MXPA01009808A - Aglomerados por cristalizacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe nuevos aglomerados en forma cristalina de compuestos beta-lactama. Ademas, se ha descrito un proceso para la preparacion de dichos aglomerados, en donde una solucion o suspension de al menos un compuesto beta-lactama en un solvente, es mezclado con uno o mas anti-solventes.

Description

AGLOMERADOS POR CRISTALIZACIÓN Campo de la Invención La presente invención describe un aglomerado de compuestos ß-lactama en forma cristalina y un proceso para preparar los mismos.

Antecedentes de la Invención Los antibióticos ß-lactama constituyen el grupo más importante de compuestos antibióticos, con una larga historia de uso clínico. Entre este grupo, algunos prominentes son las penicilinas y cefalosporinas . Actualmente, la mayoría de los antibióticos ß-lactama usados son preparados por métodos semi-sintéticos . Estos antibióticos ß-lactamas se obtienen modificando un producto ß-lactama obtenido por fermentación por una o más reducciones . El ácido clavulánico y sus sales de metal alcalino y esteres, otro tipo de compuesto ß-lactama diferente de la penicilina y cefalosporina, actúan como inhibidores de las ß-lactamasas, capaces de incrementar la efectividad de las penicilinas y cefalosporinas . El ácido REF: 132839 clavulánico se ha aplicado por lo tanto, en composiciones farmacéuticas para prevenir la inactivación de los antibióticos ß-lactama. Por ejemplo, el perfil de actividad antibacteriana de la amoxicilina es incrementado por el uso de clavulanato de potasio como el inhibidor ß-lactamasa. Es bien conocida una combinación de preparación de trihidrato de amoxicilina con clavulanato de potasio (Augmentin®) . Se sabe de manera general que, los compuestos antibióticos en forma de polvo no son adecuados para los propósitos de formulación, debido a que generalmente estos polvos se desempeñan incorrectamente hasta que su fluidez es tratada, lo cual causa problemas en la manufacturación de formas de dosificación finales, tales como tabletas. Las dosificaciones exactas de los varios ingredientes son necesarias para asegurar la constante calidad del producto terminado. En caso de fluidez escasa, tales dosificaciones exactas son difíciles de garantizar. También, los cristales en forma de aguja, tales como clavulanato de potasio, a menudo muestran una densidad de volumen baja. Asi, la contribución de tales cristales al volumen total de la forma de dosificación final es relativamente alta. Para superar estos problemas, a menudo granulos de compuestos, por ejemplo, clavulanato de potasio con excipientes (tales como celulosa microcristalina como Avicel® o silice como Syloid® o Aerosil®) o granulos de composición, por ejemplo clavulanato de potasio con otros ingredientes activos como trihidrato de amoxicilina, se elaboran antes de producir la formulación final. Se conocen varios procesos para formar tales granulos. Por ejemplo, en caso de granulación húmeda, el clavulanato de potasio se puede mezclar con, por ejemplo, amoxicilina y un agente enlazante después de lo cual, la mezcla se humedece por un solvente, se granula y se enlaza. Antes de formar en tabletas los granulos con excipientes, los granulados podrán ser tamizados. Este proceso de granulación en húmedo no es económicamente atractivo, como se usan solventes los cuales se podrían recuperar y/o reciclar. Su labor es intensiva, costosa y consumidora de tiempo, debido al gran número de pasos de procesamiento tales como mezclado, granulación, tamizado, secado, etc. Sin embargo, en caso de compuestos de ß-lactama inestables tales como clavulanato de potasio, la granulación húmeda es problemática debido al uso de un solvente y alta temperatura durante el paso desecado del proceso. Otro método para granulados de polvos de flujo escaso es la granulación seca. Como un ejemplo, el proceso de golpe fuerte se puede mencionar como se describe en las solicitudes de patente Internacional WO 9116893 y WO 9219227. Aqui, se elaboran las tabletas de material de flujo escaso con excipientes, y subsecuentemente se rompen nuevamente y se tamizan para producir granulos. Otro ejemplo de granulación en seco es el proceso de compactación como se describe en la solicitud de patente Internacional WO 9528927. En esta solicitud, se ha mencionado un proceso, en donde los granulos compactados de un antibiótico ß-lactama, por ejemplo amoxicilina y una mezcla de un antibiótico ß-lactama activo y un agente activo farmacéuticamente secundario, por ejemplo clavulanato de potasio con excipientes, se elaboran usando un rodillo de compactación. Subsecuentemente, los pedacitos compactados por el rodillo son molidos, resultando en granulos, los cuales se pueden mezclar con excipientes para presionar las tabletas finales. Una ventaja comparada con la granulación húmeda es la ausencia de solventes. Sin embargo, la granulación seca es relativamente consumidora de tiempo, debido a un gran número de pasos de procesamiento. También, en el caso de productos inestables, existe un riesgo de calidad debido a las temperaturas localmente altas en el proceso, por ejemplo, debido al desgaste. En el caso que el material sea higroscópico, tal como clavulanato de potasio, otra ventaja es el manejo de los cristales secos antes y durante el proceso de granulación. Durante este manejo, el producto puede atraer el agua, conduciendo a reacciones de degradación indeseadas. También, una mayor desventaja de los productos compactados por rodillos es la cantidad relativamente grande de finos o productos tamizados, los cuales deberán ser removidos usando técnicas de tamizado para mejorar la fluidez de tales productos. Además, las dificultades que uno puede encontrar usando la granulación en seco son: -se produce un lote de polvo durante el proceso de compactación por rodillo o de golpe fuerte y en algunos casos, por ejemplo tal como con la amoxicilina, este polvo ' se pega a las partículas más gruesas y no se pueden separar por tamices que vibran aplicados actualmente, -el polvo puede deteriorar las propiedades de flujo de los aglomerados, -el polvo es también responsable de las partículas antibióticas de ß-lactama llevadas por el aire, las cuales puede causar reacción alérgica.

Los granulos del ingrediente activo en la presencia de los excipientes se producen por los procesos mencionados anteriormente. Podrá ser ventajoso tener la posibilidad de producir granulos del ingrediente activo puro. En tal caso, el proceso de producción puede ser más flexible y posiblemente menos excipientes totales son necesarios. También, la producción de las formas de dosificación final será más flexible. En el caso de substancias higroscópicas tales como el clavulanato de potasio, sin embargo, será difícil granularlas usando uno de los procesos anteriores sin la presencia de excipientes como celulosa microcristalina o silice, como se sabe, el último protege el clavulanato de potasio higroscópico removiendo el agua libre de este y, asi, mantiene baja la actividad del agua de tales composiciones. Sin embargo, en la Solicitud de Patente Internacional WO 9733564, se ha mencionado un método en el cual, los granulos de un ingrediente activo puro, sin la presencia de excipientes, se elaboran por extrusión. Aqui, se elabora una pasta del polvo cristalino agregando un liquido, en donde el polvo es insoluble o altamente soluble. La pasta es requerida entonces y sometida a extrusión en un extrusor de doble tornillo, después de lo cuál los granulos se secan. Este proceso nuevamente no es adecuado para los productos inestables, como localmente la temperatura en el extrusor es alta (hasta 80°C). También, este material húmedo deberá secarse a temperaturas elevadas. Otro método para mejorar la fluidez de los cristales en forma de aguja, especialmente en el caso de clavulanato de potasio, es aglomerarlos durante la cristalización a la asi llamada forma de roseta como se describe en la patente Europea EP 277008 Bl. En este caso, una pluralidad de cristales requeridos emitidos de un punto de nucleación común. Las rosetas muestran una fluidez incrementada comparada con las agujas. Sin embargo, una gran desventaja de estos tipos de granulos es la inclusión de impurezas, conduciendo a una calidad química del producto disminuida. También, Las impurezas incluidas probablemente incrementan la relación de degradación del compuesto ß-lactama, asi, resulta en una calidad química aún peor durante el almacenamiento. El objeto de la invención es proporcionar una forma valuable de un compuesto antibiótico ß-lactama y un proceso para preparar tal compuesto, que supera la mayoría de las desventajas mencionadas anteriormente. De manera sorprendente, se ha encontrado que los nuevos aglomerados en la forma cristalina de los antibióticos ß-lactama en una fase liquida, se producen a través de un proceso de cristalización, cuando una solución de al menos un compuesto ß-lactama en un solvente o en una mezcla de solventes bajo agitación, se mezclan juntos con uno o más anti-solventes . Preferiblemente, una o ambas soluciones contienen agua.

Descripción de las Figuras Una foto del microscopio electrónico de aglomerados de clavulanato de potasio preparados de conformidad con el Ejemplo 9, se muestra en la Figura 1- Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona aglomerados en la forma cristalina, que comprenden uno o más compuestos ß-lactama que tiene al menos, un compuesto ß-lactama de una alta afinidad al agua, y opcionalmente contienen uno o más excipientes. Preferiblemente, los aglomerados comprenden ácido clavulánico o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable como clavulanato de potasio. Además, los aglomerados que comprenden clavulanato de potasio pueden contener amoxicilina como el compuesto antibiótico ß-lactama activo. El término aglomerado se refiere al agrupamiento de los cristales de un compuesto. Los excipientes son celulosa microcristalina, preferiblemente Avicel®, o silice, preferiblemente Syloid® o Aerosil®. Los dichos aglomerados pueden también ser de forma estéril. Los nuevos aglomerados son de un tamaño de partícula promedio entre aproximadamente 1 µm y 1500 µm, preferiblemente entre aproximadamente 500 µm y 1500 µm, más preferiblemente, entre 800 µm y 1200 µm, o entre 1 µm y 300 µm, preferiblemente entre 1 µm y 200 µm. Sin embargo, los aglomerados de la presente invención están substancialmente libres de cristales ß-lactama no aglomerados, por ejemplo, cristales no aglomerados que tienen un porcentaje en peso entre 0-10%. Además, se ha proporcionado un proceso para preparar tales aglomerados. Los aglomerados se producen en un medio de fase liquida, en el cual, el proceso involucra mezclar junta una solución o suspensión de al menos, un compuesto ß-lactama que corresponde al compuesto ß-lactama a ser preparado en la forma de aglomerado en un solvente o en una mezcla de solventes, bajo agitación con uno o más anti-solventes, con ello, al menos uno o ambos de los solventes y co-solventes, contienen agua. La relación en peso total de la solución que contiene el compuesto ß-lactama al anti-solvente, es de aproximadamente 0.05 hasta 10%. El solvente es por ejemplo, agua o etanol y el antisolvente una cetona, como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o un éster, como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo o un alcohol, como 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propano o una mezcla de estos solventes. El pH de la solución del compuesto ß-lactama puede ajustarse a neutral. Preferiblemente, el solvente es agua o etanol y el anti-solvente es acetona o acetato de etilo con algo de agua presente en al menos el solvente o el antisolvente. Es posible también agregar otros ingredientes en una de las corrientes (solvente, anti-solvente o mezcla de los mismos), ya sea suspendidos o disueltos. Durante la preparación de los aglomerados, uno o más dispositivos de agitación son usados para cristalizar, aglomerar y desaglomerar, o cristalizar y aglomerar, o cristalizar y desaglomerar el compuesto ß-lactama y opcionalmente la clasificación y molido con excipientes y/u otro compuesto ß-lactama en un lote u operación continua en uno o más recipientes de reacción o en un paso integrado. Además, la operación se realiza aplicando dispositivos de agitación en uno o más recipientes, mezcladores en linea o una combinación de los mismos. Además, es posible usar un mezclador de corte alto durante la preparación de estos aglomerados. También, los aglomerados con varios tamaños de partícula se pueden preparar usando un atomizador de boquilla para la solución que contiene ß-lactama. Los aglomerados de varios tamaños de partículas son regulados además, usando una combinación y permutación de diferentes dispositivos de agitación y su velocidad, y el tipo y cantidad de solventes usados y la forma del mezclado de los solventes. Los aglomerados de clavulanato de potasio de la presente invención muestran un buen nivel de estabilidad e higroscopicidad. Los aglomerados, preparados de conformidad con la presente invención, con uno o más excipientes farmacéuticos aceptables, son adecuados para formulaciones farmacéuticas . Las formulaciones farmacéuticas que comprenden amoxicilina, preferiblemente trihidrato de amoxicilina y los aglomerados cristalinos de clavulanato de potasio de la presente invención, y opcionalmente uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables forman otro aspecto de la presente invención. También, se puede elaborar una formulación farmacéutica que comprende aglomerados cristalinos de trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables. Los aglomerados, preparados de conformidad con la presente invención, son adecuados para preparar formas de dosificación oral, tales como tabletas, cápsulas, jarabes o saquillos, secos instantáneos o listos para usarse en una forma de dosificación única o múltiple. De conformidad con otra modalidad de la invención, la forma de dosificación oral, que comprende aglomerados o granulos de amoxicilina con o sin uno o más excipientes, puede también contener un inhibidor ß-lactamasa tal como clavulanato de potasio, preferiblemente en la forma aglomerada. Dichos aglomerados pueden también ser usados en Dispositivos para Sorber Dosis.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona aglomerados económicamente interesantes en la forma cristalina de un compuesto ß-lactama. Los compuestos ß-lactama son por ejemplo, ácido clavulánico pero uno puede también pensar en amoxicilina o ampicilina. El compuesto puede estar en la forma de sal, tal como amina o sal de metal alcalino. Preferiblemente, se producen los aglomerados de clavulanato de potasio. Los aglomerados de dicha invención tienen un tamaño de partícula promedio entre aproximadamente 1 µm y 1500 µm, preferiblemente entre aproximadamente 500 µm y 1500 µm, más preferiblemente entre 800 µm y 1200 µm, o entre 1 µm y 300 µm, preferiblemente entre 1 µm y 200 µm. Además, dichos aglomerados están preferiblemente substancialmente libres de cristales ß-lactama no aglomerados, como por ejemplo, en forma de aguja. Por substancialmente libre de cristales no aglomerados, significa que los aglomerados tienen un porcentaje en peso entre 0-10% de no aglomerados. Un proceso para la preparación de los aglomerados, en donde se usa uno o más compuestos ß- lactama con o sin excipientes, consiste de un procedimiento de cristalización para construir aglomerados. El proceso comprende mezclar juntas una solución o suspensión de uno o más compuestos ß-lactama que corresponden a los aglomerados a ser producidos en un solvente o en una mezcla de solventes con uno o más antisolventes bajo agitación. La combinación de solvente y anti-solvente puede resultar en una emulsión. En el solvente o anti-solvente, deberá estar presente una cantidad de agua, por ejemplo, en una cantidad de 0.05 hasta 10%. Posteriormente, los aglomerados son filtrados, lavados y secados. Los aglomerados, asi producidos en alto rendimiento, mantienen el criterio de calidad expuesto y son altamente adecuados para procesamiento adicional. Por la presente solicitud, un anti-solvente es definido como un liquido en el cual el compuesto ß-lactama no se disuelve o se disuelve solamente de manera escasa. Más en detalle, el compuesto ß-lactama por ejemplo clavulanato de potasio, se disuelve o suspende en un solvente apropiado o una mezcla de (parcialmente) solventes miscibles, tales como agua, alcoholes, como etanol, metanol, 1-propanol, 2-butanol, 2-metilpropanol, cetonas como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o un éster, como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, con al menos, una pequeña cantidad de agua presente. Algunas veces, se forma una emulsión durante el proceso de' aglomeración. Opcionalmente, el pH de la solución se ajusta a aproximadamente neutral, específicamente el pH 5-0-7.5 por la adición de un ácido, como por ejemplo, ácido acético o ácido etilhexanóico . La forma de disolución se conocerá por aquellos expertos en la técnica y dependerá de la estabilidad del compuesto ß-lactama en el solvente o en una mezcla de solventes. En el caso que el agua sea usada como el único solvente para la disolución de clavulanato de potasio, el tiempo de residencia y temperatura, deberán ser tan bajas como sea posible y una técnica tal como el mezclado en linea, por ejemplo un mezclador estático, pueden ser atractivas. Si por ejemplo está presente la acetona, un tiempo de residencia de varias horas podrá ser aceptable. El compuesto ß-lactama, por ejemplo clavulanato de potasio, presente en el solvente disuelto o en suspensión o en ambas formas, es puesto en contacto con un anti-solvente, tal como cetona, como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o un éster, tal como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de butilo, o una mezcla de los mismos, o un alcohol tal como 1-propanol, 2-butanol, 2-metil-propanol opcionalmente que contiene un solvente para el compuesto ß-lactama, tal como agua o un alcohol, como metanol o etanol para clavulanato de potasio. La relación en peso total de la solución que contiene el compuesto ß-lactama al anti-solvente, depende de la combinación de solventes y del diámetro de aglomerado deseado, pero generalmente dependerá entre 0.05-10%. También, es posible ajustar esta relación agregando algún solvente al cristalizador antes o durante el proceso. Esta relación influenciará el diámetro promedio de los aglomerados: a volumen relativo superior del solvente, será más grande el aglomerado. Se pueden aplicar varios métodos de mezclado y serán conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, la solución del compuesto ß-lactama por ejemplo, una solución de clavulanato de potasio y el anti-solvente, se pueden agregar simultáneamente al cristalizador, o la solución del compuesto ß-lactama, por ejemplo una solución de clavulanato de potasio se puede agregar al anti-solvente o el anti-solvente se puede agregar a la solución del compuesto ß-lactama, por ejemplo, una solución de clavulanato de potasio. La temperatura deberá mantenerse por debajo de 50°C. El uso del material de sembrado puede también ser ventajoso para incrementar el proceso de aglomeración. El método de poner en contacto la solución que contiene clavulanato de potasio y el anti-solvente, se puede controlar via un equipo especifico, tal como atomizador de boquillas o capilares. Este contacto puede ocurrir en un recipiente o en linea o en una vuelta de reciclaje sobre el recipiente. Es también posible primero formar gotitas de la solución de un cierto diámetro, después de lo cual las gotitas se ponen en contacto con el anti-solvente . Parámetros tales como la cantidad de boquillas, su diámetro, el flujo a través de las boquillas y la velocidad rotacional del mezclador, se pueden usar para controlar el tamaño de partícula promedio y la densidad. En esta forma, varios grados de aglomerados se puede producir, con diferentes propiedades físicas. El método de agitación se determina por el tamaño de aglomerización deseada del compuesto ß-lactama. En caso de aglomerados relativamente grandes (orden de magnitud de 1000 µm) , la agitación deberá ser moderada. Por ejemplo, se puede usar un agitador de turbina común o agitador de cuchilla angulada. Aqui, los parámetros de escalas generales para agitación aplican: el diámetro de las cuchillas contra el diámetro del recipiente deberá ser entre 0.2-0.9, preferiblemente entre 0.2-0.5, dependiendo del tipo de agitador usado. La velocidad rotacional (y su corte) , velocidad de punta, el tamaño de la boquilla atomizadora y la entrada de energía determinan el tamaño del aglomerado y densidad y se pueden usar como parámetros de control. En el caso que el diámetro de aglomerado deseado sea menor, por ejemplo, 50-100 µm, se pueden usar los agitadores de alta velocidad, tales como discos dentados o mezcladores de estator-rotor, con acción de corte/mezclado de estado múltiple. Es también posible usar mezcladores de corte alto en linea, con la ventaja de tiempos de residencia cortos. Si es necesario, se puede aplicar una vuelta de reciclaje sobre tal sistema en linea. Otra posibilidad es combinar un mezclador de corte moderado con un mezclador de corte alto o un molino. Por ejemplo, los aglomerados con un diámetro del orden de una magnitud de 1000 µm se pueden desaglomerar durante la cristalización usando un mezclador de corte alto, el cual está situado en el mismo cristalizador (como montado en la parte inferior) , o como una unidad separada después del cristalizador. También, por ejemplo, un molino colide se puede aplicar después del cristalizador para el mismo propósito. Sin embargo, la técnica de cristalización/aglomeración simultánea se puede combinar usando cristalización ultrasónica. Esta técnica se ha descrito por ejemplo, en Pharma ceuti cal Technology Europe, 9(9), 78 (1997). En esta forma, diferentes grados de distribución de tamaño de partícula concerniente, densidad, porosidad y fluidez, se pueden lograr fácilmente . De manera general, el tiempo de residencia en el cristalizador y/o desaglomerador, se determina por el diámetro promedio deseado de los aglomerados. Para propósitos de precipitación/cristalización, los tiempos de envejecimiento prolongado no son necesarios, puesto que los cristales se forman inmediatamente después del contacto con el anti-solvente. Por aglomeración y desaglomeración sin embargo, un cierto tiempo de residencia minimo y máximo serán válidos, dependiendo de parámetros tales como tiempo de mezclado y volumen del recipiente . Una de las modalidades de la invención, es tener los excipientes incluidos en los aglomerados por la adición del mismo antes, después o durante la precipitación y/o aglomeración, tal como celulosa, preferiblemente celulosa microcristalina, más preferiblemente con una actividad acuosa <0.2 a 25°C, más preferiblemente Avicel® PH112. También, silice amorfo (Syloid®) o dióxido de silicona coloidal (Aerosil®) se pueden usar como excipiente. Todos los métodos de mezclado son posibles: por ejemplo, el excipiente se puede agregar antes, simultáneamente o después de la adición de la solución de compuesto ß-lactama o (parcialmente) suspensión al cristalizador. Los excipientes se pueden agregar como materia seca, suspendida o disuelta en un solvente, preferiblemente uno de los solventes (o mezcla de los mismos) la cual es ya usada en el proceso de aglomeración. Una ventaja extra de la adición de tales excipientes es la influencia positiva en la formación de aglomeración, pueden actuar como alguna clase de material de sembrado. Otra modalidad de la presente invención es que la cristalización y aglomeración puede ocurrir en la presencia de otro ingrediente ß-lactama activo, por ejemplo el trihidrato de amoxicilina detrás de clavulanato de potasio. La amoxicilina puede ya sea ser agregada como una solución o suspensión que conduce a la cristalización, similar a la aglomeración en la presencia de excipientes. Los aglomerados de la presente invención no son del tipo roseta: consisten de cristales pequeños aglutinados juntos en un orden aleatorio (véase la Figura) . Dependiendo del método de agitación, método de adición y cantidad de agua, el tamaño de aglomerado puede fácilmente ser ajustado entre aproximadamente 1 y 1500 µm y también se pueden preparar partículas relativamente pequeñas como con un tamaño promedio de 100 µm o partículas relativamente grandes con un tamaño promedio de 1000 µm. Comparado con por ejemplo, compactación seca, la cantidad de finos o productos tamizados o que ya sea podrán descargarse de o que podrían ser reciclados es pequeña. Los aglomerados pueden fácilmente ser separados por ejemplo, por filtración o centrifugación y subsecuentemente secados usando métodos convencionales tales como secado por vueltas. También es posible incluir un proceso de clasificación. Por ejemplo, los aglomerados del tamaño deseado pueden ser removidos selectivamente a partir del cristalizador usando gravedad y/o un tamiz. Las partículas finas o grandes las cuales se pueden remover por tamizado asi también, se pueden reciclar ya sea por la adición en suspensión o solución al siguiente lote. Si es necesario, el ajuste del pH para adaptar el pH del producto final, se puede lograr por la adición de un ácido o una base a la solución o el anti-solvente antes de poner en contacto las corrientes de solventes que contienen el compuesto ß-lactama y el anti-solvente. También, se puede agregar ácido o base durante el proceso de precipitación/cristalización/aglomeración o aún después del proceso. De manera sorprendente, el proceso de la presente invención produce aglomerados con una densidad de volumen alta, una fluidez mejorada y menos capacidad de compresión, la cual se puede regular. Por ejemplo, los aglomerados de clavulanato de potasio producidos, pueden tener una densidad de volumen dispersa entre aproximadamente 0.20 y 0.60 y una densidad de volumen superior entre aproximadamente 0.50 y 0.90 g/ml y una capacidad de compresión entre aproximadamente 10 y 40%. Debido a la excelente fluidez en los aglomerados preparados usando el método anterior, pueden ser usados para por ejemplo, compresión directa de tabletas sin la necesidad de la pre-granulación adicional. Sin embargo, debido al área de superficie disminuida de los aglomerados, la degradación causada por las reacciones químicas en la superficie (por ejemplo, con agua), se puede reducir. El nivel de impurezas en los aglomerados es también igual o aún más baja que en el caso de los cristales convencionales de tipo aguja. Como la densidad de volumen se incrementa significantemente, se pueden lograr grandes ventajas en la transportación, asi también como en el proceso formador de tabletas: el volumen de la tableta final puede disminuir significantemente cuando se usan aglomerados comparados con el uso de agujas. El consumo de energía del presente proceso es bajo, como el proceso de cristalización el cual está comúnmente presente en el proceso corriente abajo de los farmacéuticos, se puede combinar con el proceso de aglomeración. Sin embargo, es posible combinar las operaciones usuales que comprenden purificación y separación por precipitación o cristalización, aglomeración y desaglomeración, clasificación y combinado con por ejemplo, excipientes en una unidad. Las temperaturas se pueden mantener por debajo de 50 °C durante el proceso de aglomeración completa, se pueden producir los aglomerados libres de excipientes, y manipular los sólidos antes de que no ocurra la granulación, la cual es una importante ventaja en el caso de materiales higroscópicos. Los solventes necesarios para la aglomeración pueden ser fácilmente reciclados, posiblemente sin la necesidad de purificación. Sin embargo, la posibilidad para elaborar aglomerados puros de un producto inestable e higroscópico tal como clavulanato de potasio es altamente atractiva. Los aglomerados de la presente invención se pueden usar para todas las formulaciones para producir tabletas masticables, ingeribles, dispersas, efervescentes o normales de todos los tamaños, formas y pesos, también para llenar cápsulas de gelatina dura y formular suspensiones secas y para administración de fármacos con la ayuda de un dispositivo para sorber dosis. Estos aglomerados pueden también ser usados, por ejemplo, en una composición farmacéutica como una tableta de trihidrato de amoxicilina producidas a partir de aglomerados de trihidrato de amoxicilina y clavulanato de potasio. Para la preparación de aglomerados estériles, la solución de los compuestos ß-latama, solvente y anti-solvente son estérilmente filtrados antes de la cristalización/aglomeración. También los aglomerados estériles substancialmente libres sin aglomerados, forman otro aspecto de la presente invención. La invención ahora se describirá con referencia a los siguientes Ejemplos, los cuales no están construidos por ser limitantes de la invención, y se proporcionan puramente para los propósitos de ilustración.

Ejemplo 1 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio (procesó en lotes) . En un matraz de 5 litros equipado con un agitador mecánico, se colocaron un termómetro y una entrada para nitrógeno, 4 litros de acetona. Una solución de clavulanato de potasio (60 g) en una mezcla de agua/acetona (120g, 1:1 p/p) se agregó en 30 minutos a 20°C bajo agitación. El material sólido se filtro y se secó al vacio a 30°C durante 2-3 horas para dar aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio en el rango de 100-1000 µm y un rendimiento del 98%.

E emplo 2 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio (procesos semi-continuos ) . Se colocaron en un matraz de 2 litros equipado con un agitador mecánico, un termómetro y una entrada para nitrógeno, acetona (1000 ml) y agua (10 ml) . Simultáneamente se agrego una solución de clavulanato de potasio (60 g) en una mezcla de agua/acetona (120 g, 1:1 p/p) y acetona (400 ml) en aproximadamente una hora, mientras se agita. Durante la adición, el contenido del recipiente se mantuvo a aproximadamente 1800 ml por una suspensión que se remueve periódicamente a través de una salida. Después de lo cual, el material sólido se filtró completamente, se lavó con acetona seca y se secó a vació a 30 °C durante 2-3 horas para producir aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio en el rango de 500-1500 µm.

Ejemplo 3 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio usando un agitador de turbina sin deflector en el recipiente de reacción. Se colocó acetona (300 ml) y agua (3 ml) en un cilindro de vidrio (100 mm de diámetro, 150 mm de altura) equipado con un agitador de turbina (40 mm de diámetro), dos embudos de goteo y un tubo de entrada de nitrógeno. Se agregaron bajo agitación (900 rpm) simultáneamente una solución de clavulanato de potasio (30 g) en una mezcla de agua (acetona (60 g, 1:1 p/p) y acetona (2000 ml) . Durante la adición, los contenidos del embudo se mantuvieron a aproximadamente 900 ml por remoción de una parte de los contenidos con la ayuda de una salida. Después que se completaron las adiciones, el material sólido se filtro completamente, se lavó con acetona seca y se secó a vació a 30°C. Los aglomerados de clavulanato de' potasio con un diámetro de partícula promedio de 1000 µm se obtuvieron en 98% de rendimiento.

Ejemplo 4 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio usando un agitador de turbina con deflector en el recipiente de reacción. El experimento se repitió como se describe en el Ejemplo 3, pero usando un recipiente con cuatro deflectores con una amplitud de 10 mm. Se obtuvieron los aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio en el rango de 500-1000 µm.

Ejemplo 5 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio usando un mezclador Ultra-Turrax. Se colocaron acetona (500 ml) y agua (5 ml) en un matraz de bola de 4 cuellos de un litro equipado con un termómetro, un mezclador Ultra-Turrax (tipo T25 y eje S25N-18G) , dos matraces de goteo y un tubo de entrada de nitrógeno . Se agregó bajo mezclado (8000 rev/min) simultáneamente una solución de clavulanato de potasio (30 g) en una mezcla de agua/acetona (60 g, 1:1 p/p) y acetona en una hora a 15-20°C. Durante la adición, los contenidos del recipiente se mantuvieron entre 700 y 800 ml para remover una parte del contenido con la ayuda de una salida .

Después que se completaron la adiciones, el material sólido se filtró completamente, se lavó con acetona y se secó a vació a 30°C. Se obtuvieron los aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio en el rango de 50-250 µm.

Ejemplo 6 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio usando un mezclador Silverson L4RT. El experimento se repitió como se describe en el ejemplo 5, pero usando un mezclador de corte alto de tipo rotor-estator (mezclador Silverson con tamiz de emulsión, es decir un tamiz con poros esféricos de aproximadamente 1.5 mm) a 3000 rev/min. Se obtuvieron los aglomerados de clavulanato de potasio con un diámetro promedio en el rango de 10-200 µm.

Ejemplo 7 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio en acetato de etilo. El acetato de etilo (400 ml) y agua (1 ml) se colocaron en un cilindro de vidrio (100 mm de diámetro, 150 mm de altura) equipado con un agitador de turbina (40 mm de diámetro) , en dos embudos de goteo y un tubo de entrada de nitrógeno. Se agregaron bajo agitación (900 rpm) al mismo tiempo una solución de clavulanato de potasio (10 g) en agua (10 ml) y acetato de etilo (600 ml) . Después que se completaron las adiciones el sólido se filtró completamente, se lavó con acetato de etilo seco y se secó a vació a 30°C para dar aglomerados con un diámetro promedio en el rango de 500-1500 rpm.

Ejemplo Comparación de aglomerados y agujas de clavulanato de potasio, mezclados opcionalmente con Avicel PH112. Los aglomerados de clavulanato de potasio se prepararon como se describió en el Ejemplo 6, pero usando un mezclador Silverson con una propuesta general de tamiz desintegrador, es decir con aberturas cuadradas con un diámetro de aproximadamente 2.5 mm. Se colocaron en un matraz de 2 litros equipado con un mezclador Silverson, un termómetro y una entrada para acetona de nitrógeno (1000 ml) y agua (10 ml) . Se agregaron bajo mezclado (3400 rev/min) simultáneamente una solución de clavulanato de potasio (120 g) en una mezcla de agua/acetona 240 g, 1:1 p/p) y acetona (8000 ml) a 15-20°C. Durante a adición los contenidos del recipiente se mantuvieron a aproximadamente 1800 ml con una salida. Después que se completaron las adiciones el sólido se filtró completamente, se lavó con acetona seca y se secó a vació a 30°C durante 2-3 horas para dar aglomerados con un diámetro promedio en el rango de 40-200 µm. Se prepararon la agujas de clavulanato de potasio por sal de diclavulanato suspendida de éter de bis (2-dimetilaminoetilo) (100 g) en acetona (3350 ml) y agua (50 ml) . Se agregó una solución bajo agitación de 2-etilhexanoato de potasio (1450 ml, 0.34 ¡M) en acetona a 5-10°C. Después de 1 hora de agitación la mezcla se filtró completamente, se lavó con acetona seca y se secó a vació durante 18 horas a temperatura ambiente para dar 81.2 g de agujas de clavulanato de potasio. Una comparación de propiedades físicas de clavulanato de potasio en aglomerados y formas de agujas, mezcladas opcionalmente con Avicel PH112 en una relación de 70:30 p/p % ha sido descrita en la Tabla 1.

Tabla 1: Comparación de propiedades físicas de clavulanato de potasio en aglomerados y formas de agujas, mezcladas opcionalmente con Avicel PH112 Ejemplo 9 Preparación de aglomerados de clavulanato de potasio en acetona/agua a una velocidad del agitador de 3000 RPM. Una solución de clavulanato de potasio se elaboró disolviendo alrededor de 5 kg de clavulanato de potasio en 10 1 de acetona acuosa (acetona : agua = 50:50 p/p). Esta solución, la cual se mantuvo a 5°C se bombeó a través de una boquilla de 0.9 mm a un cristalizador equipado con un mezclador de corte alto y que contiene 50 1 de acetona. Simultáneamente, la acetona se agregó al cristalizador con una relación de volumen comparada a la solución de alrededor de 21. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador fue 3000 RPM y la temperatura fue alrededor de 15°C. La suspensión de aglomerados se removió continuamente del cristalizador, se centrifugo, se lavó con acetona seca y se secó a vació a 30°C. En esta forma, los aglomerados tal como se muestran en la Figura se producen con una densidad de volumen perdida de 0.22 g/ml, una densidad de volumen designada de 0.30 g/ml y una capacidad de compresión de 27%. La distribución del tamaño de particula se da en la Tabla 2 y una foto hecha por un microscopio electrónico de clavulanato de potasio se muestra en la figura.

Tabla 2: Distribución del tamaño de particula [% de volumen] Ejemplo 10 Influencia de la velocidad del agitador durante la aglomeración en las propiedades físicas de los aglomerados. Una solución de clavulanato de potasio se hizo disolviendo alrededor de 10 kg de clavulanato de potasio en 20 1 de acetona acuosa (acetona: agua = 50:50 p/p). Esta solución, la cual se mantuvo a 5°C se bombeo a través de una boquilla de 2.5 mm a un cristalizador equipado con un mezclador de corte alto y que contiene 40 1 de acetona. Simultáneamente, se agregó acetona al cristalizador con una relación de volumen comparada a la solución de alrededor de 22. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador se incrementó de 1000 RPM a 2000 RPM y la temperatura fue alrededor de 15 °C. Continuamente, la suspensión se removió del cristalizador usando una bomba. Las dos suspensiones aglomeradas hechas se centrifugaron, se lavaron con acetona seca y se secaron a vació a 30°C. Las propiedades físicas se pueden ver en la Tabla 3.

Tabla 3: Propiedades físicas: distribución del tamaño de particula [% de volumen] Ejemplo 11 Influencia del flujo después de la adición al cristalizador en las propiedades físicas de los aglomerados . Se realizaron dos experimentos en los cuales todos los parámetros se mantuvieron constantes, excepto el flujo de la solución y acetona al cristalizador. En ambos experimentos, a una solución de clavulanato de potasio se hizo disolviendo alrededor de 5 kg de clavulanato de potasio en 10 1 de acetona acuosa (acetona : agua = 50:50 p/p) . Esta solución, la cual se mantuvo a 5°C se bombeó a través de una boquilla de 0.9 mm a un cristalizador equipado con un mezclador de coste alto y que contiene 30 1 de acetona. Simultáneamente, se agregó acetona al cristalizador con una relación de volumen comparada a la solución de alrededor de 21. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador fue de 3000 y la temperatura fue de alrededor de 15 °C. En el primer experimento, el flujo de la solución fue de 15 1/h y el flujo de la acetona fue de 312 1/h. En el segundo experimento, los flujos decrecieron por un factor 2. Continuamente, la suspensión se removió del cristalizador usando una bomba. Las dos suspensiones aglomeradas realizadas se centrifugaron, se lavaron con acetona seca y se secaron a vació a 30°C. Las propiedades físicas se pueden ver en la Tabla 4.

Tabla 4: Propiedades físicas: Distribución del tamaño de partículas [% de volumen] Ejemplo 12 Influencia del diámetro de la boquilla a través del cual la solución de clavulanato de potasio es bombeada en las propiedades físicas de los aglomerados. Dos experimentos se llevaron acabo en los cuales todos los parámetros se mantuvieron constantes, excepto el diámetro de la boquilla a través de la cual se agregó la solución de clavulanato de potasio al cristalizador. En ambos experimentos, una solución de clavulanato de potasio se elaboró disolviendo alrededor de 5 kg de clavulanato de potasio en 10 1 de acetona acuosa (acetona : agua = 50:50 p/p). Esta solución, la cual se mantuvo a 5°C, se bombeó a través de ya sea una boquilla de 0.9 mm o 1.2 mm a un cristalizador equipado con un mezclador de corte alto y que contiene 50 1 de acetona. Simultáneamente, se agregó' la acetona al cristalizador con una relación de volumen comparada a la solución de alrededor de 21. Durante los procesos, la velocidad rotacional del agitador fue de 3000 y la temperatura alrededor de 15°C. Continuamente, la suspensión se removió del cristalizador usando una bomba. Las dos suspensiones aglomeradas realizadas se centrifugaron, se lavaron con acetona seca y se secaron a vació a 30°C. Las propiedades físicas se pueden ver en la Tabla 5.

Tabla 5: Propiedades físicas: distribución del tamaño de las partículas [% de volumen] Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante, para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro a partir de la manufactura de los objetos a los que la misma se refiera.

Claims (24)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

1. Aglomerados en' forma cristalina que comprenden uno o más compuestos ß-lactama, caracterizados porque al menos un compuesto ß-lactama tiene una afinidad al agua alta, y opcionalmente contiene uno o más excipientes, con la condición que se excluye la forma cristalina como una roseta del clavulanato de potasio.

2. Aglomerados de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizados porque los aglomerados están substancialmente libres de cristales ß-lactama no aglomerados .

3. Aglomerados de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque al menos un compuesto ß-lactama es ácido clavulánico.

4. Aglomerados de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque el compuesto ß-lacatama es clavulanato de potasio.

5. Aglomerados de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizados porque consisten únicamente de clavulanato de potasio.

6. Aglomerados de acuerdo a la reivindicación 4, caracterizados porque además comprenden amoxicilina.

7. Aglomerados de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o 6, caracterizados porque los excipientes son celulosa microcristalina, preferiblemente Avicel®, o silice, preferiblemente Syloid® o Aerosil®.

8. Aglomerados de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque los aglomerados tiene un tamaño de particula promedio entre aproximadamente 1 µm y 1500 µm, preferiblemente entre aproximadamente 500 µm y 1500 µm, más preferiblemente entre 800 µm y 1200 µm, o preferiblemente entre 1 µm y 300 µm, más preferiblemente entre 1 µm y 200 µm.

9. Aglomerados de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque son en forma estéril.

10. Un proceso para la preparación de aglomerados cristalizados como se definió en una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque los aglomerados se producen en una fase liquida por aplicación de dispositivos de agitación.

11. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 10, caracterizado porque la fase liquida comprende una solución o suspensión de la menos un compuesto ß-lactama correspondiente en un solvente o una mezcla de solventes junto con uno o más anti-solventes .

12. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 11, caracterizado porque la relación del peso de la solución que contiene el compuesto ß-lactama al antisolvente es de aproximadamente 0.05 a 10 % de peso.

13. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque el solvente se selecciona del grupo que consiste de agua, alcohol, cetona y éster o una mezcla de los mismos, por lo cual el agua está presente.

14. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, caracterizado porque el antisolvente es una cetona, como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona o un éster, como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo o un alcohol, como 1-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-l-propanol o una mezcla de esos solventes, que contiene opcionalmente agua.

15. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, caracterizado porque uno o más dispositivos de agitación se usan para cristalizar, aglomerar y/o desaglomerar el compuesto ß-lactama y opcionalmente la clasificación y combinación con excipientes y/ otros compuestos ß-lactama en un lote u operación continua, en una o más unidades.

16. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 15, caracterizado porque el proceso se lleva a cabo por aplicación de dispositivos de agitación en uno o más recipientes, mezcladores en linea o una combinación de los mismos.

17. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 15 o 16, caracterizado porque se usa un mezclador de corte alto como dispositivo de agitación.

18. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 10-17, caracterizado por la preparación de aglomerados con varios tamaños de partículas, además usando una combinación y permutación de diferentes dispositivos agitadores y su velocidad, el tipo y cantidad de los solventes usados y la via de mezclado de uno o más solventes y anti-solventes .

19. Un proceso de acuerdo a la reivindicación 18, caracterizado por la preparación de aglomerados con varios tamaños de partículas, además usando una boquilla atomizadora para la solución.

20. Un proceso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 10-19, caracterizado porque la disolución de una o más ß-lactamas correspondientes en un solvente, ajustando el pH a aproximadamente neutral y mezclando con el antisolvente.

21. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende los aglomerados de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

22. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende amoxicilina, preferiblemente trihidrato de amoxicilina y los aglomerados cristalinos de clavulanato de potasio como se definió en la reivindicación 5, y opcionalmente uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables.

23. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una mezcla de trihidrato de amoxicilina y aglomerados cristalinos o clavulanato de potasio y uno o más excipientes inertes farmacéuticamente aceptables como se definió en la reivindicación 4.

24. Una forma de dosificación farmacéutica, caracterizada porque comprende una formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 21-23.