MXPA01011343A

MXPA01011343A - Particulas de lipidos a base de mezclas de lipidos liquidos y solidos asi como procedimiento para su produccion.

Info

Publication number: MXPA01011343A
Application number: MXPA01011343A
Authority: MX
Inventors: Rainer Helmut Mueller
Original assignee: Pharmasol Gmbh
Priority date: 1999-05-07
Filing date: 2000-05-08
Publication date: 2002-06-04
Also published as: CA2369594A1; AU4917900A; EP1176949A2; BR0010354A; TR200103188T2; WO2000067728A2; EP1176949B1; WO2000067728A3; JP2002544155A

Abstract

La invencion se refiere a particulas de lipidos libres de agentes activos o cargadas con agentes activos, con una matriz mixta de lipidos solidos y liquidos (las llamadas particulas solidas-liquidas), las particulas presentan una estructura desordenada (parcialmente cristalina, mayoritariamente no cristalina hasta amorfa) formando conglomerados semi- solidos a solidos; asi como a un procedimiento para la produccion de esas dispersiones, en especial a un procedimiento para producir dispersiones de particulas solidas altamente concentradas con un contenido de lipidos de 30 a 95% o un contenido de solidos de 30 a 95% (lipidos y estabilizador), tratandose aqui de particulas enteras contrariamente a las cremas bianfifilicas, y/o las dispersiones de particulas altamente concentradas al diluirse producen dispersiones fluidas de particulas con una fase exterior.

Description

PARTÍCULAS DE LÍPIDOS A BASE DE MEZCLAS DE LIPIDOS LÍQUIDOS Y SÓLIDOS ASÍ COMO PROCEDIMIENTO PARA SU PRODUCCIÓN CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las partículas lípidas de diferentes tamaños, son usadas para la aplicación controlada de medicamentos. Granulos de lípidos cargados con medicamentos con un tamaño de aproximadamente 0.10-2.0 mm se usan para rellenar cápsulas de gelatina dura, de los granulos de lípidos se libera de forma retardada el medicamento (preparado comercial Mucosolvan ® (Muller, R.H., nanopartículas de lípidos sólidas (S.L.N.) en Muller, R.H., Hildebrand, G.E. (fabricante), tecnología farmacéutica: medicamentos modernos, editorial científica Stuttgart, 357 - 366, 1998)) Las micropartículas de lípidos pueden utilizarse para diferentes formas de aplicación de productos tópicos (por ejemplo cremas) que van desde medicamentos orales hasta parenterales. Una clase principal de pequeñas partículas, son las nanopartículas de lípidos sólidas (sólid lipidnanoparticles - SLN ®) que poseen un campo de aplicación todavía más amplio. Debido a la fineza del tamaño de partícula, es por ejemplo, también posible un uso oftalmológico . Las partículas de lípidos pueden utilizarse en forma de una dispersión fluida, esto es, las partículas de lípidos están dispersadas en una fase acuosa (por ejemplo, en una solución isotónica de glucosa) o en una fase no acuosa (por ejemplo en, PEG 600 o aceite) . Al utilizarse como dispersión, el sistema por lo regular debe ser fluido, esto es debe tener una viscosidad baja. La concentración de lípidos en las dispersiones, es por lo regular relativamente baja en el rango de aproximadamente 1-10% (porcentaje en peso) . Para la mayoría de las aplicaciones, esto es suficiente, en caso de que se necesite puede también aumentarse la concentración de partículas lípidas, sin grandes problemas hasta en un 20% (análogamente a las emulsiones al 20% para la alimentación parenteral) . La situación relacionada a la concentración de lípidos requerida, es diferente en el caso de la introducción de partículas lípidas en medicamentos tradicionales como cremas, medicamentos orales, como tabletas, granulados y cápsulas así como en las formas parenterales con un volumen de inyección limitado. Aquí se requieren en lo esencial, mayores concentraciones de lípidos para reducir la fracción de agua de la dispersión que por ejemplo debe ser eliminada para la producción de tabletas. Esto se aplica en especial en el caso de que deban incluirse altas cantidades de lípidos en esas formas de medicamentos que también están condicionadas por una baja capacidad de carga de la partícula con el medicamento por parte de la partícula . La introducción de partículas lípidas altamente concentradas en esas formas de medicamentos, no es problemática, cuando se trata de una partícula relativamente grande (> 100 µm) . Los lípidos pueden molerse en forma de polvo grueso con un molino convencional. Las partículas así obtenidas, con un tamaño de 100 - 200 µm se mezclan en forma de polvo en el proceso de preparación del medí camento . La situación es más difícil en el caso de las micropartículas de lípidos y de las nanopartículas de lípidos. En el caso de las micropartículas de lípidos en el rango de aproximadamente 1 - 100 µm se requiere un molido altamente energético para lograr esa fineza en el tamaño de las partículas. El calor que irremediablemente se produce durante el proceso de molido, puede conducir a que el lípido se funda y se aglomere, normalmente se requiere un enfriamiento. El polvo en partículas finas en el caso de una superficie hidrófoba tiende a la agregación de las partículas. Para evitar ese problema, es esencial el molido en húmedo, eventualmente utilizando un tensoactivo. Las 5 partículas de lípidos muy finas, esto es, en el rango de algunas mieras y en especial en el rango de los nanometros, por lo regular no pueden obtenerse con un molido en seco. Para el molido húmedo, se dispersa el polvo grueso de lípidos en un líquido y se procesa con un molino para líquidos • correspondiente (por ejemplo, un molino de coloides) . Otras posibilidades de producción, son el procedimiento de homogenización a alta presión (Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (fabricante, tecnología farmacéutica: medicamentos modernos, editorial científica Stuttgart, 357 - 366, 1998)) o alternativamente precipitación (Morel, S., Ugazio, • E., Cavalli, R., Gaseo, M. R., Timopentina en nanopartículas lípidas sólidas, Int. J. Pharm., 259 - 261, 1996) . Las partículas de lípidos muy finas en las formas de medicamentos antes mencionadas, por lo regular sólo pueden procesarse en forma de dispersión . Las dispersiones de partículas lípidas altamente concentradas son esenciales para la preparación de medicamentos para la administración oral y algunos para la administración parenteral. Así, para la preparación de tabletas se utiliza la dispersión acuosa de partículas de lípidos como líquido de granulación. El volumen de dispersión acuosa de partículas lípidas que como líquido de granulación, se utilizará para el procesamiento de una cierta cantidad de partículas lípidas, no debe ser demasiado alto, ya que entonces se tendría que retirar demasiada agua o la granulación ya no sería posible. Lo mismo se aplica para las dispersiones acuosas de partículas de lípidos que han de usarse para amasar una mezcla de excipientes para la extrusión de granulados. Las cápsulas de gelatina blandas pueden rellenarse con dispersiones de partículas líquidas no acuosas. Para no rebasar el volumen de llenado máximo posible en el caso de una capacidad de carga con medicamento máxima indicada, debe aquí también presentar la dispersión de partículas lípidas una concentración suficientemente alta de partículas lípidas. Esto se explicará con un ejemplo. La dosis única de ciclosporina para adultos, es de aproximadamente 200 mg . Las nanopartículas lípidas producidas utilizando ciclosporina, tienen una capacidad de carga máxima del 20%, esto es, la matriz de lípidos consiste de 200 mg de ciclosporina y 800 mg de lípido (Muller, R.H., Runge, S.A., Ravelli, V., Formulación Farmacéutica de Ciclosforina con propiedades biofarmacéut icas mejoradas, mayor calidad física y estabilidad así como un procedimiento para su preparación, DE 198 19 273) . Esta dosis única debe administrarse en dos tabletas de 1 g. Cada una, esto es, 1 gramo de partículas lípido - ciclosporina, debe ser amasado con un gramo de excipiente para formación de tabletas en el proceso de granulación. En el estado actual de la tecnología de producción de nanopartículas lípidas, se dispersa 1 g de nanopartículas lípidas cargadas con ciclosporina en 4 g de agua (volumen total de la dispersión acuosa de nanopartículas de lípidos: Aproximadamente 5 ml = 5 g. Al mezclar esos 5 g con 1 g de excipiente para tabletas, deben eliminarse así 4 g de agua, después de la separación de las tabletas se obtienen 2 g de una mezcla para tabletas. Es claro que en el caso de esas dispersiones de nanopartículas de lípidos poco concentradas, no es posible realizar una granulación (eliminación de 4 g de agua de 6 g de mezcla de granulado. Se requieren dispersiones de partículas de lípidos con un contenido de lípidos de 50 - 70%. Problemas similares se presentan en el caso de (a) medicamentos con una dosis única en promedio más alta, al introducir las partículas de lípidos cargadas con medicamentos en las formas tradicionales de los medicamentos y (b) medicamentos que ciertamente tienen una dosis única reducida pero que sin embargo, no pueden introducirse en las partículas lípidas (baja capacidad de carga) . SUMARIO DE LA INVENCIÓN El objeto de la invención es por lo tanto, la búsqueda de un procedimiento de preparación para la producción de dispersiones de nanopartículas de lípidos con un contenido de lípidos de 30 a 95% o un contenido de sólidos (lípido + tensoactivo y/o estabilizador) de 30 a 95%. La preparación de dispersiones de micropartículas de lípidos, en el rango micrométrico inferior, se describe en varias patentes, solicitudes de patentes y en la literatura. Las concentraciones máximas de lípidos utilizadas máximas de acuerdo con las reivindicaciones o los ejemplos de las patentes, son por ejemplo, de 3% (Domb, A., Lipospheres for controlled delivery of substances, US-A-5 , 188 , 837 , 1993], 30% [Gaseo, M.R., Method for producing sólid lipidmicro-spheres having a narrow size distribution, US-A-5 , 250 , 236 1993] y 20% [Speiser, P., Nanogranulados de lípidos como sistema portador de medicamentos para la administración oral, patente Europea EP 0 167 825, 1990. En el caso de concentraciones más altas, se describe la formación de geles (grasa en agua) o de pomadas (agua dispersada en grasa) . La cantidad de grasa utilizada máxima para la preparación de nanopartículas de lípidos, es del 30% (Müller, R.H., Lucks, J.S., portador de medicamento de partículas lípidas sólidas, sólid 1 ipidnanospheres (SLN, patente europea EP 0 305 497, 1996) . También en el caso de nanopartículas lípidas, se describe la formación de geles lípidos (cremas, aceite/agua) usando cantidades más altas de lípidos (Freitas, C., Müller, R.H., Effect of light and temperatura on zeta potential and physical stability in Sólid LipidNanoparticle (SLN®) Dispersions, Int. J.

Pharm, 221 - 229, 1998) . Durante la preparación de nanopartículas de lípidos, por medio de precipitación (Gaseo, M.R., Method for producing sólid lipidmocrospheres having a narrow size distribution, UA-A-5 , 250 , 236 , 1993) se vierte una microemulsión de lípidos caliente a una solución acuosa de tensoactivo fría. Esta etapa de precipitación, produce obligatoriamente 5 dispersiones de nanopartículas de lípidos altamente diluidas. La concentración máxima alcanzable en la dispersión acuosa, de acuerdo con la patente es de, 0.5 - 3% (Gaseo, M.R., Method for producing sólid lipidmocrospheres having a narrow size distribution, UA-A- 5 , 250 , 236 , 1993) . • El objetivo de los procedimientos hasta ahora conocidos, era el de obtener dispersiones de partículas de tamaños homogéneos. Las dispersiones de partículas homogéneas se vuelven importantes especialmente en las patentes en las cuales se realiza la producción de las partículas por medio del procedimiento de homogenización. Las partículas • homogéneas en las dispersiones en un medio de homogenización tienden sin embargo, a colocarse en forma de un "collar de perlas" y a formar geles. El ejemplo clásico, es la formación de gel de partículas de Aerosil fuertemente individuales que se presenta tanto en medios acuosos como en medios no acuosos (por ejemplo, aceites) (ilustración 1) .

Estos geles en forma de collar de perlas, son descritos en los libros de texto (List, P.H. Enseñanza sobre formas de medicamentos, editorial Científica Stuttgart, pp . 264, 1976) . Una formación de gel análoga, se describe sin embargo también para partículas que se encuentran relativamente polidi sper sas durante la preparación. Un ejemplo clásico de esto, son los geles de bentonita descritos en los libros de texto texto (List, P.H. Enseñanza sobre formas de medicamentos, editorial Científica Stuttgart, pp . 264, 1976) (ilustración 2) . Los enlaces en el interior de la estructura de gel de la bentonita y el Aerosil, no son covalentes, sino puramente electrostáticos y/o son enlaces formados por puentes de hidrógeno. Aunque no se encuentran presentes enlaces covalentes, las estructuras de gel son relativamente estables. Ya con concentraciones reducidas se obtiene un gel altamente viscoso (por ejemplo, 2% de aerosil en Miglyol 812) . Se encontró en las nanopartículas de lípidos, que estas poseen una envoltura exterior delgada con diferente estructura del núcleo de las partículas (ver Muhlen., A., Schwarz, C., Mehnert, ., Sólid lipidnanopart icles (SLN) for controlle druck delivery - Drug reléase and reléase mechanism), Eur. J. Pharm Biopharm 45, 149, 1998, Lukowsky, G., Werner, U., Pflegel, P., surface invest igat ion and drug reléase of drug-loaded sólid lipidnanopart icles , resúmenes de la 2a. Junta mundial APGI/APV, París 573 - 574, 1998) . Si las • 5 partículas entran en contacto entre sí, entonces la modificación cristalina líquida a se transforma en la modificación sólida ß, se forman puentes sólidos de lípidos y agregados de partículas, ilustración 3) . Con una avanzada agregación de partículas, se forma un gel altamente sólido (Freitas, C., Müller, R.H., Correlatión between long-term stability of sólid lipidnanoparticles (SLN) and cr i s t al lini t y of the lipidphase, Eur. J. Pharm. Biopharm., 47, 125 - 132, 1999) . Se encontró que ese proceso de gelificación y formación de gel es más fuerte entre mayor es la concentración de partículas lípidas. Las concentraciones de partículas de lípidos • estudiadas eran relativamente reducidas de 0.1 a 10% (Freitas, C., Müller, R.H., Correlatión between long-term stability of sólid lipidnanoparticles (SLN) and cri st al 1 ini t y of the lipidphase, Eur. J. Pharm. Biopharm., 47, 125 - 132, 1999, Freitas, C, Lucks, J.S., Müller, R.H., Effect of storage conditions on long term stability of "Sólid LipidNanoparticles" (SLN) in aqueous dispersión, Resúmenes de la Ia. Asamblea mundial APGI/APV, Budapest, 493 - 494, 1995). Durante la formación del gel, las partículas de lípidos adicionalmente se adhieren casi completamente por medio de puentes de sólidos en lípidos. En vista de los fenómenos de formación de gel, antes descritos de las partículas monodispersas y polidi spersas , el mecanismo de formación de puentes de sólidos en el caso de partículas lípidas muy finas y la rápida velocidad de transformación de la modificación a a la modificación ß, que se realiza en el transcurso de minutos por ejemplo, en el caso de grasa dura (Sucker, H., Fuchs, P., Spiser, P., Tecnología farmacéutica, editorial Georg, Thieme, Stuttgart 1978, Bauer, K.H., Fromming, K.H., Fuhrer, C., Tecnología farmacéutica, editorial G. Fischer Stuttgart, página 276, 1997, parece que no es posible la preparación de dispersiones de lípidos altamente concentradas con un tamaño de algunos micrométros, y en especial nanométros. Sorprendentemente, sin embargo se encontró que la dispersión de lípidos homogenizada a alta presión al 40%, contenía nanopartículas separadas (ejemplo 1) . Aun al seguir elevando el contenido de lípidos al 50% podían obtenerse nanopartículas separadas (ejemplo 2) . Para la producción de partículas lípidas en el rango nanométrico inferior o en el rango micrométrico superior se utilizó como sistema dispersante con una baja densidad de potencia, un rotor - estator (Ultra - Turrax, Janke y Kunkel, Alemania) (ejemplo 3) . Físicamente no es posible la preparación de dispersiones de partículas lípidas con un tamaño de partícula uniforme (monodi sper so ) con un contenido de sólidos claramente mayor al 74%. En el caso del empaque más denso, fue el volumen de sólidos del 74%, los poros intermedios (en el caso de la dispersión de partículas líquidas, la fase acuosa) fue del 24%. Para hacer posible un empaque más denso, se prepararon dispersiones de partículas lípidas especiales con un tamaño de partícula no uniforme. Aquí contrariamente a las enseñanzas comunes se utilizaron condiciones de dispersión sub-óptimas (baja presión) o aparato de dispersión sub-óptimos (distribución de densidades de potencia no uniformes) (ejemplo 4) . Se utilizaron exactamente las partes contrarias de las condiciones de preparación y de los aparatos de producción, que normalmente se recomiendan en la literatura para la preparación de dispersiones de partículas lípidas.

El tamaño no uniforme permite un empaque más denso con una distancia constante entre las partículas, ya que las partículas más pequeñas pueden introducirse en los espacios entre las partículas más grandes, con lo cual se mantiene sorprendentemente la integridad de las partículas. La concentración de sólidos de las dispersiones de partículas lípidas descritas en esta invención se encuentra en el rango de 30% hasta 95%. Con un contenido de sólidos ascendiente deben ser las condiciones de preparación sub- óptimas, esto es más polidispersa la dispersión de partículas producida. En el rango de concentración superior debe adicionalmente agregarse la fase lípida en varias etapas sucesivas. La fracción lípida agregada en etapas se dispersan finamente en la fase acuosa de en la presencia de las nanopartículas ya presentes. Al terminarse la dispersión y la transformación en nanopartículas lípidas se agrega otra fracción lípida. Así durante la preparación de 100 g de una dispersión de partículas lípidas al 80% en vez de la adición de ' directamente 80 g de lípidos y 20 g de agua, primero se agregan 20 g de lípidos y 20 g de agua (dispersión al 50%) y a continuación en otras 6 etapas parciales se agregan otros 10 g de lípidos. En cada etapa se realiza así una dispersión de los 10 g de lípidos en 20 g de agua y debido a las proporciones volumétricas, se presenta automáticamente la formación del sistema aceite/agua . La dispersión del lípido en la fase exterior puede realizarse tanto en estado sólido (homogenización en frío) o en estado líquido (homogenización caliente) . En el caso de la homogenización en frío se dispersa el lípido en una solución tensoactiva acuosa (dispersión cruda) y posteriormente se procesa con un aparato correspondiente. En el caso de la homogenización caliente se funde el lípido y la fase exterior caliente a la misma temperatura, se vierte y se dispersa (emulsión cruda) . La emulsión cruda obtenida entonces se procesa con otro aparato de dispersión. Dependiendo del grado de dispersión deseada, la concentración de la fase lípida y el estado agregado del lípido, se utilizan como sistemas dispersantes: homogeni zadores a alta presión del tipo de los homogeni zadores de embolo (APV Gaulin Systema, French Press), homogeni zadores de corriente de chorro (por ejemplo microfluidizador), Sistemas rotor-estator (Ultra-Turrrax, homogeni zadores Silverson) así como mezcladores estáticos en una escala micrométrica y nanométrica (por ejemplo los de la Compañía Sulzer, Sui za ) . En especial en el caso de dispersiones de lípidos fundidos altamente concentrados (homogenización caliente) se parte de que los bianfílicos típicos descritos en los libros de texto forman estructuras de crema [Bauer, K.H., Fromming, K.H., Fuhrer, C. Tecnología Farmacéutica, G. Fischer Verlag Stuttgart, página 276, 1997) (ilustración 4) . De ese tipo de estructuras no pueden obtenerse partículas como por ejemplo nanopartículas. En la presente invención sin embargo se obtuvieron sorprendentemente partículas más enteras también en el caso de mayores concentraciones de lípidos. Puede promoverse la formación de partículas minimizando los agregados de partículas, por medio de aditivos. Esos aditivos so substancias que desplazan el valor pH (por ejemplo para aumentar el potencial Zeta, influir sobre la estructura del tensoactivo como grado de disociación) o aumentar de forma dirigirá la carga de las partículas (como por ejemplo ant i - floculantes como citrato de sodio) . Ese tipo de adiciones pueden también aumentar la estabilidad de la dispersión de las partículas lípidas, por ejemplo incluyendo sobre la estructura acuosa (por ejemplo electrolitos) o por medio de efectos sobre la capa tensoactiva estabilizante (por ejemplo glucosa como lecitina) . Las partículas de lípidos pueden ser cargadas con substancias activas. Las substancias activas son por ejemplo medicamentos, substancias cosméticas, f itoprotectores , aditivos alimenticios, substancias químicas de diferentes tipos (por ejemplo protectores para madera) . La carga con las substancias activas puede realizarse por medio de diferentes formas individuales o en combinación. La o las substancias activas se disuelven en las partículas lípidas, con la ayuda de un disolvente (por ejemplo con tensoactivos o ciclodextrinas) o se dispersan. Además pueden ser adsorbidas en su superficie. Debido al carácter sólido puede también incluirse substancias activas hidrofilas en forma de una solución de la substancia activa en el lípido o en la fase lípida. Después de esa inclusión y subsecuente dispersión del lípido en el medio de dispersión acuoso se forma un sistema Agua/Grasa/Agua, esto es agua en grasa en agua. El núcleo lipoide encierra así a la solución de medicamento debido a su estado agregado sólido mejor que lo que es posible en múltiples emulsiones comparables agua en aceite en agua (Agua/Aceite/Agua) . Las partículas lípidas de acuerdo con la invención pueden producirse de la siguiente forma: 1. Dispersando la fase interna (del lípido o lipoide) en estado fundido o ablandado. La dispersión se realiza por encima de la temperatura ambiente y puede efectuarse por medio de diferentes procedimientos, por ejemplo el descrito adelante. 2. Dispersando la fase interna sólida en estado sólido. La fase sólida para esto se tritura finamente y se dispersa en agua o en un medio acuoso. El núcleo lípido dispersable que es sólido a la temperatura ambiente se carga como se indica antes con una o más substancias activas. Esto puede obtenerse al disolver o dispersar la substancia activa en el lípido, en cuya superficie es adsorbida o se dispersada en el lípido en forma de una solución acuosa, o simul taneamnte se utilizan varios de estos métodos. La introducción de la o de las substancias activas puede realizarse por medio de diferentes métodos. Como ejemplo pueden mencionarse: 1. Disolviendo la substancia activa en la fase interna; 2. Disolviendo la substancia activa en un solvente miscible con la fase interna y adición de esa solución de substancia activa a la fase interna. A continuación, el solvente eventualmente se elimina parcial o totalmente . 3. Dispersando la substancia activa en la fase interna (por ejemplo, por medio de dispersión de un sólido o por medio de precipitación dirigida) . 4. Disolviendo la substancia activa en la fase exterior acuosa (por ejemplo, substancias anfifílicas) y el enlace de la substancia activa en una película de tensoactivo estabilizante de las partículas durante su producción.

Adsorbiendo la substancia activa en la superficie de las partículas. Disolviendo la substancia activa en la fase lípida por medio de un promotor de solución (por ejemplo, un copolímero de bloque o un éster de ácido graso de sorbitano), subsecuentemente la dispersión de la fase lípida para producir la pre- dispersión. La substancia activa se encuentra en las partículas en forma de una solución sólida. Introduciendo las soluciones de substancia activa acuosas en la fase lípida y subsecuentemente dispersión de la fase lípida para producir la predi spers ion , de tal forma que se forma el sistema AGUA/GRASA/AGUA que es análogo a las múltiples emulsiones. Pueden introducirse substancias activas por ejemplo, de las siguientes clases de compuestos químicos : hidrocarburos hidroxilados compuestos de carbonilo como cetonas (por ejemplo, haloper idol ) , monosacáridos, disacáridos y azúcares de amino. Ácidos carboxílicos, tales como ácidos alifáticos, esteres alifáticos y ácidos carboxílicos aromáticos, esteres substituidos con bases, de ácidos carboxílicos alifáticos y aromáticos (por ejemplo, atropina, escopolamina), lactonas (por ejemplo, eritromicina), amidas e imidas de ácidos carboxílicos alifáticos, aminoácidos, ácidos aminocarboxílicos alifáticos, péptidos (por ejemplo, ciclosporinas), polipéptidos, derivados de ß-lactamo, penicilinas, cefalosporinas , ácidos carboxílicos aromáticos (por ejemplo, ácido acet i 1-sal icí 1 ico ) , amidas de ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos carboxilicos vinílicos y esteres de ácidos carboxílicos vinílicos. Derivados de ácido carboxílico, como uretanos y tiouretanos, urea y derivados de urea, derivados de guanidina, hidantoina, derivados de ácido barbitúrico y derivados de ácido tiobarbitúricos . Compuestos nitro, como compuestos nit roaromát icos y compuestos nitro heteroaromáticos Aminas como aminas alifáticas, aminoglucósidos , feni lalqui laminas , derivados de efedrina, hidroxifenilet alonamina , derivados de adrenalina, derivados de anfetaminas, aminas aromáticas y derivados de compuestos de amonio cuaternarios Compuestos que contengan azufre como tioles y disulfanos, sulfonas, esteres de ácido sulfónico y amidas de ácido sulfónico Policarbociclos , como te t racicl inas , esteroides con anillo aromático A, esteroides con función carbonilo alfa, beta insaturados en el anillo A y grupos alfa cetol (ó grupos metilcetona) en el carbono 17, esteroides con un anillo de butenolido en el carbono 17, esteroides con un anillo de pentadienol ido en el carbono 17 y seco-este roides . Heterociclos que contenga oxígeno como derivados de cromano (por ejemplo, ácido cromoglicínico) Heterocíclos que contengan nigrógeno como derivados de pirazol, (por ejemplo, propi fena zona , fenilbutazona) derivados de imidazol (por ejemplo, histamina, pilocarpina), derivados de piridina (por ejemplo, piridoxina, ácido nicotínico), derivados de pirimidina (por ejemplo, trimetoprim) , derivados de indol, (por ejemplo, indometacina), derivados de ácido lisérgico (por ejemplo, ergotamina), derivados de yohimbina), derivados de pirrolidina, derivados de purina (por ejemplo, alopurinol), derivados de xantina, derivados de 8-hidroxiquinoleina , derivados de isoquinoleina, (por ejemplo morfina, codeina) derivados de quinazolina, derivados de benzopir idacina , derivados de pteridina (por ejemplo, met rot exat o ) , derivados de 1 , 4 -benzodia zepina , heterocíclos tricíclicos que contenga nitrógeno, derivados de acridina (por ejemplo, etacridina) y derivados de divenzacepina (por ejemplo, t rimipramina ) Heteroclícos que contengan azufre como derivados de tioxanteno (por ejemplo, cloro protoxen), heterocíclos que contengan N,0 y N,S como heterocíclos monocíclicos que contengan N,0, heterocíclos monocíclicos que contenga N,S, derivados de tiadiacina, heterocíclos bicíclicos que contengan N,S, derivados de benzot iadiacina , heterociclos tricíclicos que contengan N,S y derivados de fenot iacina . Heterocíclos que contengan 0,P,N (por ejemplo, cíclofosfamida ) . Como medicamentos pueden utilizarse en especial, los siguientes grupos de substancias, por ejemplo en forma de sales, esteres, éteres, o en forma libre: ANALGÉSICOS /ANT I REUMÁTICOS Bases BTM como morfina, codeina, piritamida, fentanilo y derivados de fentanilo, levometadona , tramadol, diclofenaco, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, piroxicam, penici lamina . ANTIALÉRGICOS Feniramina, dimetideno, terfenadina, astemizol, loratidina, doxilamina, meclozina, bamipina, clemastina. ANTIBIÓTICOS/QUIMIOTERAPÉUTI COS Entre otros: antibióticos de polipéptidos como colistina, polimixina B, teicplanina, vancomicina, agentes contra la malaria como quinina, halofant riña , mefloquina, cloroquina, inhibidores de los virus como ganciclovir, foscarnet, zidobudin, aciclovir y otros como dapson, fosfomicina, fusafungina, trimetoprim.

ANTIEPILEPTICOS Fenitoina, mesuximida, hect osuximida , primidona, fenobabital, ácido valpróico, carbama zepina , clonazepam. ANTIMICÓTICOS a ) Internos : Nistatina, natamicina, anfotericina B, flucitocina, miconazol, fluconazol, hi t raconazol . b) Externos, además: Clotrimazol, econazol, tioconazol, f ent icona zol , bifonazol, oxiconazol, ketoconazol, isoconazol, tolnaftato. CORTICOIDES (INTERNOS) Aldosterona, fludrocortisona, betametasona, dexametasona, triamcinolona, f luocortolona, hidrocortisona, prednisolona, prednilideno, cloprednol, met i lpredinsolona DERMATOLÓGICOS a) Antibióticos: Tetraciclina, eritromicina, neomicina, gentamicina, clindamicina, framicetina, tirotricina, clorotetraciclina, mipirocina, ácido fusídico. b) Inhibidores virales como los anteriores y además: Podof ilotoxina, vidaravina, tromantadina . c) Corticoides como los anteriores y además: Amcinonida, f lupredniden, alclometasona, clobetasol, diflorason, alcinonida f luosmolona, clocortolona, flumetazona, diflucortolona, fludroxicortid, halometasona, desoximetasona, fluocinolida, fluocort inbutilo, fluprednideno, prednicarbato, desonid. AGENTES DE DIAGNOSTICO. a) Isótopos radioactivos como Te99m, Inlll, OÍ131, unidos de forma covalente a los lípidos o lipoides u otras moléculas o en complejos. b) Compuestos que contengan yodo altamente substituidos, como por ejemplo lípidos. HEMOSTATICOS/ANTIHEMORRAGICOS Factores de coagulación sanguínea VIII, IX. HIPNÓTICOS, SEDANTES. Ciclobarbital, pentobarbital, fenobarbital, metacualona (BTM), Benzodiazepina ( Fluorazepam, midazolam, nitrazepam, lormetazepam, flunitrazepam, triazolam, brotizolam, temazepam, loprazolam) .

HORMONAS DE HIPÓFISIS E HIPOTÁLAMO, PÉPTIDOS REGULADORES Y SUS INHIBIDORES. Corticotropinas, tetracosactid, gonadotropina coriónica, urofolitropina, urogonadotropina, somatropina, metergolina, bromocriptina, terlipresina, desmopresina, oxitocina, argiprecina, orniprecina, leuprorelina, triptorelina, gonadorelina, buserelina, nafarelina, goserelina, somatoestatina. INMUNOTERAPÉUTICOS Y CITOCINAS. Benzoato de Dimepranol-4-acetamido, timopentina, a-interferón, ß-interferón, ?-interferón, filgastrim, interleucinas, azatioprinas, ciclosporinas . ANESTÉSICOS LOCALES. Internos: Butanilicaina, mepivacaina, bupivacaina, hetidocaina, lidocaina, articaina, prilocaina . Externas además: propipocaina, oxibuprocaina, tetracaina, benzocaina. AGENTES ANTIMIGRAÑOSOS Proxibarbal, lisurida, metiserguida, dihidroergotamina, clonidina, ergotamina, pizotifeno . AGENTES NARCÓTICOS Metohexital, propofol, etomidato, ketamina, alfentanilo, tiopental, droperidol, fentanilo.

HORMONAS PARATIROIDEAS, REGULADORES DEL METABOLISMO DEL CALCIO Dihidrotaquisterol, calcitonina, ácido clodrónico, ácido etidrónico. AGENTES OFTALMOLÓGICOS. Atropina, ciclodrina, ciclopentrolato, homatropina, tropicamida, escopolamina, foledrina, hedoxudina, idouridina, tromantadina, aciclovir, acetasolamida, diclofenamida, carteolol, timolol, metipranolol, betaxolol, pindolol, befunlolol, bupranolol, levobunulol, carbacol, pilocarpina, clolidina, neostigmina. PSICOFÁRMACOS. Benzodiazepinas (lorazepam, diazepam) , clometiazol. TERAPÉUTICOS TIROIDIOS 1-tiroxina, carbimazol, tiamazol, propiltiouracilo . SUEROS, INMUGLOBULINAS, VACUNAS. a) Inmuglobulinas generales y específicas, como los tipos de hepatitis, rubéola, citomegalia, rabia, FSME, varicela Zoster, tétanos, factores Rhesus. b) Inmunosueros como la antitoxina del botulismo, difteria, quemaduras, veneno de víboras, veneno de alacrán . c) vacunas como la de la influenza, tuberculosis, cólera, difteria, tipos de hepatitis, FSME, rubéola, hemophilus influensae, varicela, neisseria, paperas, poliomelitis, tétanos, rabia, tifo. HORMONAS SEXUALES Y SUS INHIBIDORES. Anabólicos, andrógenos, antiandrógenos, gestágenos, estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno, etc.) CITOSTATICOS E INHIBIDORES DE LA METÁSTASIS a) alquilantes como nimustina, melfalano, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, busulfano, treosulfano, prednimustina, tiotepa . b) Antimetabolitos como citarabina, fluoruracilo, metotresato, mercaptopurina, tioguanina. c) Alcaloides como vinblastina, vincristina, vindecina. d) Antibióticos como, aclarubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, hepirubicina, hidarubicina, mitomicina, plicamicina. e) Complejos de elementos de grupos secundarios (por ejemplo, Ti, Zr, V, Nb, Ta, Mo, W, Ru, Pt), como carboplatino, cisplatino y compuestos de metaloceno como, dicloruro de titanoceno. f) Amsacrina, decarbazina, estramustina, etopósido, hidróxicarbamida, mitoxantrona, procarbazina, temiposido . g) Fosfolípidos de alquilamido, (descritos en J.M.

Zeidler, F. Emling, W. Zimmermann y H.J. Roth, archivo de farmacia, 324 (1991), 687). h) Lípidos etéricos como hexadecilfosfocolina, ilmofosina y análogos descritos en R. Zeisig, D. Arndt y H. Brachwitz, Farmacia 45 (1990), 809 - 818. i) Taxanos, como por ejemplo, paclitaxel. Las dispersiones de partículas lípidas concentradas, como se dijo antes, debido a su reducido contenido de agua, son especialmente adecuadas para la producción de diferentes medicamentos, como por ejemplo, en forma de granulados (para por ejemplo, rellenar sachets), tabletas, granulados, cápsulas, productos secos como liofilizados y productos secados por aspersión. La ventaja esencial es que sólo deben eliminarse cantidades reducidas de agua. Esto reduce el tiempo de procesamiento, los costos y sobre todo debido al reducido tiempo de procesamiento, se presenta una menor agregación de las partículas. Además, las dispersiones de partículas lípidas concentradas debido a su ya suficientemente alta viscosidad, pueden utilizarse directamente como medicamentos tópicos (por ejemplo geles) o después de la adición de substancias aumentadoras de la viscosidad o de fases aceitosas más líquidas. Las dispersiones pueden eventualmente después de diluirse con agua, ser aspersadas con aparatos comerciales (por ejemplo, para la aplicación nasal) o nebulizarse en forma de aerosol, por ejemplo con un Pariboy (ejemplo 9), o HaloLite ® (firma Medic-Aid Inglaterra) . Otras posibilidades de uso son la producción de medicamentos parenterales, en especial cuando el volumen que ha de aplicarse debe mantenerse en un mínimo. Pueden obtenerse pequeños volúmenes debido a la alta concentración de partículas lípidas. Las partículas lípidas pueden producirse de manera aséptica ó ser esterilizadas posteriormente con procedimientos habituales. Las otras substancias activas que pueden introducirse en las partículas lípidas de acuerdo con la invención, son perfumes de cualquier tipo de origen natural o sintético o semi s intét ico . Como ejemplo sirven aceites etéricos, como aceite de limón (ejemplo XI) aceite de rosas, aceite de lavanda, aceite de bergamota, aceite de melisa, aceite de clavo, aceite de canela, aceite de naranja, aceite de jazmín, aceite de romero, aceite de anís, aceite de hierbabuena, aceite de sándalo o aceite de Ylang Ylang, sus ingredientes aislados como por ejemplo, 1,8-cineol, mentol, hidrato de terpina, limoneno, a-pineno, eugenol, así como perfumes, en especial aceites perfumados. Pueden utilizarse todos los perfumes que se encuentren en el mercado, por ejemplo Allure (ejemplo X2 ) Coco, Egoiste, Chanel no. 5, 19, 22 de Chanel, Miss Dior, Dune, Diorissime ó Fahrenheit de Dior, Roma, Laura, Venezia, De Laura Biagotti, L'air du temps de Nina Ricci, Shalimar de Guerlain, Tressor de Lancome, Gio de Armani, Escape, Obsession, CK ONE, CK BE, Etternity de Calvin Klein, Berlin, Joop, Rococó, All about Eve, What about Adam, Nightflight de Joop, KL, Lagerfeld, Jako de Karl Lagerfeld, Extreme de Bulgari. Además de perfumes con aroma agradable, pueden usarse aromas con efectos molestos, por ejemplo repelentes. Los aromas con efectos molestos pueden utilizarse como preventivos (protección contra la ingestión desapercibida del producto) o como repelente, por ejemplo contra insectos. Ejemplos de repelentes naturales son los aceites de citronela, aceite de eucalipto y alcanfor, ejemplos de repelentes sintéticos, son por ejemplo N,N-dietiltoloamida (DEDT), ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo, 2-etil-l, 3 hexandiol. Otros aromas son los llamados agentes atrayentes como por ejemplo llamados feromonas. Las partículas lípidas con los agentes atrayentes se utilizan por ejemplo en cosméticos o en agentes para la eliminación de insectos. Ejemplos de las feromonas son las androst enonas y el androstenol; en especial se utilizan feromonas humanas. Para la eliminación de insectos o para aniquilar seres vivos pequeños (por ejemplo, pulgas y piojos) pueden las partículas lípidas contener simultáneamente además de los atrayentes, venenos como substancia activa. Alternativamente pueden mezclarse las partículas lípidas que contengan agentes atrayentes con partículas lípidas que contengan veneno. Además de los venenos que llegan a los insect os /pequeños seres vivos por medio de la ingestión oral, pueden utilizarse también venenos de contacto. Debido a su carácter lipófilo, se llega por ejemplo a la adhesión de las partículas lípidas en la estructura de quitina lipófila de los insectos, el veneno de contacto se difunde a partir de las partículas adheridas al insecto. Ejemplos de venenos son los hidrocarburos clorados, como por ejemplo ?-hexaclor ocicloexano , piretrinas, piretroides, fosfatos de alquilo como paraoxona, parationa, fentiona, diclorvos y éster de ácido carbamínico como butoxicarboxima , bendiocarp, metomilo y proxopur. Durante la int roducción de aromas aceitosos, representan esos aceites el componente lípido líquido de las partículas lípidas, esto quiere decir que el aroma líquido se mezcla con un lípido sólido a la temperatura ambiente, adicionalmente pueden mezclarse uno o varios lípidos líquidos adicionales. Los aromas también pueden ser disueltos en un lípido líquido y subsecuentemente para la producción de las partículas, cortarse con un lípido sólido. Alternativamente también es posible la solución en un lípido sólido fundido. Por medio de la introducción de aromas en las partículas lípidas puede controlarse su liberación, en especial puede lograrse una liberación prolongada (prolonged reléase) controlada. Así liberan los productos a base de emulsiones (aroma aceitoso emulsificado en agua, aroma en la fase aceitosa disuelto en una emulsión aceite en agua) el aroma relativamente rápido. El producto pierde su efecto aromático. La introducción en las partículas lípidas, reduce la emisión de los aromas y alarga así la efectividad del producto (ejemplos 18 y 19) . Ejemplos de aplicación para aromas agradables, son los productos cosméticos (perfumes, lociones para después de afeitar, etc.), productos farmacéuticos (para aumentar la aceptación de los pacientes), así como productos para campos higiénicos y sanitarios (por ejemplo para aromatizar habitaciones durante un periodo de tiempo prolongado) . Otras substancias activas que pueden introducirse en las partículas lípidas, de acuerdo con la invención, son marcadores (etiquetas) de diferentes tipos. Ejemplos de esas substancias marcadoras son las substancias radioactivas, por ejemplo lípidos yodados, (yodados por ejemplo con yodo 131, yodo 123), así como compuestos lipófilos de indio (por ejemplo, indio-111 oxina ( 8 -hidroxi-quinole ina ) ) , así como tecnecio 99m, los cuales están unidos molecular o complejamente o están adsorbidos. Ese tipo de partículas pueden utilizarse para la cintigrafía gamma, por ejemplo, después de la inyección intravenosa para marcar la médula ósea y el hígado. Otros marcadores son substancias colorantes (colorantes) ó substancias fluorescentes (substancias colorantes fluorescentes) . Un ejemplo de las substancias colorantes es el de Sudan. Ejemplos de las substancias fluorescentes rojas son por ejemplo rojo Nilo y fluoresceina. En general las partículas provistas con marcadores pueden utilizarse para el diagnostico í n vi vo como también para el diagnóstico i n vi t ro . Ejemplos de diagnósticos i n vitro son la caracterización de familias celulares, por ejemplo para determinar la actividad de los fagocitos después de la diferenciación de una familia celular en una familia de macrófagos. Igualmente pueden esas partículas utilizarse en equipos de diagnostico. Ejemplos de diagnósticos i n vi vo son el marcado de los ganglios linfáticos. Para esto se inyectan las partículas en la cercanía de los ganglios linfáticos, se presentan entonces un drenaje en los ganglios linfáticos y una coloración de estos. Otro ejemplo es el marcado de orificios corporales y análisis con espectroscopia de fluorescencia. Las partículas lípidas de acuerdo con la invención también pueden utilizarse sin incluir substancias activas, como medios de diagnostico en la tomografía por resonancia magnética (MR) . Aunque por medio de la introducción de posteriores tomografías por resonancia magnética nuclear puede ser mejorado de forma decisiva el diagnóstico abdominal, la delimitación precisa en el tracto gastrointestinal de tejidos normales o patológicos aun hoy es frecuentemente difícil o imposible. Las tomas MR son posibles sin medios de contraste, sin embargo las intensidades de las señales y con esto la intensidad del contraste se mejoran por medio de los medios de contraste que influyen sobre los tiempos de relajación Tl y T2. Para mejorar la limitación de estructuras de tejidos, se han propuesto diferentes substancias como medios de contraste. Principalmente se puede realizar así, una participación en el medio de contraste negativo (magnetita) y en el medio de contraste positivo (por ejemplo Magnevist) . Todas las substancias hasta ahora estudiadas solo pueden cumplir de manera limitada con el catálogo de requisitos (precio bajo, buena aceptación y tolerancia, falta de inducción de artefactos de transporte, resistencia frente al pH, distribución homogénea en todo el tracto gastrointestinal, buena adherencia al a pared intestinal, contraste en todas las frecuencias de pulsaciones) . SLN por su alta fracción grasa son medios de contraste Tl-MR orales. Las ventajas son su bajo precio, buena aceptación (sabor, tolerancia), tolerancia, falta de toxicidad (lípidos fisiológicos), distribución homogénea en el tracto gastrointestinal y buen recubrimiento de la pared intestinal (tamaño de partícula) . De las dispersiones SLN examinadas por medio de Bruker minispec pcl20 son adecuadas por ejemplo Witepsol H15 (grasa sólida C12-C18) y Witepsol E85 (grasa sólida C12-C18) debido a su influencia sobre los tiempos de relajación Tl como medios de contraste MR. Como marcador puede introducirse también magnetita (Fe203, óxido de hierro) en las partículas lípidas de acuerdo con la invención En especial se introducen pequeñas partículas de oxido de hierro en el rango de aproximadamente 1 3 nm en la matriz lipída. Pueden utilizarse igualmente para la tomografía por resonancia magnética como medio de contraste . La transformación antes descrita de los lípidos de la matriz de partículas lípidas en la modificación ß estable de mayor rango, conduce a la desestabilización física, esto es a la agregación de partículas (por ejemplo por medio de la formación de puentes sólidos) . Esto se evita con las partículas lí quidas-sól idas porque una parte de los lípidos encuentra en un estado altamente desordenado, esto es en estado 1 íquido / fundido (por ejemplo Miglyol, ejemplo 12) o en un estado líquido de hecho (modificación a) . La modificación a posee una baja densidad de empaque (K. Thoma, P. Serno, D. Precht, Indicación di fract omét r i ca de rayos X de la polimorfía de la grasa sólida, Pharm. Ind. 45, 420-425, 1983), los radicales de ácido graso pueden oscilar relativamente libres, de tal forma que el estado es similar al estado fundido (L. Hernqvist, Crystal structures of fats and fatty acids, en: N. Garti, K. Sato, Crys t al 1 i sa t ion and polymrphism of fats and fatty acids, Marcel Dekker Inc., Nueva York, Basilea, 97-138, 1988) . La invención se aprovecha de que las grasas complejas formadas (por ejemplo grasas sólidas) también por debajo del punto de fusión presenta una determinada fracción de la forma líquida (I. Hassan, Comportamiento de las fases de glicéridos de cadena larga, disertación, Universidad Christian-Albrechts , Kiel, 1988) . Hasta ahora el problema era sin embargo que esa fracción líquida promovía la transformación de la modificación metaestable a la modificación ß estable (J. Schlichter-Aronhime , N. Garti, Solidification and polymor fphism in cocoa bitter and the blooming problems, en: N. Gart, K. Sato, Crys tal 1 i sat ion and polymorphism of fats and fatty acids, Marcel Dekker Inc., Nueva York, Basilea, 363-392, 1988; H. Yoshino, M. Kobayashi, M. Samejima, Influence of fatty acid composition on the properties and polymorphic transition of fatty suppository bases, Che, . Pharm. Bull., 31, 237-246, 1983) . En la presente invención se encontró sorprendentemente que a) esa transferencia no se presenta con la composición correspondiente de la formulación de partículas (ejemplo 13, por ejemplo), o b) en el caso de una determinada composición la introducción acelerada de la formulación de partículas (ejemplos 14-16), que puede utilizarse de acuerdo con la invención para controlar la liberación de las substancias activas . La formación de la modificación ßl/ß estable conduce un efecto indeseable, la expulsión de las substancias activas incorporadas en la matriz de partículas (llamado drug exclusión) . En las dispersiones de partículas lípidas se forman cristales de substancia activas. Durante la transferencia del estado ordenado (modificación a líquida o similar a líquida) a la modificación estable ßi/ß se reduce el número de zonas líquidas que contengan al medicamento disuelto y el número de defectos en la red (y con esto la posibilidad de reducir las moléculas de la substancia activa en la matriz lípida) . Se forman cristales perfectos, la substancia activa es expulsada. Esto es especialmente marcado en el caso de triglicéridos puramente monoácidos, que forman partículas lípidas sólidas altamente cristalinas (Westesen, K., Bunjes, H., Koch, M.H.J., Phys icochemical character i sat ion of lipidnannopart icles and evaluation of their drug loading capacity and sustained reléase potential, J. Control. Reléase 48, 223-236, 1997) . Las partículas lípidas sólidas-lí quidas de acuerdo con la invención, también en las dispersiones altamente concentradas permanecen como partículas individuales, presentan después de la preparación (ejemplo 6, por ejemplo) pero también después del almacenamiento una fracción líquida o a (ejemplo 13) . La fracción líquida puede aumentarse de manera determinada, por medio de la adición de lípidos líquidos (aceites, por ejemplo triglicéridos como Miglyoles) a los lípidos sólidos. Cantidades reducidas de aceite pueden disolverse en el lípido sólido (esto es distribuirse de forma molécularment e dispersa) . Al rebasar la solubilidad en aceite en el lípido sólido se llega a una acumulación de moléculas de aceite sin disolver, se forman compartimentos con aceite líquido en el rango nanométrico (los llamados nanocompart iment os ) . Además de las fallas en la red lípida de la modificación ß' menos perfecta puede almacenarse aquí en la substancia activa líquida con nano-compart iment os en forma disuelta. Se forma así un portador, que consiste de lípidos líquidos, el portador de nanocompart iment os (NCC) . La conservación de la mayor cantidad posible de lípidos en forma desordenada en ese portador de nano-compart iment os y la inhibición de la formación de la modificación ßi/ß /esto es inhibición de la formación de nanopartículas lípidas sólidas) promueven la incorporación de la substancia activa.

Por medio de la mezcla de lípidos líquidos y sólidos, obtienen las partículas de acuerdo con la invención una estructura interna especial con un mayor orden (compartimentos líquidos, fracciones lí quidas-cristalinas , estructuras amorfas) y ya no son completamente cristalinas. La cristalinidad de las partículas se determina por medio de comparación de la entalpia de fundido con la entalpia de fundido del producto a granel del lípido solido utilizado en su modificación cristalina más estable al almacenamiento, la forma ß (=100% de cristalinidad) . La determinación de la entalpia del fundido de las partículas de acuerdo con la invención se realiza directamente después de la producción, con la ayuda de calorimetría de exploración diferencial (DSC) en comparación al producto a granel. El calculo de la entalpia del fundido de partículas en el porcentaje de entalpia del fundido del producto a granel da el porcentaje de cristalinidad o el índice de cristalinidad (por ejemplo el 80% de cristalinidad corresponde a un índice de cristalinidad de 0.80, etc.) Completamente cristalinas son las partículas con un índice de cristalinidad de 1.0, predominantemente cirstalinas con un índice de cristalinidad de 0.50 o mayor. Las partículas predominantemente no cristalinas tiene un índice de cristalinidad menos a 0.50, en partículas de lípidos completamente amorfas ante los rayos X, el índice de cristalinidad tiende a ser cero. Las partículas predominantemente cristalinas y las partículas predominantemente no cristalinas son todas parcialmente cristalinas ya que cuando menos una parte de la matriz es cristalina. La inhibición del a formación de la modificación ßi/ß estable puede lograrse, como se indico antes, al estar presente un lípido desordenado (= sin estructura cristalina sólida altamente ordenada) en el caso de partículas parcialmente cristalinas debido a la fracción líquida. Los lípidos líquidos se mezclan con lípidos sólidos, con lo cual en la mayoría de los casos la fracción líquida es menor al 50%. Alternativamente la falta de cristalinidad requerida puede obtenerse también por medio de la producción especial de partículas amorfas. Las estructuras amorfas no muestran ninguna cristalinidad. Las partículas se forman, como se indica antes, a partir de un lípido sólido y uno líquido que se mezclan, la fracción del lípido líquido para la formación de esas partículas, regularmente puede ser de cuando menos a 50% y ascender hasta el 99%. El aceite casi se solidifica evitando la formación de una estructura cristalina ordenada. Las partículas formadas así son igualmente parcialmente cristalinas (predominantemente no cristalinas) a la temperatura de 21°C casi sólidos a sólidos y amorfas bajo los rayos X . Esas partículas por lo tanto se contraponen a las partículas lípidas descritas en la literatura, preparadas: a) solo de lípidos sólidos o b) partículas que son predominantemente cristalinas . Por Eldem et al. (Eldem T. Y cls., Optimization of spray dired and congealed lipid micropellets and cgaracter isat ion of their surface morphology by scanning electrón microscopy, Pharm. Res. 8, 47-51, 1991) se conocen micropartículas de lípidos sólidos, que fueron producidas por medio de secado por aspersión o por congelación. El material de matriz de esas partículas consiste exclusivamente de lípidos sólidos. US-A-5 188 837 (Domb. A., Liposphere for controlled delivery of substances, 1993) describe microesferas lípidas que consisten de un lípido sólido (por ejemplo una cera) y están recubiertas con una capa de fosfolípidos. Tsusumi et al. (J. Soc. Cosmet. Chem. 30, 345-356, 1979) describen micropartículas cristalinas de parafina sólida, pero que son físicamente inestables. En primer lugar siendo nanopartículas, esas partículas de parafina dura no pueden lograr una suficiente estabilidad física (de Vringer, T. Topical preparations containing suspensión of solid 1 ipidpa rt i ele s , solicitud de patente europea 0 506 197 Al, 1992) . Esas y otras nano- o micropartículas de lípidos son ya predominantemente cristalinas (por ejemplo en la modificación cristalina a o ß' ) • Debido a la cristalinidad de esas partículas, frecuentemente está limitada su capacidad de absorbeión de substancias activas (Westesen K., et al. Physicochemical characterisation of lípidnanopart icles and evaluation of their drug loading capacity ans sustined reléase potential. J. Control. Reí. 48, 223-236, 1997) . La mezcla de lípidos líquidos y sólidos conduce a estructuras desordenadas con una mejor incorporación de la substancia activa, en las cuales a) en el caso de una fracción lípida líquida (aceite) menor a 50% se forman predominantemente zonas líquidas desordenadas ( nano-compart imentos ) dentro de una partícula sólida , b) en el caso de una fracción de lípidos líquidos de 50% o más el lípido desordenado líquido se solidifica por medio del lípido sólido (aceite sol idi f icado ) . Es característico de la invención el que pueden obtenerse estructuras desordenadas y estables al almacenamiento por medio de la adición de lípidos líquidos, que conducen a partículas parcialmente cristalinas o predominantemente no cristalinas, con un estado agregado semisólido o sólido . Los aceites solidificados son conocidos por la DE 197 07 309 Al ( Clermont -Gal lerande , H., Preparación cosmética sólida a base de aceites solidificados, 1998) . Además estas preparaciones son libres de agua y no forman dispersiones. Además este producto se utiliza en forma de barra. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Una tarea parcial de la presente invención era por lo tanto el presentar sistemas portadores que consistan de lípidos fisiológicamente tolerables. Esos sistemas portadores deben presentar una alta capacidad de absorción de substancias activas y no deben modificarse de manera substancial en el transcurso del almacenamiento . Por lo tanto fue sorprendente y no había sido previsto por el técnico, el que de acuerdo con la reivindicación 1, representaría la solución de esa tarea, el uso de suspensiones especiales que como ingrediente esencial contiene aceites líquidos, los cuales están solidificados de manera amorfa por ejemplo por medio de ceras. Modalidades especiales de ese sistema portador son igualmente objeto de las reivindicaciones dependientes. El concepto suspensión o dispersión se utiliza como concepto principal en su sentido más amplio y describe la distribución de una fase discontinua en una fase continua. La fase discontinua puede ser aquí semisólida, parcialmente sólida o sólida y es parcialmente cristalina o predominantemente cristalina. La fase continua puede ser líquida, semi-sólida o sólida, pero no en forma de gas . La fase aceitosa del sistema portador contiene cuando menos dos componentes. El primer ingrediente esencial es un aceite líquido. El punto de fusión de ese aceite se encuentra por debajo de 4° C. Los aceites preferidos son los compuestos de alcoholes grasos de cadena corta (menos de 14 átomos de carbono) . A estos pertenecen entre otros miristato, palmitato, estearato de isopropilo, octildodecanol, éster de ácido dicarboxílico con 6 a 14 átomos de carbono del alcohol isopropílico, alcoholes grasos alifáticos de cadena ramificada con de 14 a 20 átomos de carbono, triglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos con de 6 a 14 átomos de carbono, octanoatos con de 12 a 16 átomos de carbono, salicilatos de tridecilo y aceites del grupo Crodamol® . El segundo ingrediente esencial de la fase aceitosa en una substancia solidificante lipófilo, el cual sea sólido a 37°C. Esta substancia se selecciona en especial del grupo de los lípidos con un punto de fusión mayor a 40°C y eventualmente de entre los formadores lípofilos de gel (por ejemplo polímeros hidrófobos) . Las substancias adecuadas son esteres de alcoholes de cadena larga con ácidos grasos de cadena larga, ceras, ciertos glicéridos y alcoholes grasos de cadena larga, cada vez con un punto de fusión mayor a 40°C. En especial se selecciona esta substancia del grupo formado por cera de carnauba, hidroxiestearato de hidroxioct acosanilo , cera china, palmitato de cetilo, cera de abejas y ceras similares. Otros ejemplos de estas substancias solidificantes son los di- y triglicéridos con de 20 a 40 átomos de carbono, también aquellos que contienen ácidos grasos insaturados, alcoholes grasos con de 20 a 40 átomos de carbono, las aminas grasas con de 20 a 40 átomos de carbono y sus compuestos, esteróles. El aceite líquido y el agente estructurante se mezclan preferentemente en una proporción de 99+1 a 50+50, en especial en una proporción de 95+5 a 80+29. La mezcla de aceite polar y agente estructurante, después de calentar todos los componentes a 90° C y subsecuentemente enfriar con agitación a la temperatura ambiente, es semisólida o sólida a 21° C. La mezcla es principalmente una - substancias semisólida o sólida amorfa no cristalina. El concepto sólido aquí se define como lo hizo Bauer et al. (Bauer et al., Tecnología farmaceéut ica, 4a. edición, Georg Thieme Verlag Stittgart, Nueva York, 1993, página 43), de la siguiente manera: "Los sólidos son cuerpos moldeados estables elásticos bajo la influencia de fuerzas mecánicas moderadas". Las substancias semisólidas "se caracterizan porque solo poseen una limitada estabilidad al moldeo" (Bauer et al., Tecnología farmacéutica, 4a. edición, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1993, página 253) . El estado amorfo se determina porque la mezcla no presenta reflejos de rayos X o solo los presenta muy débiles o anchos, en comparación con la substancia de referencia cristalina palmitato de cetilo. La presencia de fracciones cristalinas solo puede hacerse visible por medio del uso de un microscopio con luz polarizada. Aquí brillan en general las partes cristalinas, mientras que las zonas amorfas o líquidas permanecen obscuras. La mezcla preferentemente no debe presentar zonas brillantes aun cuando se observe bajo el microscopio con luz polarizada. La cristalinidad en la mezcla también puede determinarse por medio de un calorímetro de exploración diferencial dinámico (differential scanning calorimetry, DSC) . El índice de cristalinidad (Kl) puede definirse como proporción de la cristalinidad de las materias primas y la cristalinidad de la mezcla de ambos componentes. Aquí se determina la cristalinidad por medio de la altura del pico del fundido (por ejemplo en mW) por gramo del lípido cristalino. Esta altura del pico de fundido de la materia prima del agente solidificante se marca como " materia prima" y la altura del pico de fundido de la mezcla se denomina "mezcla": Mezcla Kl Materia prima El índice de cristalinidad ventajosamente 15 se encuentra por debajo de 0.5. La fase aceitosa puede contener mezclas de los componentes mencionados y además de los dos componentes esenciales, otras substancias ^fc lipófilas, siempre y cuando después de calentar los componentes a 90°C y subsecuentemente enfriar con agitación a la temperatura ambiente, la mezcla resultante sea sólida o semisólida y predominantemente amorfa. Ejemplos de otros componentes son medicamentos lipofilos e ingredientes cosméticos, aceites y grasas vegetales y naturales, an t ioxidant es lipófilos, protectores contra el sol, aceites etéricos, perfumes, extractos de plantas, etc. Un tercer ingrediente esencial del sistema portador de acuerdo con la invención es agua o un líquido miscible con agua. En una modalidad preferida de la presente invención, la fase acuosa contiene un aditivo estructurador formador de gel, con lo cual la fase acuosa es semisólida y presenta un límite de fluidez de 5 Pa a más de 21° C (determinado por ejemplo con un reómetro) . Los aditivos estructurantes adecuados so los polímeros hidrófilos, ciertos formadores de gel inorgánicos y substancias anfifilas. Ejemplos de polímeros son alginatos, derivados de celulosa, gomas de xantano, almidones y derivados. Ejemplos de formadores inorgánicos de gel son los tipos Aerosil® y bentonita. Ejemplos de substancias anfifilas con efecto aumentador de la viscosidad son el monoestearato de glicerina y Poloxamer 127. Los agentes estructurantes preferidos son los polímeros pol ielect rol ít icos , como por ejemplo ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa y carragenano. La fase acuosa puede contener además otros aditivos como por ejemplo medicamentos o ingredientes cosméticos hidrófilos o anfifílicos, antioxidantes solubles en agua, conservadores, humectantes o extractos vegetales. Además la suspensión contiene de forma necesaria substancias las cuales aumentan la estabilidad física de la suspensión. Estas pueden ser los polímeros formadores de gel ya mencionados o substancias anfifílicas (emulsificantes) . Los emulsificantes adecuados son alcohol miristílico, cetílico, estearílico, polisorbatos, éster de sorbitano, polímeros de bloque (por ejemplo poloxameros ) , éster de ácido monograso de glicerina (por ejemplo monoestearato de glicerina), éster de ácidos policarboxi lieos y alcoholes grasos, mono- y diglicéridos de ácidos grasos esterificados con ácido láctico, ácido cítrico o ácido tartárico (por ejemplo citrato de estearato de glicerina) . Es ventajoso el uso de una combinación de cuando menos dos emulsificantes. Para esto el emulsificante debe estar cargado (positiva, negativa o anfolí ticamente) . Ejemplos de esto son el citrato de estearato de glicerina y compuestos cuaternarios de amonio (por ejemplo cloruro de cetilpiridinio) . La fase aceitosa, la fase acuosa y los estabilizadores de suspensión se mezclan para lograr una distribución estrecha de la fase aceitosa en la fase acuosa continua. El tamaño de las gotitas de aceite se encuentra típicamente entre 1 µm y 100 µm. La fase acuosa continua de la suspensión puede por ejemplo caracterizarse por una tendencia rápida a disolver colorantes hidrófilos o a mezclarse con agua. La fracción de fase acuosa en toda la suspensión se encuentra ventajosamente a 40-98% . La partícula lípida con una fracción líquida grande o predominante en la mezcla de lípidos (i.d.R. >50%) se ilustran más detalladamente en los ejemplos 21 a 26. Por medio de la transferencia inducida controlada (cristalización) en la modificación ß estable de los lípidos puede liberarse a voluntad la substancia activa (ejemplos 14-16) . Estímulos para promover esta transferencia son la adición de electrolitos, el aumento de la temperatura y el retiro del agua de la dispersión NCC. Un ejemplo del retiro de agua es el secado de las dispersiones de partículas después de la aplicación tópica sobre la piel. La inducción de la transferencia de modificación y la liberación de la substancia puede en el caso de sistemas suficientemente sensibles puede realizarse ya en los electrolitos presentes en la piel. Esto es de interés especial para las substancias activas como ciclosporina (ejemplo 6), que después de la aplicación tópica tienen una penetración reducida en la piel para por ejemplo el tratamiento exitoso de la psoriasis. En comparación con otros portadores en partículas, en los cuales la liberación se basa en difusión pura, en el caso de NCC se transporta la substancia activa de manera activa sobre el portador. La fuerza impulsora es la formación inducida de partículas cristalinas perfectas, en las cuales ya no hay espacio para las moléculas de substancia activa. El medicamento (por ejemplo ciclosporina) se expulsa hacia la fase exterior (por ejemplo el agua de la loción o crema que contiene NCC) en la cual es poco soluble. Como consecuencia se tiene una sobresaturación de la fase acuosa con la substancia activa y como consecuencia se forma una presión de difusión aumentada de la substancia activa en la piel (=aumento de la actividad termodinámica de la substancia activa) (ilustración 13) . Con esto son adecuados los NCC en especial para substancias activas con problemas de biodisponibilidad, por ejemplo ciclosporinas (por ejemplo ciclosporina A) y moléculas estructuralmente relacionadas. Como especialmente adecuadas para las ciclosporinas han demostrado ser las mezclas de lípidos sólidos (por ejemplo Imwitor y Compritol) y os lípidos líquidos (aceites (por ejemplo aceite de ricino, aceite de olivo, aceite de maíz, softigeno, miristato de isopropilo, octildodecanol y migl ioles ) ) . Las partículas de acuerdo con la invención pueden preparase con una alta concentración de sólidos en forma de dispersión. Así se evitan las desventajas antes descritas en el procesamiento de las dispersiones de partículas lípidas poco concentradas actuales en otros medicamentos como por ejemplo de medicamentos tópicos y cosméticos (cremas), medicamentos orales (como por ejemplo tabletas, granulos o cápsulas) así como medicamentos parenterales. Las dispersiones de partículas lípidas no pueden introducirse solo en tabletas, tabletas recubiertas con películas o grageas sino también aplicarse sobre estas. Para esto se rocían las partículas o grageas con la dispersión de partículas (por ejemplo en un recubridor esférico (Glatt) un aparato Wurster, Secador de lecho seco, Accela Cota) o la dispersión de partículas lípidas se agrega en un recipiente de formación de grageas. Las partículas lípidas no cargadas pueden utilizarse para producir una película protectora (por ejemplo contra el oxigeno y la humedad del aire), una película para la modulación de la liberación de la substancia activa o para pulir las grageas y las tabletas de película. Las partículas cargadas con la substancia activa pueden liberar de forma controlada una dosis de medicamento separada, por ejemplo una dosis inicial . El pulido de las grageas y las tabletas recubiertas con película se realiza hasta ahora por medio de la medición de esferas de cera (por ejemplo cera carnauba) o por medio de del rociado de cera en los solventes orgánicos. El uso de dispersiones de partículas lípidos (tamaño de la partícula en el rango micro- o nanomét r ico ) , en comparación con las esferas de cera (diámetro por ejemplo 1 cm) da una distribución más fina de los lípidos en la superficie de la gragea y evita los solventes orgánicos. Las dispersiones de partículas lípidas poco concentradas no pueden usarse para este fin, ya que debido a un alto contenido de agua puede presentarse una disolución por ejemplo de la superficie de la gragea. Las dispersiones de partícula de acuerdo con la invención se caracterizan por el contrario por su fracción de agua relativamente reducido. Durante la preparación de partículas lípidas en medios aceitosos no acuosos, preferentemente aceitosos y polietilenglicoles líquidos (por ejemplo PEG 400 y PEG 600) pueden rellenarse directamente cápsulas de gelatina blandas o duras con las dispersiones. Durante la preparación de PEG sólido a la temperatura ambiente (por ejemplo PEG 6000) puede molerse el producto solidificado y usarse en forma de polvo para rellenar cápsulas de gelatina duras. Ej emplos E j emplo 1 : Preparación de una dispersión de partículas lípidas al 40% (contenido de sólidos 45% ) : La composición de la dispersión de partículas lípidas fue de 40% de palmitato de cetilo, 5% de éster de sacarosa S-1670 (Mitsubishi-Kagaki Foods Corporation, Tokio, Japón) y agua al 100%. El lípido se calienta a 90°C y se mezcla con un agitador de rotor-estator (Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, Alemania) a 8000 revoluciones por minuto durante dos 2 minutos con la solución acuosa caliente del tensoactivo. La emulsión en bruto obtenida entonces se homogeneiza en un Micron LAB 40 a 500 bar y 3 ciclos a 80°C. El producto es blanco y de consistencia cremosa. Después d enfriar y cristalizar las nanopartículas lípidas se determino el tamaño de partícula de producto. El diámetro fue de 246 n, el índice de polidispersidad 0.179 (método de medición: espectroscopia de correlación de fotones (PCS); aparato: Zetasizer 4, Malvern Instruments, UK) . Ejemplo 2: Preparación de una dispersión de partículas lípidas al 50% (contenido de sólidos 55%) Se utilizó la receta del ejemplo 1, en donde se aumento la fracción lípida de 40% a 50%. La preparación y homogeneización se realizó como en el ejemplo 1. El producto obtenido se diluyo para determinar el tamaño de partículas, el diámetro de partículas PCD fue de 325 nanómetros, el índice de polidispersidad fue de 0.190. Ejemplo 3: Preparación de una dispersión de partículas lípidas al 40% (contenido de sólidos 45%) con un agitador de rotor- estator: Composición de la dispersión de partículas lípidas: 40% grasa, 5% éster de sacarosa S-1670 (Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation, Tokio, Japón) y agua al 100%. Se calientan 24 g de solución de tensoactivo acuoso a 80° C, se agregan 4 g de lípido fundido y se dispersa durante 2 minutos con un Ultra-Turrax (Janke & Kunkel, Alemania) a 8000 revoluciones por minutos durante 2 minutos. A continuación se agregan nuevamente 4 g de lípido fundido, bajo las condiciones de dispersión anteriores. Se realiza una afición sucesiva de 4g de lípido fundido, hasta un contenido de lípidos total de 40%. Después de enfriar y cristalizar las partículas lípidas se realiza una medición del tamaño de partícula en agua. El diámetro al 50% fue de 12.25 µm (método de medición: di f ract omet r ia por láser, aparato: Mastersizer E, Malvern Instruments, UK) . Se midió una curva de distribución volumétrica. E j emplo 4 : preparación de una dispersión de partículas lipidas al 70% (contenido de sólidos 75%) Se utilizo la receta del ejemplo 3 con 5% de éster de sacarosa, el contenido de lípido se aumento sin embargo de 40 a 70%. La preparación se realizó como en el ejemplo 3, agregándose cada vez sucesivamente 4g de lípidos, hasta que la concentración máxima de lis lípidos fue del 70%. Después del enfriamiento se midió un diámetro al 50% de 20.68 µm ( i fract omet ría de láser como en el e j emplo 3 ) . E j emplo 5 : Estabilidad al almacenamiento de las dispersiones de partículas lípidas altamente concentradas: La dispersión del ejemplo 1 se almacenó a la temperatura ambiente durante 14 días. La determinación del tamaño de partícula con PCS dio un diámetro de 243 nm y un índice de polidispersidad de 0.203. No se obtuvo un significante aumento en el tamaño de las partículas, la dispersión es físicamente estable en forma altamente concentrada. E emplo 6 : Preparación de una dispersión de partículas lípidas al 50% que contiene un medicamento (contenido de sólidos 55%) : La composición de la dispersión de partículas lípidas fue de 48% Imwitor 900, 2% ciclosporina A, 5% Tween 80 y agua hasta completar el 100%. El lípido y el medicamento se calentaron a 90°C y se mezcló con un agitador rotor-estator (Ultra-Turrax, Janke & Kunkel, Alemania) a 8000 revoluciones por minuto, durante dos minutos, con la solución acuosa caliente del tensoactivo. La emulsión cruda obtenida se homogeneizo entonces en un Micron LAB 40 a 510 kg/cm2 y 3 ciclos a 80°C. E j emplo 7 : La dispersión de partículas lípidas cargada con ciclosporina se examinó por medio de calorimetría de exploración diferencial (DSC) para determinar su estado cristalino. Las mediciones mostraron que las partículas lípidas predominantemente se encuentran en la modificación a (temperatura de inicio 51.5° C, pico máximo 58.7° C) mientras que el lípido puro presenta predominantemente la modificación ß (temperatura inicial 54.2° C, pico máximo 61.9° C) ( Ilustración 5) . E j emplo 8 : Preparación de una dispersión de partículas lípidas al 80% (contenido de sólidos 85%) Se utilizó la receta del ejemplo 1, aumentándose la fracción de lípidos de 40% a 80%. Primero se preparó una dispersión de partículas lípidas análogamente al ejemplo 1. Al producto obtenido se agregaron sucesivamente en etapas fracciones del 10% de lípidos agitando por medio de un agitador de rotor-estator a 8000 revoluciones por minuto hasta obtener una dispersión de una dispersión de partículas lípidas al 80%. Después de enfriar se medio un diámetro al 99% de 77.66 µm (dif ractometrí a láser como en el ejemplo 3) . E j emplo 9 : Nebulización de una dispersión de partículas lípidas al 10% por medio de un Pariboy (Paul Ritzau Par-Werk GmbH, Starnberg, Alemania) : La composición de la dispersión de partículas lípidas fue de 10% de palmitato de cetilo, 1.2% de Tego Care 450 y agua hasta completar el 100%. La preparación y la homogeneización se realizo como se describe en el ejemplo 1. El producto obtenido se nebulizó por medio del Pariboy y el aerosol producido se atrapó en un vaso de precipitados. El diámetro al 50% fue de 0.28 µm antes y 0.3 µm después de la nebulización ( di f ract omet ría láser como en el e j emplo 3 ) . Ejemplo 10: Preparación de partículas líquidas- sólidas con Imwitor: La composición consistió de 10% de Imwitor, % de Miglyol 812, 0.5% de retinol, 2.5% de Miranol ( cocoanfoacetato de sodio) y 82% de agua. Los lípidos Imwitor y Miglyol se mezclaron en estado fundido a 90°C y luego se produjeron las partículas como en el ejemplo 1. El diámetro PCS fue de 188 nm, el índice polidispersidad fue de 0.266. El dif ractograma por rayos X de ángulo amplio (ilustración 5, a la izquierda) demuestra que la grasa se encuentra predominantemente en estado líquido (modificación a). Ej emplo 11 : Preparación de partículas líquidas- sólidas con Compritol: La preparación se realizó como en el ejemplo 10, el lípido Imwitor fue substituido por Compritol. La concentración de Miranol fue aquí del 1.5%. El diámetro PCS fue de 225 nm , el índice de polidispersidad fue de 0.205. E j emplo 11 : Preparación de partículas líqu idas- sólidas con una fracción di ferenci ab] e de lípido líquido: Se prepararon partículas de Compritol como se describe en el ejemplo 11. La fracción del lípidos fue constantemente del 15% (lípido sólido Compritol + aceite Miglyoi) en la dispersión acuosa, modificándose la proporción aceite a lípido sólido. Se prepararon partículas con una fracción de aceite en el lípido de 8.3%, 16.7%, 28% y 38% (esto es 91.7%, . 83.3%, 72% y 62% de Compr i t ol ) . En el caso de una fracción de lípidos menor (8.3%) en la mezcla se disuelve el aceite predominantemente en el lípido sólido (distribución molecular dispersa), se forman solo algunos nanocompart imentos del aceite líquido. El aceite disperso molecular no puede cristalizarse, la cristalización y la liberación de la energía de la red cristalina se presenta solo al colectarse una cantidad suficientemente grande de moléculas (por ejemplo nanocompart imentos ) , por lo tanto la entalpia de fusión medida se calcula en base a la cantidad total de aceite introducido, muy por debajo el valor teórico de 12 J/g y casi tendiente a cero (ilustración 6, izquierda) . Al aumentar la fracción de aceite se alcanza la matriz lípida límite de la capacidad de recepción para moléculas de aceite, se forman principalmente zonas pequeñas con aceite líquido. Esos nanocompart iment os pueden cristalizar y la entalpia aumenta lineal de 16.7% a 38% de la fracción de aceite (ilustración 6) . El di f ractog rama de rayos X de las partículas demuestra que además del lípido líquido determinado con DSC en la modificación c. también se encuentra un lípido sólido en la modificación ß' inestable (picos en 0.38 n y 0.42 nm de separación, ilustración 7 ) . Ej emplo 13 : Conservación de la fracción líquida en partículas lípidas por medio de la inhibición de la transformación del lípido en la modificación estable ß: 20 partes de dispersión acuosa de SLN del ejemplo 10 se mezclaron por medio de agitación en 80 partes de crema cosmética aceite/agua (Nivea Visage, Firma Beiersdorf , Hamburgo, Alemania) . Después de almacenamiento durante 168 días a la temperatura ambiente, el difactograma de rayos X no mostró cambios en comparación con el de la fecha de preparación (ilustración 5) . E j emplo 14 : Cristalización controlada de la fracción líquida y transformación de la modificación a/ß' a la modificación estable ßi/ß por medio de electrólitos: A 20 partes de partículas Imwitor del ejemplo 10 se le agregan 10 partes de glicerina y 70 partes de agua. A esa mezcla se le agregan 0.4% de Carbopol 940 (ácido poliacrílico) como formador de gel y a continuación como electrólito se agregó 0.1% de hidróxido de sodio. Directamente después de la preparación mostraron las partículas lípidas 1 íquidas -sol idas aun sin modificar una marcada fracción líquida correspondiente a la modificación a (ilustración 8, izquierda), que por el efecto del electrolito se convierte una partícula lípida sólida de la modificación estable ßi/ß (ilustración 8 , a la derecha ) . E j emplo 15 : Transformación controlada de la modificación a/ß' en la modificación ßi/ß por medio de la extracción del agua Una dispersión de partículas de Compritol se preparado como se describe en el ejemplo 11, conteniendo el Miglyol 10% de retinol. Para estudiar la liberación se llevaron 200 µl de dispersión acuosa de SLN en una celda de paso de Franz (Crown Scientific US-Somervi 1 le ) (medio receptor: amortiguador de fosfato isotónico pH 7.4, tasa de flujo del medio: 1.0 ml/h, temperaturas 37° C, membrana: filtrado de nitrato de celulosa impregnada con miristato de disopropilo) . Los difractogramas de rayos X muestran que la evaporación del agua conduce a una formación de partículas lípidas sólidas con una modificación ßi más estable (ilustración 9, pico con una separación de 0.346 nm) . Con la ascendiente transformación de una partícula sólida con menos fallas de cristalización se expulsa crecientemente más medicamento de la partícula, esto significa que la liberación (flujo del medicamento) aumenta con el tiempo ( =ascendiente grado de cristalización) (ilustración 10) . Como comparación se preparo una nanoemulsión con gotas comparablemente más grandes, en la cual se substituyo en una etapa del procedimiento el Compritol por Miglyol (diámetro PCS : 186 nm, Pl 0.113) . E j emplo 16 : Partículas cargadas con retinol se prepararon como se describe en el ejemplo 15. A 20 partes de la dispersión de partículas se agregaron 10 partes de glicerol y 70 partes de agua. A esa mezcla se agrego 0.5% de goma xantano. El hidrogel formado se examinó en la celda de Franz como se describe en el ejemplo 15. Por medio de la evaporación de agua se formó también en el hidrogel la modificación ßi estabilizada (ilustración 11), el medicamento cada vez fue extraído más fuertemente de la matriz lípida y el flujo (liberación del medicamento) aumento con el tiempo (ilustración 12) . Ej emplo 17 : Preparación de una dispersión para pul ir grageas: Se preparan partículas lípidas a base de cera de carnauba por medio de homogeneización a alta presión (31% de cera de carnauba, 3% de tensoactivo, agua) . La preparación se realizó con un Micron LAB 40 a 95° C, 510 kg/cm2 y 3 ciclos. El • 5 diámetro PCS fue de 420 nm, el índice de polidispersidad fue de 0.185. Ej emplo 18 : Liberación prolongada de la substancia activa que es aceite de limón a partir de partículas de ácido esteárico en comparación a las emulsiones de Miglyol: • Se preparo una dispersión de partículas sólidas consistentes de 10% (m/m) de ácido esteárico, 1% (m/m) de aceite de limón, 1.2% (m/m) de Tween® 80 y agua por medio de homogeneización a alta presión. La mezcla de lípidos y emulsificante se fundió a 75° C y se disperso en la solución acuosa con un Ultra-Turrax T25 con aditamento de dispersión S25, Janke y Kunkle (8000 rpm, durante 1 minuto) . La emulsión cruda obtenida se homogeneizo entonces con un homogenizador APV Gaulin LAB 40 a 510 kg/cm2 con 3 ciclos a 75° C. Se formaron partículas lípidas con un diámetro LD medio (LD - d50%) ) de 215 nm. Como comparación se preparó análogamente un sistema en emulsión, en el cual se substituyó el 10% de ácido esteárico por 10% de Miglyol 812. El LD d50% fue aquí de 195 nm . Las pruebas de liberación i n vi t ro a 32° C, que se evaluaron por espectrofotometría UV, demostraron una liberación retarda de la dispersión SLN (no se 5 presentó liberación repentina - burst reléase como en la emulsión) . Después de 6 horas la liberación acumulada de la dispersión SLN en comparación con la emulsión se redujo en un 50% ( ilustración 1 ) . 10 E j emplo 19 : Liberación prolongada del perfume • Allure (Chanel) de las partículas de ácido esteárico en comparación con las emulsiones de Miglyol : De manera análoga al ejemplo 18 se preparo una dispersión de partículas lípidas consistente de 01% (m/m) de ácido esteárico, 1% de Allure, 1.2% (m/m) Tween® 80 y agua por medio de homogeneización • alta presión. Se formaron partículas lípidas con un diámetro medio PCSA de 336 nm y un índice de polidispersidad de 0.137. Como comparación se produjo análogamente un sistema de emulsión, en donde se substituyó el 10% de ácido esteárico por % de Miglyol 812. Las pruebas de liberación i n vi t ro a 32° C, que se evaluaron por espectrofotometría UV, demostraron una liberación retardada de la dispersión SLN. Después de 6 horas ya se había liberado del sistema de emulsión, el 100% del aceite esencial; la liberación de la dispersión SLN en ese momento era del 75%. Ejemplo 20: Se prepararon dispersiones de partículas lípidas con Witepsol H15 (grasa dura C?2-C?ß) y Witepsol E85 (grasa dura C12-C?8), por medio de homogeneización a alta presión (tres ciclos, 510 kg/cm2, temperatura de preparación 85° C, aparato LAB 40) . Los tamaños de partícula fueron de 119 nm y 133 nm (diámetro PCS). Las partículas lípidas se examinaron con un Bruker mini-spec pe 120 con respecto a la modificación de los tiempos de relajación Tl y T2. Los tiempos de relajación fueron T1=0.14898 s y T2= 0.0707 s (Witepsol E85) y Tl= 0.1577 s y T2= 0.1191 s (Witepsol H15) . E j emplo 21 : Ese ejemplo muestra en 1 la composición de una suspensión tópica, que corresponden a lo reivindicado en esta invención. Como ejemplo comparativo se da la receta VI, que no cumple con lo reivindicado en esta invención. VI Vasel ina 5.0% Aceite de parafina 10.0% Dimeticona 100 5.0% Aceite de jojoba 4.0% Miristato de isopropilo 10.0% Trigliceridos de cadena media 10.0% Hidroxiestearato de 4.0% hidroxioctaacosanilo Aldehido de retinol 0.2 - 0.2% Monoestearato de glicerina 0.3% 0.3% Alcohol certílico 0.5 - 0.5% Polysorbato 80 0.5% 0.5% Citrato de estearato de 2.0% 2.0% gli cerina Sorbitol 5.0% 5.0% Acido poliacrílico 0.5! 0.5' Hidróxido de sodio para ajustar el valor pH (pH 6-7) Cloruro de sodio 0.5% 0.5% Agua hasta el 100% Los componentes lipófilos, incluyendo la substancia activa, y los componentes hidrófilos, incluyendo el emulsificante pero sin el ácido poliacrílico, se calientan por separado a 90°C y se mezcla a 90° C. La mezcla se dispersa a esa temperatura durante 5 minutos con un Ultra-Turrax a 10,000 revoluciones por minuto. Después de enfriar a 40° C agitando, se agrega el ácido poliacrílico, otra vez se dispersa durante 1 minuto con el Ultra-Turrax y a continuación la suspensión se enfría a la temperatura ambiente con agitación. E j emplo 22 : Ese ejemplo muestra la posibilidad de estabilizar substancias activas inestables por medio de la invención. La receta comparativa VI no muestra fase aceitosa solidificada amorfa y por lo tanto no esta conforme a la invención. Las estabilidades de ambas preparaciones que contienen aldehido de retinol del ejemplo 21 se enlistan en la tabla 1. El almacenamiento se realiza a la temperatura ambiente (RT) o 40° C en recipiente de vidrio, que contienen 1/3 de la preparación y 2/3 de aire. Los valores se expresan en porcentajes de la concentración inicial. Las determinaciones del contenido se realizaron por medio de espec rometría UV con una longitud de onda de detección de 325 nm .

Tabla 1 Tiempo 14 días 28 días 84 días (d) RT 40° C RT 40° C RT 40° C 1 92.6 75.1 89.2 64.2 82.8 35.7 VI 5.9 62.8 76.7 35.2 60.1 9.0 La tabla 1 muestra claramente, que después de 12 semanas de almacenamiento a 40°C para el sistema portador de acuerdo con la invención se encontró una cantidad muchas veces mayor que en el caso de la emulsión comparativa. E emplo 23 : Este ejemplo muestra la posibilidad de reducir el efecto irritante de las substancias activas incluidas. La substancia activa utilizada nicotinato de bencilo produce una hiperemia en la piel, que se hace notar por medio de un enrojecimiento de las zonas cutáneas en cuestión. Sobre dos zonas cutáneas con un tamaño de 2 x 2 cm se distribuyeron uniformemente sendos 8 mg de las preparaciones 2 y V2. En determinados intervalos de tiempo se compararon los enrojecimiento de ambas áreas y se calificaron en una escala de 0 (ningún enrojecimiento cutáneo) a 4 (enrojecimiento cutáneo muy fuerte) . Las preparaciones 2 y V2 presentaban la siguiente composición: V2 Miristato de isopropilo 10.0% 10.0% Trigliceridos de cadena media 10.0% 10.0% Hidroxiestearato de hidroxioctaacosanilo 5.0% Aceite de jojoba 5.0% Nicotinato de bencilo 2.5% 2.5% Monoestearato de glicerina 0.3% 0.3% Alcohol certílico 0.5% 0.5% Polysorbato 80 0.5% 0.5% Citrato de estearato de 2.0% 2.0% glicerina Sorbitol 5.0% 5.0% Acido poliacrílico 0.8% 0.8% Hidróxido de sodio para ajustar el para ajustar el valor pH (pH 7-8) valor pH (pH 7-8) Cloruro de sodio 0.5% 0.5% Agua hasta el 100% hasta el 100% - La preparación 2 fue preparada de acuerdo con la invención y presenta una fase aceitosa solidificada, de tal forma que la substancia está inmovilizada mejor. La preparación V2 no está preparada de acuerdo con la invención. La cera sólida hidroxiestearato de hidroxioct aconas i lo de la preparación 2 fue substituida en V2 por medio de aceite de jojoba como la cera líquida, de tal forma que la fase aceitosa permanece completamente líquida y consecuentemente la substancia activa no puede ser inmovilizada. El periodo de enrojecimiento de la piel como función del tiempo se representa en la figura 15. Se obtuvieron valores medios aritméticos de 4 personas (2 hombres, 2 mujeres, en el antebrazo izquierdo cada vez, sin enfermedades de la piel) . La ilustración 15 muestra, que en el caso de la emulsión de acuerdo con la invención 2 (línea continua) el enrojecimiento es más lento y el pico se encuentra menos agudo que el de V2 (línea punteada) . Esto significa una reducción del efecto de irritación de la substancia activa al ser introducida en el sistema portador. E j emplo 24 : Este ejemplo muestra una posibilidad para determinar le carácter sólido de las gotitas de aceite en la suspensión. La mezcla de cera solidificante y aceite líquido debe como se describe antes, ser un sólido amorfo o una substancia semi-sólida. La demostración de la estabilidad al moldeo, como se define antes, puede realizarse microscópicamente en la mezcla en bruto. A continuación se describirá un método posible, con el cual puede determinarse el carácter sólido de las gotitas de aceite con una magnitud de solo algunas mieras en la suspensión. Aquí se trata de espectroscopia de resonancia de protones (RMN 1H) . Esta puede medir la movilidad de las moléculas grasas. Moléculas muy móviles producen señales muy intensas y aguas. Las moléculas muy inmóviles producen por el contrario señales de resonancia de menor intensidad y mayor amplitud de la señal (Ruckler et al. Analítica Farmacéutica Instrumental, 2a. Edición, Wi s sel schaf11 i che Verlagsgesel lscha f t mbH Stuttgart, página 172, 1992) . En este método se compara el sistema portador de acuerdo con la invención con una emulsión aue no está conforme a la invención (emulsión comparativa) en la cual la substancia solidificante se substituye por una cantidad correspondiente de aceite de jojoba como cera líquida. Para evaluar se obtienen las señales entre 0.8 y 2.6 ppm, que corresponden a las señales de los protones de las cadenas de ácido graso, en especial la señal más intensa a aproximadamente 1.25 ppm. La intensidad es la altura de esas señales y el ancho de línea es la amplitud de la señal medida a la mitad de la altura. La suspensión de acuerdo con la invención muestra las señales menos intensas y más anchas en comparación a la formulación comparativa. La solidificación de las gotitas de aceite se muestra especialmente por: el ancho de la línea de una señal de protones del sistema portador es cuando menos el doble de ancho que el ancho de la línea de las señal correspondiente a la emulsión comparativa y/o la intensidad de una señal del sistema portador es cuando máximo la mitad de la intensidad de la señal correspondiente a la emulsión comparativa . En la ilustración 16 se muestran los espectros de RMN 1U de la suspensión (espectro superior) y la formulación comparativa V2 (espectro inferior) del ejemplo 23. Para la suspensión 2 la intensidad de la señal a 1.22 ppm es de 2.48 unidades y el ancho de las líneas es de 0.058 ppm. La formulación comparativa V2 presenta para la señal a 1.22 ppm una intensidad de 5.82 unidades y un ancho de línea de 0.037 ppm. La substancia solidificante puede formar una red en las gotitas de aceite y así promover la estabilidad de la forma. Igualmente, la substancia solidificante puede estar distribuida difusamente en la matriz del aceite líquido y así promover la estabilidad de la forma. Ejemplo 25: Ese ejemplo muestra el índice de cristalinidad ( Kl) antes definido. Primero se mide la materia prima. La altura del punto de fundido de por ejemplo hidroxiestearato de hidroxioct acosani 1 o a 76.5° C es de 1245, 9 mW por gramo de hidroxiestearato de hidroxioct acosani lo (medido con el calorímetro de corriente térmica diferencial) . En segundo lugar se mezclan 70 partes de los triglicéridos de cadena media del aceite (Miglyol 812) con 30 partes de hidroxiestearato de hidroxioct acosani lo , se calienta esta mezcla a 90°C y se deja enfriar bajo agitación. La medición del calorímetro de corriente térmica diferencial da ahora la altura del pico de fusión a 68.9° C de 310.6 mW por gramo de hidroxiestearato de hidroxioctacosanilo . El Kl se calcula de la siguiente manera: 310.6 mW Kl = = 0.25 1245.9 mW Así se reduce drásticamente la cristalinidad de la materia prima en la mezcla. La fase aceitosa es predominantemente no cristalina. Ejemplo 26: Para determinar el carácter amorfo de las gotitas de aceite soólidificadas puede determinarse por medio de difractometría de rayos X. La ilustración 17 muestra el difractograma de rayos X para una rango angular de 2 Theta = 18-26° . En la ilustración 17 se muestran arriba (1) el difractogama de la formulación V2 del ejemplo 23, en la parte media (2) la formulación 2 del ejemplo 23 y abajo una cantidad correspondiente de palmitato de cetilo cristalino. La formulación V2, como era de esperarse, es predominantemente amorfa a la radiografía (gotitas de aceite líquidas) (1) . La formulación 2 a pesar del sólido presente el hidroxiestearato de octacosanilo, es igualmente amorfa a la radiografía y cumple por lo tanto con los requisitos de esta invención (2). El palmitato de cetilo muestra por el contrario dos reflejos intensos y por lo tanto no es amorfo (3) . Como predominantemente en el sentido de esta invención puede definirse en especial que la intensidad (altura) de un reflejo de la suspensión es cuando máximo el 50% de la intensidad del reflejo de la materia prima sólida correspondiente, cada vez en relación a la misma cantidad en peso de la materia prima. Breve Explicación de las Ilustraciones Ilustración 1: muestra la conformación estructural de un gel formado por partículas esféricas de Aerosil (dióxido de silicio) . Ilustración 2: Muestra la conformación estructural de un gel polidisperso de silicato de magnesio- aluminio (bentonita) . Ilustración 3: Muestra la formación de puentes de sólidos al contacto de las partículas de lípidos por medio de la solidificación de la capa exterior. Ilustración 4: Muestra la estructura de una crema bianfifílica. Ilustración 5: Difractogramas de rayos X de la dispersión de partículas de Imwitor en cremas (ejemplos 10 y 13) el día de la preparación (a la izquierda) y después de 168 días de almacenamiento (a la derecha) . Ilustración 6: Calor de cristalización (J/g) del lípido fluido en las partículas del ejemplo 12 como función del contenido de aceite en la mezcla lípida de Miglyol líquido y Compritol sólido. Comparación: emulsión producida por medio del uso de Miglyol, esto es el lípido consiste del 100% de aceite (análisis con DSC (Calorimetría de exploración diferencial), rango de temperatura_ -20 a - 60°C, tasa de enfriamiento: 5 K/min, Mettier Toledo DSC 821e; Mettier, Gießen) . Ilustración 7: Disfractograma de rayos X de las partículas con una fracción de aceite ascendiente de acuerdo con el ejemplo 12. De arriba hacia abajo: fracción de aceite en el lípido: 38%, 28%, 16.7% y 8.3%. Ilustración 8: Difractograma de rayos X de la dispersión de partículas de Imwitor directamente después de la introducción en un el de carbopol y después de la transformación en una partícula sólida por medio de la adición de un electrolito (ejemplo 13) . Ilustración 9: Difractograma de rayos X de la dispersión de partículas del ejemplo 14 antes de introducirla en la celda de Franz (curva inferior) y después de la evaporación del agua después de un periodo de tiempo medido de 24 horas (superior). Ilustración 10: Flujo ascendiente de retinol de la dispersión con partículas líquidas-sólidas del ejemplo 14 en el transcurso de la transferencia a las partículas sólidas en la modificación ßi. Como comparación: liberación constante de retinol de las partículas líquidas (gotas de aceite de una emulsión) . Ilustración 11: Difractograma de rayos X del hidrogel que contiene partículas lípidas líquidas- sólidas del ejemplo 15 antes de ser introducido en la celda de Franz (curva inferior) y después de la evaporación de agua durante un periodo de tiempo medido de 24 horas (arriba, flecha: pico de la modificación ßi). Ilustración 12: Flujo ascendente de retinol del hidrogel que contiene partículas lípidas líquidas- sólidas del ejemplo 15 en el transcurso de la transferencia a las partículas sólidas en la modificación ßi. Como comparación: liberación constante de retinol de las partículas líquidas (gotas de aceite de una emulsión) en una base idéntica de hidrogel. Ilustración 13: Modelo para la liberación de substancia activa a partir de partículas lípidas de ciclosporina (ejemplo 6). Ilustración 14: Liberación de aceite de limón a 32° C de dispersión y emulsión SLN. Ilustración 15: Reducción del efecto irritante de la substancia activa por medio de su inclusión en el sistema portador. Ilustración 16: Espectros de RMN 1H de la suspensión 2 (espectro superior) y de la formulación comparativa V2 (espectro inferior) del ejemplo 23. Ilustración 17: Difractogramas de rayos X para un rango angular de 2 theta = 18-26° C; arriba (1) el difractogama de la formulación V2 del ejemplo 23, en la parte media (2) la formulación 2 del ejemplo 23 y abajo una cantidad correspondiente de palmitato de cetilo cristalino.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Partículas lípidas caracterizadas porque comprenden de una matriz mixta consistente de lípidos sólidos y líquidos, se encuentran enteras y tienen una estructura interna que se distingue por una cristalinidad incompleta en la modi f icación ß .
2. Partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque a la temperatura ambiente (20°C) contienen una fracción parcial o predominante de lípidos líquidos o de lípidos en el estado cristalino líquido o estado a, estando el lípido solo predominante o parcialmente pero no completamente en el estado cristalino ß y la matriz de lípidos presenta un alto grado de desorden o falta de cristalinidad, siendo el estado agregado de las partículas parcialmente sólido, semi-sólido o predominantemente sólido pero no completamente sólido.
3. Partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque al estar incorporadas en su fracción de matriz lípida comprenden fracciones o regiones de matriz líquida o cristalina líquida en el rango nanométrico, llamadas nano-compart imentos .
4. Partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el lípido líquido o una mezcla de lípidos líquidos, y el lípido sólido o una mezcla de lípidos sólidos se mezclan en una proporción de 80 + 20 a 0.1 +99.9, en especial 50 + 50 a 0.1 + 99.9, preferentemente 30 + 70 a 0.1 + 99.9.
5. Partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizadas porque las partículas lípidas consistentes de una mezcla de lípidos líquidos o lípidos sólidos son predominantemente amorfas bajo los rayos X y predominantemente no cristalinas, y por lo tanto tienen un alto grado de desorden, no cristalinidad, siendo el estado agregado de las partículas parcialmente sólido, semi-sólido o sólido.
6. Partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizadas porque el lípido líquido o una mezcla de los lípidos líquidos y el lípido sólido solidificante, o una mezcla de los lípidos sólidos, se mezclan en una proporción de 50 + 50 a 99 + 1, en particular en una proporción de 80+20 a 95+5.
7. Partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las partículas lípidas se encuentran dispersas o en suspensión en una fase exterior o medio de dispersión y la suspensión está conformada por: a) uno o más aceites que sean líquidos a 4° C, b) una o más substancias lipófilas que a 37° C son sólidas y solidifican al aceite líquido, c) una fase acuosa o fase miscible en agua, d) una o más substancias para aumentar la estabilidad física de la suspensión, e) uno o más agentes activos, que están predominantemente contenidos en las gotitas lípidas, f) opcionalmente antioxidantes y sinergistas, g) opcionalmente otras substancias activas cosméticos o farmacéuticos y excipientes .
8. Partículas lípidas de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque no contienen substancias activas, esto es están libres de substancias activas o contienen una o más substancias activas.
9. Partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque las substancias activas en las partículas lípidas que contienen esas substancias activas, son lipófilas, en particular consisten de ciclosporina o un bloqueador UV, son hidrófilas en particular un peptido, una proteína o una hormona, o son insolubles, en particular contienen dióxido de titanio o magnetita.
10. Partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque las partículas se producen a partir de los siguientes lípidos individuales o sus mezclas: triglicéridos naturales o sintéticos o sus mezclas, monoglicéridos o digl icéridos , solos o en mezclas o con triglicéridos, lípidos modificados auto-emulsif icantes , ceras naturales o sintéticas, alcoholes grasos, incluyendo sus esteres y éteres y en forma de péptidos lípidos, apol ipoprot eí na s o sus me zcla s .
11. Partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque los lípidos consisten de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos sintéticos como substancias individuales o como mezclas, en particular grasa dura, Imwitor 900, triglicéridos, en particular trilaurato de glicerina, miristato de glicerina, palmitato de glicerina, estearato de glicerina o behenato de glicerina, ceras, en particular palmitato de cetilo, cera de carnauba o cera blanca DAB y/o hidrocarburos, en particular parafina dura.
12. Dispersiones de partículas lípidas caracterizadas porque tienen un contenido de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, cada vez en relación al peso de las dispersiones, de entre 30 y 95% o un contenido de sólidos de entre 30 a 95%, formado por lípido y estabilizador.
13. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque la fase exterior, esto es el medio de dispersión, es agua, es no acuosa, o es un aceite o un líquido orgánico o sus mezclas.
14. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizadas porque la fase exterior, esto es el medio de dispersión, es no acuosa, en particular contiene polietilenglicoles líquidos PEG y preferentemente PEG 400 y/o 600.
15. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizadas porque la fase exterior es un líquido aceitoso u orgánico, en partículas aceites Miglyol, que son triglicéridos de cadena media, preferentemente Miglyol 812, triglicéridos de cadena larga LCT, preferentemente aceite de soya, miristato de isopropilo, aceite de ricino, aceite de cacahuate, aceite de semillas de algodón, aceite de cardo u otros aceites vegetales, semi -s int ét icos o sintéticos, y líquidos orgánicos tales como etanol, isopropanol, butanol, octanol y otros alcoholes, esteres, éteres o sulfoxido de dimetilo.
16. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizadas porque las partículas están estabilizadas en la dispersión por medio de tensoctivos, estabilizantes, en particular estabilizantes estéricos y polímeros o estabilizadores cargados, y/o anti-floculantes individualmente o en mezclas.
17. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 16, caracterizadas porque los estabilizadores estéricos y/o polímeros consisten de poloxameros y poloxaminas, como copolímeros de bloque de pol ioxiet i leno-polioxipropi leno , sorbatos etoxilados de ácidos grasos, en particular polisorbatos, preferentemente polisorbato 80 o Tween 80®, mono- y diglicéridos etoxilados, lípidos etoxilados, alcoholes grasos etoxilados o ácidos grasos y esteres o éteres de azucares o alcoholes de azucares con ácidos grasos o alcoholes grasos, en particular monoestearato de sacarosa, diestearato de sacarosa, cocoato de sacarosa, estearato de sacarosa, laurato de sacarosa, octanoato de sacarosa, oleato de sacarosa .
18. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 16 o 17, caracterizadas porque los tensoactivos consisten de jabones de metales alcalinos, jabones metálicos, en particular dilaurato de calcio, jabones de mina, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, en particular mono- y diglicéridos, alcoholes grasos, en particular alcohol cetílico y alcohol estearílico, o grasos ácidos, sorbatos de ácidos grasos, en particular Span, esteres y éteres de azucares o alcoholes de azucares con ácidos grasos o alcoholes grasos, preferentemente monoestearato de sacarosa, díestearato de sacarosa, cocoato de sacarosa, estearato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, palmitato de sacarosa, laurato de sacarosa, octanoato de sacarosa, oleato de sacarosa, y/o tensoactivos naturales, en particular saponinas .
19. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 16, 17 o 18, caracterizadas porque los estabilizadores iónicos cargados consisten de fosfatos de diacetilo, fosfotidil glicerina, lecitinas de varios orígenes, en particular lecitina de huevo o lecitina de soya, lecitinas modificadas químicamente, en particular lecitinas hidrogenadas, fosfolípidos y es fingol ipidos , mezclas de lecitina con fosfolípidos, esteróles, en particular colesterol, derivados de colesterol y e st i gma sterol y/o ácidos grasos saturados e insaturados, sales de pacidos biliares, colato de sodio, glicolato de sodio, taurocolato de sodio, desoxicolato de sodio y sus mezclas, aminoácidos y compuestos cuaternarios de amonio .
20. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizadas porque los ant i- floculantes consisten de citrato de sodio, pirofosfato de sodio, sorbato de sodio, tensoactivos zwit ter iónicos , en particular sulfonato 3-[(3-colamidopropil) -dimet i lamonio] -2 -hidroxi -propano [CHAPSO] , sulfonato de N-dodeci 1-N , N-dimet il-3 -amoni-1-propano y/o surfactantes catiónicos, en particular compuestos usados como conservadores, preferentemente cloruro de benci Idimet i lhexadeci 1 amonio, cloruro demet ilbencet onio , cloruro de benzalconio o cloruro de cetilpiridinio.
21. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque se agregan substancias que aumentan la viscosidad, en particular éteres de celulosa o esteres de celulosa (preferentemente celulosa de metilo, celulosa de hidroxietilo, celulosa de hidroxipropilo, celulosa de carboximetilo de sodio, derivados de polivinilo, en particular alcohol pol ivini 1 ico , poi vini lpi rrolidona , acetato de polivinilo, alginatos, pol icri lat os , preferentemente Carbopol, xantanos y/o pectinas.
22. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizada porque los estabilizadores y anti- floculantes están contenidos en la dispersión en una concentración de 0.001 a 30%, preferentemente de 0.01 a 20% (m/m) y en particular en una cantidad de 0.05 a 10% individualmente o en mezclas, y las substancias que aumentan la viscosidad cuando están presentes, están contenidas en una concentración de 0.001 a 30%, preferentemente en una cantidad de 0.01 a 20% y en particular en una cantidad de 0.1 a 10% (m/m) y preferentemente en el rango entre 0.5 y 5% individualmente o en sus mezclas.
23. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 22, caracterizadas porque el tamaño de partícula promedio, 50% del diámetro, distribución numérica, determinado por medio de di f ractomet ría láser se encuentra en el rango de 0.03 µm a 50 µm.
24. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizadas porque el tamaño de partícula promedio se encuentra en el rango de 0.03 µm a 10 µm .
25. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 23, caracterizadas porque el tamaño de partícula promedio se encuentra en el rango de 0.03 µm a 1 µm .
26. Procedimiento para preparar partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, caracterizado porque los lípidos, como la fase interna, están dispersados por encima de su punto de fusión en el estado líquido en la fase exterior o medio de dispersión, y opcionalmente se retira el medio de dispersión.
27. Procedimiento para la preparación de partículas lípidas de acuerdo de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, caracterizado porque los lípidos están dispersados en el estado sólido o parcialmente sólido.
28. Procedimien o de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 o 27, caracterizado porque los lípidos son dispersados usando homogeneización de alta presión, en particular con un homogenizador pistón-espacio, la fase lípida se agrega al medio de dispersión en una etapa o en estapas parciales sucesivas .
29. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 o 27, caracterizado porque los lípidos son dispersados usando máquinas de flujo basadas en el principio de corriente de choro, en particular con un microfluidizador, la fase lípida se agrega al medio de dispersión en una etapa o en etapas parciales sucesivas.
30. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 o 27, caracterizado porque los lípidos se dispersan usando agitadores, en particular agitadores de propela, de paleta, discos di sol vedores , agitadores turboprop, homogeni zadores rotor-estator tal como Ultra-Turrax u homogenizador Silverson, la fase lípida se agrega al medio de dispersión en una etapa o sucesivamente en etapas parciales sucesivas.
31. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 o 27, caracterizado porque los lípidos son dispersados usando mezcladoras estáticas en microescala o macroescala, la fase lípida se agrega al medio de dispersión en una etapa o en etapas parciales sucesivas.
32. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 o 27, caracterizado porque los lípidos se producen usando dos o más procedimientos en serie de acuerdo con las reivindicaciones 28 a 31, agregándose la fase lípida al medio de dispersión en etapas parciales sucesivas, en particular la dispersar una fracción lípida usando el homogenizador de alta presión y subsecuentemente dispersar el lípido restante usando un agitador de alta velocidad.
33. Uso de las dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, caracterizado porque la dispersión se convierte a un producto seco al retirar la fracción de la fase exterior, en particular por medio de secado por aspersión o liofilización, en particular en un sistema FDDS, sistema de suministro de rápida disolución, o liofilizado para la reconstitución antes de la aplicación.
34. Sistema de suministro de rápida disolución FDDS o liofilizado para la reconstitución antes del a aplicación, caracterizada porque se produce al retirar la fracción de la fase exterior, en particular por medio de secado por aspersión o liofilización, a partir de una dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25.
35. Uso de dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25 como el líquido de granulación en un proceso de granulación para la producción de granulos secos (en particular para rellenar sachets o cápsulas) o después de comprimir esos granulos, para producir una tableta.
36. Granulos caracterizados porque se preparan usando dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25 como el líquido de granulación en un proceso de granulación .
37. Tabletas caracterizadas porque se preparan usando como el líquido de granulación dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25 en un proceso de granulación con la subsecuente compresión.
38. Uso de dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25 como el líquido formador de pasta para un compuesto de extrusión para la producción de un producto seco, en particular granulados.
39. Granulados caracterizados porque se preparan usando dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25 como el líquido formador de pasta para un compuesto de extrusión.
40. Uso de dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, caracterizado porque cápsulas de gelatina suaves son rellenadas con las dispersiones, utilizándose una fase externa no acuosa.
41. Cápsulas de gelatina suaves, caracterizadas porque se producen utilizando dispersiones de partículas de dispersiones lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, utilizándose una fase externa no acuosa.
42. Uso de dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25 en forma de pomada en especial pomadas untables, o lociones, en especial lociones viscosas para la aplicación tópicas, presentando la dispersión una consistencia suficientemente alta a media, eventualmente se aumenta aun más, por medio de la adición del formador de gel a la fase externa o fase lipófila adición al, en especial aceites en forma dispersa.
43. Pomada o loción para la aplicación tópica, caracterizadas porque se prepara usando dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, teniendo la dispersión una consistencia desde suficientemente alta a media, que puede opcionalmente ser aumentada posteriormente al agregar un agente gelificante a la fase exterior o fase lipófila adicional, en particular aceite en forma dispersa.
44. Dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, caracterizadas porque se producen asépticamente, se esterilizan y/o pueden aplicarse parenteralmente.
45. Partículas lípidas 1 i quidas-sól ida s de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, producidas opcionalmente de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 a 32, cargadas con ciclosporinas naturales, semi -s int ét icas y sintéticas, en particular para usarse sobre la piel y en el tracto gastrointestinal.
46. Partículas lípidas o dispersión de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 45, caracterizadas porque la matriz lípida se produjo al mezclar lípidos que son sólidos y líquidos a la temperatura ambiente (20° C), en particular al mezclar Imwitor y/o Compritol como sólido, y en particular Miglyoles, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de maíz, softigeno, miristato de isopropilo y/o octildodecanol como lípidos líquidos.
47. Partículas lípidas o dispersión de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 46, caracterizadas porque la matriz lípida contiene una fracción de lípido líquido y/o una fracción de la modificación a/ß' .
48. Formulación producida al mezclar las partículas lípidas o dispersión de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 45 con una crema, en particular el producto comercial Nivea Visage, de la compañía Beidersdorf, en Hamburgo, Alemania
49. Dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o 45 a 47, o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25 o 45 a 47, caracterizadas porque se usan para recubrir y/o pulir tabletas, tabletas recubiertas con película o tabletas recubiertas.
50. Dispersión de acuerdo con la reivindicación 49 con una fase exterior no acuosa, consistente en particular de aceite y polietilenglicoles líquidos PEG, preferentemente PEG 4'00 y/o PEG 600, caracterizada porque se usa para rellenar cápsulas de gelatina suaves y duras.
51. Dispersión de acuerdo con la reivindicación 49 con una fase exterior no acuosa, consistente en particular de polietilenglicoles sólidos PEG, preferentemente PEG 6000 y/o PEG 10000, caracterizada porque se usa para rellenar cápsulas de gelatina duras.
52. Partículas lípidas líquida s / sol idas de acuerdo con un de las reivindicaciones 1 a 11, o dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, producidas opcionalmente de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 a 32, caracterizadas porque contienen substancias perfumantes naturales, sintéticas o semi-s intét icas individuales o en mezclas, en particular aceites etéricos, sus substancias perfumantes aisladas, perfumes, feromonas o repelentes.
53. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizadas porque contienen aceite cítrico, aceite de rosas, aceite de lavanda, aceite de bergamota, aceite de melisa, aceite de clavo, aceite de canela, aceite de naranja, aceite de jazmín, aceite de romero, aceite de anís, aceite de hierbabuena, aceite de sándalo o aceite de Ylang Ylang, sus ingredientes aislados en particular 1,8- cineol, mentol, hidrato de terpina, limoneno, a-pineno, eugenol, así como perfumes, en especial aceites etéricos.
54. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque contienen como perfumes, Allure, Coco, Egoiste, Chanel nos. 5, 19, 22 de Chanel, Miss Dior, Dune, Diorissime ó Fahrenheit de Dior, Roma, Laura, Venezia, De Laura Biagotti, L'air du temps de Nina Ricci, Shalimar de Guerlain, Tressor de Lancome, Gio de Armani, Escape, Obsession, CK ONE, CK BE, Etternity de Calvin Klein, Berlin, Joop, Rococó, All about Eve, What about Adam, Nightflight de Joop, KL, Lagerfeld, Jako de Karl Lagerfeld, Ex reme de Bulgari.
55. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 52, caracterizado porque contienen repelentes naturales, en particular aceites cítricos, aceites de eucalipto o alcanfor, o repelentes sintéticos en particular N , N-die t i 1 toluamida (DEET) , ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo o 2-etil-l, 3-hexandiol .
56. Partículas lípidas 1 íquidas / sol idas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11 o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, producidas opcionalmente de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 a 32, caracterizado porque contienen marcadores, en particular compuestos radiactivos, tintes y tintes fluorescentes, óxidos de hierro tales como magnetita, en particular pequeñas partículas de hierro en el rango de aproximadamente 1 a 3 nm, individualmente o en me zclas .
57. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque contienen isótopos de yodo, isótopos de tecnecio, isótopos de indio en la forma de iones o como componente de moléculas como los compuestos radioactivos.
58. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 56, caracterizado porque contienen rojo de Sudan como tinte, rojo Nilo y fluoresceína como tintes fluorescentes.
59. Partículas lípidas líquidas / sol idas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11 o dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, producidas opcionalmente de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 o 32, caracterizado porque contienen lípidos con suficientes cambios en los tiempos de relajación Tl y T2, en particular Witepsol E85 y Witepsol H15, para que sean usados como medio de contraste en la tomografía de resonancia magnética.
60. Partículas lípidas 1 íquidas / sol idas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 11 o dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 12 a 25, producidas opcionalmente de acuerdo con una de las reivindicaciones 26 a 32, caracterizadas porque contienen venenos como ingredientes activos.
61. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con la reivindicación 60, caracterizadas porque como venenos contienen hidrocarburos clorados, como por ejemplo ?-hexaclorocicloexano, piretrinas, piretroides, fosfatos de alquilo en particular paraoxona, parationa, fentiona, diclorvos y éster de ácido carbamínico en especial butoxicarboxima, bendiocarp, metomilo y proxopur.
62. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el aceite líquido es un compuesto de un alcohol graso de cadena corta, con 14 o menos átomos de carbono .
63. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el aceite se selecciona del grupo consistente del grupo consistente de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, octildodecanol, éster de ácido dicarboxílico con 6 a 14 átomos de carbono del alcohol isopropílico, alcoholes grasos alifáticos de cadena ramificada con de 14 a 20 átomos de carbono, triglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos con de 6 a 14 átomos de carbono, octanoatos con de 12 a 16 átomos de carbono, salicilatos de tridecilo y aceites del grupo Crodamol® .
64. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque la substancia para solidificar el aceite líquido es un lípido que tiene un punto de fusión por encima de los 40° C, y en particular un compuesto de un • alcohol de cadena larga, con 18 o más átomos de 5 carbono .
65. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque la substancia para solidificante se selecciona del 10 grupo que consiste de cera de carnauba, • hidroxiestearato de hidroxioct acosani lo , cera china, palmitato de cetilo, cera de abejas y ceras s imi lares .
66. Partículas lípidas o dispersiones de 15 partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque el aceite líquido o sus mezclas y la substancia solidificante o sus mezclas se mezclan en una proporción de 99 + 1 a 50 + 50, en particular en 20 una proporción de 95 + 5 a 80 + 20.
67. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las - reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la fase acuosa o medio de dispersión contiene un 25 agente gelificante para espesar, con lo cual la fase acuosa es semisólida, presenta un límite de fluidez de 5 Pa a más de 21° C y estos formadores de gel se seleccionan del grupo formado por alginatos, derivados de celulosa, gomas de xantano, almidones y derivados. Ejemplos de formadores inorgánicos de gel son los tipos Aerosil® y bentonita, monoestearato de glicerina y Poloxamer 127, en especial del grupo de los polímeros polielectrolí ticos , preferentemente ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa y carragenano.
68. Partículas lípidas o dispersiones de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el o los estabilizadores de la suspensión son emulsificantes y se seleccionan especialmente del grupo son alcohol miristílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, polisorbatos, éster de sorbitano, polímeros de bloque, por ejemplo poloxameros, éster de ácido monograso de glicerina, por ejemplo monoestearato de glicerina, éster de ácidos policarboxílicos y alcoholes grasos, mono- y diglicéridos de ácidos grasos esterificados con ácido láctico, ácido cítrico o ácido tartárico preferentemente citrato de estearato de glicerina.
69. Dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque los componentes a las temperaturas mayor a 70° C utilizando un mezclador rotor-estator en línea, un molino de coloides o un homogenizador a alta presión.
70. Dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las gotitas de aceite formadas en la población principal de partículas presentan un diámetro de 1-100 µm .
71. Dispersión de partícula lípida de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sistema portador y el vehículo se producen conjuntamente en una etapa de procesamiento única (esto es un procedimiento en un solo recipiente) .
72. Dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 70, caracterizado porque la fase lípida que contiene a la substancia activa, primero se tritura en forma burda, luego se desmenuza al tamaño deseado, en especial se muele, y finalmente el lípido pulverizado se mezcla en un vehículo( procedimiento de dos recipientes) .
73. Uso de las partículas lípidas o de la dispersión de partículas lípidas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para estabilizar y/o retardar la liberación la liberación y/o para evitar los efectos irritantes de las substancias activas predominantemente incorporadas en las gotitas de aceite, en especial en el caso de la aplicación oral, parenteral o tópica.