MXPA01009484A - Tratamiento de trastorno de estres post-traumatico, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos neuropsiquiatricos relacionados - Google Patents

Abstract

La presente invención describe un tratamiento novedoso para trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastornos de ansiedad, trastornos del estado deánimo, trastornos psicóticos, trastornos somatoformes, y síntomas neuropsiquiátricos resultando de trastornos del movimiento. El tratamiento de la presente invención utiliza cualquier agente que simultáneamente actúe como antagonistas del receptor de glutamato del tipo NMDA y agonistas del receptor GABA-A. Preferiblemente, estas dos actividades son características de un solo agente, por ejemplo acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio). Alternativamente, agentes separados que tienen estas actividades pueden ser combinados como un compuesto o mezcla y por lo que se administran juntos. La invención también proporciona para un tercer agente que actúa como un agente bloqueador del receptor NMDA no competitivo o bloqueador de canal de ion, que aumenta el efecto del tratamiento principal. Un agente bloqueador del canal de ion particularmente preferido es magnesio.

Description

f TRATAMIENTO DE TRASTORNO DE ESTRÉS POST-TRAUMATICO, TRASTORNO OBSESIVO-COMPULSIVO Y TRASTORNOS NEUROPSIQUIATRICOS RELACIONADOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN 5 La presente solicitud es una solicitud de Continuación en parte de la Solicitud de Patente Norteamericana co-pendiente Número de Serie 09/006,641, presentada el 13 de enero, 1998, los contenidos completos de lo cual se incorporan en la presente para referencia. 10 La presente invención se refiere a tratamientos de fármaco novedosos para trastornos neuropsiquiátricos, por ejemplo, trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo y trastornos somatoformes . Estos tratamientos alivian síntomas de trastornos caracterizados por pensamientos, percepciones o comportamientos, escenas retrospectivas, estereotipadas, no deseadas, inoportunas, o involuntarias. Estos incluyen trastornos de estrés post-traumático, trastorno obsesivo- compulsivo, trastorno de somatización, hipocondriasis, y trastorno dismórfico corporal. La terapia de fármaco contemporáneo de estas condiciones se limita en la eficacia, con muchos pacientes que continúan teniendo síntomas a pesar del tratamiento. Los antidepresivos, estabilizadores del estado de ánimo, fármacos anti-ansiedad, y fármacos antipsicóticos todos han sido utilizados para tratarlos. Aún cuando proporcionan algún alivio, el fenómeno mental reiterado, inoportuno persistente puede permanecer como un síntoma aflictivo. Así, cuando una persona con trastorno de estrés post-traumático es tratada con un antidepresivo, el estado de ánimo puede mejorar mientras la "escena retrospectiva" del acontecimiento traumático continúa. Claramente, existe una necesidad para las eficacias de medicamentos adicionales para el tratamiento de estos trastornos, y especialmente para medicamentos que reprimen o eliminan los pensamientos, percepciones y comportamientos no deseados, inoportunos, o involuntarios de estos trastornos. Tales medicamentos pueden también ser usados para reducir tales síntomas cuando ocurren como parte de otro síndrome psiquiátrico, tal como depresión o esquizofrenia, o cuando son incidentales para un trastorno neurológico tal como el síndrome de Tourette o enfermedad de Huntington. Se ha iniciado la revisión de las condiciones prototípicas para las cuales el tratamiento novedoso es útil: Trastornos de Estrés Post-traumático (PTSD) Descripción de PTSD El trastorno de estrés post-traumático es una respuesta inmediata o retardada para un acontecimiento catastrófico, caracterizado por las siguientes características : "re-experimentando el trauma, insensibilidad síquica o evasión de estímulo asociado con el trauma, y excitación incrementada. El fenómeno de re-experimentación incluye memorias impertinentes, escenas retrospectivas, pesadillas, y angustia psicológica o fisiológica en respuesta a recuerdos de trauma. Las memorias impertinentes son espontáneas, no deseadas, recuerdos angustiantes del acontecimiento traumático. Las pesadillas repetidas contienen motivos del trauma o recreación altamente exacta y detallada del o los acontecimientos actuales. Las escenas retrospectivas son estados disociados en los cuales los componentes del acontecimiento se recuerdan, y las personas sienten como si él o ella experimentaran el acontecimiento durante unos pocos segundos tan largos como dias. La reactividad al estímulo relacionado al trauma puede implicar angustia emocional intensa o síntomas físicos similares a aquellos de un ataque de pánico, cuando el paciente se expone a observaciones, sonidos, olores o acontecimientos que se presentaron durante el acontecimiento traumático. La evasión puede incluir pensamientos, sentimientos, situaciones o actividades que son recuerdos del trauma. La insensibilidad puede ocurrir a través de amnesia, el desinterés emocional, afecto restringido, o pérdida de interés en las actividades. La excitación incrementada puede incluir insomnio, irritabilidad, hipervigilancia, respuesta de espanto incrementada, o concentración deteriorada. Este trastorno puede tener efectos penetrantes en la conducta interpersonal de los individuos y todas las esferas de su vida". (Charney DS et al.: Neurobiological mechanisms of human anxiety. In Fogel BS, Schiffer RB, Rao SM: Neuropsychiatry, Baltimore: Williams & Wil ins, 1996, pp. 257-286) . Epidemiología de PTSD Entre los veteranos Americanos de la Guerra de Vietnam, la relación del predominio de vida del PTSD se estima como 31% en hombres y 27% en mujeres; el predominio actual estimado es 15% y 8.5%, respectivamente. En un resumen de víctimas femeninas de crimen, el predominio de vida de PTSD es 13% y el predominio actual 3%. En conjunto, el PTSD afecta 2% o más de la población Norteamericana (Charney et al., supra) . Entre la gente con lesiones relacionadas al trabajo, la relación de PTSD puede exceder un tercio, o aún un medio, si la gente con síndromes de PTSD parciales se incluyen (Asmundson GJ, et al.: Postraumatic stress disorder and work-related injury. J Anxiety Disord, 12:57-69, 1998 Jan-Feb) . Evidentemente, el PTSD es un problema de salud pública significante. Complicaciones y co- orbilidad Existe una fuerte asociación entre el PTSD y el abuso de sustancias, especialmente alcoholismo (Coffey SF, et al: Screening for PTSD in a substance abuse sample: psychometric properties of a modified versión of the PTSD Sy ptom Scale Self-Report. J Trauma Stress, 11:393-9, 1998 Apr) . Además, el PTSD crónico puede incrementar un riesgo a largo plazo a las personas de un amplio rango de enfermedades crónicas. El largo plazo repetido de hombres expuestos a varias tensiones relacionadas a combate severo mostró que el PTSD significativamente incrementa el riesgo de trastornos desarrollados de los sistemas circulatorio, digestivo y respiratorio, así como también, enfermedades infecciosas, y trastornos neurológicos y psiquiátricos diferentes de PTSD (Boscarino JA: Diseases among men 20 year after exposure to severe stress: implications for clinical research and medical care. Psychosom. Med., 59-605-14, 1997 Nov-Dec) . Varios estudios sobre la década pasada han identificado factores de riesgo para el desarrollo de PTSD siguiendo un acontecimiento traumático agudo. Esto incluye inteligencia inferior, una narración desarrollada menor del acontecimiento traumático, una historia de trauma anterior, y una frecuencia cardiaca elevada al tiempo de la examinación médica post-traumática. Si una persona desarrolla un trastorno de estrés agudo después de un acontecimiento traumático mayor (es decir, muestra inmediatamente síntomas asemejando aquellos del PTSD), aquel individuo es probable que continúe teniendo síntomas, y eventualmente justificar, un diagnóstico de PTSD. Estas consideraciones implican que una población en alto riesgo para PTSD puede ser identificada. Si existe un fármaco no tóxico que significativa y específicamente reduce los síntomas del PTSD, éste podría ser utilizado en esta población de alto riesgo para evitar el desarrollo del PTSD. Patofisiología del PTSD La patofisiología del PTSD implica disturbios en los sistemas cerebrales implicados con la reacción del estrés, incluyendo los ejes ipotalámico-pituitario-suprarrenal, y sistemas que implican norepinefrina, serotonina, opiatos endógenos, y ligandos endógenos para receptores benzodiazepina. El PTSD implica la hiperactividad de los sistemas de excitación noradrenérgico, con relación a la baja actividad de los ejes hipotalámico-pituitario-suprarrenal (Henry JP: Psychological and physiological responses to stress: the right hemisphere and the hypothalamo-pituitary-adrenal axis, an inquiry into problems of human bonding. Acta Physiol Scand Suppl, 640:10-25, 1997). Por otro lado, la baja actividad de los mecanismos opiatos endógenos puede contribuir a los síntomas de PTSD. (Baker DG, et al: Cerebrospinal fluid and plasma beta-endorphin in combat veterans with post-traumatic stress disorder. Psychoneuroendocrinology, 22:517-29, 1997 Oct). Experimentos en animales sugieren que los procesos mediados por el receptor NMDA son probables para estar implicados en el establecimiento de la conducta como ansiedad siguiendo acontecimientos estresantes. Lo último induce la potenciación a largo plazo (LTP) que afecta las conexiones dentro de la amígdala, y entre la amígdala y sus eferentes. Una deducción natural es que los procesos mediados por el receptor NMDA están implicados en el desarrollo del PTSD en humanos (Adamec R: Transmitter systems involved in neural plasticity underiying increased anxiety and defense: implications for understanding anxiety following traumatic stress. Nauroscience and biobehavioral reviews 21(6): 755-65, 1997) . En una revisión reciente, dos investigadores israelitas describieron un papel central de receptores NMDA en trastorno de estrés post-traumático, así como también esquizofrenia, alcoholismo y depresión mayor. Propusieron que los agentes que modulan la función del receptor NMDA podrían ser útiles en tratar todos estos trastornos (Heresco-Levy U, Javitt DC: The role of N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-mediated neurotransmission in the pathophysiology and therapeutics of psychiatric syndromes. Eur Neuropsychophar acol 1998 May; 8 (2) : 141-52) . Sin embargo, ellos proponen acamprosato en el tratamiento de PTSD, sin la combinación del receptor NMDA y acciones del receptor GABA-A en el tratamiento de estos trastornos. En adición a la amígdala y sus conexiones, el PTSD implica disfunción del núcleo caudado. Lucey et al. (1997) en un estudio SPECT, mostró que los síntomas de PTSD fueron negativamente correlacionados con el flujo sanguíneo caudado, con la correlación más fuerte del lado derecho. (Lucey JV, et al.: Brain blood flow in anxiety disorders. OCD, panic disorder with agoraphobia, and post-traumatic stress disorder on 99mTcHMPAO single photon emission tomography (SPET) .Br J Psychiatry, 171:346-50, 1997 Oct). El papel del GABA en la patofisiología del PTSD no ha sido establecido. Las benzodiazepinas pueden aliviar ansiedad asociada con PTSD. Sin embargo, usualmente no dan mucho para los síntomas específicos del trastorno. En un estudio de sobrevivientes de trauma, la administración temprana de benzodiazepinas de alta potencia siguiendo el trauma no evitan el desarrollo de PTSD, aun sin embargo esto reduce la excitación fisiológica, por ejemplo, frecuencia cardiaca de descanso (Gelpin E, et al.: Treatment of recent trauma survivors with benzodiazepines: A prospective study. J Clin Psychiatry, 57:390-4, 1996 Sep). Además, el flumazenil antagonista de benzodiazepina no produce un incremento en la ansiedad de los síntomas de PTSD en pacientes con PTSD (Randall PK, et al.: Effects of the benzodiazepine antagonist flumazenil in PTSD. Biol Psych 38 (5) : 319-24, 1995). Tratamiento con fármaco de PTSD El tratamiento con fármaco de PTSD ha tenido éxito limitado. No es sorprendente en vista de esto, un amplio rango de medicamentos han sido probados. Pacientes individuales tienen beneficio de varios fármacos, pero ninguno ha surgido como un tratamiento estándar. Quizás los beneficios más pronosticables vienen tratando ansiedad aparente y depresión con fármacos anti-ansiedad y antidepresivos, y de tratar síntomas psicóticos con fármacos antipsicóticos. Estos tratamientos alivian el sufrimiento y pueden mejorar la función, pero no pueden en general cambiar los síntomas núcleo de pensamientos e imágenes indeseables, hiper-excitación e insensibilidad emocional. Clases de medicamentos que han ayudado a pacientes individuales con PTSD incluyen benzodiazepinas, antagonistas de dopamina (neurolépticos) , inhibidores de re-incorporación de serotonina específica (SSRIs) , antidepresivos tricíclicos, fármacos antiepilépticos (AEDs), litio, bloqueadores beta-adrenérgicos y clonidina (un agonista de alfa 2-adrenérgico) , para nombrar unos pocos. Ciproheptadina, un bloqueador del receptor de serotonina, ha mostrado eficacia para la supresión de pesadillas en pacientes con PTSD (Gupta S, et al, : Efficacy of ciproheptadine for nightmares associated with posttraumatic stress disorder. Compr Psychiatry, 39:160-4, 1998 May-Jun) . Recientemente, risperidona, un neuroléptico atípico, mostró que reprime el fenómeno mental indeseado en niños y adolescentes con PTSD - pero no así completamente (Horrigan J, presentation at the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry annual meeting, October 1998; reported in Psychiatric News, December 18, 1998) . Una búsqueda de patente de texto íntegro en el "tratamiento" y "trastorno de estrés post-traumático" produjo 13 patentes relevantes (Patentes Norteamericanas Números 5,028,612; 4,962,128; 5,484,794; 5,488,056; 5,574,028; 5,574,029; 5,574,053; 5,708,014; 5,726,193; 5,763,457; 5,776,969; 5,852,036; 5,852,037), ninguna de las cuales tratan con glutamato o mecanismos relacionados con GABA. Varias patentes en la química que afectan la neurotransmisión de glutamato NMDA incluyen PTSD en una lista grande de trastornos psiquiátricos potencialmente tratables con estos químicos. A la fecha, sin embargo, ningún antagonista de glutamato específico ha sido probado como un tratamiento para PTSD en humanos. En particular, no existe literatura que sugiera o reporte la combinación de los antagonistas del receptor NMDA y agonistas de GABA-A, o el uso de un fármaco con acciones de antagonista NMDA-agonista GABA-A combinados, en el tratamiento de PTSD. Una publicación reciente revisó "The role of NMDA receptor-mediated neurotransmission in the pathophysiology and therapeutics of psychiatric syndromes" (Heresco-Levy U, Javitt, DC, European Neuropsychophar acology 8(1998):L 141-152) . Los autores observan que los antagonistas NMDA infundidos en la amígdala pueden bloquear la adquisición de una respuesta al espanto mejorada, y deducen que la potenciación a largo plazo dependiente de glutamato puede ser crítica para el desarrollo de miedo condicionado y la codificación de memorias traumáticas. Sin embargo, sugieren que los mejoradores de neurotransmisión mediada por el receptor NMDA puede tener efectos terapéuticos en el PTSD. Continúan para declarar que los sobre-reguladores de neurotransmisión de NMDA pueden también revertir o evitar los déficits cognitivos asociados con PTSD. Heresco-Levy y Javitt también describen la hipótesis que la esquizofrenia es un estado de hipoglutamatérgico, mientras que proponen que la neurotransmisión de glutamato NMDA excesiva puede subyacer bajo ciertos casos de depresión mayor. D-cicloserina, un agonista-antagonista mezclado que enlaza al sitio glicina en el receptor NMDA, es avanzado como un tratamiento para ambas condiciones. Es evidente de estas y otras revisiones (no enumeradas aquí) que las anormalidades de la neurotransmisión de glutamato NMDA están asociadas con síntomas psiquiátricos y síndromes y los diversos moduladores de la neurotransmisión de glutamato-NMDA son candidatos para uso terapéutico en trastornos mentales. Sin embargo, la literatura disponible no propone que los antagonistas NMDA pueden ser terapéuticos para PTSD, OCD, o los pensamientos repetitivos, percepciones, y acciones que pueden ocurrir como parte de otros trastornos neuropsiquiátricos . La literatura es totalmente sigilosa en el tratamiento con agentes que combinan el antagonismo NMDA con agonismo GABA-A. En resumen, PTSD es un trastorno común con morbilidad significante y complicaciones frecuentes, que incluyen enfermedades físicas y abuso de sustancias. El tratamiento de fármaco disponible se limita en eficacia. Aunque un papel de glutamato y receptores de NMDA en el establecimiento de PTSD se sugiere por modelos animales, los antagonistas del receptor NMDA específico no han sido reportados como un tratamiento para PTSD en pacientes humanos. Existe la necesidad de fármacos adicionales para tratar PTSD, que pueden proporcionar alivio de síntomas específicos del trastorno, sin toxicidad inaceptable. Un tratamiento de fármaco eficaz puede no únicamente tratar PTSD, pero puede evitar si se da después rápidamente el estrés . Trastorno Obsesivo-Compulsivo Descripción de OCD El trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) es un trastorno de ansiedad caracterizado por obsesiones recurrentes o compulsiones suficientes para provocar angustia marcada. Estos comportamientos son consumidores de tiempo, o significativamente interfieren con el funcionamiento normal de la persona, actividades sociales, o relaciones. Las obsesiones son ideas recurrentes, pensamientos, imágenes, o impulsos que entran en la mente y son persistentes, indeseables, y no bienvenidos. Se han hecho intentos para ignorar o suprimir los pensamientos, o para neutralizarlos con algún otro pensamiento o acción. El individuo los reconoce como un producto de su propia mente. Las compulsiones son repetitivas, comportamientos determinados realizados en respuesta a una obsesión, y se diseñan para neutralizar o evitar la incomodidad o algún acontecimiento o situación espantosa. Sin embargo, la actividad es excesiva, o no conectada de forma realista con aquel que está diseñado para prevenir. La persona afectada reconoce que su conducta no es razonable. (Robertson MM, Yakely J: Gilíes de la Tourette syndrome and obsessive-compulsive disorder. In: Fogel BS, Schiffer RB, Rao SM: Neuropsychiatry. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996, pp.827-870). Epidemiología de OCD La estimación del predominio de vida de OCD en Norteamérica tiene rangos de 1.9% a 3.2%. Formas más ligeras de conducta obsesiva-compulsiva son aún más comunes. El riesgo de vida de desarrollar OCD con un lapso de vida normal ha sido estimado en 5.4% (Bland RC, Newman SC, Orn H: Epidemiology of psychiatric disorders in Edmonton. Acta Psychiatr Scand 77 (Suppl) : 338, 1988) . El trastorno usualmente es crónico, con sólo aproximadamente 1/3 de pacientes que tienen remisiones espontáneas (Robertson and Yakely, supra) . Patofisiología de OCD El OCD es actualmente pensado debido a la actividad excesiva en circuitos neurales que implican la corteza frontal orbital, la región marcada con círculos anterior, los núcleos caudados y el tálamo. La actividad recurrente en estos circuitos produce la característica recurrente, obsesiones y compulsiones esterotípicas. Esta ubicación del OCD ha sido soportada por un número de estudios de imágenes del cerebro con metodologías que difieren y resultados traslapantes (Saxena et al.: Neuroimaging and frontal-subcortical circuitry in obsessive-compulsive disorder. Br. J Psychiatry Suppl 1998; (35) : 26-37 ) . Saxena y colegas hacen hipótesis de la hiperactividad de un circuito frontal-subcortical orbital, debido a un desequilibrio de tono en trayectorias estriado-pálido directas contra indirectas. Las pruebas neuropsicológicas también sugieren disfunción de estructuras orbital-frontal y sus conexiones subcorticales (Schmidtke K, et al.: Cognitive frontal lobe dysfunction in obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry, 43:666-73, 1998 May I; Purcell R, et al.: Cognitive déficits in obsessive-compulsive disorder on tests of frontal-striatal función. Biol Psychiatry, 43:348-57, 1998 Mar 1) . Desde el punto de vista de la función neurotransmisora, el consenso científico más amplio soporta un papel de la disfunción del sistema serotonérgico en OCD. (Robertson and Yakely, supra) . De mayor importancia es la observación que los inhibidores de reincorporación de serotonina (SRI) son los tratamientos de fármacos más consistentemente efectivos del trastorno. Además, estudios han mostrado diferencias en la transmisión serotonérgica' entre pacientes OCD y controles. Como un ejemplo de muchos, pacientes con OCD que tienen un menor incremento en prolactina después de estimular con la d-fenfluramina que los controles normales. (D-fenfluramina es un SRI) . Además, los pacientes con mayor debilitamiento de la respuesta de prolactina tienden a tener peores síntomas de OCD (Monteleone, et al.: Prolactin response to d-fenfluramine in obsessive-compulsive patients, and outcome of fluvoxamine treatment. Br J Psychiatry 170:554-7, 1997 Jun) . La dopamina puede también tener un papel en la producción de síntomas de OCD. Los agonistas de dopamina directos e indirectos, incluyendo levodopa y anfetamina, pueden producir comportamientos "similar a un ritual" esterotípica en animales, y el uso de estimulantes en humanos ha sido documentado para producir acciones repetitivas asemejando los comportamientos compulsivos de OCD (Robertson nd Yakely, supra) . La capacidad de los antagonistas de dopamina al aumentar los efectos terapéuticos de SRIs es compatible con una hipótesis de hiperactividad dopaminérgica a sinapsis implicada en la producción del síntoma. La investigación más reciente ha sugerido un papel para el glutamato en la producción de síntomas OCD, y quizás un papel subordinado para una deficiencia de GABA. Moore et al. (J. Am Acad. Child Adolesc. Psychiatry, June, 1998 37 (6):663-667) reportan un caso de un muchacho de 9 años con OCD estudiado por analizador PET antes y después del tratamiento exitoso con paroxetina, un inhibidor de reincorporación de serotonina específico (SSRI) . Encontraron mayores cambios en la resonancia de glutamato en la región caudada. Infieren que la interacción de serotonina-glutamato se implica en la patofisiología de OCD. En un estudio de receptores de benzodiazepina en membranas de linfocito de pacientes con trastornos de ansiedad, incluyendo OCD, los pacientes con OCD tuvieron 25% menos de los sitios de enlace de benzodiazepina que los controles normales (Rocca P et al.: Peripheral-type benzodiazepine receptors in anxiety disorders. Acta Psychiatrica Scandinavica 84:6: 537-544, 1991 Dec) . Este resultado sugiere que la inhibición enlazada de GABA puede ser deficiente en pacientes con OCD, así como con otros trastornos de ansiedad. Tratamiento del Fármaco de OCD SRIs (es decir, SSRI más clomipramina, un antidepresivo tricíclico con inhibición de reincorporación de serotonina predominante) son el soporte principal del tratamiento de fármaco para OCD. Sin embargo, no todos los pacientes con OCD responden a SRIs, algunos no los toleran, y muchos tienen únicamente una respuesta parcial. (Rasmussen SA, Eisen JL: Treatment strategies for chronic and refractory obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry, 58 Suppl 13:9-13, 1997). En una revisión de 1997, Henrietta Leonard observa que "Los únicos agentes que han mostrado mejora significante como agentes de aumentar a un SRI/SSRI en pruebas sistemáticas han sido clonazepam y haloperidol" . (Leonard H: New developments in the treatment of obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry, 58 Suppl 14:39-45; discussion 46-7, 1997) . El clonazepam es un agonista GABA-A con efectos en la transmisión serotonérgica; haloperidol un bloqueador del receptor dopamina. Otras líneas secundarias, o agentes de aumento, para los cuales existe menor evidencia de soporte, se incluyen otros antagonistas de dopamina, litio, clonidina (un agonista alfa 2-adrenérgico) , inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs) , buspirona (un agonista de serotonina ÍA) , y varios otros fármacos que afectan la transmisión serotonérgica. Los antagonistas de dopamina pueden ser más útiles en el aumento de la respuesta de OCD a SSRI en pacientes con una historia personal o familiar de tics (McDougle CJ: Update on pharmacologic management of OCD: agents and augmentation. J Clin Psychiatry, 58 Suppl 12:11-17, 1997) .

Trastornos somatoformes : Trastorno de Somatización, Trastorno de Conversión, Hipocondriasis, y Trastornos Dismórfico del Cuerpo Descripción de Trastornos somatoformes Los trastornos somatoformes son condiciones caracterizadas por síntomas físicos sin una explicación fisiológica conocida, y se presumen ser provocados por procesos fisiológicos. "La característica común de los Trastornos somatoformes es la presencia de síntomas físicos que sugieren una condición médica general (por lo tanto el término somatoforme) y no son totalmente explicados por una condición médica general, por los efectos directos de una sustancia, o por otro trastorno mental (por ejemplo, Trastorno de Pánico)." (American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC, American Psychiatric Association, 1994) . Los trastornos somatoformes están divididos en un número de síndromes; criterio de diagnóstico formal, completo para estos que pueden ser encontrados en el Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales (American Psychiatric Association, supra) . De relevancia a esta solicitud son tres trastornos en los cuales los pensamientos reiterativos, estereotipados no deseados, (en este caso pensamientos en torno a síntomas somáticos), son prominentes: 1) Trastornos de Somatización es una condición crónica con ataque antes de los 30 años y duración mayor a 6 meses, caracterizada por numerosas enfermedades somáticas sin causas médicas generales demostrables, implicando varios sistemas del órgano diferentes, e incluyendo cuatro síntomas dolorosos, dos síntomas gastrointestinales, un síntoma sexual, y un síntoma neurológico. 2) El Trastorno de Conversión: Enfermedades sensoriales o motoras inexplicables sin una causa médica o neurológica general demostrable. Las enfermedades se valoran por el médico clínico como se relaciona a los factores psicológicos . 3) La hipocondriasis es una preocupación malsana con los temores de tener, o creer que tiene uno ya, una enfermedad seria. Esto se acompaña por mala interpretación de síntomas corporales y evidencia de examinación física y pruebas de laboratorio que excluyen la enfermedad con la cual se preocupa el individuo. Los miedos o creencias provocan angustia y/o deterioro, los últimos 6 meses o más, y no son relevantes por la evaluación y seguridad médica. 4) Trastorno Dismórfico del Cuerpo: es una preocupación malsana con un defecto imaginado en la apariencia, o desproporcionado enormemente respecto a una anomalía física menor actual. Es con frecuencia asociado con los comportamientos compulsivos tales como prurito en la piel, buscando seguridad y verificación reflectora (Phillips KA: Body dysmorphic disorder: diagnosis and treatment of imagined ugliness. J Clin Psychiatry, 57 Suppl 8():61-4). Epidemiología de Trastornos somatoformes Los estimados de predominio varían, dependiendo de la población estudiada. Obviamente, los trastornos son mucho más comunes en muestras clínicas que en la población general. Sin embargo, todavía en la población general, el predominio es sustancial. Unos estudios poco recientes ilustran este punto . 1) En un estudio en la sociedad llevado a cabo por los profesionales generales en dos vecindarios en Florencia, Italia, los autores reportaron las siguientes figuras de predominio de 1 año: 0.7% para trastorno de somatización, 0.3% de trastorno de conversión, 4.5% para hipocondriasis, y 0.7% para trastornos dismórfico corporal. (Faravelli C, et al.: Epidemiology of somatoform disorders: a community survey in Florence, Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 32(l):24-9 1997 Jan). 2) El predominio de trastornos somatoformes en dos prácticas de cuidado principal rurales fue 11.1% (Philbrick JT, et al.: The prevalence of mental disorders in rural office practice. J Gen Intern Med, 11(1):9-15 1996 Jan) . 3) Un resumen comunitario de Chinos Americanos viviendo en Los Angeles mostró un predominio del 3.6% de "neurastenia", un trastorno somatoforme no específico en el Manual de Diagnóstico y Estadística de Trastornos Mentales, pero reconocido ampliamente como un síndrome discreto. La neurastenia tiene características en común con hipocondriasis y trastorno de somatización. De la observación, estos individuos se examinaron para excluir trastornos de ansiedad o depresión como la causa de sus síntomas somáticos. Relación de PTSD a Somatización Los trastornos somatoformes, como PTSD, implican pensamientos, percepciones y comportamientos no deseados reiterativos, indeseables o estereotipados involuntarios. En adición a esta semejanza, PTSD, somatización, y disociación frecuentemente ocurren juntos en algunos pacientes. En un estudio de 500 individuos que habían sido expuestos a experiencias traumáticas, PTSD, disociación, somatización, y no regulación afectada se interrelacionaron altamente, (van der Kolk BA, et al.: Dissociation, somatization, and affect dysregulation: the compiexity of adaptation of trauma. Am J Psychiatry, 153(7 Suppl): 83-93 (1996 Jui). Los autores concluyeron que "PTSD, disociación, somatización, y no regulación afectada representan un espectro de adaptaciones al trauma. Con frecuencia ocurren juntos, pero los individuos traumatizados pueden sufrir de varias combinaciones de síntomas durante horas" Las víctimas de tortura, un estrés más extremo, frecuentemente desarrollan una combinación de somatización y PTSD (Priebe S; Esmaili S: Long-term mental sequelae of torture in Irán—who seeks treatment? J Nerv Ment Dis, 185(2) :74-7 1997 Feb). Patofisiología de Trastornos somatoformes Ha sido sorprendentemente pequeña la investigación en la función cerebral regional en los trastornos somatoformes en general. Sin embargo, ha habido mucho trabajo en la función cerebral regional en dolor clínico y experimental, utilizando tales técnicas como analizando PET y MRl funcional (fMRI) . Similarmente, mucho más es conocido en torno a la neuroquímica del dolor que como la neuroquímica de trastornos somatoformes. El estudio de dolor es una fuente valiosa de ideas relacionadas al tratamiento de trastornos somatoformes, pero obviamente los analgésicos no son tratamientos ipso facto para trastornos somatoformes, ni los tratamientos para trastornos somatoformes necesariamente son analgésicos. El enlace importante es que la angustia emocional relacionada a una percepción somática es una característica común de dolor y los trastornos somatoformes mencionados aquí. El mecanismo fisiológico subyacente de la angustia emocional en los trastornos de somatización es probable para implicar el núcleo del sistema límbico y las trayectorias relacionadas a los aspectos emocionales (como opuestas al sentido simplemente) de la percepción del dolor. La siguiente sección resume algunos hechos acerca del la transmisión del dolor relevantes a la presente invención. GABA,- Glutamato , y Dolor Los pacientes con algunos tipos de trastornos somatoformes experimentan dolor. La transmisión de dolor y modulación en la médula espinal son fuertemente afectadas por GABA y glutamato. Los procesos mediados por el receptor NMDA están implicados en el desarrollo de estados de hipersensibilidad al dolor. "La información concerniente a los sistemas de amplificación en la médula espinal, tal como el receptor NMDA, es una etapa hacia el entendimiento por qué y cómo una respuesta dolorosa no es siempre igual a los estímulos. Tales acontecimientos tienen paralelos con otros eventos plásticos tales como potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo" (Dickenson AH, et al.: The pharmacology of excitatory and inhibitory amino acid-mediated events in the transmission and modulation of pain in the spinal cord. Gen Pharmacol, 28 (5): 633-8 1997 May). De manera final, el balance de la amplificación mediada por NMDA y atenuación mediada por GABA determina la intensidad de la señal de dolor transmitida de la médula espinal al cerebro. Dickenson et al. ( supra) observa que en condiciones inflamatorias, se incrementa la actividad de GABA que hace resaltar el incremento de la actividad de glutamato, mientras en el dolor neuropático, no. Esto corresponde a la observación clínica que el dolor neuropático puede ser más agudo que el dolor debido al daño de tejido e inflamación. La estimulación de la médula espinal es usada clínicamente para aliviar dolor intratable, por ejemplo, de cáncer. En modelos animales, el efecto de la estimulación de la médula espinal es para disminuir la liberación de glutamato y aspartato a los defensas dorsales, y para incrementar la liberación de GABA (Cui JG, et al.: Spinal cord stimulation attenuates augmented dorsal horn reléase of excitatory amino acids in mononeuropathy via a GABAergic mechanism. Pain, 73(1): 87-95 (1997 Oct). Esto soporta la idea que más GABA y menos glutamato (en la vecindad de los receptores NMDA) se asocia con la analgesia. La actividad espontánea de las neuronas de la defensa dorsal es suprimida por GABA e incrementada por glutamato, a través de un mecanismo dependiente del receptor NMDA. La liberación aumentada de GABA parcialmente explica los beneficios analgésicos de la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) . En un modelo de gato, los efectos analgésicos de estimulación eléctrica de nervios periféricos estuvieron parcialmente bloqueados por picrotoxina, un antagonista GABA-A - que sugiere un componente mediado por GABA-A (Jeong Y, et al.: Effects of iontophoretically applied naloxone, picrotoxin and strychnine on dorsal horn neuron activities treated with high frequency conditioning stimulation in cats. Yonsei Med J, 36(4):336-47 1995 Sep).

Basado en estudios similares que implican el cerebro así como también la médula espinal, el dolor central, debido al daño al cerebro o médula espinal, ha sido atribuido a una combinación de mecanismos glutamatérgicos y GABAérgicos. "Evidencia reciente sugiere que el dolor central, es decir, dolor debido al daño del sistema nervioso central, puede ser debido a una neurotransmisión trastornada entre el tálamo sensorial y las áreas corticales sensoriales. El dolor central puede ser controlado ya sea oponiendo la neurotransmisión de glutamato o potencialización de transmisión GABAergic. Se especula que una hipofunción relativa de la inhibición GABAérgica a los niveles talámicos y corticales conduce a un hipertono excitador en aquellas mismas áreas. Una mezcla de los dos marcaría cada paciente. Un enfoque de disección farmacológica a condición de que debería optimizar el tratamiento, hasta ahora globalmente pobre del dolor central" (Cañavero S; Bonicalzi V: The neurochemistry of central pain: evidence from clinical studies, hypothesis and therapeutic implications. Pain, 74(2-3) : 109-14 1998 Feb) . Tratamiento de Fármaco de Trastornos somatoformes Entre los trastornos somatofor es, el Trastorno Dismórfico Corporal tiene el mejor tratamiento de fármaco establecido, SRIs. (Phillips, supra; Phillips KA, et al.: Efficacy and safety of fluvoxamine in body dysmorphic disorder. J Clin Psychiatry, 59(4): 165-71 1998 Apr; Perugi G, et al.: Fluvoxamine in the treatment of body dysmorphic disorder (dysmorphophobia) Int Clin Psychopharmacol, 11(4): 247-54 1996 Dec). Esto no es quizás sorprendente, en vista de su similaridad al OCD, que también responde a SRIs en muchos casos. Phillips puntualiza que el aumento con buspirona o neurolépticos pueden ser atentos en el Trastorno Dismórfico Corporal justo como está en OCD. Sin embargo, los investigadores citados anteriormente observan que únicamente 2/3 aproximados de los pacientes tratados mejoran con SRIs. Para los otros trastornos somatoformes, antidepresivos de varias clases son más frecuentemente usados. Con frecuencia son justificados debido a que los pacientes tienen depresión mayor o distimia concurrente, pero claramente pueden trabajar en casos donde los síntomas somáticos no son acompañados por depresión obvia. El concepto de "depresión enmascarada" o "equivalencia depresiva" ha sido útil por décadas para explicar estas respuestas (Downes-Grainger E, et al.: Clinical factors associated with short-term changes in outcome of patients with somatized mental disorder in primary care. Psychol Med, 28(3):703-ll 1998 May. ) Cuando las quejas somáticas de pacientes y las preocupaciones de proporciones de delirio alcanzados, pueden conseguir alivio a partir de fármacos neurolépticos. Esto, por supuesto, tiene efectos laterales a largo plazo problemáticos tales como disquinesia tardía. Algunos pacientes pueden conseguir alivio pasajero de síntomas somáticos y respecto de opiatos o benzodiazepinas. Desafortunadamente, desarrollan tolerancia.

La dependencia del fármaco de prescripción o abuso puede resultar. El uso de SIRs para Trastorno Dismórfico Corporal representa un progreso significante; de manera que la consciencia que muchos pacientes cuyos síntomas amplificados se beneficiarán de los fármacos antidepresivos, aún si no muestran depresión manifiesta. No obstante, no todos los pacientes responderán a estos tratamientos. Para Trastorno de Somatización, Trastorno de Conversión, e Hipocondriasis, el tratamiento con fármaco a la fecha ha sido menos satisfactorio. El Contexto de la Invención En resumen, PTSD, OCD y cuatro trastornos somatoformes - Trastorno de Somatización, Trastorno de Conversión, Hipocondriasis y Trastorno Dismórfico Corporal, y trastornos neuropsiquiátricos caracterizados por pensamientos, percepciones y comportamientos indeseables, escenas retrospectivas estereotipadas que provocan angustia significante e incapacidad para una porción sustancial de la población general. Un tratamiento de fármaco ampliamente efectivo y tolerable podría mejorar significativamente las perspectivas del tratamiento para pacientes que sufren de estos trastornos neuropsiquiátricos. Además, ofrecerían una nueva opción de tratamiento significativo en psicofarmacología - diferente de antidepresivos, fármacos anti-ansiedad, estabilizadores del estado de ánimo (por ejemplo, litio, valproate) , y neurolépticos. Así, ofrecerá un nuevo método de tratar síntomas residuales de pacientes parcialmente sensibles al tratamiento con cualquiera de estas clases establecidas de agentes psicotrópicos . La presente invención proporciona un método para tratar: (1) trastornos neuropsiquiátricos tales como trastornos de estrés post-traumático (PTSD) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) y trastornos somatoformes, para aliviar síntomas característicos; y (2) síntomas de otros trastornos neuropsiquiátricos tales como Esquizofrenia, Depresión Mayor y Trastorno Bipolar, cuando sus síntomas incluyen pensamientos, percepciones o comportamientos no deseados, indeseables o estereotipados involuntarios recurrentes. Más generalmente, la presente invención proporciona un método para tratar cualquier trastorno neuropsiquiátrico, incluyendo cualquier trastorno de ansiedad, trastorno psicótico, trastorno del estado de ánimo o trastorno somatoforme.

En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar trastornos neuropsiquiátricos administrando un agente farmacológico, que (i) actúa directa o indirectamente como un agonista a los receptores GABA-A e (ii) disminuye la neurotransmisión de glutamato del tipo NMDA por un mecanismo directo, indirecto o modulador. Ejemplos específicos incluyen N-acetilhomotaurinato de calcio (acamprosato) , N-acetilhomotaurinato de magnesio, otras sales de N-acetilhomotaurinato, derivados de N-acetilhomotaurinato con efectos farmacodinámicos similares en GABA y neurotransmisión de glutamato del tipo NMDA, y profármacos que se metabolizan en el hígado, sangre, o cerebro para producir N-acetilhomotaurinato o un derivado con efectos farmacodinámicos similares. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar trastornos neuropsiquiátricos administrando más de un agente farmacológico que, en combinación, actúa para incrementar la neurotransmisión GABA-A y disminuye la neurotransmisión de glutamato del tipo NMDA. La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos neuropsiquiátricos combinando memantina, magnesio, o un antagonista del receptor NMDA no competitivo con acamprosato, u otro compuesto o mezcla del mismo (específicamente incluyendo aquellos enumerados en el párrafo previo) que disminuye simultáneamente la respuesta post-sináptica al glutamato a los receptores del tipo NMDA y también directa o indirectamente incrementan la transmisión GABA-A. En las modalidades preferidas, el magnesio es utilizado como un antagonista del receptor NMDA no competitivo. Alternativamente, un agonista GABA-A puede ser combinado con un compuesto que tiene actividad antagonista NMDA y actividad agonista GABA-A. En otras modalidades preferidas, la presente invención establece que el magnesio puede aumentar el efecto de agentes farmacológicos usados para tratar trastornos neuropsiquiátricos incluyendo trastornos de ansiedad tales como trastorno de estrés post-traumático y trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos somatoformes, trastornos del estado de ánimo, trastornos psicóticos y otros trastornos con pensamientos, percepciones o comportamientos recurrentes estereotipados, que son no deseados, indeseables, o involuntarios. La actividad sinergística de magnesio y agentes farmacológicos que actúan para disminuir simultáneamente la neurotransmisión de glutamato NMDA y aumentar la neurotransmisión de GABA-A ha sido demostrada previamente en el tratamiento de trastornos de movimiento. (Esto es detallado en la solicitud co-pendiente No. de Serie 09/193,892, la cual se incorpora en la presente para referencia) . Así, en la presente invención, el magnesio es combinado con agentes farmacológicos que actúan para disminuir simultáneamente la neurotransmisión del glutamato NMDA y aumentar la neurotransmisión de GABA-A para tratar trastornos neuropsiquiátricos. En otras modalidades, cualquier combinación de agentes que actúan como antagonistas del receptor NMDA junto con uno o más agentes que facilitan la neurotransmisión GABA-A (actuando como agonistas del receptor GABA-A, incrementando la GABA-A, inhibiendo la re-incorporación de GABA a partir de la sinapsis, o incrementando la respuesta post-sináptica a la estimulación del receptor GABA-A) , con o sin magnesio, se usan para tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Una pildora que combina agentes que actúan como antagonistas del receptor de glutamato del tipo NMDA, agonistas GABA y magnesio se proponen como un vehículo específico para la liberación de esta terapia combinada. Además, otras preparaciones oral se sugieren; la mezcla puede ser suministrada en un jarabe, elíxir, o cápsula de tiempo de liberación. La última se sugiere como un método para prolongar la duración de acción de una dosis de la mezcla. En una modalidad final, agentes o combinaciones de agentes que tienen la actividad de antagonismo NMDA y agonismo GABA-A se usan para evitar el desarrollo de PTSD en individuos expuestos a estrés extremo. Alternativamente las composiciones con antagonismo NMDA y agonismo GABA-A combinadas se usan para evitar síntomas de una reacción de estrés aguda a partir de la continuación o evolución del PTSD. Es particularmente preferido que estos agentes se usen para evitar el desarrollo del abuso de sustancias, por ejemplo, alcoholismo, subsecuente al estrés extremo o como una complicación de trastorno de estrés post-traumático. Definiciones "Efectivo": "Efectivo" como se usa en la presente en referencia a dosis enviadas a la administración de una cantidad específica de un agente farmacológicamente activo hecho a la medida para cada paciente que manifiesta síntomas de trastorno neuropsiquiátrico, suficiente para provocar una reducción o mejora en cualquiera de los síntomas asociados, con efectos adversos tolerables. Experimentalmente, dosis de acamprosato varían de 333 mg a 666 mg administradas tres a cuatro veces diariamente son efectivas. Una persona experimentada en la técnica reconocerá que la dosis óptima de un agente farmacéutico administrado variará de un individuo a otro. La dosis en pacientes en forma individual tomará en cuenta la altura, peso, velocidad de absorción y metabolismo del paciente del medicamento en cuestión, y la fase de trastorno para ser tratada, así como también que otros agentes farmacológicos se administran simultáneamente. "No tóxico": Como se usa en la presente, "no tóxico" se refiere a la administración de una dosis de un medicamento en cuestión, en donde los componentes activos en la composición no provocan efectos adversos intolerables al paciente a quien se administran, o juzgan por el médico para ser una contraindicación para continuar el medicamento. "Acamprosato": Como se usa en la presente, "acamprosato" se refiere a N-acetilhomotaurinato de calcio.

Estos dos términos pueden ser usados intercambiablemente. "N-acetilhomotaurinato" y "acetilhomotaurinato" se usan intercambiablemente . "Acamprosato y compuestos relacionados": "Acamprosato y compuestos relacionados" se refieren a actilhomotaurinato de calcio, acetilhomotaurinato de magnesio, otras sales de N-acetilhomotaurinato, y base de acetilhomotaurina, y aquellos derivados de homotaurina o acetilhomotaurina que tienen actividad farmacodinámica similar con respecto a GABA-A y la neurotransmisión de glutamato del tipo y NMDA, y profármacos que se metabolizan en la sangre, hígado, o cerebro para producir acetilhomotaurinato o derivados con actividad farmacodinámica similar con respecto a GABA-A y la transmisión de glutamato del tipo NMDA. El acamprosato disminuye la respuesta intracelular de las neuronas estimuladas por glutamato al receptor NMDA, y mejora la transmisión GABA-A, por lo menos en parte por un efecto antagonista en autorreceptores inhibidores GABA-B pre-sinápticos. Para facilidad de expresión, se refiere a acamprosato y compuestos similares con CNS similares farmacodinámicos por varios términos los cuales como se usan en la presente deben ser respetados como sinónimos: "agonistas de GABA y antagonistas de NMDA", "agonistas GABA-A y antagonistas NMDA", "agentes que incrementan la transmisión GABA y disminuyen la transmisión del glutamato del tipo NMDA", "agonistas GABA y antagonistas de glutamato", y "sobre reguladores de la transmisión GABA y reguladores descendentes de la transmisión de glutamato del tipo NMDA" . "Transmisión GABA-A": La transmisión GABA-A se refiere al fenómeno farmacodinámico asociado con la activación de los receptores GABA-A por GABA. El aumento de la transmisión de GABA-A puede implicar el incremento de la liberación de GABA, disminuyendo su metabolismo, disminuyendo la re-incorporación de GABA a partir de la sinapsis, incrementando el receptor de enlace, o incrementando los efectos celulares del receptor de enlace. "Agonista del receptor GABA-A": "Agonista del receptor GABA-A", como se usa en la presente se refiere a las moléculas que son capaces de mejorar la transmisión de GABA-A (como se definió anteriormente) . "Antagonista del receptor NMDA": Como se usa en la presente, "antagonista del receptor NMDA" es cualquier molécula que inhibe o disminuye la respuesta post-sináptica de los receptores de glutamato del tipo NMDA a glutamato.

"Neurotransmisión de glutamato del tipo NMDA" : "Neurotransmisión de glutamato del tipo NMDA" se usa en la presente para mencionar ampliamente a cualquier cosa que disminuiría la transmisión de glutamato de NMDA, si ésta actúa antes de la sinapsis, al sitio de enlace del receptor, con el canal de ion, con la membrana celular, o dentro de la neurona. Esto incluye cualquier cosa que reduce la liberación del glutamato a la sinapsis con los receptores NMDA, altera el enlace de glutamato a los receptores NMDA o altera el número de receptores NMDA. "Trastorno neuropsiquiátrico" : Como se usa en la presente, "trastorno neuropsiquiátrico" se usa como sinónimo con "trastorno mental", o "trastornos psiquiátricos" el término "Trastornos neuropsiquiátricos, que abarcan cualquier trastorno de ansiedad (por ejemplo, Ataque de Pánico, Agorafobia, Trastorno de Pánico sin Agorafobia, Trastorno de Pánico con Agarofolsia, Agorafobia sin una Historia de Trastorno de Pánico, Fobia Específica, Fobia Social, Trastorno Obsesivo-Compulsivo, Trastorno de Estrés Post-traumático, Trastorno de Estrés Agudo, Trastorno de Ansiedad Generalizada, Trastorno de Ansiedad Debido a una Condición Médica General, y Trastorno de Ansiedad Inducida por Sustancia y Trastorno de Ansiedad de Otra forma no Especificada), cualquier trastorno psicótico (por ejemplo, Esquizofrenia, Trastorno Esquizofreniforme, Trastorno Esquizoafectivo, Trastorno de Delirio, Trastorno Psicótico Breve, Trastorno Psicótico Compartido, Trastorno Psicótico debido a la Condición Médica General, y Trastorno Psicótico Inducido por Sustancias y Trastorno Psicótico de Otra forma no Especificado) y cualquier trastorno del estado de ánimo (Trastorno Depresivo Mayor, Trastorno Distímico, Trastorno Depresivo de Otra forma no Especificado, Trastorno Bipolar I, Trastorno Bipolar II, Trastorno Ciclotímico, Trastorno del Estado de ánimo debido a una Condición Médica General, Trastorno del Estado de ánimo Inducido por Sustancias y Trastorno del Estado de ánimo de Otra forma no Especificado) conocido en la técnica. El "Trastorno Neuropsiquiátrico" es usado en la presente para referirse a cualquier enfermedad neurológica o trastorno mental en el cual un mayor síntoma es el acontecimiento de pensamientos, percepciones, o comportamientos no deseados reiterados, indeseables, o estereotipados involuntarios. Síntomas ejemplares de estos trastornos específicamente incluyen obsesiones, reflexiones a cerca de temores de enfermedad, "escenas retrospectivas" post-traumáticas", experiencias de dolor recurrente en la ausencia de enfermedad somática, compulsiones, y tics. Particularmente los trastornos mentales preferidos con tales síntomas como aspectos característicos incluyen Trastorno Obsesivo-Compulsivo (OCD) , Trastorno de Estrés Post-traumático (PTSD) , Hipocondriasis, Trastorno de Dolor, y Trastorno de Somatización. Otros trastornos mentales preferidos que pueden tener tales síntomas incluyen, pero no se limitan a Esquizofrenia, Depresión Mayor, y Trastorno Bipolar. Los trastornos neurológicos caracterizados por tales síntomas incluyen tics, Síndrome de Gilíes de la Tourette (TS) , y distonia focal; otros trastornos neurológicos que pueden tener muchos síntomas incluyen enfermedad de Huntington. "Trastorno de estrés Post-traumático": El término "trastorno de estrés post-traumático" o "PTSD" como se usa en la presente para describir un trastorno de ansiedad caracterizado por una respuesta inmediata o retrasada a un acontecimiento catastrófico, caracterizado por volver a experimentar el trauma, insensibilidad psíquica o evitación de estímulo asociado con el trauma, y angustia incrementada. El fenómeno de volver a la experiencia incluye memoria indeseada, escena retrospectiva, pesadillas, y angustia psicológica o fisiológica en respuesta a traumas recordados. Tales respuestas son ansiedad que produce y puede tener impacto significante, crónico y agudo, o en la calidad de vida y salud física y emocional del paciente. "Trastorno obsesivo-compulsivo": El "Trastorno obsesivo-compulsivo" u "OCD" es un trastorno de ansiedad caracterizado por obsesiones o compulsiones recurrentes suficientes para provocar angustia marcada en el individuo.

Ellos consumen tiempo o significativamente interfieren con el funcionamiento normal de la persona, actividades sociales, o relaciones. Las obsesiones son ideas recurrentes, pensamientos, imágenes, o impulsos que entran a la mente y son persistentes, indeseables, y no bienvenidas. Los intentos se hacen para ignorar o reprimir los pensamientos, o para neutralizarlos con otros pensamientos o acción. El individuo los reconoce como un producto de su propia mente . Las compulsiones son comportamientos repetitivos, resueltos realizados en respuesta a una obsesión, y se diseñan para neutralizar o evitar la incomodidad o algún acontecimiento o situación espantosas. Una obsesión común con respecto a pensamientos de contaminación, lavado de manos excesivo es una compulsión común. "Disquinesia Tardía": Como se usa en la presente "disquinesia tardía" significa incluir distonia tardía y otros trastornos de movimiento relacionados al uso neuroléptico a largo plazo. La abreviatura TD puede ser usada en lugar del término "disquinesia tardía" "Síndrome de Tourette": El "Síndrome de Tourette" como se usa en la presente es sinónimo con "síndromes Gilíes de la Tourette", "síndrome de Tourette", "trastorno de Tourette", y expresiones similares. La abreviatura TS puede ser usada en lugar de cualquiera de estos términos. "Blefarospasma" : Como se usa en la presente "blefarospasma" incluye síndrome de Meige, que es una combinación de blefarospasma y distonia de la cara y/o cuello. "Trastorno de Tic": El "trastorno de Tic" como se usa en la presente, se refiere a un movimiento, gesto o expresión abrupta repetitiva que con frecuencia imita un fragmento de la conducta resuelta. Los tics se caracterizan por movimientos, estereotipados, reiterativos, pero irregularmente rítmicos. Incluyen tics motor y tics vocal (fónico) . Los trastornos de tic incluyen, por ejemplo, tics simples, tics múltiples y síndrome de Gilíes de la Tourette, definidos como tics múltiples con vocalizaciones. "Trastorno de Movimiento": El "trastorno de Movimiento", como se usa en la presente, es usado para referir a todas las formas de movimiento anormales e involuntarios, incluyendo vocalizaciones. Los trastornos de movimiento incluyen, por ejemplo, disquinesia tardía (TD) , tics, síndrome de Gilíes de la Tourette (TS) , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, y distonias focales tales como blefarospasma. La presente invención se relaciona al tratamiento de cualquier trastorno neuropsiquiátrico (por ejemplo, cualquier trastorno de ansiedad, cualquier trastorno psicótico, cualquier trastorno del estado de ánimo o cualquier trastorno somatoforme) en donde un mayor síntoma es el acontecimiento de pensamientos, percepciones o comportamientos repetitivos, no deseados, indeseables o involuntarios estereotipados. En particular, la presente invención proporciona tratamientos de trastornos neuropsiquiátricos incluyendo PTSD, OCD, y trastornos somatoformes, y el tratamiento para tales pensamientos, percepciones y comportamientos reiterativos cuando ocurren como síntomas de otros trastornos incluyen por ejemplo Esquizofrenia, Depresión Mayor, y Trastorno Bipolar. En un aspecto de la presente invención, se ha descubierto que un agente usado para el tratamiento de alcohólicos abstinentes, y más recientemente para el tratamiento de trastornos de movimiento (ver Solicitud de Patente Norteamericana pendiente, número de serie 09/006,641), y no es contemplado para uso en tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos es efectivo en reducir síntomas asociados con trastornos neuropsiquiátricos . Hace años, se hizo hipótesis que la disquinesia tardía, otros trastornos de movimiento inducido neuroléptico, y trastornos de movimiento espontáneos que se asemejan, representan una forma de oscilación no lineal en circuitos neurales que implican el ganglio basal, y que la oscilación puede ser reducida por agentes que bloquean la neurotransmisión excitadora. Estudios para examinar PET han demostrado metabolismo incrementado en los globos pálidos y corteza de motor principal en pacientes esquizofrénicos con TD, pero no en aquellos sin TD (Pahl et al . , J Neuropsych Clin Neurosci 7:457, 1995). Esto sugiere que TD está asociado con hiperactividad en un circuito de control motor, que funciona como un oscilador no lineal. Como se observó anteriormente, se ha avanzado la hipótesis que agentes que actúan para reducir la ganancia en un circuito de control motor a través del estriado, puede tener una acción benéfica en TD y trastornos de movimiento relacionado (por ejemplo, síndrome de Tourette y tics) . GABA es un neurotransmisor inhibidor en el estriado. El soporte para la hipótesis viene de evidencia animal que indica que agentes que estimulan directa o indirectamente los receptores GABA pueden disminuir disquinesias inducidas neurolépticas (Gao et al. J Neural Transmission 95:63, 1993; Stoessl, Pharmacol . Biochem. Behav. , 54:541, 1996). Ratas con disquinesia inducida neuroléptica demostraron niveles estriados disminuidos de carboxilasa de ácido glutámico, la enzima que limita la velocidad en la producción de GABA (Delfs et al., Exp. Neurol . , 133:175, 1995). Se propone, sin limitar el mecanismo bioquímico de la invención, que los fármacos que actúan para reducir la ganancia en el circuito oscilador hacen hipótesis reduciendo los movimientos involuntarios de disquinesia tardía. GABA, glutamato, y dopamina son los principales neurotransmisores en el circuito. Otros neurotransmisores, incluyendo norefinefrina, serotonina, acetilcolina y opiatos endógenos hacen hipótesis para tener acciones indirectas en el circuito oscilador. En las solicitudes de patente co-pendientes, Nos. de Serie 08/861,801, y 09/193,892, las enseñanzas de las cuales se incorporan en la presente para referencia, se describe que ciertos antagonistas neurotransmisores excitadores son efectivos en tratar trastornos de movimiento y cognoscitivo asociados con TD, distonia tardía, y trastornos de movimiento relacionados. En la presente solicitud, se propone en una forma no limitante que los fármacos del tipo antagonista que actúan para reducir la ganancia en el circuito oscilador pueden ser usados para tratar una amplia variedad de trastornos neuropsiquiátricos que caen bajo un amplio rango de clasificaciones. El soporte para esta hipótesis está establecido posteriormente. Trastornos neuropsiquiátricos relacionados a trastornos de movimiento Existen similaridades dignas de notarse entre PTSD y los tics. Como PTSD, los tics implican los pensamientos e imágenes del fenómeno estereotipado reiterativo involuntario, en el caso de PTSD y movimientos no resueltos simples en el caso de tics. En ambos casos, las representaciones neocorticales son activadas por estriados o contribución límbica. Los tics pueden ser temporalmente reprimidos con esfuerzo consciente. Sin embargo, cuando se detiene el esfuerzo o cuando los tics se rompen a través de, a pesar de un esfuerzo a la supresión, con frecuencia es un rebote en frecuencia o intensidad. Un fenómeno similar ha sido demostrado con imágenes indeseables en un modelo experimental de recuerdo-fenómeno PTSD por sujetos de imágenes de una película aflictiva (Davies MI; Clark DM: Thought suppression produces a rebound effect with analogue post-traumatic intrusions. Behav Res Ther, 36:571-82, 1998 Jun). Existe también una fuerte asociación de OCD con trastornos de movimiento. El OCD se asocia con el síndrome de Gilíes de la Tourette (Tourette syndrome, TS) , así como también con varias otras enfermedades del ganglio basal incluyendo enfermedad de Sydenham chorea y Huntington. Existe fuerte evidencia de un enlace entre OCD y tics motores. Mientras se estima del acontecimiento de OCD en pacientes con TS varía de 5% a más del 50%, todos los estimados son significativamente mayores que el predominio de OCD en la población general. Las características clínicas compartidas entre OCD y TS incluyen "decoloración y disminución de síntomas, edad temprana al ataque, comportamiento ego-distónico (es decir, conducta contraria a unas preferencias conscientes del individuo) , empeoramiento con depresión y ansiedad, y su acontecimiento en la misma familia" (Robertson and Yakely, supra) . Estudios genéticos sugieren que en algunas familias, existe un gen dominante autosomal único que puede ser expresado fenotípicamente como TS, OCD o ambos. TS es más frecuentemente tratado con antagonistas de la dopamina y OCD con inhibidores de reincorporación de serotonina (SRIs) . Sin embargo, la adición de los antagonistas de dopamina pueden aumentar la eficacia terapéutica de SRIs en OCD, y la adición de SSRIs puede aumentar la eficacia de antagonistas de dopamina en TS. Todas de estas consideraciones soportan la idea que existen mecanismos fisiológicos traslapantes para OCD y TS . Los tics y OCD pueden ser producidos por los efectos CNS de una reacción autoinmune a la infección con estreptococos beta-hemolíticos del Grupo A - el síndrome PANDAS - Trastornos Autoinmunes Pediátricos Asociados con Estreptococos (Swedo SE, et al: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections: clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry, 155:264-71, 1998 Feb) . Similarmente, el daño de cerebro traumático puede conducir al nuevo ataque simultáneo de tics y síntomas OCD (Krauss JK; Jankovic J: Tics secondary to craniocerebral trauma. Mov Disord, 12:776-82, 1997 Sep). Los síntomas OCD se compararon entre pacientes con blefarospasma, una distonia focal provocada por disfunción de ganglio basal, y espasmo hemifacial, un síndrome con síntomas superficialmente similares, pero debidos a la disfunción de nervio periférico. Los pacientes de blefarospasma tuvieron síntomas OCD más significativamente en una lista de chequeo de síntomas (Broocks, et al.: Higher prevalence of obsessive-compulsive symptoms in patients with blepharospasm than in patients with hemifacial spasm. Am J Psychiatry, 155:555-7, 1998 Apr) . OCD no está únicamente asociado con TS, pero el fenómeno obsesivo-compulsivo comparte características clínicas comunes con los tics. Ambos implican fenómenos reiterativos, estereotipados, involuntarios. En el caso de OCD, hay pensamientos o secuencias motoras resueltas (rituales compulsivos) ; en el caso de los tics son más simples, sin movimientos resueltos. Ambos implican activación de representaciones neocorticales por contribuciones límbicas o estriadas. Como se observó anteriormente, existen similaridades clínicas y fisiológicas entre los tics, las obsesiones y rituales de OCD, y los pensamientos e imágenes indeseadas de PTSD. Aunque, la asociación patofisiológica, epidemiológica y clínica de tics y OCD es algo más fuerte que aquellas de PTSD con tics, el PTSD y OCD pueden estar correlacionados con los tics. Por lo tanto, se razonó que los tratamientos útiles para los tics podrían ayudar para el fenómeno indeseado en PTSD, y que si son utilizados en PTSD, podrían también ser utilizados para las obsesiones y compulsiones de OCD. Un enlace entre los trastornos de movimiento y trastornos somatoformes pueden estar hechos a través de la correlación entre trastornos sematoformes, PTSD y OCD. Unos pocos estudios relevantes son como siguen: 1) Rogers et al. estudio el predominio de trastornos somatoformes en una muestra de 654 pacientes con trastornos de ansiedad. Treinta y seis (5.5%) de los sujetos tuvieron trastornos somatoformes pasados o actuales. Los sujetos con trastornos somatoformes fueron significativamente más probables de tener historias de trastorno de estrés post-traumático (22% contra 8%) (Rogers MR, et al.: Prevalence of somatoform disorders in a large sample of patients with anxiety disorders. Psychosomatics, 37(l):17-22 1996 Jan-Feb) . 2) Mujeres con dolor pélvico crónico no explicado por una evaluación ginecológica minuciosa se compararon con controles que estuvieron ya sea libres de dolor, o tuvieron dolor en alguna otra área del cuerpo. Las mujeres con dolor pélvico crónico tuvieron una relación mucho más alta de abuso sexual pasado que aquellas de los otros dos grupos (Collett BJ, et al.: A comparative study of women with chronic pelvic pain, chronic nonpelvic pain and those with no history of pain attending general practitioners . Br J obstet Gynaecol, 105(1) :87-92 1998 Jan) . 3) Un estudio de 45 pacientes con pseudoataques (ataques no epilépticos) , con diagnóstico de pseudoataque confirmado por vídeo simultáneo y grabación EEG, reveló un predominio del 49% de trastorno de estrés post-traumático (Bowman ES; Markand ON: Psychodynamics and psychiatric diagnoses of pseudoseizure subjects. Am J Psychiatry, 153(1) :57-63 1996 Jan) . 4) Un estudio de 442 pacientes con OCD reveló que el 12% tuvieron un diagnóstico concurrente de trastorno dismórfico corporal. Los autores concluyeron que los dos trastornos están "fuertemente relacionados" (Simeón D, et al.: Body dysmorphic disorder in the DSM-IV field trial for obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry, 152 (8) : 1207-9 1995 Aug) . Como se observó anteriormente, estudios subsecuentes han mostrado que SRIs, el soporte principal del tratamiento para OCD, son eficaces en el tratamiento del trastorno dismórfico corporal. 5) Mujeres con dolor pélvico crónico inexplicable por una evaluación ginecológica mostraron la misma anormalidad de regulación hipotalámica-pituitaria-suprarrenal como se ve en mujeres con PTSD. Comparado con controles normales, en ambos casos el suprarrenal produce menos cortisol en respuesta a ACTH, y el cortisol se suprime más con una dosis menor de dexametasona (Heim C et al.,.: Abuse-related posttraumatic stress disorder and alternations of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in women with chronic pelvic pain. psychoso Med. 60 (3) : 309-318 1998 May-Jun) . 6) Un estudio de 256 estudiantes de colegio demostraron una correlación positiva entre hábitos y tics nerviosos auto reportados, sus consciencias de sensaciones corporales, y su nivel de ansiedad (Woods DW, et al.: Habits, tic, and stuttering. Prevalence and relation to anxiety and somatic awareness. Behav Modif, 20(2):216-25 1996 Apr) Mientras la dirección de la causalidad no es clara, la asociación es compatible con la idea que un disturbio fisiológico subyacente común puede predisponer a los individuos a tics y amplificación de síntomas somáticos. Tomados juntos, estudios como estos sugieren que el trauma puede conducir a PTSD y a varios trastornos somatoformes, y con frecuencia a una combinación de los dos. Existe una coincidencia en síntomas entre hipocondriasis, trastorno dismórfico corporal, y OCD (específicamente con obsesiones) . Similarmente, existe una coincidencia en los síntomas entre tics y OCD (específicamente con compulsiones) . Individuos con hipocondriasis o trastorno dismórfico corporal tienen pensamientos obsesivos acerca de enfermedades: o acerca de su apariencia. Los síntomas de tics asemejan compulsiones simples. En todas de estas condiciones existen pensamientos, percepciones o comportamientos recurrentes, estereotipadas, no deseadas, indeseables o involuntarias. Además, todos estos asociados con ansiedad incrementada.

Estas características sugieren patofisiología traslapante de varias condiciones. La coincidencia en síntomas y mecanismos entre los diferentes trastornos sugieren que un tratamiento efectivo para PTSD, tics, y OCD podría también ser benéfico para trastornos somatoformes. El Disparo No Obvio - de Dolor Somático a Somatización Basado en la fisiología de la transmisión y modulación de dolor uno podría esperar dolor somático para responder a un fármaco con agonista GABA-A combinado y propiedades antagonistas de glutamato-NMDA, si la dosis del fármaco fuera suficiente (Cañavero S; Bonicalzi V: supra) . Sin embargo, el fenómeno de somatización, con sus similaridades a PTSD, OCD, y tics, y con su generación putativa por nudos neurales de repercusión, respuesta media a dosis de tal fármaco que no podría ser suficiente para afectar significantemente la transmisión de dolor somática. De hecho, los 5 pacientes tratados personalmente con acamprosato para trastornos de movimiento todos habían tenido enfermedades intercaladas con dolor como un síntoma. Ninguno había reportado efectos analgésicos de la dosis de acamprosato (333 a 666 mg) que tomaron varias veces al día para su trastorno de movimiento. Basado en la consideración anterior, se sometió que los fármacos con efectos agonistas GABA-A y antagonistas NMDA-glutamato en proporción apropiada, aliviarían síntomas de trastornos somatoformes a dosis no tóxicas, y a dosis no necesariamente asociadas con analgesia general. Por supuesto, el efecto de estos fármacos en síntomas diferentes del dolor no está implicado en todos los experimentos en animales en GABA, glutamato, y transmisión de dolor espinal. Tratamiento de trastornos neuropsiquíátricos Basado en esta experiencia y el razonamiento anterior, se administró acamprosato a un paciente con PTSD (ver Reporte del Caso 1) . El paciente gozó de alivio significante de los síntomas de PTSD, en una manera de dosis relacionada, sin efectos laterales. La respuesta de síntomas de PTSD no fue debida a una alteración no específica del nivel de estado de ánimo o ansiedad. De hecho, el paciente experimentó alivio de escenas retrospectivas, memorias traumáticas e insensibilidad emocional en días cuando se sintió deprimida o ansiosa. Las mejoras se experimentaron en las áreas de la frecuencia de pensamientos reiterativos, indeseables acerca de acontecimientos traumáticos, e insensibilidad psíquica. Además, el paciente fue capaz de conversar más libremente acerca de los acontecimientos traumáticos y mostró una reducción en la conducta auto-nociva y la severidad de su respuesta al miedo. En una solicitud de patente de Continuación en parte, previa y co-pendiente, número de serie 09/193,892, se demostró que el acamprosato, un agonista GABA-A/antagonista de NMDA-glutamato tuvo beneficio marcado en el tratamiento de tics. Ese beneficio fue mejorado por la adición de magnesio. El beneficio de tratamiento con acamprosato fue también mejorado por la adición de un antagonista de NMDA-glutamato (por ejemplo, memantina) . En otro aspecto, el beneficio del tratamiento con acamprosato podría mejorarse por la coadministración de otro agonista GABA-A. Uno de los expertos ordinarios en la técnica reconocerá que el magnesio, un antagonista NMDA o un agonista GABA-A pueden ser combinados no únicamente con acamprosato, pero con cualquier agente (o combinación de agentes) que tienen actividad antagonista NMDA o actividad agonista GABA. Cuando se tratan los trastornos de movimiento, se observó también que la sinergia de las acciones GABA-A y acciones NMDA permiten al acamprosato, con o sin magnesio, proporcionar acciones terapéuticas significantes a dosis no tóxicas. Además, la sinergia del efecto se observó en la ausencia de una sinergia de toxicidad correspondiente. Se propuso, por extensión, que esta sinergia de efectos benéficos sin sinergia de toxicidad ocurriría con el uso combinado de agonistas GABA-A y antagonistas NMDA-glutamato para tratar trastornos neuropsiquiátricos. En la invención actual, se describe que el acamprosato, un agonista del receptor GABA que también disminuye la respuesta post-sináptica de los receptores del tipo NMDA a glutamato que puede reducir o mejorar síntomas asociados con PTSD, OCD, trastornos sematoformes (trastorno de somatización, trastorno de conversión, hipocondriasis, y trastorno dismórfico corporal), y otros trastornos neuropsiquiátricos incluyendo depresión, manía y esquizofrenia, cuando estos trastornos tienen síntomas que implican pensamientos, percepciones y comportamientos escenas retrospectivas estereotipadas. Un ejemplo importante es depresión mayor, que frecuentemente se asocia con flexión escena retrospectiva en temas de culpabilidad o pesimistas. Alternativamente, el acamprosato y el compuesto relacionados pueden ser usados para tratar síntomas, por ejemplo, pensamientos, percepciones o comportamientos repetitivas, involuntarias no deseadas o indeseables, estereotipadas, que están asociadas con un trastorno de movimiento. Algunos ejemplos de los trastornos del movimiento que pueden exponer tal síntomas incluyen síndrome de Tourette, distonia focal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, Syndenham chorea, lupus eritematoso sistémico, y trastornos de movimiento inducido por fármaco. De acuerdo a la teoría de la presente invención, un agonista GABA-A con efectos antagonistas concurrentes en la transmisión de glutamato del tipo NMDA reduce la severidad de síntomas asociados con trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo PTSD y por la extensión de OCD y trastornos somatoformes. Además, se propone que el acamprosato y otros agentes ambos (i) disminuyen la neurotransmisión del tipo NMDA e (ii) incrementan la neurotransmisión del receptor GABA-A son útiles en el tratamiento de PTSD, OCD, trastorno somatoforme y otros trastornos neuropsiquiátricos. La clase de fármacos que tienen agonismo GABA-A y antagonismo NMDA simultáneos, sinergísticos a dosis no tóxicas representan una mayor clase nueva de agentes terapéuticas para trastornos neuropsiquiátricos. Se afirma la novedad de la concepción de estos fármacos como un "adelanto" en psicofarmacología. El principio avanzado es que muchos trastornos neuropsiquiátricos importantes implican la actividad anormal de nudos neurales polisinápticos a través de la corteza, estriado, y tálamo. La actividad anormal de estos nudos produce pensamientos, percepciones y comportamientos recurrentes, estereotipados, y no deseados, indeseables o involuntarios. Las estructuras límbicas tales como la amígdala y la región marcada con círculos anterior son parte de estos circuitos, o los influye. La sinapsis con GABA o glutamato como su principal transmisor, son parte de estos circuitos. O, GABA y glutamato modula el tráfico a dos o más sinapsis en estos circuitos. Un exceso o deficiencia en GABA en el sistema límbico o ganglio basal, puede contribuir a un trastorno neuropsiquiátrico. Debido al agonismo de GABA-A -incrementando una influencia inhibidora- se combina con antagonismo NMDA -disminuyendo una influencia excitadora- la ganancia en el circuito es disminuida a dos o más sinapsis, conduciendo a una disminución sustancial en la actividad en el circuito como un todo. El tráfico neural normal no implica actividad recurrente en estos circuitos cortical-estriado-talámico es afectado a un grado menor que es la actividad responsable para producción de síntomas. Esto es verdadero debido a que el tráfico normal no está influenciado como muchas sinapsis. Además, algunos de los fármacos abarcados por esta solicitud pueden no reducir la actividad normal a sinapsis individual tanto como que reducen actividad excesiva. La invención descrita aquí tiene un amplio alcance, que comprende el uso de fármacos con una combinación particular de acciones para un propósito terapéutico específico. Es obvio para un experto en la técnica que una variedad de compuestos diferentes y sistemas de liberación pueden ser empleados para personificar la invención. Los agentes pueden ser sintetizados con dos porciones activas, una en un antagonista NMDA y la otra un agonista GABA-A. O agentes con la combinación deseada de propiedades farmacodinámicas pueden ser modificadas para mejorar su absorción, farmacocinéticas, o capacidad para cruzar la barrera de sangre-cerebro. Los agentes pueden ser liberados por una variedad de sistemas de suministro, para mejorar la confiabilidad de absorción o conveniencia de administración.

El Acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio) es la sal de calcio de N-acetilhomotaurina, un derivado del aminoácido de taurina. (La taurina es ácido aminoetansulfónico. Homotaurina es ácido aminopropansulfónico. Acetilhomotaurina es ácido N-acetilaminopropansulfónico) . Se usa clínicamente en el tratamiento de alcohólicos abstinentes para reducir o inhibir su ansiedad para el alcohol. El acamprosato, el cual es químicamente similar para neurotransmisor GABA inhibidor, es un agonista GABA, particularmente a receptores GABA-A. Además, este reduce la respuesta post-sináptica de los receptores de glutamato del tipo NMDA y reduce las afluencias a través de los canales de voltaje operados. (Wilde & Wagstaff, Drugs, 53:1039-53, 1997). El acamprosato, debido a su baja toxicidad, es un fármaco particularmente atractivo para uso en tratar pacientes que experimentan efectos laterales intolerables cuando se tratan con los medicamentos actualmente disponibles para trastornos neuropsiquiátricos. En pruebas controladas para tratamiento de alcoholismo se implicaron 3,338 pacientes, el acamprosato no tuvo efectos laterales médicos o neurológicos severos. Por cierto, la relación del sujeto marginado fue idéntica en el grupo que recibía tratamiento de acamprosato y en el grupo que recibe un placebo (Wilde and Wagstaff, Drugs, June, 53 (6) : 1038-53, 1996). Muchos pacientes experimentan efectos laterales intolerables de los SRIs, que actualmente son el tratamiento estándar para Acamprosato pueden ser usados ya sea como un sustituto para SRIs, o para aumentar la eficacia de SRIs, y permite el uso de dosis mejor toleradas, más bajas. La hipótesis anterior con respecto a un circuito de control motor implica GABA (receptores a través de GABA-A) y glutamato (receptores a través de NMDA) que implican que cualquier fármaco que es un agonista GABA-A y un antagonista de glutamato del tipo NMDA puedan mejorar los trastornos neuropsiquiátricos. El Acamprosato (N-acetilhomotaurinato de calcio) es un ejemplo específico de tal fármaco para el cual se presenta evidencia directa en humanos de eficacia en el tratamiento de PTSD. Otros ejemplos de tales fármacos incluyen otras sales de N-acetilhomotaurina, y aquellos derivados de homotaurina y acetilhomotaurina que tienen efectos similares en GABA-A y transmisión de glutamato del tipo NMDA, y profármacos que son metabolízados en el hígado, sangre, o cerebro para producir N-acetilhomotaurinato o compuestos relacionados con propiedades farmacodinámicas similares. Por consiguiente, una modalidad preferida de la presente invención proporciona derivados de homotaurina y N-acetilhomotaurina a dosis efectivas y no tóxicas a un paciente para tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos.

Particularmente preferidos son derivados de acamprosato que son fácilmente absorbidos del tracto gastrointestinal. El acamprosato es irregularmente absorbido del tracto Gl, en parte debido al carácter polar, hidrofílico del ion acetilhomotaurinato. Se conoce bien en la técnica que ciertos derivados de fármacos pueden ser absorbidos mejor y más seguro debido a que son más lipofílicos. Por ejemplo, los esteres preparados del ion acetilhomotaurinato serían más lipofílicos, y por lo tanto pueden tener mayor absorción pronosticable a través de las membranas de la mucosa intestinal. Si tal éster fuera no tóxico y naturalmente se metabolizará en el cuerpo, por ejemplo, adherido por enzimas en la sangre, hígado o el cerebro, podría ser particularmente preferido como un vehículo para suministrar de manera segura el ion acetilhomotaurinato al cerebro. Además, tales derivados como se describen anteriormente tendrían, en dosis apropiadas, igual o mayor eficacia en tratar cualquier trastorno neuropsiquiátrico de respuesta al acamprosato. Alternativamente, el fármaco puede ser covalentemente unido a una molécula lipofílica para mejor absorción. Generalmente, cualquier pro-fármaco con suministro mejorado de acamprosato sería también un medio preferido de liberación de acuerdo a la presente invención. Una forma particularmente preferida del acamprosato sería un derivado de acamprosato con una mayor vida media. Tal derivado de acamprosato sería clínicamente superior al acamprosato, debido a que puede ser tomado una vez al día, en lugar de tres o cuatro veces por día, como es necesario cuando el acamprosato se usa. Un enfoque adicional de alargamiento de vida media de acamprosato o un medicamento relacionado es para suministrar éste en una cápsula de tiempo de liberación. En otra modalidad preferida, un agente farmacéutico se selecciona del grupo de agentes que actúan como agonistas del receptor GABA y también actúa para disminuir la función del receptor NMDA por un mecanismo indirecto o modulador tal como, en una forma no limitante, acamprosato de calcio (N-acetilhomotaurinato de calcio) , otras sales de N-acetilhomotaurinato (por ejemplo, N-acetilhomotaurinato de magnesio o N-acetilhomotaurinato de litio) , base de acetilhomotaurina, otros derivados de homotaurina que tienen acciones farmacodinámicas similares en GABA y transmisión de glutamato, y profármacos que son metabolizadas en el hígado, sangre, o cerebro para producir N-acetilhomotaurinato o compuestos relacionados con acciones farmacodinámicas similares en GABA y transmisión de glutamato. En otra modalidad preferida, un agente farmacéutico se selecciona del grupo de agentes que tienen la capacidad para reducir los potenciales post-sinápticos excitadores que producen glutamato en células estriadas, que incluyen acamprosato y el rango de compuestos similares y profármacos descritos previamente. En otras modalidades preferidas, una combinación de dos o más agentes farmacéuticos se selecciona de manera que la combinación actúa concurrentemente para aumentar la transmisión GABA (particularmente a través de receptores GABA-A) y para atenuar la transmisión del glutamato del tipo NMDA (por ejemplo, inhibición no competitiva, o por efectos indirectos o moduladores en los receptores NMDA) . Una cuarta modalidad es para combinar tales compuestos o mezclas de compuestos con memantina o un agente de bloqueo del receptor NMDA similar, no competitivo descrito en detalle posteriormente. Las combinaciones pueden ser ya sea mezclas, porciones covalentemente unidas con acción combinada, o profármacos metabolizados en la sangre, hígado o cerebro para liberar cada miembro de la combinación. El ion de magnesio, que bloquea los canales de calcio, se conoce por ser un antagonista del receptor de glutamato NMDA. Si una sal de magnesio o quelato se da junto con otro antagonista NMDA, la acción del último se mejora. En particular, la presente invención establece que la suplementación con magnesio puede aumentar la acción del acamprosato en el tratamiento de un trastorno neuropsiquiátrico . Un tratamiento de fármaco eficaz puede no únicamente tratar PTSD, pero puede evitar esto si se da rápidamente después del estrés. Las víctimas de trauma pueden ser identificadas presuntamente quienes son un riesgo particularmente alto para desarrollar PTSD. Esto incluye aquellos con una historia de trauma anterior en la infancia, así como también aquellos con reacciones de estrés agudo. Por ejemplo, una víctima de violación puede ser un riesgo para desarrollar PTSD y puede ser administrada una dosis efectiva de acamprosato para evitar el desarrollo de PTSD. En otra modalidad, la suplementación de magnesio es usada en conjunción con un agonista GABA-A para poder retrasar el ataque de PTSD en una persona en riesgo, o el ataque de otro trastorno neuropsiquiátrico en una persona identificada como estando en riesgo para esto. En aún otra modalidad, la suplementación con magnesio reducirá los síntomas asociados con varios trastornos neuropsiquiátricos. La presente invención enseña el uso de una estrategia de antagonista NMDA-agonista GABA con o sin administración de magnesio para tratar y evitar trastornos neuropsiquiátricos. De acuerdo a la presente invención la suplementación de magnesio aumentará los efectos terapéuticos de otros antagonistas del receptor de tipo NMDA y reguladores inferiores (ver Reporte del Caso 5) . En una modalidad preferida, el magnesio es administrado con acamprosato (N-acetilhomotaurina de calcio) para tratar trastornos neuropsiquiátricos. En una modalidad particularmente preferida, la sal de magnesio de N-acetilhomotaurina y las sales de magnesio de aquellos derivados de N-acetilhomotaurina que mejoran similarmente la transmisión GABA y disminuye la neurotransmisión de glutamato NMDA, son tratamientos efectivos de trastornos neuropsiquiátricos. Será reconocido por aquellos expertos en la técnica que para todas las condiciones por las que el N-acetilhomotaurinato de calcio es un tratamiento efectivo, N-acetilhomotaurinato de magnesio, y las sales de magnesio de aquellos derivados de N-acetilhomotaurina que tienen efectos similares en neurotransmisión GABA y neurotransmisión de glutamato-NMDA, serán también tratamientos efectivos. Un ejemplo específico de tal compuesto es uno que tiene dos porciones activas, uno que es un agonista GABA-A y otro que es un antagonista NMDA. En el cuerpo, el compuesto puede ya sea permanecer intacto, o puede ser metabolizado en dos compuestos, uno con la actividad agonista GABA-A y el otro con actividad antagonista NMDA. Alternativamente, cualquier sal de magnesio o quelato puede ser administrado con cualquier sal de un derivado de homotaurina o N-acetilhomotaurina que tiene actividad antagonista NMDA y agonista GABA-A, para tratar trastornos neuropsiquiátricos. En un ejemplo no limitante, una pildora que contiene la dosis apropiada de acamprosato junto con la dosis apropiada de magnesio puede ser formulada y administrada a un paciente con un trastorno neuropsiquiátrico. En otras modalidades preferidas, un agente que tiene actividad antagonista NMDA y actividad agonista GABA es combinado con la dosis apropiada de magnesio en una pildora. En aún otra modalidad preferida, un antagonista NMDA es combinado con un agonista GABA en una dosis apropiada de magnesio en la forma de una pildora. Un experto ordinario en la técnica reconocerá que la composición de administración no está limitada a una pildora, pero puede también ser un jarabe, un elíxir, un líquido, una tableta, una cápsula de tiempo de liberación, un aerosol o un parche transdérmico. La relación de acamprosato a magnesio puede ser variada para optimizar la sinergia terapéutica de los dos ingredientes. Se propone que los rangos de dosis efectivos serán similares para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos como trastornos de movimiento, pero alguna variación puede existir y los rangos de dosis pueden ser determinados experimentalmente por aquellos que tienen experiencia ordinaria en la técnica. El N-acetilhomotaurinato de magnesio (Durlach, supra; 1980) , con una relación de magnesio ¡acetilhomotaurinato de aproximadamente 1:20 en peso, no optimiza el efecto terapéutico de los dos componentes para tratamiento de trastornos de movimiento (ver Solicitudes de Patente Norteamericana números de serie 09/006,641 y 09/193,892, incorporadas en la presente para referencia). Unas dosis típicas terapéuticas de acetilhomotaurinato, la cantidad de magnesio es tan baja para tener efectos terapéuticamente relevantes en la transmisión de glutamato. En mi experiencia, se tuvieron excelentes resultados terapéuticos a partir de combinar una dosis de 2 gramos diarias de acamprosato con 1 gramo de magnesio elemental, dando como una sal o quelato (ver Solicitud de Patente Norteamericana número de serie 09/193,892). Esta combinación da mejor alivio de TD y tics que 2 gramos de acamprosato solo. Se ha demostrado también que una sola dosis de 300 mg de magnesio aumentará el efecto terapéutico de una sola dosis de 666 mg de acamprosato. Un experto ordinario en la técnica esperará los rangos de dosis determinados para ser efectivos para tratar trastornos de movimiento para también ser efectivos para tratar otros trastornos neuropsiquiátricos, ya que el mecanismo de hipótesis de acción terapéutica es el mismo. Al permitir por variaciones en respuesta individual, y variaciones en la absorción intestinal de acamprosato y magnesio, se afirma que la relación óptima de Mg: acetilhomotaurinato para un paciente individual para tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos será en alguna forma entre 1:6 y 1:1. Las relaciones inferiores de magnesio a acamprosato son improbables para incrementar el efecto terapéutico de acamprosato significativamente, y relaciones más altas que 1:1 son probables para producir toxicidad de magnesio (o por lo menos intolerancia Gl) a una dosis de acamprosato típica diaria de 2 gramos. Aunque el N-acetilhomotaurinato de magnesio puede ligeramente más eficaz que el N-acetilhomotaurinato de calcio para tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos, en la presente solicitud incrementan efectivamente el contenido de magnesio de acamprosato y compuestos relacionados por administración de ion de magnesio (como una sal o quelato) en combinación con una sal de N-acetilhomotaurinato, debido a que existe un beneficio significante para administrar una relación más alta de magnesio para acamprosato que está presente en la sal de magnesio de acamprosato. Otro aspecto de la presente invención implica la prevención de trastornos neuropsiquiátricos, incluyendo trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos del estado de ánimo y trastornos somatoformes, con un agente o combinación de agentes que tienen actividad antagonista NMDA y actividad agonista GABA-A simultáneas sin co-administración de magnesio. En una modalidad preferida de este aspecto de la invención, tales combinaciones antagonista NMDA/agonista GABA-A se usan para evitar el desarrollo o agravación de un trastorno neuropsiquiátrico, por ejemplo, en un paciente que muestra síntomas preliminares de un trastorno neuropsiquiátrico. En otra modalidad preferida de este aspecto de la invención, las actividades combinadas del antagonista NMDA/agonista GABA-A se usan para evitar el desarrollo de un trastorno neuropsiquiátrico (por ejemplo, PTSD) seguido por estrés. En una modalidad particularmente preferida, los agentes o combinaciones de actividad de agentes con antagonista NMDA/agonista GABA-A se administran a un paciente en riesgo para desarrollar un trastorno neuropsiquiátrico, tal como PTSD, para evitar las complicaciones de abuso de sustancias y somatización. Específicamente, la prevención de alcoholismo subsecuente a estrés extremo es particularmente deseable. El alcoholismo con frecuencia se desarrolla como una complicación de PTSD y/o siguiendo un acontecimiento traumático en la vida personal. Para evitar el desarrollo de abuso de sustancias después del trauma, él paciente quien experimenta el acontecimiento traumático es tratado con un agente con actividad antagonista NMDA/agonista GABA-A combinada cortamente después del acontecimiento del caso traumático. El valor de acamprosato en tratar alcohólicos abstinentes es bien conocido. Sin embargo, el uso de acamprosato en evitar alcoholismo en personas en riesgo no ha sido propuesto hasta ahora. Un experto ordinario en la técnica reconocerá que la presente invención no está limitada a un método para tratar PTSD, OCD y otros trastornos neuropsiquiátricos con cualquier agente que reduce la neurotransmisión de glutamato del tipo NMDA e incrementa la neurotransmisión GABA a través de efectos directos en GABA y receptores NMDA. La invención también comprende el uso de agentes que modifican el glutamato NMDA y la transmisión de GABA en la misma dirección a través de efectos indirectos en los receptores (es decir, a través de efectos pre-sinápticos en liberación neurotransmisora, modulación alostérica del sitio receptor, o-efectos en la respuesta intracelular al enlace del transmisor al receptor) , los efectos presinápticos en la liberación del transmisor, inhibición de reincorporación de GABA, etc. Será obvio para un experto en la técnica que un rango de derivados y profármacos todos serán terapéuticamente efectivos, tan grandes como tener un efecto suficiente en la transmisión de GABA-A y glutamato-NMDA a dosis no tóxicas. Cualquier compuesto o mezcla que combine los efectos en la transmisión de glutamato y GABA se hipotetizan para subyacer los efectos terapéuticos de acamprosato están dentro del alcance de la invención actualmente reivindicada. Ninguna materia cómo un fármaco, profármaco o mezcla de la misma disminuye la neurotransmisión de glutamato-NMDA e incrementa la neurotransmisión de GABA, únicamente mejora los síntomas asociados con trastornos neuropsiquiátricos a dosis tolerablemente no tóxicas (por ejemplo, de efectos laterales de toxicidad inaceptable) . Como se discutió previamente, el tratamiento inventivo puede ser usado para tratar cualquier trastorno neuropsiquiátrico que implica como síntomas de pensamientos, percepciones o comportamientos no deseados, indeseables, o reiterativos involuntarios, estereotipados. Además, el tratamiento inventivo puede ser usado para mejorar o eliminar síntomas que son consecuencias de tales trastornos neuropsiquiátricos, por ejemplo, disfunción cognoscitiva o anormalidades de motivación, estado de ánimo, o control de impulso. El ganglio basal, incluyendo el estrado, son un punto de intersección de motor, cognoscitivo y circuitos emocionales. Las enfermedades del ganglio basal frecuentemente implican cambios cognoscitivos, emocionales, de conducta y motivacionales, así como también disfunción de motor. El sistema límbico, incluyendo la amígdala y la región marcada con círculos anterior pueden también influenciar este circuito. Los tratamientos avanzados en esta invención son efectivos para los síntomas de varios trastornos implicando la disfunción del ganglio basal o el sistema límbico o circuitos a través de ellos. Se puede esperar que estos tratamientos mejorarán algunos de los otros síntomas que acompañan el ganglio basal y trastornos del sistema límbico. La presente invención será ahora ilustrada por el siguiente ejemplo no limitante: Reporte del Caso Administrando acamprosato a mujeres de 33 años con PTSD. Este paciente tiene PTSD contando varios incidentes de abuso sexual en la infancia y adolescencia. Sus síntomas incluyen imágenes indeseables de episodios de abuso (regresiones) , pensamientos indeseables acerca de episodios de abuso (memorias traumáticas) , pesadillas, respuesta de espanto incrementada, ansiedad, depresión, evitación de la compañía de hombres, insensibilidad emocional, idea del suicidio, y auto-agravio o conducta de riesgo (por ejemplo, auto cortante, automovilismo imprudente) . Los síntomas anteriores no fueron aliviados por cualesquiera de los grandes números de medicamentos, incluyendo fármacos antipsicóticos (neurolépticos) , antidepresivos, benzodiazepinas, y fármacos antiepilépticos. En marzo de 1998, el paciente empezó acamprosato a una dosis de 333 mg tres veces al día. La dosis se aumentó gradualmente a 666 mg tres veces al día. En esta dosis, el paciente tuvo menos ansiedad, menos ideas de suicidio, regresiones menores de acontecimientos traumáticos, pensamientos menos indeseables de abuso, menos insensibilidad psíquica, y mayor capacidad a conversar acerca de los acontecimientos traumáticos que precipitaron su PTSD. Las dosis adicionales de 666 mg del acamprosato, tomadas como sea necesario, aliviaron tensión psíquica, desesperación, idea de suicidio, e insensibilidad psíquica precipitada por recuerdos de su trauma.

Los síntomas de PTSD del paciente continuados para responder al tratamiento con acamprosato durante un periodo de 1 año a partir de Marzo, 1998 a Marzo, 1999. Durante este tiempo, las reducciones de dosis gradual intentaron ver si el medicamento será aún necesario, y si éste fue para determinar la dosis efectiva mínima. Sus síntomas responden a una manera de dosis relacionada que fue varias veces duplicada. La respuesta de los síntomas de PTSD específicos a dosis diferentes de acamprosato es ahora descrita. La severidad de síntomas fue relacionada semi-cuantitativamente, basada en un consenso del médico y el paciente respecto a la intensidad de síntomas durante la semana anterior a la fecha de valoración. La escala de severidad de síntomas varia de 0 a ++++, con ++++ siendo el más severo.

Resumen El Reporte del Caso demuestra que el acamprosato es efectivo para tratamiento de PTSD a dosis efectivas y no tóxicas. La administración de acamaprosato a un paciente con PTSD resultó en una respuesta impresionante con respecto a varios pensamientos, percepciones y comportamientos recurrentes características de PTSD, y sin respuesta en su caso a medicamentos psiquiátricos convencionales. La respuesta de los pacientes al tratamiento de acamprosato, acoplado al caso reportado previamente de la eficacia del acamprosato en un paciente con un tic simple, proporciona evidencia y sugiere que los pacientes con otros trastornos neuropsiquiátricos, por ejemplo OCD y trastornos somatoformes, recibirán beneficio similar de acamprosato o agentes similares o combinación de agentes con actividad antagonista NMDA y actividad agonista GABA-A.

Claims (60)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar síntomas de trastornos de ansiedad que comprende las etapas de: administrar a un paciente con un trastorno de ansiedad una dosis efectiva y no tóxica de un agente que incrementa la neurotransmisión GABA-A y disminuye la neurotransmisión de glutamato-NMDA, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilhomotaurinato de calcio, N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurina, base de acetilhomotaurina y derivados de acetilhomotaurinato que mejoran la transmisión GABA-A y reducen la transmisión de glutamato del tipo NMDA.
2. 2. El método para evitar síntomas de trastornos de ansiedad en un paciente con necesidad del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: evitar síntomas de trastornos de ansiedad administrando al paciente una dosis efectiva y no tóxica de un agente que incrementa la neurotransmisión GABA-A y disminuye la neurotransmisión de glutamato-NMDA, en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilhomotaurinato de calcio, N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurina, base de acetilhomotaurina y derivados de acetilhomotaurinato que mejoran la transmisión GABA-A y reducen la transmisión de glutamato del tipo NMDa.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque tales síntomas se seleccionan del grupo que consiste de pensamientos no deseados reiterativos y estereotipados; percepciones no deseadas escenas retrospectivas y estereotipadas; pensamientos indeseables reiterativos y esterotipados; percepciones indeseables escenas retrospectivas y esterotipadas; movimientos involuntarios reiterativos y estereotipados; comportamientos involuntarias reiterativos y estereotipados; movimientos compulsivos reiterativos y estereotipados; y comportamientos compulsivos escenas retrospectivas y estereotipadas.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque tal trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste de: trastorno de estrés post-traumático y trastorno obsesivo-compulsivo.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente incrementa la neurotransmisión GABA-A y disminuye la neurotransmisión de glutamato-NMDA con sinergia de eficacia terapéutica y sin sinergia de toxicidad.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente está disponible en la sangre.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente está disponible en el cerebro.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente es un pro-fármaco metabolizado en un cuerpo para liberar ion de acetilhomotaurinato en el cuerpo.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el pro-fármaco es un éster de acetilhomotaurinato o un éster de un derivado de acetilhomotaurinato que tiene efectos farmacodinámicos en la neurotransmisión GABA-A y glutamato del tipo NMDA similar a aquellos de N-acetilhomotaurinato de calcio.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente es N-acetilhomotaurinato de calcio o N-acetilhomotaurinato.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente comprende un derivado de N-acetilhomotaurinato de calcio o un derivado de base de N-acetilhomotaurina que tiene efectos farmacodinámicos en la transmisión de GABA-A o glutamato-NMDA similar a aquellos de N-acetilhomotaurinato de calcio.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque los derivados tienen una vida media más grande en un paciente que el N-acetilhomotaurinato de calcio.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque los derivados se absorben de un tracto gastrointestinal a una velocidad mayor que una velocidad de absorción para N-acetilhomotaurinato de calcio.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque cantidades conocidas de los derivados se absorben a partir del un tracto gastrointestinal.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el agente comprende dos porciones activas, uno que es el agonista GABA-A y otro que es el antagonista NMDA.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el agente es metabolizado en el cuerpo en dos compuestos, uno con actividad agonista GABA-A y el otro con actividad agonista NMDA.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la etapa de administración comprende administración oral.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el trastorno de ansiedad se relaciona a una deficiencia en GABA en el ganglio basal o sistema límbico.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque tal trastorno de ansiedad se relaciona a un exceso de glutamato en el ganglio basal o sistema límbico.
20. 20. Un método para tratar síntomas de trastornos de ansiedad que comprenden las etapas de: seleccionar un primer agente farmacológicamente activo que actúa como un agonista del receptor GABA-A; seleccionar un segundo agente farmacológicamente activo que actúa como un antagonista del receptor de glutamato del tipo NMDA; y administrar tal primero y segundo agentes a un paciente con un trastorno de ansiedad a dosis efectivas y no tóxicas, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día.
21. 21. Un método para evitar síntomas de trastornos de ansiedad en un paciente con necesidad del mismo, caracterizado porque comprende las etapas de: seleccionar un agente farmacológicamente activo que actúa como un agonista receptor GABA-A; seleccionar un agente farmacológicamente activo que actúa como un antagonista receptor de glutamato del tipo NMDA; y evitar la progresión de síntomas de un trastorno de ansiedad administrando primeros y segundos agentes al paciente con un trastorno de ansiedad a dosis efectivas y no tóxicas, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque los síntomas se seleccionan del grupo que consiste de pensamientos no deseados reiterativos y estereotipados; percepciones no deseadas escenas retrospectivas y estereotipadas; pensamientos indeseables, reiterativos y estereotipados; percepciones indeseables, reiterativos y estereotipados; movimientos involuntarios reiterativos y esterotipados; comportamientos involuntarias escenas retrospectivas y estereotipadas; movimientos compulsivos reiterativos y estereotipados; y comportamientos compulsivos escenas retrospectivas y estereotipadas.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque tal trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste de trastorno de estrés post-traumático y trastorno obsesivo-compulsivo.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque el primero y segundo agentes incrementan la neurotransmisión GABA-A y disminuye la neurotransmisión de glutamato-NMDA con eficacia terapéutica sinergística y sin sinergia de toxicidad.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque la etapa de administrar además comprende seleccionar dosis del primero y segundo agentes tales que la combinación de la primera y segunda dosis reduce síntomas de tal trastorno de ansiedad a dosis no tóxicas.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque en la etapa de seleccionar, el primer agente y el segundo agente son el mismo agente.
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque tal trastorno de ansiedad se relaciona a una deficiencia en GABA en el ganglio basal o sistema límbico.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque tal trastorno de ansiedad se relaciona a un exceso de glutamato en el ganglio basal o sistema límbico.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, caracterizado porque después de la etapa de seleccionar un segundo agente farmacológicamente activo, el método además comprende seleccionar un tercer agente farmacológicamente activo que es un antagonista receptor de NMDA no competitivo, o un bloqueador de canal de ion a canales enlazados a receptores NMDA, y en donde después de la etapa de administrar el primero y segundo agentes, el método además comprende administrar el tercer agente activo.
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque en las etapas de administrar, el tercer agente es administrado en conjunción con el primero y segundo agentes.
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque el tercer agente es un antagonista NMDA.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque el tercer agente es un antagonista NMDA y un agonista GABA-A.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque el tercer agente es memantina.
34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque el tercer agente es un derivado de memantina con efectos farmacodinámicos a receptores NMDA similar a aquellos de memantina.
35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 29 ó 30, caracterizado porque el tercer agente es magnesio.
36. 36. Un método para tratar síntomas de trastornos de ansiedad que comprende: aumentar los efectos terapéuticos de los antagonistas del receptor NMDA y reguladores inferiores en un paciente con un trastorno de ansiedad administrando a tal paciente una dosis efectiva de ion de magnesio.
37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es N-acetilhomotaurina de magnesio dada en una dosis efectiva y no tóxica.
38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es la sal de magnesio de cualquier derivado de N-acetilhomotaurinato que mejora la neurotransmisión GABA-A y atenúa la neurotransmisión de glutamato-NMDA.
39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el antagonista del receptor NMDA es la sal de magnesio de cualquier derivado de N-acetilhomotaurina que es un tratamiento efectivo para síntomas de trastornos de ansiedad.
40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque tal trastorno de ansiedad se selecciona del grupo que consiste de trastorno de estrés post-traumático y trastorno obsesivo-compulsivo.
41. 41. Un método para tratar síntomas de trastornos de ansiedad que comprende: administrar a un paciente una composición en una dosis efectiva y no tóxica que comprende: (i) un antagonista del receptor NMDA (ii) un agonista GABA-A (iii) ion de magnesio, en donde el agonista GABA-A y el antagonista del receptor NMDA se seleccionan del grupo que consiste de: N-acetilhomotaurinato de calcio, N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurina, base de acetilhomotaurina y derivados de los mismos que mejoran la transmisión GABA-A y reducen la transmisión de glutamato del tipo NMDA.
42. 42. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque tal derivado está disponible en sangre.
43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque tal derivado está disponible en el cerebro.
44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque tal derivado es un pro-fármaco metabolizado en hígado, sangre, o cerebro para liberar ion de acetilhomotaurinato .
45. 45. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque tal derivado es un pro-fármaco metabolizado en hígado, sangre o cerebro para liberar un derivado de ion de acetilhomotaurinato que tiene efectos farmacodinámicos en neurotransmisión GABA-A y NMDA-glutamato similar a los efectos de N-acetilhomotaurinato de calcio.
46. 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque tal pro-fármaco comprende un éster de acetilhomotaurinato, o un éster de cualquier derivado de acetilhomotaurina que tiene efectos farmacodinámicos en neurotransmisión de GABA-A y NMDA-glutamato similar a aquella de N-acetilhomotaurinato de calcio.
47. 47. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque tal derivado tiene una vida media en un paciente que es mayor que una vida media de N-acetilhomotaurinato de calcio.
48. 48. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque tal derivado es absorbido del tracto gastrointestinal a una velocidad que es mayor que una velocidad de absorción para N-acetilhomotaurinato de calcio.
49. 49. El método de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque una dosis efectiva de (i) un antagonista del receptor NMDA (ii) un agonista GABA-A (iii) un ion de magnesio se suministran en la forma de una pildora, un jarabe, un elíxir, un líquido, una tableta, una cápsula de tiempo de liberación, un aerosol o un parche transdérmico.
50. 50. Un método para tratar síntomas de trastorno obsesivo-compulsivo, que comprende: administrar a un paciente con síntomas de trastorno obsesivo-compulsivo un agente o combinación de agentes que tienen actividad antagonista de NMDA-glutamato y actividad agonista GABA-A a dosis efectivas y no tóxicas, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día en donde el agente o combinación de agentes se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilhomotaurinato de calcio, N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurina, base de acetilhomotaurina y derivados de los mismos que mejoran la transmisión GABA-A y reducen la transmisión de glutamato del tipo NMDA.
51. 51. Un método para tratar síntomas de trastorno de estrés post-traumático que comprende: administrar a un paciente con síntomas de trastorno de estrés post-traumático un agente o combinación de agentes que tienen actividad antagonista NMDA-glutamato y actividad agonista GABA-A a dosis efectivas y no tóxicas, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día en donde el agente o combinación de los agentes se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilhomotaurinato de calcio, N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurina, base de acetilhomotaurina y derivados de los mismos que mejoran la transmisión GABA-A y reducen la transmisión de glutamato del tipo NMDA.
52. 52. Un método para evitar la progresión de síntomas de trastorno de estrés post-traumático en un paciente con necesidad del mismo, que comprende: administrar a un paciente un agente o combinación de agentes que tienen actividad antagonista de NMDA-glutamato y actividad agonista GABA-A a dosis efectivas y no tóxicas, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día en donde el agente o combinación de agentes se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilhomotaurinato de calcio, N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurina, base de homotaurina y derivados de los mismos, que mejoran la transmisión GABA-A y reducen la transmisión de glutamato del tipo NMDa.
53. 53. Un método para evitar el desarrollo de síntomas de trastorno de estrés post-traumático siguiendo estrés extremo en un paciente con necesidad del mismo, que comprende : administrar al paciente un agente o combinación de agentes que tiene una actividad antagonista de NMDA-glutamato y actividad agonista GABA-A a dosis efectivas y no tóxicas, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día en donde el agente o combinación de agentes se selecciona del grupo que consiste de: N-acetilhomotaurinato de calcio, N-acetilhomotaurinato de magnesio, N-acetilhomotaurinato de litio, sales de N-acetilhomotaurina, base de acetilhomotaurina y derivados de los mismos, que mejoran la transmisión GABA-A y reducen la transmisión de glutamato del tipo NMDa.
54. 54. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 50, 51, 52 ó 53, caracterizado porque tal agente o combinación o agentes es co-administrado con ion de magnesio .
55. 55. Un método para tratar síntomas de trastornos de ansiedad que comprende las etapas de: administrar a un paciente con un trastorno de ansiedad una dosis efectiva y no tóxica de N-acetilhomotaurinato de calcio, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día.
56. 56. Un método para tratar síntomas de trastorno de estrés post-traumático que comprende las etapas de: administrar a un paciente con trastorno de estrés post-traumático una dosis efectiva y no tóxica de N-acetilhomotaurinato de calcio, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día.
57. 57. Un método para evitar síntomas de trastorno de estrés post-traumático en un paciente con necesidad del mismo, que comprende las etapas de: administrar al paciente una dosis efectiva y no tóxica de N-acetilhomotaurinato de calcio, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día.
58. 58. Un método para tratar síntomas de trastorno obsesivo-compulsivo que comprende las etapas de: administrar a un paciente con trastorno obsesivo-compulsivo una dosis efectiva y no tóxica de N-acetilhomotaurinato de calcio, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 2.6 gramos por día.
59. 59. Un método para evitar síntomas de trastorno obsesivo-compulsivo en un paciente con necesidad del mismo que comprende las etapas de: administrar al paciente una dosis efectiva y no tóxica de N-acetilhomotaurinato de calcio, en donde la dosis varía de entre aproximadamente 1 gramo por día a aproximadamente 26 gramos por día.
60. 60. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55-59, caracterizado porque la etapa de administrar además comprende administrar una dosis efectiva de ion de magnesio.