Se pudo utilizar hidroxilamina en una reacción de intercambio mediante el tratamiento de un compuesto precursor en donde el carboxilo es protegido como un éster o amida con uno o más equivalentes de clorhidrato de hidroxilamina o hidroxilamina a temperatura ambiente o arriba, para proveer un ácido hidroxámico directamente. El solvente o solventes, generalmente mezclas de solventes próticos o prótico tales como se listan en la presente. Este proceso de intercambio se puede catalizar además por la adición de ácido adicional. Alternativamente, se puede utilizar una base tal como sal de un alcohol utilizado como un solvente, por ejemplo, metóxido de sodio en metanol, para formar hidroxilamina a partir de clorhidrato de hidroxilamina en sitios, que puede intercambiarse con un éster o amida. Como se menciona anteriormente, el intercambio se puede llevar a cabo con hidroxilamina protegida tal como tetrahidroxipiranilhidroxiamina (THPONH2), bencilhidroxilamina (BnONH2), y similares, en cuyo caso los compuestos formados son tetrahidropiranilo (THP), bencilo, (Bn) o ácido hidroxámico o TMS y sus derivados. La remoción de los grupos protectores cuando se desean, por ejemplo, después de las transformaciones adicionales en otra parte de la molécula o después del almacenamiento, se puede lograr mediante métodos estándar muy conocidos en la técnica tales como hidrólisis ácida del grupo THP como se analizó anteriormente o la remoción reductora del grupo bencilo con hidrógeno y un catalizador de metal tal como paladio, platino, paladio sobre carbono o níquel. Los alfa-aminoácidos o ácidos alfa-hidroxicarboxílicosr o ácidos carboxílicos protegidos, hidroxamatos o derivados de ácido hidroxámico o intermediarios (precursores) de esta invención se pueden preparar desplazando, por ejemplo, un halógeno, éster de sulfato u otro electrófilos, del alfacarbono de un ácido o derivado como se listó anteriormente. Los métodos para la halogenación de ácidos, ésteres, cloruros ácidos y similares son muy conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, la reacción HVZ, el tratamiento con CuCI2l N-bromo- o N-cloro-succinimida, I2, tetrayoduro o bromuro de carbono, y similares. El halógeno se puede desplazar con un nucleófilo en una reacción de SN2. Los nucleófilos pueden incluir aminas de o amoniaco, hidróxidos. Los ácidos arilo, heteroarilcarboxílicos de esta invención donde Y es 0 y Z es 1 se pueden preparar de heteroaril o aril lactonas fusionadas. Un ejemplo de una lactona fusionada es ftaluro. Un material de partida preferido es ftaluro. Este compuesto se puede tratar con un tiol, tiolato, o metal-SH para sufrir un desplazamiento de SN2 en la cadena de carbono metileno para proveer un compuesto sulfuro o tiol de esta invención o intermediario para un compuesto de esta invención. Un tiol preferido es 4-fenoxibencentiol que se utiliza en presencia de carbonato de potasio como una base preferida. El sulfuro se puede oxidar, antes o después de la conversión del ácido a un hidroxamato o ácido hidroxámico, a una sulfona de esta invención. Un agente oxidante preferido es ácido meta-cloroperbenzoico. Un grupo activador de ácido preferido es el cloruro preparado por reacción de un ácido con oxalilcloruro como un reactivo preferido. Un ftaluro o un heteroarilo análogo de un ftaluro se puede tratar con un ácido Lewis como un cloruro e zinc o bromuro de zinc con un reactivo de halogenación tal como tricloruro de fósforo o tionilbromuro o similares para formar un ácido orto(halogenoalquil)-arilo u orto-(halogenoalquil)-heteroarilo, y derivados. Los ejemplos incluyen bromuro de ácido bromometflico y cloruro de ácido clorometílico. Estos ácidos carboxílicos se pueden derivar con grupos protectores, ácidos hidroxámicos o precursores de ácido hidroxámico (hidroxamatos o hidrolizarse) para el ácido conforme sea requerido. Un reactivo de formación de hidroxamato preferido es O-trimetilsililhidroxilamina (TMS hidroxilamina) y remoción del grupo protector TMS se logra preferiblemente por la hidrólisis ácida utilizando ácido clorhídrico. El desplazamiento (SN2) del halógeno en este ejemplo por un tiol en presencia de una base o un tiolato preformado se puede lograr como se analizó y/o mostró y como es muy conocido para los expertos en la técnica. Una vez más, la oxidación de sulfuro se puede llevar a cabo antes o después de la derivación del ácido carboxílico como se analizó para preparar los ácidos hidroxámicos de esta invención. La remoción de los grupos protectores se puede llevar a cabo utilizando la hidrólisis ácido o remoción como se analizó en otro punto de este documento. Los alcoholes de esta invención pueden ser protegidos o desprotegidos conforme se requiera o se desee. Los grupos protectores pueden incluir éteres de THP, compuestos acilados y diversos derivados de sililo. Estos grupos, incluyendo la protección y remoción son muy conocidos en la técnica. Los ejemplos de bases que se pueden utilizar incluyen, por ejemplo, hidróxidos de metal tales como de sodio, potasio, litio o hidróxido de magnesio, óxidos tales como aquellos de sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, metalcarbonatos tales como aquellos de sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, metalbicarbonatos tales como bicarbonato de sodio o bicarbonato de potasio, aminas orgánicas primarias, (Io), secundarias (IIo) o terciarías (IIIo) tales como alquilaminas, arilalquilaminas, aminas heterocíclicas o heteroarilaminas, hidróxidos de amonio o hidróxidos de amonio cuaternario. Como ejemplos no limitantes, dichas aminas pueden incluir trietilaminas, trimetilamina, diisopropiilamina, metildiisopropilamina, diazabiciclonanona, tribencilamina, dimetilbencilamina, morfolina, N-metilmorfolina, ?,?'-dimetilpiperazina, N-etilpiperídina, 1 ,1,5,5-tetrametilpiperídina, dimetiiaminopiridina, pirídina, quinolina, tetrametiletilendiamina y similares. Los ejemplos no limitantes de hidróxido de amonio, generalmente elaborados de aminas y agua, pueden incluir hidróxido de amonio, hidróxido de tríetiiamonio, hidróxido de tríetiiamonio, hidróxido de metildiispropilamonio, hidróxido dé tribencilamonio, hidróxido de dimetilbencilamonio, hidróxido de morfolina, hidróxido de N-metilmorfolina, hidróxido de ?,?'-dirrietilpiperazinio, hidróxido de N-etilpiperídinio y similares. Ejemplos no limitantes son hidróxidos de amonio cuaternario que pueden incluir hidróxido de tetraetilamonio, hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de dimetildiisopropilamonio, hidróxido de bencimetildiisopropilamonio, hidróxido de metildiazabiciclonoilamonio, hidróxido de metiltríbencilamonio, hidróxido de N.N-dimetilmorfolinioamonio, hidróxido de ?,?,?',?'-tetrametilpiperazenio y similares. Hidruros de metal, amida o alcoholatos tales como hidruro de calcio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de litio, metóxido de sodio, ter-butóxido de potasio, etóxido de calcio, etóxido de magnesio, amida de sodio, diisopropilamida de potasio, y similares también pueden ser reactivos adecuados. Los agentes de S desprotonación organometálica tales como reactivos de alquil o arilitio tales como sales de metilo, fenilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, litio, nodio o potasio de dimetilsulfóxido, reactivos de Grignard tales como bromuro de metilmagnesio o cloruro de metilmagnesio, reactivos de organocadio tales como dimetilcadio y similares también pueden servir como bases para 0 provocar la formación de sal o catalizar la reacción. Los hidróxidos de amonio cuaternario o sales mezcladas también son útiles para auxiliar los acoplamientos de transferencia de fase o útiles como reactivos de transferencia de fase. La base preferida para que se utilicen la reacción de alquilación es amida diisopropílica de litio como se mencionó anteriormente. S El medio de reacción en general puede comprender de un solo . solvente, de solventes mezclados de los mismos o diferentes clases o ser útiles como reactivo en un sistema único o mixto de solventes. Los solventes pueden ser próticos, no próticos o apróticos dipolares. Ejemplos no limitantes de. solventes próticos incluyen agua, metanol (MeOH), desnaturalizado o puro 0 a 95% o etanol absoluto, isopropanol, y similares. Los solventes no próticos típicos incluyen acetona, tetrahidrofurano (THF), dioxano, éter de dietil, éter de ter-butilmetilo (TBME), aromatizantes tales como xileno, tolueno,- o benceno, etil acetato, metilacetato, butilacetato, tricloroetano, metilencloruro, etilendicloruro (EDC), hexano, heptano, ¡sooctano, ciclohexano y similares. Los solventes apróticos dipolares incluyen compuestos tales como dimetilformamida (D F), dimetilacetamida (DMAc), acetonitrilo, nitrometano, tetrametilurea, N-metilpyrrolidona y similares. Ejemplos no limitantes de reactivos que pueden ser usar como solventes o como parte de un sistema mixto de solventes incluyen ácidos o bases orgánicas o inorgánicas mono- o multi-próticos tales como ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolína, piperidina, pirazina, piperazina, pirídina, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, alcoholes o aminas para elaborar ésteres o amidas o tioles para elaborar los productos de esta invención y similares. La temperatura ambiente o menor o un templado moderado (-10°C a 60°C) son las temperaturas preferidas de la reacción. Si se desea, la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente -78°C al punto de reflujo del solvente de reacción o solventes de reacción. El solvente preferido para la reacción de alquilación este tretrahidrofurano (THF). Los ácidos se utilizan en muchas reacciones durante varias síntesis, los esquemas también como este análisis de métodos preparativos ilustran el uso de ácido para la remoción del grupo promotor THP para producir ácido hidroxámico, la remoción de un grupo carbonilo de ter-butoxi, el intercambio de hidroxilamina/éster y similares. La hidrólisis ácida de los grupos protectores de ácido carboxílico o derivados es muy conocida en la técnica. Estos métodos, como son muy conocidos en la técnica, pueden utilizar ácido o catalizadores ácidos. El ácido puede ser ácidos mono-, di- o tri. Próticos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido fórmico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido hidrobrómico, ácido hidrofluorico, ácido carbónico, ácido fosforoso, ácido p-toluensulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluoroacético, ácido difluoroacético, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2,6-dimetilbencensulfónico, ácido trícloroacético, ácido nitrobenzoíco, ácido dinitrobenzoíco, ácido trínitrobenzoico, y similares. También pueden ser ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, borontrifluoruro, pentafluoruro de antimonio y similares. Los compuestos contemplados pueden incluir compuestos en donde un nitrógeno de una amina es adiado para proveer, por ejemplo, carbamatos aminoácidos. Los ejemplos no limitantes de estos carbamatos son carbobenzoxicarbonilo (Z, CBZ, benciloxicarbonilo), iso-butoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo (BOC, t-BOC). Los materiales se pueden elaborar, como se analizó anteriormente, diversas etapas en la síntesis basado en las necesidades y decisiones por un experto en la técnica utilizando los métodos ya conocidos en la misma. Las técnicas y reactivos sintéticos útiles incluyen aquellos en síntesis de proteínas, péptidos y aminoácidos, y la química de acoplamiento y transformación. El uso de ter-butoxicarbonilo (BOC) y benciloxicarbonilo (Z) así como su síntesis y remociones son ejemplos de dichos esquemas de protección o síntesis. Las transformaciones de aminoácidos, aminoésteres, aminoácido hidroxamatos, derivados de aminoácido hidroxamato y amidas de aminoácido de esta invención o compuestos utilizados en esta invención se analizan en la presente o/y se muestran en los esquemas. Esto incluye, por ejemplo, éster activo o acoplamientos anhídridos mixtos en donde las bases preferidas, si se requieren, son aminas terciarias tales como N-metilmorfolina. Los reactivos para la protección del grupo amina de los aminoácidos protegidos incluyen cloruro de carbobenzoxi, isobutilcloroformiato, cloruro de ter-butoxicarbonil, diter-butildicarbonato y similares que se hacen reaccionar con la amina en solventes no próticos o dipolares apróticos tales como DMF o THF o mezclas de solventes. La remoción de grupos protectores tales como carbamatos, grupos sililos y bencilo, p-metoxibencilo, u otros grupos bencilo sustituidos o difenilmetilo (bencidriió) o trifenilmetilo (trítilo) se pueden llevar a cabo diferentes etapas en la síntesis de los compuestos de esta invención como se requieren en los métodos seleccionados por aquellos expertos en la técnica. Estos métodos son muy conocidos en la técnica incluyendo las técnicas de síntesis miméticas de aminoácidos, acoplamiento de aminoácidos, síntesis de péptidos y similares. Los métodos de remoción pueden incluir la hidrogenación catalítica, hidrólisis de base, reacciones de adición de carbonilo, hidrólisis ácida y similares. Tanto la preparación como la remoción de grupos protectores, por ejemplo carbamatos, grupos bencilo y/o grupos arilalquilo sustituidos se describen en Green, T., Protecting Groups in Organic Chemistry, segunda edición, John Wiley & Sons, New York (1991). Un método preferido de remoción de un grupo BOC es gas HCI en cloruro de metileno que, después de una reacción normal, provee directamente una sal HCI de una aminoácido de esta invención. ¦ i Los compuestos sulfona tales como aquellos en donde R1 es nítrobenceno se pueden preparar como compuestos de esta invención por síntesis de un tiol, por el desplazamiento de un electrófilo mediante el tiolnucleofílico o tiolato y oxidación del producto de éter de tiol a la sulfona. Por ejemplo, el desplazamiento del grupo electrofílico con un tiol nítrobenceno puede rendir un compuesto en donde R1 es nítrobenceno, cuyo grupo nitrógeno puede ser reducido para proveer un compuesto amino útil en donde R1 es una anilina. Se deberá apreciar que nitrobencentiol es un ejemplo y no se debe considerar como limitante o requerido. La oxidación del producto de tioéter se puede llevar a cabo como se analizó anteriormente cuando se desee. La reducción de los grupos nitrógeno a aminas es muy conocido en la técnica con un método preferido que es la hidrogenación. Generalmente existe un catalizador de metal tal como Rh, Pd, Pt. Ni o similares con o sin un soporte adicional tal como carbono, carbonato de bario y similares. Los solventes pueden ser próticos o no próticos o solventes puros o solventes mezclados conforme se requiera. Las reducciones se pueden llevar a cabo a presión atmosférica hasta una presión de múltiples atmósferas con presión atmosférica de alrededor de 40 libras por pulgada cuadrada (psi) que es la que se prefiere. El grupo aminoácido resultante puede ser alquilados si se desea. También puede ser acilado, por ejemplo un cloruro de aroilo, cloruro de heteroarilo u otro agente formador de aminacarbonilo para formar una amida R1 de esta invención. La aminosulfona o tioéter también se pueden hacer reaccionar con un ácido carbónico de cloruro de éster, un cloruro sulfonilo, un cloruro carbamoilo o un isocionato para producir el carbamato, sulfonoamidas o ureas correspondientes de esta invención. La acilación de amina de este tipo son muy conocidas en la técnica y los reactivos también son conocidos. Generalmente estas reacciones se llevan a cabo en solventes apróticos bajo una atmósfera inerte y/o seca de aproximadamente 45°C a aproximadamente -10°C. Un equivalente de una base no competitiva generalmente se utiliza con cloruro de sulfonilo, cloruro ácido o reactivos de cloruro carbonilo. Después de o antes de este paso de acilación, se puede proceder a la síntesis de productos de ácido hidroxámico de esta invención como se analizó. Otros reactivos tiol se pueden también utilizar en la preparación de compuestos de esta invención. Ejemplos de ellos son reactivos de luoroarilo, fluoroheteroarilo, azidoarilo o azidoheteroarilo o heteroariltiol. Estos tioles se pueden usar como nucleofílos como se describió anteriormente. La oxidación a la sulfona correspondiente se puede llevar a cabo entonces.
Las sulfonas, si se sustituyen con una hidraxina o hidraxina sustituida, se puede oxidar a una hidraxona de esta invención. La sulfona fluro sustituida se puede tratar con un nucleofilo tal como amonio, una amina primaria, amonio cuaternario o sal de azida de metal o una hidraxina bajo presión si se desea, para proveer un grupo azido, amino, amino sustituido o hidraxina. Las azidas se pueden reducir a un grupo amino utilizando por ejemplo hidrógeno con una catalizador de metal o catalizador quelatador de metal o por un reactivo de transferencia de hidruro activado. Las aminas se pueden acilar como se describió anteriormente. Los métodos para preparar intermediarios de amintiol útiles incluyen la protección de un tiol aromático o heteroaromático con cloruro de tríetiio para formar el derivado de trítiltiol, tratamiento de la amina como con un reactivo tal como cloruro ácido aromático heteroaromático. para formar la amida, la remoción del grupo tríetiio, con ácido para formar el tiol. Los agentes de acilación incluyen cloruro de benzoilo y tríetiio que son reactivos de remoción que incluyen ácido trífluoroacético y trisiopropilcilano. El fluoruro de la fluorosulfona de esta invención también se puede desplazar con otro arilo o nucleófilos de heteroarilo para formar compuestos de esta invención. Los ejemplos de dichos nucleófilos incluyen sales de fenoles, tiofenoles, grupo OH conteniendo compuestos heterocíclicos aromáticos o compuestos heteroarilo que contienen SH. Los tautómeros de dichos grupos azo, hidrazo, OH, o SH se incluyen específicamente como isómeros útiles.
Un método preferido para preparar intermediarios en la síntesis de la sulfona sustituida es mediante oxidación de una acetofenona adecuada preparada a partir de fluoroacetofenona, con por ejemplo, peroximonosulfato, para formar el éster fenólico correspondiente. El éter fenólico se convierte en su derivado de dimetiltiocarbamoilo utilizando cloruro de dimetiltiocarbamoilo, redispuesto dentro del derivado de dimetiltiocarbamoilo, con calor para proveer el tiol requerido para la preparación del intermediario de tioéster que se describió y/o se mostró en los esquemas. Los compuestos de esta invención incluyendo compuestos protegidos o intermediarios se pueden oxidar a sulfonas como se mostró en los esquemas y/o se analizaron anteriormente. La selección de la etapa de síntesis alternativa para llevar a cabo esta conversión de sulfuras en sulfonas o sulfóxidos se puede llevar a cabo mediante aquellos expertos en la técnica. Los reactivos para este proceso de oxidación pueden, en un ejemplo no limitante, incluir peroximonosulfato (OXONE®), peróxido de hidrógeno, ácido meta-cloroperbenzoico, ácido perbenzoico, ácido peracético, ácido perláctico, peróxido de ter-butilo, hidroperóxido de ter-butilo, hipocloruro de ter-butilo, hipoclorato de sodio, ácido hipocloroso, meta-peryodato de sodio, ácido periódico, ozono y similares. Los solventes apróticos dipolares, próticos y no próticos, ya sean puros o mezclados se pueden elegir por ejemplo entre metanol/agua.
La oxidación se puede llevar a cabo a temperatura de -78° a aproximadamente 50° centígrados normalmente se seleccionan de una escala de -10°C a aproximadamente 40°C. La preparación de la sulfona también se puede llevar a cabo en dos pasos mediante la oxidación de un sulfuro a un sulfóxido seguido por la oxidación del sulfóxido a la sulfona. Esto puede ocurrir en un recipiente o por aislamiento del sulfóxido. Esta última opción oxidación se puede llevar a cabo en una manera similar a la oxidación directamente a la sulfona excepto que alrededor de un equivalente de agente oxidante se puede utilizar de preferencia una temperatura menor tal como alrededor de cero grados centígrados. Los agentes oxidantes preferidos incluyen peroximonosulfato y ácido metacloroperbenzoico Una sulfonamida de esta invención se puede preparar de manera similar utilizando métodos y procedimientos que se describieron anteriormente. Aillo, arilo sustituido, heteroarilo o anhídridos y carboxílicos heteroarilos sustituidos, imidas (por ejemplo anhídrido itálicos o imidas), sus análogos sulfonilo o amidas de ácido carboxílico-sulfónico mezclados, imidas (por ejemplo, 1 ,1 -dióxidos de 1,2-bencentiazol-3(2H)-ona) o anhídridos que son útiles como sustratos de material de partida. Las reacciones que utilizan dichos sustratos se peden llevar a cabo ante o después de los cambios y los patrones de sustitución de los anillos arilo o heteroarilo. La suifonoamidas también se pueden preparar a partir de compuestos heterocíclicos tales como sacarina, análogos de sacarina y homólogos de sacarina. Dichos compuestos y métodos son conocidos en la literatura. Por ejemplo, la alquilación de sacarina de sodio seguido por anillo de abertura o abertura de anillo seguido por alquilación que permite el acopiamiento para formar un derivado de ácido hidroxámico protegido tal como THP (tetrahidropiranilo) o T S (trímetilsiliio). La hidrólisis del grupo protector provee el ácido hidroxámico. El nitrógeno de sulfonamida puede además ser alquilado, adiado o de otra forma tratado para formar varios compuestos de, por ejemplo, la fórmula VI en esta etapa o antes del acoplamiento de desprotección. Como ejemplo no limitante, el tratamiento de un anhídrido mixto sulfónico-carboxllico (anhídrido cíclico de ácido 2-sulfonbenzoico) con un alcohol o la sal de un alcohol o ácido hidroxámico protegido provee un derivado de ácido carboxílico de anillo abierto (éster o anhídrido respectivamente) como un ácido sulfónico o sal. El derivado de ácido carboxílico así preparado es un producto de esta invención, y se puede convertir mediante procedimientos estándar con reactivos tales como cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo o similares en un sulfonilhalogenuro. La reacción de sulfonilhalogenuro con una amina primaría, amina secundaria o amoniaco con o sin base agregada provee una sulfonamida o sulfonimida de esta invención, una sulfonoamida que puede ser alquilada para producir una sulfonoamida de esta invención o un intermediario de una sulfbnoamida de esta invención. Estas imidas o amidas sulfonoamidas pueden ser alquiladas como se desea antes o después dé la ábérturá á una sulfonoamida sustituido de ácido benzoico o sulfonoamida sustituida con ácido fenilacético. Los compuestos preparados como en el anterior con grupos carboxilos protegidos se convierten fácilmente por intercambio, intercambio de combinación/hidrólisis o procesos de acoplamiento polihidrólisis en los ácidos hidroxámicos de esta invención. El intercambio/conversión de ésteres, amida e hidroxilamidas protegidas (ácidos hidroxámicos protegidos) en ácidos hidroxámicos se describen en la presente. Por ejemplo, un éster de sulfonamida se puede hidrolizar a un ácido carboxílico que es acoplado mediante un éster activo de benzotriazol con un reactivo de THP-hidroxilamida y después desprotegido. Los análogos de fenilacético de los compuestos de ácido sufonbenzoicos anteriores también se pueden utilizar en procesos similares aquellos que se prepararon anteriormente para rendir los compuestos derivados de fenilacético correspondientes de esta invención. Las tiolactonas o dietiolactonas de anillo de seis o cinco miembros de aillo o heteroarilo también son materiales de partida deseables para la preparación de compuestos de esta invención. Dichas tiolactonas se pueden abrir para formar derivados de ácido carboxílico protegidos tales como ésteres, amidas o hidroxilamidas antes o después de los cambios en la sustitución en cuyos patrones son se realizan en los anillos arilo o heteroarilo. La oxidación de la función tiol se puede lograr antes de o después de la sustitución de los cambios dependiendo de las necesidades y deseos del químico experto. Los compuestos de azufre también pueden oxidarse directamente a compuestos de cloruro de sulfonilo utilizando agentes oxidantes cuyo mecanismo involucra especies de cloro positivas putativas. Los agentes oxidantes y métodos se describen en la presente anteriormente. Los derivados de ácido sulfónico que así se obtienen se convierten en sulfonoamidas de esta invención como se analizó previamente. Los cambios en los patrones de sustituciones en los anillos de los compuestos de esta invención se pueden llevar a cabo por procesos muy conocidos en la técnica. Los ejemplos no limitantes de dichos procesos incluyen química de diozonio, reacciones de sustitución de anillo aromático o secuencias de eliminación o adición, reaccbnes de metalización y reacciones de intercambio de metal halógeno. Un ácido aril o heteroaril sulfónico, sustituido o no sustituido, derivado de ácido sulfónico o sulfbnoamida de esta invención se puede preparar iniciando con un ácido halogenosulfónico o un ácido sulfónico sustituido de tal manera que el anión correspondiente puede ser reaccionado con dióxido de carbono, un compuesto carbonita, ¡socianato, un reactivo de halogenación, reactivo de alquilación, reactivo de acilación, un isocianato de hidroxilamina protegido, o derivado de isotiocianato para formar un compuesto de esta invención o un intermediario para un compuesto de esta invención. Un anión se puede formar vía, por ejemplo, metalización directa o intercambio de metal-halógeno. El ácido aril o heteroaril sulfónico sustituido o no sustituido, derivado de ácido sulfónico o sulfbnoamida se pueden preparar por sulfonación o clorosulfonación del compuesto arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. Las reacciones de metalización así como las reacciones de intercambio de halógeno-metal para formar las sales de los aniones correspondientes o aniones que han formado complejos se pueden a cabo por tratamiento directo con un metal tal como litio, sodio, potasio, paladio, platino u otros complejos, y similares o el tratamiento con una base fuerte tal como ter-butilitio, sec-butilitio y similares como se analizó anteriormente. Estos intermediarios después se dejan enfriar rápidamente con un reactivo tal como se describió en otra parte de este documento. Los ácidos carboxílicos o derivados de ácido carboxílicos resultantes se convierten en las sulfonoamidas de esta invención por métodos y procesos conocidos en la técnica y que se describen en la presente. Las sales de los compuestos o intermediarios de esta invención se preparan de la forma normal en donde los compuestos ácidos se hacen reaccionar con bases tales como las que se describieron anteriormente para producir sales de catión que contienen metal o nitrógeno. Los compuestos básicos tales como amina se pueden tratar con un ácido para formar una sal amina. Se debe apreciar que algunos compuestos de esta invención pueden ser sintetizados mediante procesos bioquímicos, incluyendo procesos metabólicos de mamíferos. Por ejemplo, los grupos metoxi se pueden convertir mediante el hígado y el sitio en alcoholes y/o fenoles. En donde más de un grupo metoxi está presente, ya sea uno o ambos grupos pueden ser independientemente metabolizados a compuestos hidróxidos.
Los compuestos de la presente pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y por lo tanto tienen la capacidad de existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de la misma. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica, por ejemplo de formación de sales diastereoisomericas o por tratamiento, ácido ópticamente activo o base. Ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibencoiltartárico, ditoluiltartárico y alcanforsulfónico y después la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido por la liberación de bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de una columna de cromatografía quiral óptimamente elegida para maximizar la separación de los enantiómeros. Todavía otro método disponible involucra la síntesis de moléculas diastereoisómericas covalentes, por ejemplo, ésteres, amidas, acétales, quetales y similares haciendo reaccionar compuestos de fórmula I con un ácido ópticamente activo en una forma activada un diol ópticamente activo o un isocianato ópticamente activo. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar promedios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación y después hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. En algunos casos la hidrólisis del fármaco origen ópticamente activo no es necesario previo a la dosificación del paciente ya que el compuesto se puede comportar como un profármaco. Los compuestos ópticamente activos de la fórmula I también se pueden obtener de la misma manera utilizando materiales de partida ópticamente activos. Además de los isómeros ópticos o potencialmente ópticos que se describieron anteriormente, hay otros tipos de isómeros que tienen la intención específicamente de ser incluiros en este análisis y en esta invención. Los ejemplos incluyen cis-isómeros, trans-isómeros, E isómeros, syn-isómeros, antiisómeros, tautómeros y similares. Arilo heterociclo o heteroarilo cuyos tautómeros, isómeros heteroátomicos u orto meta o para sustitución, también se incluyen como isómeros. Los solvatos o compuestos de adición de solventes tales como hidratos o alcolatos también se incluyen específicamente tanto como productos químicos de esta invención y. por ejemplo formulaciones o composiciones farmacéuticas para el suministro de fármacos. En donde se designa un sustituyente puede ser un hidrógeno, la naturaleza exacta de un sustituyente que es diferente de hidrógeno en esa posición, por ejemplo, un radical hidrocarbilo o un halógeno, hidroxi, amino y grupo funcional similar, no es crítico siempre y cuando no afecte adversamente la actividad general y/o el procedimiento de síntesis. Por ejemplo, dos grupos hidroxilo, dos grupos amino, dos grupos tiol o una mezcla de dos grupos de hidrógeno-heteroátomos en el mismo carbono son conocidos por ser estables sin protección o como un derivado.
Las reacciones químicas que se describieron anteriormente se describen por lo general en términos de su aplicación más amplia para la preparación de compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones no pueden ser aplicables como se describió para cada compuesto incluido dentro del alcance descrito. Los compuestos para los cuales esto ocurre los reconocerán fácilmente aquellos expertos en la técnica. En todos esos casos tanto las reacciones se pueden realizar exitosamente por modificaciones convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la protección apropiada de grupos de interferencia, cambiando a reactivos convencionales alternativos mediante modificación rutinaria de condiciones de reacción y similares, u otras reacciones descritas en la presente o de otra forma convencionales, serán aplicables para la preparación de los compuestos correspondientes de esta invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales de partida son conocidos o fácilmente preparables a partir de los materiales conocidos de partida. Otros compuestos de esta invención que son ácidos pueden también formar sales. Ejemplos de ellos incluyen sales o sales de metales alcalinos, o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio, magnesio o con bases orgánicas o sales de amonio cuaternario. En algunos casos las sales también se pueden utilizar como un auxiliar en el aislamiento, purificación o resolución de los compuestos de esta invención.
ESQUEMA 1 NaH/THF 2) HCl/100 Grados EJEMPLO 2 ESQUEMA 2 EJEMPLO 1 ESQUEMA 3 NaH/DMF ESQUEMA4 ¡^iy^NHOH R7 y R8 son como la fórmula VI. ESQUEMA 6 Base de metal Metal Intercambio R', R5, R6, R7 y R° son como se analizaron para la Fórmula VI, y P - es un grupo protector selectivamente removible como se 20 analizó para R ESQUEMAS R2, R5, R6, R7, R8 y A, B, C, y D son como se analizaron para la Fórmula VI ESQUEMA T ESQUEMA 8 ESQUEMA 9 Mejor modo de llevar a cabo la invención Sin elaboración adicional, se cree que aquellos expertos en la técnica pueden, utilizando la descripción anterior, usar la presente invención hasta su grado más extenso. Las siguientes modalidades específicas preferidas son, por lo tanto, para que se consideren simplemente como ilustrativas, y no limitantes del recordatorio de la descripción de ninguna manera.
EJEMPL01 N-hidroxi-2-rr4-fenoxifenil)-sulfoninmetínbenzamida Parte A. A una solución de ftaluro (6.30 g, 47.0 mmoles) en DMF (100 mi) se agregó K2CO3 (10.0 g, 49.4 mmoles) y 4-(fenoxi)bencentiol (9.59 g, 49.4 mmoles) y se calentó la solución a 100 grados Celsius durante 2 horas. La solución se diluyó con H2O y se aciduló con 1N HCI a un pH=1. El sólido café resultante se recolectó y se lavó con H2O. Se disolvió el sólido con éter etílico y se secó sobre MgSC . La concentración al vacío seguido por la recristalización (éter etíico/hexano) proveyó el sulfuro como un sólido blanco (9.12 g, 58%).
MS (Cl) MH+ calculado para C20Hi603S: 337, Encontrado 337. Cálculo analítico para C2oH1603S: C, 71.41; H, 4.79; S, 9.53. Encontrado: C, 71.28; H, 4.67; S, 9.19.
Parte B. A una solución del sulfuro de la parte A (3.00 g, 8.92 mmoles) en diclorometano (28 mL) y DMF (una gota) se agregó cloruro de oxalilo (1.08 mL, 12.4 mmoles), y la solución se agitó durante una hora. Después de la concentración al vacío, se disolvió el residuo en diclorometano (16 mL) y se enfrió la solución a 0 grados Celsius. Se agregó tetrametilsililhidroxilamina (2.55 mL, 20.8 mmoles) y se agitó la solución por 1.5 horas. La solución se diluyó con diclorometano y se lavó con 1N HCI, H20 y NaCI saturado y se secó sobre MgS04. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano/tolueno) rindió la hidroxilamina como una pasta clara (970 mg, 31%). Parte C: a una solución de la hidroxilamina de la parte B (970 mg, 2.76 mmoles) en diclorometano (25 mL) se enfrío a cero grados Celsius se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (60%, 2.14 g, 7.45 mmoles) y se agitó la solución por 3 horas a temperatura ambiente. Se diluyó la solución con éter etílico y se lavó con Na2S03 saturado, NaHC03 y NaCI y se secó sobre MgS04. La cromatografía de fase inversa (sobre sílice, acetonitríio/H20) rindió el compuesto del título como un sólido blanco (345 mg, 33%). MS (Cl) MH+ calculado para C20H17NO5S: 384.
Encontrado 384. Cálculo analítico para C2oHi7N05S*0: C, 61.70; H, 4.56; N 3.60 , 8.25. Encontrado: C, 61.74; H, 4.42; N 3.61; S. 8.31.
EJEMPLO 2 N-hidroxi-2-[(4-fenoxifenil)-sulfonil]bencenacetamida Parte A: a una solución de 4-(fenoxi)-bencentiol (6.06 g, 30.0 mmoles) y K2C03 (4.55 g, 33.0 mmoles) en ¡sopropanol (30 mL) se agregó 2-fluorobenzaldehído (3.02 mL, 30.0 mmoles). La solución se sometió a reflujo por 20 horas. La reacción se enfrío rápidamente por la adición de hielo -H2O y se extrajo con CHCI3. La capa orgánica se secó sobre MgS04. La filtración a través de una almohadilla de gel de sílice rindió el sulfuro como un sólido amarillo (7.43 g, 81%). Parte B: una solución de NaH (60% de dispersión en aceite mineral, se lavó con hexano, 264 mg, 6.6 mmoles) en THF (12 mL) se enfrío a cero grados Celsius y metilendifosfato de tetraetildimetilamonio (1.99 g, 6.0 mmoles) se agregó. La solución se entibió a temperatura ambiente y el sulfuro de la parte A (1.84 g, 6.0 mmoles) se agregó. La solución se agitó por 4 horas a temperatura ambiente. La solución se extrajo con acetato de etilo y se lavó H2O y seco sobre MgS04. La concentración al vacío rindió un aceite café que se disolvió en 6M HCI (10 mL) y la solución se calentó a cien grados Celsius por una hora. Lasolución se extrajo con CHCI3 y la capa orgánica se secó sobre MgS04. La concentración al vacío rindió el ácido como un aceite (918 mg, 48%). Parte C: a una solución del ácido de la parte B (918 mg, 3 mmoles) en ácido acético (30 mL) se agregó 30% de peróxido de hidrógeno (1.2 mL, 12 mmoles) y la solución se calentó a cien grados Celsius por 40 minutos. La solucioón se liofilizó y se sometió a cromatografía (hexano/acetato de etilo) y rindió la sulfona como una espuma (697 mg, 63%). Parte D: a una solución de la sulfona de la parte C (695 mg, 1.89 mmoles) en acetonitrílo (2 mL) se agregó O-tetrahidropiranilhidroxilamina (270 mg, 2.3 mmoles). Después de 5 minutos se agregó EDC (442 mg, 2.3 mmoles) y se agitó la solución por 3 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se dividió en partes entre acetato de etilo y H2O. La capa orgánica se secó sobre MgS0 . La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) rindió el éter THP como una espuma blanca (688 mg, 77%). Parte E: una solución del éter THP de la parte D (565 mg, 1.2 mmoles) en metanol (10 mL) se agregó ácido p-toluensulfónico, y la solución se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La solución se concentró al vacío y se sometió a cromatografía (cloroformo/metanol) rindió el compuesto del título como un sólido blanco (339 mg, 74%).
EJEMPLO 3 N-hidroxi-2-rr4-ffen¡lmetin-1-pÍperidinilsulfon¡nbenzamida Parte A: a una solución de éster etílico del ácido 2- clorosulfonilbenzoico, preparado por Nagasawa, et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 1865-1871 , (5.80 g, 23.0 mmoles) en acetonitrilo (50 ml_) se agregó 4- bencilpiperdidina (4.38 mL, 25 mmoles), tríetilamina (3.78 mL, 27 mmoles) y 4- •dimetilaminopiridina (50 mg). La solución se agitó por 4 horas a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en HC1 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice para proveer la sulfonamida como un aceite (7.45 g, 84%). Parte B: a una solución de la sulfonamida de la parte A (1.08 g, 2.80 mmoles) en metanol (50 mL) y H2O (20 mL) se agregó KOH (2 g) y la solución se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y la solución acuosa restante se aciduló con 1 N HCI. La solución se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La concentración al vacío rindió el ácido como una espuma blanca (996 mg, rendimiento cuantitativo). Parte C: a una solución del ácido de la parte B (415 mg, 1.2 mmoles) en acetonitrilo (2 mL) se agregó O-tetrahidropiranilhidroxilamina (200 mg, 1.7 mmoles). Después la solución se agitó por 5 minutos EDC (325 mg, 1.7 mmoles) se agregó, y la solución se agitó por 3 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4. La cromatografía, (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) rindió el éter THP como un sólido blanco (437 mg, 82%). Parte D: a una solución del éter THP de la parte C (437 mg, 0.98 mmoles) en metanol (5 mL) se agregó ácido p-toluensulfónico (40 mg) y la solución se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. La cromatografía (acetato de etilo, 1% NH4OH) rindió el compuesto del título como un aceite (122 mg, 34%).
EJEMPLO 4 2-G ( ri.1'-Bifenin-4-ilrnet¡n-sulfonin-N-h¡droxibenzamida Parte A: a una solución de ácido tiosalicílico (5.00 g, 32.4 mmoles) y cloruro de 4-fenilbencilo (6.57 g, 32.4 mmoles) en etanol (81 mL) y H2O (40 mL) se agregó K2CO3 (4.48 g, 32.4 mmoles) y la solución se calentó a reflujo por 2 horas. Al enfriar a temperatura ambiente, se formó un sólido blanco. A esta mezcla se agrega 1 HCI (200 mL) y la filtración al vacío rindió el sulfuro como un sólido blanco (7.32 g, 70%). Parte B: a una solución del sulfuro de la parte A (1.00 g, 3.12 mmoles) en ácido fórmico (17 mL) se calentó a cincuenta grados Celsius y sé agregó 30% de peróxido de hidrógeno (1.16 mL). La solución se agitó a cincuenta y cinco grados Celsius por 3 horas seguido por 40 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró y se sometió a cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/hfeO) que porporcionó la sulfona como un sólido blanco (500 mg, 45%). Parte C: a una solución de la sulfona de la parte B (500 mg, 1.42 mmoles) en DMF (2.8 mL) se agregó O-tetrahidropiranilhidroxilamina (173 mg, 1.48 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (211 mg, 1.56 mmoles) y EDC (299 mg, 1.56 mmoles) y la solución se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en H2O. La solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 1 N HCI, NaHC03 saturado, H2O y NaCL saturado y se secó sobre gS04- El concentrado al vacío rindió el éster como un sólido blanco (571 mg, 89%). MS (Cl) MH+ calculado para C25H25NO5S: 452. Encontrado 452. Parte D: a una solución del éster de la parte C (570 mg, 1.26 mmoles) en metanol (10 mL) se agregó ácido p-toluensulfónico (15 mg) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. La solución se concentró al vacío y la cromatografía de fase en reversa (acetonitrilo/h O) rindió elcomuesto del título como un sólido blanco (244 mg, 53%). MS (El) MH+ calculado para C20H17NO4S: 367. Encontrado 367. Cálculo analítico para C20H17NO4S: C, 65.38; H, 4.66; N 3.81. Encontrado: C, 65.01; H, 4.64; N 4.04.
EJEMPLO 5 N-hidroxí-2-rr(4-fenoxifenih-sulfoninamino1benzamida Parte A: a una solución de anhídrido isatoico (1.00 g, 6.13 mmoles) en acetonitrilo (3 mL) se agregó O-tetrahidropiranilhidroxilamina (1.56 g, 6.74 mmoles) y la solución se calentó a reflujo por 2 horas. La solución se concentró al vacío y la recristalización del residuo (acetato de etilo/hexano) porprocionó el éter THP como un sólido blanco (760 mg, 52%). MS (Cl) MH+ calculado para C12H 6N2O3: 237. Encontrado 237. Cálculo analítico para C12H16N2O3: C, 61.00; H, 6.83; N 11.86. Encontrado: C, 60.82; H, 6.95; N 11.76.
Parte B: a una solución de cloruro 4-(fenoxi)bencensulfonilo, preparado por J. Am. Chem. Soc, 1931, 93, 1112-1115) (341 mg, 1.27 mmoles) en piridina (2 mL) se enfrío a cero grados Celsius se agregó el éter THP de la parte B (300 mg, 1.27 mmols) y la solución se agitó a cero grados Celsius por 3 horas. La solución se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 1 N HCI y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y NaCI saturado y se secó sobre MgS04. La cromatografía (sobre gel de sílice, acetato de etilo/hexano) rindió la sulfona como un sólido blanco (321 mg, 54%). MS (Cl) MH+ calculado para C24H24N2O6S: 469. Encontrado 469. Cálculo analítico para C24H24N206S: C, 61.53; H, 5.16; N 5.98; S, 6.84.
Encontrado: C, 61.10; H, 4.93; N 5.86; S, 6.41.
Parte C: en una solución de la sulfona de la parte B(320 mg, 0.68 mmoles) rn metanol (3 mL) se enfrio a cero grados Celsius, burbujeó el gas HCI por 5 minutos. La solución se concentró al vacío y el residuo se trituró con éter etílico. La recolección mediante filtración al vacío porporcionó el compuesto del título como un sólido rosa (163 mg, 62%). MS (Cl) MH+ calculado para Ci9Hi6N20dS: 385. Encontrado 385. Cálculo analítico para C, 58.81 ; H, 4.26; N 7.22; S, 8.26. Encontrado: C, 58.88; H, 4.37; N 6.98; S, 7.83.
EJEMPLO 6 N-hidroxi-2-ffí4-metoxifenin-8ulfoninmetinbenzamida Parte A: un matraz de fondo redondo de 500 mL con barra de agitación magnética y entrada N2 se cargó con 1.5 mL (1.7 g, 12.0 mM) 4-metoxibencentiol y 2.5 g (10.9 mM) de benzoato de metil(2-bromometilo) en acetona (100 mL). Se trató la solución con 1.8 g (13.1 mM) de carbonato de potasio y se calentó a 55°C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se agitó 55°C durante 17 horas, después de concentrar al vacío. El residuo se dividió en partes entre EtOAc y H2O, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1X). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de ácido cítrico al 5%, solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre (Na2SO.j) y se concentró al vacío para rendir 3.3 g del producto adecuado para la siguiente reacción. Parte B: se cargó un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con barra de agitación magnética y entrada N2 con 3.1 g (10.8 mM) del producto de la parte A en 90 mL MeOH. Después la solución se trató con 15 mL de agua y 13.9 g (22.6 mM) Oxone®. La mezcla de reacción se agitó 17 horas, después se filtró. La torta del filtro se lavó con MeOH y el material filtrado se concentró ai vacío. El residuo se dividió en partes entre EtOAc y H20 las capas se separaron y se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2X). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera, se secaron sobre (MgS04) y se concentraron al vacío para rendir un producto crudo de 3.3 g. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 25-45% acetato de etilo/hexano para rendir 2.1 g de producto puro, m/z= 321 (M+H).
Parte C: un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con barra de agitación magnética y entrada N2 se cargó con 2.1 g (6.6 mM) del producto de la parte B en ácido acético (25 mL) y la solución HCI concentrada (25 mL) y se calentó a reflujo por un total de 24 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, después dos partes alícuotas de tolueno, se agregaron y se dividieron en bandas, después se secaron bajo alto vacío para rendir 2.0 g de producto adecuado para la siguiente reacción. Parte D: un matraz de fondo redondo de 50 mL de dos cuellos equipado con embudo adicional, termómetro, barra de agitación magnética y entrada de N2 se cargó con 1.0 mL de DMF en 10 mL CH2CI2. La solución se enfrío en baño de hielo, después se trató con 3.5mL (0.9 g, 6.9 mM) de una solución de cloruro de oxalilo 2.0 M en CH2CI2 después con una solución de 1.0 g (3.3 mM) del producto de la parte C en 5 mL DMF. EL baño se retiró y la reacción se agitó durante una hora. La mezcla se reacción se agregó a un matraz de fondo redondo de 100 mL de dos cuellos equipado con embudo adicional, termómetro, barra de agitación magnética y entrada N2 que contenía una solución enfriada de 2.1 mL (1.1 g, 37.7 mM) de hidroxilamina acuosa al 50% en THF (25 mL). Después se retiro el baño y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas. Se filtró la reacción, el material filtrado se concentró al vacío, el residuo se dividió en partes entre EtOAc/agua las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1X), las fases se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre (Na2S04) y se concentraron al vacío para rendir 1.3 g del producto crudo. Este material se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 80% acetato de etilo/hexano para rendir 0.5 g de producto puro, m/z= 328 (M+Li).
EJEMPLO 7 Parte A: un matraz de fondo redondo de 100 mL de tres cuellos equipado con embudo adicional, termómetro, barra de agitación magnética y entrada ISfó se cargó con 0.5 g (4.3 mM) de p-anisidina y 1.8 mL (1.3 g, 12.8 mM) trietilamina en CH2CI2 (20 mL). La solución se enfrío en un baño de hielo, después se trató con una solución de 1.0 g (4.3 mM) metil (2- clorosulfonil)benzoato en CH2CI2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 17 horas, después se concentró al vacío. El residuo se dividió en partes entre EtOAc y H2O, las caps se separaron y la fase orgánica se Iñavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera se secó sobre (Na2SO- y se concentró al vacío para rendir 0.9 g del producto crudo. Esto se metió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 20-30% acetato de etilo/hexano para rendir 0.7 g de producto puro, m/z= 328 (M+Li).
Parte B: un matraz de fondo redondo de 100 ml_ equipado con barra de agitación magnética y entrada N2 se cargó con 0.7 g (2.1 mM) del producto de la parte A y 0.7 g (10.2 mM) de clorhidrato de hidroxilamina en 10 mL MeOH. La reacción se enfrió a cero grados centígrados se cargó con 0.4 g (16.4 mM) de metal de sodio. Después de agitar durante 17 horas, la reacción se concentró al vacío, el residuo se sometió a suspensión en 20 mL de agua, después se aciduló utilizando solución 2N HCI. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánciás se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron sobre (Na2SO-i), y se concentraron al vacío para rendir 0.6 g del producto crudo. La adición de cloruro de metileno al producto crudo precipitado dio un sólido blanquecino. La filtración dio 0.2 g del producto puro, m/z= 333 (M+Li). EJEMPLO 8 N-hidroxi-2-rbencilamino^sulfoninbenzamida Parte A: un matraz de fondo redondo de 100 mL tres cuellos equipado con embudo adicional, termómetro, barra de agitación magnética y entrada N2 se cargó con 0.5 mL (0.5 g, 4.3 mM) de bencilamina y 1.8 mL (1.3 g, 12.8 mM) trietilamina en CH2CI2 (20 mL). La solución se enfrió en un baño de hielo, después se trató con una solución de 1.0 g, (4.3 mM) metil (2-clorosulfonil)benzoato en CH2CI2 (10 ml_). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se concentró al vacío. El residuo se dividió en partes entre EtOAc y H2O, las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 5%, solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, y se secó sobre (Na2S04), y se concentró al vacío para rendir 0.9 g de producto crudo. Esto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice utilizando 20% acetato de etilo/hexano para rendir 0.7 g de producto puro, m/z= 312 (M+Li). Parte B: un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con barra de agitación magnética y entrada N2 se cargó con 0.7 g (2.1 mM) del producto de la parte A y 0.7 g (10.6 mM) de clorhidrato de hidroxilamina en 10 mL MeOH. La reacción se enfrió a cero grados C y se cargó con 0.4 g (17.0 mM) de metal de sodio. Después de agitar por 17 horas, la reacción se concentró al vacío, el residuo se sometió a suspensión en 20 mL de agua, después se aciduló utilizando solución de 2N HCI. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre (Na2S04) y se concentraron al vacio para rendir 0.3 g de producto crudo. La adición de cloruro de metileno al producto crudo precipitó un sólido blanco. La filtración dio 0.1 g de producto puro m/z= 307 (M+H).
EJEMPLO 9 Preparación de N-hidroxi-2-rr4-ff n¡H-1 -piperidininsulfonillbenzamida Parte A. se disolvió cloruro de 2-carboetoxibencensulfonilo en cloruro de metileno (3.72 g, 15 mmoles). Se agregó 4-fenilpiperidina (2.89 g, 18 mmoles), seguido de trietilamina (2.5 mL, 18 mmoles) y 4-(dimetilamino)piperidina (100 mg). Después de 5 horas, la mezcla se diluyó con solución de HCI (100 mL) acuosa al 10 por ciento. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró mediante una almohadilla de sílice y se concentró rindiendo la éster sulfonamida como un aceite (3.27 g, 63%). Parte B: el éster de sulfonamida de la parte A (938 mg, 2.51 mmoles) se agitó por 20 horas a temperatura ambiente en presencia de hidróxido de potasio (940 mg, 17 mmoles), etanol (15 mL) y agua (5 mL). La mezcla se diluyó con agua (20 mL) y se aciduló utilizando HCI concentrado aproximadamente un pH 4. El producto se extrajo utilizando cloruro (2 X 100 mL), y las capas orgánicas combinadas se secaron utilizando sulfato de magnesio anhidro. La concentración dio como resultado ácido carboxílico (768 mg, 89%) que fue llevado a cabo en la siguiente etapa.
Parte C: a una solución del ácido de la parte B (764 mg, 2.2 mmoles) disuelto en acetonitrilo (15 mL) se agregó O-tetrahidropiranilhidroxilamina (351 mg, 3.0 mmoles) y N-hidroxibenzotriazol (405 mg, 3.0 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbadiimida (600 mg, 3 mmoles). La reacción se agitó durante 16 horas y después se concentró. El residuo se diluyó con salmuera medio saturada (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La fase orgánica se secó utilizando sulfato de magnesio, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice rindiendo, sobre concentración, el hidroxamato protegido con THP deseado como una espuma blanca (833 mg, 82%). Parte D: el hidroxamato protegido con THP de la parte C (833 mg, 1.8 mmoles) se disolvió en metanol absoluto (3 mL). Se agregó a gotas cloruro de acetilo (0.28 mL, 4 mmoles). Después de 3 horas, se concentró la reacción y el residuo se sometió a purificación por cromatografía, rindiendo el compuesto de título (430 mg, 66%) como una espuma blanca. Cálculo analítico para Ci8H2oN204S(H20): C, 57.08; H, 5.81 ; N 7.40. Encontrado: C, 57.02; H, 5.61 ; N 6.90.
EJEMPLO 10 Preparación de N-2-dihidroxi-2-metil-2-rr4-(fenil)-1- piperidininsulfonillbencenacetamida Parte A: se agregó cloruro de 2-bromobencensulfonilo (2.56 g, 10 mmoles) a una solución de 4-fenilpiperidina (1.61 g, 10 mmoles), trietilamina (2.0 mL, 14 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (75 mg) y acetbnitrilo (20 mL). Después de 24 horas, se agregó agua (100 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mL), después (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de sílice, y se concentraron para rendir la bromosulfonamida como un sólido blanco (3.47 g, 96%). Parte B: la bromosulfonamida (359 g, 96%) se disolvió en tetrahidrofurano seco (2 mL) y se enfrío a menos setenta y ocho grados. Se agregó t-butillitio (0.68 mL, 1.7 M en pentano) y el anión se permitió que se formara durante 15 minutos. Se agregó etilpirubato (0.11 mL, 1.15 mmoles). Se retiró el baño de enfriamiento. Cuando la reacción alcanzó la temperatura ambiente, la mezcla se enfrío rápidamente con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml_). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de sílice, se concentró y se cromatografío para rendir el éster hidroxi deseado como un vidrio (163 mg, 40%). Parte C: el éster hidroxílico de la parte B (134 mg, 0.33 mmoles) se agitó en presencia de hidróxido de potasio (134 mg, 2.4 mmoles) en etanol (1 ml_) y agua (1 ml_). Después de 4 horas la mezcla se calentó a 50 grados Celsius durante 1 hora, después se enfrío, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido, concentrado y se sometió a destilación azeotrópica hasta secar con acetonitrilo para rendir el ácido hidroxílico crudo, que se utilizó directamente como está. El ácido hidroxílico se diluyó con acetonitrilo (1 ml_). $e agregaron O-tetrahidropiranilhidroxilamina ( 17 mg, 1.0 mmoles) y N-hidroxibenzotriazol (135 mg, 1.0 mmoles), seguido por clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (191 mg, 1 mmoles). La reacción se agitó durante toda la noche (aproximadamente 18 horas), después se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se secó sobre acetato de etilo, se concentró y se sometió a cromatografía para rendir el hidroxamato protegido con THP como un vidrio (80 mg, 48%). Parte D: el hidroxamato protegido con THP de la parte C (80 mg) se diluyó con metanol absoluto (4 mL) y ácido toluensulfónico (6 mg) se agregó después. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía utilizando 1 :1 hexano:acetato de etilo 1 % NH4OH. El compuesto del título se aislo como una espuma blanca (40 mg, 60%).
Cálculo analítico para C20H24N2O5SCI .33 H20): C, 53.75; H, 5.90; Encontrado: C, 53.80; H, 5.65; N 5.84.
EJEMPLO 11 Preparación de N-hidrox¡-2-rr3rf4-metoxibenzo¡namino-1- pirrolidininsulfoninbenzamida Parte A: se suspendieron 3-aminopirrolidina (636 mg, 4 mmoles), trietilamina (2.7 mL, 20 mmoles), y 4-(dimetilamino)piridina (75 mg) en acetonitrilo. Después de 10 minutos, la reacción se congeló a cero grados Celsius: Se agregó cloruro de 4-metoxibenzoilo (0.54 mL, 4 mmoles), a gotas. Después de 30 minutos, se introdujo cloruro de 2-carboetoxibencensulfonilo (0.996 g, 4.0 mmoles) a gotas, mediante una jeringa. La mezcla se agitó a cero grados Celsius durante 1 hora, después a temperatura ambiente por 2 horas. Se agregó agua (50 mL). La mezcla se extrajo utilizando acetato de etilo (2 X 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de sílice, y se concentró. El residuo se purificó utilizando cromatografía de gel de sílice usando 1:1 acetato de etilo:hexano a acetato de etilo como un eluyente. La amida sulfonoamida deseada se aislo como una espuma (282 mg, 16%). Parte. B: la amida sulfonoamida de la parte A (272 mg, 0.63 mmoles) se combinó con hidróxido de potasio (156 mg, 2.8 mmoles), etanol (3 mL), y agua (2 mL) y se llevó a reflujo. Después de 40 minutos, se permitió que enfriará la reacción. Se agregaron ácido acético (0.1 mL) y etanol absoluto (20 mL). La concentración seguido por cromatografía (9:1 acetato de etilo:metanol a metanol; 20 g de gel de sílice) rindieron el ácido deseado como un sólido cristalino (229 mg, 96%). El ácido (229 mg, 0.57 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (1 mL). Se agregaron O-tetrahidropiranilhidroxilamina (117 mg, 1.0 mmoles) y N-hidroxibenzotríazol (135 mg, 1.0 mmoles) seguido por clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ( 91 mg, 1 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche (aproximadamente 18 horas), después se concentró y se sometió a cromatografía (acetato de etilo a 9:1 acetato de etilo: metanol), rindiendo el hidroxamato protegido con THP como un sólido cristalino blanco (98 mg, 33%). Parte C: el hidroxamato protegido con THP (76 mg, 0.15 mmoles) se disolvió en metanol (2 mL), cloruro de acetilo (0.0.1 mL, 1 mmoles) se agregó después. Después de 30 minutos, se concentró la solución, y después se sometió a destilación azeotrópica con cloroformo/acetonitrilo rindiendo el compuesto del título como un sólido (65 mg, cuantitativo).
S (El) MH+ calculado para Ci9H2iN3OdS: 420. Encontrado 420.
EJEMPLO 12 Preparación de N-hidroxi-2-rr4-r(4-trifluorometoxnfenoxi-1- piperidinillsulfonillbenzamlda Parte A: se agregó dietilazodicarboxilato (4.11 g, 23.6 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de N-ter-butiloxicarbonil)-4-piperidinol (4.31 g, 21.4 mmoles) (Wells, Kenneth M; et al; Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6439-6442), 4-trifluorometoxifenol (4.20 g, 23.6 mmoles) y trifenilfosfina (6.19 g, 23.6 mmoles) en THF (200 mL). Después de 1.5 horas, se concentró la mezcla de reacción. El residuo se diluyó con éter etílico, se filtró, y se purificó mediante cromatografía (sobre sílice, éter metilter-butílico/hexano para rendir la amina BOC impura como un sólido blanquecino (5.23 g). Al sólido blanquecino se enfrió a cero grados Celsius bajo una atmósfera de nitrógeno, y se le agregó una solución de 4N HCI en dioxano (36.1 mL, 145 mmoles). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y diluyó con éter etílico para dar un sólido blanco. El sólido blanco se diluyó con H20 (15 ml_), y se agregó una solución de NaHC03 (1.68 g, 20.0 mmoles) en agua (10 ml_). El precipitado se extrajo en éter etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró para dar la amina como un sólido blanco .(1.93 g, 34%). MS MH+ calculado para C12Hi4N02F3: 262. Encontrado 262. Parte B: una solución de la amina de la parte A (1.90 g, 7.28 mmoles), etil 2-clorosulfonilbenzoato (1.70, 6.85 mmoles), trietilamina (1.15 ml_, 8.22 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en acetonitrilo (20 ml_) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la solución, se diluyó el residuo con H20 y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHS0 l saturado NaHC03, H2O y salmuera; y después se secó sobre MgS04 y se concentró hasta un aceite amarillo. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proveyó la sulfonamida como un sólido blanco (1.59 g, 51 %). MS MH+ calculado para C21H22NO6F3: 474. Encontrado 474. Parte C: una solución de la sulfonamida de la parte B (1.45 g, 3.17 mmoles) e hidróxido de potasio (1.77 g, 31.7 mmoles) en una mezcla de MeOH (30 mL), H20 (10 mL), y THF (10 mL) se calentó a reflujo por 1.5 horas. Después la solución se concentró al vacío, el residuo se. trituró con éter etílico, se disolvió en H2O, se aciduló con HCI concentrado y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSC y se concentró al vacio para proveer el ácido como un aceite claro (1.04 g, 74%); Análisis Calculado para Ci9H18 06F3S: C.51.23; H, 4.07; N, 3.14; S, 7.20. Encontrado : C, 51.34; H, 3.78; N, 3.15; S, 7.30. Parte D: una solución del ácido de la parte C (0.97 g, 2.18 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0.89 g, 6.50 mmoles), 4-metilmorfolina (0.71 mL, 6.50 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-¡l-hidroxilamina (0.51 g, 4.36 mmoles), y clorhidrarto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.25 g, 6.50 mmoles) en DMF (19 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una aytmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacio, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgáncía se lavó 1.0 N KHSO4, NaHC03 saturado, H2O, y salmuera; y después se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio para rendir el hidroxamato THP-protegido como un sólido blanco (1.05 g, 88%) Análisis calculado para C24H27N2O7F3S: C, 52.94; H, 5.00; N, 5.14; S, 5.89. Encontrado : C. 52.80; H, 4.84; N, 5.23; S, 6.14. Parte E: el hidroxamato protegido con THP de la Parte D (1.01 8,1.86 mmoles) se disolvió en metanol (10 mL), y se agregó cloruro de acetilo (0.36 mL, 5.0 mmoles). Después de 1 hora, la solución se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía (1 :1 hexano:acetato de etilo; 1% NH4OH a acetato de etilo; 1% NH4OH) rindiendo el compuesto del título como espuma (643 mg.75%). Análisis Calculado para C, 49.56; H, 4.13; N, 6.09. Encontrado : C, 49.27; H, 3.72; N, 5.87.
EJEMPLO 13 Preparación de N-hidroxi-2-[ [4[4-(trlfluorometll)fenoxi-lplperldlnll]sulfonil]benzamlda Parte A: Una solución de N-(ter-butiloxi-carboil)-4-piperidinol (5.00 g, 2.48 mmoles), 4-fluorobenzo-trifluorruro (3.46 mL, 2.73 mmoles), y un carbonato de cesio (12.1 g, 3.72 mmoles) en DMF (60 mL) se calentó 120 grados Celsius bajo una atmósfera de nitrógeno por 2 días. La mezcla se concentró, se diluyó con H20, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) rindió el BOC-aminoéter como un sólido blanco (6.97 g, 81%).
Análisis calculado para C17H27NO3F3: C, 59.12; H, 6.42; N, 4.06. Encontrado : C, 59.29; H, 6.47; N, 3.99. Parte B: una solución del BOC-aminoéter de la parte A (4.00 g, 1.6 mmoles) y ácido p-toluenesulfónico (6.61 g, 34.7 mmoles) en CH2C12 (30 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se agitó durante 3 horas y después se concentró ai vacío. Elresiduo se dividió en partes entre NaHC03 acuoso y acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró para proveer la amina libre como un aceite claro, amarillo (1.57 g, 55%). MS MH+ calculadopara C 2H14NOF3: 246, Encontrado: 246. Parte C: una solución de la amina de la parte B (1.57 g, 6.40 mmoles), etil 2-clorosulfonilbenzoato (1.57 g, 6.03 mmoles), trietilamina (1.00 mL, 7.24 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en acetonitrílo (20 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de concentrar la solución, se diluyó el residuo con H2O y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHSO4, saturado NaHC03, H20, y salmuera; y después se secó sobre MgS04 y se concentró para proveer la sulfonamida como un aceite claro, amarillo (2.52 g, 92%). MS MH+ Calculado para: C2iH22N05F3S: 458. Encontrado: 458.
Parte D: una solución de la sulfonamida de la parte C (2.50 g, 5.46 mmoles) e hidróxido de potasio (3.06 g, 54.6 mmoles) en una mezcla de MeOH (49 ml_) y H20 (24 ml_) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de que la solución se concentró al vacío, el residuo se trituró con etiléter, se disolvió en H2O, se aciduló con HCI concentrado y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHSOg, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para proveer elácido como un aceite (2.17 g, 93%). MS MH+ Calculado para C19H18N05F3S: 430, Encontrado: 430. Parte E: una solución del ácido de la parte D (2.10 g, 4.89 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (1.97 g, 14.6 mmoles), 4-metilmorfolina (1.61 mL, 14.6 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.15 g, 9.79 mmoles), e clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2.80 g, 14.6 mmoles) en DMF (43 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua diluted, y se exdtrajó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0.N KHSO4, H20, y salmuera, después se secó sobre MgSC y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, etanol/CHCL3) proveyó el hidroxamato THP-protegido como un sólido blanco (2.09 g, 81 %).
MS MH+ Calculado para C24H27N2O6F3S: 529, Encontrado: 529.
Parte F: a una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte C (1.80 g, 3.41 mmoles) en methanol (24 mL) se agregó cloruro de acetilo (0.73 mL, 10.2 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo a atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. La solución se concentró al vacío y la cromatografía (sobre sílice, MeOH/CHCL3) proveyóel compuesto del título como un sólido blanquecino (1.18 g, 78%). Análisis calculado para CigHi9 2OsF3S0.2%H2O: C, 50.94; H, 4.36; N, 6.25; S, 7.16. Encontrado: C, 50.88; H, 4.31 ; N, 6.20; S, 7.43. MS MH+ calculado para C19H19N2OSF3S: 445, Encontrado: 445.
EJEMPL014 Preparación de N-hidroxi-2-G G4-G r4(trifluórometinfeninmetoxiMpÍDer¡dininsulfoninbenzamida Parte A: a una solución de bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo (2.00 mL, 12.9 mmoles) en THF (6 mL) se agregó con gotas bajo una atmósfera de nitrógeno a -52 grados Celsius, cuya mezcla de N-(tert-butiloxicarbonil)4-piperidinol (2.85, 14.9 mmoles) y 60% de hidruro de sodio (0.600 g, 14.9 mmoles) en THF (15 mL) y desúés se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con una solución de NH4C1 saturada, concentrada al vacío, diluida con H20, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N HCI, una solución de NaHC03 saturada, H20, y salmuera; después se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para proveer el BOC-aminoéter como un sólido blanquecino (3.35 g, 72%). . MS MH+ Calculado para C18H24NO3F3: 360, Encontrado: 360. Parte B: una solución a cero grados Celsius del BOC-aminoéter de la parte A (3.35 g, 9.32 mmoles) en acetato de etilo (40 mL) se saturó con HCL (gas) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después se concentró al vacío y triturar con éter etílico, la base libre cruda se dividió en partes entre NaHC03 acuosos y éter etílico. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04. y se concentró al vacío para proveer la amina como un aceite claro, amanillo (2.11 g, 87%), que tiene un espectro de RMN de protón consistente para el producto deseado. Parte C: una solución de la amina de la parte B (2.11 g, 8.14 mmoles), etil 2-clorosulfonilbenzoato (2.65 g, 10.7 mmoles), tríetilamina (1.75 mL, 12.6 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) en acetonitrilo (25 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó con 1.0 N KHSO4 y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHS04, NaHC03 saturado, H20, y salmuera, y después se secó sobre MgS0 y se concentró a un aceite amarillo. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) rindió la sulfonamida como un aceite claro (2.48 g, 65%). MS MH+ Calculado para C22H24 05F3S: 472, Encontrado: 472. Parte D: una solución de la sulfonamida de la parte C (2.10 g, 4.45 mmoles) e hidróxido de potasio (2.49 g, 44.5 mmoles) en una mezcla de MeOH (40 mL), H2O (20 L), y THF (4 mL) se calentó a reflujo por 1.5 horas. Después la solución se concentró al vacío, el residuo se trituró con éter etílico, se disolvió en 2O, se aciduló con HCL concentrado, y se extrajo acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHS04, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacíopara proveer el ácido como un sólido blanco (2.08 g, 1.06%) Análisis Calculado para C20H24NO5F3S: C, 54.17; H, 4.55; N, 3.16; S, 7.23. Encontrado : C, 54.29; H, 4.68; N, 3.11 ; S, 7.19. Parte E: una solución del ácido de la parte D (2.00 g, 4.51 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (1.83 g, 13.5 mmoles), 4-metilmorfolina (1.48 mL, 13.5 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.06 g, 9.02 mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimída (2.59 g, 13.5 mmoles) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua, y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20, y salmuera, y después se secó sobre MgS04 y se concentró al vacio para prover el hidroxamato protegido con THP como un sólido blanco (2.01 g, 82%). Análisis calculado para C25H2gN206F3S: C, 55.34; H, 5.39; N, 5.16; S, 5.91. Encontrado : C, 55.36; H, 5.63; N, 5.20; S, 6.12. Parte F: a una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte E (2.00 g, 3.69 mmoles) en metanol (25.9 mL) se agregó cloruro de acetilo (0.78 mL, 11.1 mmoles), y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 1.5 horas. La solución se concentró al vacío y la cromatografía (sobre sílice, MeOH/CHCL3) proveyó el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.07 g, 63%). Análisis calculado para C2oH21N205F3S: C, 52.40; H, 4.62; N, 6.11 ; S, 6.99. Encontrado : C, 52.53; H, 4.74; N, 6.25; S. 7.16. MS MH+ calculado para C20H21N2O5SF3: 459, Encontrado 459.
EJEMPLO 15 Preparación de N-hidroxi-2-G IY4-fenoxifenil) ami nolsulfonillbenzamida Parte A: una solución de 4-fenoxianilina (3.43 g, 18.5 mmoles), etil 2-clorosulfonilbenzoato (4.25 g, 17.1 mmoles), trietilamina (2.81 mL, 20.1 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) en acetonitrilo (40 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó con 1.0 N KHSO4 y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHSO4, H2O, y salmuera, y después se secó sobre MgSC y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proveyó la sulfonamida como un sólido café oscuro (4.94 g, 73%). Análisis calculado para C21H19NO5S: C, 63.46; H, 4.82; N, 3.52; S, 8.07. Encontrado : C, 63.36; H, 4.78; N, 3.45; S, 8.31. S M+ Calculado para C21H19NO5S: 397, Encontrado 397. Parte B: una solución de la de la sulfonamida de la parte A (3.00 g, 7.55 mmoles) e hidróxido de potasio (4.23 g, 75.5 mmoles) en una mezcla de MeOH (68 ml_), THF (8 ml_), y H2O (33 ml_) se calentó a reflujo por 2 horas. Después que la solución se concentró al vacío, el residuo se trituró con éter etílico, se disolvió en H20,se aciduló con HCI concentrado, y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N HCI, H20, y salmuera, se secó sobre MgSOj, y se concentró al vacío para proveer el ácido como un sólido café oscuro (2.31 g, 83%). Análisis calculado para C21H19NO5S: C, 61.78; H, 4.09; N, 3.79; S, 8.68. Encontrado : C, 61.66; H, 4.22; N, 3.73; S, 8.70. MS M+ Calculado. para C21H19NO5S: 369, Encontrado 369. Parte C: una solución del ácido de A parte B (2.30 g, 6.23 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (2.52 g, 18.6 mmoles), 4-metilmorfolina (2.04 mL, 18.6 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (1.46 g, 12.5 mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3.57 g, 18.6 mmoles) en DMF (55 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, H20, y salmuera, y se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para proveer el compuesto de sacarina como un sólido blanco (2.13 g, 97%). Análisis calculado para Ci9Hi3N0 S: C, 64.95; H, 3.73; N, 3.99; S. 9.13. Encontrado : C, 64.98: H, 3.82; N, 4.17; S. 9.07.
MS MH+ Calculado para Ci9H13N04S: 352, . Encontrado 352. Parte D: una solución de la sacarina de la parte C (0.500 g, 1.42 mmoles) y 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.183 g, 1.56 mmoles) en dioxano (2 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agitó durante 6 días a temperatura ambiente y 1 día a 50 grados Celsius. La solución se concentró y la cromatografía proveyó el hidroxamato protegido con THP como un sólido blanco (0.285 g, 43%). MS MH+ Calculado para C24H24N2O6S: 469, Encontrado 469. Parte E: a una solución de hidroxamato protegido con THP de la parte D (0.275 g, 0.587 mmoles) en metanol (5 mL) se agregó cloruro de acetilo (0.150 mL, 2.13 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La solución se concentró al vacío y la cromatografía (sobre sílice, MeOH/CHCI3) proveyó elcompuesto de título como un sólido blanquecino (1.18 g, 78%). El protón RMN fue consistente para el producto EJEMPLO 16 Preparación de N-hidroxi-2.3-dimetox.-6- G G4- G4- ftrifluorometihfenoxi 1-piperidiniHsulfoninbenzamida Parte A: la piperidina del ejemplo 13, parte B (como el clorhidrato) (1.12 g, 4.0 mmoles) se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (6 mi), trietilamina (1.3 mL, 9.0 mmoles), y N,N5 dimetilaminopiridina (80 mg). cloruro de 3,4-Dimetoxibencensulfonilo (947 mg, 4.0 mmoles) se agregaron, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. La mezcla de reacción se concentró, y el resoduo se extrajo con acetato de etilo (100, en 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a través de sílice, , y se concentraron para rendir la suifonamida deseada como un sólido blanco (1.05 g, 59%). Parte B: la suifonamida de la parte A (1.05 g, 2.38 mmoles) se disolvió en was tetrahidrofurano (20 mL) y se enfrió a cero grados Celsius. Se agregó t-Butillitio (1.7 M en pentano, 2.8 mL) a gotas. Quince minutos después de completar la adición de la base, la solución se saturó rápidamente con gas de dióxido de carbono seco. Después de 18 minutos adicionales, la solución se aciduló con un mínimo de cloruro de hidrógeno concentrado. La reacción se concentró, se sometió a destilación azeotrópica con etanol absoluto, y el residuo se sometió a cromatografía de gel de sílice, utilizando 8:1 acetato de etilo: metanol, rindiendo el ácido deseado como un vidrio (279 mg, 24%). Parte C: elácido de la parte B (231 mg, 0.47 mmoles) se disolvió S en cloruro de metileno (4 mL). Se agregaron (2 gotas) de ?,?-Dimetilformamida, seguido por cloruro de oxalilo (0.35 mL, 4 mmoles). La reacción se agitó por 1.5 horas a temperatura ambiente, durante ese tiempo el gas se evaporó. La mezcla de reacción se concentró, y se secó al vacío, rindiendo el cloruro de ácido crudo, que se utilizó tal como es. Al cloruro a'cido 0 se agregó una solución de O-tetrahidropiranilhidroxilamina (234 mg, 2.0 mmoles) y pirídina (0.5 mL, 6.0 mmoles) en acetonitrilo (2-3 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se diluyó con agua (3 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100, mL, en 50 mL). Las capas orgáncias se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron a S través de una almohadilla de sílice, y se concentraron, rindiendo 376 mg de hidroxamato protegido con THP. El hidroxamato protegido con THP se utilizó directamente sin purificación y se diluyó con metanol absoluto (10 mL). El cloruro de acetilo se agregó (0.36 mL, 5.0 mmoles), a gotas. Después de 2.5 horas, la mezcla se concentró y el residuo se sometió a cromatografía 0 (acetato de etilo:l% NH 0H). El hidroxamato deseado se obtuvocomo un vidrio (121 mg, 51 % a partir de un ácido). MS MH+ Calculado para C21H23F3N2O7S: 505, Encontrado 505.
EJEMPLO 17 Preparación de N-hidroxi-2-G r3-r4-(trifluorometinfenoxi1-1- pirrolidininsulfoninbenzamida Parte A: se agregó dietilazodicarbóxilato (2.03 mL, 12.9 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno a una solución de 1-(ter-butoxicarbonil)-3hidroxipirrlidina (2.31 g, 12.3 mmoles), ptrifluorometilfenol (2.09 g, 12.9 mmoles), y trifenilfosfina (3.38 g, 12.9 mmoles) en THF anhidro (40 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se concentró al vacío. El residuo se diluyó con éter, se filtró a través de un lecho de gel de sílice; se concentró, y se purificó mediante cromatografía instantánea (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) para rendir la amina BOC protegida como un sólido blanco (1.85 g, 45%); Análisis calculado para C16H2ONO3F3: C, 58.00; H, 6.08; N, 4.23. Encontrado : C, 57.86; H, 6.17; N, 3.92. Parte B: a la amina BOC protegida de la parte A (1.75 g, 5.28 mmoles) se agregó una solución de 4 N HCL en dioxano (13.2 mL, 52.8 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con éter etílico, y se concentró para dar üh aceite. El aceite se disolvió en agua y una solución de NaHC03 saturada se agregó hasta que el valor de pH alcanzó 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre gS04, y se concentró al vacío para dar la amina como un aceite claro, amarillo (0.75 g, 61%); MS MH+ Calculado para CnH12NOF3: 231 , Encontrado 232. Parte C: una solución de la amina de la parte B (0.680 g, 2.94 mmoles), benzoato de etil 2-clorosulfonilo (0.688, 2.77 mmoles), tríetilamina (0.46 mL, 3.3 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en acetonitrílo (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente por 18 horas. Después se concentró al vacío, el residuo se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHSO4, NaHC03 saturado, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró a un aceite amarillo. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) proveyó la sulfonamida como un aceite claro, incoloro (0.95 g, 76%). MS MH+ Calculado para C2oH2ONOSF3S:443, Encontrado 444. Análisis calculado para C2OH2ONOSF3S: C, 54.17; H, 4.55; N, 3.16; S, 7.23. Encontrado : C, 53.82; H, 4.35; N, 3.13. Parte D: una solución de la sulfonamida de la parte C (0.85 g, 1.9 mmoles) e hidróxido de potasio (1.07 g, 19.2 mmoles) en una mezcla de MeOH (17 mL) y H20 (8 mL) se calentó a reflujo por 4 horas. Después de que la solución se concentró al vacio, el residuo se disolvió en 2O, se aciduló con HCI, y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para proveer el ácido como una cera clara, incolora (0.74 g, 93%); MS H+ Calculado para C BHi6NOSF3S : 415 , Encontrado 416. Parte E: una solución del ácido de la parte D (0.690 g, 1.56 mmoles), N-hidroxibenzotriazol (0.629 g, 4.65 mmoles), 4-metilmorfolina (0.51 mL, 4.7 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (0.340 g, 2.90 mmoles), e clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (0.891 g, 4.65 mmoles) en DMF (13 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con 1.0 N KHSO4, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHSO4, NaHC03 saturado, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice, con acetato de etilo/hexano como eluyente rindió el hidroxamato protegido con THP como una espuma blanca (0.575 g, 71.6%): Análisis calculado para C23H25N2O6F3S: C, 53.69; H, 4.90; N, 5.44; S, 6.23. Encontrado : C, 53.48; H, 4.95; N, 5.37; S, 6.35. Parte F: a una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte E (0.500 g, 0.972 mmoles) en metanol (6 mL) se agregó cloruro de acetiio (0.24 mL, 3.5 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 4.5 horas. La solución se concentró al vacío en cromatografía (sobre sílice, MeOH/CHCb) y proveyó el compuesto del título como un sólido blanco (0.325 g, 77.80) MS MH+ calculado para C18H17N2O5SF3: 430, Encontrado 431.
EJEMPLO 18 Preparación de N-alfa-dihidroxi-2-15 G G4- G4- (trifluorometil) fenoxil -1- peridininsulfoninbencenacetamida Parte A: una mezcla de clorhidrato de 4-[(4-trifluorometil)-fenoxijpiperidina (el clorhidrato del producto del ejemplo 13, parte B (2.50 g, 8.87 mmoles), cloruro de 2-bromobenenesulfonil (2.16 g, 8.45 mmoles), trietilamina (2.51 mL, 18.0 mmoles), y 4-(dimetilamino)piridina (20 mg) en acetonitrílo (25 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, se concentró al vacío, y se dividió en partes entre H2O y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHSO4, NaHC03 saturado, H2O, y salmuera, se secó sobre MgSC , y se concentró al vacío. El aceite se purificó mediante cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) para proveer el bromuro como un aceite claro (3.38 g, 82.8%). MS+ calculado para CiBHi7N03SF3Br464, Encontrado 464. Parte B: a una solución de -78 grados Celsius de la suifonamida de la parte A (3.68 g, 7.93 mmoles) en THF anhidro (40 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno se agregó 1.7 M ter-butillitio (9.35 mL, 15.9 mmoles). La reacción se mantuvo a -78 grados Celsius por 1 hora, se entibió a -30 grados Celsius, y después se enfrió hasta -78 grados Celsius. Una solución de etilglioxalato al 50% en tolueno se agregó a gotas mientras se mantenía la mezcla de reacción a una temperatura por debajo de -50 grados Celsius. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente, se agitó 2 días a temperatura ambiente, se virtió en una solución de NH CI saturada, se diluyó con H20, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre MgSQ*, y se concentró al vacío. La cromatografía sobre sílice, con acetato de etilo/hexano como eluyente proveyó el éster como un aceite amarillo (1.55 g, 40%); Análisis calculado para C22H24 O6F3S: C, 54.20; H, 4.96; N, 2.87. Encontrado: C, 54.18; H, 4.72; N, 2.77. MS MH+ Calculado para C22H24NO6F3S: 487, Encontrado 488.
Parte C: una solución del éster de la parte B (1.35 g, 2.77 mmoles) e hidróxido de potasio (1.55 g, 27.7 mmoles) en una mezcla de MeOH (24.5 mL) y H20 (14.7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se concentró al vacío, se disolvió en una mezcla de H20 y acetonitrilo, se aciduló con HCI concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHS04, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacfo para proveer el ácido como una cera(1.09 g, 85.8%); Análisis calculado para C2oH2ONOeF3S: C, 52.29; H, 4.39; N, 3.05; S, 6.98. Encontrado: C, 52:06; H, 4.41 ; N, 2.90; S, 5 7.11. Parte D: una solución del ácido de la parte C (1.00 g, 2.18 mmoles), N-hldroxibenzotriazol (0.876 g, 6.48 mmoles), 4-metiimorfolina (0.712 mL, 6.48 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidrox¡lamina (0.474 g, 4.05 mmoles), e clorhidrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (1.24 g, '6.48 mmoles) en DMF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno por 18 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1.0 N KHSO4, NaHC03 saturada, H20, y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. La cromatografía sobré sílice con acetato de etilo/hexano como eluyente proveyó el hidroxamató protegido con THP como un sólido blanco (0.81 g, 66%).
Análisis calculado para C25H29N2O7F3S: C; 53.76; H, 5.23; N, 5.02; S, 5.74. Encontrado: C, 53.73; H, 5.39; N, 4.85; S, 5.72. Parte E: una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte D (0.800 g, 1.43 mmoles) y cloruro de acótilo (0.36 mL, 5.2 mmoles) en metanol (15 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo , una atmósfera de nitrógeno por 1.5 horas. La solución se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC (CH3CN/H2O) para proveer el compuesto del título como un sólido blanco (0.310 g, 45%). Anáfisis calculado para C2oH2i 20eSF3 0.2% H20: C, 50.25; H, 4.51; N. 5.86; S, 6.71. Encontrado: C, 50.18; H, 4.52; N, 5.82; S, 6.58 EJEMPLO 19 Preparación de 2-Flouro-N-hidroxi-6[ [4-[4-<trifluorometil)fenoxi]-1- plperidinll]sulfonil]benzamida Parte A: una solución de la piperidina del ejemplo 13, parte B (como el clorhidrato) (2.0 g, 6.72 mmoles), cloruro de 3-flourobencensulfonilo (1.19 g, 6.11 mmoles), tríetilamina (2.13.mL, 15.3 mmoles), y 4-dimetilaminopirídina (10 mg) en acetonitrílo (I0 mL) se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente por 18 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó con H20 y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHS04 saturado, H20, y salmuera; y se secó sobre MgS04 y se concentró a un aceite. La cromatografía (sobre sílice, 20% acetato de etilo/hexano) proveyó la sulfonamida como un aceite viscoso (2.35 g, 95%). MS H+ Calculado para C18H17NSO3F4: 404, Encontrado 404. Parte B: se agregó t-Butillitio (3.5 mL, 5.96 mmoles) a una solución de la sulfonamida de la parte A (1.2 g, 2.98 mmoles) en THF seco (10 ml_) a 0°C. La solución se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Burbujeó el dióxido de carbono en la mezclador 7 minutos a 0°C, y la mezcla se agitó por 0.5 horas. Se agregóagua a la solución, la mezcla se aciduló a un pH f = 1.0 con 1 N HCI, y se concentró al vacío para dar un aceite. La cromatografía (sobre sílice, 1% ácido acético/5% metanol/acetato de etilo) proveyó el ácido como un polvo blanco (0.970 mg, 73%). MS H+ Calculado para Ci9Hie S05F4: 448, Encontrado 448. Parte C: una solución del ácido de la parte B (88-0 mg, 1.97 mmoles), N-hidroxibenzotríazol (319 mg, 2.36 mmoles), 4-metilmorfolina (0.649 mL, 5.91 mmoles), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (346 mg, 2.95 mmoles), e clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (528 mg, 2.76 mmoles) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón por 18 horas, seguidopor agitación a 60°C por 24 horas. La mezcla se concentró al vacío, se diluyo con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un sólido. La cromatografía sobre columna se fase inversa de C-18, eluyendo con acetonitrílo/agua rindieron el hidroxamato protegido con THP como un sólido blanco (240 mg, 30%). Parte D: a una solución de hidroxamato protegido con THP de la parte C (230 mg, 0.422 mmoles), en dioxano (5 mL) se agregó 4 N HCI (1 mL), y la solución se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón por 1 hora. La solución se concentró al vacío para dar un aceite. La cromatografía sobre una columna de fase inversa de C-18, eluyendo con acetonitrilo/agua rindieron el hidroxamato tituladocomo una espuma blanca (180 mg, 92%).
EJEMPLO 20 Preparación de 2-cloro-N-hidroxi-6r rW-ftriflourometin fenoxill -1- piperidininsulfoninbenzamida Parte A: a una solución de la amina de piperídina del ejemplo 13, parte B (como el clorhidrato) (2.00 g, 6.72 mmoles), cloruro de 3-clorobencensulfonil (1.29 g, 6.11 mmoles), tríetilamina (2.2 mL, 15.3 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (10 mg) en acetonitrílo (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente por 18 horas. Después de concentrar la solución, el residuo se diluyó con H2O y se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHS04 saturado, H20, y salmuera, y se secó sobre MgSÜ4 y se concentrado a un aceite conseguido. La cromatografía (sobre sílice, 20% acetato de etilo/hexano) propeyó la sulfonamida como un aceite viscoso (2.44 g, 95%); MS H+ Calculado para C18H17NSO3F3CI: 419, Encontrado 419. Parte B: se agregó t-Butillitio (3 .4 mL, 5.7 mmoies) a una solución de la sulfonamida de la parte A (1.2 g, 2.9 mmoies) en THF seco (10 mL) a 0°C. La solución se agitó a esta temperatura durante 15 minutos. Burbujeó el dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 7 minutos a 0°C, después se agitó la reacción durante 1.5 horas. Se agregó agua a la solución, que después se aciduló a un pH f = 1.0 con 1 N HCI, y después se concentró al vacío para rendir un aceite. La cromatografía (sobre sílice, 1% ácido acético1%/metanol 5%/acetato de etilo) proveyó el ácido como'un polvo blanco (320 mg, 24%). Parte C: se agregó cloruro de oxalilo (0.154 mL) a una solución del ácido de la parte B (410 mg, 0.88 mmoies) en cloruro de metileno (4 mL) a una temperatura ambiente y la solución se agitó bajo atmósfera de argón durante 1 hora. La solución se concentró al vacío para dar el cloruro ácido. Alcloruro ácido en DMF (5 mL) se agregó 4-metilmorfolina (0.200 mL, 1.77 mmoies), 0-tetrahidro-2H-piran-2-il-hidroxilamina (155 mg, 1.30 mmoies) y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 4 horas. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar un aceite. La cromatografía sobre columna de fase inversa de C-18, eluyendo con acetonitrilo/agua proporcionaron el hidroxamato protegido con THP como una espuma blanca (260 mg, 52%).
Parte D: a una solución del hidroxamato protegido con. THP de la parte C en dioxano se agregó 4 N HCI y lasolución se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 1 hora. La solución se concentró al vacío para proporcionar un semi-sóiido. La cromatografía (sobre sílice, 60% acetato de etilo/hexano) suminsitró el compuesto del título.
EJEMPLO 21 Preparación de monoclorhldrato de N-hldroxi-2-G f4-í4-PÍridinilox¡ -piperidininsulfonill- benzamida Parte A: a una solución de N-BOC-4-hidroxipiperidina (3.00 g, 14.9 mmoles) en dimetilsulfoxida (10 mL) se agrega consecutivamente clorhidrato de 4-cloropiridina (2.35 g, 15.6 mmoles) y potasio-t-butoxido (de una solución 1.0 M en tetrahidrurano, 30.5 mmoles). Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 mL) y se lavócon agua (3X) y salmuera, y después el sulfato de sodio se secó sobre sulfato sodio. La concentración de la solución orgánica proporciona la 4-piridiloxipiperidína (4.24 g, 100%) deseada como un sólido blanco.
Calculo analítico para C15H22N2O3: C, 64.73; H, 7.97; N, 10.06. Encontrado: C, 64.48; H, 8.14; N, 9.82. Parte B: una solución de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (20 mL de una solución de 4 N, 80 mmoles) se agrega a una solución de pirídiloxipiperidina de la parte A (3.81 g, 13.7 mmoles) en 1 ,4-dioxano (28 mL) a temperatura ambiente. Después de una hora, la suspensión se concentra y el residuo triturado con ¡so-propanol caliente. EL sólido resultante se seca a 50 grados Celsius bajo vacío para rendir lasal declorhidrato de piperídina deseada como un polvo blanco (3.03 g, 88%). Análisis calculado para Ci0HuN2O.2HCI: C, 47.82; H, 6.42; N, 11.15. Encontrado: C, 47.40; H, 6.64; N, 11.04. Parte C: el clorhidrato de piperídina sóida de la parte B (450 mg, 1.79 mmoles) se agrega a una solución de cloruro de 2-carboxietoxi-bencensulfonilo (580 mg, 2.33 mmoles) en acetonitrilo (5 mL), seguido por la adición de trietilamina nítida (0.95 mL, 7.16 mmoles) y dimetilaminopirídina (10 mg, 0.08 mmoles). Se agrega acetonitrilo (10 mL) adicional, junto con cloruro de metileno (3 mL) para auxiliar a la disolución. Después de 16 horas a temperatura ambiente, se agrega agua (100 mL) y la mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con agua (3X) y salmuera, y después se secan sobre sulfato de sodio. La concentración da un residuo (0.49 g) que se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etanol/acetato de etilo (4/96) para rendir la arilsulfanamida deseada (462 mg, 66%) como una espuma amarillo pálido. Análisis calculado para C^H^OsS^ HaO: C, 56.49; H, 5.86; N, 6.93. Encontrado: C, 56.36; H, 5.88; N, 6.68. Parte D: hidróxido de sodio (10 equivalentes) se agrega una solución de arilsulfonamida de la parte C en etanol, agua y tetrahidrofurano, y la solución se calienta a 60 grados Celsius durante 24 horas. La solución se enfría y después se diluye con agua seguidopor ácido clorhídrico acuoso al 10% para llevar el valor de pH a 3. La solución resultante se extrae con acétete de etilo. Los sustratos orgánicos se combinan y se lavan con agua y salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio para producir el ácido carboxílico deseado. Parte E: una solución del ácido carboxílico de la parte D en N.N-dimetilformamida se agregan 4-metilmorfolina (6.0 equivalentes), N hidroxibenzotriazol (1.2 equivalentes), e clorhidrato de 1-[3(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiÍmida (1. equivalentes), seguidopor O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (1.3 equivalentes). Después de agitar por 2 días a temperatura ambiente la solución se concentra. Elágua se agrega y la mezcla se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con agua y salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio. La concentración rinde un residuo que se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato/hexano (20/80 to 90/10) como eluyente para permitir obtener el hidroxamato protegido con THP. Parte F: a una solución del hidroxamato protegido con THP de la parte E en 1,4-dioxano se agrega 4 N HCI en 1,4-dioxano (10 equivalentes), y la solución se permite que se agite a temperatura ambiente por 3 horas. La concentración da un residuo que después se tritura con éter dietflico para rendir el compuesto del título.
EJEMPLO 22 Preparación de N-hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r r4-r<2'-metox¡n .1 '-bifen¡n-4-in-oxi-1 -p.peridinfflsulfonmbenzamida Parte A: a una solución de N-BOC-4hidroxipiperidina (25 mmoies, 5.0 g) en 1 metil-2pirrolidinone (20 ml_) se agregó hidruro de sodio lavado con hexano (26 mmoies, 1.01 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos, después se calentó a 65 grados Celsius por 30 minutos. Se agregó 4-fluorobenceno (25 mmoies, 4.38 g), y lasolución se calentó a 120 grados Celsius por 24 horas. La mezcla de raección se permitió que enfriará a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL), y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre sulfató de magnesio, y se concentró al vacio para, permitir obtener un aceite, que después se purificó por el paso a través de almohadilla de sílice, eluyendo con acetato de etilo. Se obtuvieron 7.28 g (825). S Calculado para C16H22N03Br: 356, Encontrado 356. Parte B: a una solución del bromuro de la parte A (20 mmoles, 7.2 g) en dioxano (20 mL) se agregó 4N HCI (50 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, después se concentró para dar un sólido. The sólido se trituró con éter dietílico, permitiendo obterner el clorhidrato de piperidina deseado (5.8 g 99%). Parte C: a una solución de cloruro de 3,4-dimetoxibencensulfonil (18 mmoles, 4.26 g) en acetonitrilo (75 mL) se agregó el clorhidrato de la parte B (20 mmoles, 5.8 g), seguido por trietilamina (36 mmoles, 7.5 mL) y N,N-dimetilaminopiridina (100 mg). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 75 horas. La mezcla se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (100 mL), y se secó sobre sulafato de magnesio. La concentración seguida por cromatografía (1:1 hexano:acetato de etilo) proveyó la sulfonamida deseada como un sólido (5.45 g, 66%). MS Calculado para CigHzzBrNSOs 456, Encontrado 456.
Parte D: a una solución del compuesto de la parte C (2.96 g, 6.49 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (30 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó tetrak¡s(trífenilfosfina)paladio(0) (0.375 g, 0.325 mmoles). Después de agitar durante 5 minutos, se agregó ácido 2metoxifenilboronico (1.18 g, 7.79 mmoles) seguido por una solución de de carbonato de sodio (0.954 g, 9.00 mmoles) en agua (18 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 1.5 horas y después se agitó durante toda la noche (aproximadamente18 horas) a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con cloruro de metileno (50 mL). La solución se filtró a través de un lecho de sílice y se concentró al vacío a un sólido negro. La cromatografía (sobre sílice, acetona/hexano) proveyó el bifenilo como un sólido blanco (2.69 g, rendiemiento 86%); Análisis calculado para C^H^NOeS: C, 64.58; H, 6.04; N, 2.90; S, 6.63. Encontrado : C, 64.30; H, 6.16; N, 2.86; S, 6.90. MS (El) MH+ calculado para C^HagNOGs 484, Encontrado 484. Parte E: a una solución de bifenilo de la parte D (2.85 g, 5.89 mmoles) en THF (80 mL) a -80 grados Celsius bajo a una atmósfera de nitrógeno, se agregó a una soución de 1.6 M n-butillitio en hexano (5.17 mL, 8.27 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la solución se enfrió a -80 grados Celsius y el dióxido de carbono burbujeo en la solución durante 7 minutos. La solución se diluyó con N HCL (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x50 mL) y salmuera (50 mL), y se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para proveer el ácido carboxílico como un sólido café oscuro (3.00 g, redimiente 96%); Análisis calculado para C27H29NOBS: C, 61.47; H, 5.54; N, 2.65; S, 6.08. Encontrado: C, 61.46; H, 5.94; N, 2.48; S, 5.70. MS (El) MH+ calculado para C27H29NOgS 528, Encontrado 528. Parte F: a una solución del ácido carboxílico de la parte E (2.92 g, 5.53 mmoles) y DMF (2 gotas, cantidad catalítica) en 1 ,2-dicloroethane(50 mL) se agregó cloruro de oxalilo (4.07 mL, 46.7 mmoles). Después de agitar durante 1.5 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, la solución se concentró al vacío a un aceite amarillo. Al aceite, se agregaron N-metilmorfolina (1.57 mL, 14.2 mmoles), 0-(tetrahidro2H-piran-2-il)hidroxilamina (1.66 g, 14.2 mmoles), y 1 ,2-dicloroetano (19. mL). Des'pués de agitar durante 20 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, la mezcla se diluyó con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 mL). La capa orgánica se lavó con 1 N HCI (50 mL), NaHC03 saturado (50 mL), agua (50 mL), y salmuera (50 mL), se secó sobre MgSC^, y se concentró al vacío a un sólido café oscuro. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexano) rindió el hidroxamato protegido con O como un sólido blanco (2.41 g, rendimiento 69%); MS (El) MH+ calculado para C32H3gN20gS 627, Encontrado 627. Parte G: a una solución de cloruro de acetilo (2.61 ml_, 38.1 mmoles) en MeOH (39 mL) se agregó el hidroxamato protegido con O de la parte F (2.39 g, 3.81 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1.5 horas. La solución se concentró, se trituró con éter, se concentró, y se secó para dar un sólido blanco. La cromatografía (sobre sílice, MeOH/CHCI3) suministró el compuesto de título como un sólido blanco (1.36 g, rendimiento 66%); Análisis calculado para C27H3O 2OBS: C, 59.77; H, 5.57; N, 5.16; S, 5.91. Encontrado: C, 57.60; H, 5.17; N, 5.04; S, 5.67. MS (El) MH+ calculado para C27H3ON2O8S 543 EJEMPLO 23 Preparación de N-hldroxi-2-(2-metox)-etoxi)-6-[ [4-[4-(tr!fluorometil)-fenoxi-1-p!peridinll]sulfonil]benzamída Parte A: a una solución de 1-[(3-fluorfenil)-sulfbnil]-4-[4 (trífluoiOmetil)fenoxQpiperídina (7.00 g, 17.4 mmoles), 60% de hidróxido de sodio (1.13 g, 28.2 mmoles) y 2-metoxi-l-etanol (2.19 mL, 27.7 mmoles) en 1-metil-2-piiTolidenona (10 mL) se calentó a 120 grados Celsius durante 5 horas. La solución se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2x100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío a una pasta color café. La recristalización a partir del éter metiltér-butíico/hexano proveyeron el éter como un sólido blanco (6.59 g, rendimiento 83%). El protón de espectro RMN fue consistente para el éter deseado. Parte B: a una solución del éter de la parte A (6.59 g, 14.3 mmoles) en THF (120 mL) a -10 grados Celsius bajo a una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución de 1.7 M t-butillitio en pentano (16.8 mL, 26.8 mmoles). Después de agitar a -60 grados Celsius durante 30 minutos, burbujeo el dióxido de carbono en la solución por 7 minutos, la solución resultante se virtió en una solución de 1N HCl (100 mL) y agua (500 mL), y se extajo con acetato de etilo (3x100 mL). La capa orgánica se lavó con N HCl (100 mL), agua (2x100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre 5 MgS04, y se concentró al vacío. La cromatografía (de ácido acético/MeOH/CHCI3) suministró el ácido carboxílico como un aceite amarillo (4.67 g, rendimiento 64%); Análisis calculado para C22H24NO7F3S: C, 52.48; H, 4.80; N, 2.78; S, 6.37. Encontrado: C, 52.49; H, 4.70; N, 2.69; S, 6.31. MS (El) MH+ calculado para C2H24NO7F3S 504, Encontrado 504. Parte C: a una solución del ácido carboxílico de la parte B (5.45 g, 10.8 mmoles) y DMF (4 gotas, cantidad catalítica) en diclorometano (99 mL) se agregó cloruro de oxalilo (8.03 mL, 92.0 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío al vacío a una mezcla de color café oscuro. A la mezcla se agregó N-metilmorfolena (4.76 mL, 43.3 mmoles), 0-(tetrahidro2H-piran-2-il)hiroxilamina (5.07 g, 43.3 mmoles), y diclorometano (77 mL). Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, la solución se lavó con agua, 1.0 N HCl, NaHC03 saturado, agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío para obtener una pasta. La cromatografía (sobre sílice, MeOH/ acetato de etilo) suministró el hidroxamato protegido con O como un sólido rosa (5.23 g, rendimiento 80%); Análisis calculado para C27H33N2O8F3S: C, 53.81 ; H, 5.52; N, 4.65; S, 5.32. Encontrado: C, 53.67; H, 5.43; N, 4.77; S, 5.17. MS (El) MH+ calculado para C27H33N2O8F3S 603, Encontrado 603. Parte D: a una solución de cloruro de acetilo (5.90 mL, 86.3 mmoles) en MeOH (89 mL) se agregó al hidroxamato protegido con O de la parte C (5.20 g, 8.63 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró, se trituró con éter, y se concentró para obtener un sólido blanquecino. La cromatografía (sobre sílice, MeOH/cloruro de metileno) suministró el compuesto del título como un sólido blanco (2.25 g, rendimiento 50%). Análisis calculado para C22H2SN2OS: C, 50.96; H, 4.86; N, 5.40; S, 6.18. Encontrado: C, 50.57; H, 4.91; N, 5.37; S, 6.08. MS (El) MH+ calculado para C22H2N2O7S 519, Encontrado 519.
EJEMPLO 24 Preparación de N-hidroxi-2.3-dlmetox.6-r r4-ffeniltioM-PÍperideninsulfonin benzamida Parte A: se diluyó 4-hidroxipiperidena (55 mmoles, 5.56 g) con acetonitrilo (100 mL), trietilamina (55 mmoles, 7.7 mL), y N.N-.dimetilamenopiridena (500 mg). Se agregó cloruro de 3,4-dimetoxi-bencensulfonilo (50 mmoles, 11.84 g). La mezcla se agitó durante la noche (aproximadamente 18 horas), después se concentro mediante evaporación giratoria. El residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (2 X 150 mL). Las fases de orgánicas combinadas se secaron utiizando sulfato de magnesio, se filtraron a través de un tapón de sílice, y se concentró para obtener el alcohol deseado como una espuma (7.31 g, 51%). Parte B: el alcohol de la parte A (6.39 g, 22.4 mmoles) se combinó con cloruro de metileno (65 mL) y trietilamina (3.46 mL, 25 mmoles). La solución se enfrió rápidamente a cero grados Celsius. Se agregó cloruro de metansulfonilo (1.79 mL, 23 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, despué se diluyo a 150 mi con cloruro de metileno adicional, y se lavo con agua (2 X 25 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró a través de sílice, y se concentró para suministrar el mesilato como un sólido blanco (3.51 g, 41%). Parte C: el hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (324 mg, 8.1 mmoles) se lavó con hexanos. El hidruro lavado se cubrió con N.N-dimetilformamida (12 mL) y se congelo a cero grados Celsius. Se agregó tiofenoi (0.83 mL, 8.1 mmoles), y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se agregó mesilato sólido de la parte B, anterior, (3.0 g, 7.9 mmoles). El desplazamiento del mesilato fue lento a temperatura ambiente; la reacción se entibió a 55 grados Celsius durante 3 horas. El análisis comprendió la remoción azeotrópica del D F asistido pr tolueno, después de cromatografía del residuo, para obtener 1.45 g (44%) del sulfuro como una espuma blanca. Parte D: el sulfuro se disolvió en tetrahidrofurano (24 mL) y se congeló a cero grados Celsius. Se agregó T-BuLi (1.7 M en pentano, 4.1 mL) durante 1 minuto. Después de 15 minutos, la reacción se enfrió rápidamente con gas de dióxido de carbono. Después de 10 minutos, se aciduló utilizando HCI concentrado, y se sometió a cromatografía para rendir el ácido deseado (1.067 g, 70%) Parte E: el ácido de la parte C se diluyó con cloruro de metileno (15 mL). Se agregaron tres gotas de ?,?-dimetilformamida, seguido por cloruro de oxalilo (0.35, 4 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, después se concentró. El cloruro de ácido crudo se agregó utilizando aproximadamente 3 mL de cloruro de metileno a una mezcla de tetrahidropiran-hidroxilamina (0.47 g, 4 mmoles), piridena (0.47 mi, 6 mmoles) y acetonitrilo (3 mL). La mezcla se agitó durante la noche (aproximadamente 18 horas), después se sometió a extracción acuosa (50 mL cloruro de metileno/50 mL de agua). La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró, y se sometió a cromatografía para rendir el hidroxamato protegido O como una espuma (619 mg). El hidroxamato protegido O (614 mg) se diluyó con metanol seco (20 mL). Se agrego cloruro de acetiio (0.6 mL, 8 mmoles). Después de 1 hora, la mezcla se concentró y se sometió a cromatografía, rindiendo el hidroxamato deseado como una espuma (428 mg, 31%). MS (El) MH+ Calculado para C2oH24N2OGS2: 53, Encontrado 453. Los siguientes análogos se elaboraron con buen rendimiento utilizando procedimento similares:.
EJEMPLO 25 -G r4-r(3'-Dimetoxin .1'-b¡ enin-4-in-1-D¡Derideninsulfon¡n-N hidroxi- 2.3-dimetoxibenzamida MS (El) MH+ Calculado para C28H32N2O9S: 573, Encontrado 573.
EJEMPLO 26 N-hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r M-M^trifluorometTOfemll-l ¦ Diperazeninsulfonillbenzamida MS (El) Calculado para C20H22F3N3O6S: 490, Encontrado 490.
EJEMPLO 27 N-hidroxll-2.3-dimetoxi-6-rf4-r re'-ífrlfluorometilHI .1 '-blfenil1-4- inoxi1-1-DÍperidin¡nsulfoninbenzamida MS (El) Calculado para C27H27F3N2O7S: 581. Encontrado 581.
EJEMPLO 28 6-G G4-? .1 '-B¡fen¡n-4-iloxh-1 -p¡peridininsulfon¡n-N-hidroxi- 2.3-dimetoxibenzamida EJEMPLO 29 2-[ [4-{2,3-Dihidro-2-oxo-1H-benz»midazol-i-ll)-1 -piperidinil]- sulfonil]-N-hidroxibenzamida MS (El) Calculado para C19H2ON405S: 417. Encontrado 417.
EJEMPLO 30 ,3-D¡hidro- -hldrox¡-6-((4-metoxl-1-piperidlnil)SulfonilI-1,4-benzod¡oxin- 5-carboxamida MS (El) Calculado para C15H2ON207S: 372. Encontrado 373.
EJEMPLO 31 .3-Dihidro-N-hidroxi-6-r G4-4-< trifluorometmfenoxi-1 ¦ piperidin¡nsulfonil-1.4-benzodioxin-5-carboxamida MS (El) Calculado para C21H21F3N2O7S: 502. Encontrado 503.
EJEMPLO 32 5-Dicloro-N-hidroxl-4-r r4-(4-(trifluorometmfenoxi1-1 ¦ piperidln¡nsulfonin-3-tioffencarboxamida EJEMPLO 33 N-hidroxi-2.3 .imetoxi-6-r r4-r4-ftrifluorometoxi)fenoxn- 1-piperinínsulfonilbenzamida EJEMPLO 34 N-hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r G4- f2-metoxifBnoxn-i-DÍperidinin-sulfoninbenzamida Análisis calculado para C2iHi6N208S: C, 50.07; H, 5.62; N, 6.00. Encontrado : C, 53.77; H, 5.64; N, 5.79.
EJEMPLO 35 ¦3.6-dimetoxi-2-r r4-ítrifluorometinfenox¡M Dinaridinillsulfoninbenzamida EJEMPLO 36 N-hidroxil-5-r r4-r4-ítrifluorometin-fenox¡-1 -piperidininsulfonil-1.3-benzod¡oxol-4-carboxam¡da MS (ET) Calculado para C20H19F3N2O7S: 489 Encontrado 489.
EJEMPLO 37 6-G r4-rí2'.5'-Dimetoxin .1 '-bifenin-4-ihoxi -i-Diperidininsulfonin-N- hidroxi-2.3-dimetoxibenzamida Análisis calculado para C28H32N2O9S : C, 58.73 ; H, 5.63 ; N, :89. Encontrado : C, 58.55; H, 5.82; N, 4.81.
EJEMPLO 38 N-hldroxi-2.3-d¡metoxi-6-r G4-G r2'-ítrifluorometmn.1'-bifen¡n-4- illoxil-1-piperidininsulfoninbenzamida Análisis calculado para C27H27F3N2O7S: C, 55.86; H, 4.69; N, .83. Encontrado : C, 55.77; H, 4.75; N, 4.77.
EJEMPLO 39 N-hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r G4-G G2'- ftr¡fluorometil 1.1'-b¡fen¡IM-inoxn-1-Diperid!n¡nsulfon¡nbenzam¡da 63; H, 6.21; N, 4.79. sulfonill-N- 60.42 ; H, 5.79 ; N, Encontrado : C.60.30; H, 5.94; N, 4.88.
EJEMPLO 41 Monoclorhldrato de N-hldroxl-2,3-dimetoxl-6-[ [4-(4-metoxifenil)-1-piperazlnil]sulfonil]-benzamida MS (El) MH+ Calculado para C20H25N3O7S (base libre) 452, Encontrado 452.
EJEMPLO 42 Monoclorhidrato de N-hldroxil-2-[ [4-(2-piridlniloxi)-1-piperidinil]sulfonil]benzamida MS (El) MH+ Calculado para C17H19N3O7S (base libre) 378, Encontrado 378.
.EJEMPLO 43 5-r(4-Butoxi-1-DÍperidin¡nsulfonin-N-hidroxi- 1.3-benzodioxol-4-carboxamida Análisis calculado para C17H24N2O7S: C, 50.99; H, 6.04; N, 7.00. Encontrado : C.50.97; H, 6.27; N, 6.88.
EJEMPLO 44 5-r(4-Heptiloxi-1-PÍperidininsulfonin- N-h¡droxi-1.3-benzodioxol-4-carboxamida Análisis calculado para C20H30N2O7S : C, 54.28 ; H, 6.33 ; N, Encontrado : C.53.91; H, 7.10; N, 6.25.
EJEMPLO 45 N-hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r r4-í4-metoxifenox¡-l-p¡peridin¡n- sulfonillbenzamida Análisis calculado para C21H26N2O8S: C.54.07; H.5.62; N, 6.00. Encontrado : C.53.69; H, 5.87; N, 5.79.
EJEMPLO 46 e-r r4-f4-Cloro enoxn-1-PÍDerid¡n¡n-sulfon¡ll-N-hidrox¡-2.3- dimetoxibenzamida Análisis caluculado para C20H23CIN2O8S: C, 51 . O I ; H, 4 . 92 Encontrado : C.50.62; H, 4.93; N, 5.92.
EJEMPLO 47 N-Hidroxi-2.3 limetoxl^-rf4-fenoxi-1-piperidinil)sulfoninbenzamida MS (El) Calculado para C20H2 N2O7S: 436. Encontrado 437.
EJEMPLO 48 N-hidroxi-2-rítetrahidro-2H-piran-4-il)oxi1-6-r r4-(trifluorometi fenoxn-1-pÍDeridin¡nsulfoninbenzamida Análisis calculado para C24H27F3N2O7S: C, 52.94; H, 5.00; N, . Encontrado : C.52.64; H, 4.92; N.5.02.
EJEMPLO 49 -G G4-?1.3-Benzodioxon-5-¡loxn-1 -piperidininsulfonín-N-hidrox¡-1 3-benzodioxol-4-carboxamida EJEMPLO 50 6-G G4-? .3-Benzodioxol-5-iloxn-1 -píper¡nillsulfonil1-N4iidrox¡- 3-dimetoxibenzamida MS (El) Calculado para C21H24N2O9S: 481. Encontrado 481.
EJEMPLO 51 2-r 4-Benzoil-l-DÍperazin¡n-sulfonin-N-hidroxibenzamida MS (El) MH+ Calculado para C18H19N3O5S: 390. Encontrado 390.
EJEMPLO 52 Monoclorhidrato de N-hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r r4-(fenilmetin-1-piperaz¡ninsulfon¡n-benzam¡da MS (El) MH+ Calculado para C20H25N3O6S (base libre) 436, Encontrado 436.
EJEMPLO 53 Monoclorhidrato de N-hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r G4-G G4-ftr¡fluorometox¡)f ri¡nmetill-1-Piperazin8nsulfoninbenzam¡da MS (El) MH+ Calculado para C21H24F3N3O7S: 520. Encontrado 520.
EJEMPLO 54 6-G r4-f4-Butoxifenoxi¾-1 -piDeridiníll- sulfonin-N-hidroxi-2.3-dimetoxibenzamida MS (El) MH+ Calculado para C24H32M2O8S: 509. Encontrado 509.
EJEMPLO 55 Monoclorhidrato de N-hidroxi-2-G r4-/4-PÍridiniloxi)-1- piperidinillsulfoniribenzamida MS (El) MH+ Calculado para C17H19N3O5S (base libre) 378, Encontrado 378.
EJEMPLO 56 Monoclorhidrato de 6-G r4-(4-Butoxi-3-metilfenih-1- piperazinil1sulfonin-N-h¡droxi-2.3-dimetoxibenzamida MS (El) MH+ Calculado para C24H33N3O7S (base libre) 508, Encontrado 508.
EJEMPLO 57 N-Hidroxi-2.3-dimetoxi-6-r r4- 3-metoxifenoxi-1 piperidin.nsulfonillbenzamida Análisis calculado para C2iH26N2OeS : C, 54.07 ; H, 5.62 ; N, Encontrado : C.53.77; H, 5.64; N, 5.79.
EJEMPLO 58 Inhibición de metaloproteasa ¡n vjtro Los compuestos que se prepararon en la manera que se describe en los ejemplos anteriores se sometieron a prueba para actividad mediante una prueba in vitro. Siguiendo los procedimientos de Knight et al., FEBS Lett. 2.96(31:263 (1992). En resumen, se incubó acetato 4-aminofenilmercúríco (APMA) o MMPs activados con tripsina con diversas concentraciones del compuesto inhibidor a temperatura ambiente durante 5 minutos. Muy específicamente, las enzimas de MMP-13, MMP-1 y MMP-2 humano recombinante se prepararon en laboratorios del cesionario siguiendo los procedimientos de laboratorio comunes. MMP- 3 a partir de un clon ADNc de cadena completa se expresó como una proenzima utilizó un bacuiovirus como se presentó en V.A. Luccow, insect Cell Expression Technology, páginas 183-2 8, en Protein Enginaering: Principies y Practice, J.L.CIely et al eds., Wiley-Liss, Inc., (1996). Véase también, Luccow et al., J. Virol., 67:4566-4579 (1993); O'Reilly et al., Bacuiovirus Expression Vectors; A Laboratory , W.H. Freeman y Company, New York, (1992); y King et al., The Bacuiovirus Expression System: A Laboratory Guida, Chapman & Hall, London (1992) para obtener detalles adicionales sobre el uso de sistemas de expresión de bacuiovirus. La enzima expresada se purificó primero sobre una columna de agarosa heparina y después sobre una columna de cloruro de zinc quelatador. La proenzima fue activada por APMA para su uso en la prueba. El MMP-1 expresado en células HT-1080 transfectadas fue suministrado por el Dr. Harold Welgus de la Universidad de Washington, St. Louis, MO. La enzima también fue activada utilizó APMA y después fue purificada sobre una columna de ácido hidroxámico. El Dr. Welgus también suministró células transfectadas HT-1080 que expresaron MMP-9. Las células transfectadas que expresaron MMP-2 fueron suministradas por el Dr. Gregory Goldberg, también de la Universidad de Washington. Los estudios que se realizaron usaron MMP-2 en presencia de 0.02% 2-mercaptoetanol se muestran en el cuadro a continuación con un asterisco. Los detalles específicos adicionales para la preparación y uso de estas enzimas se pueden consultar en la literatura específica que describe estas enzimas. Véase, por ejemplo, Enzvme Nomenclature. Academic Press, San Diego, Ca (1992) y las citas en el mismo, y Frije et al., J. Biol. Chem., 24): 16766-16773 (1994). El substrato de la enzima es un polipéptido que contiene metoxicumarino que tiene la siguiente secuencia: MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, en donde MCA es metoxicumarino y Dpa es 3-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil alanina. Este substrato está comercialmente disponible de Baychem como el producto M-1895. El regulador de pH utilizado para las pruebas contenía 100 mM Tris-HCL, 100 mM NaCI, 10 mM CaC12 y 0.05 por ciento de polietilenglicol(23) éter laurllico a un valor de 7.5. Las pruebas se llevaron a cabo a temperatura ambiente, y se usó sulfóxido de dimetilo (DMSO) a una concentrafión final de 1 por ciento para disolver el compuesto inhibidor. The compuesto inhibidor analizado en la solución de DMSO/regulador de pH, fue comparado con una cantidad igual de DMSO/regulador de pH sin control del inhibidor utilizando Placas blancas Microfluor™ (Pynatech). El inhibidor o solución de control se mantuvo en la placa durante 10 minutos y se agregó el substrato para proveer una concentración final concentration de 4 µ?. En ausencia de la actividad inhibidora, se cortó un péptido fluorogénico en el enlace de péptido gly-leu, separando el péptido altamente fluorogénico a partir de un quelatador 2,4-dinitrofenilo, dando como resultado el incremento de la intensidad de fluorescencia (excitación a 328 nm emisión a 415 nm). La inhibición se midió como una reducción en la intensidad de fluorescencia como una función de la concentración del inhibidor, utilizando un lector de placa Perkin Elmer L550. Los valores IC50 se calcularon a partir de esos valores. Los resultados se establecen en los Cuadros de inhibición A y B a continuación, reportados en términos del IC50 en tres cifras significativas: en donde sea adecuado.
CUADRO A Inhibición (valores ICgn en nM) Cuadro B Inhibición (Valonas ICS0 en nM) NUMERO MT1- tjatrio MMP-3 MPJ t MMP-1S MMP 2» >TQ«00O' 15? T70 eoo 300: 6.6 2500 23 »10¿j8 i.o 4.3 2 >10.ODÓ O.» 10.7 1O.0 3« 25.4 26 >10.OOQ 3.3: ?? 115 aro 2? 1700 as »1O,00 6.5 1750 37.2 OTO 46 1B20 27 >1F.??? SLS 300 210 BZO 3.0 690 >??,??s 0.4 1? >1?)?0?? ero 2T?? 3Q >Í4jtiQP »1iQ.OO0 31 »io.ooo 1.4 7.7 »tO;pOp ¦tío 730 .3 *a3 »10.ÓOO o.e too 1.6 B. .380 34 aso 260O 3S >10;000 21 11» se >i:o,ooo 3.0 ß?s 12.2 6i6 18.0 300 37 M ao 1700 82 39 400 lOO *P ao «4ÓO BO 41. »IO.OPO ß,? 5000 120 470 lOO 4O0O 442: ?<???; 42' 120O >10,00f 200 370P ' »ib.ooa SEO* seo 49 --10.000 1.a eoo Mv4 3.0 13.9 3ÚO 40 ÍÜ,ÓOÚ 0<3 1.6 4T 7-1T.??? 1.1 6i7 »??.??? l.tt 2.2 49 >101,000 1.t- 19 SO >??4??? 1*1 1300 122 9,0 16.6 270 Si: >i0;ooo 1QOQ 6700 69 15T? »10.000 4000 53 >0;OOO 240. ?90T 54 »10¡000 ?? 'st.6 TOA 2.Ú 1.B 200 65 >1Ot0Q0 64» 63 55 > 10,000 a.o 20:0 57 » 0;OOD 12,1 260 EJEMPLO 59 Prueba de angiogénesis en vivo El estudio de angiogénesis depende de un modelo confiable y que se puede reproducir para la estimulación e inhibición de la respuesta neurovascular. La prueba de microboisiilo córneo provee dicho modelo de angiogénesis en la córnea de un ratón. Véase, A Model de Angiogenesis in the Mouse Cornea; Kenyon.BM, et al., Investigative Ofthalmology & Visual Science, July 1996, Vol. 37, No. 8.
En esta prueba, se preparan pellas Hidron™ de tamaño uniforme conteniendo bFGF y sucralfato y se implantan quirúrgicamente en la córnea de estroma de ratón adyacente a la extremidad temporal. Las pellas se forman elaborando una suspensión de solución salina estéril de 20 µ? conteniendo 10 g de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 µ? de 12 por ciento de Hidron™ en etanol. La suspensión se deposita entontences en una pieza de red de nylon estéril. Después del secado, las fibras de nylon de la red se separan para liberar las pellas. La cavidad córnea se elabora anestesiando a un ratón hembra C57B1/6 de 7 semanas de edad, después Haciendo una incisión hacia abajo en la cavidad del ojo con unas pinzas de joyero. Utilizando un microscopio de disección, se realiza una queratotomía lineal intraestromal, central, de aproximadamente 0.6 mm de longitud con una navaja quirúrgica #15, paralelo a la inserción del músculo liso lateral. Utilizando una navaja de catarata, se disecciona una cavidad laminar hacia la extremidad temporal/ La cavidad se extiende hacia adentro 1.0 mm de la extremidad temporal. Se coloca una sola pella en la superficie córnea en la base de la cavidad con las pinzas de joyero. La pella se avanza al extremo temporal de la cavidad. El ungüento antibiótico se aplica al ojo. Se dosifica a los ratones sobre una base diaria por la duración de la prueba. La dosificación de los animales se basa en la biodisponibilidad y potencia en general del compuesto. Una dosis ejemplar es 50 mg/kg. La neovascularízación del estroma córneo comienza aproximadamente al dfa tres y se permite continuar bajo la influencia del compuesto sometido a prueba hasta el día cinco. Al día cinco, el grado de inhibición angiogónica se calcula analizando la progresión neovascuiar con un microscopio de luz de 5 cortes. Se anestesiaron los ratones y una vez más se realizó incisión hacia abajo en la cavidad del ojo estudiado. Se mide la longitud máxima del vaso de neurovasculanzación, extendiéndose desde el plexo vascular de las extremidades. Además, la zona circunferencial contigua se mide como horas reloj, donde 30 grados de arco es igual a una hora reloj. El área de angiogénesis se calcula como sigue: área = (0.4 x horas reloi x 3.14 x longitud de vaso (en mn)) 2 Los ratones estudiados se compararon posteriormente con los ratones de control y se registra la diferencia en el área de neurovascularízación. Un compuesto contemplado típicamente exhibe una inhibición de alrededor de 25 a aproximadamente 75 por ciento, mientras que el control de vehículo muestra una inhibición de cero por ciento. Se observará que se pueden efectuar numerosas modificaciones y variaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención. No hay intención, ni se debe inferir ninguna limitación con respecto a los ejemplos específicos. La descripción tiene la intención de abarcar dichas modificaciones dentro del alcance las reivindicaciones.

Claims (118)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto contemplado corresponde en estructura a la
Fórmula C. donde la estructura del anillo W es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R1 es (i) un sustituyante que contiene un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarílo de 5 ó 6 miembros unido directamente al grupo S02 y que tiene una longitud aproximada mayor que la de un grupo hexilo y aproximadamente menor que la de un grupo eicosilo, el R mencionado define un volumen tridimensional, cuando rota alrededor de un eje trazado a través de la posición 1 y la posición 4 unidas a un S02 de un anillo radical de 6 miembros o trazado a través de la posición 1 unida a un S02 y el centro de 3,4 de un anillo radical de 5 miembros, cuya amplia dimensión en una dirección transversa al eje de rotación es de aproximadamente la de un anillo furanilo a aproximadamente la de dos anillos fenilo; R5 y R6 son independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halo, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, haloalquilo, oxihaloalquilo, hidroxialquilo, un sustituyente RbRcaminoalquilo, tiol (-SH), alquiltio, aríoltio, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, haloalquilo, oxiheterociclo y un sustituyente RbRcoxiaminoalquilo; o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico que tiene de 5 a 7 miembros. Un grupo R20 es (a) -O-R21, donde R21 se selecciona a partir del grupo que consiste en un hídrido, d-Ce-alquilo, arílo, grupo ar-C-i-Ce-alquilo y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NR13-0-R22 en donde R22 es un grupo protector removible selectivamente tal como un 2-tetrahidropiranilo, bencilo, p-metoxibencilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo, grupo siliilo trisustituido o grupo o-nitrofenilo, resina de síntesis de péptidos y similares; en donde el grupo siliil trisustituido es sustituido con d-Ce-alquilo, arílo o ar-d-Ce-alquilo o una mezcla de ellos, y R13 es un grupo hídrido, d-Ce-alquilo o bencilo, (c) -NR1 -0-R14, donde R13 es como antes y R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(V)R15 donde V es O(oxo) o S(tioxo) y R15 se selecciona a partir del grupo que consiste en un d-Ce-alquilo, arílo, d-Ce-alcoxi, heteroaril-Ci-C6-alquilo, C3-C8-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, oxiariio, ar-d-Ce-alcoxi, ar-Ci-Ce-alquilp, heteroarilo y grupo amino d-Ce-alquilo en donde el nitrógeno amino d-Ce-alquilo está (i) insustituido o (ii) sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un d-C6 alquilo, arílo, ar-Ci-C6-alquilo, Ca-Ce-cicloalquil-d-Ce-aiquilo, ar-d-Ce-alcoxicarbonilo, Ci-C6-alcoxicarbonilo y radical d-C6- alcanoilo o (iii) en donde el nitrógeno aminó CrC6-alquilo y dos sustituyentes unidos a este forman un anillo heterociclo o heteroarílo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR^R24, donde R23 y R24 son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un hídrido, d-Ce-alquilo, Ci-C6-alquil amino, hidroxi Ci-Ce-alquila, arilo y un grupo ar-Ci-C6-alquilo, o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno representado forman un anillo de 5 a 8 miembros que contiene cero o un heteroátomo adicional que es oxigeno, nitrógeno o azufre; en donde: Rb y Rc son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en un hídrido, alcanoilo, arílalquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, haloalquilo, perfluoroalquilo, trífluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cidoalquilo, heterocicloalquiio, heterocicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarílo, cicloalquilalquilo, aríloxialquilo, heteroaríioxialquilo, heteroarílalcoxialquilo, arílsuifonilo, aralcanoilo, alquilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, aríliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiKioalquilo, aríltioalqueniio, alquiltioalquenilo, heteroarílalquilo, haroalcanoilo, hidroxialcanoilo, tioalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aríloxicarbonilo, aminoalquilcarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo, aminosulfonilo en donde el nitrógeno amino está (i) insustituido o (ii) sustituido independientemente con uno o dos radicales Rd, o los sustituyentes sobre el grupo amino tomados junto con el nitrógeno amino forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de sustituyentes R o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados a partir de sustituyentes Rf; Rd y Re son seleccionados independientemente del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arílalquicarbonilo, aicoxicarbonilo o grupo arilalquiloxicarbonilo; Rf se selecciona a partir del grupo que consiste en un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno (halo; F, Cl, Br, I), arilo, alcoxi, ciano y grupo RdReamino. 2.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es (ii) un grupo-NR7RB en donde R7 y R8 son seleccionadas independientemente del grupo que consiste en hídrido, = hidrocarbilo, arilo, arilo sustituido, arílhidrocarbilo y arilhidrocarbilo sustituido. Más preferiblemente, un grupo R1 es un grupo-NR7R8 en donde R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en un hídrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, haloalquilo, Ra oxialquilo, cicloalquilo, cicloalqu ilalqu ilo, ailo, arilaquilo, heteroarilo, etroerílalquilo y un heterocíclo sustituyente cada uno de tale grupos sustituyentes es opcionalmente sustituido con un sustituyente -A-R-E-Y; en dicho sustituyente -A-R-E-Y, A es seleccinado del grupo que consiste en (1 ) -O-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) O -N (Rk)-CO-; (5) -CO-O- ó -0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HOCH-; (8) -NH -CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- ó -N(Rk)-CS-; (13) -CHr! (14) -O-CH2- ó -CH2-O-; (15) -S-CH2- ó -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02-; ó (18) A está ausente y R está unida directamente a R7 o a R8, o a ambas R7 y R8; el fragmento R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, hetrocicloalquilo, aralaquilo, heteroaralquílo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroaríloxialquilo, aríltioalquil, hetroalrildioalquilo, cicloalquiltioalquilo y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el ano, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituyente es (i) insustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en un halo, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, C1-C2- alquileno-dioxi, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino y un grupo alcoxicarbonil; el fragmente E se selecciona del grupo que consiste en (1 ) -COR0- ó -RflCO-; (2) -CON(Rk)- ó -(Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02(Rfl)-ó -(Re)S02-; (5) -SO2-; (6) -N(Rk)-S02- o -S02-N(Rk)-; ó (7) E está ausente y R está unido directamente a Y; y el fragmento Y está ausente o se selecciona del grupo que consiste en hídrido, alquilo, alcoxi, haloalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, heteroalriloxi, heteroaralquílo, Raoxilaquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonio y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) insustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en un alcanoilo, halo, nitrógeno, nitrilo, haloalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroaiquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) insustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo y un grupo aralquilo; o R7 y R8 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos (-NR7R8) forman un grupo -G-A-R-E-Y en donde G es un grupo N-heterociclo; el sustituyente A se selecciona del grupo que consiste en (1) -O-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) ó -N(Rk)-CO-; (5) -CO-O- ó -0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11 ) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk>- ó -N(Rk)-CS-; (13) -CH2-; (14) -0-CH2- ó -CH2-O-; (15) -S-CH2- ó -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02; ó (18) A está ausente y R está directamente unido al grupo N-hetrociclo, G. El fragmento R se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arílo, heroerilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterociclóalcoxialquilo, ariioxialquilo, heteroaríloxialquilo, aríltiolaquiio, heteroariltioalquilo, cicloalqeuiltioalquilo y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el arílo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo sustituyente es (i) insustituido (ii) sutituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste en un halo, alquilo, perfluoroaiquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trifluorometilalaquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, Ci-C2-alquileno-dioxi, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino y un grupo alcoxicarbonilo.
El fragmento É se selecciona del grupo que consiste en (1) -COR0- ó -ReCO-; (2) -CON(Rk)- ó -(Rk)IMCO-; (3) -CO-; (4) -S02(Rfl)- ó -(Rfl)S02-; (5) -SO2-; (6) -N(Rk)-S02- ó -S02-N(Rk)- ó (7) E está ausente y R está unido directamente a Y y el fragmento de Y está ausente o se selecciona de un grupo que consiste en un hidrído, alquilo, alcoxi, haloalquilo, aillo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, aríloxi, aralcoxi, hetroariloxi, hetroraquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluorotioalquilo, trífluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo y un grupo aminoalquilo, en donde el arilo, heteroarilo, aralquilo o el grupo heterocicloalquilo es (i) insustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste en un alcanoilo, halo, nitrógeno, nitrilo, haloalquil, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfloroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) insustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hidrído, alquilo un grupo aralquilo; Ra se selecciona de un grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquienilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alñcanoilo, halalcanoilo, RbRcaminoalcanoilo, haloalcanoilo, R Rcaminoalqullo, alcoxialquilo, y un grupo arílalquiloxi; R° se selecciona de un grupo que consiste en un hídrido, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroarilo, halógeno (F, Cl, Br, I), ciano, aldehido (CHO.formilo), hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, aríloxi, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarílo, alcoxiheteroarilo, aminocarbonilo-RhR' , aminoalcanoilo-RhR', hidroxiaminocarbonilo, aminosulfonilo-F^R1, aminocarbonilo-RhR' amino (Rh), trifluorometilsulfonilo (Rh) amino, heteroarilsulfonilo (Rh)amino, arilsulfbnilo (Rh)amino, ariisufonilo (Rh) aminocarbonilo, alquilsulfonilo (Rh) amino, arilcarbonilo (Rh) aminosulfonilo y un alquilsulfonilo (Rh) aminocarbonilo sustituyénte; Rh se selecciones del grupo que consiste en un arílalquilo, ario, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o insustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o insustituido, cada uno de tales grupos se sustituye opcionalmente por uno o dos grupos, independientemente seleccionados del sustituyénte RJ como son los sustituyentes del aminoalquio sustituido y grupos aminoalcanoilo sustituidos; R' se selecciona del grupo que consiste en un arílalquilo, aillo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquilo, aminoalquilo sustituido o insustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o insustituido, halo alcanoilo y un grupo hidroxialquilo cada uno de tales grupos son opcionalmente sustitudos por uno o dos sustituyentes Rj; R] se seleccina de un grupo que consiste de aríloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o insustituido, alquiloxicarbonio, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, haloalquilo, alcanoilo, aroilo aminoalcanoilo sustituido o insustituido, halo alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, en donde los sustituyentes de grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido se seleccionan del grupo que consiste de un alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk se selecciona de hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arílalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, amino carbonilo RcRd, aminosulfonilo RcRd, aminoalcanoilo RcRd y aminoalquilsulfonilo RcRd. 3. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidruro, hidrocarbilo, hidroxilhídrocarbiio, hidroxilo, amino, dihidrocarbilamino, heterociclo, heterociclohidrocarbilo, heterociclooxi, y un grupo heterociclotio,
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho anillo W heteroaromático o aromático de 5- ó 6- miembros se selecciona del grupo que consiste en 1 ,2-fenileno, 2,3-piridinileno, 3,4-piridinileno, 4,5-piridinileno, 2,3-pirazinileno, 4,5-pirimidinileno, y un grupo 5,6-pirimidinileno.
5. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho R20 es -NR13-0-R .
6. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho R20 es -NR13-0-R22.
7. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los compuestos corresponden a la estructura de la fórmula C1 R14ONR13 en donde W, R1, R5, R6, R13 y R14 son como se definieron anteriormente.
8.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque los compuestos corresponden a la estructura de la fórmula C2 en donde W, R5, R6 y R14 son como se definieron anteriormente, F es un fenilo sustituido en su propia posición 4 con un sustituyente R4, en donde R4 es un sustituyente que tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
9.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque dicho sustituyente R4 es seleccionado del grupo qué consiste un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenox, un grupo anilino, un grupo fenilazo, un grupo fenilureido, benzamido, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido, heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroariheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, . arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltio hidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarblltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino, y un grupo heteroariltio.
10.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho sustituyente R4 por sí mismo es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitrógeno, ciano, perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, aríloxi, ariltio, arílamino, arilhidrocarbilo, aillo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroarhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonil-hidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonil-hidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciciohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidracarbil-amino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterocíclico, heteroarilo, hidroxicarbonil hidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo, hidrocarboiioxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi-carboniihidrocarbilo, hidrocartsilhkJroxicarbonil-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroaryl hidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino y un grupo aminohidrocarbilo N-monosustituido o grupo ?,?-disustituido, en donde los sustituyentes en el nitrógeno son seleccionados del grupo que consiste de hidrocarbilo, arilo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo, . e hidrocarboilo, o en donde el nitrógeno y dos sustituyentes al mismo forman un grupo de anillo heteroarílo o heterocíclico de 5- a 8- miembros.
11.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a la fórmula D3 en donde R5, Rs y R20 son como se definieron anteriormente, y R4 es un sustituyente que tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
12. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho sustituyente R4 es seleccionado del grupo que consiste de un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo anilino, un grupo fenilazo, un grupo fenilureido, un benzamido, un nicotinamido, un isonicotinamido, un grupo picolinamido, un heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheteroeiclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, aríloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arílhidrocarboilhidrocarbilo, aríicarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arílhidrazinoarílo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarílo, ariltio-hidrocarbilo, heteroaríltiohidrocarbilo, hidrocarbil-tioarílhidrocarbilo, arílhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarílhidrocarbilamino, y un grupo heteroariltio.
13. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicho sustituyente R4 es por sí mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitrógeno, ciano, perfluorohidracarbilo, trifluorometil-hidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, ariloxi, ariltio, arílamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroaríloxi, heteroariltio, heteroarilamino, heteroarhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonil-hidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonil-hidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbil-amino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterociclico, heteroarilo, hidroxicarbonil hidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi-carbonilhldrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonil-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbónilamino, heterociclohidrocarbilcarbonilamino, aryl hidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino y el grupo aminohidrocarbilo N-monosustituido o N.N-disustituido, en donde el(los) sustituyente(s) en el nitrógeno son seleccionados del grupo que consiste de hidrocarbilo, aillo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarboniio, hidrocarbiloxicarbonilo, y hidrocarboiio, o en donde el nitrógeno y dos sustituyentes unidos al mismo forman un grupo de anillo heterocíclico o heteroarilo de 5- a 8-miembros.
14.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto corresponde a la estructura de la fórmula VI-1 en donde cada uno de R5, R6, R7, R8 y R20 es como se definió antes y cada uno de A, B, C y D es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno que está presente o ausente de manera que el anillo ilustrado tiene 5 ó 6 miembros.
15.- Un compuesto que corresponde a la Fórmula C4, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: en donde la estructura de anillo W es un anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R1 es un sustituyente que contiene un radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arílo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros ligado directamente al grupo SO2 ilustrado y que tiene una longitud mayor que la de alrededor de un grupo hexilo y menor que la de alrededor de un grupo eicosilo, dicho R1 define un volumen tridimensional, cuando rota alrededor de un eje dibujado a través de la posición 1 y la posición 4 ligada a S02 de un anillo radical de 6 miembros o dibujado a través de la posición 1 ligada a S02 y el centro del enlace 3,4 de un anillo radical de 5 miembros, cuya dimensión más ancha en una dirección transversa al eje de rotación es de alrededor dé un anillo furanilo a aproximadamente a la de dos anillos fenilo; y R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido; alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, halógenoalquilo, halógenoalquilooxi, hidroxialquilo, un sustituyente RbRcaminoalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, halógenoalquilo, heterociclooxi y un sustituyente RbRcaminoalquiloxi; o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están ligados forman un anillo carbocíclico o heteroclclico aromático o alifático posterior que tiene 5 a 7 miembros; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de a hídrido, alcanoilo, arialquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoalquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquiio, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilocarbonilo, aillo, heterociclo, heteroarilo, cicloalquiloalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroariltioalquilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, alquilosulfonilo, heteroarilsulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiloiminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarialquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, aicoxtcarbonilo, aríloxicarbonilo, aminoalquilcarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo, aminosulfonilo en donde el nitrógeno amino es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o los sustituyeles en el grupo amino tomados junto con el nitrógeno amino forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarílo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y R° son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, aríalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arílalquicarbonilo, alcoxicarbonilo y un grupo arialquiloxicarbonilo; y Rf es seleccionado de grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arilo, alcoxi, ciano, y un grupo RdReamino.
16. - El compuesto o sai de conformidad con la reivindicación 5 caracterizado además porque dicho radical ciclohidrocarbilo, heterociclo, arilo o heteroarílo de 5 ó 6 miembros de R1 está sustituido con un sustituyente, R4 que tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
17. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado además porque dicho sustituyente R4 es seleccionado del grupo que consiste de un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo anilino, un grupo fenilazo, un fenilureido, un benzamido, un nicotinamido, un isonicotinamido, un grupo picolinamido, un heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheteiOciciohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arilcarbonilhidrocarbilo, arílazoarilo, arílhidrazinoarílo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroaríltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino, y un grupo heteroaríltio.
18.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 17 caracterizada además porque dicho sustituyente R4 él mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitrógeno, ciano, perfluorohidrocarbilo, trífluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, aríloxi, aríltio, arilamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroaríloxi, heteroaríltio, heteroarilamino, heteroarhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarílhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilamino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arilhidrocarbilamino, heterocíclico, heteroarilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiioxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi-carbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonil-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterociclo hidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, heteroarilhidrocarbilsulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino y grupo aminohidrocarbilo N-monosustituido or ?,?-disustituido, en donde el(los) sustituyente(s) en nitrógeno son seleccionados del grupo que consiste de hidrocarbilo, arílo, arilhidrocarbilo, ciciohidrocarbiio, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo, y hidrocarboilo, o en donde el nitrógeno y dos sustituyentes unidos al mismo forman un grupo de anillo heterocfclico o heteroarílo de 5 a 8 miembros.
19.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 18 caracterizada además porque dicho sustituyente R1 es él mismo sustituido con un sustituyente R4 que es seleccionado de un grupo que consiste de otro grupo ciciohidrocarbiio, heterociclo, arílo o heteroarílo de anillo único, un grupo hidrocarbilo C3-C14, un grupo hidrocarbiloxi C2-Ci , un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo 4-tiopiridilo, un grupo fenilazo, un grupo fenilureido, un grupo nicotinamido, un grupo isonicotinamido, un grupo picoiinamido, un grupo anilino y un grupo benzamido.
20. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 19 caracterizado además porque dicho sustituyente R es FR4 en el cual F es un fenil sustituido con R4 en la posici{on 4, y dicho R4 es seleccionado de grupo que consiste de un grupo fenilo, fenoxi, tiofenoxi, fenilazo, benzamido, anilino, nicotinamido, isonicotinamido, picolinamido o fenilureido que es opcionalmente sustituido en la posición meta o para ó ambas con un fragmento que es seleccionado de grupo que consiste de un halógeno, un grupo hidrocarbiloxi C1-C9. un grupo hidrocarbilo C Cio, un grupo di-hidrocarbilamino C1-C9, un grupo carboxil C C8 hidrocarbilo, un grupo hidrocarbiloxi carbonil C1-C4 hidrocarbil C1-C4, un grupo hidrocarbil C1-C4 hidrocarbiloxicarbonil C1-C4 y un grupo carboxamido C1-C4 hidrocarbilo, o es sustituido en las posiciones meta y para por dos grupos metilo o por un grupo metilenedioxi.
21. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado además porque dicho sustituyente R5 tiene una longitud mayor que la de un grupo octilo y menor que la de un grupo estearilo.
22. - Un compuesto que corresponde a la Fórmula D, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: Q Q i en donde cada uno de A, B, C y D es carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno que está presente o ausente de manera que el anillo ilustrado tiene 5 6 6 miembros; R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, halógenoaiquilo, halógenoalquiloxi, hidroxialquilo, un sustituyente RbRcaminoalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoralquilo, halógenoaiquilo, heterociclooxi y un sustituyente R Rcaminoalquiloxi; y R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico aromático o alifático posterior que tiene de 5 a 7 miembros; en dicho sustituyente -A-R-E-Y, A es seleccionado del grupo que consiste de (1 ) -0-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) o -N(Rk)-CO-; (5) -CO-O- o -0-CO-; (6) -O-CO-O-.; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C— C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-; (13) -Cl-fe-; (14) -O-CHa- o -CH2-O-; (15) -S-CH2- o -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado al anillo ilustrado; el fragmento R es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarílo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicioalquiloalquiio, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroaríloxialquilo, ariltioalquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalquilotioalquilo, y un grupo heterocicloalquilotioalquilo en donde el sustituyente arilo, heteroarílo, cicloalquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquiloenedioxi C1-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamíno, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y un grupo alcoxicarbonilo; el grupo E es seleccionado del grupo que consiste de (1) -COR0- o -RBCO-; (2) -CON(Rk>- o -(Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02RB- o -RaS02-; (5) -SO2-; (6) -N(Rk)-S02- o -S02-N(R )-; o (7) E está ausentey R está ligado directamente a Y; y el fragmento Y está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquílo, heteroarílo, hidroxi, nitrito, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquiio, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquílo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroarílo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el nitrógeno amino es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo, y un grupo aralquilo; o en donde Ra es seleccionado de grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arialquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquilcarbonilo, RbRcaminoalcanoilo, halógenoalcanoilo, RbRcaminoalquilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo y un grupo arialquiloxi; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arialquilo. aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoalquilo, perfluoroalquilo, trífluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquílo, heterocidoalqullocarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aríloxialquilo; heteroariloxialquilo, heteroarílalcoxialquilo, heteroariltioalquilo, arílsulfonilo, aralcanoilo, alquiiosulfonilo, heteroarilsulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aiquiloiminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, aríltioalquilo, alquilotioalquiio, aríltioalquenilo, alquilotioalquenilo, heteroarialquilo, halógenoalcanoilo,. hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminoalquilocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilosulfonilo, aminosulfonil en donde el nitrógeno amino es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o los sustituyentes en el grupo amino tomados junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arialquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arílalquicarbonilo, alcoxicarbonilo y un grupo arialquiloxicarbonilo; y Rf es seleccionado del grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arilo, alcoxi, ciano, y un grupo RdReamino; R° es seleccionado de grupo que consiste de un hídrido, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroiló, alcanoilo, heteroaroilo, halógeno, ciano, aldehido, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, aríloxi, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarílo, alcoxiheteroarílo, RhR'-amino, alcoxialquilo, alquiloenedioxi, ariloxialquilo, perfiuoroalquilo, trifluoroalquilo, alquiiotio, aríltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarboniloxi, aríloxicarbonilo, aríalquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilamino, aríloxicarboniloxi, carboxi, RhRi-aminocarboniloxi, RhR'-aminocarbonilo, RhR'-aminoalcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, RhR' aminosulfoniio, RhRi-aminocarbonil(Rh)amino, trifluorometil-sulfonil(Rh)amino, heteroarílsul níi (Rh)am¡no, arilsulfonil(Rh)amino, arílsulfonil(Rh)aminocarbonilo, alquilosulfonil(Rh)amino, arilcarbonil(Rh)aminosulfonilo, y un sustituyente alquilosulfonil (Rh)aminocarbonilo; Rh es seleccionado del grupo que consiste de un arílalquilo, arílo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquiio sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de dichos grupos es opcionaimente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados de sustituyentes RJ como son los sustituyentes de los grupos aminoalquiio sustituido y aminoalcanoilo sustituido; R' es seleccionado del grupo que consiste de un arílalquilo, aillo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquílo, aminoalquiio sustituido o no sustituido, alquiloxicarbónilo, arilálqüiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de tales grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes Rj; en donde Rj se selecciona de un grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo substituido o no susbstituido, alquiloxicarbónilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo susbstituido o no substituido, halógeno alcanoilo y un grupo de hidroxialquilo, en donde los sustituyentes de los grupos aminoalquil sustituido y aminoalcanoilo sustituido son seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, ariloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbónilo; y Rk es seleccionado de hídrido^ alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbónilo, RcRdamino carbonilo, RcRdaminosulfonilo, RcRdaminoalcanoilo y RcRdaminoalquisulfónilo.
23.- Un compuesto que corresponde a la fórmula VIA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde:R4 es un sustituyéhté que tiene una longitud de cadena de 3 a aproximadamente 14 átomos de carbono; estructura de anillo W2 que incluye el átomo de nitrógeno ilustrado es un es un anillo heterociclico que contiene 5 ó 6 miembros, y R4 es un sustituyente enlazado a la posición 4 en relación al átomo de nitrógeno ilustrado cuando W2 es un anillo de 6 miembros y a las posiciones 3 ó 4 en relación al átomo de nitrógeno ilustrado cuando W2 es un anillo de 5 miembros; R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, clcloalquilo, aciloalquilo, halógeno, nitro, hldroxilo, ciano,.alcooxi, halógenoalquilo, halógenoalquiloxi, hidroxiaiquilo, un sustituyente R Rcaminoalquilo, tiol, alquiltio, aríltio, cicloalquiltio, cicloalcoxil, alcoxialcoxil, perfluoralquilo, halógenoalquilo, heterocicloxi y un sustituyente RbRcaminoalquiloxi; o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterociclico o carbocíclico alifático o aromático posterior que tiene de 5 a 7 miembros; y R20 es (a).-O-R21, donde R21 es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo-Ci-C6, arilo, grupo ar- alquilo-Ci-C6 y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NR^-O-R22 en donde R22 es un grupo que protege de ser eliminado selectivamente y R 3 es un grupo hídrido, alquilo-CrCe o bencilo, (c) -NR13-0- R14, en donde R13 es como antes y R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(V)R15 donde V es O o S y R15 es seleccionado del grupo que consiste de un alquilo-Ci-Ce-, arilo, alcoxi-Ci-C6, heteroaril-Ci-C -alquiio, cicloalquilo-CrCa-alquilo-CrCe-, ariloxi, aralcoxi-Ci-Ce, ar alquilo-CrCe, heteroarilo y grupo amino d-Ce-alquilo en donde el amino alquilo CrC6 nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alquilo-Ci-Ce, arilo, aralquilo-Ci-Ce, cicloalquilo-C3-Ce-alquilo-Ci-Ce, aralcoxicarbonilo-CrCe, alcoxicarbonilo-Ci-Ce, y radical alcanoilo-Ci-Ce, o (iii) en donde el amino alquilo-Ci-Ce- nitrógeno y dos sustituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR^R24, donde R23 y R24 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo-CrCe-, amino-alquilo Ci-Ce, hidroxi alquilo C C6 arilo, y un grupo aralquilo -d-Ce, o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno ilustrado forman un anillo de 5 a 8 miembros que contiene cero o un heteroátomo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arílalquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoalquilo, perfluoroalquilo, trífluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, cicloaiquilalquilo, aríloxialquilo, heteroaríloxialquilo, heteroarílalcoxialquilo, heteroaríltioalquilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, alquilosulfonilo, heteroarilsulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, aríliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aríloxicarbonilo, aminoalquilcarbonilo, hidroxialquilo, aminoaiquilo, aminoalquilsulfonilo. aminosulfonilo en donde el ámino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o los sustituyentes en el grupo amino tomados junto con el amino nitrógeno forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, alcoxicarbonilo y un grupo arilalquiloxicarbonilo; y Rf es seleccionado del grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arilo, alcoxi, ciano, y un grupo RdReamino.
24.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 23 caracterizado además porque dicho sustituyente R4 es seleccionado del grupo que consiste de un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo aniiino, un grupo fenilazo, un fenilureido, un benzamido, un nicotinamido, un isonicotinamido, un grupo picolinamido, un heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arilheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroarilheterociclohidrocarbiio, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, " arilcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinoarilo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, ariltiohidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbilotioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arílhidrocar iltioarílo, arílhidrocarbilamino, heteroarílhidrocarbilamíno, y un grupo heteroarilotio.
25.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 24 caracterizado además porque dicho sustituyente R4 es él mismo sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitrógeno, ciano, perfluorhidrocarbilo, trífluorometil-hidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, aríloxi, ariltio, arílamino, arilhidrocarbilo, arílo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroarílamino, heteroarilhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonilo-hidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilo-hidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarílhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilo-amino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arílhidrocarbilamino, heterocíclico, heteroarilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo,. arilcarbonilo, arílhidrocarbiloilo, hidrocar oiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilo hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi-carbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonilo-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilcarbonilamino, heterocicio-hidrocarbilcarbonilamino, arilhidrocarbíl-carbonilamino, heteroariloarbonilamino, heteroarilhidrocarbilcarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilsulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilsulfonilamino, heteroarilosulfonilamino, heteroarilhidrocarbilo-sulfonilamino, ciclohidrocarbilsulfonilamino, heterociclohidrocarbilsulfonilamino y grupo aminohidrocarbílo N-monosustituido o ?,?-disustituido, en donde el sustituyente(s) en el nitrógeno son seleccionados del grupo que consiste de hidrocarbilo, arilo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo, e hidrocarboilo, o en donde el nitrógeno y dos sustituyentes unidos al mismo forman un grupo de anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 8 miembros.
26.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 23 caracterizado además porque dicho R20 es -NR13-0-R14.
27. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 26 caracterizado además porque dicho R13 es hídrido.
28. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 23 caracterizado además porque dicho R20 es -NR^-O-R22.
29. El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 28 caracterizado además porque dicho R13 es hídrido y dicho R22 es seleccionado del grupo que consiste de un 2-tetrahidropiranilo. bencilo, p-metoxibencilo, alcoxicarbonilo Ci-C6, grupo siiiilo trisustituido, o grupo nitrofenilo, y una resina de síntesis de péptido, en donde dicho grupo siiiilo trisustituido es sustituido con un alquilo CrC6, arilo, o un grupo aralquilo C C6 o mezclas de los mismos.
30.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 23 caracterízado además porque el compuesto corresponde en estructura a la Fórmula VIA-1.
31.- Un compuesto que corresponde a la Fórmula.20, VIIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, cicioalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, halógenoalquilo, halógenoalquiloxi, hidroxialquilo, un sustituyente RbRcaminoalquilo, tiol, alquiltio, aríltio, cicloalquiftio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoralquilo, halógenoalquilo, heterocicloxi y un sustituyente RbRcaminoalquiloxi; y/o R5.y R6 junto con los átomos a los cuales están enlazados fomnan un anillo posterior heterocíciico o carbocíciico alifático o aromático que tiene de 5 a 7 miembros; estructura de anillo W2 que incluye el átomo de nitrógeno ilustrado es un anillo heterocíciico que contiene 5 ó 6 miembros, y el sustituyente -A-R-E-Y está enlazado en la posición 4 en relación al átomo de nitrógeno ilustrado cuando W2 es un anillo de 6 miembros y en las posiciones 3 ó 4 en relación al átomo de nitrógeno ilustrado cuando W2 es un anillo de 5 miembros; en dicho sustituyente -A-R-E-Y, A es seleccionado del grupo que consiste de (1)-0-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO=N(Rk) o -N(Rk) -CO-; (5) -CO-0- o -0-CO-; .(6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-;(12) -CS-N(Rk) - o ,-N(Rk) -CS-; (13) -CHr! (14) -O-CH2- o -CH2-O-; (15) -S-CHz- o -CH2-S-; (16) -SO-; y. (17) -SO2-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado a la estructura de anillo W2; la porción R es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, aicoxialquilo, arílo, heteroarilo, cicloalquiio, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroaríloxialquilo, aríltioalquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioaiquilo en donde el arílo, heteroarilo, cicloalquiio o sustituyente heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoralquilo, . perfluoralcoxi, perfluoralquiltio, trífluorometilalquilo, amlno, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenedioxi-CrC2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalqu ¡lamino,, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y un grupo alcoxicarbonilo; el grupo E es seleccionado del grupo que consiste de (1 ) -COR0- o -R°CO-; (2) -.CON(Rk>- o -(Rk)NCO-; (4) -S02RB- o -ReS02-; (5) -SO2-; (6) -N(Rk) -SO2- o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R está enlazado directamente a Y; y la porción Y está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarílo, hidroxi, nitrito, nitrógeno, aríloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio; trífluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloaiquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroarílo, aralquilo o heterocicloaiquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrito, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo, y un grupo aralquilo; en donde Ra es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arílalquilcarbonilo, RbRcaminoaicanoilo, halógenoalcanoilo, RbRcaminoalquilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo y un grupo arílalquiloxi; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arílalquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoalquilo, perfluoroalquilo, trífluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloaiquilo, heterocicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarílo, cicioalquilalquilo, ariloxialquiio, heteroaríloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroaríltioalquilo, arílsulfonilo, aralcanoilo, alquilsulfonilo, heteroarílsulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiliminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo,. alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminoalquilcarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo, aminosulfonilo en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o ios sustituyentes en el amino grupo tomados junto con el amino nitrógeno forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arílalquilcarbonilo., alcoxicarbonilo y un grupo arílalquiloxicarbonilo; Rf es seleccionado del grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arilo, alcoxi, ciano, y un grupo RdReamino; Rg es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroaroilo, ciano halógeno, aldehido, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, RhR'-amino, alcoxialquilo, alquilenedioxi, ariioxialquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, alquiltio, aríltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarboniloxi, aríloxicarbonilo,. arílalquiloxicarbonilo, arílalquiioxicarbonilamino, ariloxicarboniloxi, carboxi, RhR'-aminocarboniloxi, RhR'-aminocarbonilo, RhR'-aminoalcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, RhR' aminosulfonilo, RhRl-aminocarbonil(Rh)amino, trifluorometilsulfonil(Rh)amino, heteroarilsulfonil-(Rh)am¡no,.arilsulfonil(Rh)amino, arílsulfonil(Rh)-aminocarbonilo, alquilosulfonil(Rh)amino, arilcarbon¡l-(Rh)aminosulfonilo, y un sustituyente alquilsulfonil(Rh)aminocarbonilo; Rh es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arílo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquiio, cada uno de dichos grupos es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rj como son los sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido; R1 es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquiio, cada uno de tales grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes RJ; en donde RJ es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arílo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alqüilóxicarbonilo, arilalquiioxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o .no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, en donde los sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido son seleccionados del grupo que consiste de un. alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo y un grupo alqüilóxicarbonilo; y .Rk es seleccionado de hídrido, alquilo, .alquenilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo, alqüilóxicarbonilo, R°Rdamino carbonilo, RcRdaminosulfoniio, RcRdamlnoalcanoilo y RcRdaminoalquisulfonilo. 32 - Un compuesto que corresponde a la Fórmula VIIB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
VIIB en donde: R5 y. R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, halógenoalquilo, halógenoalquiloxi, hidroxialquilo, un sustituyente RbRcaminoalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, halógenoalquilo, heterociclooxi y un sustituyente R Rcaminoalquilox¡; y/o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo posterior heterocíclico o carbocíclico alifático o aromático que tiene de 5 a 7 miembros; G es un grupo N-heterociclo; el sustituyente A es seleccionado del grupo que consiste de (1)-0-; (2) . -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) o -N(Rk) -CO-; (5) -CO-O- o -0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12)-CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-; (13) -CH2-; (14) -O-CH2- o -CH2-O-; (15) -S-CH2-o -CH2-S-; (16)-SO-; y (17) -S02-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado al grupo N-heterociclo. G; la porción R es seleccionado del grupo que consiste de alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el sustituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenedioxi-Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y un grupo alcoxicarbonilo; la porción E es seleccionado del grupo que consiste de (1) -CORfl- o -ReCO-; (2)-CON(Rk)- o -(Rk)NCO-; (3)-CO-; (4) -S02-R0- o -Rfl-SOa-; (5)-S02-; (6) -N(Rk)-S0r o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R está enlazado directamente a Y; y la porción Y está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, aríloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo,.Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquiio, cicloalquilo, tnfluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquiio es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo, y un grupo aralquilo; en donde Ra es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, R Rcaminoalcanoilo, halógenoalcanoiio, RbRcaminoalquilo,. alcoxialquilo, halógenoalquilo y un grupo arilalquiloxi; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arilalquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoalquilo, perfluoroalquilo, trífluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquiio, heterocicloalquilcarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo; heteroariltioalquilo, arilsulfdnilo, aralcanoilo, alquilosulfonilo, heteroarilosulfonilo, carboxialquilo, , alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiloiminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, aríltioalquilo, alquiltioalquilo, aríltioalquenilo, álquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aríloxicarbonilo, aminoalquilocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilosulfonilo, aminosulfonilo en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o el sustituyente en el grupo amino, tomado junto con el amino. nitrógeno, forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, alcoxicarbonilo y un grupo ariialquiloxicarbonilo; Rf es seleccionado del grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arilo, alcoxi, ciano, y un grupo Rd.Reamino; Rs es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroaroilo, halógeno ciano, aldehido, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, aríloxi, heteroaríloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, RhR'-amino, alcoxialquilo, alquiienedioxi, aríloxialquilo, perfluoroalquilo, trífluoroalquilo, alquiltio, aríltio, . alquiloxicarbonilo, alquiloxicarboniloxi, aríloxicarbonilo, ariialquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilamino, ariloxicarboniloxi, carboxi, RhR'-aminocarboniloxi, ^R-aminocarbonilo, RhR'-aminoalcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, RhR* aminosulfonilo, RhR'-aminocarbonil(Rh)amino, trifluorometil-sulfonil(Rh)amino, heteroarilosulfonil(Rh)amino, arilsulfonil(Rh)amino, arilsulfonil(Rh)aminocarbonilo alquilosulfonil(Rh)amino, arilcarbonil(Rh)aminosulfonilo, y un sustituyante alquilosulfbnil(Rh)aminocarbonilo; Rh es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arílo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de dichos grupos es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados de sustituyentes RJ como son los sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido; R1 es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arílo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de tales grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes Rj, Rj es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalqui|o, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoiio sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, en donde los sustituyentes de los grupos aminoalquiio sustituido y aminoalcanoiio sustituido son seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk es seleccionado de hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, RcRdamino carbonilo, RcRdam¡nosulfonilo, RcRdaminoalcanoilo y RcRdaminoalquisulfonilo.
33.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
34.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
35.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
36.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
37.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
38- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
39.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
40.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
41.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
42.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
43.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
44.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
45.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque I compuesto corresponde a la fórmula
46.- El compuesto o sal de conformidad con la eivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula.
47.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
48.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
49.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
50.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
51.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
52.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
53:- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
54.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
55.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
56.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
57.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
58.- El compuesto, o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
59.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
60.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
61 El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
62.EI compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el el compuesto corresponde a la fórmula
63.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
64.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
65.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
66.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
67.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
68.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
69.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
70.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
71.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
72.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
73.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
74.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
75.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
76.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
77.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
78.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
79.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
80. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
81. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
82.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
83. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
84. - El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
85.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 32 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
86.- Un compuesto que corresponde a la Fórmula VIIE, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde: R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxil, ciano, alcoxi, halógenoalquilo, halógenoalquiioxi, h id roxial quilo, un sustituyente R Rcaminoalquilo, tiol, alquiltio, ariltío, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, halógenoalquilo, heterociclooxi y un sustituyente RbRcaminoalquiloxi; y/o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales estañen lazados forman un anillo posterior carbocíclico o heterocíclico alifático o aromático que tiene de 5 a 7 miembros; G es un grupo N-heterociclo; el sustituyente A es seleccionado del grupo que consiste de (1)-0-; (2)-S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N (Rk) o -N (Rk) -CO-; (5) -CO-O- o -0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12)-CS-N(Rk) - o -N(Rk) -CS-; (13) -CHz-; (14) -0-CH2- o -CHz-O-; (15) -S-CH2- o -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -SO2-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado al grupo N-heterociclo, G; la porción R es seleccionado del grupo que consiste de un alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroariloxialquilo, aríltioalquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el sustituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (¡i) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenedioxi-Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y un grupo alcoxicarbonilo; la porción E es seleccionado del grupo que consiste de (1) -CORfl- o -R9CO-; (2) -CON(Rk)- o -(Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -SO^R8- o -R°-S02-; (5) -S02-; (6) -N(Rk)-S02- o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R es enlazado directamente a Y; y la porción Y está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, aillo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarílo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, aríloxi; araicoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, Raoxlalquilo, perfluoroaicoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroarílo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, ariio, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroaicoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionado del hídrido, alquilo, y un grupo aralquilo; en donde Ra es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo., alquenilo, arílalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arílalquicarbonilo, RbR°aminoalcanoilo, halógenoalcanoilo, RbRcaminoalquilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo y un grupo arílalquiloxi; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arílalquilo, aroilo; bisalcoxiaiquilo, .alquilo, halógenoalquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, arílo, heterociclo, heteroarílo, cicloalquilalquilo, aríloxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroaríltioalquilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, alquilosulfonilo, heteroarílsulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiloiminocarbonilo, aríliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, aríltioalquenilo, alquiltioalquehilo, heterüarílalquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ariioxicarbonilo, aminoalquilocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilsulfonilo, aminosulfonilo en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o los sustituyentes en el grupo amino tomados junto con el amino nitrógeno forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y R® son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquilo, arílo, alcanoilo, aroilo, arílalquilcarbonilo, alcoxicarbonilo y un grupo arílalquiloxicarbonilo; Rf es seleccionado del grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arílo, alcoxi, ciano, y un grupo RdR°amino; Rs es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, arílo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroaroilo, ciano halógeno, aldehido, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, aríloxi, heteroaríloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, RhR'-amino, alcoxialquilo, alquilenedioxi, aríloxialquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, alquiltio, ariltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarboniloxi, ariioxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilamino, aríloxicarboniloxi, carboxi, RhRl-aminocarboniloxi, RhR'-aminocarbonilo, RhR,-aminoalcáno¡lo, hidroxiaminocarbonilo, RhRl-aminosulfonilo, RhRi-aminocarbonil(Rh)amino, trifluorometil-sulfonil(Rh)amino, heteroarilosulfonil(Rh)amino, arilsulfonil(Rh)amino, arilsulfonil(Rh)aminocarbonilo, alquilosulfonil(Rh)amino, ariicarbonil(Rh)aminosul†onilo, y un sustituyante alquilosulfonil(Rh)aminocarbonilo; Rh es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxlalquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, amínoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de tales grupos es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados de sustituyentes R1 como son los sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y amínoalcanoilo sustituido; R' es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo,. arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, amínoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de tales grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes RJ; RJ es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoiio, aroilo, aminoaicanoiio sustituido o no sustituido, halógeno alcanoiio y un grupo hidroxialquilo, en donde los sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoaicanoiio sustituido son seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, alquenilo, alquenilo,.arílo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, aríloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk es seleccionado de hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, aríloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, RcRdamino carbonilo, RcRdaminosulfonilo, RcRdaminoalcanoilo y RcRdamihoalquisulfonilo.
87.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
88.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
89.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
90.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
91.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
92.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la Fórmula
93.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
94.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
95.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
96.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
97.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
98.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
99.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 86 caracterizado además porque el compuesto corresponde a la fórmula
100.- El uso de un compuesto correspondiente en estructura con la fórmula C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde la estructura de anillo W es anillo aromático o heteroaromático de 5 ó 6 miembros; R1 es (i) un sustituyente que contiene un radical ciclohidrocarbilo de 5 ó 6 miembros, heterociclo, arilo o heteroarilo que está enlazado directamente al grupo S02 ilustrado y que tiene una longitud mayor que la de alrtededor de un grupo hexilo y menor que aproximadamente la de un grupo eicosilo, dicho R1 define un volumen tridimensional, cuando gira alrededor de un eje dibujado a través de la posición 1 y la posición 4 enlazado a SO2 del anillo radical de 6 miembros o dibujado a través de la posición 1 enlazado a S02 y el centro del enlace 3,4 de un anillo radical de 5 mmiembros, cuya dimensión másamplia en una dirección transversa al eje de rotación es de alrededor de dos anillos fenilo a aproximadamente la de dos anillos fenilo; R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, halógenoaiquilo, haiógenoalquiioxi, hidroxialquilo, un sustituyante RbRcaminoalquilo, tiol, alquiltio, aríltio, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, halógenoaiquilo, heterociclooxi y un sustituyente RbRcaminoalquiloxi; o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo heterocíclico o carbocíclico alifático o aromático posterio rque tiene 5 a 7 miembros; y R20 es (a) -O-R21, donde R21 es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo-Ci-Ce, arilo, grupo ar-alquilo-Ci-C6 y un catión farmacéuticamente aceptable, (b) -NR^-O-R22 en donde R22 es un grupo protector de eliminación selectiva y R13 es un hídrido, alquilo-Ci-Ce o grupo bencilo, (c) -NR 3-0-R14, donde R13 es como antes y R14 es hídrido, un catión farmacéuticamente aceptable o C(V)R15 donde V es O o S y R15 es seleccionado del grupo que consiste de un alquilo-Ci-Ce, arilo, alcoxi-Ci-Cs, heteroarilo-alquilo-Ci-Ce, cicloalquilo-Cs-Ce.-alquilo-C Ce, ariloxi, ar-alcoxi-CrCe, ar-alquilo-CrC6, heteroarilo y grupo amino alquilo-Cr Ce en donde el amino alquilo-Ci-C6- nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alquilo-Ci-C6, arilo, ar-alquilo-C-i-Ce, cicloalquilo-C3-Ce-alquilo-Ci-Ce, ar-alcoxicarbonilo-C-i-Ce, alcoxicarbonilo-Ci-C6, y radical alcanoilo-CrCe, o (iii) en donde el amino alquilo CrCe-nitrógeno y dos sustituyentes unidos al mismo forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros, o (d) -NR^R24, donde R23 y R24 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo-Ci-Ce, amino alquilo-d-Ce, hidroxi alqu¡lo-CrC6, arilo, y un grupo ar-alquilo-C C6) o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno ilustrado forman un anillo que contiene de 5 a 8 miembros que tiene cero o un heteroátomo adicional que es oxígeno, nitrógeno o azufre; en donde: Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arilalquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoalquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquílo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo; heteiOcicloalquilocarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroariltioalquilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, alquilosulfonilo, heteroarilosulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiloiminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminoalquilocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquiiosulfonilo, aminosulfonilo en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o los sustituyentes en el grupo amino tomados junto con el amino nitrógeno forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyeles Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilalquilo, arílo, alcanoilo, aroilo, arilalquilcarbonilo, aicoxicarbonilo y un grupo arílalquiloxicarbonilo; y .Rf es seleccionado del grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arílo, alcoxi, ciano, y un grupo RdReamino.
101.- El uso de conformidad con la reivindicación 100 en donde dicho R es (i) un grupo -NR7R8 en el cual R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hídrido, hidrocarbilo, arílo, arílo sustituido, arilhidrocarbilo, y arilhidrocarbilo sustituido, o (ii) R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo, Raoxialquilo, cicloalquilo, cicloaiquilalquilo, arílo, arilalquilo,. heteroarilo, heteroarílalquilo, y un sustituyente heterociclo, cada uno de tales grupos sustituyentes es opcionalmente sustituido con un sustituyente -A-R-E-Y; en dicho sustituyente -A-R-E-Y, A es seleccionado del grupo, que consiste de (1) -O-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) o -N(Rk)-CO-; (5) -CO-O- o -O-CO-; (6) -0-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-;(12) -CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-; (13) -CH2-; (14) -0-CH2- o -CH2-O-; (15) -S-CHr o -CH2-S-.; (16) -SO-; y (17) -SO2 o (18) A está ausente y R está directamente enlazado a R7 o R8, o ambos R7 y R8; la porción R es seleccionada del grupo que consiste de un alquilo, alcoxialquilo, arílo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloaiquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxiáiquilo, heterocicloalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el arílo, heteroarílo, cicloalquilo o sustituyente heterocicloalquilo es (i) no sustituido , o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenediox¡-C C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoiloamino, y un grupo alcoxicarbonilo; el grupo E es seleccionado del grupo que consiste de (1) -COR9- o -RflCO-; (2) -CON(Rk)- o -(Rk)NCO-; (3 -CO-; (4)-S02Re- o -R°S02-; (5) -SO2S (6) -N(Rk) -SO2- o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R está enlazado directamente a Y; y la porción Y está ausente o es seleccionada del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arílo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarílo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, heteroaríloxi, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoaiquilo, en donde el grupo arílo, heteroarílo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arílo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido or .(ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo, y un grupo aralquilo; o R7 y R8 tomados junto con el átomo de nitrógeno alcual están enlazados forman un grupo -G-A-R-E-Y en donde G es un grupo N-heterociclo; el sustituyente A es seleccionado del grupo que consiste de (1) -0-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) o -N(Rk)-CO-; (5) -CO-O- o -0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-; (13) -CH2-; (14) -0-CH2- o -CH2-0-; (15) -S-CH2- o -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado al grupo N-heterociclo, G; la porción R es seleccionada del grupo que consiste de alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxíalquilo, heterocicloalcoxialquilo, aríloxialquilo, heteroariloxialquilo, aríltioalquilo, heteroaríltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el sustituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenedioxi-Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoiloamino, y un grupo alcoxicarbonilo; la porción E es seleccionada del grupo que consiste de (1)-CORe- o -ReCO-; (2) -CON(Rk) - o - (Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -SO^R0- o -R^SO^; (5) -SO2-; (6) -N(Rk)-S0r o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R está enlazado directamente a Y; y la porción Y está ausente o es seleccionada del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo aillo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcanoilo, halógeno, nitrógeno,. nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados del grupo hídrido, alquilo, y un aralquilo; en donde Ra es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquilcarbonilo, RbRcaminoalcanoilo, halógenoalcanoilo, RbRcaminoalquilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo y un grupo arilalquiloxi; R9 es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, arilo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroaroilo, halógeno ciano, aldehido, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, RhR-amino, alcoxialquilo, alquilenedioxi, ariloxialquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, alquiltio, ariltio, alquiloxicarbonilo, alquiloxicarboniloxi, ariloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilamino, ariloxicarboniloxi, carboxi, RhR'-aminocarboniloxi, RhR'-am¡nocarbonilo, RhR-aminoalcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, RhRliminosulfonilo, RhRl-aminocarbonil(Rh)amino, trifluorometil-dulfonil(Rh)amino, heteroarilosulfonil(Rh)amino, sulfonil(Rh)amino, arilsulfonil(Rh)aminocarbonilo, alquilosulfonil(Rh)amino, arilcarbonil(Rh)aminosulfonilo, y un sustituyente alqu¡losulfonil(Rh)aminocar onilo; Rh es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidraxialquilo, cada uno de dichos grupos es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rj como son el sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido; R1 es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidraxialquilo, cada uno de tales grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes R1; RJ es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo,halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidraxialquilo, en donde los sustituyentes de ios grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido son seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arílalquilo, heteroarílo, heteroarilalquilo, aríloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk es seleccionado de hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arílalquilo, heteroarílo, heteroarilalquilo, aríloxicarbonilo; alquiloxicarbonilo, RcRdamino carbonilo, R°Rdam¡nosulfonilo, RcRdaminoalcanoilo y RcRdaminoalquisulfonilo, para preparar un medicamento para tratar un huésped mamífero que tiene una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasa de matriz.
102.- El uso de conformidad con la reivindicación 100 en donde dicho compuesto corresponde en estructura a la Fórmula C1 en donde W, R1, R5, Re, R 3 y R14 son como se definió antes.
103.- El uso de conformidad con la reivindicación 100 en donde dicho compuesto corresponde en estructura la Fórmula C2 C2 en donde W, R5, R° y R14 son como se definió antes, Ph es feniio sustituido en su propia posición 4- con un sustituyente R4, en donde R4 es un sustituyente que tiene una longitud de cadena de 3 a alrededor de 14 átomos dé carbono.
104. - El usó de conformidad con la reivindicación 103 en donde dicho sustituyente R4 es seleccionado del grupo que consiste de un grupo feniio, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo anilino, un grupo fenilazo, un fenilureido, un benzamido, un nicotinamido, un isonicotinamido, un grupo picolinamido, un heterociclo, heterociclohidrocarbilo, arílheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroaríloheterociclo-hidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidracarbilo, aríloxíhidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arílcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinarilo, hidrocarbiltio-hidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, aríltio-hidrocarbilo, heteroariltiohidrocarbilo, hidrocarbilo-tioarilhidrocarbilo, arilhidrocarbiltiohidrocarbilo, arilhidrocarbiltioarílo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino, y un grupo heteroaríltio.
105. - El uso de conformidad con la reivindicación 104 en donde dicho sustituyente R4 es él mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi, nitrógeno, ciano, perfluorohidrocarbilo, trifluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, aríloxi, ariltio, ariiamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroaríltio, heteroarilamino, heteroarhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonilohidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilo amino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arílhidrocarbilamino, heterocíclico, heteroarílo, hidroxicarbonilo-hidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo, arilcarbonilo, arilhidrocarbiloilo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi-carbonilhidrocarbilo, hidrocarbilhidroxicarbonilo-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilocarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilocarbonilamino, heterociclo- hidrocarbilocarbonilamino, arilhidrocarbilohidrocarbonilamino, heteroarilocarboniiamino, heteroarilhidrocarbilocarbonilamino, ' heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbiiosulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilosulfonilamino, heteroarilosulfonilamino heteroarilhidrocarbilo- sulfonilamino, ciclohidrocarbilosulfonilamino, heterociclohidrocarbilosulfonilamino y grupo aminohidrocarbilo N- monosustituido o ?,?-disustituido, en donde el sustituyente(s) en el nitrógeno son seleccionados del grupo que consiste de hidrocarbilo, arilo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arílhidrocarbiloxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo, y hidrocarboilo, o en donde el nitrógeno y dos sustituyentes unidos al mismo forman un grupo de anillo heterocíclico o heteroarílo de 5 a 8 miembros.
106.- El uso de conformidad con la reivindicación 100 en donde dicho dicho compuesto corresponde en estructura a la Fórmula D4 en dónde R5 y RL son como se aßt???? antes y * es un sustituyente que tiene una longitud de cadena de 3 a alrededor de 14 átomos de carbono.
107. - El uso de conformidad con la reivindicación 106 en donde dicho sustituyente R4 es seleccionado del grupo que consiste de un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo tiofenoxi, un grupo anilino, un grupo fenilazo, un fenilureido, un benzamido, un nicotinamido, un isonicotinamido, un grupo picolinamido, un heteroclclo, heterociclohidrocarbilo, arílheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbilo, heteroarilhidrocarbilo, heteroariloheterociclohidrocarbilo, arilhidrocarbiloxihidrocarbilo, ariloxihidrocarbilo, hidrocarboilhidrocarbilo, arilhidrocarboilhidrocarbilo, arílcarbonilhidrocarbilo, arilazoarilo, arilhidrazinarílo, hidrocarbiltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilo, aríltiohidrocarbilo, heteroaríltiohidrocarbilo, hidrocarbiltioarilhidrocarbilo, arílhidrocarbiltiohidrocarbilo, arílhidrocarbiltioarilo, arilhidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbilamino, y un grupo heteroaríltio.
108. - El uso de conformidad con la reivindicación 107 en donde dicho sustituyente R4 es él mismo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, hidrocarbilo, hidrocarbiloxi. nitrógeno, ciano, perfluorohidrocarbilo, trífluorometilhidrocarbilo, hidroxi, mercapto, hidroxicarbonilo, aríloxí, ariltio, arílamino, arilhidrocarbilo, arilo, heteroariloxi, heteroaríltio, heteroariloamino, heteroarhidrocarbilo, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbilo, heterociclooxi, hidroxicarbonilhidrocarbilo, heterociclotio, heterocicloamino, ciclohidrocarbiloxi, ciclohidrocarbiltio, ciclohidrocarbilamino, heteroarilhidrocarbiloxi, heteroarilhidrocarbiltio, heteroarilhidrocarbilo-amino, arilhidrocarbiloxi, arilhidrocarbiltio, arílhidrocarbilamino, heteroclclico, heteroarílo, hidroxicarbonilo-hidrocarbiloxi, alcoxicarbonilalcoxi, hidrocarbiloilo, arílcarbonilo, arílhidrocarbiloilo, hidrocarboiloxi, arilhidrocarboiloxi, hidroxihidrocarbilo, hidroxihidrocarbiloxi, hidrocarbiltio, hidrocarbiloxihidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilo, hidroxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi-carbonilhidrocárbilo, hidrocarbilhidroxicarbonilo-hidrocarbiltio, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiloxi, hidrocarbiloxicarbonilhidrocarbiltio, amino, hidrocarbilocarbonilamino, arilcarbonilamino, ciclohidrocarbilocarbonilamino, heterociclohidrocarbilocarbonilamino, arilhidrocarbilo carbonitamino, heteroarilocarbonilamino, heteroarilhidrocarbiiocarbonilamino, heterociclohidrocarbiloxi, hidrocarbilosulfonilamino, arilsulfonilamino, arilhidrocarbilosulfonilamino, heteroarílosulfonilamino, heteroarilhidrocarbilo sulfonilamino, ciclohidrocarbilosulfonilamino, heterociclohidrocarbilosulfonilamino y grupo aminohidrocarbilo N-monosustituido o ?,?-disustituido, en donde el sustituyente(s) en el nitrógeno son seleccionados del grupo que consiste de hidrocarbilo, arilo, arilhidrocarbilo, ciclohidrocarbilo, arilhidrocarbiioxicarbonilo, hidrocarbiloxicarbonilo, y hidrocarboilo, o en donde el nitrógeno y dos sustituyentes unidos al mismo forman un grupo de anillo heterocíclico ó heteroarílo de 5 a 8 miembros.
109. - El uso de conformidad con la reivindicación 100 en donde dicho sustituyente R1 tiene una longitud mayor que la de un grupo octilo y menor que la de un grupo estearilo.
110. - El uso de conformidad con la reivindicación 100 en donde dicho compuesto o sal es administrado en múltiples ocasiones.
111. - El uso de un compuesto correspondiente en estructura a la Fórmula VIB-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R5 y R6 son independientemente seleccionados el grupo que consiste de un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxil, ciano, alcoxi, halógenoalquilo, halógenoalquiloxi, hidroxialquilo, un sustituyente RbRcaminoalquilo, tiol, alquiltio, aríltio, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, halógenoalquilo, heterociclooxi y un sustituyente RbRcaminoalquiloxi; o Rs y R6 junto con los átomos al que está enlazado forma un anillo posterior carbocíclico o heterocíclico alifático o aromático que tiene de 5 a 7 miembros; y dicho R7 y R8 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, halógenoalquilo, Raoxialquilo, cicloalquilo, cicloaiquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, y un sustituyente heterociclo VIB-2, cada uno de dichos grupos sustituyentes es opcionalmente sustituido con un sustituyente -A-R-E-Y; en dicho sustituyente -A-R-E-Y, A es seleccionado del grupo que consiste de (1) -0-; (2). -S-; (3) -NRk- ; (4) -CO-N (Rk) o -N (Rk) -CO-; (5) -CO-O- o -0-CO-; (6) -0-CO-O-; (7) -HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; .(9) -O-C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-; (13) -CHr; (14) -O-CH2- o -CH2-0-; (15) -S-CH2- o -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -S02-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado a R7 ó R8, o ambos R7 y R8; la porción R es seleccionado del grupo que consiste de un alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroariio, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloaiquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el sustituyente arilo, heteroariio, cicloalquilo" o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenedioxi-Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoiloamino, y un grupo alcoxicarbonilo; el grupo E es seleccionado del grupo que consiste de (1) -CORfl- o -ReCO-; (2) -CON(Rk>- o -(Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02Rfl- o -ReS0_r; (5) -S02-; (6) -N(Rk) -S0r o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R es enlazado directamente a Y; y Y está ausente o es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arito, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, ariloxi, aralcoxi, heteroariloxi, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trifluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoalquilo , en donde el grupo arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un grupo alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, y un amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo, y un grupo aralquilo ; o R7 y R8 tomado junto con el átomo de nitrógeno a los cuales están enlazados forman un grupo -G-A-R-E-Y en donde G es un grupo N-heterociclo ; el sustituyente A es seleccionado del grupo que consiste de (1) -0-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N(Rk) o -N(Rk) -CO-; (5) -CO-0- o -0-CO-; (6) -0-CO-O-; (7) -HOCH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -CsC-; (10) -N=N-; (11 ) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-;(13) -CH ; (14) -O-CH2- o -CH2-O-; (15) -S-CH2- o -CH2-S-; (16) -SO-; y (17) -SO2-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado al grupo N-heterociclo, G la porción R es seleccionada del grupo que consiste de un alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxialquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el sustítuyente arílo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del .grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, amino, alcoxicarboniialquilo, alcoxi, alquilenedioxi-Ci-C2-, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoiloamino, y un grupo alcoxicarbonilo; la porción E es seleccionada del grupo que consiste de (1) -COR8- o -R°CO-; (2) -CON(Rk)- o -(Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02-Rfl- o -Re-S0z-; (5) -SOz-; (6) -N(Rk)-S0r o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R está enlazado directamente a Y; y la porción Y está ausente o es seleccionada del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arílo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi; nitrilo, nitrógeno, aríloxi, aralcoxi, heteroaríloxi, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoalquilo, en donde el grupol arílo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un alcanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arílo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo, y un gmpo aralquilo; Ra es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquílo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, RbRcaminoalcanoilo, halógenoalcanoilo, RbRcaminoalquilo, alcoxialquilo, halógenoalquílo y un grupo arílalquiloxi; Rb y Rc son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arílalquílo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoalquílo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilocarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquílo, heteroariltioalquilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, alquilosulforiilo, heteroarilosulfonilo, carboxiaiquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiloiminocarbonilo, ariliminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquenilo, alquiltioalquenilo, heteroarilalquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolalcanoilo, alqueriyl, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arninoalquilocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilosulfonilo, aminosulfonilo en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd o los sustituyentes en el grupo amino tomados junto con el amino nitrógeno forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opclonalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquilo, aillo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarboniio,.alcoxicarbonilo y un grupo arílalquiloxicarbonilo ; y Rf es seleccionado del grupo que consiste de un grupo nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arilo, alcoxi, ciano, y un RdReamino; Rg es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, arilo, heteroarílo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroaroilo, halógeno ciano, aldehido, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquiniio, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, aríloxi, heteroaríloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, alcoxiarílo, alcoxiheteroarilo, RhR'-amino, alcoxialquilo, alquilenedioxi, ariloxialquilo, perfluoroalquilo, trifluoroalquilo, aiquiltio, ariltio, alquiioxicarbonilo, alquiloxicarboniloxi, ariloxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, arilalquiloxi-carboniloamino, ariloxicarboniloxi, carboxi, RhR'-aminocarboniloxi, RhRi-aminocarboniio, RhRi-aminoalcanoilo, hidroxiaminocarbonilo, RhR'aminosulfonilo, RhR'-aminocarbon¡l(Rh)amino, trifluorometi!sulfonil(Rh)am¡no, heteroarilosulfonil(Rh)amino, arilsulfonil(Rh)amino, arilsulfon¡l(Rh) aminocarbonilo, alquilosulfonil(Rh)amino,.arilcarbonil-(Rh)aminosulfonilo, y un sustituyente alquilosulfonil(Rh)aminocarbonilo; Rh es seleccionado del grupo que consiste de un arílalquilo, arilo, heteroarílo, heterociclo, alquilo, alquiniio, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiioxicarbonilo, arílalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido ó no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de dichos grupos es opcionalmente sustituido por uno o dos grupos independientemente seleccionados de sustituyentes RJ como son los sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido; R1 es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, aiquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilalquiio, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarboniío, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de tales grupos son opcionalmente sustituidos por uno o dos sustituyentes R]; RJ es seleccionado del grupo que consiste de un arilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, aiquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarboniío, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, en donde los sustituyentes de los grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido son seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, aiquenilo, aiquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, ariloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk es seleccionado de hídrido, alquilo, aiquenilo, aiquenilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, RcRdamino carbonilo, RcRdaminosulfonilo, R°Rdaminoaicanoilo y RcRdaminoalquisulfonilo, para preparar un medicamento para tratar a un mamífero huésped que tiene una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasa de matriz.
112.- El uso de conformidad con la reivindicación 111 en donde dicho compuesto corresponde en estructura a la Fórmula VIB-3
113.- El uso de conformidad con la reivindicación 111 en donde dicho compuesto corresponde en estructura a la Fórmula VIII ó Vlll-B VIII VDI-B
114. - El uso de conformidad con la reivindicación 111 en donde dicho sustituyente NR7R8 tiene una longitud mayor que la de un grup octilo y menor que la de un grupo esterarílo.
115. - El uso de conformidad con la reivindicación 14 en donde dicho NR7R8 es el sustituyente -G-A-R-E-Y.
116. - El uso de conformidad con la reivindicación 111 en donde dicho compuesto o sal es administrado en múltiples ocasiones.
117. - El uso de un compuesto que corresponde en estructura a la Fórmula VI IB o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R5 y R6 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, cicloalquilo, acilalquilo, halógeno, nitrógeno, hidroxilo, ciano, alcoxi, halógenoalquilo, halógenoalquiloxi, hidroxialquilo, un sustituyente RbRcaminoalquilo, tiol, alquiltio, ariltio, cicloalquiltio, cicloalcoxi, alcoxialcoxi, perfluoroalquilo, halógenoalquilo, heterociclooxi y un sustituyente RbRcaminoalquiloxi; o R5 y R6 junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo carbocíclico o heterocíclico alifático o aromático posterior que tiene 5 a 7 miembros; y en el sustituyente -G-A-R-E-Y, G es un grupo N-heterociclo; el sustituyente A es seleccionado del grupo que consiste de (1) -0-; (2) -S-; (3) -NRk-; (4) -CO-N (Rk) o -N (Rk) -CO-; (5) -CO-0- o -0-CO-; (6) -0-CO-0-; (7)-HC=CH-; (8) -NH-CO-NH-; (9) -C=C-; (10) -N=N-; (11) -NH-NH-; (12) -CS-N(Rk)- o -N(Rk)-CS-; (13) -CH2-; (14) -O-CH2- o -CH2-O-; (15) -S-CH2- o -CHz-S-; (16) -SO-; y (17) -SO2-; o (18) A está ausente y R está directamente enlazado al grupo N-heterociclo, G; la porción R es seleccionada del . grupo que consiste de un alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxiaiquilo, heterocicloalcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, y un grupo heterocicloalquiltioalquilo en donde el sustituyente arilo o heteroarilo o cicloalquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales seleccionados del grupo que consiste de un halógeno, alquilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trrfluorometilalquilo, amino, alcoxicarbonilalquilo, alcoxi, alquilenedioxi-Ci-C2, hidroxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilamino, nitrógeno, hidroxi, hidroxialquilo, alcanoilamino, y un grupo alcoxicarbonilo; la porción E es seleccionada del grupo que consiste de (1) -COR9- o -R9CO-¡ (2) -CON(Rk)- o -(Rk)NCO-; (3) -CO-; (4) -S02-RB- o -R9-S02-; (5) -SO2-; (6) -N(Rk) -SO2- o -S02-N(Rk)-; o (7) E está ausente y R esTÁ enlazado directamente A Y; y la porción Y está ausente o es seleccionada del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alcoxi, halógenoalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, nitrilo, nitrógeno, aríloxi, aralcoxi, heteroaríloxi, heteroaralquilo, Raoxialquilo, perfluoroalcoxi, perfluoroalquiltio, trífluorometilalquilo, alquenilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, y un grupo aminoalquilo, en donde el grupo arilo, heteroarilo, aralquilo o heterocicloalquilo es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos radicales independientemente seleccionados del grupo que consiste de un aicanoilo, halógeno, nitrógeno, nitrilo, halógenoalquilo, alquilo, aralquilo, arilo, alcoxi, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxi y un grupo amino en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (ii) sustituido con uno o dos grupos independientemente seleccionados de hídrido, alquilo, y un grupo aralquilo; en donde Ra es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arilalquilo, arilo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, RbR aminoalcanoilo, halógenoalcanoilo, RbRcaminoalquilo, alcoxialquilo, halógenoaiquilo y un grupo arílalquiioxi; Rb y R° son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alcanoilo, arilalquilo, aroilo, bisalcoxialquilo, alquilo, halógenoaiquilo, perfluoroalquilo, trifluorometilalquilo, perfluoroalcoxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilocarbonilo, arilo, heterociclo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, heteroarilalcoxialquilo, heteroariltioalquilo, arilsulfonilo, aralcanoilo, alquilosulfonilo, heteroarilosulfonilo, carboxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, alquiloiminocarbonilo, ariiiminocarbonilo, heterocicloiminocarbonilo, ariltioalquilo, alquiltioalquito, aríltioalqueniio, alquiltioaiquenilo, heteroarilalquilo, halógenoalcanoilo, hidroxialcanoilo, tiolaicanoilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, aríloxicarbonilo, aminoalquilocarbonilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, aminoalquilosulfonilo, aminosulfonilo en donde el amino nitrógeno es (i) no sustituido o (¡i) independientemente sustituido con uno o dos radicales Rd, o los sustituyentes en el grupo amino tomados junto con el amino nitrógeno forman un grupo heterociclo saturado o parcialmente no saturado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rd o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos independientemente seleccionados de sustituyentes Rf; Rd y Re son independientemente seleccionados del grupo que consiste de un hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílalquilo, arílo, alcanoilo, aroilo, arilalquicarbonilo, alcoxicarbonilo y un grupo arilalquiloxicarbonilo; y Rf es seleccionado del grupo que consiste de un nitrógeno, hidroxi, alquilo, halógeno, arílo, alcoxi, ciano, y un grupo RdReamino; RB es seleccionado del grupo que consiste de un hídrido, arílo, heteroarilo, heterociclo, aroilo, alcanoilo, heteroaroilo, halógeno ciano, aldehido, hidroxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, ariloxi, heteroaríloxi, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, cada uno de tales grupos son opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes RJ; Rj es seleccionado del grupo que consiste de un arílalquilo, arílo, heteroarilo, heterociclo, alquilo, alquinilo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo, arilalquiloxicarbonilo, carboxialquilo, halógenoalquilo, alcanoilo, aroilo, aminoalcanoilo sustituido o no sustituido, halógeno alcanoilo y un grupo hidroxialquilo, en donde los sustituyentes de ios grupos aminoalquilo sustituido y aminoalcanoilo sustituido son seleccionados del grupo que consiste de un alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo y un grupo alquiloxicarbonilo; y Rk es seleccionado de hídrido, alquilo, alquenilo, alquenilo, arílo, arílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilo, RcRdamino carbonilo, RcRdaminosulfonilo, RcRdaminoalcanoilo y RcRdaminoalquisulfonilo, para preparar un medicamento para tratar a un huésped mamífero que tiene una condición asociada con actividad patológica de metaloproteasa de matriz.
118.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 7 en donde dicho compuesto o sal es administrada en múltiples ocasiones.
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