MXPA01011117A - Eteres antifungicos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (1) ver formula las formas de N-oxido, las sales, las aminas cuaternarias y las formas estereoquimicamente isomericas de los mismos, en que D representa un anillo de tetrahidrofurano o dioxolano sustituido con arilo o azolmetilo; -A-B-representa un radical divalente opcionalmente sustituido de la formula -N=CH-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2-CH2; Alk representa alcanodiflo de C1-6; Y representa alcanodilo de C1-6 opcionalmente sustituido; Rl y R2 representan hidrogeno, alquilo de C1-6 o arilalquilo de C1-6; o se pueden tomar juntos Rl y R2 para formar un radical heterociclico opcionalmente sustituido, seleccionados entre morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o ftalimid-1-ilo; arilo representa fenilo, naftalenilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, indenilo o indanilo; cada uno de dichos grupos arilo puede estar opcionalmente sustituido; teniendo actividad antifungica de aspectro amplio; a su preparacion, a las composiciones que los contienen y a su uso como medicamento.

Description

ÉTERES ANTIFUNGICOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a éteres solubles en agua que contienen azol así como agentes antifúngicos de espectro amplio y a su preparación; se refiere además a composiciones que los comprenden así como a su uso como medicamento. Las infecciones fúngicas sistémicas en el hombre son relativamente poco comunes en países templados y muchos de los hongos que se pueden hacer patogénicos viven normalmente como asociados en el cuerpo o son comunes en el medio ambiente. Las pasadas pocas décadas han presenciado a nivel mundial una incidencia creciente de numerosas infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida y éstas representan ahora una amenaza grave a muchos pacientes susceptibles, particularmente aquéllos ya hospitalizados. Se puede atribuir la mayor parte del aumento a la sobrevivencia mejorada de pacientes a expuestos imonológicamente y al uso crónico de agentes antimicróbicos. Además, está cambiando también la flora típica de muchas infecciones fúngicas comunes y eso está presentando un desafío epidemiológico de importancia creciente. Los pacientes con el riesgo más grande incluyen aquéllos con funcionamiento inmune deteriorado, ya sea directamente como resultado de la inmunosupresión a causa de fármacos citotóxicos o infección por VIH, o enfermedades secundarias a otras debilitantes, tales como cáncer, leucemia aguda, procedimientos quirúrgicos agresivos o exposición prolongada a agentes antimicróbicos. Las infecciones fúngicas sistémicas más comunes en el hombre son candidosis, aspergilosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, blastomicosis y criptococosis. Se emplean los agentes antifúngicos, tales como cetoconazol, itraconazol y fluconazol, para el tratamiento y la profilaxis de infecciones fúngicas sistémicas en pacientes expuestos inmunológicamente. Sin embargo, está creciendo la preocupación por la resistencia fúngica a algunos de estos agentes, especialmente con espectro relativamente limitado, por ejemplo el fluconazol. Peor aún, se reconoce en el mundo médico que aproximadamente 40% de las personas que padecen de infecciones fúngicas sistémicas severas son difícilmente, o de ninguna manera, capaces de recibir medicamento por administración oral. Esta incapacidad se debe al hecho que tales pacientes están en coma o padecen de gastroparesis severa. Por consiguiente, se impide considerablemente el uso de agentes antifúngicos ¡nsolubles o escasamente solubles tales como itraconazol, que son difíciles de administrar, intravenosamente, en este grupo de pacientes. También el tratamiento de la onicomicosis, es decir la infección fúngica de las uñas, puede estar bien auxiliado con agentes antifúngicos potentes solubles en agua. Se ha deseado durante mucho tiempo tratar la onicomicosis por la vía transungular. El problema que surge entonces es cerciorarse de que los agentes antifúngicos entren a la uña y debajo de la misma. Mertin y Lippold (J. Pharm. Pharmacol. (1997), 49, 30-34) enunciaron que a fin de escoger fármacos para su aplicación tópica a la placa ungular se debe poner atención principalmente en la solubilidad en agua del compuesto. Se influye benéficamente en el flujo máximo a través de la uña, aumentando la solubilidad en agua del agente antifúngico. Desde luego, la eficacia en el tratamiento de la onicomicosis por la vía transungular es también dependiente de la potencia del agente antifúngico. Por consiguiente, hay necesidad de nuevos agentes antifúngicos, preferiblemente agentes antifúngicos de espectro amplio, contra los cuales no haya resistencia existente y que se pueda administrar intravenosa o transungularmente. Preferiblemente, el agente antifúngico debe estar también disponible en una composición farmacéutica adecuada para su administración oral. Esto hace posible al médico continuar el tratamiento con el mismo fármaco, después de que el paciente se ha recuperado de la condición que requería administración intravenosa o transungular de dicho fármaco. El documento US-4,267,179 expone derivados heterocíclicos de (4-fenilpiperazin-1 -il-ariloxi-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)-metil-1 H-imidazoles y 1 H-1 ,2,4-triazoles útiles como agentes antifúngicos. Dicha patente incluye el itraconazol, que está disponible como agente antifúngico de espectro amplio a nivel mundial. Los documentos EP-A-0, 118,138 y EP-A-0,228,125 exponen derivados de 4-[4-[4-[4-[[2-aril-2-azolil-1 ,3-dioxolan-4-¡l]metoxi]fenil]-1- .. »-. j f ^ ^»-^^-^ * -i-», „ - .. , y.», .-,..-»,<..,- .... - ., . ^^.._Aa--1^^-^^--J-a-a-i--a-<-j^--«---^ piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-alquiloxialquil-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona como agentes antifúngicos. El documento WO 95/17407 expone agentes antifúngicos de tetrahidrofurano, al igual que los documentos WO 96/38443 y WO 97/00255. Las dos últimas publicaciones exponen agentes antifúngicos de tetrahidrofurano, acerca de los cuales enseña que son solubles y/o suspendibles en un medio acuoso adecuado para su administración intravenosa, conteniendo grupos de sustitución fácilmente convertibles in vivo a grupos hidroxi. Inesperadamente, los compuestos de la presente invención son potentes agentes antifúngicos de espectro amplio con buena solubilidad en agua. La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula las formas de N-óxido, las sales, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en que D representa un radical de las fórmulas ..i.^--. »..- .,....*. -... l^. . ^.?íít^ ....£.. .,.».». .- .«*..„~ .... .-^... .. -^-.«¿.H»-.- .^-.-^^^^jj^-ihit- -.

(D,) (D2) (Os) (D4) en que la línea punteada representa el enlace que une D al resto del compuesto de la fórmula (I); X es N o CH; R3 es hidrógeno o halo; R4 es halo; -A-B- representa un radical vivalente de las fórmulas: -N=CH- (i), -CH=N- (¡i), -CH=CH- (iii), -CH2-CH2 (iv), en que un átomo de hidrógeno en los radicales (i) y (ii) pueden estar remplazados por un radical de alquilo de C- y uno o más átomos de hidrógeno en los radicales (iii) y (iv) pueden estar reemplazados por un radical de alquilo de C- ; Alk representa alcanodiilo de C-i-ß; Y representa alconodiilo de C-?-6 sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, mercapto, alquiloxi de C-?-4, alquiltio de C?-4, ariloxi, ariltio, arilalquiloxi de C1-4, arilalquitiltio de C1-4, ciano, amino, mono- o dialquilamino de C1-4, mono- o diarilamino, mono- o diarilalquilamino de C- , alquiloxicarbonilamino de C1-4, benciloxicarbonilamino, aminocarbonilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo de C1-4, guanidinilo, arilo y Het; R1 representa hidrógeno, alquilo de C-?-6 o arilalquilo de C-i-ß; R2 representa hidrógeno, alquilo de C1-6 o arilalquilo de C-i-ß; o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un radical heterocíclico seleccionado entre morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o ftalilmid-1-ilo; dicho radical heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de C1-4, arilo, Het, arilalquilo de C^, Hetalquilo de C1-4, hidroxialquilo de C1-4, amino, mono- o dialquilamino de C1-4, aminoalquilo de C- , mono- o di(alquilamino de C?-4)-(alquilo de C-u), carboxilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C1-4, alquiloxicarbonilamino de C- , o mono- o dialquilaminocarbonilo de C1-4; ariio representa fenilo, naftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, indenilo o indanilo; cada uno de dichos grupos arilo pude estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C1-4, hidroxi, alcoxi de C1-4, nitro, amino, trifluorometilo, hidrixialalquilo de C1-4, (alquiloxi de C 4)-(alquilo C1-4), aminoalquilo de C1-4. mono- o di(alquilo de C?-4)-(alquilo de C1-4); iJL?JL??tAs.HatjA.l.?. lA ^... ^^^^_ -á-^-k-b-ái-. -Üá-ai--l-i-- Het representa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico, seleccionándose dicho radical de heterociclo monocíclico entre el grupo piperizazinilo, homopiperazinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinol, tiomorfolinilo, piridilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, tiolanilo, dioxolanilo, ácido bicíclico, seleccionándose dicho radical heterocíclico bicíclico del grupo quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, 2H-cromenilo, 1 ,4- benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, puranilo, pirrolopiridinilopirrolopiridinilo, furanopiridinilo, tieno-piridinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimida; en que cada uno de dicho heterociclo mono- o biciclo puede estar sustituido opcionalmente con uno o si es posible más sustituyentes seleccionados entre algo alquilo de C1-4, hidroxi, alquiloxi de C-?-4, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxialquilo de C1-4, (alquiloxi de C?-4)-(alquilo de C1-4), arilo o arilalquilo de C1-4. Como se usan en las definiciones precedentes y en lo sucesivo en la presente halo define flúoro, cloro, bromo y yodo; alquilo de C-M, como grupo o parte de grupo incluye los radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, hetilo, propilo, butilo y similares; alquilo de d-6, como grupo o parte de un grupo incluye radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada como se define en alquilo de C-M, así como mologos superiores del mismo, que contienen de 5 a 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo pentilo o hexilo; alcanoldeido de d-ß, incluye los radicales de hidrocarburo vivalentes saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como por ejemplo metileno, 1 ,2- etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo. 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 1 ,2,-butanodiilo, 2,3-butanodiilo y similares; alcanoleido de C2-3, incluye los radicales de hidrocarburo bivalentes saturados de cadena recta y ramificada que tienen dos o tres átomos de carbono, tales como por ejemplo 1,2-etanodiilo, 1 ,2-propanodiilo y 1 ,3-propanodiilo. Para su uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquéllas en las cuales el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, se pueden usar también sales de ácidos y bases farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo en la preparación o la purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las sales de adición farmacéuticamente aceptables, como se mencionan anteriormente en la presente, están destinadas a comprender las formas no tóxicas terapéuticamente activas de sal de adición de ácido que los compuestos de la fórmula (II) son capaces de formar. Se pueden obtener los últimos convenientemente, tratando la forma de base con tales ácidos apropiados como ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos de halógeno, como clorhídrico, promihídrico, y similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico y similares; o ácidos orgánicos, por ejemplo acético, propanoioco, hidroxi-acético, 2-hidroxipropanoico, 2-oxopropanoico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, 2-hidroxi-1 ,2,3- propanetricarboxílico, metansulfónico, etansulfórico, bencensulfónico, 4- metilbencensulfónico, ciclohexansulfámico, 2-hidroxibenzoico, 4-amino-2- hidroxibenzoico y ácidos similares. Inversamente, se puede convertir la forma de sal por tratamiento con álcali a la forma de base libre. Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (I) que contienen protones ácidos a sus formas no tóxicas terapéuticamente activas de sal de adición de metal o amina, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas apropiadas de sal de base comprenden, por ejemplo sales de amonio, sales de metales alcalinos y alcalinos ternios, por ejemplo sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y tericiarias, tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los 4 isódoros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietianolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina y isoquinolina, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanediol, hidrabamina, y las sales con amino ácidos, tales como por ejemplo arginina, usina, y similares. Inversamente, se puede convertir la forma de sal por tratamiento con ácido a la forma de ácido libre. El término de sal de adición comprenden también los hidratos y las formas de adición solventes que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar. Algunos ejemplos de tales formas son hidratos, alcolatos y similares. El término "amina cuaternaria", como se usa anteriormente la presente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar por reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente cuaternizador apropiado, tal como por ejemplo un halogenuro de alquilo opcionalmente sustituido, arilo halogenuro de arilo o halogenuro de arilalquilarilo, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Se pueden usar también otros reactivos con buenos grupos de salida, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno positivamente cargado. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluroacetato y acetato. Se puede hacer el contaion de elección, usando columnas de resina de intercambio iónico. El término "formas estereoquímicamente isoméricas", como se usa anteriormente en la presente, define todas las formas estereoisoméricas posibles en las cuales existen los componentes de la fórmula (I), incluyendo por lo tanto también todos los enantiómeros, mezclas enantioméricas y káí? Á ?*.*. i- -t . «o»!* ^riwHtfate^¡UjM|tfagi|te_M|B_||¡ta||¡|Mi^- ri mezclas diastereoméricas. A no ser que se mencione o indique de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoisoméricas posibles conteniendo dichas mezclas todos los estereómeros y enantiómeros de estructura molecular básica. Los mismo aplica a los compuestos intermediarios como se describen en la presente usandos para preparar productos finales de la fórmula (I). Se definen las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios como se mencionan en la presente, como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiómericas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término "estereoisoméricamente puro", siendo equivalente a "quiralmente puro", se refiere a compuestos o intermediarios que tiene un exceso estereoisomérico por lo menos de 80% (es decir 905 mínimo de un isómero y 10% máximo de otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno del otro), más en particular a compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y muy en particular que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Se deben entender los términos "enantioméricamente puros" y "diastereoméricamente puros" de manera similar, pero teniendo en cuanta entonces el exceso estereoisomérico, respectivamente del exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.

Se usan en la presente los términos cis y trans de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts y se refieren a la posición de los sustituyentes en una porción anular, más en particular en el anillo de tetrahidrofurano y el anillo de dioxolano en ios compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo, cuando se establece la configuración cis o trans de un anillo de tetrahidrofurano o dioxolano en una radical de las fórmulas (D-i), (D2), (D3), o (D4), se consideran en el sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono en la posición 2 del anillo de tetrahidrofurano dioxolano y el sustituyente con la prioridad más alta en el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de tetrahidrofurano o dioxolano en los radicales de las fórmulas (D-i), (D2) o (D4) o la posición 5 del anillo de tetrahidrofurano en el radical de la fórmula (D3) (determinándose en la prioridad de un sustituyente de acuerdo con las reglas de secuencia Cahn-Ingold-Prelog). Cuando dichos dos sustituyentes con la prioridad más alta están en el mismo lado del anillo, se designa entonces cis la configuración, sino, se designa trans la configuración. Todos los compuestos de la fórmula (I) contienen por lo menos dos centros asimétricos que pueden tener la configuración R- o S-. Como se usan en la presente, los descriptores estereoisomérico que denotan la configuración esterequímica de cada uno de los 2 o más centros asimétricos están también de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts. De algunos compuestos de la fórmula (I) y de intermediarios usados en su preparación, no se determinó experimentalmente la configuración estereoquímica absoluta. En aquellos casos, se designan como •"^•4r+ -t- ti .i* , t inil U i l íl^^?Í?M?t ?Íi¡lí m?al^j^^^^^^^^^ ^m ?i líll^ "A" la forma estereoisomérica que se aisló primero como "B" la segunda, sin más referencia a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas estereoisoméricas "A" y "B" pueden estar caracterizadas de manera no antigua por ejemplo por su rotación óptica en caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Un experto en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos, usando métodos conocidos en la técnica, tales como por ejemplo difracción de rayos X. En caso de que "A" y "B" sean mezclas estereoisoméricas, se pueden separar además en cuyo caso se designan "A1" y "B1" las respectivas primeras fracciones aisladas y como "A2" y "B2" las segundas, sin más referencia a la configuración estereoisoméria real. Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos están destinados a comprender los compuestos de la fórmula (I) en que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados al llamado ?/-óxido. Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica. Se han incluir tales formas, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior, dentro del alcance de la presente invención. Siempre que se use los residuos en la presente, el término "compuestos de la fórmula (I)" han de incluir también sus formas de ?/-óxido, sus sales, sus aminas cuaternarias y sus formas estereoquímicamente isoméricas. Son de especial interés aquellos compuestos de la fórmula (I) que son estereoquímicamente puros. ÍÜLA > ^ÁA-t -í »» »- >.*? iawt.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en que -Alk- es un radical bivalente de la fórmula en que el átomo de carbono marcado con un asterisco está unido al átomo de nitrógeno y el átomo de carbono marcado con dos asteriscos está unido al átomo de oxígeno. Son también interesantes aquellos compuestos de la fórmula (I) en que D es un radical de las fórmulas Di o D2) en particular D-i. Adecuadamente, R3 y R4 son por igual un halógeno, más en particular un átomo de cloro o fluoro, y X es un átomo de nitrógeno. Además, -A-B- es adecuadamente un radical de la fórmula (ii). Un grupo particular de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) en que Y es alcanodeilo de C-?-6 sustituido opcionalmente con arilo; más en particular, alcanodeilo de C2-3 sustituido opcionalmente con arilo. Un grupo preferido de compuestos es el de aquellos compuestos de la fórmula (I) en que D es un radical de la fórmula D-i, X es un átomo de nitrógeno, R3 y R4 son por igual un halógeno, -Alk- es un radical bivalente de las fórmulas b .tAij .^a J. 1L.. ^> . .,, -. . — . . . -- . -.... ..- . ^*J* . -^-^ ^^j^Jk^-i. en que el átomo de carbono marcado con un asterisco está unido al átomo de nitrógeno y el átomo de carbono marcado con dos asteriscos está unido al átomo de oxígeno, e Y es alcanodeilo de C2.3 sustituido opcionalmente con arilo. Se pueden preparar los compuestos de la presente invención, haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (II), en que W1 es un grupo de salida adecuado, tal como por ejemplo halógeno, como yodo, un grupo ariisulfoniloxi o uno alcansulfoniloxi, como p-toluensulfoniloxi, naftilsulfoniloxi o metansulfoniloxi, con un intermediario de la fórmula (III) en un solvente inerte en la reacción, como por ejemplo ?/,?/-dimetilformamida, ?/,?/-dimetil-acetamida, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, sulfolano o similares, y en la presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidróxido de sodio o hidruro de sodio.

(II) (III) En esta y las siguientes preparaciones, se pueden aislar del medio de reacción los productos de reacción y, si es necesario, purificar aún más de acuerdo con las metodologías conocidas generalmente en la técnica, tal como por ejemplo extracción, cristalización, trituración y cromatografía. En 5 particular, se pueden aislar los estereoisómeros cromatográficamente, usando una fase estacionaria quiral, tal como por ejemplo Chiralpak AD (amilosa-3,5- dimetilfenilcarbamayo) o Chiralpak AS, ambos comprados de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón. Se pueden preparar también los compuestos de la fórmula (I), N- 0 alquilando un intermediario de la fórmula (IV) con un intermediario de la fórmula (V), en que W2 es un grupo de salida adecuado, tal como por ejemplo halógeno, y en caso de que R1 y/o R2 sea hidrógeno, se protege el grupo amina primaria o secundaria con un grupo protector P tal como por ejemplo un grupo alquiloxicarbonilo de C-M O un grupo bencilo, y en un solvente inerte en 5 la reacción, tal como por ejemplo sulfóxido de dimetilo, en presencia de una base, tal como por ejemplo hidruro de potasio. En caso de que se proteja la amina, se pueden emplear procedimientos de desprotección conocidos en la técnica para llegar a los compuestos de la fórmula (I), después de la reacción de ?/-alqu ilación. 0 (IV) (V) Se pueden preparar también los compuestos de la fórmula (I), haciendo reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (Vil), en que W3 es un grupo de salida adecuado, tal como por ejemplo halógeno, un grupo ariisulfoniloxi o uno alcansulfoniloxi, como p-toluensulfoniloxi, naftiisulfoniloxi o metansulfoniloxi, opcionalmente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo hidruro de sodio, y opcionalmente en un solvente inerte en la reacción, tal como por ejemplo N,N-dimetilformamida, ?/,?/-dimetil-acetamida, tolueno, 1-metil-2-pirrolidinona, 1 ,3-dimetil-2-imidazolidinona, sulfolano o similares. En caso de que R1 y/o R2 sean hidrógeno, se puede proteger el grupo amina primaria o secundaria con un grupo protector P, tal como por ejemplo un grupo alquiloxicarbonilo de C o un grupo bencilo, y después de la reacción de O-alquilación, se pueden emplear procedimientos de desprotección conocidos en la técnica para llegar a los compuestos de la fórmula (I) - (I) (VI) (Vil) Se pueden convertir también los compuestos de la fórmula (I) uno a otro, siguiendo transformaciones conocidas en la técnica. Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (I) que contienen una porción de alquiloxicarbonilamino de C-M a compuestos de la fórmula (I) que contienen la porción correspondiente de amino usando ^..¿¿..^.^ , ..«J i .. ... - -. • .. . . .^- ^ i^.^^ ¡ — , — s a_tb ^_^¡ataia ÉÉá procedimientos conocidos en la técnica, tales como reacción en diclorometano y en presencia de ácido trifluoroacético. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen una amina primaria pueden ser monometilados, protegiendo primero la amina primaria con un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo un grupo arilalquilo, como bencilo, y metilando subsiguientemente la amina secundaria, usando procedimientos de metilación conocidos en la técnica, tales como por ejemplo reacción con paraformaldehído. Se puede desproteger la amina terciaria así obtenida, usando procedimientos de desprotección conocidos en la técnica, tales como por ejemplo reacción con hidrógeno en tetrahidrofurano o metanol y en presencia de un catalizador, tal como paladio sobre carbón vegetal, obteniendo así la amina secundaria metilada deseada. Se pueden convertir también los compuestos de la fórmula (I) a las formas correspondientes de N-óxido, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, para convertir un hidrógeno trivalente a su forma de ?/-óxido. Se puede llevar a cabo generalmente dicha reacción de ?/-oxidación, haciendo reaccionar el material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, como peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, tales como ácido bencencarboperoxóico o ácido bencencarboperoxóico sustituido, como ácido 3-clorobencencarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, como ácido fr-M*#< -»»-«»>» t- >- ?wr~ • - --^*-*~ >-> ' ' -<---- • * ^kA^-t-±. peroxiacético, hidroperóxidos de alquilo, como hidroperóxido de ter-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, como etanol y similares, hidrocarburos, como tolueno, cetonas, como 2-butanona, hidrocarburos halogenados, como diclorometano, y mezclas de tales solventes. Algunos de los intermediarios y materiales de partida usados en los procedimientos de reacción mencionados anteriormente con comercialmente obtenibles o se pueden sintetizar de acuerdo con procedimientos descritos en otra parte, como los documentos US-4,649,931 , US-4,791 ,111 , US-4,931 ,444, USA-4,267,179 y WO 98/34934. Se pueden obtener las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios de esta invención, mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Se pueden diastereómeros mediante métodos de separación física, tales como cristalización selectiva y procedimientos cromatográficos, como cromatografía de líquidos usando fases estacionarias quirales. Se pueden separar enantiómeros uno de otro mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, se pueden separar enantiómeros mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Se pueden derribar también dichas formas estereoisoméricas puras de las correspondientes formas estereoisoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción tenga lugar estereoselectiva o estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereisómero •"*' * ¡ í específico, se sintetizara dicho compuesto mediante métodos estereoselectivos o esteroespecíficos de preparación. Estos métodos emplearan ventajosamente materiales de partida quiralmente puros. Se ha de incluir obviamente las formas estereoisoméricas de los compuestos de la 5 fórmula (I), dentro del alcance de la invención. Las formas quiralmente puras de los compuestos de la fórmula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Son por lo tanto las formas quiralmente puras de los intermediarios de las fórmulas e incisos (II), (III) y (VI), sus formas de ?/-óxido, sus formas de sal y sus aminas cuaternarias que 10 son particularmente útiles en la preparación de compuestos quiralmente puros de la fórmula (I). También las mezclas enantioméricas y las mezclas diastereoméricas de intermediarios de las fórmulas (II), (III) y (VI) son útiles en la preparación de compuestos de la fórmula (I) con la configuración correspondiente. 15 Los compuestos de la fórmula (I), las sales, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos son agentes útiles para combatir hongos in vivo. Los presentes compuestos son agentes antifúngicos de espectro amplio. Son activos contra una extensa variedad de hongos, tales como candida ssp., como Candida albicans, 20 Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., como Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergilluz flavus; Criptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophiton floccosum; Microsporum canis; Tríchophiton lIÜMIÜiÉa" ^ - - *-**— -^- - - - -— -* spp.; Fusarium spp.; y varios hifomicetes dematiaceos. Este particular interés la actividad mejorada de algunos de los presentes compuestos Fusarium spp. Ciertos experimentos in vitro, incluyendo la determinación de la susceptibilidad fúngica de los presentes compuestos como se describe en el ejemplo farmacológico posteriormente la presente, indican que los compuestos de la fórmula (I) tienen capacidad inhibitoria intrínseca favorable sobre el crecimiento fúngico por ejemplo en Candida albicans. Otros experimentos in vitro, tales como la determinación de los efectos de los presentes compuestos sobre la síntesis de esterol, por ejemplo en Candida albicans, demuestran también su potencia antifúngica. También en ciertos experimentos in vivo en varios modelos de ratones, conejillos de indias y ratas demuestran que, después de la administración tanto oral como intravenosa los presentes compuestos son potentes antifúngicos. Una ventaja adicional de algunos de los presentes compuestos es que no solamente fungiestáticos, como la mayoría de los conocidos agentes antifúngicos de azol, sino que son también fungicidas a dosis terapéuticas aceptables contra muchas porciones aisladas fúngicas. Los compuestos de la presente invención son químicamente estables y tienen buena disponibilidad oral. El perfil de solubilidad en soluciones acuosas de los compuestos de la fórmula (I) los hace adecuados para su administración intravenosa. Son compuestos particularmente interesantes aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen solubilidad en agua por lo menos de 0.1 mg/ml a un pH por lo menos de 4, preferiblemente una solubilidad en agua por lo menos 1 mg/ml a un pH por lo menos de 4 y más preferiblemente una solubilidad en agua por lo menos de 5 mg/ml a un pH por lo menos de 4. En vista de la utilidad de los compuestos de la fórmula (I) se provee un método de tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen de infecciones fúngicas. Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) una forma de N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o una posible forma estereoisomérica del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, al consiguiente, se proveen compuestos de la fórmula (I) para su uso como medicamento, se provee en particular el uso de un compuesto de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de infecciones fúngicas. La presente invención provee también composiciones para tratar o prevenir infecciones fúngicas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. En vista de sus útiles propiedades farmacológicas, se pueden formular los presentes compuestos en varias formas farmacéuticas con propósitos de administración. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto particular, en forma de base o de sal de adición, como el ingrediente activo, en mezcla íntima o un vehículo farmacéuticamente -¿^¿..-u. aceptable, vehículo que pueda adaptar una extensa variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran convenientemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente para su administración por vía oral, rectal, tópica, percutánea, transfungular o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear en medio farmacéutico usual, tal como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como suspensiones, jarabes, emulsiones, elíxires o soluciones; o vehículos sólidos, tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, caso en el cual se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Como composiciones apropiadas para su aplicación tópica, se pueden citar todas las composiciones empleada usualmente para administrar tópicamente fármacos como cremas, gel, apositos, shampoos, tinturas, pastas, ungüentos, emplastos, polvos y similares. En las composiciones adecuadas para su administración percutánea, y el vehículo comprende opcionalmente un agente realzador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones secundarias, aditivos que no causan un efecto nocivo significante a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Se pueden administrar estas composiciones de varias maneras, por ejemplo como parche transdérmico, como aplicación tópica, como ungüento. Las composiciones transungulares se encuentran de forma de solución y el vehículo comprende opcionalmente un agente realzador o de la penetración que favorece la penetración del agente antifúgico a la capa ongular quelatinizada de la uña y a través de la misma. El medio solvente comprende agua mezclada con solvente tal como un alcohol que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo etanol. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril por lo menos en gran parte. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa a una mezcla de solución salina y de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Para las composiciones parenterales se pueden incluir también otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad por ejemplo, como ciclodextrinas. La ciclodextrinas apropiadas son a, ß, ?-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas en que uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo de C?_6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, como ß-CD aleatoriamente metilada; hidroxialquilo de C-?-6, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; ^^^^ ti í?t^?? ÉU¿?tí ^ carboxi alquilo de C-?-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilcarbonilo de C-?-6, particularmente acetilo. Son especialmente notables como formadores de complejos y/o solubilizadores ß-CD, ß-CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-?-CD, 2- hidroxipropil-?-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD y en particular 2- hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denoto derivados de ciclodextrina en que por lo menos dos grupos ciclodextrin hidroxi están eterificados con diferentes grupos, tales como por ejemplo hidropropilo e hidroxietilo. Se usa la substitución molar (M.S.) media como medida del número medio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución (D.S.) se refiere al número medio de hidroxilo substituidos por unidad de anhidro glucosa. Se puede determinar el valor de M.S. y D.S. durante varias técnicas analíticas, tales como resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometria de masas (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica usada, se pueden obtener valores ligeramente diferentes para un derivado dado de ciclodextrina. Preferiblemente, según se mide por expectrometria de masas, la M.S. varia de 0.125 a 10 y el D.S. varia de 0.125 a 3. Otras composiciones adecuadas para su administración oral o rectal comprende partículas que consta de una dispersión sólida que comprende un compuesto de la fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables apropiados.

El término "una dispersión sólida" usado en lo sucesivo en la presente define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en caso de que se incluya el compuesto de la fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en que 5 dispersa un componente más o menos uniformemente a través de todo el otro componente o los otros componentes (en caso de que se incluyan agentes de formulación farmacéuticamente aceptables adicionales, conocidos generalmente en la técnica, tales como plastificadores, conservadores y similares). Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema 10 es química y físicamente uniforme u homogéneo por completo o consta de una fase como se define heterodinámica, tal expresión sólida será denominada "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos por que los componentes de las mismas son por lo general fácilmente biodisponibles a los organismos a los cuales se les administra. Se 15 puede explicar esta ventaja probablemente por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas, cuando se ponen en contacto con un medio líquido, tales como los jugos gastrointestinales. Se puede atribuir la facilidad de disolución por lo menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución 20 sólida es menos de la requerida para la disolución de los componentes de una fase sólida cristalina o micro cristalina. El término "una dispersión sólida" comprenden también dispersiones que son menos homogéneas por completo que las soluciones Hn» ^^¿^^^^^^^^^^^^^^^^— sólidas. Tales dispersiones no son química ni físicamente uniformes por completo y comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" se refiere también a un sistema que tiene dominios o pequeñas regiones en que un compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de la fórmula (I) o un polímero soluble en agua amorfo, microcristalino cristalino, o ambos, está dispersados más o menos uniformemente en otra fase que comprende un polímero soluble en agua, o un compuesto de la fórmula (I), o una solución sólida que comprende un compuesto de la fórmula (I) y un polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida marcadas distintivamente por alguna característica física, de tamaño pequeño, y distribuidas uniforme y aleatoriamente a través de toda la dispersión sólida. Existen varios procedimientos para preparar dispersiones sólidas, incluyendo extrusión por fusión, secado por aspersión y evaporación de la solución. El procedimiento de evaporación de la solución comprende los siguientes pasos: a) disolver el compuesto de la fórmula (I) y el polímero soluble en agua en un solvente apropiado, y opcionalmente a temperaturas elevadas; b) calentar la solución resultante en el punto a), opcionalmente al vacío, hasta que se evapora el solvente. Se puede verter también la solución sobre una superficie grande, a fin de formar una película delgada y evaporar el solvente de la misma.

En el procedimiento de secado por aspersión, se disuelven también los dos componentes en un solvente apropiados y se despeja luego la solución resultante a través de la boquilla de un secador por aspersión, seguido por la evaporación del solvente de las gotículas resultantes a 5 temperaturas elevadas. El procedimiento preferido para preparar dispersiones sólidas es el procedimiento de extrusión por fusión como que comprende los siguientes pasos: a) mezclar un compuesto de la fórmula (I) y polímero soluble en 10 agua apropiado, b) añadir opcionalmente aditivos a la mezcla así obtenida, c) calentar y formar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene una más fundida homogénea. d) hacer pasar la masa fundida así obtenida a través de una o 15 más boquillas; y e) enfriar la masa fundida hasta que se solidifica. Se deben interpretar los términos "fundir" y "fusión" en términos generales. Estos términos no solamente significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que pueden referirse también a una transición 20 a un estado vidrioso o un estado ahogado, y en que es posible para un componente de la mezcla incrustarse más o menos homogéneamente uno en otro. En casos particulares, un componente se fundirá y los otros componentes se disolverán en la fusión que forma así una solución, que con el enfriamiento pueden formar una solución sólida que tenga propiedades ventajosas de disolución. Después de preparar las dispersiones sólidas como se describe anteriormente en la presente, se pueden moler y tamizar opcionalmente los productos obtenidos. Se puede moler o triturar el producto sólido de dispersión a partículas que tengan un tamaño de partícula menor que 600 µm, preferiblemente menor que 400 µm y muy preferiblemente menor que 125 µm. Se pueden formular luego las partículas preparadas como se describe anteriormente en la presente mediante procedimientos convencionales a formas de dosificación farmacéuticas, tales como tabletas y cápsulas. Se apreciará que un experto en la técnica podrá optimizar los parámetros de los procedimientos de preparación de las dispersiones sólidas que se describen anteriormente, tal como el solvente más apropiado, la temperatura de trabajo, la clase de aparato que se use, la velocidad del secado por aspersión, y la velocidad de productividad en el extrusor por fusión. Los polímeros solubles en agua en las partículas son polímeros que tienen una viscosidad aparente, cuando se disuelven a 20°C en una solución acuosa al 2% (p/v), de 1 a 5,000 mPa.s, más preferiblemente de 1 a 700 mPa.s y muy preferiblemente de 1 a 100 mPa.s. Por ejemplo, los polímeros solubles en agua adecuados incluyen alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, hidroxialquilalquilcelulosa, carboxialquilcelulosas, sales de metales alcalinos de carboxialquilcelulosas, carboxialquilalquilcelulosas, esteres de carboxialquilcelulosa, almidones, pectinas, derivados de quitina, di-oligo- y polisacáridos tales como trealosa, ácido algínico sales de metales alcalinos y de amonio de los mismos, terrageninas, galactomananos, tragacanto, agar-agar, gomar arábiga, goma de guar y goma de xantano, ácidos poliacrílicos y las sales de los mismos, ácidos polimetacrílicos y las sales de los mismos, copolímeros de metacrilato, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo, combinaciones de alcohol polivinílico y polivinilpirrolidona, óxidos de polialquileno y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas. Se pueden usar también una o más ciclodextrinas como polímeros solubles en agua en la preparación de las partículas mencionadas anteriormente, como se expone en el documento WO 97/18839. Dichas ciclodextrinas incluyen las ciclodextrinas insustituidas y sustituidas farmacéuticamente aceptables, conocidas en la técnica, más particularmente a-, ß- o ?- ciclodextrinas o derivados farmacéuticamente aceptables de las mismas. Las ciclodextrinas sustituidas que se pueden usar incluyen los poliéteres descritos en la patente de E.U.A. 3,459,731. Otras ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos ciclodextrinhidroxi son reemplazados por alquilo de C-?-6, hidroxialquilo de C?.6, |teiiHH|N^MuMttgH carboxialquilo de C?.6, o alquil xicarbonilo de C-j.6 (alquilo de C?.ß) o éteres mixtos de los mismos. En particular, tales ciclodextrinas sustituidas son éteres en los cuales el hidrógeno de uno o más grupos ciclodextrinhdiroxi son reemplazados por alquilo de C1-3, hidroxialquilo de C2-4, o carboxialquilo de C-i. 2, o más en particular por metilo, etilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo, carboximetilo o carboxietilo. Como se usa anteriormente en la presente, alquilo de C-?-2 representa radicales de hidrocarburo saturados de cadera recta o ramificada, que tienen de 1 a 2 átomos de carbono, tales como metilo o etilo; alquilo de C-?-3 incluye radicales de hidrocarburo saturados de cadera recta y ramificada, como se define el alquilo de C?-2, así como el homologo superior de los mismos que consiguen 3 átomos de carbono, tal como propilo; alquilo de C2-4 representa radicales de hidrocarburo saturados de cadena recta o ramificada, que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tales como etilo, propilo, butilo, 1-metilpropilo y similares. Son preferidas en particular los éteres de ß-ciclodextrina, como dimetil-ß-ciclodextrina como se ha descrito en Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, pág. 577-578 por M. Nogradi (1984) y poliéteres, como hidroxipropil-ß-ciclodextrina e hidroxietil-ß-ciclodextrina, que son ejemplos. Tal éter alquílico puede ser un éter metílico con un plano de sustitución de aproximadamente 0.125 a 3, como de aproximadamente 0.3 a 2. Se puede formar tal hidroxipropilciclodextrina por ejemplo mediante la reacción entre ß- ^yL^^j -'"^»-^ ciclodextrina y óxido de propileno, y puede tener un valor de S de aproximadamente 0.125 a 10, como de aproximadamente 0.3 a 3. Otro tipo adecuado de ciclodextrinas sustituidas es sulfobutilciclodextrinas. 5 La relación del ingrediente activo sobre la ciclodextrina puede variar extensamente. Se pueden aplicar por ejemplo relaciones de 1/100 a 100/1. Algunas relaciones interesantes del ingrediente activo sobre la ciclodextrina varia entre aproximadamente 1/10 a 10/1. Algunas relaciones más interesantes del ingrediente activo sobre la ciclodextrina varia entre 10 aproximadamente 175 a 5/1. Puede ser conveniente además formular los presentes agentes antifúngicos de azol en forma de nanopartículas que pueden tener un modificador de superficie adsorbido sobre las superficies de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula medio efectivo 15 menor que 1 ,000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antifúngico, pero no se enlaza químicamente al agente antifúngico. Se pueden seleccionar preferiblemente los modificadores de superficie adecuados entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos 20 conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactivos. Los modificadores de superficies incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Otra manera interesante todavía de formular los pacientes compuestos implica una composición farmacéutica con la cual se incorporan los presente agentes antifúngicos en polímeros hidrofílicos y se aplica esta mezcla como película de recubrimiento sobre muchos glóbulos pequeños, 5 produciendo así una composición que se puede elaborar convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para su administración oral. Tales glóbulos comprenden un núcleo central redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico de un agente 10 antifúngico y una capa de recubrimiento por obturación. Los material adecuados para su uso como núcleos en los glóbulos son diversos, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tienen dimensiones apropiadas y firmeza. Algunos ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, 15 sustancias orgánicas y sacáridos, y derivados de los mismos. Las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente pueden contener también una cantidad fungicidamente efectiva de otros compuestos antifúngicos, tales como compuestos activos en las paredes celulares. El término "compuesto activo en las paredes celulares", como se 20 usa en la presente, significa cualquier compuesto que impide la penetración fúngica en las paredes celulares. Los compuestos antifúngicos apropiados para su uso en combinación con los presentes compuestos incluye, pero no se limitan a los mismos, azoles conocidos, tales como fluconazol, voriconazol, itraconazol, cetoconazol, miconazol, ER 30346, SCH 56592; polienos tales como amfotericina B, nistantina y formas de liposoma y lipidos de los mismos tales como Abelcet, AmBisome y Amphocil; inhibidores de nucleótidos de purina o pirimidina, tales como focitocina; polioxina y nicoomicinas, en 5 particular nicomicina Z o nicomicina K y otras que se describen en el documento. US-5, 006,513 u otros inhibidores de quitina; inhibidores del factor de alargamiento tales como sordarina y análogos de los mismos; inhibidores de mañano tales como predamicina; productos proteicos que inducen la permeabilidad bactericida (BPI) tales como XMP.97 o XMP.127; agentes 10 antifúngicos de carbohidratos complejos, tales como CAN-296; inhibidores de (1 ,3)-ß-glucano sintasa incluyendo papulacandinas, aculeacinas y equinocandinas. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificación unitaria 15 para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Forma de dosificación unitaria como se usa en la descripción y en las reivindicaciones en la presente se refiere a unidades separadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el 20 vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas de dosificación unitaria son tabletas (incluir tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvos, obleas, soluciones ^HH^ m ^^^ ^^ ? ?? inyectables o suspensiones, cucharadas pequeñas, cucharadas grandes y similares, y múltiplos segregados de los mismos. Los expertos en la técnica en el tratamiento de animales de sangre caliente que padecen de enfermedades causadas por hongos podrán 5 determinar fácilmente la cantidad diaria terapéuticamente efectiva de los resultados experimentales dados en la presente. En general, se contempla que una cantidad diaria terapéuticamente efectiva sería de 0.05 mg/kg a 20 mg/kg del peso corporal. 10 PARTE EXPERIMENTAL En lo sucesivo en la presente, se define "DMF" como N,N- dimetilformamida y se define "DIPE" como éter diisopropílico. 15 A. PREPARACIÓN DE LOS INTERMEDIARIOS EJEMPLO A1 a) Se agitó una mezcla de 2,4-dihidro-4-[4-[4-(4-metoxifenil)-1- 20 piperazinil]fenil]-3H-1 ,2,4-triazol-3-ona (0.05 mol), éster etílico de ácido 2- bromo-butanoico (0.055 mol) y Na2CO3 (0.15 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (250 mi) a 75°C durante la noche se añadió nuevamente éster etílico de ácido 2-bromobutanoico (0.015 moles). Se agitó la mezcla a 75°C durante 6 horas, a temperatura ambiente durante 48 horas, se vertió a H2O y se agitó durante 30 minutos se separó por filtración el precipitado y se disolvió en CH2CI2. Se filtró la solución. Se secó el filtrado, se filtró y se evaporó el solvente. Se trituró el residuo en éter diisopropílico y acetato de etilo, se separó por filtración y se 5 secó, produciendo 10 g (43%) de (±)-etil-a-etil-4,5-dihidro-4-[4-[4-(4- metoxifenil)-1-piperazinil]fenil]-5-oxo-1H-1 ,2,4-triazol-1 -acetato (intermediario 1 ). b) Se agitó una mezcla de NaHSO3 (1 g) en HBr 48% (250 mi) y una mezcla de ácido acético y HBr (250 mi), durante 15 minutos. Se añadió el 10 intermediario 1 (0.022 moles). Se añadió tolueno y se evaporó. Se disolvió el residuo en CH3OH. Se agitó la mezcla sobre un baño de hielo. Se añadió gota a gota SOCI2 (24 g) se agitó la mezcla durante la noche. Se evaporó el solvente. Se disolvió el residuo en CH2CI2. Se lavó la solución orgánica con solución de NaHCO3, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. Se trituró el 15 residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó, produciendo 6.6 g de a- etil-4,5-dihidro-4-[4-[4-(4-hidroxifenil)-1 -piperazinil]fenil]-5-oxo-1 H-1 ,2,4-triazol- 1-acetao de (±)-metilo (intermediario 2). c) Se agitó una mezcla de metansulfonato-éster de (-)-(2S-cis)-2- (2,4-difluorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilmetil)-1 ,3-dioxolano-4-metanol (0.007 20 moles), intermediario (2) (0.0068 moles) y NaOH (0.008 moles) en DMF 8100 mi), a 50°C bajo flujo de N2 durante la noche, se vertió luego a H2O y se agitó durante 1 hora. Se separó por filtración el precipitado y se disolvió en CH2CI2. Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/hexano/acetato de etilo 48/2/20/30). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se trituró el residuo en acetato de etilo, se separó por filtración y se secó, produciendo 1.4 g (29%) de metilo (2S-cis)-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-ilmetil)-1 ,3-dioxolan-4-il]metoxi]-fenil]-1-p¡perazinil]fenil]-a-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-1 ,2,4-triazol-1 -acetato de metilo (intermediario 3a). De manea análoga, se preparó el intermediario 3b. iario 3b d) se agitó una mezcla del intermediario (3a) (0.009 moles) y NaBH4 (0.045 moles) en dioxano (300 mi) y H2O (100ml), a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió una solución saturada de NH4CI (100 mi), se agitó la mezcla durante 3 horas. Se añadió HCl (10 mi), se agitó la mezcla durante 48 horas, se neutralizó luego con una solución de Na2CO3 y se extrajo con Ch2CI2. Se separó la capa orgánica, se lavó, se secó se filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH 96/4). Se recolectaron las Kßl í -~*-¿*¿ fracciones puras y se evaporó el solvente. Se trituró el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó, produciendo 4.2 g (68%) de (2S-cis)-4-[4-[4- [4[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1 H-1 ,2,4-triaol-1-ilmetil)-1 ,3-dioxolan-4- il]metoxi]fenil]-1 -piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-[1 -(hidroximetil)propil]-3H-1 ,2,4-traizol-3-ona (intermediario 4).

B. PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS FINALES EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 5 o 5 se agitó una mezcla del intermediario 4 (0.006 moles) y clorhidrato de 2-cloro-?/,?/-dietil-etanamina (0.009 moles) en DMF (100 mi), a 50°C bajo flujo de N2. Se añadió NaH (0.018 moles). Se agitó la mezcla a 50°C bajo flujo de N2 durante la noche, se vertió luego a H2O y se agitó durante 30 minutos. Se separó por filtración de precipitado y se disolvió en CH2CI2. Se lavó la solución orgánica, se secó, se filtró, y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por '&¡^^^ *^^^^^^^^^^¡í^^^^^^^s^ f^^ ft¡@k¡&£ cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/NH3) 98/2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se trituró el residuo de DIPE, se separó por filtración y se secó. Se purifico el residuo por CLAR sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 96/2/2). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se trituró el residuo en DIPE, se separó por filtración y se secó, produciendo 0.95 g del compuesto 5.

EJEMPLO B2 10 Preparación del compuesto 3 (2S-[2a,4a[(R*,R*)(R*; compuesto 3 Se hidrogenó una mezcla del compuesto 2 (véase el cuadro 1) (0.0062 moles), preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en el 20 ejemplo B1 , en tetrahidrofurano (150 ml) durante 6 días con paladio sobre carbón vegetal al 10% (2 g) como catalizador. Después de la solución de hidrógeno (2 equivalentes), se separó por filtración el catalizador y se evaporó el filtrado. Se purificó el residuo sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: CH2CI2/CH3OH 98/2 y 97/3). Se recolectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo de 2-propanol. Se separó por filtración el precipitado y se seco, produciendo 1.37 g (27%) del compuesto 3. El cuadro 1 enumera los compuestos que se prepararon análogamente al ejemplo B1 o B2. ^??±á ??a dm ...... .....A.,, ,.,,.&. . . —~?ü¿?a CUADRO 1 C. EJEMPLO FISICOQUIMICO EJEMPLO C1 Solubilidad en agua Se añadió en exceso de compuesto a agua regulada en su pH con ácido cítrico a 0.1 M y Na2HPO4 a 0.2 M en una relación de 61.5/38.5 (pH = 4). Se agitó la mezcla durante 1 día a temperatura ambiente. Se separó por filtración el precipitado. Se midió la concentración del compuesto por 10 espectroscopia de radiación ultravioleta y se muestra en el cuadro 2.

CUADRO 2 15 ^ ¿^^¿¿¿^¿Ug?áMéi D. EJEMPLO FARMACOLÓGICO EJEMPLO D1 Determinación de la susceptibilidad fungica Se usó un jurado calificador de porciones aisladas de Candida más porciones aisladas individuales de los dermatófitos Microsporum canis, Trichophyton rubrun y Trichophyton mentagrophytes; Aspergillus fumigatus y Cryptococcus neoformans, para evaluar la actividad de los compuestos experimentales in vitro. Se prepararon inoculos como cultivos de caldo (levadura) o como suspensiones de material fúngico hechos de cultivos en inclinación de agar (moho). Se tracegaron con pipeta los compuestos experimentales de la solución usual del sulfóxido de dimetilo a agua para proveer una serie de soluciones atenuadas 10 veces. Se suspenden los inoculos fúngicos en el medio de crecimiento CYG (F.C. Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, 2735-2740, 1991) a aproximadamente 50,000 unidades de formación de colonias (CFU) por ml y se añaden a los fármacos experimentales acuosos. Se formaron los cultivos en los 96 pozos de placas plásticas de microdilución y se incubaron durante 2 días a 37°C {Candida spp) o durante 5 días a 30°C (otros hongos). Se midió el crecimiento en los microcultivos mediante su densidad óptica (OD) medida a la longitud de onda de 405 nm. Se calculó la OD de los cultivos con los compuestos experimentales, como un porcentaje de la OD de los cultivos de control, es ^^^ 4 decir la OD de los cultivos sin los compuestos experimentales. Se registró la inhibición del crecimiento a 35% del control, como inhibición significante. Se indica en el cuadro 3 la concentración inhibitoria mínima (MIC; en 10"6 M) de algunos de los compuestos de la fórmula (I) en Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton, rubrum, Tríchophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans y Aspergillus fumigatus. ¡flg ^¡¡¡¡¡ ttiia^^.^^^^|i^^M^i^^M. i . - , „ ,IÉ, -„ ,, Mil l - i i T , - m . I " t i. il.i.l CUADRO 3 E. EJEMPLO DE COMPOSICIÓN "Ingrediente activo" (A.l.) como se usa a través de todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de la fórmula (19, un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo.

EJEMPLO E1 Solución inyectable Se disolvieron 1.8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0.2 gramos de hidruro de sodio en aproximadamente 0.5 I de agua en ebullición para su inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50°C se añadieron mientras se agitaba 0.05 gramos de propilenglicol y 4 gramos del ingrediente activo. Se enfrió la solución a temperatura ambiente y se suplemento con agua para su inyección cuando fuera suficiente a 1 I, dando una solución que comprendía 4 mg/ml de ingrediente activo. Se esterilizó la solución por filtración y se vertieron en envases estériles.

EJEMPLO E2 Composición transungunal Se añadieron 0.144 g de KH2PO4, 9 g de NaCI, 0.528 g de Na2HP?4. 2H2O a 800 ml de H20 y se agitó la mezcla. Se ajustó el pH a 7.4 con NaOH y se añadieron 500 mg de NaN3. Se añadió etanol (42% p/p) y se ajustó el pH a 2.3 con HCl. Se añadió 15 mg de ingrediente activo a 2.25 ml de PBS (solución salina reguladora de pH de fosfato)/etanol (42%; pH 2.3), y se agitó la mezcla y se trató con ultrasonido. Se añadió 0.25 ml de PBS/etanol (42%; pH 2.3), y se agitó aún más la mezcla y se trató con ultrasonido hasta que se disolvió todo el ingrediente activo, produciendo la composición transungular deseada.

EJEMPLO E3 Gotas orales Se disolvió 300 gramos de A.l. en 0.5 I de una solución de hidróxido de sodio y 1.5 I de polietilenglicol a 60-80°C. Después de enfriar a 30-40°C, se añadió 35 I de polietilenglicol y se agitó bien la mezcla. Se añadió luego una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2.5 I de agua purificada y mientras se agitaba se añadió 2.5 I de sabor a cacao y polietilenglicol cuanto fuera suficiente a un volumen de 50 I, proveyendo una solución de gotas orales que comprendía 10 mg/ml de A.I.. Se vertió la solución resultante a envases adecuados .

EJEMPLOS E4 Cápsulas Se agitaron vigorosamente entre sí 20 gramos de A.l. , 6 gramos de lauril sulfato de sodio, 56 gramos de almidón, 56 gramos de lactosa, 0.8 gramos de dióxido de silicio coloidal y 1.2 gramos de estearato de magnesio.

Se vertió subsiguientemente la mezcla resultante a 1000 cápsulas adecuadas de gelatina endurecida, cada una comprendiendo 20 mg del ingrediente activo.

EJEMPLOS E5 5 Tableta recubiertas de película Preparación del núcleo de tableta Se mezcló bien una mezcla de 100 gramos de A.I., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón, y se humedeció después de ello con una 10 solución de 5 gramos de dodecil sulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. Se tamizo la mezcla de polvo húmedo, se secó y se tamizó nuevamente. Se añadieron luego 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien todo y se comprimió formando tabletas, dando 15 10,000 tabletas, conteniendo cada una 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de 10 gramos de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se le añadió una solución de 5 gramos de etilcelulosa y 150 20 ml de diclorometano. Se añadieron luego 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se fundieron 10 gramos de polietilenglicol y se disolvieron en 75 ml de diclorometano. Se añadió esta última solución a la primera y se añadieron luego 2.5 gramos de octamecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrado y se homogeneizo todo. Se recubrieron los núcleos de tableta con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento. 5 EJEMPLO E6 Crema al 2% Se introdujeron alcohol estearílico (75 mg), alcohol cetílico (20 mg), monoestearato de sorbitano (20 mg) y miristato de ¡sopropilo (10 mg) en 10 una vasija cubierta de pared doble y se calienta hasta que la mezcla se ha fundido completamente. Se añade esta mezcla a una mezcla preparada por separado de agua purificada, propilenglicol (200 mg) y polisorbato 60 (15 mg) que tiene una temperatura de 70 a 65°C, mientras se usa un homogeneizador para líquidos. Se deja enfriar la mezcla resultante a menos de 25°C, mientras 15 se mezcla continuamente. Se añaden enseguida una solución de A.l. (20 mg), polisorbato 80 (1 mg) y agua purificada cuanto baste para 1 g y una solución de sulfito de sodio anhidro (2 mg) en agua purificada a la emulsión, mientras se mezcla continuamente. Se homogeniza la crema y se vierte a tubos adecuados. su jaamm áak?>*» ¿?. »t>.M *kí~.,. ..^?**. .. ^^^A EJEMPLOS E7 Crema al 2% Se agita una mezcla de A.l. (2 g), fosfatidilcolina (20 g), colesterol (5 g) y alcohol etílico (10 g) y se calienta a 55-60°C hasta que se completa la solución y se añade a una solución de metilparabeno (0.2 g), propilparabeno (0.02 g), edetato disódico (0.15 g) y cloruro de sodio (0.3 g) en agua purificada (a 100 g), mientras se homogeneiza. Se añade hidroxipropilmetilcelulosa (1.5 g) en agua purificada y se continúa el mezclado hasta que se completa la dilatación.

UU^^táÉM ,. ... ... . . .. «tá-^t-

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula las formas de N-óxido, las sales, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en que D representa un radical de las fórmulas (D,) (D2) (D3) (D4) en que la línea punteada representa el enlace que une D al resto del compuesto de la fórmula (I); X es N o CH; R3 es hidrógeno o halo; R4 es halo; -A-B- representa un radical vivalente de las fórmulas: -N=CH- (i), -CH=N- (ii), -CH=CH- (¡ii), -CH2-CH2 (iv), en que un átomo de hidrógeno en los radicales (i) í tm i^t^ét??M ? ^¡ y (ii) pueden estar remplazados por un radical de alquilo de CM y uno o más átomos de hidrógeno en los radicales (iii) y (iv) pueden estar reemplazados por un radical de alquilo de C-M; Alk representa alcanodiilo de Ci-ß; representa alconodiilo de C-i-ß sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, mercapto, alquiloxi de C- , alquiltio de C1-4, ariloxi, ariltio, arilalquiloxi de C-M, arilalquitiltio de CM, ciano, amino, mono- o dialquilamino de CM, mono- o diarilamino, mono- o diarilalquilamino de CM, alquiloxicarbonilamino de CM, benciloxicarbonilamino, aminocarbonilo, carboxilo, alquiloxicarbonilo de CM, guanidinilo, arilo y Het; 1 representa hidrógeno, alquilo de C-i-ß o arilalquilo de C-t-ß; R2 representa hidrógeno, alquilo de C-?-6 o arilalquilo de C-i-ß; o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un radical heterocíclico seleccionado entre morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o ftalilmid-1-ilo; dicho radical heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de CM, arilo, Het, arilalquilo de CM, Hetalquilo de CM, hidroxialquilo de CM, amino, mono- o dialquilamino de C , aminoalquilo de CM, mono- o di(alquilamino de C?^)-(alquilo de CM), carboxilo, aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo de C-M, alquiloxicarbonilamino de C , O mono- o dialquilaminocarbonilo de C-M; arilo representa fenilo, naftalenilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, indenilo o indanilo; cada uno de dichos grupos arilo pude estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo de C1-4, hidroxi, alcoxi de C1-4, nitro, amino, trifluorometilo, hidrixialalquilo de C1-4, (alquiloxi de Cr )-(alquilo C1-4), aminoalquilo de C1-4, mono- o di(alquilo de Cr )-(alquilo de C1-4); Het ?U.? JÉ.-U..J,*.* -».., t..*.- representa un radical heterocíclico monocíclico o bicíclico, seleccionándose dicho radical de heterociclio monocíclico entre el grupo piperizazinilo, homopiperazinilo, 1 ,4-dioxanilo, morfolinol, tiomorfolinilo, piridilo, piperidinilo, homopiperidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tieniio, tiolanilo, dioxolanilo, ácido bicíclico, seleccionándose dicho radical heterocíclico bicíclico del grupo quinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, cinolinilo, cromanilo, tiocromanilo, 2H-cromenilo, 1 ,4-benzodioxanilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indazolilo, puranilo, pirrolopiridinilo, furanopiridinilo, tieno-piridinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzimida; en que cada uno de dicho heterociclo mono- o biciclo puede estar sustituido opcionalmente con uno o si es posible más sustituyentes seleccionados entre algo alquilo de CM, hidroxi, alquiloxi de CM, nitro, amino, trifluorometilo, hidroxialquilo de CM, (alquiloxi de CM)-(alquilo de CM), arilo o arilalquilo de CM-

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque -Alk- es un radical bivalente de la fórmula t ip -^ en cada átomo de carbono marcado con un asterisco está unido al átomo de nitrógeno y el átomo de carbono marcado con dos asteriscos está unido al átomo de oxígeno.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque D es un radical de las fórmulas D-i o D2.

4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque Y es alcanodiilo de C?-6 sustituido opcionalmente con arilo.

5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque -A-B- es un radical de la fórmula (ii).

6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque es estereoisoméricamente puro.

7.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado además porque se usa como medicamento.

8.- Uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en que se elabora un medicamento para tratar infecciones fúngicas.

9.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

10.- Un procedimiento para preparar una composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el vehículo 5 farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 a 6.

11.- Un procedimiento de preparar un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: a) se hace reaccionar un intermediario de la fórmula 10 (II) con un intermediario de la fórmula (III) en un solvente inerte en la reacción y en presencia de una base adecuada 15 (ll) (III) en que W1 es un grupo de salida adecuado y D, -A-B-, alk, Y, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; b) se ?/-alquila un intermediario de la fórmula (IV) con un intermediario de la fórmula (V) en un solvente inerte en la 20 reacción en presencia de una base (IV) (V) en que W2 es un grupo de salida adecuado y D, -A-B-, alk, Y, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; y en caso de que R1 y/o R2 sean hidrógeno, se protege el grupo amina primaria o secundaria en el intermediario (V) con un nuevo protector P adecuado y, después de la reacción de ?/-alquilación, se emplean procedimientos de desprotección conocidos en la técnica para llegar a los compuestos de la fórmula (I); c) hacer reaccionar un intermediario de la fórmula (VI) con un intermediario de la fórmula (Vil), opcionalmente en presencia de una base adecuada y opcionalmente en un solvente inerte en la reacción (VI) (Vil) en que W"3 es un grupo de salida adecuado y D, -A-B-, alk, Y, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 ; y en caso de que R1 y/o R2 sean hidrógeno, se protege de grupo amina primaria o secundaria en el intermediario (Vil) con un grupoo protector P adecuado y, después de la reacción de ?/-alquilación, se emplean procedimientos desprotección conocidos en la técnica para llegar a los compuestos de la fórmula (I); y, si se desea, convertir los compuestos de la fórmula (I) uno a otro siguiendo las formaciones conocidas en la técnica; y además, si se desea, convertir los compuestos de la fórmula (I) a una sal de adición no tóxica terapéuticamente 'ai^3 •*— ^ *' ^*— -• ••• -'-*•••- - " activa por tratamiento con un ácido o, inversamente convertir la forma de sal de adición de ácido a la base libre por tratamiento con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas o formas de ?/-óxido de los mismos. .BÜBBirilMÍMÍMt¡iil f RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) las formas de ?/-óxido, las sales, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en que D representa un anillo de tetrahidrofurano o dioxolano sustituido con arilo o azolmetilo; -A-B- representa un radical divalente opcionalmente sustituido de la fórmula -N=CH-, -CH=N-, -CH=CH-, -CH2-CH2; Alk representa alcanodiilo de C1-6; Y representa alcanodiilo de C-|.ß opcionalmente sustituido; R1 y R2 representan hidrógeno, alquilo de C-?-6 o arilalquilo de C-i-ß; o se pueden tomar juntos R1 y R2 para formar un radical heterocíclico opcionalmente sustituido, seleccionados entre morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo o ftalimid-1-ilo; arilo representa fenilo, naftalenilo, 1 ,2,3,4- tetrahidronaftalenilo, indenilo o indanilo; cada uno de dichos grupos arilo puede estar opcionalmente sustituido; teniendo actividad antifúngica de aspectro amplio; a su preparación, a las composiciones que los contienen y a su uso como medicamento. GC/aom*mmr*yac*tpr*kra*eos*igp P01/1228F