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MXPA01009787A - Tratamiento de combinacion para depresion y ansiedad. - Google Patents

Tratamiento de combinacion para depresion y ansiedad.

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MXPA01009787A
MXPA01009787A MXPA01009787A MXPA01009787A MXPA01009787A MX PA01009787 A MXPA01009787 A MX PA01009787A MX PA01009787 A MXPA01009787 A MX PA01009787A MX PA01009787 A MXPA01009787 A MX PA01009787A MX PA01009787 A MXPA01009787 A MX PA01009787A
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MX
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dichlorophenyl
phenylquinoline
alkyl
dimethylbenzoyl
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MXPA01009787A
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Inventor
Adams Lowe John Iii
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para el tratamiento de depresion o ansiedad en un mamifero, incluyendo un humano administrando al mamifero un antagonista del receptor NK-1 penetrante de SNC, por ejemplo un antagonista del receptor de la sustancia P, en combinacion con un agente antagonista de NK-3; tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen un vehiculo farmaceuticamente aceptable, un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y un antagonista de NK-3.

Description

TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN PARA DEPRESIÓN Y ANSIEDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de tratamiento de depresión o ansiedad en un mamífero, incluyendo un humano, administrando al mamífero un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC (por ejemplo un antagonista del receptor de la sustancia P) en combinación con un antagonista de NK-3. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un antagonista dei receptor NK-1 penetrante del SNC, y un antagonista de NK-3.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La depresión mayor se caracteriza por sentimientos de tristeza y desesperación intensas, retardo mental y pérdida de concentración; preocupación pesimista, agitación y auto-desaprobación. También ocurren cambios físicos, especialmente en depresión severa o "melancólica". Estos incluyen insomnio o hiperinsomnio, anorexia y pérdida de peso (o algunas veces sobrealimentación), reducción de energía y libido, e interrupción de los ritmos circadianos normales de actividad, temperatura corporal y muchas funciones endocrinas.
Los regímenes de tratamiento incluyen comúnmente el uso de antidepresivos tricíclicos, inhibidores de monoaminooxidasa, algunos fármacos psicotrópicos, carbonato de litio y terapia electroconvulsiva (ECT) (véase R.J. Baldessarini en "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeufics" 9a edición, capítulo 19, McGraw-Hill, 1996, para una revisión). Más recientemente, se han desarrollado clases nuevas de fármacos antidepresivos que incluyen inhibidores selectivos de la incorporación de serotonina (SSRIs), inhibidores específicos de la incorporación de monoamina y agonistas, antagonistas y agonistas parciales del receptor 5-HT|A. La ansiedad es una condición emocional caracterizada por sentimientos tales como aprensión y miedo, acompañados por síntomas físicos tales como taquicardia, aumento de la respiración, sudoración y temblores. Es una emoción normal, pero cuando es severa e incapacitante se hace patológica. Los trastornos de ansiedad generalmente se tratan usando agentes sedantes-ansiolíticos de benzodiazepina. Las benzodiazepinas potentes son efectivas contra el trastorno de pánico y contra el trastorno de ansiedad generalizada; sin embargo, los riesgos asociados con la farmacodependencia pueden limitar su uso a largo plazo. Los agonistas parciales del receptor 5-HT|A también tienen actividad ansiolítica y otra actividad psicotrópica, y menos probabilidad de sedación y dependencia (véase R.J. Baldessarini en "Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics" 9a edición, capítulo 18, McGraw-Hill, 1996, para una revisión).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de ansiedad o depresión, que comprende: (a) un antagonista del receptor NK-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" de arriba están presentes en cantidades que hacen a las composiciones efectivas para el tratamiento de ansiedad o depresión, respectivamente. Esta invención también se refiere a un método de tratamiento de la ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva ansiolítica o antidepresiva, respectivamente, de una composición farmacéutica que comprende: (a) un antagonista del receptor NK-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" de arriba están presentes en cantidades que hacen a las composiciones efectivas para el tratamiento de ansiedad o depresión, respectivamente.
Esta ¡nvención también se refiere a un método de tratamiento de ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: (a) un antagonista de NK-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde los agentes activos "a" y "b" de arriba se administran en cantidades que hacen a ia combinación de los dos agentes, efectiva para el tratamiento de ansiedad o depresión, respectivamente. Será apreciado que cuando se usa un método de combinación de la presente invención, como se acaba de hacer referencia, tanto ei antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC como el antagonista de NK-3, serán administrados a un paciente durante un período razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y por lo tanto se pueden administrar simultáneamente. Pueden estar en vehículos farmacéuticos separados tales como formas de dosis orales convencionales que se toman simultáneamente. El término combinación, como se acaba de usar, también se refiere al caso en el cual los compuestos se proveen en formas de dosis separadas y se administran secuencialmente. Por lo tanto, a manera de ejemplo, el antagonista de NK-3 se puede administrar como una tableta y después, dentro de un período razonable, se puede administrar el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, ya sea como una forma de dosis oral tal como una tableta, o una forma de dosis oral de disolución rápida. Por "formulación oral de disolución rápida" se entiende una forma de suministro oral que, cuando se coloca en ia lengua de un paciente, se disuelve en el transcurso de segundos. Las composiciones de la presente invención que contienen un antagonista del receptor NK-1 y un antagonista de NK-3, son útiles para el tratamiento de depresión. Como se usa aquí, el término "depresión" incluye trastornos depresivos; por ejemplo, trastornos depresivos mayores recurrentes o de un solo episodio, y trastornos distímicos, neurosis depresiva y depresión neurótica; depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar temprano en la mañana, y retardo psicomotor; depresión atípica (o depresión reactiva) incluyendo incremento del apetito, hiperinsomnio, agitación o irritabilidad psicomotora, ansiedad y fobias, trastorno afectivo estacional, o trastornos bipolares o depresión maniaca, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico. Otros trastornos del humor comprendidos dentro del término "depresión" incluyen trastorno distímico con aparición temprana o tardía, y con o sin rasgos atípicos; demencia del tipo de Alzheimer, con aparición temprana o tardía, con humor deprimido; demencia vascular con humor deprimido, trastornos inducidos por alcohol, anfetaminas, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias; trastorno esquizoafectivo del tipo deprimido; y trastorno de adaptación con humor deprimido. Las composiciones de ia presente invención que contienen un antagonista del receptor NK-1 y un antagonista de receptor NK-3, son útiles para el tratamiento de ansiedad. Como se usa aquí, el término "ansiedad" incluye trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias a animales específicos, fobias sociales, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos de tensión nerviosa que incluyen trastorno de tensión nerviosa postraumática, y trastorno de tensión nerviosa aguda, así como trastornos de ansiedad generalizados. "Ansiedad generalizada" se define típicamente como un período prolongado (por ejemplo, por lo menos de seis meses) de ansiedad o preocupación excesiva con síntomas en la mayoría de los días de ese período. La ansiedad y la preocupación son difíciles de controlar y pueden estar acompañadas por inquietud, facilidad para fatigarse, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular y perturbación del sueño. "Trastorno de pánico" se define como la presencia de ataques de pánico recurrentes, seguidos de por lo menos un mes de inquietud persistente sobre la posibilidad de tener otro ataque de pánico. Un "ataque de pánico" es un período discreto en el cual hay un inicio repentino de aprensión, timidez o terror intensos. Durante un ataque de pánico, el individuo puede experimentar una variedad de síntomas que incluyen palpitaciones, sudoración, temblores, insuficiencia respiratoria, dolor de pecho, náusea y mareo. El trastorno de pánico puede ocurrir con o sin agorafobia. Las "fobias" ¡ncluyen agorafobia, fobias específicas y fobias sociales. La "agorafobia" está caracterizada por una ansiedad relacionada con lugares o situaciones de las cuales podría ser difícil o embarazoso escapar, o en las cuales puede no estar disponible ayuda en el caso de un ataque de pánico. La agorafobia puede ocurrir sin historia de un ataque de pánico. Una "fobia específica" se caracteriza por ansiedad clínicamente significativa provocada por el objeto o la situación temidos. Las fobias específicas incluyen los siguientes subtipos: de tipo animal, producida por animales o insectos; de tipo del medio natural, producida por objetos en el medio natural, por ejemplo tormentas, alturas o agua; de tipo de sangre-inyección-lesión, producida por ver sangre o una lesión, o por ver o recibir una inyección u otro procedimiento médico invasor; de fipo situacional, producido por una situación específica tal como transporte público, túneles, puentes, elevadores, volar, manejar, o los espacios encerrados; y otros tipos en donde el temor es producido por otros estímulos. Las fobias específicas también pueden ser referidas como fobias simples. Una "fobia social" está caracterizada por ansiedad clínicamente significativa provocada por exposición a ciertos tipos de circunstancias sociales o de realización. La fobia social también puede ser referida como trastorno de ansiedad social. Otros trastornos de ansiedad abarcados dentro del término "ansiedad", incluyen trastornos de ansiedad inducidos por alcohol, anfetaminas, cafeína, mariguana, cocaína, alucinógenos, inhalantes, fenciclidina, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos y otras sustancias, y trastornos de adaptación con ansiedad o con ansiedad y depresión juntas.
La ansiedad puede estar presente con o sin otros trastornos tales como depresión en trastornos de ansiedad y depresión juntas. Por lo tanto, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de ansiedad, acompañada o no de depresión. Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles para el tratamiento de depresión o ansiedad. Usando una combinación de antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y un antagonista de NK-3 de acuerdo con la presente invención, es posible tratar la depresión y/o ansiedad en pacientes para quienes la terapia convencional antidepresiva o ansiolítica podría no ser completamente exitosa, o cuando sea predominante la dependencia de la terapia antidepresiva o anslolítica. Las clases adecuadas de antagonistas de NK-3 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, que se describieron en el documento PCT/US95/13058, son los derivados de indanoamida seleccionados del grupo que consiste de: (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N,N-dimetil-carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifen¡l)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-metil-N-(2-feniletil)carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[2-(N,N-dietilaminoetil]carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[2-(4-nitrofeniletil]carboxamida; (1 , 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-(2-feniletil)carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[(2-metoxifeniI)metil]carboxamida; l (1a, 2ß, 3 )-(+/-)-1-(4-metoxifenii)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[2-(2-metoxifenil)etil]carboxamida; (1 a, 2ß, 3a)-(+/-)-1 -(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[2-(3,4-metilendioxifenil)etil]carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]carboxamlda; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilend¡oxifenil)-indano-2-N-[3-(N,N-dietilamino)propil]carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[(metoxicarbonil)fenilmetil]carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-[(hidroxicarbonil)fenilmetil]carboxamida; (1 a, 2ß, 3a)-(+/-)-1 -(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-etil-carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metllendioxifenil)-indano-2-N-2-metilpropilcarboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-fenilmetilcarboxamida; (1 a, 2ß, 3a)-(+/-)-1 -(4-metoxifen¡l)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-fenil-carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-met¡lend¡oxifenil)-indano-2-N-(2-fenil)-carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-piperazinilcarboxamida; (1 a, 2ß, 3a)-(+/-)-1 -(4-metoxifenil)-3-(3,4-metilendioxi-fenil)-indano-2-N-[(metoxicarbonil)feniletil]carboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifenil)-3-(3,4-met¡lendioxifenil)-indano-2-N,N-dimetilcarboxamida; 2,2-dimetilhidrazida de acido (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-metoxifeniI)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-carboxílico; (1 a, 2ß, 3a)-(+/-)-1-(4-hidroxifenil)-3-(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-metilcarboxamida; (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-1 ,3-b¡s(3,4-metilend¡oxifen¡l)indano-2-N-met¡l-carboxamida; y (1a, 2ß, 3a)-(+/-)-5,6-metilendioxi-1 ,3-bis(3,4-metilendioxifenil)-indano-2-N-metiIcarboxamida. Otra clase de antagonistas de NK-3 que se pueden usar en esta invención, es la de los derivados de quinolina descritos en la patente de E.U.A. No. 5,811 ,553, seleccionados del grupo que consiste de: (R,S)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-(a-mefilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-feniiquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonii)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-7-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clohidrato de (R,S)-N-[a-(carboxi)bencii]-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilaminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)benciI]-2-(2-tienil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-furil)quinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-piridil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)-2-tienilmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metox¡carbonilmetil)bencil]-2-fenilqu¡noiin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-(a-(metoxicarbonil)-1,4-ciclohexadienilmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(l-hidroxietil)bencil]-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; un solo diasterómero; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencii)-3-n-butil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]benzo-1 ,3-cicloheptadieno[1 ,2-bjquinolin-8-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-hexil-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil-2-(2-metox¡feniI)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-fenil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-fluorofeniI)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-3,4-diclorobencil]-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(hidroximetiI)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencll)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-7-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoximetil)bencil]-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-n-propilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbenc¡l)-3-ftamido-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-n-propil-2-fen¡lqu¡nolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-6-bromo-3-metil-2-(4-bromofeniI)quinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-6-bromo-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)bencil]-6-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-benzofuril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-((1 ,2-difenil)etil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-trifluorometilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbenciI)-3-etil-2-feniIqu¡nolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(etil)-4-clorobencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[(a-(metoxicarbonil)bencil]-N-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida ?;; (R,S)-N-[a-(metoxicarboniI)bencil]-2-(3-tienil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-5,6-d¡hidrobenzo[a]acridin-7-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-pirrii)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[(a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-tiazolil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(1-indanil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-n-butilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metilfenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-heptilbenciI)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-metilfenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metoxifenil)quinolin-4-carboxamida; N-(1-fenilciclopentil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil)-2-(4-hidroxifenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencll]-2-(3,4-metilendioxifenil)quinolin-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbenci!)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-4-metilbenc¡l]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-metox¡carbonil)bencil]-2-(3-pirril)quinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3,4-diclorofenil)quinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(aminometil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-amino-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-bromo-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-iso-propilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etiIbencil)-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-fluoro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)bencil]-2-ciclohex¡lquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3-cIorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-clorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarboniI)bencil]-8-acetilox¡-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-8-hidrox¡-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2,4-diclorofenil)quinoIin-4-carboxamida; ciohidrato de (-)-(R)-N-(a-(metoxicarbonil)-4-hidroxibencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-difenilmetil-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etiIbencil)-3-hidroxi-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(dimetiiaminometil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(dimetilaminocarbonil)bencil]-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(aminocarbonil)bencii]-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-[a-(1-pirrolidinilcarbonil)benciIj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(R)-N-(a-(carboxi)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-clorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R)-N-[a-(metoxicarbonil)-4-metoxibenc¡I]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; ciohidrato de (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)-a-(metil)bencil]-N-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(2-hidroxietil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; ciohidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencii)-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etiIbenciI)-3-acetilamino-2-fenilquinolin-4-carboxamida; ciohidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencii)-3-(3-dimetilinopropoxi)-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-[2-(1 -ftaloil)etox¡-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(2-aminoetoxi)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbenciI)-3-[2-(1-pirroIidinil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbenciI)-3-(d¡metilaminoacetilamino)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(a-a-dimetilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbencil)-3-amino-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-5-metil-2-fen¡lqu¡nolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(1-h¡droxiet¡l)bencil]-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)benciI]-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-4-pirid¡lmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-2-tienilmetil]-2-fen¡lquinolin-4-carboxam¡da; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbenciI)-3-dimetilaminometil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbenciI)-3-amino-5-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metox¡-5-met¡I-2-fen¡lqu¡nolin-4-carboxamida ?;; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(2-metoxicarbonilfenil)-2-fenil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[(1-metoxicarbonil-2-fen¡I)etil3-2-fen¡lquinoIin-4-carboxamida; diclorhidrato de 4-[(N-benciI)aminometil]-7-metoxi-2-fenilquinolina; N-bencil-7-hidroxi-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; N-(3,4-dimetoxibenc¡l)-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-[3,5-bis(trifIuorometil)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(2-piridilmetil)-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-bencil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-feniI-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(2-metoxibencil)-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-fenetil-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-bencil-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (±)-(R)-N-[1-metoxicarbonil-2-metiI)propil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-benciI-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbon¡I)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarboniI)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)-7-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (R,S)-N-[a-(carboxi)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-([a-(metilaminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R.S^N-fa-ímetoxicarboni bencilj^^-tieni quinolin^-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarboniI)bencil]-2-(2-furil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbon¡l)bencil]-2-(4-piridiI)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)-2-tienilmetil]-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonilmetil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)-1 ,4-ciclohexadienilmetil]-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(1-hidroxietil)bencil]-2-feniiquinolin-4-carboxamida, un solo diasterómero; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-n-butil-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]benzo-1,3-cicloheptadieno[1 ,2-b]quinolin-8-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-hexil-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etílbencil)-3-metil-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-metoxifenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etiibenciI)-3-fenil-2-fenilquinoI¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil-2-(2-fluorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-3,4-diclorobencil-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-[a-(hidroximetil)bencil]-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-metil-2-feniiquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-7-cloro-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; ; (R,S)-N-[a-(metoximetil)bencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-n-propilbencil)-2-fenilquinoiin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-ftalimido-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-n-propil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-6-bromo-3-metil-2-(4-bromofenil)quinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-6-bromo-3-metil-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; 2 (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-benzofuril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[(1 ,2-difenil)etil]2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-trifluorometilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-et¡lbencil)-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etiI)-4-clorobencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-N-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3-tienil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-5,6-dihidrobenzo[a]acridin-7-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-pirril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-.[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-tiazolil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(1-indanil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-butilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metilfenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-heptilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-metilfenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metoxifenil)quinol¡n-4-carboxamida; N-(1-fenilciclopentil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-hidroxifenil)qu¡noIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3,4-metilendioxifenil)quinolin-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbenciI)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-4-met¡lbencii]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3-pirril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3,4-diclorofeno)quinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(aminometil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etobencil)-3-amino-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-cloro-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-bromo-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-iso-propilbencil)-2-feniiquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)bencil]-6-fluoro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-ciclohexilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3-clorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-clorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R.S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)benc¡l]-8-acetiloxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2,4-diclorofenil)quinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)-4-hidroxibencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-difenilmetil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etiIbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(dimetilaminometil)benc¡l]-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(dimetilaminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(aminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(1-pirroIidinilcarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(R)-N-[a-(carboxi)bencil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-clorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R)-N-[a-(metoxicarbon¡l)-4-metoxibencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)-a-(metil)benciI]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)bencil]-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(2-hidroxietil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(3-dimetilaminopropoxi)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-[2-(1-ftaloil)etoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(2-aminoetoxi)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(2-(1 -pirrolidinil)etoxil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(dimetilaminoacetilamino)-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbencil)-3-amino-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-S-metil-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(1-hidroxietil)bencil-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)bencil]-3-metil-2-fen¡lquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil-4-piridilmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(etil)-2-tienilmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-dimetilaminometil-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-amino-5-metil-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-5-metil-2-feniIquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-et¡lbencil)-3-[(S)-2-hidroximetil)pirrolidin-1-¡l]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(S)-2-carboxipirrolidin-1-il]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etiIbencil)-3-[(4-oxopiperidin-1-il)metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(piperazin-1-il)metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; y (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(3-oxo)pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida. Otros antagonistas de NK-3 adecuados para usar en esta invención, incluyen los derivados de piperidina descritos en el documento PCT/FR96/01416, seleccionados del grupo que consiste de: 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(pirrolidin-1-iI)carbonil)-piperid-1-il]propil]piperidina; 1-benzoiI-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-piperidinopiperid-1-il)-propifjpiperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-carbamoil-4-piperidino-piperid-1 -il)propil]piperidina; 3-[3-[4-(acriloil-N-metilamino)-4-fenilpiperid-1-il]propil]-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 3-[3-(4-(2-am¡notiazol-4-¡l)-4-fenilpiperid-1-iljpropiI]-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 3-[3-(4-acetil-4-bencilpiperid-1-il)propil]-1-benzo¡l-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 3-[3-[4-(acetilamino)-4-bencilpiperid-1 -il]propil]-1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzoil-3-[3-[4-bencil-4-(propionilaminomet¡l)piperid-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzo¡l-3-[3-[4-bencil-4-(etoxicarboniiamino)piperid-1-il]propil]-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1 -benzoil-3-[3-[3-[4-bencil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil))piperid-1 '-il]propil]-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(dimetilaminocarbonil)-4-fenilp¡perid-1-il]propil]perhidroazepina; 1-benzo¡l-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(2-hidroxietoxi)-4-fenilpiperid- 1 -il]propil]piperidina; 3-[3-[4-(2-acetiloxietoxi)-4-fenilpiperid-1-il]propil]-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperid¡na; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofeniI)-3-[3-[4-(2-furoilamino)-4-fenilpíperid-1-il]propiI]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(2-tienoilamino)-4-fenilpiperid-1-il]propil]p¡per¡dina; 3-(3,4-diclorofenil)-1-isonicotinoil-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolid¡n-1-ilcarbon¡l)piperid-1-il]propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-espiro(indolin-3,4'-piper¡d-1-il)propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-1-acetil-espiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il]propil]piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarboniI)piperid-1-íljpropil]-1-(2-tienoil)piperidina; 3-(3,4-díclorofenil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperid-1-il]-propil]-1-(3-tienoil)piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-1-(2-furoil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1-il-carboniI)piperid-1-il]propil]piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-1-(3-furoil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperid-1-il]propil]piperidina; 3-[3-[4-(2-amino-1 ,3,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperid-1-il]propil]-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofeniI)-3-[3-[4-(etoxalilamino)-4-fenilpiperid-1 -iljpropiljpiperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-carbamoil-4-morfolino-piperid-1 -il)propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[1-(metoxicarbonil)-espiro-(indolin-3,4'-piperid-1'il)]propil]piperid¡na; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[1-(N,N-dimetilcarbamoil)-espiro(indolin-3,4'-piperid-1'-il)propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-(3-[1-(metanosulfonil)-espiro(indolin-3,4'-piperid-1'-iI]propil]piperidina. Otros antagonistas de NK-3 que se pueden usar en la presente invención, son los derivados de 3-alquil-3-fenil-piperidina de PCT/US 97/15443, seleccionados del grupo que consiste de: monoclorhidrato de (R)-{3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-fenil-piperidin-1-iI)-propil}-piperidin-1-il)-fenilmetanona; monoclorhidrato de (S)-{3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-feniI-piperidin-1 -iI)-propil}-piperidin-1 -il)fenilmetanona; monoclorhidrato de (S)-[3-[3-(4-bencenosulfonilmetil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-3-(3,4-diclorofenil)piperidin-1-il]-fenilmetanona; (R)-(3-(3,4-diclorofeniI)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)propil]-piperidin-1 -¡l}-naftalen-2-¡l-metanona; (R)-{3-(3,4-d¡clorofenil)-3-[3-(4-h¡droxi-4-fenil-piperidin-1-il)-prop¡l]-piperid¡n-1-il)-p¡ridin-4-il-metanona; N-(1-{3-[3-(3,4-diclorofenil)-1-(1H-im¡dazol-2-carbonil)-piperid¡n-3-il]-propil)-4-fenil-piperidin-4-il)-acetamida; (R)-[3-(3,4-diclorofenil)-3-(3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il}-fenil-metanona; (R)-(3-(3,4-d¡clorofenil)-3-[3-(4-fen¡i-piperidin-1-il)-propil3-piperidin-1-il)-fenil-metanona; (3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(4-fluoro-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il]prop¡l)-piperidin-1-il)-fenilmetanona; [3-[3-(4-bencenosulfonilmetil-4-hidroxi-piperidin-1-il)propil]-3-(3,4-dicloro-fenil)-piperidin-1-il]-fenilmetanona; (3-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piper¡din-1-il)-propil]-piperídin-1-il)-fenilmetanona; {3-(3,4-dimetoxifen¡I)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il]-fenilmetanona; {3-(3,4-dimetilfenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-1 -il)-fenilmetanona; [3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-p¡peridin-1-¡l)-propil]-3-(3,4,5-triclorofenil)-piperidin-1 -¡l]-fenilmetanona; {3-(3,4-diclorofenil)-3-[4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-piperidin-1-il)-fenilmetanona; y {3-(3,4-d¡clorofenil)-3-[6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-hexil]-piperidin-1 -il)-fenilmetanona. Otros antagonistas selectivos de NK-3 adecuados para usar en esta invención, incluyen también los derivados de ureidopiperidina descritos en PCT/FR99/02355, seleccionados del grupo que consiste de: bencenosulfonato de 4-fenil-4-ureidopiperidina; p-toluenosulfonato de 4-(N1,N1-dietilureido)-4-fenilpiperidina; p-toluenosulfonato de 4-(N1,N1-dietilureido)-4-fenilpiperidina y 4-(N,,N,-diet¡lureido)-4'-feniI-1-(ter-butox¡carbonil)piperidina.
Otros antagonistas selectivos de NK-3 adecuados para usar en esta invención, incluyen los derivados de piperazina descritos en la patente de Estados Unidos No. 5,968,929, seleccionados del grupo que consiste de: 2-(3,4-diclorofenil)piperazin-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]aminoj-acetiljpiperazina; N-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1-(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-2-oxo-1-fenilefiljacetamida; (±)-1,1-dimetiletil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-d¡metilbenzoil)- 1-piperazinii]-2-oxoetil]amino]-1-piperidinacarboxilato; (-)-1,1-dimetiletil-4-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-p¡perazin¡l]-2-oxoetil]amino]-1-piperid¡nacarboxilato; diclorhidrato de (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1 -[(4-piperidinilamino)acetil]piperazina; diclorhidrato de (-)-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1 -[(4-piperidin¡l-amino)acetil]piperazina; 5-[1-cianoimino)-1-metiItio]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazin¡l]-3-oxoprop¡l-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]heptano; 5-[1-(cianoimino)-1-fenilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4- (3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 5-[1 -(cianoimino)-l -fenilmetilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]-heptano; 2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-(fenilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-il]metiiamino]acetil]piperazina; 2(R)-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-(fenilmetiI)-6-azabicicIo[3.2.2.]nonan-3-iljamino]acetil]piperazina; [1(RH[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-S-oxopropilj-l-ÍSJ^S^.d-diazabiciclop^.ljheptan^-iljcarbonil^-feniljcarbamato de metilo; N-[1(R)-[(5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-iI]carboni(-2-feniletil]-N'-metilurea; 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofen¡[)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropiI]-2-[2(R)-[[(metilamino)carbonil]amino]-1-oxo-3-(2-tieniI)propil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 2-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenii)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-5-[2-[[imino(metilamino)metil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-1(S),4(S)-2,5-diazobiciclo[2.2.1]heptano; 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropiI]-2-(2(R)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptane; 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-2-(2(S)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano; 2-[2(S)-(cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-3-oxopropil]-1 (S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]; 2-[2(R)-(cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano; 2-[2(R)-2-(aminohidroxiimino)etoil]-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)- (3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carboniI]-2-feniletiljmetilcarbamato; [1(S)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazin¡I]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carbonil]-2-feniletiljmetilcarbamato; 2-[2(S)-metoxi-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinilj-3-oxopropil]-1 (S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano; (1R,4R)-1 ,1-dimetiletil-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato y (1S,4S)-1 ,1-dimetiletil-5-hidroxi-2-azabic¡clo[2.2.1]heptano-2-carboxilato; (exo)-1 , 1 -dimet¡letlll-5-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxij-1-(R),4(R)-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-1(R),4(R)-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-5-il]oxi]acetil]piperazina; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-2-(3-fienilmetil)-1(S),4(S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)oxi]acetil]piperazina; (exo)-1 ,1-dimetiletil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinil]-2-oxoetoxil]-8-aza[3.2.1]octano-8-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-8-aza-[3.2.1]octan-3-il]acetil]piperazina (enantiómero); (endo)-1 ,1-dimetiletil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]-8-aza[3.2.1]octano-8-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[endo-8-aza-[3.2.1]octan-3-il]oxi]acetil]piperazina (enantiómero); N-1 (R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carbonil]-2-feniletiljmetilsulfonamida (enantiómero); 2-[2(R)-(cianometilamino)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2-(R)-(3,4-dicIorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 2-[2(R)-[[2-(aminohidroxiimino)etil]amino]-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-dicIorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (±)-2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[endo-2-[(3,5-dimetil-4-isoxazoil)metil]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]amino]-acetil]piperazina; 1 ,1-dimetiletil-[1(RH[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il]carbonil]-2-feniletil]carbamato; diclorhidrato de endo-2-(2(R)-amino-1-oxo-3-fenilpropiI)-5-[[2-[2(R)-(3,4-dicIorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-aza[2.2.1]heptano; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-[[[8-azabiciclo-[3.2.1]octan-3-il]endo-amino]acetil]piperazina; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[8-azabicicio-[3.2.1]octan-3-il]exo-amino]acetil]piperaz¡na; 1 ,1-dimetiletii-[1(S)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octan-8-il]carbonil]-2-feniletil]carbamato (enantiómero); diclorhidrato de exo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octano (enantiómero); 1 , 1 -dimetiletil-[1 (S)-[[endo-3-[[2-2(R)-(3,4-diciorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octan-8-il]carbonil]-2-feniletiljcarbamato (enantiómero); diclorhidrato de endo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octano (enantiómero); 1 ,1-dimetiletil-[1 (R)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-p¡perazin¡l]-2-oxoetil]am¡no]-8-aza[3.2.1]octan-8-il]carbonil]-2-feniletiljcarbamato (enantiómero); diclorhidrato de exo-8-(2(R)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octano (enantiómero); (±)-N-[4-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diciorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil]-feniljacetamida; (±)-N-[3-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil]-feniljacetamida; (±)-1 ,1-dimet¡letil-trans-2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-d¡clorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]heptan-2-il]carbonil ]-3-fenil-1-azetidincarboxilato; diclorhidrato de (±)-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-2-[(trans-3-fenil-2-azetidinil)carbonil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; (±)-[3,5-dimetilbenzoll]-3-(3,4-diclorofen¡l)piperazina; (±)-bromoacetil-2-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-piperazina; (±)-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (±)-bromoacetil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-piperazina; (±)-2-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[1 -[1 -oxo-2-fenil)etil]-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; (±)-1 ,1-dimetiletil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilbenzoil)- 1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-1-piperidincarboxilato; (±)-1 , 1 -dimetiletil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-1-piperidincarboxilato; diclorhidrato de (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1 -[(4-piperidinilamino)acetiI]piperazina; (±)-1-benzoil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]p¡peridina; (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-(2-oxo-2-feniletil)-4-p¡peridinil]aminojacetil]piperazina; (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-(3-fenilpropil)-4-piperidinil]am¡no]acetil]piperazina; (±)-N-[4-[[[-[[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]am¡no]-1-piperidinil]metil]-2-tiazoil]acetamida; (±)-2-(3,4-diclorofenii)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[[[3-metil-1-(feniimetil)-4-piperidinil]amino]acetiI]piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[[[1-(fenilmetil)-3-piperidinil]amino]acetiI]piperazina, diasterómeros; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1-]oct-3-il]amino]acetil]piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-[[[8-metil-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]amino]acetil]piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzo¡l]-1-[[[1 ,3-bis(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetiljpiperazina, diasterómeros; 2-(3,4-diclorofen¡l)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[[[3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; 2-(3,4-diclorofenii)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[[[1-(fen¡lmetil)-3-(2-propen¡l)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; tricloroetil-4-[[[-(3,4-dicIorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-feniI-1-piperidinacarboxilato; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3I5-dimetilbenzoil)-1-[3-[[5-(fenilmetil)-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-il]-1-oxopropil]piperazina; (-)-fenil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-p¡perazinil-2-oxoetil]amino]-1-piper¡dinacarboxilato hemihidratado; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-[(1 H-pirrol-2-iI)metil]-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina hemihidratada; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[1 -[(1 H-pirrol-2-il)carbonil]-4-piperid¡nil]amino]acetil]piperaz¡na hemihidratada; (-)-2-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-E[[1-[(1 H-imidazol-2-il)metil]-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina dihidratada; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[1 -oxo-3-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]propil]piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[1 -oxo-3-N-metil-[[1 -(fenilmetil)-4-piper¡din¡l]amino]propil]piperazina; (-)-1 ,2-d¡metiletil-5-[3-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato; diclorhidrato de (-)-1-[3-(1S,4S)-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxopropil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina; (-)-N-(4-[[5-[3-[2-(3,4-diclorofeniI-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil-2-tiazoliljacetamida; (-)-N-[4-[[5-[3-[2-(3,4-diclorofeni!-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]metil]fenil]acetamida; 2-(3,4-diclorofenil-4-(3,5-dimetilbenzoil]-1-[3-[5-(1-H-pirroll-2-il)metil]-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]-1-oxopropil]p¡perazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[(4-fluoro-1 -naftalenil)carbonil]-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; sal diclorhidrato de (+/-)-1-[[3,5-bis(trifluorometil)fen¡l]metilj-3-fenil-piperazina cuartohidratada; sal triclorhidrato de (+,-)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metiI]-2-fenii-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina dihidratada; sal tetraclorhidrato de (+,-)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-2-fenil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinilj-1-piperazinetanamina monohidratada; 2-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-2-(3,4-diclorofen¡l)-1-[[[1- (fen¡lmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]]-piperazina; (+,-)-4-[[-3,5-b¡s(trifluorometil)fenil]acetil]-2-fenil-1-[[[1-(fenilmet¡l)-4-piperidinil]am¡no]acetil]piperazina; sal tetraclorhidrato de (+,-)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-fenil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-piperazinetanamina hemihidratada; (+,-)-2-fen¡l-1-[[[(1-fen¡lmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]-4-[(3,4,5-trimetoxilfeniI)acetil]piperazina hemihidratada; sal triclorhidrato de (+/-)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-2-fenil-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; (+,-)-2-fenil-1-[[[(1-fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]-4-[2-(3,4,5-trimetoxifenil)etil]piperazina; (+,-)-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-3-(3,4-d¡clorofenil)piperazina; (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-diclorofenil)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; diclorhidrato de (+)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-diclorofenil)-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina dihidratada; diclorhidrato de (-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3,4-diclorofenil)-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina dihidratada; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3-(1-metiletoxi)benzoil]-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina hemihidratada; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-metoxibenzoil]-1-[([1-(fenilmetil)-4-piperidinilaminojacetiljpiperazina; (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-((3,4-diclorofenil)-1-[[5-(fenilmetil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]acetil]p¡perazina; (+,-)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetilj-2-fenil-1 -[[[-1 -(fenilmetil)- 4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; (+,-)-2-fenil-1-[[[(1-fenilmetil)-4-piperidinil]aminoacetil]-4-[(3,4,5-trimetoxilfenil)acetil]piperazina hemihidratada; (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-fenil-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetii]piperazina; (+,-)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-2-(3,4-diclorofeniI)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniI]amlno]acetil]p¡perazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-(([1-(2-furanilmetil)-4-piperidin¡l)amino]acetil]3piperazina; (+,-)-1-[[[1-[[[1 ,r-bifeniI]-4-il]metil]-4-piperidinil]amino]acetil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[(4-fluoro-1 -5-naftalenil)carbonil]-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; (+,-)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-(fenilmetiI)-4-p¡perid¡n¡l]amino3acetil]-2-[4-(trifluoromet¡l)fenil]piperazina 1.2-hidratada; dimaleato de (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(3-hidroxifeniI)-1-[[[1-(fenilmet¡i)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina hemihidratado; dimaleato de (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-hidroxifenil)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidin¡l]amino]acefil]p¡perazina hemihidratado; 2-(R,S)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-[3-hidroxi-1-oxo-2(S)-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidiniljamino]propil]piperazina hemihidratada; 2-(R,S)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-(4-met¡l-1-oxo-2(R,S)-[[1-(fenilmetil)-4-piperid¡nil]amino]pentil]piperazina; (+,-)-N-[2-[2-(3,4-dlclorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzoíl)-1-(piperazinil)-2-oxo-etilj-N-[1-fenilmetil]-4-p¡peridinil]acetamida hemihidratada; (+,-)-2-(3>4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-hidroxietil][1-(fenilmetiI)-4-p¡peridinil]amino]acetil]piperazina hemihidratada; bromuro de (+,-)-N-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)- 1-piperazinil]-2-oxoetil]-N,N-dimetillamino-1-(fenilmetil)-4-piper¡dinaminio dimetanolado; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[metil[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-2-metil-1-[[[1- (fen¡lmetil)-4-piperidin¡l]amino]acetil]piperazina 0.6-metanolada; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoro-1-naftalenilcarbonil)-2-metil-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; dimaleato de (+,-)-1-[3,5-bis(trifIuorometil)benzoil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniI]aminojacetil]piperazina monohidratado; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1 -[1-0X0-2-fenil)etil]-4-piper¡dinil]amino]acetil]piperazina; (+,-)-1-dimetiietil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1 -piperazinil]-2-oxoetil]amino]-1 -piperidinacarboxilato; diclorhidrato de (+,-)-2-(3,4-diclorofeniI)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1 -[(4-piperidinilamino)acetil]piperazina; diclorhidrato de (-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1 -[(4-p¡peridinil-am¡no)acetil]piperaz¡na; (+,-)-1-benzoil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-p¡perazinil]-2-oxoetil]amino]piperidina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[1 -(2-oxo-2-feniletil)-4-piperidinil]amino3acetil]piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[1 -(3-fenilpropil)-4-piperidin¡l]aminojacetil]piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[[[3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidinil]am¡no]acetil]piperazina, diasterómeros; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[[[1-(fenilmetil)-3-piperidinil]amino]acetil]piperazina; (+,-)-[3,5-dimetilbenzoilj-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-bromoacetil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetiIbenzoiI)piperazina; (+)-[3,5-dimetilbenzoil)-3-(3,4-diclorofenil)piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[3-[1 ,2-dihidro-1 -(metanosulfonil)espiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il]-1-oxopropil]-piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-1-[3-[3,4-dihidro-4-oxo-6-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidin]-1'-il]-1-oxopropil]-4-(3,5-dimetilbenzoil)-piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[3-(1-fenii-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-1-oxopropiljpiperazina (enantiómero); (+,-)-1-[2-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-2-(3,4-diclorofenil)-1-piperaz¡nil]etil]-4-fen¡l-4-piperidinol; (+,-)-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-4-[3,5-b¡s(trifluorometil)benzoiI]-2-(3,4-diclorofenil)-1-[[(4-hidroxi-4-fenil-1-piper¡dinil)]acetil]piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(2-metoxibenzoil)-1-[[(4-h¡droxi-4-fenil-1-piperidinil)]acetil]piperazina; (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-fenil-1-[[(4-hidroxi-4-fenil- 1-piperidinil)]acetil]piperazina; (+.-H3,5-dimetilbenzoiI]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+)-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-d¡cIorofenil)piperazina; 4-[3,5-b¡s(tr¡fluorometil)benzoil)-2-(3,4-diclorofenil)-1-[1 ,2-dioxo-2-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]etil]piperazina; 1-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[(4-carbetoxiciclohexil)amino]acetil]piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[(3-metilciclohexil)-amino)acetil]piperazina (diasterómeros); 1-[(ciclohexilamino)acet¡l]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)piperazina (enantiómero); 1[(cicloheptilamino)acetil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (enantiómero); 1-[[(4-ciano-4-fenilciclohexil)amino]acetil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (enantiómero); (+/-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1 -[[(4-fenilciclohexiljaminojacetiljpiperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[3-[4-(2-ceto-1-bencimidazolinil)piperidiniI]-1-oxopropil]piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimefilbenzoil)-1-[3-[4-(fenilmetil)-1-piperidinil]-1-oxopropil]piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[1 -oxo-3-[4-(fen¡lmetil)-1-piperidinil]propil]piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[3-[4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil]-1-oxopropiI]piperazina (enantiómero); (+,-)-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-bromoacetil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-piperazina; (+)-[3,5-dimetiIbenzoil]-3-(R)-(3,4-diclorofenil)piperazina; (-)-bromoacetil-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (enantiómero); 1 , 1 -dimetiletiI-5-[[2(R)-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinii]-2-oxoetilaminoj-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato, diasterómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]amino]acetil]piperazina, diasterómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]amino]acetil]piperazina, diasterómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetil)-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-ll]amino]acet¡l]piperazina, diasterómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(feniimetil)-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]amino]acetil]piperazina, enantiómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-iljamino]acetil]piperazina, enantiómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(4-acetilamino-fenilmetil)-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-il]amino]acet¡l]piperazina; N-[4-[[5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-ll]metil-2-tiazoiiljacetamida (diasterómeros); (-)-1,1-dimetiletil-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptane-5-carboxilato; (-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-1-oxopropil]-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina; 1 ,1-dimetiletil-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinil]-3-oxopropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptan-2-il]-2-oxo-1(R)-feniletil]carbamato; diclorhidrato de 2-[(R)-amino(fenil)acetil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (enantiómero); (-í-l.l-dimetiletil^- -PÍRHS^-diclorofeni -l-ÍS.d-dimetil-benzoil)-1 -piperazinil]-2-oxoetií]amino]-1 -piperidinacarboxilato (enantiómero); diclorhidrato de (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[(4-piperidinilam¡no)acetil]p¡perazina; diclorhidrato de (-)-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[(4-piperidiniIamino)acetil]piperazina (enantiómero); 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[1-oxo-3-[5-fenilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]propil]piperazina; 5-[1-cianoimino)-1-metiltio]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 5-[1-(cianoimino)-1-fenilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofen¡i)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 5-[1 -(cianoimino)-l -fenilmetilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazin¡l]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano; 2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-[[6-(fenilmet¡l)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-il]metilamino3acetil]piperazina; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-(fenilmetil)-6-azabicicIo[3.2.2]nonan-3-ii]amlno]acetil]piperazina; metil-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazin¡l]-3-oxopropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carbonil-2-feniljcarbamato (enantiómero); N-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]he?tan-2-il]carbonil-2-fenilet¡l]-N'-metilurea (enantiómero); 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxoprop¡l]-2-[2(R)-[[(metilamino)carbon¡l]amino]-1-oxo-3-(2-tienil)prop¡l]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (enantiómero); 2-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-piperazin¡l]-3-oxopropiI]-5-[2-[[imino(metilamino)met¡l]amíno]-1-oxo-3-fenilpropil]-1(S),4(S)-2,5-diazobiciclo[2.2.1]heptano; 5-[3-[2(RH3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-2-(2(R)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano (enantiómero); 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-2-(2(S)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano (enantiómero); 2-[2(S)-(cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropiI]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-3-oxopropilj-1 (S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano (enantiómero); 2-[2(R)-(cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano (enantiómero); 2-[2(R)-2-(aminohidroxiimino)etoil]-1-oxo-3-fenilpropiI]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-3-oxopropil]-1 (S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carbon¡l]-2-feniletiljmetilcarbamato (enantiómero); [1(S)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carbonil]-2-feniletiljmetilcarbamato (enantiómero); 2-[2(S)-metoxi-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetiIbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropiI]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano (enantiómero); (1 R,4R)-1 ,1-dimetiletil-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1jheptano-2-carboxilato y (1S,4S)-1,1-dimetiletil-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato; (exo)-1 ,1-dimetiletil-5-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaz¡nil]-2-oxoetoxi]-1-(R),4(R)-2-azabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-1 (R),4(R)-2-azabiciclo[2.2.1 jheptan-5-il]oxi]acetil]p¡perazina (enantiómero); 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-2-(3-tienilmetil)-1(S),4(S)-2-azabicicIo[2.2.Í]heptan-5-il]oxi]acetil]p¡perazina (enantiómero); 1,1-dimetiletil-3-exo-hidroxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato y 1 , 1 -dimetiletil-3-endo-hidrox¡-8-azabiciclo[3.2.1 ]octano-8-carboxilato; (exo)-1 ,1-dimetiletil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]-8-aza[3.2.1]octano-8-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-8-aza-3.2.1j1joctan-3-iljoxi]acetil]piperazina (enantiómero); (endo)-1 , 1 -dimetiletil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxi]-8-aza[3.2.1]octano-8-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetiIbenzoil)-1-[[[endo-8-aza-3.2.1]octan-3-ll]oxijacetil]p¡perazina (enantiómero); N-1(RH[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropiI]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carbonil]-2-feniletiljmetilsulfonamida (enantiómero); 2-[2(R)-(cianometilamino)-1-oxo-3-fenilpropilj-5-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaz¡nil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; 1 ,1-dimetiletil[1(R)-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiI]aminoj-2-azabicicio[2.2.1]-heptan-2-iljcarbonilj-2-feniletiljcarbamato, mezcla racémica; diclorhidrato de endo-2-(2(R)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-5-[[2-[2(R)-(3,4-dicIorofenil-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-p¡perazin¡l]-2-oxoet¡ljaminoj-2-aza[2.2.1]heptano (enantiómero); 1 ,1-dimefiletil-3-[(fenilmetiI)aminoJ-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato (productos exo y endo); l.l-dimetiletil-S- -P-ÍRHS^-diclorofeni ^-oxoetiljendo-aminoj-8-azabiciclo[3.2.1joctano-8-carboxilato; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenii)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[8-azabiciclo-[3.2.1]octan-3-iljendo-amino]acetil]piperazina; 1,1-dimetiletil-3-[[2-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-2-oxoetiljexo-amino]-8-azabiciclo[3.2.1joctano-8-carboxilato; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-azabiciclo-[3.2.1joctan-3-il]exo-amino]acetil]piperazina; diclorhidrato de exo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2- [2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiljamino]-8-aza[3.2.1]octano (enantiómero); 1 ,1-d¡met¡letil-[1(S)-[[endo-3-[[2-2(R)-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octan-8-il]carbonil-2-feniletiljcarbamato (enantiómero); diclorhidrato de endo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-piperazinilj-2-oxoetiljaminoj-8-aza[3.2.1joctano (enantiómero); 1,1-dimet¡letii-[1(R)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1 ]octan-8-iljcarbonil]-2-feniletiljcarbamato (enantiómero); diclorhidrato de exo-8-(2(R)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2- ^(RHS^-diclorofenil -ÍS.d-dimetilbenzoi -l-piperazinilj^-oxoefiljaminol-d-aza[3.2.1joctano (enantiómero); (+,-)-N-[4-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetiIbenzoiI)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-azablciclo[2.2.1]heptan-2-iljmetiljfeniljacetamida; (+,-)-N-[3-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1 -piperazinil]-2-oxoetiljaminoj-2-azabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-iljmetiljfeniljacetamida; (+,-)-1 ,1-dimetilet¡l-trans-2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]heptan-2-ilJcarbonilj-3-fenil-1-azetid¡ncarbox¡lato (enantiómero); diclorhidrato de (+,-)-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-2-[(trans-3-fenil-2-azetidinil)-carbonil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano (enantiómero); Ejemplos de antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los compuestos de fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X1 es hidrógeno, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, o alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquilamino de C C6, di-alquil(C?-C6)amino, -C(=O)-NH-alquilo de CrC6, alquil(CrC6)-C(=O)-NH-alquilo de C-i-Cß, hidroxialquilo de C1-C4, alcoxi(CrC4)-alquilo de C1-C4, -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo de C C6; y Q es un grupo de fórmula: lll IV V VI VII VIII en donde R1 es un radical seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, indoiilo, bifenilo y fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(C-?-C3)-carbonilo; R 3 se selecciona de alquilo de C3-C4 ramificado, alquenilo de C5-C6 ramificado, cicloalquilo de C5-G7, y los radicales mencionados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo de C-i-Cß; R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)? en donde I es un entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquilamino de C1-C3 o (CH2)n en donde n es cero, uno o dos; o es dos o tres; p es cero o uno; R4 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C C?0 susfituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C -C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi(C?-C3)-carbonilo y benciloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifeniio o fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C-10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y aicoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en donde q es un entero de 1 a 6, y en donde cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R8, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R9; m es un entero de 0 a 8, y cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono, y cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R11; R6 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo de C-i-Cß recto o ramificado, cicloalquilo de C3-C en donde uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente con nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, ¡ndanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolllo; fenilalquilo de C2-Cß, benzhidrilo y bencilo, en donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y las porciones fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo de C2-C6 y benzhidrilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, alquilo de C-I-C-IO sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxiaquilo de C-i-Cß, alcoxi(CrC6)-alquilo de C-pCß, alquilamino de CrC6, alquil(C?-C6)-O-C(=O)-, aIquil(C?-C6)-O-C(=O)-alqu¡lo de CrCe, alquil(C1-C6)-C(=O)-O-, alquil(C?-C6)-C(=0)-alquil(C?-C6)-0-, alqu¡l(C C6)-C(=0)-, alqu¡l(C C6)-C(=0)-alquilo de C C6-, d¡-alquil(CrC6)am¡no, -C(=0)NH-alquil(C C6), alquil(CrC6)-C(=O)-NH-alquilo de C C6, -NHC(=O)H y -NHC(=O)-aiquilo de CrC6; y en donde una de las porciones fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazada opcionalmente con naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo de CrCß; o R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en donde uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, oxo (=O), nitrilo, hidroxialquilo de CrCß, alcoxi(CrC6)-alquilo de CrC6, alquilamino de CrC6, di-alquil(CrCß)amino, alcoxi de C C6, alquil(CrC6)-0-C(=0)-, alquil(CrCß)-0-C(=0)-alquilo de d-C6, alquii(CrC6)-C(=0)-O-, alquil(CrC6)-C(=O)-alquilo de CrC6-O-, alquil(Cr C6)-C(=O)-, alquil(CrC6)-C(=O)-alquilo de CrCß, y los radicales indicados en la definición de R6; R 0 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; R11 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; y R12 es alquilo de CrC6, hidrógeno, fenilalquilo de CrC6 o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo de CrCß; y con la condición de que (a) cuando m sea 0, R11 está ausente, (b) ninguno de R8, R9, R10 ni R11 puede formar, junto con el carbono al cual está unido, un anillo con R7, (c) cuando Q sea un grupo de fórmula VIH, R8 y R9 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y (d) cuando R8 y R9 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces cualquiera de R8 y R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, alquilo de CrCß, hidroxialquilo de CrC6 y alcoxi(CrCe)-alquilo de CrC6, o R8 y R9, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de C3-Cß que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene el nitrógeno al cual están unidos. Otros ejemplos de antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los compuestos de fórmula I, como se definió arriba, con la condición adicional de que cuando ninguno de X1, X2 ni X3 sea un grupo alcoxi fluorado, por lo menos uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado. Tales compuestos son referidos de aquí en adelante como "compuestos de fórmula la". Otros ejemplos de antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los compuestos de fórmula o y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde A es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, tieniio, quinolinilo e indolinilo, y en donde la cadena lateral que contiene NR2R3 está unida al átomo de carbono del sistema de anillo A; W es hidrógeno, alquilo de C Cß sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, -S(O)v-alquilo de CrCß, en donde v es cero, uno o dos; halógeno, benciloxi o alcoxi de CrCß sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; R1 es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo o tiofenilo), en donde dicho anillo heterocíclico puede contener de cero a tres dobles enlaces y puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de CrCe sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de CrC6 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; las líneas punteadas en la fórmula Ib indican que uno de los enlaces X'-Y' y Y'Z' puede ser opcionalmente un doble enlace; X' se selecciona de =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CHfalquilo de C C6j-, =C[alquilo de C C6]-, -CH(C6H5)- y =C(CeH5)-; Y' se selecciona de C=O, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[alquilo de CrC6]-, -CH[alquilo de CrC6j-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(halógeno)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, =C(CF3)-, =C(CH2C6H5)-, -S- y SO2, en donde las porciones fenilo de dichos =C(CßH5)- y -CH(C6H5)-pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo y halógeno, y en donde las porciones alquilo de dichos =[alquilo de CrC6j- y -CH[alquilo de CrCß]-, pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; Z1 se selecciona de =CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[alquilo de C C6]- y -CH[alquilo de CrC6]-; o X', Y' y Z' junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo benzo y el anillo X'Y'Z', forman un anillo fusionado de piridina o pirimidina; R2 es hidrógeno o -C02(alquilo de C1-C10); R3 se selecciona de X XI XII Xlll XIV XV XVII XVI en donde R6 y R10 se seleccionan independientemente de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo, en donde dicho fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 susfituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 susfituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcoxi(CrC3)-carbonilo; R4 es alquilo de CrCß o fenilo; R7 se selecciona de alquilo de C3-C4 ramificado, alquenilo de C5-C6 ramificado, cicloalquilo de C5-C , y los radicales mencionados en la definición de R6; R8 es hidrógeno o alquilo de CrC6; R9 y R19 se seleccionan independientemente de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo y furilo; y R9 y R19 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de CrC-io sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)? en donde I es un entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula (J) Z es oxígeno, azufre, amino, alquilamino de C C3 o (CH2)n en donde n es cero, uno o dos; x es cero, uno o dos; y es cero, uno o dos; z es tres, cuatro o cinco; o es dos o tres; p es cero o uno; r es uno, dos o tres; el anillo que contiene (CH2)2 puede contener de cero a tres dobles enlaces, y uno de los átomos de carbono de (CH2)Z puede estar reemplazado opcionalmente con oxígeno, azufre o nitrógeno; R11 es tienilo, bifenilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de CrC-io susfituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de CrC-io sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en donde q es un entero de 1 a 6, y en donde cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R14, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R15; m es un entero de 0 a 8, y cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en donde los dos átomos de carbono de tal enlace están unidos entre si y con otro átomo de carbono de la cadena (CH2)m, puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono, o un triple enlace carbono-carbono, y cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar susfituido opcionalmente con R17; R12 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo de CrC6 recto o ramificado, cicloalquilo de C -C7 en donde uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente con nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo de C2-C6, benzhidrilo y bencilo, en donde el punto de unión sobre R12 es un átomo de carbono, a menos que R12 sea hidrógeno, y en donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y las porciones fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo de C2-C6 y benzhidrilo, pueden estar sustituidos opcionaimente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, alquilo de CrC-io sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxiaquilo de CrCß, alcoxl(CrCß)-alquilo de CrC6, alquilamino de CrCß, alquil(C C6)-0-C(=0)-, alquil(CrC6)-0-C(=0)-alquilo de CrC6, alquil(C C6)-C(=O)-O-, alquil(CrC6)-C(=O)-alquil(CrC6)-O-, alqu¡l(CrC6)-C(=0)-, alquil(C C6)-C(=O)-, alquilo de CrC6-, di-alquil(CrC6)amino, -C(=O)NH-alquil(CrC6), alquil(CrC6)-C(=O)-NH-alquilo de CrC6, -NHC(=0)H y -NHC(=O)-alquilo de CrC6; y en donde una de las porciones fenilo de dicho benzhidriio puede estar reemplazada opcionalmente con naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R13 es hidrógeno, fenilo o alquilo de d-Cß; o R12 y R13, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en donde uno de dichos átomos de carbono, que ni es el punto de unión del anillo espiro, ni es adyacente a dicho punto de unión, puede estar reemplazado opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, oxo (=O), ciano, hidroxialquilo de CrC6, alcoxi(CrCß)-alquilo de CrC6, alquilamino de CrC6, di-alquil(CrCß)amino, alcoxi de CrC6, -C(=O)-OH, alquil(CrC6)-O-C(=O)-, alquil(CrC6)-O-C(=O)-alquilo de d-Cß, alquil(CrC6)-C(=O)-O-, alquil(CrC6)-C-alquil(CrC6)-O-, alquil(CrC6)-C(=O)-, alquil(CrC6)-C(=O)-alquilo de d-Cß, y los radicales indicados en la definición de R12; R16 es NHC(=0)R18, NHCH2R18, SO2R18, CO2H o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; R17 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; y R18 es alquilo de CrCß, hidrógeno, feniio o fenilalquilo de d-C6; con la condición de que (a) cuando m sea 0, uno de R16 y R17 está ausente y el otro es hidrógeno; (b) cuando R3 sea un grupo de fórmula XVI, ni R14 ni R15 pueden estar unidos al mismo átomo de carbono; (c) cuando R14 y R15 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces cualquiera de R14 y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, alquilo de d-Ce, hidroxialquilo de d-Cß y alcoxi(CrC6)-alquilo de CrC6, o R14 y R15, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíciico saturado de C3-C6 que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene el nitrógeno ai cual están unidos; (d) R12 y R13 no pueden ser ambos hidrógeno, y (e) cuando R14 o R15 están unidos a un átomo de carbono de X o (CH2)y que es adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R14 o R15, respectivamente, debe ser un sustituyente en el cual el punto de unión es un átomo de carbono. El núcleo bicíclico fusionado de los compuestos de fórmula IXb, al cual están unidos W y la cadena lateral -CH2NR2R3, puede ser uno de los siguientes grupos, aunque no está limitado a los mismos: benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotienilo, oxindolilo, benzoxazolinonilo, benzotiazollnonilo, bencimidazolinonilo, bencimidazoliniminilo, d¡hidrobenzot¡enil-S,S-dióxido, benzotriazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo y quinazolinilo. Ejemplos de ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los antagonistas de NK-1 básicos para usar en esta invención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de los antagonistas de NK-1 ácidos y los compuestos ácidos que exhiben propiedades antidepresivas o ansiolíticas para usar en esta invención, son aquellas que forman sales de base no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Otros ejemplos de antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en el método y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los compuestos de fórmula (XVIII) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R es haloalquilo de CrCs, haloalquenilo de C2-C8, haloalquinilo de C2-C8 o haloalquilo de d-C8 sustituido con hidroxi o alcoxi de CrC8; R1 es hidrógeno, halógeno o alcoxi de d-C6; o R y R1, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo de benceno y R y R1, completan un cicloalquilo de C4-Cß fusionado en donde un átomo de carbono está reemplazado opcionalmente con oxígeno, y en donde uno o dos de los átomos de carbono están sustituidos opcionalmente con hasta cinco sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de CrC6 y haloalquilo de d-C6; X es alcoxi de d-Cß, haloalcoxi de d-Cß, fenoxi o halógeno; y Ar es fenilo susfituido opcionalmente con halógeno. Otros ejemplos de antagonistas de receptor de NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los compuestos de fórmula (XIX) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-O-, -O-CH2-, -CH2-S- o -S-CH2-; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de CrC3, alcoxi de C1-C3 o haloalquilo de C1-C3, con la condición de que cuando W sea metileno, ni R2 ni R3 son hidrógeno; X es halógeno, alcoxi de C1-C3, alcoxi de C1-C3 o alquenilo de C1-C3; Y es imino u oxi; Q es oxígeno o azufre; y T es (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo o (2S,3S)-2-difenilmetil-1 -azanorbornan-3-ilo. Otros ejemplos de antagonistas de NK-1 que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R1 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de d-Cio sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino alquilamino de CrCß, di-alquil(CrCß)amino, -C(=0)-NH-alquilo de C?-C6, alqu¡l(CrC6)-C(=O)-NH-alqu¡lo de d-Ce, hidroxialquilo de Crd, -NHC(=O)H, -NHC(=O)-alquilo de d-Cß, alcoxi(CrC4)-alquilo de d-d, -S(O)v- alquilo de C1-C10 en donde v es cero, uno o dos, -S(0)v-arilo en donde v es cero, uno o dos, -O-arilo, -SO2NR4R5, en donde cada uno de R4 y R5 es independientemente alquilo de CrCß, o R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado que contiene un nitrógeno y de 3 a 6 carbonos, (S?2-alquilo de CrC?o)(alquilo de C C?o)N, en donde una o las dos porciones alquilo pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, -N(SO2-alquilo de d-C?o)2 y (SO2-arilo)(alquilo de d-C10)N; y en donde las porciones arilo de dichos -S(O)v-arilo, -O-arilo y (S02-arilo)(alquilo de d-C?o)N se seleccionan independientemente de fenilo y bencilo, y pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de d-d, alcoxi de d-d y halógeno; o R1 es fenilo sustituido con un grupo que tiene la fórmula en donde a es 0, 1 o 2, y el asterisco representa una posición meta hacia el punto de unión de R1; R2 se selecciona de alquilo de CrCß recto o ramificado, cicloalquilo de d-C7 en donde uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente con nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazoíilo, oxazoiilo, isoxazoliio, triazoiilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo de C2-Cß, benzhidrilo y bencilo, en donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y las porciones fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo de C2-Cß y benzhidrilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, aicoxi de d-do sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxiaquilo de d-d, aIcoxi(CrCe)-alquilo de d-C6, alquilamino de d-C6, alquil(CrC6)-O-C(=O)-, alquil(CrC6)-O-C(=O)-alquilo de d-Cß, alquil(CrC6)-C(=O)-O-, alquil(CrC6)-C-alquil(CrC6)-O-, alquil(CrC6)-C(=O)-, alquil(CrCß)-C-alquilo de d-Cß-, d¡-alquil(CrC6)amino, -C(=O)NH-alquilo de C C6, alquil(CrC6)-C(=O)-NH-alqu¡lo de CrC6, -NHC(=O)H y -NHC(=O)-alquilo de CrC6; y en donde una de las porciones fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazada opcionalmente con naftilo, tienilo, furilo o piridilo; m es un entero de 0 a 8, y cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en donde ambos átomos de carbono de dicho enlace están unidos entre sí, y con otro átomo de carbono en la cadena (CH2)m, puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono, y cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R4; R3 se selecciona de NHC(=0)R8, NHCH2R8, SO2R8, AR5, CO2H y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7; A es CH2, nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo; R8 es alquilo de CrCß, hidrógeno, fenilo o fenilalquilo de C?-C6; R4 se selecciona de oximino (=NOH) y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7; R5 es un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste de pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobenzoisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isofiazolilo, oxazoliio, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo, tienilo, y grupos de las fórmulas en donde B y D se seleccionan de carbono, oxígeno y nitrógeno, y por lo menos uno de B y D es diferente de carbono; E es carbono o nitrógeno; n es un entero de 1 a 5; cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de C?-C6 o espiroalquilo de C2-C6; y cualquier par de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+?, puede estar formando un puente por medio de un enlace de uno o dos átomos de carbono; o cualquier par de átomos de carbono adyacentes a dichos (CH2)n y (CH2)n+?, puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene carbonilo, un anillo carbocíclico fusionado de d-d; X es (CH2)q en donde q es dos o tres, y en donde uno de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar susfituido opcionalmente con R6, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, oxo (=O), ciano, hidroxialquilo de d-d, alcoxi(d-C6)-alquilo de d-d, aiquilamino de d-d, di-alquil(CrC6)amino, alcoxi de d-C6, -C(=0)-OH, alquil(C C6)-0-C(=0)-, alquil(CrC6)-0-C(=0)-alquilo de d-C6, alquil(CrC6)-C(=O)-O-, aiquil(CrC6)-C(=O)-alquil(CrC6)-O-, alqu¡l(d-C6)-C-, alquil(CrC6)-C(=O)-alquilo de CrCß-, y los radicales indicados en la definición de R2; y Y es (CH2)Z en donde z es cero o uno; con la condición de que: (a) cuando A sea -(CH2)- o carbonilo, R5 no puede ser furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinoiilo, tiazolilo ni tienilo; (b) cuando m sea cero, uno de R3 y R4 está ausente y el otro es hidrógeno; (c) cuando R6 o R7 esté unido a un átomo de carbono de X que sea adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R6 o R7, respectivamente, debe ser un sustituyente en donde el punto de unión es un átomo de carbono.
Otros ejemplos de antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, incluyen los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: XXI en donde Q es C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO o S02; A es CH, CH2, C-alquilo de d-d, CH-alquilo de d-C6, C(CF3) o CH(CF3), con la condición de que cuando B esté presente, A debe ser CH, C-alquilo de d-d o C(CF3); B está ausente o es metileno o etileno; cada uno de Y y Z es N o CH, con la condición de que Y y Z no pueden ser ambos N; G es NH(CH2)q, S(CH2)q o O(CH2)q, en donde q es cero o uno; W es un grupo de enlace de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de enlace de dos o tres carbonos, saturado o insaturado, en donde cada uno de los grupos W anteriores puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un grupo de enlace de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; o W es un grupo de enlace de cadena de dos carbonos, saturado, que forma junto con una cadena separada de 1 , 2 o 3 carbonos, un anillo fusionado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente; o W es un grupo de enlace de cadena de dos carbonos, saturado, en donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; p es cero, uno o dos; R3 se selecciona de hidrógeno, COR9, CO2R9, fenilo sustituido opcionalmente, anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente, y alquilo de d-d sustituido opcionalmente, en donde uno de los grupos CH2 de dicho alquilo de C?-C8 puede estar reemplazado opcionalmente con azufre, oxígeno o un grupo carbonilo, y en donde dicho alquilo de d-d puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, de preferencia con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, fenilalcoxi de d-d, feniio, ciano, halógeno, anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente, NR9COR10, NR9C02R1°, CONR9R10, COR9, C02R9, NR9R10 y alcoxi de Cr sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y en donde ios anillos heterocíclicos de R3 y los sustituyentes del anillo heterocíclico sobre los grupos alquilo de R3, se seleccionan independientemente de anillos monocíclicos de 3 a 7 miembros saturados o insaturados que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros saturados o insaturados que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo; en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, ni dos átomos de azufre de anillo adyacentes, en dichos anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos; y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados de NR9Ri° Q c?NR9R10, deben contener por lo menos un átomo de nitrógeno; y en donde los anillos heterocíclicos de R3 y los sustituyentes del anillo heterocíclico sobre los grupos alquilo de R3, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, tioxo, halógeno, ciano, fenilo, (CH2)mNR9R10, NR9COR10, (CH2)mOR9, en donde m es cero, uno o dos, y alquilo de d-d susfituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF3, metoxi y fenilo; y en donde los grupos fenilo de R3 y los sustituyentes de fenilo en los grupos alquilo de R3, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, en donde m es cero, uno o dos, NR9COR10, NR9C02R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, CO2R9, alquilo de C C6 sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo de - sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada uno de R1, R2, R11, R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi de CrC6 y ciano; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, o R2 y R3, junto con el carbono y el nitrógeno a los cuales están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes ni dos átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y en donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R1 y R2 o por R2 y R3 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero o un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, oxo, NR9R10, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi de Crd sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes ni dos átomos de azufre adyacentes, o R12 y R13, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y en donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R12 y R13 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente seleccionado independientemente de NR9R10, halógeno, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-SO2-, oxo, alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que no más de uno de R1 y R2, R2 y R3, y R12 y R13 puede formar un anillo; R4 se selecciona de fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tienilo y pirimidilo, en donde R4 puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero o un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo de C2-C6 sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; R5 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -SO-alquilo de CrCß, -S02-alquilo de d-d, -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halógeno, fenilo, fenilalquilo de CrC2, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi de d-d susfituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de d-d susfituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi de d-d, fenilalcoxi de d-d, fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -SO-alquilo de CrCß, -SO2-alquilo de CrCß, -SO-arilo, -SO2-arilo, CF3, halógeno, fenilo, fenilalquilo de d-d, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi de Crd sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de CrCß sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustítuyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi de d-d, fenilalcoxi de d-d, fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, COR9 y CO2R9; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de CrCß, hidroxialquilo de CrCß, fenilo y CF3," o R9 y R10, cuando R3 es NR9R10 o CONR9R10, pueden formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico sustituido opcionalmente que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; y en donde los grupos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y la porción fenilo de fenilalquilo de Crd en la definición de R5, R6, R7 y R8, pueden estar sustituidas opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de con cero a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que: (a) R8 no puede ser halógeno, hidroxi, ciano, ariloxi, heteroariloxi, alcoxi de CrCß sustituido o no sustituido, ni metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; y (b) cuando Q sea C=O o C=S, y Y y Z sean ambos carbono, y W sea un grupo metileno, etileno o propileno que está sustituido opcionalmente con alquilo de CrCß o alquilo de CrCß sustituido con flúor, y R1, R2, R11, R12 y R13 sean todos hidrógeno, y R5, R6, R7 y R8 se seleccionen de hidrógeno, halógeno, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, entonces R3 no puede ser hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Ejemplos de anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente de R3, y los sustituyentes del anillo heterocídico sustituido opcionalmente en los grupos alquilo de R3, son los siguientes: pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobenzoisoisosulfonazol-2-ilo, morfolin-1 -ilo, tiomorfolin-1 -ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo y tienilo, y grupos de las fórmulas en donde B2 y D se seleccionan de carbono, oxígeno y nitrógeno, y por lo menos uno de B2 y D es diferente de carbono; E es carbono o nitrógeno; q es un entero de 1 a 5; cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)q y (CH2)q+ puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de d-d o espiroalquilo de d-d; y cualquier par de los átomos de carbono de dichos (CH2)q y (CH2)q+?, puede estar formando un puente por medio de un enlace de uno o dos átomos de carbono; o cualquier par de átomos de carbono adyacentes a dichos (CH2)q y (CH2)q+?, puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene carbonilo, un anillo carbocíclico fusionado de C3-C5. Los compuestos de fórmula XXI pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en formas enantioméricas y diasteroméricas diferentes. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y todos los esteroisómeros de los compuestos de fórmula XXI, tanto como mezclas racémicas como enantiómeros y diasterómeros individuales de tales compuestos, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento definidos arriba que los contienen o los emplean, respectivamente. Como los compuestos de fórmula XXI poseen por lo menos dos centros asimétricos, son capaces de existir en varias formas de configuraciones esteroisoméricas. Por lo tanto, los compuestos pueden existir en formas ópticamente activas (+) y (-), así como en mezclas. La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden todas estas formas dentro de su alcance, y métodos de tratamiento que las emplean. Los isómeros individuales se pueden obtener por medio de los métodos conocidos, tales como resolución óptica, reacción ópticamente selectiva, o separación cromatográfica en la preparación del producto final o su intermediario. Puesto que los compuestos de fórmula XXI son compuestos básicos, todos son capaces de formar una gran variedad de sales diferentes con varios ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración en animales, muchas veces es conveniente en la práctica aislar inicialmente el compuesto básico de ia mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable, y después simplemente convertirla en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y después convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido, en un solvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Por evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene fácilmente la sal sólida buscada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de esta invención, son los que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que confienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como sales de clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los enantiómeros individuales de los compuestos de fórmula XXI pueden tener ventajas en comparación con las mezclas racémicas de estos compuestos, en el tratamiento de varios trastornos o condiciones. Por ejemplo, se prefieren los compuestos preparados del molde 2S-fenil-piperidin-3S-ilamino. Modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde B está ausente y A es CH2. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Q es un grupo carbonilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Y y Z son ambos CH. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde B es efileno, A es CH y G es NHCH2. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde B es efileno, A es CH y G es SCH2. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R3 es hidrógeno. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde B es etileno, A es CH y G es NHCH2. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R3 es C02R9. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde B está ausente, G es NH y A es CH2. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde W es etileno.
Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R4 es fenilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R4 es fenilo y R8 es hidrógeno. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R4 es fenilo y R8 es metilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde p es uno. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R2 es alquilo de d-d. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R2 es alquilo de d-d, y en donde la configuración estereoquímica en el carbono quiral al cual está unido R2, es "S". Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R4 es 2-, 3- o 4-piridilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R2 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo y propilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en las cuales tanto R2 como R12 son diferentes de hidrógeno. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Y es CH.
Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Y es CH y Z es CH. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Y es CH y Z es nitrógeno. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Q es C=0 y W es metileno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de d-d y CF3. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Q es C=0 y W es etileno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de d-d y CF3. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Q es SO. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Q es S02. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Y es nitrógeno y Z es CH. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde Q es C=S. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R8 es hidrógeno.
Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R8 es mefilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R3 es un anillo heterocíclico. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R3 es un grupo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R3 es un grupo alquilo sustituido con un anillo heterocíclico seleccionado de imidazolilo, 5-oxo-4,5-dihidro-1H-[1 ,2,4]triazol-3-ilo, benzoxazol-2-ilo y 5-oxo-pirrolid¡n-2-ilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R8 es un grupo cicloalquilo. Otras modalidades más específicas de la fórmula XXI son aquellas en donde R8 es un grupo ciclopropilo. Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos de fórmula XXI en donde R4 es piridilo sustituido opcionalmente. Otros compuestos preferidos de fórmula XXI son aquellos en donde R2 y R12 se seleccionan de alquilo de d-d. Ejemplos de compuestos preferidos de esta invención son los isómeros de los siguientes compuestos, que tienen la estereoquímica representada en la fórmula estructural XXI: 7-[(1-dimetilaminoacetil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metiI-7-{[2-fen¡l-1-(piridin-2-¡l-acetii)-piper¡din-3-iIamino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-{[2-fenil-1-(pirid¡n-3-il-acetil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metox¡-1 -metil-7-{[2-fenil-1 -(piridin-4-il-acetil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-ciclopropox¡-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-cloro-2-metoxi-bencil)-(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirroI-3-il)-amina; 6-metoxi-1-metil-7-[(1-[1 ,2,4-]oxad¡azol-3-ilmetil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinoiin-2-ona; 7-{[1-(imidazoI-1-il-acetiI)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metiI}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-benc¡lamino)-2-fenil-piperidin-1-il]-2-piridin-2-il-etanona; 1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-il]-2-piridin-3-il-etanona; 1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1-il]-2-piridin-4-il-etanona; 2-imidazol-1-il-1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1 -il]-etanona; 2-dimetilamino-1-[3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1 -il]-etanona; 3-(2-benciloxi-5-trifluorometoxi-feniI)-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano; 1-[3-(2-metox¡-5-trifluorometoxi-bencilamino)-2-fenil-piperidin-1- ¡I]-2-pirrolidin-1-il-etanona; (2-metoxi-5-trifluorometoxi-benc¡l)-(1-[1 ,2,4]oxadiazol-3-ilmetii-2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 7-{[2-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metox¡-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; [1-(2-imidazol-1-il-etil)-2-fenil-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-benciI)-amina; 7-{[1-(2-dimet¡lamino-etil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-cloro-2-etoxi-pir¡din-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-cloro-2-metoxi-piridin-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; dibenzofuran-2-ilmetil-(2-fenii-piperid¡n-3-il)-amina; [3-(indan-2-ilox¡)-4-metoxi-bencil]-(2-fen¡l-piperidin-3-il)-amina; 6-[2-fenilp¡peridin-3-ilamino)-met¡l]-croman-4-ona; (5-metil-benzo[b]tiofen-3-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2,2-dimetil-croman-6-¡lmet¡l)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (1H-benzoimidazol-5-ilmetil)-(2-feniI-piperidin-3-iI)-amina; 1-{2-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-fenil}-pirrolidin-2-ona; (2-fenil-piperidin-3-il)-[3-(p¡ridin-2-ilox¡)-bencil]-amina; [3-(4-metoxi-fenoxi)-bencilj-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (4-fenoxi-benciI)-(2-fen¡I-piperidin-3-il)-amina; (2-fenil-piperidin-3-il)-tiofen-2-ilmetil-amina; furan-2-ilmetil-(2-fenil-piper¡din-3-il)-amina; (5-metil-furan-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3-metil-tiofen-2-iImetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2-fenil-piperidin-3-il)-tiofen-3-ilmetil-amina; (3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; benzofuran-2-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-etil-furan-2-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-cloro-3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-metox¡-7-{[1-(2-metoxi-etil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmet¡l)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3-fenoxi-bencil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; furan-3-ilmetiI-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (3,5-dimetil-1-fenil-1 H-pirazol-4-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5,7-dimetoxi-1H-indol-4-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (5-metoxi-1 H-indol-3-¡lmetil)-(2-fenil-p¡peridin-3-iI)-amina; (4-oxi-quinoxalin-2-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2-fenil-piperidin-3-il)-quinoxalin-2-ilmetil-amina; 7-{[1-(2,3-dihidroxi-propil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1 -metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; (2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-[2-fenil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-piperidin-3-il]-amina; 6-etox¡-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-d¡hidro-1H-quinolin-2-ona; [1-(2-dimetilamino-etil)-2-fenil-piperidin-3-il)-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-amina; 3-(2-ciclopropoxi-5-trifiuorometoxi-fenil)-6-fenil-1-oxa-7-aza-espiro[4.5]decano; [1-(2-metoxi-et¡l)-2-fenil-piperidin-3-il]-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-bencil)-amina; 6-hidroxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-iIamino)-metilj-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-{[2-(4-fluoro-fenil)-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-3,4-dihidro-1 H-quinoiin-2-ona; 6-metox¡-1 -metil-7-(6-fenil-1 -oxa-7-aza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinoIin-2-ona; 6-metox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-iIamino)-metil]-1,3-dihidro-indol-2-ona; [3-cloro-2-(4-fluoro-fenoxi)-p¡r¡d¡n-4-ilmetil-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-etox¡-1,3,3-trimetil-5-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 6-etox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-isopropoxi-1,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-isopropox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-cicIopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-1 -3-dihidro-indol-2-ona; 6-etoxl-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenll-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-isopropox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-octahidro-ciclopenta[b]pirrol-3-ilamino)-metil]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 7-isopropoxi-1-metil-6-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1 ,3-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1 ,3-dimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metii]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-metil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-[(1-isopropil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-¡ndol-2-ona; 6-metoxi-1-met¡l-7-[(2-fenil-1-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-{[1-(5-metil-3H-imidazol-4-ilmetil)-2-fenil-piperidin-3-iIamino]-metil}-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-{[1-(1H-imidazol-4-ilmetil)-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 7-[(1-¡sopropil-2-fenil-piperidin-3-ílamino)-metil]-6-metox¡-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinoIin-2-ona; 6-metoxi-1 ,3-dimetil-7-[(1 -metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 5-[(1-isopropiI-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1 -metil-7-{[1 -(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4-]triazol-3-ilmefil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-quinol¡n-2-ona; 6-metox¡-7-[(2-fen¡l-piper¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 1-etil-6-metoxi-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 1-metanosulfonil-6-metoxi-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilam¡no)-met¡l]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metox¡-1 ,4,4-trimetil-7-[(2-fenii-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 8-fluoro-6-metoxi-1 )4,4-trimetil-7-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1 ,4-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; . 6-metoxí-2-metil-7-[(2-feniI-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1 -ona; 6-metoxi-3-metil-5-[(2-fen¡l-p¡peridin-3-¡lamino)-metil]-1 , 1 a, 3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-metoxi-1-metil-,3,3-ciclopropil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-metoxi-1-met¡l-,3,3-ciclopropil-6-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-metil-(6-fen¡l-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-d¡hidro-1H-quinoiin-2-ona; 6-metoxi-1-met¡l-7-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-3-metil-5-[(1 -fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 -]oct-2-ilam¡no)-metil]-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-metoxi-3-metil-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil- 1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-(6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-feniI-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 7-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-6-metoxí-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 5-[(6-et¡l-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-6-metoxi-1 ,3,3-tr¡metil-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1 ,3,3-tr¡metil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona; 5-metoxi-1 ,3,3-trimetil-6-[(2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dih¡dro-pirrolo[3,2-bjpiridin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-p¡per¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-[1 ,5]naftiridin-2-ona; 6-metoxi-3-met¡l-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metilj-1 , 1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; y 6-metoxi-1 -metil-7-(6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4.5jdec-3-il)-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Otros ejemplos más específicos de los compuestos de fórmula XXI de esta invención, son: 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-6-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6-¡sopropil-2-fenil-piper¡din-3-¡lamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(6-ter-butiI-2-fenil-piperidin-3-¡lamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinoiin-2-ona; 7-[(6-isobutil-2-fenil-piperid¡n-3-ilam¡no)-met¡l]-6-metoxi-1-metiI- 3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,3']bipiridinil-3-iIamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-qu¡nolin-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,4']bipiridinil-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metox¡-3-met¡l-5-[(6-metil-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1,1a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naf!:alen-2-ona; 6-metoxi-1-metil-,3,3-ciclopropil-5-[(6-metiI-2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metilj-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-metoxi-1-metil-3,3-ciclopropil-6-[(1-fenil-8-aza-bicicio[3.2.1]oct-2-ilamino)-metil]-1,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-metil-,3,3-ciclohexano-5-[(2-fenll-piperidin-3-ilam¡no)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-met¡l-,3,3-ciclopentil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-met¡l]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-met¡l-,3,3-ciclopropil-5-[(2-(-4-fluorofeniI)-piperidin-3-iIamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-metil-,3,3-ciclobutil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-metoxi-1-mefil-3,3-ciclobutil-6-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 5-metoxi-1-metil-3,3-ciclopropll-6-[(6-metil-2-fen¡l-piperidin-3-ilamino)-metil]-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1 ,3-dimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil-1 ,1 a,3,7b-tetrahidro-3-aza-ciclopropa[a]naftalen-2-ona; 7-[(1 ,2,3,4,5,6-hexahidro-[2,2']bipiridinil-3-ilamino)-metil]-6-metoxi-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; y 6-[(6-etil-2-fenil-piperidin-3-ilam¡no)-metiI]-5-metoxi-1 ,1-dimetil-indan-2-ona.
Otros ejemplos de antagonistas específicos del receptor NK-1 de fórmula l-XX que se pueden usar en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta invención, son los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: (2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(2-tiazolil)benciljamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(2-imidazolil)-2-metoxibencil]amino-2-fenilp¡peridina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2-oxopirroiidinil)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(4-metil-2-tiazolil)bencil]-amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(5-(2,5-dimetil-pirrol-1-il)-2-metox¡bencil]-(2-fenilpiperidin- 3-¡l)amina; (2S,3S)-3-[2-metoxi-5-(5-oxazol¡l)bencil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-6-metoxi-2-feniI-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fen¡lpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-ciclopropil-benzotiazol-5-ilmet¡l)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-6-metoxi-2-ter-butil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-feniIpiperidin-3-iI)-amina; (2S,3S)-(6-isopropoxiox¡-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-isopropoxioxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-trifluorometoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzoxazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (1SR-2SR,3SR,4RS)-3-(6-metoxi-3-metilbenzoisoxazol-5-iI]-metilamino-2-benzhidriIazanorbomano; (2S,3S)-(2-metoxi-5-piridin-2-¡lbenci[)-(2-fen¡lp¡peridin-3-iI)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-pirimidin-2-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)-amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-piridin-3-ilbencil)-(2-fen¡lpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-(6-met¡lpir¡din-2-il)bencil]-(2-fenilpiperidin-3-ii)amina; (2S,3S)-[5-(3,5-dimetilpirazol-1-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperidin-3-¡l)amina; (2S,3S)-[2-metoxi-5-(3,4,5-trimetiIpirazol-1-il)bencil]-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-isopropoxi-5-(3,4,5-trimetilpirazol-1-il)bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-[5-(3,5-diisopropilpirazol-1-il)-2-metoxibencil]-(2-fenilpiperidin-3-¡l)amina; (2S,3SH5-(3,5-dimetiltiofen-2-il)-2-metoxibencilj-(2-feniipiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2,3-dimetil-benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-3-metil-benzo[djisoxazol-5-iImet¡l)-(2-fenilpiperidin-3-il)-amina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-aza-biciclo[2.2.1)hept-3-il)-6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-amina; (2S,3S)-(6-metox¡-benzoxazol-5-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2S,3S)-(6-metoxi-benzotiazol-5-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (2S,3S)-5-metoxi-1-metil-6-(2-fenilp¡peridin-3-iIaminometil)-1 ,3-dihidro-indol-2-ona; (2S,3S)-6-metox¡-3-metil-5-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-3H-benzoxazol-2-ona; (2S,3S)-6-metoxi-3-metiI-5-(2-fenilpiperidin-3-iIaminomet¡l)-3H-benzotiazol-2-ona; (2S,3S)-5-metoxi-1 ,3-dimetil-6-(2-fenilpiperidin-3-ilaminometil)-1 ,3-dihidro-benzoimidazol-2-ona; (2S,3S)-(6-metoxi-3-metil-3H-benzotriazol-5-ilmetil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 ,2,3jtiadiazol-4-il-bencil)-(2-fenil-1 -azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 ,2,3]tiadiazoi-4-il-benciI)-(2-benzhidril-1-azabiciclo-[2.2.2)oct-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-feniI-1-azabiciclo-[2.2.2-]oct-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-benzhidril-1-azabiciclo-[2.2.2-)oct-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazoI-2-il-bencil)-(2-benzhidril-1-azabiciclo(2.2.2)oct-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-fenil-1-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-metil-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-benzhidril-l-azabiciclo-[2.2.1]hept-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-[1 ,2,4]triazol-4-il-bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-(1 ,2,4)triazol-1-il-bencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbencil)-(2-fenil-decahidroquinolin-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-tiazol-2-ilbenciI)-(2-fenil-octahidro-indol-3-il)amina; (2S,3S)-(2-metoxi-5-oxazol-4-ilbencil)-(2-fenilpiperidin-3-il)amina; (2S,3S)-(6-metoxi-2-(2-propil)-benzotiazol-5-ilmetil)-(2-feniIpiperidin-3-il)-amina; (2S,3S)-N-[(5-oxo-1H,4H-1 ,2,4-tr¡azoio)metil]-2-(4-fluorofenil)-3-(3(5-ditr¡fluorometil)benciioximorfolina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-fenilbenzotiazol-5-ilmetil)amina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azab¡c¡clo[2.2.1]hept-3-¡l)-(6-metoxi-2-c¡clopropilbenzotiazol-5-ilmet¡l)amina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-ter-butilbenzotiazol-5-ilmetil)amina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-metoxi-2-(2-propil)benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3il)-(6-¡sopropoxioxi-2-fenil-benzotiazol-5-ilmetil)amina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidr¡I-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-isopropoxioxi-metil-benzot¡azol-5-ilmetil)amina; (1SR,2SR,3SR,4RS)-(2-benzhidril-1-azabiciclo[2.2.1]hept-3-il)-(6-trifluorometoxi-2-metil-benzotiazoI-5-ilmet¡!)amina; (6-metoxi-1-oxa-2,3-diazainden-5-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)amina; y (6-metoxi-2-metil-1H-benzo¡midazol-5-ilmetil)-(2-feniipiperidin-3-il)amina; (+)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-fenil-7-fenil-1,8-diazaesp¡ro[5.5jundecano; (±)-[3R-[3a,6a (R*)]]-3-(2-metoxifenil)-7-fenil-1 ,8-díazaespiro-[5.5jundecano; (+H3R-[3a,6a(R*)]]-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro-[5.5]undecano; (±)-3R-[3oc, 6oc (R*)]]-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro-[5.5]undecano; (±)-[3R-[3oc,6oc(R*)]j-3-(5-isopropil-2-metoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5j-undecano; (+)-[3R-[3oc,6oc(R*)]]-3-(5-ter-butil-2-metoxifen¡l)-7-feniI-1 ,8-diazaespiro[5.5]-undecano; (±)-[3R-[3oc, 6oc (R*)]]-3-(2-metoxi-5-(N-metil-N-metilsulfonil-aminofenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]-undecano; (±)-[3R-[3oc, 6oc (R*)]]-3-(2-yodofenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro-[5.5]undecano; (±)-[3R-[3oc, 6oc (R*)]]-3-(2-metoxi-4-metilfenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]-undecano; (±)-[3R-[3oc, 6oc (R*)]]-3-(2-isopropoxifenil)-7-fenil-1 ,8-diazaespiro[5.5]-undecano; (±)-[3R-[3oc,6oc(R*)]]-3-(2-difluorometoxi-5-trifluorometoxifeniI)-7-fenil-1,8-diazaespiro[5.5]undecano; (+)-[3R-[3oc, 5oc (R*)]]-3-(2-metoxifenil)-6-fenii-1 ,7-diazaespiro-[4.5]decano; (±)-[3R-[3oc,5oc(R*)]]-3-(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-6-feniI-1 ,7-diazaespiro-[4.5]decano; (+)-[3R,[3oc, 5oc (R*)]]-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-6-fenil-1,7-diazaespiro[4.5]decano; (±)-[3R-[3oc, 5oc (R*)]]-3-(5-isopropil-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; (±)-[3R-[3oc, 5oc (R*)]]-3-(5-ter-butil-2-metoxifenil)-6-fenil-1 ,7-diazaespiro[4.5]decano; (2S,3S)-3-(2-fiuoro-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fen¡lpiperidina; (2S,3S)-3-(2-cloro-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(trifluoromet¡l)benc¡l)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-fenoxi-5-(trifluorometil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(1 , 1 -d¡fluoroetil)-2-(trifluorometoxi)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(5-(1,1-difluoroetil)-2-metoxibencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoroetil)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(1-(trifluorometil)etil)benciI)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-(1 ,1-dimetil-4,4,4-trifluoro-2-butinil)-2-metoxibencil)-amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-(1 ,1-d¡metil-2,2,2-trifluoroetil)-2-metoxibencilamino]- 2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2,4-dimetox¡-5-(2,2,2-trifluoroet¡l)benc¡l)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-[5-[(1-cloro-1-(trifluorometil)etil]-2-metoxibencilamino]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-2-feniI-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-(trifluorometil)etil)-2-metoxibenciI)aminopiperidina; (2S,3S)-2-fenil-3-(5-(1 ,2,2,2-tetrafluoro-1 -(trifluorometil)etil)-2-metoxibencil)aminopiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(1 ,1,2,2,2-pentafluoroetil)bencilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-2-fenil-3-(5-(2,2,2-trifluoro-1-metil-1-(tr¡fluorometil)etil)-2-metoxi-benc¡l)aminopiperidina; (2S,3S)-3-[5-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)etenil]-2-metoxibencilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)efil)benc¡l)-am¡no-2-fen¡lpiperidina; (2S,3S)-3-[5-metoxi-1-(trifluorometil)indan-6-il)metilamino]-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-((6-metoxi-1 -(trifluorometil)-l ,2,3,4-tetrahidronaftalen- 7-il)metil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-((2,2-difluoro-6-metox¡-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iI)metil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-metoxí-1 ,3,3-trimetiloxindol-5-¡l)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoiin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(6-isopropoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-iI)met¡lamino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-3-(1 -isopropil-6-metoxi-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinoIin- 7-¡l)metilamino-2-fenilpiperidina; diclorhidrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; diclorhidrato de (2S,3S)-3-[(7-metoxi-1-metil-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; diclorhidrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3,1-benzotiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiper¡dina; diclorhidrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-1-metil-2-oxo-4H-3,1-benzotiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)-metilaminoj-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-4,5-dimetilfenil)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(metiletil)fenil)-metilamino]-4-(carbometox¡metil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(met¡letil)fen¡l)-metilamino]-4-(carboximetiI)-pirrolid¡na; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(met¡letil)fenil)-metilamino]-4-(2-dimetilamino-carbamoiletil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometoxifenil)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetiletil)fenil)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetiletil)fenil)-metiIamino]-4-(2-metoxietil)-pirrolidina; (2S,3S,4R)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metiletil)fenil)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-metiletil)fenil)-metilamino]-4-(2-metoxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metil-5-(1 ,1-dimetiletiI)fenil)-metil-amino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metox¡-4,5-dimetilfeniI)-metilamino]-biciclo[2.2.1]-heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)metil-amino]biciclo[2.2.1 jheptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetiletiI)-fenil)metllaminojb¡ciclo-[2.2.1 Jheptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetiI-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)metilamino]biciclo-[2.2.1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 -metiletil)fenil)-metilamino]biciclo-[2.2.1]heptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-difenilmet¡I-3-[(2-metoxi-5-propilfenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; (1SR,2SR,3SR,4RS)-1-aza-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-metilpropil)-fenil)metilamino]biciclo-[2.2.1 jheptano; (1 SR,2SR,3SR,4RS)-1 -aza-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metil-amino]biciclo[2.2.1 jheptano; (1 SR,2SR,3RS,4RS)-1 -aza-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)metil-amino]biciclo[2.2.1]heptano; (2SR,3SR,4RS)-N-1-fenilmetil-2-difenilmetil-3-[(2-metoxifenil)-metiI-amino]-4-(2-hidroxietiI)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-fenil)metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difen¡lmetil-3-[(2-metoxi-5-(1 ,1-dimetiletil)-fenil)metil-aminoj-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifenil)-metii-amino]-4-(2-hidroxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-(1-metilefil)fenil)-metilamíno]-4-(2-hidroxietil)-pirrol¡dina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-prop¡lfen¡l)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difeniImetil-3-[(2-metoxi-5-(1 -metil-1 -propil)fenil)metil-aminoj-4-(2-hidroxi-etil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-trifluorometox¡-5-(1 ,1-dimetiletiI)-fen¡l)metilaminoj-4-(2-hidroxietil)p¡rrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-difenilmetil-3-[(2-metoxi-5-clorofenil)-metilamino]-4-(2-hidroxietil)pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxifenil)metil-amino]-4-(2-h¡droxietil)-pirrolidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-(1,1-dimetiletil)fenil)-metilamino]-4-(2-hidroxi-etiI)pirroIidina; (2SR,3SR,4RS)-2-fenil-3-[(2-metoxi-5-trifluorometoxifeniI)-metilamino]-4-(2-hidroxi-etil)pirrolidina; 6-metox¡-1 ,3,3-trimetil-5-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3-dihidro-indol-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-feniI-piperidin-3-ilamino)-metil]-,3-4-dihidro-1H-quindol-2-ona; 6-metoxi-1 ,2-dimetil-1 ,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 6-isopropoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 7-metoxi-1-metil-6-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinoIin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metilj-1-,4-dihidro-benzo-[d][1 ,3]tiazin-2-ona; 6-metoxi-7-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]1-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-3,4-dihidro-1 H-quinolln-2-ona; 6-isopropoxi-1-metil-7-[(2-fenil-p¡peridin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-tiona; y 6-metoxi-1 ,3-dimetil-7-[(2-fenil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,3-dihidro-1 H-quinolin-2-ona. Otras modalidades preferidas de esta invención se refieren a las composiciones farmacéuticas arriba mencionadas para el tratamiento de ansiedad o depresión, y a los métodos arriba mencionados para el tratamiento de ansiedad o depresión, en donde el antagonista del receptor NK-1 de fórmula l-XX o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables: (6-metoxi-3-trifluorometil-benzo[djisoxazol-5-ilmetil)-(2-fen¡l-piperid¡n-3-iI)-amina; 6-metoxi-1-mefil-7-[(2-fenil-1-propil-piperidin-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; 6-metoxi-1-metil-7-{[1-(5-oxo-2,5-dihidro-1 H-[1 ,2,4]triazol-3-ilmetil)-2-fenil-piperidin-3-ilamino]-metil}-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; 3-(2-metoxi-5-trifluorometoxi-fenil)-6-fenil-1 ,7-diaza-espiro[4,5]decano; 6-metoxi-1-met¡l-7-[(2-fenil-piper¡din-3-ilamino)-metil]-3,4-dihidro-1 H-quinolin-2-ona; [2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil-etil)-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-iI)-amina; (2S,3S)-N-[(5-oxo-1 H.4H-1 ,2,4-triazolo)metil]-2-(4-fluorofenil)-3- (3,5-ditrifluoromet¡l)benciloximorfolina; [5-(1 ,1-dimetiI-prop-2-iniI)-2-metoxi-benciI]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 7-metoxi-1-metil-6-[(2-feniI-piperid¡n-3-iIamino)-metil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona; [2-metoxi-5-(2,2,2-trifluoro-1 ,1-dimetil-etil)-bencil]-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (7-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-6-ilmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; [2-metoxi-5-(1-metil-1-trifluoromefil-prop-2-inil)-bencilj-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; (6-metoxi-1 -metil-1 -trifluorometil-isocroman-7-¡lmetil)-(2-fenil-piperidin-3-il)-amina; 2-{3-[(2-benzhidril-1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilamino)-metil]-4-metoxi-fenil}-2-metil-propan-1-ol; 3-(3,5-bis-trifluorometil-bencilox¡)-2-fenil-piperidina; 5-[2-(3,5-b¡s-tr¡fluoromefi'l-benciloxi)-3-fenil-morfolin-4-iimetiI]-2,4-dihidro-[1 ,2,4]triazol-3-ona; (2S,3S)-3-(2-metox¡-5-(trifluorometox¡)bencil)amino-2-fenilpiperidina; (2S,3S)-N-(5-isopropil-2-metoxifeniI)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-amina; (2S,3S)-N-[(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazolo)metil]-2-(4-fluorofenil)-3-(3,5-ditr¡fIuorometil)benciloximorfolina; (2S,3S)-N-(5-ter-bufil-2-metoxifenil)mefil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]octano-3-amina; (2S,3S)-N-(5-etil-2-metoxifenil)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-amina; y (2S,3S)-N-(5-n-propil-2-metoxifenii)metil-2-difenilmetil-1-azabiciclo[2,2,2]-octan-3-amina.
Los términos "halógeno" y "halo", como se usan aquí, incluyen cloro, flúor, bromo y yodo, a menos que se indique de otra manera. El término "alquilo", como se usa aquí, a menos que se indique de otra manera, incluye radicales monovalentes de hidrocarburo saturado que tienen porciones rectas, ramificadas o cíclicas, o combinaciones de las mismas. El término "alcoxi", como se usa aquí, incluye grupos O-alquilo en donde "alquilo" se define como arriba. El término "uno o más sustituyentes", como se usa aquí, incluye desde uno hasta el número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de enlace disponibles. El término "metileno", como se usa aquí, significa -CH2-. El término "etileno", como se usa aquí, significa -CH2CH2-. El término "propileno", como se usa aquí, significa -CH2CH2CH2- El término "cantidad ansiolítica efectiva", como se usa aquí, se refiere a una cantidad que es efectiva para tratar la ansiedad. El término "cantidad antidepresiva efectiva", como se usa aquí, se refiere a una cantidad que es efectiva para tratar la depresión. El término "tratar" incluye revertir, aliviar, impedir o inhibir el avance de una enfermedad, trastorno o condición, o de uno o más síntomas de los mismos; y "tratamiento" y "terapéuticamente" se refieren al acto de tratar como el que se definió arriba.
Las composiciones farmacéuticas y los métodos de esta ¡nvención comprenden la administración de antagonistas del receptor NK-1 de las fórmulas I a XX, que pueden tener centros quirales y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas. Esta ¡nvención incluye métodos y composiciones farmacéuticas, como se describió arriba, en donde los antagonistas del receptor NK-1 que se emplean son isómeros ópticos, tautómeros o esteroisómeros de los compuestos de fórmulas I a XX que se definen arriba, o mezclas de los mismos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden la administración de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de antagonistas del receptor NK-1 y de agentes antidepresivos y ansiolíticos. Los posibles ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los agentes activos básicos empleados en los métodos y composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención, son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, esto es, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [esto es, 1 ,1'-metllen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos que comprenden la administración de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de antagonistas del receptor NK-1 y de antagonistas de NK-3. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los agentes activos ácidos que se emplean en los métodos de esta ¡nvención, son aquellos que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Estas sales de base no tóxicas ¡ncluyen, sin limitación, las derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo potasio y sodio) y cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que emplean compuestos marcados con isótopos, que son idénticos a los citados en las fórmulas I a XXI, o a otros antagonistas del receptor NK-1 , excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente al que se encuentra usualmente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los antagonistas del receptor NK-1 que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36CI, respectivamente. Los antagonistas del receptor NK-1 empleados en las composiciones farmacéuticas y métodos de la presente invención, profármacos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, o de dichos profármacos que contienen los isótopos antes mencionados y/o otros isótopos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos antagonistas del receptor NK-1 marcados con isótopos, por ejemplo en los que se incorporan isótopos radioactivos como 3H y 14C, son útiles en pruebas de distribución de tejido de fármaco y/o substrato. Se prefieren particularmente isótopos tritiados, esto es, 3H y de carbono 14, esto es, 14C, por su fácil preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, esto es, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas originadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor vida media in vivo, o reducción de la dosificación, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las siguientes referencias se refieren colectivamente a derivados de quinuclidina, piperidina, etilendiamina, pirrolidina y azanorbomano, y a compuestos relacionados que exhiben actividad como antagonistas del receptor NK-1 y que se pueden usar, en combinación con antagonistas de NK-3, en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, y a métodos para prepararlos: Patente de Estados Unidos 5,162,339, expedida el 11 de noviembre de 1992; Patente de Estados Unidos 5,232,929, expedida el 3 de agosto de 1993; Solicitud de Patente Internacional WO 92/20676, publicada el 26 de noviembre de 1992; Solicitud de Patente Internacional WO 93/00331, publicada el 7 de enero de 1993; Solicitud de Patente Internacional WO 92/21677, publicada el 10 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente Internacional WO 93/00330, publicada el 7 de enero de 1993; Solicitud de Patente Internacional WO 93/06099, publicada el 1 de abril de 1993; Solicitud de Patente internacional WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; Solicitud de Patente Internacional WO 92/06079, publicada el 16 de abril de 1992; Solicitud de Patente Internacional WO 92/12151 , publicada el 23 de julio de 1992; Solicitud de Patente Internacional WO 92/15585, publicada el 17 de septiembre de 1992; Solicitud de Patente Internacional WO 93/10073, publicada el 27 de mayo de 1993; Solicitud de Patente internacional WO 93/19064, publicada el 30 de septiembre de 1993; Solicitud de Patente Internacional WO 94/08997, publicada el 28 de abril de 1994; Solicitud de Patente Internacional WO 94/04496, publicada el 3 de marzo de 1994; Solicitud de Patente Internacional WO 95/07908, publicada el 3 de marzo de 1995; Solicitud de Patente Internacional WO 94/20500, publicada el 15 de septiembre de 1994; Solicitud de Patente Internacional WO 94/13663, publicada el 23 de junio de 1994; Solicitud de Patente Internacional WO 95/16679, publicada el 22 de junio de 1995; Solicitud de Patente Internacional WO 97/08144, publicada el 6 de marzo de 1997; Solicitud de Patente Internacional WO 97/03066, publicada el 30 de enero de 1997; Solicitud de Patente Internacional WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999; Solicitud de Patente de Estados Unidos 988,653, presentada el 10 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente de Estados Unidos 026,382, presentada el 4 de marzo de 1993; Solicitud de Patente de Estados Unidos 123,306, presentada el 17 de septiembre de 1993; y Solicitud de Patente de Estados Unidos 072,629, presentada el 4 de junio de 1993. Todas las anteriores Solicitudes de Patente Internacional designan a los Estados Unidos. Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula I se pueden preparar como se describe en las siguientes patentes y solicitudes de patente, a todas ias cuales se hizo antes referencia, y se incorporan aquí en su totalidad como referencia: WO 93/00331, WO 92/21677, WO 92/15585, WO 92/01688, WO 93/06099, WO 91/18899, Patente de Estados Unidos 5,162,339 y Patente de Estados Unidos 5,232,929. Los antagonistas del receptor NK-1 de la fórmula la (esto es, los compuestos definidos idénticamente a los compuestos de fórmula I, pero que tienen la condición adicional de que cuando ninguno de Xt, X2 y X3 sea un grupo alcoxi fluorado, por io menos uno de R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R13 es un grupo arilo sustituido con un grupo alcoxi fluorado), se pueden preparar como se describe en WO 93/00331.
Los antagonistas del receptor NK-1 de fórmula IXa y IXb se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 94/13663, publicada el 23 de junio de 1994. Los antagonistas del receptor NK-1 de fórmula XVIII se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/08144, publicada el 6 de marzo de 1997. Los antagonistas del receptor NK-1 de fórmula XIX se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 97/03066, publicada el 30 de enero de 1997, y la Solicitud de Patente Internacional WO 99/25714, publicada el 27 de mayo de 1999. Los antagonistas del receptor NK-1 de fórmula XX se pueden preparar como se describe en la Solicitud de Patente Internacional WO 94/20500, publicada el 15 de septiembre de 1994. Los antagonistas del receptor NK-1 de fórmula XXI se pueden preparar como se describe en la Solicitud Provisional de Patente de E.U. No. 60/212,922, presentada el 20 de junio de 2000. Otros antagonistas del receptor NK-1 que se pueden usar, junto con un agente ansiolítico o antidepresivo en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, son los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables que se describen en las siguientes referencias: Solicitud de Patente Europea EP 499,313, publicada el 19 de agosto de 1992; Solicitud de Patente Europea EP 520,555, publicada el 30 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente Europea EP 522,808, publicada el 13 de enero de 1993; Solicitud de Patente Europea EP 528,495, publicada el 24 de febrero de 1993, Solicitud de Patente PCT WO 93/14084, publicada el 22 de julio de 1993, Solicitud de Patente PCT WO 93/01169, publicada el 21 de enero de 1993; Solicitud de Patente PCT WO 93/01165, publicada el 21 de enero de 1993; Solicitud de Patente PCT WO 93/01159, publicada el 21 de enero de 1993; Solicitud de Patente PCT WO 92/20661 , publicada el 26 de noviembre de 1992, Solicitud de Patente Europea EP 517,589, publicada el 12 de diciembre de 1992; Solicitud de Patente Europea EP 428,434, publicada el 22 de mayo de 1991 , y Solicitud de Patente Europea EP 360,390, publicada el 28 de marzo de 1990. Todas las Solicitudes de Patente Internacional anteriores designan a los Estados Unidos. Las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan en su totalidad en la presente como referencia. Esta invención se refiere tanto a los métodos de tratamiento de ansiedad o depresión en los cuales el antagonista del receptor NK-1 y los antagonistas de NK-3, o sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran juntos como parte de la misma composición farmacéutica, como a ios métodos en los cuales los dos agentes activos se administran separadamente como parte de un régimen de dosis apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre las dosis de cada agente activo, dependerán del sujeto a tratar, la emetogenicidad y la severidad de la condición. En general, al llevar a cabo los métodos de esta invención, el antagonista del receptor NK-1 será administrado a un humano adulto en una cantidad que varía aproximadamente de 0.05 a 1500 mg por día, en una sola dosis o en varias dosis divididas; de preferencia aproximadamente de 5 a aproximadamente 200 mg/día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 4 veces al día, en especial 2 veces a día, y muy especialmente una vez al día. Un nivel de dosificación adecuado para los antagonistas de NK-3 es de aproximadamente 0.005 a 1500 mg por día, de preferencia aproximadamente 0.5 a 500 mg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces por día, preferiblemente 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces al día, y muy especialmente una vez al día. Un nivel de dosificación adecuado para el antagonista de NK-3 es de aproximadamente 0.005 a 1500 mg por día, de preferencia aproximadamente 0.5 a 500 mg por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, de preferencia de 1 a 4 veces al día, en especial 2 veces al día, y muy especialmente una vez al día. No obstante, pueden ocurrir variaciones dependiendo de las especies de animal tratadas y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y el período e intervalo en el cual se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación por abajo del límite inferior de la escala antes mencionada, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aún más grandes sin ocasionar ningún efecto secundario nocivo, siempre que estas dosis más grandes primero se dividan en varias dosis pequeñas para su administración durante todo el día. Será apreciado que las cantidades del antagonista del receptor NK-1 y de los antagonistas de NK-3 requeridas para usar en el tratamiento de depresión o ansiedad, han de variar no sólo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición a tratar, y la edad y la condición del paciente, y finalmente serán a juicio del médico o farmacéutico del paciente. Los antagonistas del receptor NK-1, sus sales farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos y ansiolíticos y sus sales farmacéuticamente aceptables, que se emplean en las composiciones farmacéuticas y métodos de esta invención, también serán referidos de aquí en adelante como "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos se pueden administrar por vía oral o parenteral. Las composiciones que contienen tanto un antagonista del receptor NK-1 como un antagonista de NK-3, o las sales farmacéuticamente aceptables de uno o los dos agentes terapéuticos, serán administrados diariamente por lo general de forma oral o parenteral, en una sola dosis en varias dosis divididas, a fin de que la cantidad total de cada agente activo administrado esté dentro de las pautas antes mencionadas. Los agentes terapéuticos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, por cualquiera de las vías indicadas previamente; dicha administración se puede llevar a cabo en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención se pueden administrar en una amplia variedad de formas dosificadas diferentes, esto es, se pueden combinar con varios vehículos inertes farmacéuficamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes y similares. Dichos vehículos incluyen diluyentes sólidos o rellenos, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser endulzadas y/o saborizadas adecuadamente. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando se administran separadamente (esto es, no en la misma composición farmacéutica), están presentes en dichas formas dosificadas a niveles de concentración que varían de aproximadamente 5.0% a aproximadamente 70% en peso. Para administración oral, se pueden emplear tabletas que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con varios desintegrantes tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsuifato de sodio y talco, frecuentemente son muy útiles para fines de 12 compresión de tabletas. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se quieren suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, colorantes, y si se requiere, agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones de los mismos. Para administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un agente terapéutico en aceite de ajonjolí o aceite de cacahuate, o en propilenglicol acuoso. Si es necesario, las soluciones acuosas se deben amortiguar adecuadamente, y el diluyente líquido primero se hace isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se efectúa fácilmente por medio de las técnicas farmacéuticas normales bien conocidas del experto en la materia. Como se indicó arriba, el antagonista del receptor NK-1 y el antagonista de NK-3 se pueden formular en una sola composición farmacéutica o, alternativamente, en composiciones farmacéuticas individuales para uso simultáneo, separado o secuencial, de acuerdo con la presente invención.
Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención que contienen tanto un antagonista del receptor NK-1 como un antagonista de NK-3, así como también las composiciones farmacéuticas usadas para suministrar uno solo de estos agentes activos, están en formas de dosis unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal; por inhalación o insuflación o administración con parches transdérmicos, o por medio de obleas de absorción en la cavidad bucal. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de tabletas tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se dice que estas composiciones de preformulación son homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso de manera uniforme en toda ia composición, de tal manera que ésta se puede subdividir fácilmente en formas de dosis unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosis unitaria del tipo arriba mencionado que confienen, típicamente, de 0.05 a 500 mg, aproximadamente, de cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Las tabletas o pildoras de la composición se pueden recubrir o combinar de alguna otra manera para producir una forma de dosis que provea la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación extemo, estando este último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por medio de una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno, o que sea demorada su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para estas capas o recubrimientos entéricos; dichos materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos, con materiales tales como alcohol acetíiico de goma laca y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para su administración oral o mediante inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes saborizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de cacahuate o aceite de semilla de soya, así como también elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, pollvinilpirrolidona o gelatina.
Las composiciones preferidas para la administración de un antagonista del receptor NK-1 u otro agente terapéutico por inyección, incluyen las que comprenden el agente terapéutico en asociación con un agente tensioactivo (o agente de mojado), en la forma de una emulsión (como una emulsión agua en aceite o aceite en agua). Los agentes tensioactivos adecuados ¡ncluyen, en particular, agentes no iónicos tales como polioxietilensorbitanes (por ejemplo, Tween™ 20, 40, 60, 80 o 85) y otros sorbitanes (por ejemplo Span™ 20, 40, 60, 80 o 85). Las composiciones con un agente tensioactivo comprenderán preferiblemente entre 0.05 y 5% de agente tensioactivo, y de preferencia entre 0.1 y 2.5%. Será apreciado que se pueden agregar otros ingredientes, por ejemplo, manitol u otros vehículos farmacéuticamente aceptables, si es necesario. Se pueden preparar emulsiones adecuadas usando emulsiones de grasa disponibles comercialmente tales como Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ y Lipiphysan™. El agente terapéutico se puede disolver en una composición en emulsión premezclada, o alternativamente se puede disolver en un aceite (por ejemplo, aceite de semilla de soya, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de maíz o aceite de almendra) y una emulsión formada mezclando con un fosfolípido (por ejemplo fosfolípidos de huevo, fosfolípidos de soya o lecitina de soya) y agua. Será apreciado que para ajustar la tonicidad de la emulsión se pueden agregar otros ingredientes, por ejemplo giicerol o glucosa. Las emulsiones adecuadas contendrán regularmente hasta 20% de aceite, por ejemplo, entre 5 y 20%o. La emulsión de grasa comprenderá preferiblemente gotitas de grasa de entre 0.1 y 1.0 µm, en particular 0.1 y 0.5 µm, y fiene un pH en la escala de 5.5 a 8.0. Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos y farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como los que se indicaron arriba. Preferiblemente, las composiciones se administran por la vía respiratoria oral o nasal para efecto local o general. Las composiciones, preferiblemente en solventes estériles farmacéuticamente aceptables, se pueden nebulizar usando gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden aspirar directamente del dispositivo nebulizador, o el dispositivo nebulizador se puede acomodar en una mascarilla, cámara o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Se pueden administrar composiciones en solución, suspensión o polvo, de preferencia oralmente o nasalmente, desde dispositivos que suministran la formulación de manera apropiada. Las composiciones de la presente invención también se pueden presentar para su administración en forma de parches transdérmicos usando la tecnología convencional. Las composiciones se pueden administrar también a través de la cavidad bucal usando por ejemplo obleas para absorción.
La presente invención provee además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor NK-1 y un antagonista de NK-3, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; dicho procedimiento comprende poner un antagonista del receptor NK-1 y un antagonista de NK-3 (o las sales farmacéuticamente aceptables de uno o los dos agentes terapéuticos), en asociación con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. La actividad de los compuestos de la presente invención, como antagonistas de la sustancia P, se determina por su capacidad para inhibir la unión de la sustancia P en sus sitios receptores en células CHO que revelan al receptor NK-1, o células IM-9 que emplean ligandos radioactivos. La actividad antagonista de la sustancia P de los compuestos de piperidina descritos en la presente, se evalúa usando el procedimiento de prueba estándar descrito por M.A. Cascieri y otros según lo reportaron en The Journal of Immunology, 133, 3260 (1984). Este método incluye esencialmente determinar la concentración del compuesto individual requerido para reducir en 50%) la cantidad de ligandos de sustancia P radiomarcados en sus sitios receptores en dichos tejidos aislados de vaca o células IM-9, produciendo con ello valores de CI50 característicos para cada compuesto probado. Más específicamente, la Inhibición de la unión de [3H]SP a células IM-9 humanas por medio de los compuestos, se determina en amortiguador de prueba (TrisHCl 50 mM (pH 7.4), MnCI2 1mM, seroalbúmina de bovino 0.02%, bacitracina (40 µg/ml), leupeptina (4 µg/ml), quimostatina (2 µg/ml) y fosforamidon (30 µg/ml). La reacción se inicia mediante la adición de células al amortiguador de prueba que contiene [3H]SP 0.56 nM y varias concentraciones de los compuestos (volumen total 0.5 ml) y se deja incubar durante 120 minutos a 4°C. La incubación se termina por filtración sobre filtros GF/B (previamente remojados en polietilenimina 0.1% durante 2 horas). La unión no específica se define como la radioactividad remanente en presencia de 1 µM SP. Los filtros de colocan en tubos y se cuentan usando un contador de escintilación de líquidos. Cuando se administran en combinación, ya sea como una sola composición farmacéutica o como composiciones farmacéuticas separadas, el antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC y un antagonista de NK-3, están presentes en una proporción que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la proporción en peso del antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC al antagonista del NK-3, será convenientemente entre 0.001 a 1 y 1000 a 1 , y en especial entre 0.01 a 1 y 100 a 1. Como se usa aquí, el término "paciente" incluye animales de importancia económica tales como animales bovinos, ovinos y porcinos, especialmente los que producen carne, así como animales domésticos (por ejemplo gatos y perros), animales de deporte (caballos), animales de zoológico y humanos, siendo estos los preferidos.
Como se usa aquí, el término "penetrante del SNC" se refiere a antagonistas del receptor NK-1 que son capaces de inhibir el pataleo del jerbo inducido por agonista del receptor NK1 como se define más adelante. Esencialmente, cuando se administra a un jerbo intravenosamente un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, inmediatamente antes de una exposición a GR73632, se inhibe el pataleo de las extremidades traseras del jerbo, inducido por la infusión del agonista del receptor NK-1 , GR73632 (d Ala[L-Pro9, Me-Leu10]-sustancia P (7-11)), bajo anestesia, directamente en los ventrículos centrales; dicho pataleo es inhibido durante un período de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia, con una DI50 = 3 mg/kg, y preferiblemente con una DI50 = 1 mg/kg. En un método alternativo, el antagonista del receptor NK-1 se administra oralmente, 1 hora antes de la exposición a GR73632, en donde dicho pataleo es inhibido durante un período de cinco minutos después de la recuperación de la anestesia, con una DI50 = 30 mg/kg, y preferiblemente con una DIso = 10 mg/kg. Los antagonistas del receptor NK-1 penetrantes del SNC para usar en la presente invención, también son efectivos para atenuar las vocalizaciones inducidas por separación en cobayos cachorros, como se define más adelante. Esencialmente, se induce una respuesta de vocalización en cobayos cachorros aislándolos de sus madres y hermanos de carnada; dicha respuesta es atenuada cuando se administra subcutáneamente un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, 30 minutos antes de la separación; en donde las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento son atenuadas con una DI50 = 20 mg/kg, preferiblemente con una DI50 = 10 mg/kg, y en especial con una Dlso = 5 mg/kg. En un método alternativo, el antagonista del receptor NK-1 se administra oralmente, 4 horas antes de la separación; en donde las vocalizaciones durante los primeros 15 minutos de aislamiento son atenuadas con una DI50 = 20 mg/kg, preferiblemente con una DI50 = 10 mg/kg, y en especial con una DI50 = 5 mg/kg.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de ansiedad o depresión en un mamífero, que comprende: (a) un antagonista de NK-3, o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (c) un vehículo farmacéuficamente aceptable; en donde los agentes activos de (a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición efectiva para tratar ansiedad o depresión, respectivamente.
2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los compuestos de fórmula I como se define abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde X1 es hidrógeno, alcoxi de d-Cio sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, o alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; X2 y X3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de d-do sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, fenilo, ciano, amino, alquilamino de d-d, di-alquil(d-C6)amino, -C(=0)-NH-alquilo de d-d, alquil(CrC6)-C(=0)-NH-alquilo de d-C6, hidroxialquilo de d-d, alcoxi(CrC )-alquilo de d-d, -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo de C C6; y Q es un grupo de fórmula IV v vi Vil VIII en donde R1 es un radical seleccionado de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y aicoxi(CrC3)-carbonilo; R13 se selecciona de alquilo de C3-C4 ramificado, alquenilo de - ramificado, cicloalquilo de C5-C7, y los radicales mencionados en la definición de R1; R2 es hidrógeno o alquilo de d-d; R3 es fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo o furilo, y R3 puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de d-do sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de d-Cio sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)? en donde I es un entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquilamino de Crd o (CH2)n en donde n es cero, uno o dos; o es dos o tres; p es cero o uno; R4 es furilo, tlenilo, piridilo, indolilo, bifenilo o fenilo sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, carboxi, alcoxi(d-C3)-carbonilo y benclloxicarbonilo; R5 es tienilo, bifenilo o fenilo, sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en donde q es un entero de 1 a 6, y en donde cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R8, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R9; m es un entero de 0 a 8, y cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2) puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono, y cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R11; R6 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo de d-C6 recto o ramificado, cicloalquilo de C3-C7 en donde uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcíonalmente con nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazoliio, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalqullo de C2-C6, benzhidrilo y bencilo, en donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y las porciones fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo de d-d y benzhidrilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, alquilo de d-Cio sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de d-C-io sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxiaquilo de d-d, alcox¡(C?-Ce)-alquiIo de d-d, alquilamino de d-d, alquil(CrC6)-0-C(=0)-, alquil(CrC6)-0-C(=0)-alquilo de C C6, a?quil(Crd)-C(=0)-0-, alquil(CrC6)-C(=0)-alquil(CrC6)-0-, alquil(CrC6)-C(=0)-, alquil(C C6)-C(=0)-alquilo de d-d-, di-alquil(CrC6)amino, -C(=0)NH-alquil(CrC6), alquil(CrC6)-C(=0)-NH-alquilo de d-d, -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo de d-d; y en donde una de las porciones fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazada opcionalmente con naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R7 es hidrógeno, fenilo o alquilo de CrCß; o R6 y R7, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíciico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en donde uno de dichos átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, oxo (=0), nitrilo, hidroxialquilo de d-d, alcoxi(Crd)-alquilo de d-d, alquilamino de d-d, di-alqu¡l(Crd)amino, alcoxi de d-d, alquil(CrCß)-0-C(=0)-, alquil(CrC6)-0-C(=0)-alquilo de d-d, alquil(CrC6)-C(=0)-0-, aIquil(CrC6)-C(=0)-alqu¡lo de C C6-0-, alquil(Crd)-C(=0)-, alquil(CrCe)-C(=0)-alquilo de Ci-Cß, y los radicales indicados en la definición de R6; R10 es NHCR12, NHCH2R12, NHS02R12 o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; R11 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R6, R8 y R9; y R12 es alquilo de CrCß, hidrógeno, fenilalquilo de CrCß o fenilo sustituido opcionalmente con alquilo de CrCß; y con la condición de que (a) cuando m sea 0, R11 está ausente, (b) ninguno de R8, R9, R10 ni R11 puede formar, junto con el carbono al cual está unido, un anillo con R7, (c) cuando Q sea un grupo de fórmula VIH, R8 y R9 no pueden estar unidos al mismo átomo de carbono, y (d) cuando R8 y R9 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces cualquiera de R8 y R9 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, alquilo de d-d, hidroxialquilo de CrCß y alcoxi(Crd)-alquilo de d-d, o R8 y R9, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de - que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene el nitrógeno ai cual están unidos.
3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los compuestos de fórmula IXa o IXb como se definen abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: Cb en donde A es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, tienilo, quinoiinilo e indolinilo, y en donde la cadena lateral que contiene NR2R3 está unida al átomo de carbono del sistema de anillo A; W es hidrógeno, alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, -S(0)v-alquilo de CrCß, en donde v es cero, uno o dos; halógeno, benciloxi o alcoxi de CrCß sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; R1 es un anillo heterocíclico de 4, 5 o 6 miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre (por ejemplo, tiazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo o tiofenilo), en donde dicho anillo heterocíclico puede contener de cero a tres dobles enlaces y puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno o dos sustítuyentes seleccionados independientemente de alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; las líneas punteadas en la fórmula Ib indican que uno de los enlaces X'-Y' y Y'Z' puede ser opcionalmente un doble enlace; X' se selecciona de =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CH[alquilo de C C6j-, =C[alquilo de d-Cej-, -CH(C6H5)- y =C(C6H5)-; Y' se selecciona de C=0, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[alquilo de d-d]-, -CH[alquilo de d-d]-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(halógeno)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, =C(CF3)-, =C(CH2C6H5)-, -S- y S02, en donde las porciones fenilo de dichos =C(C6H5)- y -CH(CeH5)- pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de trifluorometilo y halógeno, y en donde las porciones alquilo de dichos =[alquilo de d-Cß]- y -CH[alquilo de d-d]-, pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; Z1 se selecciona de =CH-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[alquiio de d-d]- y -CH[alquilo de CrC6]-; o X', Y' y Z' junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo benzo y el anillo X'Y'Z', forman un anillo fusionado de piridina o pirimidina; R2 es hidrógeno o -C02(alquilo de C1-C10); R3 se selecciona de X XI XII xm XIV XV XVI XVI i en donde R6 y R10 se seleccionan independientemente de furilo, tienilo, piridilo, indolilo, bifenilo y fenilo, en donde dicho fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de d-do sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, carboxi, benciloxicarbonilo y alcox¡(Crd)-carbonilo; R4 es alquilo de d-d o fenilo; R7 se selecciona de alquilo de C3-C4 ramificado, alquenilo de C5-d ramificado, cicloalquilo de C5-C , y los radicales mencionados en la definición de R6; R8 es hidrógeno o alquilo de d-d; R9 y R19 se seleccionan independientemente de fenilo, bifenilo, naftilo, piridilo, benzhidrilo, tienilo y furilo; y R9 y R 9 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 susfituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; Y es (CH2)? en donde I es un entero de uno a tres, o Y es un grupo de fórmula Z es oxígeno, azufre, amino, alquilamino de C1-C3 o (CH2)n en donde n es cero, uno o dos; x es cero, uno o dos; "y" es cero, uno o dos; z es tres, cuatro o cinco; "o" es dos o tres; p es cero o uno; r es uno, dos o tres; el anillo que contiene (CH2)Z puede contener de cero a tres dobles enlaces, y uno de los átomos de carbono de (CH2)Z puede estar reemplazado opcionalmente con oxígeno, azufre o nitrógeno; R11 es tienilo, bifenilo o fenilo susfituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, y alcoxi de d-do sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor; X es (CH2)q en donde q es un entero de 1 a 6, y en donde cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R14, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar susfituido opcionalmente con R15; m es un entero de 0 a 8, y cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en donde los dos átomos de carbono de tal enlace están unidos entre si y con otro átomo de carbono de la cadena (CH2)m, puede estar reemplazado opcionaimente con un doble enlace carbono-carbono, o un triple enlace carbono-carbono, y cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionaimente con R17; R12 es un radical seleccionado de hidrógeno, alquilo de d-d recto o ramificado, cicloalquilo de d-C en donde uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionaimente con nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de tienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazoiilo y quinolilo; fenilalquilo de C2-C6, benzhidrilo y bencilo, en donde el punto de unión sobre R12 es un átomo de carbono, a menos que R12 sea hidrógeno, y en donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y las porciones fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo de C2-C6 y benzhidrilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxiaquilo de CrCß, alcoxi(d-Ce)-alquilo de CrCß, alquilamino de d-d, alquil(CrC6)-0-C(=0)-, alquil(CrC6)-0-C(=0)-alquilo de C C6, alquil(C C6)-C(=0)-0-, alquil(Crd)-C(=0)-alquil(C C6)-0-, alqu¡l(C C6)-C(=0)-, alquil(C C6)-C(=0)-, alquilo de CrC6-, di-alquil(CrC6)amino, -C(=0)NH-alquil(C C6), alquil(C C6)-C(=0)-NH-alquilo de d-d, -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo de CrC6; y en donde una de las porciones fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazada opcionalmente con naftilo, tienilo, furilo o piridilo; R 3 es hidrógeno, fenilo o alquilo de d-d; o R12 y R13, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, en donde uno de dichos átomos de carbono, que ni es el punto de unión del anillo espiro, ni es adyacente a dicho punto de unión, puede estar reemplazado opcionalmente con oxígeno, nitrógeno o azufre; R14 y R15 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, oxo (=0), ciano, hidroxialquilo de Crd, alcoxi(Crd)-alquilo de d-d, alquilamino de CrC6, di-alquil(CrC6)amino, aicoxi de d-d, -C(=0)-OH, alqu¡l(Crd)-0-C(=0)-, alquil(CrC6)-0-C(=0)-alqu¡lo de d-d, alqui!(CrC6)-C(=0)-0-, alquil(CrC6)-C-alqu¡l(CrC6)-O-, alquil(CrC6)-C(=O)-, alquil(d-C6)-C(=O)- alquilo de d-d, y los radicales indicados en la definición de R12; R16 es NHC(=O)R18, NHCH2R18, SO2R18, C02H o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; R17 es oximino (=NOH) o uno de los radicales indicados en cualquiera de las definiciones de R12, R14 y R15; y R18 es alquilo de d-d, hidrógeno, fenilo o fenilalquilo de d-d; con la condición de que (a) cuando m sea 0, uno de R16 y R17 está ausente y el otro es hidrógeno; (b) cuando R3 sea un grupo de fórmula XVI, ni R14 ni R15 pueden estar unidos al mismo átomo de carbono; (c) cuando R14 y R15 estén unidos al mismo átomo de carbono, entonces cualquiera de R14 y R15 se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, alquilo de d-d, hidroxialquilo de d-d y alcoxi(Crd)-alquilo de d-d, o R14 y R15, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado de Cs-Ce que forma un compuesto espiro con el anillo que contiene el nitrógeno al cual están unidos; (d) R12 y R13 no pueden ser ambos hidrógeno, y (e) cuando R14 o R15 están unidos a un átomo de carbono de X o (CH2)y que es adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R14 o R15, respectivamente, debe ser un sustituyente en el cual el punto de unión es un átomo de carbono.
4.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los compuestos de fórmula XVIII como se representa y se define abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: (XVIII) en donde R es haloalquilo de d-d, haloalquenilo de d-d, haloalquinilo de C2-d o haloalquilo de Crd sustituido con hidroxi o alcoxi de d-d; R1 es hidrógeno, halógeno o aícoxi de CrCß; o R y R1, junto con los dos átomos de carbono compartidos entre el anillo de benceno y R y R1, completan un cicloalquilo de C4-d fusionado en donde un átomo de carbono está reemplazado opcionalmente con oxígeno, y en donde uno o dos de los átomos de carbono están sustituidos opcionalmente con hasta cinco sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C d y haloalquilo de d-C6; X es alcoxi de d-d, haloalcoxi de d-d, fenoxi o halógeno; y Ar es fenilo sustituido opcionalmente con halógeno.
5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los compuestos de fórmula XIX como se representa y se define abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: (XIX) en donde W es metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-0-, -O-CHr, -CH2-S- o -S-CH -; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo de d-C3, alcoxi de C1-C3 o haloalquilo de d-d, con la condición de que cuando W sea metileno, ni R2 ni R3 son hidrógeno; X es halógeno, alcoxi de d-d, alcoxi de d-d o alquenilo de d-d; Y es imino u oxi; Q es oxígeno o azufre; y T es (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo o (2S,3S)-2-difenilmetiI-1-azanorbornan-3-ilo.
6.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los compuestos de fórmula XX como se representa y se define abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: en donde R1 es fenilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, trifluorometilo, hidroxi, feniio, ciano, amino alquilamino de d-d, di-alquil(Crd)amino, -C(=0)-NH-alquilo de C Cß, alquil(d-Cß)-C(=0)-NH-alquilo de d-d, hidroxialquilo de d-d, -NHC(=0)H, -NHC(=0)-alquilo de d-d, alcoxi(Crd)-alqu¡lo de d-d, -S(0)v-alquilo de C1-C10 en donde v es cero, uno o dos, -S(0)v-arilo en donde v es cero, uno o dos, -O-arilo, -S02NR4Rd, en donde cada uno de R4 y R5 es independientemente alquilo de CrCß, o R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo saturado que contiene un nitrógeno y de 3 a 6 carbonos, (S02-alquilo de CrC?0)(alquilo de CrC?o)N, en donde una o las dos porciones alquilo pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, -N(S02-alquilo de C C?0)2 y (S02-arilo)(alquilo de C C?0)N; y en donde las porciones arilo de dichos -S(0)v-arilo, -O-ariio y (SO2-arilo)(alquilo de d-C?o)N, se seleccionan independientemente de fenilo y bencilo, y pueden estar sustituidas opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo de d-d, alcoxi de d-d y halógeno; o R1 es fenilo sustituido con un grupo que tiene la fórmula en donde a es 0, 1 o 2, y el asterisco representa una posición meta hacia el punto de unión de R1; R2 se selecciona de alquilo de Crd recto o ramificado, cicloalquilo de d-C7 en donde uno de los átomos de carbono puede estar reemplazado opcionalmente con nitrógeno, oxígeno o azufre; arilo seleccionado de bifenilo, fenilo, indanilo y naftilo; heteroarilo seleccionado de fienilo, furilo, piridilo, tiazolilo, isotiazoiilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo y quinolilo; fenilalquilo de C2-C6, benzhidrilo y bencilo, en donde cada uno de dichos grupos arilo y heteroarilo y las porciones fenilo de dichos bencilo, fenilalquilo de d-d y benzhidrilo, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, nitro, alquilo de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, alcoxi de C1-C10 sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de flúor, amino, hidroxiaquilo de CrCß, alcoxi(CrC6)-alquilo de d-d, alquilamino de d-d, alquil(CrC6)-0-C(=0)-, aiquil(CrC6)-O-C(=0)-alquilo de d-d, alqu¡l(Crd)-C(=0)-0-, alqu¡l(d-C6)-C-aiquil(C C6)-0-, alquil(CrC6)-C-alquilo de d-d-, di-alquil(CrC6)amino, -C(=0)NH-alquilo de C C6, alqu¡l(Crd)-C(=0)-NH-alqui!o de CrC6, -NHC(=0)H y -NHC(=0)-alquilo de d-d; y en donde una de las porciones fenilo de dicho benzhidrilo puede estar reemplazada opcionalmente con naftilo, tienilo, furilo o piridilo; m es un entero de 0 a 8, y cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de (CH2)m, en donde ambos átomos de carbono de dicho enlace están unidos entre sí, y con otro átomo de carbono en la cadena (CH2)m, puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono o un triple enlace carbono-carbono, y cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)m puede estar sustituido opcionalmente con R4; R3 se selecciona de NHC(=0)R8, NHCH2R8, S02R8, AR5, C02H y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7; A es CH2, nitrógeno, oxígeno, azufre o carbonilo; R8 es alquilo de d-d, hidrógeno, fenilo o fenilalquilo de d-d; R4 se selecciona de oximino (=NOH) y los radicales indicados en las definiciones de R2, R6 y R7; R5 es un heterociclo monocíclico o bicíclico seleccionado del grupo que consiste de pirimidinilo, benzoxazolilo, 2,3-dihidro-3-oxobenzoisosulfonazoi-2-ilo, morfolin-1-ilo, tiomorfolin-1-ilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, tiazolilo, tienilo, y grupos de las fórmulas en donde B y D se seleccionan de carbono, oxígeno y nitrógeno, y por lo menos uno de B y D es diferente de carbono; E es carbono o nitrógeno; n es un entero de 1 a 5; cualquiera de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+? puede estar sustituido opcionalmente con alquilo de d-d o espiroalqullo de C2-C6; y cualquier par de los átomos de carbono de dichos (CH2)n y (CH2)n+?, puede estar formando un puente por medio de un enlace de uno o dos átomos de carbono; o cualquier par de átomos de carbono adyacentes a dichos (CH2)n y (CH2)n+?, puede formar, junto con uno a tres átomos de carbono que no son miembros del anillo que contiene carbonilo, un anillo carbocíclico fusionado de d-d; X es (CH2)q en donde q es dos o tres, y en donde uno de los enlaces sencillos carbono-carbono en dicho (CH2)q puede estar reemplazado opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R6, y en donde cualquiera de los átomos de carbono de dicho (CH2)q puede estar sustituido opcionalmente con R7; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, halógeno, amino, oxo (=0), ciano, hidroxialquilo de d-d, alcoxi(d-C6)-alquilo de d-d, alquilamino de d-d, di-alquil(CrCß)amino, alcoxi de CrCß, -C(=0)-OH, alquil(Crd)-0-C(=0)-, alquil(Crd)-0-C(=0)-alqu¡io de d-d, alquil(C C6)-C(=0)-0-, alquiI(CrC6)-C(=0)-alquil(CrC6)-0-, alquil(CrC6)-C-, alquil(C d)-C(=0)-alquilo de CrCß-, y los radicales indicados en la definición de R2; y Y es (CH2)Z en donde z es cero o uno; con la condición de que: (a) cuando A sea -(CH2)- o carbonilo, R5 no puede ser furilo, piridilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolilo, fiazolilo ni tienilo; (b) cuando m sea cero, uno de R3 y R4 está ausente y el otro es hidrógeno; (c) cuando R6 o R7 esté unido a un átomo de carbono de X que sea adyacente al nitrógeno del anillo, entonces R6 o R7, respectivamente, debe ser un sustituyente en donde el punto de unión es un átomo de carbono.
7.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de los compuestos de fórmula XXI como se representa y se define abajo, y sus sales farmacéuticamente aceptables: XXI en donde Q es C=NH, C=CH2, C=S, C=0, SO o S02; A es CH, CH2, C-alquilo de CrC6, CH-alquilo de Crd, C(CF3) o CH(CF3), con la condición de que cuando B esté presente, A debe ser CH, C-alquilo de d-d o C(CF3); B está ausente o es metileno o etileno; cada uno de Y y Z es N o CH, con la condición de que Y y Z no pueden ser ambos N; G es NH(CH2)q, S(CH2)q o 0(CH2)q, en donde q es cero o uno; W es un grupo de enlace de un carbono (esto es, metileno) o un grupo de enlace de dos o tres carbonos, saturado o insaturado, en donde cada uno de los grupos W anteriores puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente R7 o dos sustituyentes R7 y R6, o W es un grupo de enlace de un carbono que forma, junto con una cadena de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, 15 respectivamente; o W es un grupo de enlace de cadena de dos carbonos, saturado, que forma junto con una cadena separada de 1 , 2 o 3 carbonos, un anillo fusionado de 3, 4 o 5 miembros, respectivamente; o W es un grupo de enlace de cadena de dos carbonos, saturado, en donde uno de los dos carbonos de la cadena forma, junto con una cadena separada de 2, 3, 4 o 5 carbonos, un anillo espiro de 3, 4, 5 o 6 miembros, respectivamente; p es cero, uno o dos; R3 se selecciona de hidrógeno, COR9, C02R9, fenilo sustituido opcionaimente, anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente, y alquilo de d-d susfituido opcionalmente, en donde uno de los grupos CH2 de dicho alquilo de d-d puede estar reemplazado opcionalmente con azufre, oxígeno o un grupo carbonilo, y en donde dicho alquilo de d-d puede estar sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes, de preferencia con cero sustituyentes o un sustituyente, seleccionado independientemente de hidroxi, oxo, fenilalcoxi de d-d, fenilo, ciano, halógeno, anillos heterocíclicos sustituidos opcionalmente, NR9COR10, NR9C02R10, CONR9R10, COR9, C02R9, NR9R10 y alcoxi de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; y en donde los anillos heterocíclicos de R3 y los sustituyentes del anillo heterocíclico sobre los grupos alquilo de R3, se seleccionan independientemente de anillos monocíclicos de 3 a 7 miembros saturados o insaturados que confienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, y anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros saturados o insaturados que contienen de 1 a 4 heteroátomos en el anillo; en donde dichos heteroátomos se seleccionan independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que no puede haber dos átomos de oxígeno de anillo adyacentes, ni dos átomos de azufre de anillo adyacentes, en dichos anillos heterocíclicos monocíclicos y bicíclicos; y con la condición de que los anillos heterocíclicos formados de NR9R10 o CONR9R10, deben contener por lo menos un átomo de nitrógeno; y en donde los anillos heterocíclicos de R3 y los sustituyentes del anillo heterocíclico sobre los grupos alquilo de R3, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, tioxo, halógeno, ciano, fenilo, (CH2)mNR9R''0, NR9COR10, (CH2)mOR9, en donde m es cero, uno o dos, y alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CF3, metoxl y fenilo; y en donde los grupos fenilo de R3 y los sustituyentes de fenilo en los grupos alquilo de R3, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos susfituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, nitro, CF3, (CH2)mNR9R10, en donde m es cero, uno o dos, NR9COR10, NR9CO2R10, CONR9R10, CO2NR9R10, COR9, C02R9, alquilo de d-C6 sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi de d-d susfituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo de C2-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; cada uno de R1, R2, R11, R12 y R13 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo de CrCß sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero, uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi de d-d y ciano; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, o R2 y R3, junto con el carbono y el nitrógeno a los cuales están unidos, respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes ni dos átomos de azufre adyacentes; o R1 y R2, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y en donde dichos anillos heterocíclico y carbocíclico formados por R1 y R2 o por R2 y R3, pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero o un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, oxo, NR9R10, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor y alcoxi de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; o R12 y R13, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos que se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes ni dos átomos de azufre adyacentes, o R12 y R13, junto con los carbonos a los cuales están unidos, forman un anillo carbocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, y en donde dichos anillos heterocíciico y carbocíclico formados por R12 y R13 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero sustituyentes o un sustituyente seleccionado independientemente de NR9R10, halógeno, fenil-S-, fenil-SO-, fenil-S02-, oxo, alcoxi de d-d sustituido opcionaimente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que no más de uno de R1 y R2, R2 y R3, y R12 y R13 puede formar un anillo; R4 se selecciona de fenilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-tieniIo y pirimidilo, en donde R4 puede estar susfituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero o un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquenilo de C2-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; R5 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, -SO-alquilo de CrCß, -S02-alquilo de d-d, -SO-arilo, -S02-arilo, CF3, halógeno, fenilo, fenilalquilo de d-d, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de Crd sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados' independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi de d-d, fenilalcoxi de d-d, fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9C02R10, CONR9R10, COR9 y C02R9; R6 y R7 se seleccionan independientemente de -SO-alquilo de CrCß, -S02-alquilo de d-d, -SO-arilo, -S02-arilo, CF3, halógeno, fenilo, fenilalquilo de d-C2, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, piridilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, alquilo de d-d sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de Crd sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, alcoxi de d-d, fenilalcoxi de d-d, fenilo, ciano, cloro, bromo, yodo, NR9R10, NR9COR10, NR9C02R10, CONR9R10, COR9 y C02R9; cada uno de R9 y R10 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo de CrCß, hidroxialquilo de d-d, fenilo y CF3; o R9 y R 0, cuando R3 es NR9R10 o CONR9R10, pueden formar, junto con el nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico susfituido opcionalmente que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno; y en donde los grupos fenilo en la definición de R5, R6, R7 y R8 y la porción fenilo de fenilalquilo de d-C2 en la definición de R5, R6, R7 y R8, pueden estar sustituidos opcionalmente con uno 0 más sustituyentes, preferiblemente de con cero a dos sustituyentes que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor, y alquilo de CrCß sustituido opcionalmente con uno a siete átomos de flúor, preferiblemente con cero a tres átomos de flúor; con la condición de que: (a) R8 no puede ser halógeno, hidroxi, ciano, ariloxl, heteroariloxi, alcoxi de CrCß sustituido o no sustituido, ni metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; y (b) cuando Q sea C=0 o C=S, y Y y Z sean ambos carbono, y W sea un grupo metileno, etileno o propileno que está sustituido opcionalmente con alquilo de CrCß o alquilo de d-d susfituido con flúor, y R1, R2, R11, R12 y R13 sean todos hidrógeno, y R5, R6, R7 y R8 se seleccionen de hidrógeno, halógeno, alquilo de CrC6 sustituido opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, alcoxi de d-d sustituido opcionalmente con 1 a 7 átomos de flúor, entonces R3 no puede ser hidrógeno.
8.- El uso de (a) un antagonista de NK-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista del receptor NK-1 penetrante del SNC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la preparación de una composición farmacéutica para tratar ansiedad o depresión en un mamífero.
9.- El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde el antagonista de NK-3 o su sal farmacéuticamente aceptable, y el antagonista del receptor NK-1 o su sal farmacéuticamente aceptable, se administran como parte de la misma forma de dosis.
10.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el antagonista de NK-3 o su sal farmacéuticamente aceptable que se emplea en dicha composición, se selecciona del grupo de derivados de quinolina que consiste de: (R,S)-N-(a-metilbenciI)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolín-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbon¡l)bencil]-7-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; ciohidrato de (R,S)-N-[a-(carboxi)bencilj-7-metoxi-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metilaminocarbonll)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-(2-tienil)quinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-2-(2-furil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencilj-2-(4-pirid¡l)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)-2-t¡enilmetil]-2-fenilqu¡nolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonilmetil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-HR)-N-(a- (metoxicarboniI)-1 ,4-ciclohexadienilmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(l-hidroxietil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; un solo diasterómero; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etiIbencil)-3-n-butil-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-[a- 5 (metoxicarbonil)bencil]benzo-1,3-cicloheptadieno[1,2-b]quinolin-8-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-hexil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fen¡lquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil-2-(2-metoxifenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-fenil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-(2-fluorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-3,4-diclorobencilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (hidroximetil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etiIbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxámida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenllqu¡nolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-7-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-metil-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoximetil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-6-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencíl]-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R.S)-N-(a-n-propilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-etil-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-ftamido-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-n-propil-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-6-bromo-3-metil-2-(4-bromofen¡l)quinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-6-bromo-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)bencil]-6-metoxi-2-fenilquinoIin-4- carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)benc¡lj-2-(2-benzofuril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-((1,2-difenil)etil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R.S)-N-(a-trifluorometilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-etil-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(etil)-4-clorobencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[(a-(metoxicarbonil)bencil]-N-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3-tienil)quinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-5,6-dihidrobenzo[a]acridin-7-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-pirril)quinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[(a-(metoxicarbonil)bencilj-2-(2-tiazolil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(1-indanil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-n-butilbenc¡I)-2-feniIquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metilfenil)quinolin-4-carboxamida; (R.S)-N-(a-heptilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-2-(2-metilfenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metoxifeniI)quinolin-4-carboxamida; N-(1-fenilciclopentil)-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarboniI)bencil)-2-(4-hidroxifenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3,4-metilendioxifenil)quinoiin-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-4-metilbenc¡l]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-metoxicarbonil)bencilj-2-(3-pirril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-2-(3,4-diclorofenil)quinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(aminometil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-amino-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbenc¡I)-3-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-bromo-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-iso-propilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-fluoro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)bencil]-2-ciclohexilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3-clorofeniI)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-clorofeniI)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-8-acetiloxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)benciI]-8-hidroxi-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-2-(2,4-diclorofenil)quinolin-4-carboxamida; ciohidrato de (-)-(R)-N-(a-(metoxicarbonil)-4-hidroxibencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-difenilmetil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbenciI)-3-hidroxi-2-feniIquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil-3-hidroxi-2-feniIquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(dimetilaminometil)bencil]-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (dimetilaminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (aminocarbonil)benc¡lj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(1- pirrolidinilcarbonil)bencil]-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(R)-N-(a-(carboxi)bencilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-(4-clorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R)-N-[a- (metoxicarbonil)-4-metox¡bencilj-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; ciohidrato de (R,S)-N-[a-(metox¡carbonil)-a-(metil)bencil]-N-metil-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)benc¡l]-2-fenilquinoiin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-[a-(2-hidrox¡etil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; ciohidrato de (-)-(S)-N-(a-et¡lbenc¡l)-3-(2-dimetilaminoetoxi)-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-acetilamino-2-fenilquinoi¡n-4-carboxam¡da; ciohidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(3-dimetilinopropoxi)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-[2-(1-ftaloil)etoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(2-aminoetoxi)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-[2-(1-pirroI¡d¡nil)-2-fenilquinoIin-4-carboxam¡da; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(d¡metilaminoacetilamino)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(a-a-dimetilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinoI¡n-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbencil)-3-amino-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-5-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(1-hidroxietil)bencil]-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)bencilj-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-4-piridilmetilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-2-tienilmetil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-dimetilam¡nomet¡l-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a- etilbencil)-3-amino-5-met¡l-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-5-metil-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbenciI)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(2-metoxicarbonilfenil)-2-fenil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[(1-metoxicarbonil-2-fenil)etil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; diclorhidrato de 4-[(N-bencil)aminometilj-7-metoxi-2-fenilquinolina; N-bencil-7-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(3,4-dimetoxibencil)-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-7-metoxi-2-fen¡lqu¡nolin-4-carboxamida; N-(2-piridilmetil)-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-bencil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-fenil-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-(2-metoxibencil)-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-fenetil-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-bencil-7-metox¡-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (±)-(R)-N-[1-metoxicarbonil-2-metil)propil]-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; N-bencil-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-(a-metilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-(a-metilbenciI)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbon¡l)bencilj-2-feniiquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metox¡carbonil)-7-h¡drox¡-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (R,S)-N-[a-(carboxi)bencil]-7-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-([a- (metilaminocarboniI)bencil]-2-feniiquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-(2-tienil)quinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]-2-(2-furil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metox¡cart?onil)bencilj-2-(4-piridil)qu¡nolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a- (metox¡carbon¡l)-2-tienilmetilj-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonilmetil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a- (metoxicarboni!)-1 ,4-ciclohexadienilmetilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(1-hidroxietil)bencilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida, un solo diasterómero; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-n-butil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil]benzo-1 ,3-cicloheptadieno[1 ,2-b]quinolin-8-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbenc¡l)-3-hexil-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-efiibencil)-3-metil-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-2-(2-metoxifeniI)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-fenil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (metoxicarbonil)bencil-2-(2-fluorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (etiI)-3,4-diclorobenc¡l-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a- (hidroximetil)bencilj-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-metiI-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-7-cioro-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-met¡l-2-fen¡lquinolin-4- carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoximetil)bencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-6-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-n-propilbenc¡l)-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-ftalim¡do-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-etilbencil)-3-n-propil-2-fenilqu¡nol¡n-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etiIbencil)-6-bromo-3-metil-2-(4-bromofenil)quinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-6-bromo-3-met¡l-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbon¡l)bencil]-6-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-benzofuril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[(1 ,2-difenil)etil]2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-trifluorometilbencil)-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-etil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-4-clorobenciI]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-N-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metox¡carbonil)bencil]-2-(3-tieniI)quinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-5,6-dihidrobenzo[a]acridin-7-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarboniI)bencil]-2-(2-pirril)quinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-.[a-(metoxicarbonil)benciI]-2-(2-tiazoliI)quinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-(1-indaniI)-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (R,S)-N-(a-butilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metilfenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-heptilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-metilfenil)quinolin-4- carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-metoxifenil)quinolin-4-carboxamida; N-(1-fenilciclopentiI)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-hidroxifenil)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarboniI)bencilj-2-(3,4-metilendioxifenil)-quinolin-4-carboxamida; N-(a,a-dimetilbencil)-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(etil)-4-metilbencilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencilj-2-(3-pirril)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3,4-diclorofeno)quinoIin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[ct-(aminometiI)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(s-etobencil)-3-amino-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-cloro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(s-etilbenc¡l)-3-bromo-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-iso-propilbencil)-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-(a-(metoxicarbon¡l)benc¡l]-6-fluoro-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-ciclohexiIquinoiin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(3-clorofeniI)quinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(2-clorofeniI)quinolin-4-carboxamida; (R.S)-N-(a-etilbencii)-3-hidroxi-2-fenilquino!in-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)benc¡l]-8-acetiloxi-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-hidroxi-2-fenilquinol¡n-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbon¡l)bencil]-2-(2,4-diclorofenil)quinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)-4-hidroxibencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; N-difenilmetil-2-fen¡lquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a- etilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; (+)-(R)-N-(a-etilbencil)-3-hidroxi-2-fen¡lqu¡noi¡n-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-3-hidroxi-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; (-)-(R)-N-[a-(dimetilaminometil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(dimetilaminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(aminocarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[s-(1-pirrolidinilcarbonil)bencilj-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(R)-N-[a-(carboxi)bencil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)bencil]-2-(4-clorofenil)quinolin-4-carboxamida; (R)-N-[a-(metoxicarbonil)-4-metoxibenciI]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (R,S)-N-[a-(metoxicarbonil)-a-(metiI)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(2-hidroxiet¡l)bencil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(3-dimetilaminopropoxi)-2-fenilqu¡nolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-[2-(1-ftaloil)etoxi]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; clorhidrato de (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(2-aminoetoxi)-2-fenilquinoiin-4-carboxamida; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(2-(1-pirrolidinil)etoxil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-(dimet¡laminoacetilamino)-2-feniIquinolin-4-carboxamida; N-(a,a-d¡metilbencil)-3-hidroxi-2-fenilquinolin-4-carboxam¡da; N-(a,a-dimetilbencil)-3-amino-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (-)-(S)-N-(a-etilbencil)-S-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(1-hidroxietil)bencil-3-metil-2-feniIquinoIin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(metilcarbonil)bencil]-3-metil-2-feniIquinolin-4-carboxamida; (R,S)-N-[a-(et¡l-4-pirid¡lmetil]-2-fenilquinolin-4- carboxamida; (R,S)-N-(a-(etiI)-2-t¡enÍlmetil]-2-fen¡lquinoIin-4-carboxamida; clorhidrato de (+)-(S)-N-(a-etilbencil)-3-dimetilaminometil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metil-7-metox¡-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-amino-5-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-metoxi-5-metil-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(S)-2-(metoxicarbonil)pirrolidin-1-il]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(S)-2-carboxipirroiidin-1-il]-2-feniiquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(4-oxopiperidin-1-iI)metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]-2-fenilquinolin-4-carboxamida; (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(piperazin-1-il)metil]-2-fenilquinoIin-4-carboxamida; y (S)-N-(a-etilbencil)-3-[(3-oxo)pirrolidin-1-ilmetil]-2-fenilquinoI¡n-4-carboxamida.
11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista de NK-3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se emplea en dicha composición, se selecciona del grupo de derivados de piperidina que consiste de: 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(p¡rrolidin-1-il)carbonil)piperid-1-il]propil]piperidina; 1-benzo¡l-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-piperidinopiperid-1-il)propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-carbamoil-4-piperidinopiperid-1-il)propiI]piperidina; 3-[3-[4-(acriloil-N-metilamino)-4-feniipiperid-1 -il]propil]-1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 3-[3-(4-(2-aminotiazol-4-il)-4-fenilpiperid-1-iI]propil]-1-benzoiI-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 3-[3-(4-acetil-4-bencilpiperid- 1 -il)propil]-1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 3-[3-[4-(acetilamino)-4-bencilpiperid-1 -il]propil]-1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1 -benzoil-3-[3-[4-bencil-4-(propionilaminometil)piperid-1-il)propil]-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzoil-3-[3-[4-bencil-4-(etoxicarbonilamino)piper¡d-1-¡l]propilj-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzoil-3-[3-[3-[4-bencil-4-(pirroIidin-1-ilcarbonil))piperid-1'-il]propil]-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(dimetilaminocarbonil)-4-fenilpiperid-1-iljpropiljperhidroazepina; 1-benzo¡l-3-(3,4-diclorofenii)-3-[3-[4-(2-hidroxietoxi)-4-fenilpíperid-1 -iljpropiljpiperidina; 3-[3-[4-(2-acetiloxietoxi)-4-fenilp¡perid-1 -il]propil]-1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)piperidina; 1-benzoiI-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(2-furo¡lamino)-4-fenilpiperid-1-il]propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofen¡i)-3-[3-[4-(2-tienoilam¡no)-4-fenilpiper¡d-1-¡ljpropil]piper¡d¡na; 3-(3,4-dic!orofenil)-1 -isonicotinoil-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)p¡perid-1 -il]propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-espiro(indoIin-3,4'-piperid-1-il)-propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-1-acetil-espiro(indolin-3,4'-piper¡d-1'-il]-propil]piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirroiidin-1 -ilcarbonil)p¡perid-1 -il]propil]-1 -(2-tienoiI)piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperid-1 -il]-propil]-1 -(3-tienoil)piperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-1 -(2-furoil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperid-1 -iljpropiljpiperidina; 3-(3,4-diclorofenil)-1 -(3-furoil)-3-[3-[4-fenil-4-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)piperid-1 -iljpropiljpiperidina; 3-[3-[4-(2-amino-1 ,3,4-oxadiazol-5-il)-4-fenilpiperid-1-il]propil]-1-benzoiI-3-(3,4-dicIorofen¡l)piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofeniI)-3-[3-[4-(etoxalilamino)-4-fenilpiperid-1 -iljpropiljpiperidina; 1 - benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-carbamoil-4-morfolinopiperid-1-il)propil]piperidina; 1 -benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[1 -(metoxicarbonil)-espiro(indolin-3,4'-piperid-1'il)]propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[1-(N,N-dimetilcarbamo¡l)espiro(indolin-3,4'-piperid-1'-ii)propil]piperidina; 1-benzoil-3-(3,4-d¡clorofenii)-3-(3-[1-(metanosulfonil)-espiro(indolin-3,4'-piperid-1'-¡Ijprop¡l]piperidina; monoclorhidrato de (R)-{3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil}-piperidin-1-¡l)-fenilmetanona; monoclorhidrato de (S)-{3-(3,4-diclorofeniI)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propiI}-piperidin-1-il)fenilmetanona; monoclorhidrato de (S)-[3-[3-(4-bencenosulfoniimetil-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propil]-3-(3,4-diciorofenil)piperidin-1-il]-fenilmetanona; (R)-(3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-p¡peridin-1-il)propil]-piperidin-1-il}-naftaien-2-il-metanona; (R)-{3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-feniI-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il)-piridin-4-iI-metanona; N-(1-{3-[3-(3,4-diclorofenil)-1-(1H-¡midazol-2-carbonil)-piper¡din-3-il]-propiI)-4-fenil-piperidin-4-il)-acetamida; (R)-[3-(3,4-diclorofen¡l)-3-(3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1-il)-propiI]-piperidin-1-il}-fenil-metanona; (R)-(3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-piperidin-1-il)-fenil-metanona; (3-(3,4-diclorofenil)-3-[3-[4-(4-fluoro-feniI)-4-hidroxi-piperidin-1-¡ljprop¡l)-piperidin-1-il)-fenilmetanona; [3-[3-(4-bencenosulfoniimetil-4-hidroxi-piperidin-1-il)propil]-3-(3,4-dicloro-fenil)-piperidin-1 -il]-fenilmetanona; (3-(4-fluorofenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-1 -il)-propil]-piperidin-1 -il)-fenilmetanona; {3-(3,4-dimetoxifenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-p¡per¡din-1-il)-propil]-p¡peridin-1-il]-fenilmetanona; {3-(3,4-dimetiIfenil)-3-[3-(4-hidroxi-4-fenil-p¡peridin-1-il)-propilj-piperidin-1-il)-fenilmetanona; [3-[3-(4- hidrox¡-4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-3-(3,4,5-triclorofenil)-piperidin-1-ilj-fenilmetanona; {3-(3,4-diclorofen¡l)-3-[4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)-butil]-piperidin-1-iI)-feniimetanona; y {3-(3,4-diclorofenil)-3-[6-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1 -il)-hexilj-piperidin-1 -il)-fenilmetanona.
12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista de NK-3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se emplea en dicha composición, se selecciona del grupo de ureidopiperidinas que consiste de: bencenosulfonato de 4-feniI-4-ureidopiperidina; p-toluenosulfonato de 4-(N1,N1-d¡etilureido)-4-feniipiperidina; p-toluenosulfonato de 4-(N1,N1-dietilureido)-4-fenilpiperidina; N-metil-N-(4-fenilpiperidin-4-il)pirrolidin-1 -carboxamida.
13.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el antagonista de NK-3 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se emplea en dicha composición, se selecciona del grupo de derivados de piperazina que consiste de: 2-(3,4-diclorofen¡l)piperazin-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-(feniimetil)-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il]amino]acetil]piperazina; N-[2-[5-[3- [2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1-(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-il]-2-oxo-1 -feniletiljacetamida; (±)-1 , 1 -dimetiletil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1 -(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-2-oxoetiI]amino]-1 -piperidinacarboxilato; (-)-1 ,1-dimetiletil-4-[[2-[2(R)-(3,4-d¡clorofeniI)-1-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]aminoj-1-piperidinacarboxilato; diclorhidrato de (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5- dimet¡lbenzoil]-1-[(4-piperidinilamino)acetil]piperazina; diclorhidrato de (-)-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-d¡met¡Ibenzoilj-1-[(4-piperidinil-amino)acetil]piperazina; 5-[1 -cianoimino)-1 -metiItio]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1 -piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; 5-[1-(cianoimino)-1-fenilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; 5-[1 -(cianoimino)-l -fenilmetilaminometil]-2-[3-[2(R)-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1j-heptano; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-(fenilmetil)-2-azabiciclo[2.2.2]octan-6-iljmetilaminojacetiljpiperazina; 2(R)-(3,4-diclorofenii)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-(fenilmetil)-6-azab¡ciclo[3.2.2.]nonan-3-il]amino]acetiljp¡perazina; [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaziniIj-3-oxopropil]-1-(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptan-2-¡l]carboniI-2-fenil]carbamato de metilo; N-[1(R)-[(5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-p¡perazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]heptan-2-il]carbonil-2-feniletil]-N'-metilurea; 5-[3-[2(R)-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-dimefilbenzoil)-1-piperazin¡l]-3-oxopropil]-2-[2(R)-[[(met¡lamino)carboniI]amino]-1-oxo-3-(2-tienii)propil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptano; 2-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinil]-3-oxopropilj-5-[2-[[imino(metilamino)metil]amino]-1 -oxo-3-fenilpropilj-1 (S),4(S)-2,5-diazobiciclo[2.2.1 jheptano; 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-2-(2(R)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1jheptane; 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-2-(2(S)-hidroxi-1- oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano; 2-[2(S)- (cianometoxi)-1-oxo-3-fen¡lprop¡l]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1j; 2-[2(R)-(cianometox¡)-1-oxo-3-fenilpropilj-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo- [2.2.1 jheptano; 2-[2(R)-2-(aminohidroxiimino)etoilj-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; [1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1]heptan-2-il]carbon¡l]-2-feniletiljmetilcarbamato; [1 (S)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-dicIorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxoprop¡lj-1(S),4(S)-2,5-d¡azabiciclo[2.2.1Jheptan-2-il]carbonilj-2-feniletiI]metilcarbamato; 2-[2(S)-metoxi-1-oxo-3-fenilpropilj-5-[3-[2(R)-(3,4-diciorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano; (1 R,4R)-1 ,1-dimetiletil-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1jheptano-2-carboxilato y (1S,4S)-1 ,1-dimetiIetil-5-hidroxi-2-azabicicio[2.2.1jheptano-2-carboxilato; (exo)-1 , 1 -dimetiletill-5-[2-[2(R)-(3,4-dicIorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoiI)-1-piperazinil]-2-oxoetoxij-1-(R),4(R)-2-azabicicio[2.2.1jheptano-2-carboxilato; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-1(R),4(R)-2-azabiciclo[2.2.1jheptan-5-iljoxi]acetiljpiperazina; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-2-(3-tienilmetil)-1(S),4(S)-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-il)oxijacetiljpiperazina; (exo)-1 ,1-dimet¡letil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-2-oxoetoxilj-8-aza[3.2.1joctano-8-carboxiiato (enantiómero); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-8-aza-[3.2.1 joctan-3-iIjacetiljpiperazina (enantiómero); (endo)-1 ,1-dimetiletil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxij-8-aza[3.2.1]octano-8-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[endo-8-aza-[3.2.1]octan-3-iljoxijacetiljpiperazina (enantiómero); N-1 (R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carboniI]-2-feniletil]metilsulfonamida (enantiómero); 2-[2(R)-(cianometilamino)-1-oxo-3-fenilpropiI]-5-[3-[2-(R)-(3,4-dicloiOfenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; 2-[2(R)-[[2-(aminohidroxiimino)etil]aminoj-1-oxo-3-fenilpropiIj-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropiIJ-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; (±)-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[endo-2-[(3,5-dimetil-4-¡soxazoil)metilj-2-azabic¡clo[2.2.1]heptan-5-il]aminoj-acetil]piperazina; 1 ,1-dimetiletil-[1(R)- [[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-2-oxoetil]aminoj-2-azabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il]carbonil]-2-feniletil]carbamato; diciorhidrato de endo-2-(2(R)-amino-1 -oxo-3-fenilpropil)-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-aza[2.2.1 jheptano; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-azabiciclo-[3.2.1joctan-3-ilJendo-aminojacetiljpiperazina; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-azabiciclo-[3.2.1Joctan-3-iljexo-aminojacetiljpiperazina; 1 ,1-dimetiletil-[1(S)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3,4- diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]aminoj-8-aza[3.2.1joctan-8-iIjcarbonilj-2-feniletil]carbamato (enantiómero); diclorhidrato de exo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperaz¡nil]-2-oxoetiljaminoj-8-aza[3.2.1joctano (enantiómero); 1 ,1-dimetilet¡l-[1(S)-[[endo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-2-oxoetiljaminoj-8-aza[3.2.1 ]octan-8-iljcarbonilj-2-feniletiljcarbamato (enantiómero); diclorhidrato de endo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fen¡lpropil)-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinil]-2-oxoetiljamino]-8-aza[3.2.1joctano (enantiómero); 1 ,1-dimetiletil-[1(R)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3,4-d¡clorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-2-oxoetil]amino]-8-aza[3.2.1]octan-8-¡ljcarbonil]-2-feniletil]carbamato (enantiómero); diclorhidrato de exo-8-(2(R)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiljamino]-8-aza[3.2.1]octano (enantiómero); (±)-N-[4-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiIjamino]-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-iljmetilj-feniljacetamida; (±)-N-[3-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiljamino]-2-azabicicIo[2.2.1]heptan-2-iijmetilj-feniljacetamida; (±)-1 ,1 -dimetiletiI-trans-2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxoprop¡lj-1(S),4(S)-2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]heptan-2-il]carbonil j-3-fenil-1-azetidincarboxilato; diclorhidrato de (±)-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropilj-2-[(trans-3-fenil-2-azetidinil)carbonil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; (±)-[3,5-dimetilbenzoilj-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (±)-bromoacetil-2-(3,4- diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina; (±)-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (±)-bromoacetil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina; (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-[1 -oxo-2-fenil)etil]-4-piperidiniljaminojacetil]piperazina; (±)-1 , 1 -dimetiletil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-2-oxoetil]amino]-1-piperidincarboxiiato; (±)-1 ,1-dimetilet¡l-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-1-piperidincarboxilato; diclorhidrato de (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoilj-1-[(4-piperidin¡lamino)acetil]piperazina; (±)-1-benzoil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]piperidina; (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-(2-oxo-2-feniletil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[1 -(3-fen¡lprop¡l)-4-piperidinil]aminojacetil]p¡perazina; (±)-N-[4-[[[-[[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-1-piperidiniI]metilj-2-tiazoil]acetamida; (±)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoilj-1 -[[[3-metil- 1 -(fen¡lmetil)-4-piperid¡nii]amino]acetiljpiperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoilj-1-[[[1-(feniImetil)-3-piperidiniljaminojacetiljpiperazina, diasterómeros; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-[[[8-(fenilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1-]oct-3-iljaminojacetiljpiperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[8-metil-azabiciclo[3.2.1]oct-3-iIjaminojacetiljpiperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-d¡met¡lbenzoilj-1-[[[1 ,3-bis(feniImetil)-4-piperidiniljamino]acetiljpiperazina, diasterómeros; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoilj-1-[[[3-metil-1- (fen¡lmetil)-4-piper¡diniIjaminojacetiljpiperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoilj-1 -[[[1 -(fenilmetil)-3-(2-propenil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; tricloroetil-4-[[[-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinil]-2-oxoetiljamino]-2-fenil-1 -piperidinacarboxilato; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetiibenzoil)-1-[3-[[5-(fenilmetil)-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptano-2-il]-1-oxopropiljpiperazina; (-)-fenil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil-2-oxoetiljamino]-1-piperidinacarboxilato hemihidratado; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-[(1 H-pirrol-2-¡I)mefil]-4-piperidinil]amino]acetiljpiperazina hemihidratada; 2-(3,4-d¡clorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-[(1H-pirrol-2-il)carbonilj-4-piperidiniljamínojacetiljpiperazina hemihidratada; (-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-[(1 H-imidazol-2-il)metilj-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina dihidratada; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[1-oxo-3-[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]amino]propil]piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoii)-1-[1-oxo-3-N-metil-[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojpropiljpiperazina; (-)-1 ,2-d¡metiletiI-5-[3-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptano-2-carboxilato; diclorhidrato de (-)-1-[3-(1S,4S)-(2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptan-2-il)-1-oxopropil]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina; (-)-N-(4-[[5-[3-[2-(3,4-diciorofenil-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-iljmetil-2-tiazolil]acetamida; (-)-N-[4-[[5-[3-[2-(3,4-diclorofeniI-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropilj-(1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1jheptan-2-il]metí¡jfenil]acetamida; 2-(3,4-diclorofenil-4-(3,5-dimetilbenzoil]-1-[3-[5-(1-H-pirroll-2-il)mefilj-(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptan-2-il]-1-oxopropil]piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[(4-fluoro-1 -naftalenil)carbonil]-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; sal diclorhidrato de (+/-)- 1 -[[3,5-bis(trifluorometil)feniljmetilj-3-fenil-piperazina cuartohidratada; sal triclorhidrato de (+,-)-4-[[3,5-bis(trifIuorometil)fen¡l]metilj-2-fenil-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina dihidratada; sal tetraclorhidrato de (+,-)-4-[[3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]metilj-2-fenil-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinilj-1-piperazinetanamina monohidratada; 2-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)feniljmetil]-2-(3,4-diclorofen¡l)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljj-piperazina; (+,-)-4-[[-3,5-b¡s(trifluorometil)feniljacetilj-2-fenil-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinilJaminojacetil]piperazina; sal tetraclorhidrato de (+,-)-4-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilj-2-fenil-N-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -piperazinetanamina hemihidratada; (+,-)-2-fenil-1-[[[(1-fenilmet¡l)-4-piperidiniljamino]acetil]-4-[(3,4,5-trimetoxilfenil)acetiIjpiperazina hemihidratada; sal triclorhidrato de (+/-)-4-[2-[3,5-b¡s(trifluorometil)fenil)etil]-2-feniI-1-[[[1-(feniImetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+,-)-2-fenil-1-[[[(1-feniImetiI)-4-piperidiniljaminojacetilj-4-[2-(3,4,5-trimetoxifen¡l)etiI]piperazina; (+,-)-[3,5-bis(trifluoromefil)benzoilj-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-4-[3,5-bis(tr¡fluorometil)benzoil]-2-(3,4-diclorofenil)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; diclorhidrato de (+)-4-[3,5- bis(trifluorometil)benzoilj-2-(3,4-diclorofenil)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina dihidratada; diclorhidrato de (-)-4-[3,5-bis(tr¡fluorometil)benzoil]-2-(3,4-diclorofenil)-1-[[[1-(fenilmet¡l)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina dihidratada; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-1 -[[[1 -(fen¡lmefil)-4-piper¡dinil]aminojacetil]-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofeniI)-4-[3-(1-metiletoxi)benzoilj-1-[[[1-(fen¡lmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina hemihidratada; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[2-metoxibenzoilj-1 -[([1 -(fenilmetil)-4-piperidinilaminojacetiljp¡perazina; (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-((3,4-diclorofenil)-1-[[5-(fenilmet¡l)-2,5-d¡azabicicio[2.2.1jheptan-2-il]acetil]piperazina; (+,-)-4-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]acetilj-2-fenil-1-[[[-1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+,-)-2-fenil-1-[[[(1-fenilmetil)-4-piper¡diniIJaminoacetiI]-4-[(3,4,5-trimetoxiIfenil)acetiIjpiperazina hemihidratada; (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoilJ-2-fenil-1-[[[1-(feniimetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+,-)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-2-(3,4-diclorofenil)-1-[[[1-(fenilmet¡I)-4-piperidiniljamino]acetil]piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-(([1-(2-furanilmetil)-4-piperidiniI)amino]acetil]jpiperazina; (+,-)-1-[[[1-[[[1,1 '-bifenilj-4-iljmetilj-4-piperidiniljaminojacetilj-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenii)-4-[(4-fluoro-1 -5-naftalenil)carbonilj-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+,-)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]aminoJacetilj-2-[4-(trifluorometil)fen¡IJpiperazina 1.2-hidratada; dimaleato de (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoilj-2-(3-hidroxifen¡l)-1 -[[[1 - (fenilmet¡l)-4-piperidiniljaminoJacetil]piperaz¡na hemihidratado; dimaleato de (+,-)-4-[3,5-bis(trifluorometil)benzoil]-2-(4-hidroxifenil)-1-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina hemihidratado; 2-(R,S)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[3-hidrox¡-1 -oxo-2(S)-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojpropiljpiperazina hemihidratada; 2-(R,S)-(3,4-d¡clorofen¡l)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -(4-metil-1 -oxo-2(R,S)-[[1 -(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojpentiljpiperazina; (+,-)-N-[2-[2-(3,4-diclorofen¡I)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-(p¡perazin¡l)-2-oxo-etiI]-N-[1-fenilmetil]-4-piperidinil]acetamida hemihidratada; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-hidroxietil][1-(fenilmetil)-4-piperidiniljamino]acetiljpiperazina hemihidratada; bromuro de (+,-)-N-[2-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinilj-2-oxoetilj-N,N-dimetillamino-1-(fenilmetil)-4-piperidinaminio dimetanolado; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[metil[1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-2-metil-1 -[[[1 -(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina 0.6-metanolada; (+,-)-2-(3,4-diclorofeniI)-4-(4-fluoro-1-naftalenilcarboniI)-2-metil-1-[[[1-(fenilmetil)-4-p¡peridiniljaminojacetiljpiperazina; dimaleato de (+,-)-1-[3,5-bis(trifluorometil)benzoiIj-2-(3,4-d¡clorofenil)-4-[[[1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina monohidratado; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[1 -[1 -oxo-2-fenil)etil]-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+,-)-1-dimetiletil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetiIbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiljam¡noj-1-piperidinacarboxilato; diclorhidrato de (+,-)-2-(3,4-dicIorofenil)-4-[3,5-dimetiIbenzoil]-1-[(4- piperidinilamino)acetil]piperazina; diclorhidrato de (-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1 -[(4-piperidinil-amino)acetiljpiperazina; (+,-)-1 -benzoil-4-[[2-[2-(3,4-diclorofen¡l)-4-(3,5-dimet¡lbenzo¡l)-1-piperazinilj-2-oxoetiI]aminojpiperidina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[1-(2-oxo-2-fen¡letil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[[[1 -(3-fenilpropil)-4-piperidinil]amino]acetil]piperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoil]-1-[[[3-metil-1-(fenilmetil)-4-piperidiniljaminojacetiljpiperazina, diasterómeros; 2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoiI]-1 -[[[1 -(feniImetil)-3-piperidinil]aminojacet¡l]piperazina; (+,-)-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofeniI)piperazina; (+,-)-bromoacetil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetiIbenzoil)piperazina; (+)-[3,5-dimetilbenzoil)-3-(3,4-diclorofenil)piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[3-[1 ,2-dihidro-1-(metanosulfonil)espiro[3H-indoi-3,4'-piperidinj-1 '-¡Ij-1-oxopropiIj-piperazina (enantiómero); 2-(3,4-dicIorofenil)-1-[3-[3,4-dihidro-4-oxo-6-metoxi-espiro[2H-1-benzopiran-2,4'-piperidinj-1'-ilj-1-oxopropilj-4-(3,5-dimetilbenzoil)-piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[3-(1-fenil-4-oxo-1 ,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il)-1-oxopropiljpiperazina (enantiómero); (+,-)-1-[2-[4-[[3,5-bis(trifluorometil)feniljmetil]-2-(3,4-diclorofenil)-1-piperazinil]etil]-4-fenil-4-piperidinol; (+,-)-[3,5-bis(trifluorometil)benzoilj-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-4-[3,5-bis(trifIuorometil)benzoil]-2-(3,4-dicIorofeniI)-1-[[(4-hidroxi-4-fenil-1-piperidinil)jacetil]piperazina; (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(2-metoxibenzoiI)-1-[[(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)jacetil]piperazina; (+,-)-4-[3,5- bis(trifIuorometil)benzoiIj-2-fenil-1 -[[(4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil)]acet¡ljpiperazina; (+,-)-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+)-[3,5-dimetilbenzoiIj-3-(3,4-diciorofenil)piperazina; 4-[3,5-b¡s(trifluoromet¡l)benzoil)-2-(3,4-diclorofenil)-1-[1 ,2-dloxo-2-[4-(fenilmetil)-1-p¡peraziniljetil]piperazina; 1-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina (enanfiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[(4-carbetoxiciclohex¡I)aminojacetil]piperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[(3-metilciclohexil)-amino)acetil]piperazina (diasterómeros); 1-[(ciclohexiIamino)acetilj-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (enantiómero); 1[(cicloheptilamino)acet¡l]-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (enantiómero); 1 -[[(4-ciano-4-fenilciclohexil)aminojacet¡l-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (enantiómero); (+/-)-2-(3,4-diclorofenii)-4-(3,5-dimetiIbenzoil)-1-[[(4-fenilciclohexiljaminojacetiljpiperazina; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzoil)-1-[3-[4-(2-ceto-1-bencimidazoiinil)piperidiniI]-1-oxopropiljpiperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[3-[4-(fenilmetiI)-1 -piperidinilj-1 -oxopropiljpiperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-[1-oxo-3-[4-(fenilmetil)-1-piperidiniljpropiljpiperazina (enantiómero); 2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -[3-[4-hidroxi-4-fenil-1 -piperidinil]-1 -oxopropiljpiperazina (enantiómero); (+,-)-[3,5-dimetilbenzoil]-3-(3,4-diclorofenil)piperazina; (+,-)-bromoacetil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-piperazina; (+)-[3,5-dimetilbenzoiij-3-(R)-(3,4-diclorofenil)piperazina; (-)-bromoacetiI-2(R)-(3,4- diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)piperazina (enanfiómero); 1 , 1 -dimetiíetil-5-[[2(R)-[2-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoet¡laminoj-2-azabiciclo[2.2.1jheptano-2-carboxilato, diasterómeros; 2(R)-(3,4-dicIorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[2-azabiciclo[2.2.1jheptan-5-iljaminojacet; Ijpiperazina, diasterómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo l)-1-[[[2-(fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-iljaminojaceti Ijpiperazina, diasterómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo l)-1 -[[[2-(fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1 jheptan-5-iljaminojacet Ijpiperazina, diasterómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo l)-1-[[[2-(fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1jheptan-5-iljaminojaceti Ijpiperazina, enantiómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo l)-1-[[[2-(fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-iljaminojaceti Ijpiperazina, enantiómeros; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo l)-1-[[[2-(4-acetilamino-fenilmetil)-azabiciclo[2.2.1jheptan-5-iljaminojacet Ijpiperazina; N-[4-[[5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo l)-1-piperazinilj-2-oxoetiljaminoj-2-azabiciclo[2.2.1]heptan-2-¡Ijmetil-2-tiazoIiljacetamida (diasterómeros); (-)-1 ,1-dimetiletil-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofen¡l)-4-(dimetilbenzoil)-1-piperazin¡lj-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptane-5-carboxilato; (-)-1-[3-[(1S),4(S)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1Jheptan-2-il)-1-oxopropilj-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetiibenzoil)piperazina; 1 ,1-dimetiletil-[2-[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperazinil]-3-oxopropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabic¡cIo-[2.2.1jheptan-2-ilj-2-oxo-1(R)-feniletil]carbamato; diclorhidrato de 2-[(R)- amino(feniI)acefilJ-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazin¡lj-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1 jheptano (enantiómero); (-)-1 ,1-dimetiletil-4-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetil-benzoil)-1 -piperazinilj-2-oxoetil]amino]-1 -piperidinacarboxilato (enantiómero); diclorhidrato de (+,-)-2-(3,4-diclorofenil)-4-[3,5-dimetilbenzoilj-1-[(4-piperidini!amino)acet¡ljpiperazina; diclorhidrato de (-)-2(R)-(3,4-diclorofen¡I)-4-[3,5-dimetilbenzoilj-1 -[(4-piperidinilamino)acetil]piperazina (enanfiómero); 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[1-oxo-3-[5-fenilsuIfonil)-2,5-diazab¡cicIo[2.2.1Jheptan-2-iljpropil]piperazina; 5-[1-cianoimino)-1-met¡ltio]-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzo¡l)-1-piperazinil]-3-oxopropiI-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; 5-[1-(cianoimino)-1-fenilaminomet¡lj-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetílbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 Jheptano; 5-[1-(cianoimino)-1-fenilmetilaminometilj-2-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimefilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-(fenilmet¡l)-2-azabic¡clo[2.2.2joctan-6-iljmetilamino]acetil]piperazina; 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[6-(fenilmetil)-6-azabiciclo[3.2.2]nonan-3-iljaminojacetiljpiperazina; metil-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-iljcarbonil-2-feniljcarbamato (enanfiómero); N-[1(R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1-piperaziniIj-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-iljcarbonil-2-feniletil]-N'-metilurea (enantiómero); 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoiI)-1- piperazinilj-3-oxopropil]-2-[2(R)-[[(metiIamino)carboniljamino]-1-oxo-3-(2-tien¡l)propil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano (enanfiómero); 2-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaziniIj-3-oxopropilj-5-[2-[[imino(metilamino)metiljaminoj-1-oxo-3-fenilpropilj-1(S),4(S)-2,5-diazobiciclo[2.2.1 jheptano; 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-2-(2(R)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 Jheptano (enantiómero); 5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-p¡perazin¡lj-3-oxopropil]-2-(2(S)-hidroxi-1-oxo-3-fenilpropil)-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano (enanfiómero); 2-[2(S)-(cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropiI]-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano (enantiómero); 2-[2(R)-(cianometoxi)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2(R)-(3,4-dicIorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaziniI]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1]heptano (enantiómero); 2-[2(R)-2-(aminohidroxiimino)etoil]-1-oxo-3-feniiprop¡lj-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinii]-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; [1 (R)-[[5-[3- [2(R)-(3,4-d¡clorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaz¡n¡l]-3-oxoprop¡lj- 1 (S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]heptan-2-iIjcarbonil]-2-feniletiljmetilcarbamato (enantiómero); [1 (S)-[[5-[3-[2(RH3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinilJ-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]carbonii]-2-feniletiljmetiicarbamato (enantiómero); 2-[2(S)-metoxi-1 -oxo-3-fenilpropilj-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo-[2.2.1 jheptano (enantiómero); (1 R,4R)-1 ,1- dimetiletil-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1jheptano-2-carboxilato y (1S,4S)-1,1-dimetiletil-5-hidroxi-2-azabiciclo[2.2.1jheptano-2-carboxilato (7); (exo)-1 ,1-dimetiletil-5-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetoxij-1 -(R),4(R)-2-azabiciclo [2.2.1 jheptano-2-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-[[[exo-1 (R),4(R)-2-azabiciclo[2.2.1 jheptan-5-iljoxijacetiljpiperazina (enantiómero B); 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[exo-2-(3-tienilmetil)-1(S),4(S)-2-azabiciclo[2.2.1 jheptan-5-iljoxijacetiljpiperazina (enantiómero); 1 ,1-d¡met¡letil-3-exo-hidrox¡-8-azabiciclo[3.2.1joctano-8-carboxilato (3) y 1 ,1-dimetiletil-3-endo-hidroxi-8-azabic¡clo[3.2.1joctano-8-carbox¡lato (4); (exo)-1 ,1-dimetiletil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-2-oxoetoxi]-8-aza[3.2.1joctano-8-carboxilato (enantiómero); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diciorofenil)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-[[[exo-8-aza-3.2.1J1]octan-3-iljoxijacetiljpiperazina (enantiómero); (endo)-1 ,1-dimetiletil-3-[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-2-oxoetoxi]-8-aza[3.2.1joctano-8-carboxilato (enantiómero B); sal clorhidrato de 2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[endo-8-aza-3.2.1joctan-3-iljoxijacetiljpiperazina (enantiómero); N-1 (R)-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinilj-3-oxopropil]-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1jheptan-2-il]carbonilj-2-feniletiljmetilsulfonamida (enantiómero); 2-[2(R)-(cianometilamino)-1-oxo-3-fenilpropil]-5-[3-[2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaziniIJ-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano; 1,1-dimet¡letil[1(R)-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4- diclorofenil)-4-(3,5-dimetiIbenzo¡l)-1-piperazinilj-2-oxoetiijaminoj-2-azabiciclo[2.2.1j-heptan-2-iljcarbonilj-2-feniletiljcarbamato, mezcla racémica; diclorhidrato de endo-2-(2(R)-amino-1 -oxo-3-feniipropil)-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]amino]-2-aza[2.2.1 jheptano (enanfiómero); 1 ,1-dimetiletil-3-[(fenilmetil)amino]-8-azabiciclo[3.2.1joctano-8-carboxilato (productos exo y endo); 1 , 1 -dimetiIetil-3-[[2-[2-(R)-(3,4-diciorofenil)-2-oxoetiljendo-aminoj-8-azabiciclo[3.2.1joctano-8-carboxilato; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-azabiciclo-[3.2.1joctan-3-iljendo-aminojacetiljpiperazina; 1 ,1-dimetiletil-3-[[2-[2-(R)-(3,4-diclorofeniI)-2-oxoetiljexo-aminoj-8-azabiciclo-[3.2.1]octano-8-carboxilato; clorhidrato de 2-(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-[[[8-azabiciclo-[3.2.1]octan-3-iljexo-aminojacetiljpiperazina; diclorhidrato de exo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofeniI)-4-(3,5-dimet¡lbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetil]aminoj-8-aza[3.2.1Joctano (enantiómero); 1,1-dimetiletil-[1(S)-[[endo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimeti!benzoiI)-1 -piperazinilj-2-oxoetil]aminoj-8-aza[3.2.1 joctan-8-il]carbonil-2-feniletiljcarbamato (enantiómero); diclorhidrato de endo-8-(2(S)-amino-1-oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperaziniij-2-oxoetil]aminoj-8-aza[3.2.1 joctano (enantiómero); 1 ,1-dimetiletil-[1(R)-[[exo-3-[[2-2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiljaminoj-8-aza[3.2.1Joctan-8-iljcarbonilJ-2-fen¡letil]carbamato (enantiómero); diclorhidrato de exo-8-(2(R)-amino-1 -oxo-3-fenilpropil)-3-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1-piperazinil]-2-oxoetiljamino]-8-aza- [3.2.1joctano (enantiómero); (+,-)-N-[4-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzo¡l)-1-piperazinilj-2-oxoet¡l]aminoj-2-azabiciclo[2.2.1jheptan-2-iljmetilj-feniljacetamida; (+,-)-N-[3-[[endo-5-[[2-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimefil-benzoil)-1-piperazinilj-2-oxoetiljaminoj-2-azab¡c¡clo[2.2.1jheptan-2-iljmetiljfeniljacetamida; (+,-)-1,1-dimetiletil-trans-2-[[5-[3-[2(R)-(3,4-diciorofenil)-4-(3,5-d¡metilbenzo¡l)-1-piperaz¡n¡lj-3-oxopropilj-1(S),4(S)-2,5-diaza-b¡ciclo-[2.2.1jheptan-2-iljcarbonilj-3-fenil-1-azetidincarboxilato (enantiómero); diclorhidrato de (+,-)-5-[3-[2(R)-(3,4-diclorofenil)-4-(3,5-dimetilbenzoil)-1 -piperazinilj-3-oxopropilj-2-[(trans-3-fenil-2-azetidinil)-carbonilj-1(S),4(S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1 jheptano (enantiómero).
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