MXPA01009308A - Derivados de amida - Google Patents
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Abstract
Esta invención concierne derivados de amida de la fórmula (I) en donde X es CH o N;Y es CH o N;m es 0-3;R1 es un grupo tal como hidroxi, ha1ógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo;n es 0-3;R2 es un grupo tal como hidroxi, ha1ógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi y alcoxicarbonilo de Cl-6;R3 es hidrógeno, ha1ógeno, alquilo de C1-6 o alcoxi de Cl-6;q es 0-4;y Q es un grupo tal como, arilo, ariloxi, arilo-alcoxi de Cl-6, arilamino, N-alquilo de Cl-6- arilamino y arilo-alquiloamino de Cl-6;o sales farmacéuticamente aceptables oésteres desdodables in vivo de los mismos;procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas.
Description
DERIVADOS DE AMIDA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención concierne a ciertos derivados de amida que son útiles como inhibidores de enfermedades mediadas por citoquinas . La invención también concierne a los procesos para la fabricación de los derivados de amida de la invención, las composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo en virtud de la inhibición de enfermedades mediadas por citoquinas . Los derivados de amida descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como Factor de Necrosis del Tumor (más adelante TNF) , por ejemplo TNFa, y diversos miembros de la familia de interleucina (más adelante IL) , por ejemplo IL-1, IL-6 e IL-8. En consecuencia los compuestos de la invención serán útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas en las cuales ocurre la producción excesiva de citoquinas, por ejemplo la producción excesiva de TNFa o IL-1. Se conoce que los citoquinas se producen por una amplia variedad de células tales como los monocitos y macrófagos y que pueden dar origen a una diversidad de efectos fisiológicos que se cree serán importantes en enfermedades o condiciones médicas tales como inflamación e in unoregulación. Por ejemplo, TNFa e IL-1 se han implicado en la cascada de señalamiento celular la cual se cree contribuye a la patología de los estados afectivos tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas y toxicidad inducida por citosina. También se conoce que, en ciertos sistemas celulares, la producción de TNFa precede y media la producción de otras citoquinas tales como IL-1. Los niveles anormales de citoquinas también se han implicado en, por ejemplo, la producción de eicosanoides fisiológicamente activos tales como las prostaglandinas y leucotrienos, la estimulación de la liberación de enzimas proteoliticas tales como colagenasa, la activación del sistema inmune, por ejemplo por estimulación de las células T-asistentes, la activación de la actividad de osteoclasto que conduce a la reabsorción de calcio, la estimulación de la liberación de proteoglicanas a partir de, por ejemplo, cartílago, la estimulación de proliferación celular y para angiogénesis . También se cree que las citoquinas están implicadas en la producción y desarrollo de estados afectivos tales como enfermedades inflamatorias y alérgicas, por ejemplo inflamación de las articulaciones (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota) , inflamación del tracto gastrointestinal (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y gastritis) , enfermedad de " la piel (especialmente psoriasis, eczema y dermatitis) y enfermedad respiratoria (especialmente asma, bronquitis, renitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria de adulto y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) , y en la producción y desarrollo de varios desórdenes cardiovasculares y cerebrovasculares tales como la insuficiencia cardiaca congestiva, infarto al miocardio, la formación de placas ateroscleróticas, hipertensión, agregación de plaquetas, angina, apoplejía, enfermedad de Alzheimer, herida por reperfusión, herida vascular que incluye restenosis y enfermedad vascular periférica, y, por ejemplo, diversos trastornos de metabolismo óseo tales co o osteoporosis (que incluye osteoporosis senil y pos-menopáusica) , la enfermedad de Paget, metástasis ósea, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, osteosclerosis, osteoperosis y periodontitis, y los cambios anormales en metabolismo óseo que puede acompañar artritis reumatoide y osteoartritis. La producción excesiva de citoquinas también se ha implicado en la mediación de algunas complicaciones de infecciones bacterianas, de hongo y/o virales tales como síndrome de choque endotóxico, de choque séptico y del choque tóxico y en la mediación de algunas complicaciones de cirugía en el SNC o herida tales como neurotrauma y ataque isquémico. La producción excesiva de citosina también se ha implicado en la mediación o exacerbación del desarrollo de enfermedades que involucran reabsorción de cartílago o músculo, fibrosis pulmonar, cirrosis, fibrosis renal, la caquexia encontrada en algunas enfermedades crónicas tales como enfermedad maligna y síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , invasión tumoral y metástasis tumoral y esclerosis múltiple. La evidencia del papel central jugado por TNFa en la cascada de señalamiento celular que da origen a la artritis reumatoide se proporciona por la eficiencia en los estudios clínicos de anticuerpos de TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 y British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334) . Asi se cree que las citoquinas tales como TNFa e IL-1 son mediadores importantes de un rango considerable de enfermedades y condiciones médicas. En consecuencia se espera que la inhibición de la producción de y/o los efectos de estas citoquinas será de beneficio en la profilaxis, control o tratamiento de tales enfermedades y condiciones médicas. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto de un proceso biológico individual, que se cree que los compuestos inhiben los efectos de las citoquinas en virtud de la inhibición de la enzima p38 cinasa. La p38 cinasa, conocida de otra forma como la proteina de enlace supresora de citoquinas (más adelante CSBP) y la cinasa reactivante (más adelante RK) , es un miembro de la familia de encimas de proteinacinasa activadas por mitogen (más adelante" MAP) la cual se conoce por ser activada por tensión fisiológica tal como la inducida por radiación ionizante, agentes citotóxicos, y toxinas, por ejemplo endotoxinas tales como lipopolisacárido bacteriano y por una diversidad de agentes tales como las citoquinas, por ejemplo TNFa e IL-1. Se conoce que la p38 cinasa fosforila algunas proteínas intracelulares que están involucradas en la cascada de pasos enzimáticos que conduce a la biosintesis y excreción de citoquinas tales como TNFa e IL-1. Los inhibidores conocidos de p38 cinasa se han revisado por G J Hanson en Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 1_, 729-733. La p38 cinasa se conoce que existe en isoformas identificadas como p38a y p38ß. Los compuestos descritos en la presente invención son inhibidores de la producción de citoquinas tales como TNF, en particular de TNFa, y diversas interleucinas en particular IL-1. Conforme a un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la Fórmula I
en donde X es CH o N; Y es CH o N; m es 0, 1, 2 ó 3r R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6/ alquinilo C2-6, alcoxi de C?-6, alquiltio de C?-6, alquilsulfinilo de C?-6, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?~ß] amino, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di-[alquilo de Ci-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2-6, alcanoilamino de C?-6, N-alquilsulfamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-6, N-alquilo de C?~6_alcansulfonilamino de C?-6, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxi de Cx-e-alquilo de C?-6, cianoalquilo de C?-6/ aminoalquilo de C?-6, alquilamino de C?-6~ alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilo de C?-6, carboxialquilo de C?- f alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de C?-6, carbamoilalquilo de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?_6] carbamoilo-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2-e, hidroxi-alcoxi de C2-ß, alcoxi de C?-6-alcoxi de C2-6, ciano-alcoxi de C?-6, carboxi-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de Ci-e-alcoxi de Ci-ß, carbamoil-alcoxi de C?_6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alcoxi de C?-6, N,N-di-[alquilo de C?-6] carbamoilo-alcoxi de C?_6, amino-alcoxi de C2-6/ alquilamino de Ci-e-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alcoxi de C2_6, halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino de C2-e alcoxi de C?-6-alquilamino de C2-6, ciano-alquilamino de C?-6/ carboxi-alquila ino de C?-6/ alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, carbarmoil-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6 N, N-di- [alquilo de C?-6_ carba oilo-alquilamino de Ci-e, amino-alquilamino de C2_6, alquilamino de Ci-e-alquilamino de C2_6, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo-hidroxi de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de Ci-e-alquilamino de C2-6/ N-alquilo-ciano de C?-6-alquilamino de ?-6, N-alquilo-carboxi de Ci-e-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo-carbamoilo de C?-6-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?_6-N-alquilcarbamoilo de C?-6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de Ci-e-N, N-di- [alquilo de C?_6] carbamoil-alquilamino de C?-6, N-alquilo-amino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-6-alquilamino de C2_6, N-alquilo de C?_6-di-[alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-e, halógeno-alcanoilamino de C2_6, hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de C2-6? ciano-alcanoilamino de C2-e, carboxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxiarbonilo de Ci-e- alcanoilamino de C2-6, carbamoil-alcanoilamino de C2-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alcanoilamino de C2_6, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alcanoilamino de C2-e, amino-alcanoilamino de C2-6 alquilamino de C?-6-alcanoilamino de C2-e, o di- [alquilo de Ci-?] amino-alcanoilamind de C2-6, o R1 es arilo, arilo-alquilo de C?-6, arilo-alcoxi de C?-6, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, arilo-alquilamino de Ci-e, N-alquilo de C?-6-arilo-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilsulfamoilo, arilo-alcanoilamino de Cz-ßr heteroarilo, heteroarilo-alquilo de <Z?-ß, heteroariloxi, heteroarilo-alcoxi de C?-6, heteroarila ino, N-alquilo de C?-6- heteroarilamino, heteroarilo-alquilamino de Ci-ß, N-alquilo de C?_6-heteroarilo-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroarilo-alconoilamino de Ci-ß, heteroarilo-alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, heteroarilo-alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, N-alquilo de Ci-e-heteroarilo-alquilamino de Cj.-6-alquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclilo-alquilo de C?-ß, heterocicliloxi, heterociclilo-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclilo-alquilamino de C?-6, N-alquilo de Ci-e-heterociclilo-alquilamino de Ci-e- heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclilo-alcanoilamino de C2-6, heterociclilo-alcoxi de d-6-alquilo de C?_6, heterociclilo-alquilamino de C?-6-alquilo de Ci-ß o N-alquilo de C?-6- heterociclilo-alquilamino de Ci-e-alquilo de C?_6 o (R1)m, es un grupo alquilendioxi de C?-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes R1 definidos anteriormente que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o a un grupo de CH3 que está unido " a un átomo de carbono pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-ß, di- [alquilo de C?_6] amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede opcionalmente llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di-[alquilo de Ci-ß] carbamoilo, alcanoilo de C2-e, amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino, halógeno-alquilo de C?-6, hidroxi-alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ciano-alquilo de C?_6, amino-alquilo de C?-ß, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-6. aminoalquilo de C?-6, arilo y arilo-alquilo de C?-6, n es 0, 1, 2 ó 3; R2 es el hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, alquilo de Ci-e, alquenilo de C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi de C?-6, alquilamino de C?-6 o di- [alquilo de C?-6. amino; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi
Q es 0, 1, 2, 3 ó 4; y Q es arilo, ariloxi, arilo-alcoxi de C?_6, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, arilo-alquilamino de CI-6A N-alquilo de C?-6-arilo-alquilamino de C?-6, aroilamino, arilsulfonilamino, N-arilcarbamoilo, N-arilsulfamoilo, arilo-alcanoilamino de C2-6, cicloalquilo de C3-.7, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilo-alcoxi de Ci-ß, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroarilo-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C?-6-heteroarilo-alquilamino de C?-6, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilcarbamoilo, N-heteroarilsulfamoilo, heteroarilo-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo, heterocicliloxi, heterociclilo-alcoxi de C1-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclilo-alquilamino de C1-6, N-alquilo de Ci-e-heterociclilo-alquilamino de C?_e, heterociclilcarbonila ino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilcarbamoilo, N-heterociclilsulfamoilo o heterociclilo-alcanoilamino de Cz-ßr y Q es opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, mercapto, nitro, amino, carboxi, carbamoilo, formilo, alquilo de C1-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, alquiltio de C1-6, alquilsulfinilo de Ci-e, alquilsulfonilo de C?-6, alquilamino de Ci-e, di- [alquilo de C?_6] amino, alcoxicarbonilo de C1-6, N-alquilcarbamoilo de Ci-e, N,N-di- [alquilcarbamoilo de C1-6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6, alcanoiloxi de C2_6, alcanoilamino de C1-6, N-alquilsulfamoilo de C1-6, N,N-di-[alquilo de Ci-e] sulfamoilo, alcansulfonilamino de C?-ß, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de Ci-e, halógeno—alquilo de C1-6, hidroxi-alquilo de Ci-e, alcoxi de C?-6-alquilo de C1-6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo Ci-e, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-6. amino-alquilo de Ci-ß, carboxi-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de C?_6, carbamoil-alquilo de Ci-e, N-alquilcarbamoil de C?-6-alquilo de Ci-e, N, N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alquilo de C?-6, halógeno-alcoxi de C2_6, hidroxi-alcoxi de C2-6, alcoxi de d-6_alcoxi de C2-6/ ciano-alcoxi de Ci-e, carboxi-alcoxi de C1-6, alcoxicarbonilo de d-ß-alcoxi de C?_e, carbamoilo-alcoxi de C1-6/ N-alquilcarbamoilo de d-e-alcoxi de C1-6/ N, N-di-[alquilo de Ci-ß] carbamoilo-alcoxi de C1-6, amino-alcoxi de C2-6, alquilamino de C?_6-alcoxi de C2-6r di- [alquilo de C?_63 amino-alcoxi de C2-6/ halógeno-alquilamino de C2_6, hidroxi-alquilamino C2-6, alcoxi de Ci-ß-alquilamino de C2-6/ ciano-alquilamino de C1-6, carboxi-alquilamino de C?-ß, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de Ci-ß, carbamoilo-alquilamino de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de C1-6 N, N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoilo-alquilamino de amino-alquilamino de C2-6, alquilamino de C?_6-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de Ci-e] amino-alquilamino de C2-e, N-alquilo de C?-6-halógeno-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-hidroxi-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-alcoxi de Ci-e- alquilamino de C2-6/ N-alquilo de C?-6-ciano-alquilamino de C1-6, N-alquilo de Ci-ß-carboxi-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de ' C?-6-alquilamino de C?-ß, N-alquilo de C?-6-carbamoilo-alquilamino de C1-6, N-alquilo de C1-6-N-alquilcarbamoilo de C?_6-alquilamino de C?-e, N-alquilo de Ci-e- N,N-di- [alquilo de C?-6] carbamoil-alquilamino de Ci-e, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C?-.6-alquilamino de C2-6, N-alquilo de C?-6-di-[alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2-e, halógeno-alcanoilamino de C2-6 hidroxi-alcanoilamino de C2-6, alcoxi de C?-6-alcanoilamino de Cz-ßr ciano-alcanoilamino de C2-ß, carboxi-alcanoilamino de C2_6, alcoxicarbonilo de C?-6- alcanoilamino de C2-6, carbamoil-alcanoilamino de C2-6, N-alquilcarbamoil de C?-6-alcanoilamino de C2-ß, N,N-di- [alquilo de Ci-ßl carbamoil-alcanoilamino de C2-e, amino-alcanoilamino de C2_e, alquilamino de C?_6-alcanoilamino de C2-6, di-[aquilo de C?-6] amino-alcanoilamino de C2-6, arilo, arilo-aquilo de C?_6, arilo-alcoxi de Ci-e, ariloxi, arilamino, N-alquilo de C?-6-arilamino, arilo-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-arilo-alquila ino de C?_6, aroilamino, arilsulfonilamino, liarilsulfamoilo, arilo-alcanoilamino de C2-6 heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?_6, heteroariloxi, heteroarilo-alcoxi de C?-6, heteroarilamino, N-alquilo de C?-6-heteroarilamino, heteroarilo-alquilamino de Ci-e, N-alquilo de C?-6-heteroarilo-alquilamino de Ci-ß, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfonilamino, N-heteroarilsulfamoilo, heteroarilo-alcanoilamino de C2-6, heteroarilo-alcoxi de C?-6-alquilo de Ci-6, heteroarilo-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6, N-alquilo de Ci-e-heteroarilo-alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6, heterociclilo, heterociclilo-alquilo de C?-6, heterocicliloxi, heterociclilo-alcoxi de C?-6, heterociclilamino, N-alquilo de C?-6-heterociclilamino, heterociclilo-alquilamino de C?-e, N-alquilo de C?-6-heterociclilo-alquilamino de Ci-ß, heterociclilcarbonilamino, heterociclilsulfonilamino, N-heterociclilsulfamoilo, heterociclilo-alcanoilamino de C2_6, heterociclilo-alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, heterociclilo-alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6 y N-alquilo de Ci-ß-heterociclilo-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, o Q está sustituido con un grupo alquilendioxi de
C?-3, y en donde cualquiera de los sustituyentes sobre Q definidos anteriormente que comprenden un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o a un grupo de CH3 que está unido a un átomo de carbono pueden opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3 un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de Ci-ß, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-ßl amino y heterociclilo, y en donde cualquier grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente Q puede opcionalmente llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, alquilo de C?-6/ alcoxi de C?_e, carboxi, alcoxicarbonilo de C?-6, N-alquilcarbamoilo de C?-6, N,N-di- [alquilo de C?-6] carbamoilo, alcanoilo de C2-6 amino, alquilamino de C?-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, halógeno-alquilo de Ci-ß, hidroxi-alquilo de Ci-e, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, ciano-alquilo de C?-6, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6^ di- [alquilo de C?-ßl amino-alquilo de C?-ß, arilo y arilo-alquilo de Ci-e; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster desdodable in vivo de los mismos. Conforme a un segundo aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I en donde cada uno de X, Y, R1, R2, m, n, q, y Q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y R3 se selecciona a partir de halógeno y alquilo Ci-ß; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster desdoblable in vivo de los mismos. En esta especificación, el término alquilo de C?-6 incluye grupos alquilo de cadena lineal y cadena ramificada tales como propilo, isopropilo y ter-butilo, y grupos cicloalquilo de C3_6 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. Sin embargo las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son especificas para la versión de cadena lineal solamente, las referencias para grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son especificas para la versión de cadena ramificada solamente y las referencias a grupos cicloalquilo individuales tales como "ciclopentilo" son especificas para aquel anillo de 5 miembros solamente. Una convención análoga se "aplica a otros términos genéricos, por ejemplo alcoxi de Ci-e incluye metoxi, etoxi, ciclopropiloxi y ciclopentiloxi, alquilamino de C?-6 incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di- [alquilo de C?-6] amino incluye dimetilamino, dietilamino, N-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N-etilamino. Debe entenderse que, en cuanto a algunos de los compuestos de la Fórmula I definidos anteriormente pueden existir en formas ópticamente activas o racémicas en virtud de uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye en su definición cualquiera de la forma ópticamente activa o racémica que posea la propiedad de inhibir citoquinas, en particular TNF. La síntesis de las formas ópticamente activas puede llevarse a cabo por técnicas estándar de la química orgánica bien conocidas en la técnica, por ejemplo por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos o por la resolución de una forma racémica. Igualmente, las propiedades inhibitorias en contra de TNF pueden evaluarse usando las técnicas de laboratorio estándar referidas posteriormente. Los valores adecuados para los radicales genéricos referidos anteriormente incluyen aquéllos indicados posteriormente . Un valor adecuado para R1 o Q cuando es arilo para un sustituyente sobre Q cuando es arilo o para el grupo arilo dentro de un sustituyente ' R1 o un grupo Q o dentro de un sustituyente sobre Q es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo. Un valor adecuado para R1 o Q cuando es heteroarilo, para el grupo heteroarilo dentro de un sustituyente R1 o un grupo Q, para un sustituyente sobre Q cuando es heteroarilo o para el grupo heteroarilo dentro de un sustituyente sobre Q es, por ejemplo, un anillo monociclico de 5 ó 6 miembros aromáticos, un anillo biciclico de 9 ó 10 miembros o un anillo triciclico de 13 ó 14 miembros cada uno con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazenilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, S, S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1, 4-dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzotiinilo, fenotiazinilo, tiantrenilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo, acridinilo o fenantridinilo, preferiblemente furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo, de mayor preferencia furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, benzotienilo, benzofurazanilo, quinolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo o dibenzotiofenilo . Un valor adecuado para R1 o Q cuando es heterociclilo, para un sustituyente sobre Q cuando es heterociclilo o para el grupo heterociclilo dentro de un sustituyente R1 o un grupo Q o dentro de un sustituyente sobre Q es, por ejemplo, un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros saturado o parcialmente saturado no aromático con hasta cinco heteroátomos seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre, por ejemplo oxiranilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, morfolinilo, tetrahidro-1, 4-tiazinilo, 1, 1-dioxotetrahidro-l, 4-tiazinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropirimidinilo o tetrahidropirimidinilo, ' o, por ejemplo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, o, por ejemplo, derivados benzo de los mismos tales como 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, isoindolinilo, cromanilo e isocromanilo, preferiblemente el grupo heterociclilo es pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo. Un valor adecuado para Q cuando es cicloalquilo de C3_7 es, por ejemplo, un anillo de carbono de 3 a 7 miembros mono o biciclico no aromático tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o biciclo [2.2.1] heptilo, preferiblemente ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, o cicloheptilo, más preferiblemente ciciohexilo. Los valores adecuados para diversos grupos R1, R2 o R3, o para diversos sustituyentes sobre Q o sobre un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo dentro de R1 o sobre un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo sobre un sustituyente sobre Q incluye :-para halógeno: fluoro, cloro, bromo y yodo; para alquilo de d-6: metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; para alquenilo de C2-6: vinilo y alilo; para alquinilo de C2_6: etinilo y 2-propinilo; para alcoxi de C?-6 : metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, butoxi, ciclobutiloxi y ciclopentiloxi; para alquilamino de C?-ß : metilamino, etilamino, propilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino; para di- [alquilo de Ci-el amino: dimetilamino, dietilamino y N-etilo-N-metilamino; para alcoxicarbonilo de C?_6: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo; para N-alquilcarbamoilo de C?-6: N-metilcarbamoilo, N- etilcarbamoilo y N- propilcarbamoilo; para N,N-di- [alquilo de C?-6] carbamoilo : N,N-dimetilcarbamoilo, N- etilo-N-metilcarbamoilo y N,N-dietilcarbamoilo; para alcanoilo de C?-ß ' acetilo y propionilo; para halógeno-alquilo de Ci-e: fluorometilo, clorometilo, bromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, 2-fluoroetilo, 2-cloroetilo y 2-bromoetilo; para hidroxi-alquilo de C?-ß '. hidroximetilo, 2- hidroxietilo, 1-hidroxietilo y 3-hidroxipropilo; para alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6: metoximetilo, etoximetilo, 1- metoxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo y 3- metoxipropilo; para ciano-alquilo de C?_6: cianometilo, 2-cianoetilo, 1- cianoetilo y 3-cianopropilo; para amino-alquilo de d-6: aminometilo, 2-aminoetilo, 1- aminoetilo y 3-aminopropilo; para alquilamino de C?-6-alquilo de C?-6: metilaminometilo, etilaminometilo, 1-metilaminoetilo, 2-metilaminoetilo, 2-etilaminoetilo y 3-metilaminopropilo; para di- [alquilo de C?_6] amino-alquilo de C?-6 dimetilaminometilo, dietilaminoetilo, 1-dimetilaminoetilo, 2-dimetilaminoetilo y 3-dimetilaminopropilo . Los valores adecuados para R1 o Q y valores convenientes para un sustituyente en R1 o Q incluyen: -para arilo-alquilo de C?_6: bencilo, 2-feniletilo, 2- fenilpropilo y 3- fenilpropilo; para arilo-alcoxi de C?-6: benciloxi y 2-feniletoxi; para ariloxi: fenoxi y 2-naftiloxi; para arilamino: anilino; para N-aquilo de C?_6-arilamino : N-metilanilino y v N- etilanilino; para arilo-alquilamino de Ci-e: bencilamino, 2-fenetilamino, 2-fenilpropilamino, y 3- fenilpropilamino; para N-alquilo de C?-6-arilo-alquilamino de C?-6: N-bencilo-N-metilamino; para aroilamino: benzamido y 2-naftoilamino; arilsulfonilamino : benzensulfonilamido; para N-arilcarbamoilo: N-fenilcarbamoilo; para N-arilsulfamoilo: N-fenilosulfamoilo; para arilo-alcanoilamino de C2-6: fenilacetamido y 3- fenilpropionamido; para el heteroarilo-alquilo de C?_6: heteroarilmetilo, 2- heteroariletilo, 2- heteroarilpropilo y 3- heteroarilpropilo; para heteroarilo-alcoxi de Ci- heteroarilmetoxi y 2- heteroariletoxi; para N-alquilo de C?-6-heteroarilamino : N-metilheteroarilamino; para heteroarilo-alquilamino de C?-6: heteroarilmetilamino, 2- heteroariletilamino y 3- heteroarilpropilamino; para N-alquilo de Ci-e- heteroarilo-alquilamino de C?-ß N-metilheteroarilmetilamino y N-metilo-2- heteroariletilamino; para heteroarilo-alcanoilamino de C2-ß : heteroarilacetamido y 3- heteroarilpropionamido; para heteroarilo-alcoxi de C?-6-alquilo de C -ß heteroarilmetoximetilo, 2- heteroariletoximetilo y 3- heteroarilpropoximetilo; para heteroarilo-alquilamino de C?_6-alquilo de C?-6 : heteroarilmetilaminometilo, 2-heteroariletilaminometilo y 3-heteroarilpropilaminometilo;
para N-alquilo de C?-6-heteroarilo-alquilamino de Ci-e-alquilo de C?-6: N-heteroarilmetilo-N- metilaminometilo, N- (2- heteroarietilo) -N- metilaminometilo y N-(3- heteroarilpropil) -N- metilaminometilo; para heterociclilo-alquilo de C?_6: heterociclilmetilo, 2- heterocicliletilo, 2- heterociclilpropilo y 3- heterociclilpropilo; para heterociclilo-alcoxi de C?-6: heterociclilmetoxi y 2- heterocicliletoxi; para N-alquilo de C?-6-heterociclilamino : N-metilheterociclila ino; para heterociclilo-alquilamino Ci-e: heterociclilmetilamino, 2- heterocicliletilamino y 3- heterociclilpropilamino; para N-alquilo de C?-6-heterociclilo-alquilamino de C?-6: N-metilheterociclilmetilamino y N-metilo-2-heterociclil- etilamino; para heterociclilo-alcanoilamino de Cz-ß ' heterociclilacetamido y 3- heterociclilpropionamido; para heterociclilo-alcoxi de C?-6-alquilo de Ci-e: heterociclilmetoximetilo, 2- heterocicliletoximetilo y 3- heterociclilpropoximetilo; para heterociclilo-alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6: heterociclilmetilaminometilo, 2-heterocicliletilaminometilo y 3-heterocicliletilamino- metilo; para N-alquilo de C?-6_ heterociclilo-alquilamino de Ci-e-alquilo de Ci-e N-heterociclilmetilo-N- metilaminometilo, N-(2- heterocicliletil) -N- metila inometilo y N-(3- heterociclilpropil) -limetilamino etilo; para alquilendioxi de C1-3: metilendioxi, etilendioxi y trimetilendioxi; para alquiltio de C?-ß '. metiltio, etiltio y propiltio; para alquilsulfinilo de C?-6 : metiisulfinilo, etilsulfinilo y propilsulfinilo; para alquilsulfonilo de -ß: metiisulfonilo, etiisulfonilo y propilsulfonilo; para alcanoiloxi de C2-6: acetoxi y propioniloxi; para alcanoilamino de Ci-ß: formamido, acetamido y propionamido; para N-alquilsulfamoilo de C?_6: N-metilsulfamoilo y N- etilsulfamoilo; para N,N-di- [alquilo de C?_6] sulfamoilo: N,N-dimetilsulfamoilo; para alcansulfonilamino de C?_6: metansulfonila ino y etansulfonilamino; para N-alquilo de Ci-e-alcansulfonilamino de Ci-e: N-metilmetansulfonilamino y N-metiletansulfonilamino; para carboxi-alquilo de d_6: carboximetilo, 1- carboxietilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo y 4- carboxibutilo; para alcoxicarbonilo de Ci-e-alquilo de Ci-e : metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, ter- butoxicarbonilmetilo, 1- etoxicarboniletilo, 1- etoxicarboniletilo, 2- metoxicarboniletilo, 2- etoxicarboniletilo, 3- metoxicarbonilpropilo 3- etoxicarbonilpropilo; para carbamoilo-alquilo de Ci-ß: carbamoilmetilo, 1- carbamoiletilo, 2- carbamoiletilo y 3- carbamoilpropilo; para N-alquilcarbamoilo de Ci-ß-alquilo de C?-6 : N-metilcarbamoilmetilo, N- etilcarbamoilmetilo, N- propilcarbamoilmetilo, 1- (N- metilcarbamoil) etilo, 1- (N- etilcarbamoil) etilo, 2- (N- metilcarbamoil) etilo, 2- (N- etilcarbamoil) etilo y 3- (N- metilcarbamoil) propilo; para N, N-di- [alquilo de Ci-ßl carbamoilo-alquilo de Ci-ß N, N-dimetilcarbamoilmetilo, N-etilo-N-metilcarbamoilme- tilo, N,N-dietilcarbamoilme- tilo, 1- (N,N-dimetilcarba- oil) etilo, 1- (N,N-dietilcar- bamoil) etilo, 2-(N,N- dimetilcarbamoil) etilo, 2- (N,N-dietilcarbamoil) etilo, 3- (N, N-dimetilcarbamoil) - propilo y 4-(N,N- dimetilcarbamoil) butilo; para halógeno-alcoxi de -ß: 2-cloroetoxi, 2-bromoetoxi, 3-cloropropoxi, 1,1,2,2- tetrafluoroetoxi y 2,2,2- trifluoroetoxi; para hidroxi-alcoxi de C2-6i 2-hidroxietoxi, 3- hidroxipropoxi, 2-hidroxi-l- metiletoxi, 2-hidroxi-2- propoxi y 4-hidroxibutoxi; para alcoxi de d-ß-alcoxi de Cz-ß ' 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metoxi-l- metiletoxi y 4-etoxibutoxi; para ciano-alcoxi de C?_6: cianometoxi, 2-cianoetoxi y 3-cianopropoxi; para carboxi-alcoxi de Ci-e: carboximetoxi, 1- carboxietoxi, 2-carboxietoxi, y 3-carboxipropoxi;
para alcoxicarbonilo de Ci-ß-alcoxi de d-e: metoxicarbonilmetoxi, etoxicarbonilmetoxi, ter- butoxicarbonilmetoxi, 2- etoxicarboniletoxi 3- etoxicarbonilpropoxi ; para carbamoil-alcoxi de Ci-ß: carbamoilmetoxi 2- carbamoiletoxi; para N-alquilcarbamoilo de Ci-ß-alcoxi de Ci-e: N-metilcarbamoilmetoxi, 2- (N- etilcarbamoil) etoxi y 3- (N- metilcarbamoil) propoxi; para N,N-di- [alquilo de Ci-e] carbamoil-alcoxi de Ci-e: N,N-dimetilcarbamoilmetoxi, 2- (N, N-dimetilcarbamoil) etoxi y 3- (N,N-dietilcarbamoil) - propoxi; para amino-alcoxi de -ß: 2-aminoetoxi, 2-amino-l- metiletoxi, 3-aminopropoxi, 2-amino-2-metilpropoxi y 4- aminobutoxi; para alquilamino de Ci-e-alcoxi de C2-& : 2-metilaminoetoxi, 2- metilamino-1-metiletoxi y 3- etilaminopropoxi ;
para di- [alquilo de C?_6_ amino-alcoxi de -ß: 2-dimetilaminoetoxi, 2- dietilaminoetoxi, 2- dimetila inopropoxi, 2- dimetilamino-2-metiletoxi, 3- dimetila inopropoxi 4- dimetila inobutoxi; para halógeno-alquila ino de C2-ß : 2-fluoroetilamino, 2- cloroetilamino, 2- bromoetilamino, 3- fluoropropilamino 3- cloropropilamino; para hidroxi-alquilamino de C2-e: 2-hidroxietilamino, 3- hidroxipropilamino, 2- hidroxi-2-metilpropilamino y 4-hidroxibutilamino; para alcoxi de Ci-ß-alquilamino de C2-ß: 2-metoxietilamino, 2- etoxietilamino, 3- metoxipropilamino y 3- etoxipropilamino; para ciano-alquilamino de C?-6: cianometilamino, 2- cianoetilamino y 3- cianopropilamino; para carboxi-alquilamino de Ci-ß: carboximetilamino, 1- carboxietilamino, 2- carboxietilamino 3- carboxipropilamino; para alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?-6 ¡ metoxicarbonilmetilamino, 2- (etoxicarbonil) etilamino y 3- (ter-butoxicarbonil) - propilamino para carbamoilo-alquilamino de Ci-ß: carbamoilmetilamino 2- carbamoiletilamino; para N-alquilcarbamoilo de Ci-ß-alquilamino de C?-6: N-meti1carbamoiI etilamino, N-etilcarbamoilmetilamino y 2- (N-metilcarbamoil) - etilamino; para N,N-di- [alquilo de C?_6_ carbamoilo-alquilamino de C?_6: N,N-dimetilcarbamoilmetil- amino, N,N-dietilcarbamoilme- tilamino y 2-(N, - dimetilcarbamoil) etilamino para amino-alquilamino de C2-6: 2-aminoetilamino, 3- aminopropilamino, 2-amino-2- metilpropilamino y 4- aminobutilamino; para alquilamino de Ci-e-alquilamino de C2_ß : 2-metilaminoetilamino, 2- etilaminoetilamino, 2- propilaminoetilamino, 3- metilaminopropilamino, 3- etilaminopropilamino, 2- metilamino-2-metilpropilamino y 4-metilaminobutilamino; para di- [alquilo de C?_ß] amino-alquilamino de C2-6 : 2-dimetilaminoetilamino, 2- (N-etil-N-metilamino) etilamino, 2-dietilaminoetilamino, 2-dipropilaminoetilamino, 3- dimetilaminopropila ino, 3- dietilaminopropilamino, 2- dimetilamino-2-metilpropil- amino y 4-dimetilaminobutil- a ino; para N-alquilo de C?_6-halógeno-alquilamino de C2-ß : N- (2-cloroetil) -N-metilamino, N- (2-bromoetil) -N-metilamino y N- (2-bromoetiD-N- etilamino; para N-alquilo de C?-6-hidroxialqui lamino de C2-6 : N- (2-hidroxietil) -N- etilamino, N-(3- hidroxipropil) -N-metilamino y N-etilo-N- (2- hidroxietil) amino; para N-alquilo de Ci-ß-alcoxi de C?-6-alquilaammiino de C2_6 : N-metilo-N- (2-metoxietil) - amino, N-meti1-N- (3- metoxipropil) amino y N- etilo-N- (2-metoxietil) amino; para N-alquilo de Ci-ß-ciano-alquilamino de Ci-ß : N- (cianometil) -N-metilamino; para N-alquilo de C?-6-carboxialquil amino de C?-6 : N-carboximetil-N-metilamino y N- (2-carboxietil) -N- metilamino; para N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de d-e-alquilamino de Ci-e N-metoxicarbonilmetilo-N- metilamino, N-(2- etoxicarboniletil) -N- etilamino y N- (2-ter- butoxicarboniletil) -limetilamino; para N-alquilo de C?-6-carbamoilalquilamino de C?-6: N-carbamoilmetil-N-metilamino y N- (2-carbamoiletil) -N- metilamino; para N-alquilo de Ci-ß-N-alquilcarbamoilo de Ci-ß-alquilamino de C?_6: N- (N-metilcarbamoilmetil) -N- metilamino, N- (N- etilcarbamoilmetil) -N- metilamino y N-[2-(N- metilcarbamoil) etil] -N- metilamino; para N-alquilo de C?-6-N/N-di- [alquilo de C?-6. carbamoil-alquilamino de C?_s: N- (N,N-dimetilcarbamoilme- til) -N-metilamino y N-[2- (N, N-dimetilcarbamoil) etil] - N-metilamino; para N-alquilo de Ci-ß-aminoalquilamino de d-ß : N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -limetilamino y N-(4- aminobutil) -N-metilamino; para N-alquilo de Ci-ß-alquilamino de d-6- a lqui lamino de C2- N- (2-metilaminoetil) -N- metilamino, N-(2- metilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -limetilamino, N-(3- etilaminopropil) -N-etilamino, y N- (4-metilaminobutil) -N- metilamino; para N-alquilo de Ci-ß-di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de C2-ß N- (2-dimetilaminoetil) -N- metilamino, N-(2- dietilaminoetil) -N- metilamino, N-(3- dimetilaminopropil) -N- metilamino y N-(4- dimetilaminobutil) -N- metilamino; para halógeno-alcanoilamino de -ß : 2-cloroacetamido y 3- cloropropionamido; para hidroxi-alcanoilamino de C2_6: 2-hidroxiacetamido y 3- hidroxipropiona ido; para alcoxi de Ci-ß-alcanoilamino de C2_ß: 2-metoxiacetamido y 3- etoxipropionamido; para ciano-alcanoilamino de C2-ß: 2-cianoacetamido y 3- cianopropionamido; para carboxi-alcanoilamino de C2-ß 2-carboxiacetamido y 3- carboxipropionamido; para alcoxicarbonilo de Ci-ß-alcanoilamino de C2-ß : 2-metoxicarbonilacetamido, 2- (ter-butoxicarbonil) acetamido y 3-metoxicarbonilpropionami- do para carbamoil-alcanoilamino de d-jß: 2-carbamoilacetamido, 3- carbarmoilpropiona ido y 4- carbamoilbutiramido;
para N-alquilcarbamoilo de Ci-ß-alcanoilamino de Cz-ß '. 2- (N-metilcarbamoil) acetamido y 3- (N-etilcarbamoil)propio- namido para N,N-di- [alquilo de Ci-ß] carbamoil-alcanoilamino de C2_6: 2- (N, N-dimetilcarbamoil) - acetamido, 2-(N,N- dietilcarbamoil) acetamido y 3- (N, N-dimetilcarbamoil) - propionamido; para amino-alcanoilamino de d-ß: 2-aminoacetamido, 2- aminopropionamido y 3- aminopropionamido; para alquilamino de d-e-alcanoilamino de C2-ß: 2-metilaminoacetamido, 2- etilaminoacetamido, 2- metilaminopropionamido y 3- metilaminopropionamido; para di- [alquilo de Ci-ß] amino-alcanoilamino de C2-6: 2-dimetilaminoacetamido, 2- dietilaminoacetamido, 2- dimetilaminopropionamido y 3- dimetilaminopropionamido . Cuando, como se definido anteriormente, cualquiera de los sustituyentes sobre R1 o Q que comprende un grupo CH2 que está unido a 2 átomos de carbono o un grupo CH3 que está unido a un átomo de carbono puede opcionalmente llevar en cada uno de los grupos CH2 o CH3, un sustituyente seleccionado a partir de hidroxi, amino, alcoxi de C?-6, alquilamino de Ci-ß, di- [alquilo de C?-6] amino y heterociclilo, los sustituyentes adecuados así formados incluyen, por ejemplo, grupos heterociclilo-alcoxi de C?_6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-piperidinpropoxi y 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, grupos amino-alcoxi de C2-ß sustituidos tales como 3-amino-2-hidroxipropoxi, grupos alquilamino de d-e-alcoxi de C2-ß sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropoxi, grupos di- [alquilo de C?-6] amino-alcoxi de C2-e sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] propoxi y 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropoxi, grupos heterociclilo-alquilamino de C?_ß tales como 2-hidroxi-3-piperidinpropilamino y 2-hidroxi-3-morfolinopropilamino, grupos amino-alquilamino de C2-e sustituidos tales como 3-a?c?ino-2-hidroxipropilamino, grupos alquilamino de C?-6-alquilamino de C2-6 sustituidos tales como 2-hidroxi-3-metilaminopropila ino, grupos di- [alquilo de C?-ß]amino-alquilamino de C2-6 sustituidos tales como 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino]propilamino y 3- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] -2-hidroxipropilamino y grupos alquilamino de C?-6- alquilo de C?-6 sustituidos tales como 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2-morfolino-etilaminometilo, 2-piperazin-l-iletilaminometilo y 3-morfolinopropilaminometilo . Para evitar cualquier duda debe entenderse que, cuando X o Y es un grupo CH y el anillo en el cual los grupos X y Y están embebidos lleva uno o más sustituyentes R1, un sustituyente R1 puede ubicarse en cualquier ubicación adecuada sobre ese anillo incluyendo sobre el átomo de carbono en la posición X o Y. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la Fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición acida de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente básica, por ejemplo una sal de adición acida con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, trifluoracético, cítrico o maleico; o, por ejemplo una sal de un compuesto de la Fórmula I que es suficientemente acida, por ejemplo una sal de metal alcalino o alcalinotérreo tal como una sal de calcio o magnesio, o una sal de amonio, o una sal con una base orgánica tal como metilamina, di etilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris- (2-hidroxietil) amina. Se conocen diversas formas de profármacos en la técnica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase: a) Diseño de profármacos editado por H. Bundgaard,
(Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309- 396, editado por K., idder, et al . (Academic Press, 1985); b) Un Libro de texto sobre diseño y desarrollo de fármacos, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5 "Desing and Application of Prodrugs" por H., Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, , 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al . , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Ka eya, et al . , Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984) . Ejemplos de tales profármacos pueden usarse para formar esteres desdoblables in vivo de un compuesto de la Fórmula I. Un éster desdoblable in vivo de un compuesto de la Fórmula I que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que está desdoblado en el cuerpo humano o animal para producir el ácido de origen. Los esteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen esteres alcoximetilo de Ci-e, por ejemplo metoximetilo; esteres alcanoiloximetilo de C?-6, por ejemplo pivaloiloximetilo; esteres ftalidilo; esteres cicloalcoxicarboniloxi de C3-8-alquilo de Ci-ß, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres 1, 3-dioxolan-2-ilmetilo, por ejemplo 5-metil-l, 3-dioxolan-2-ilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo de C?_6, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo; y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Los compuestos novedosos particulares del primer aspecto de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R° es hidrógeno, halógeno (tal como fluoro, cloro o bromo) o alquilo de C?-6 (tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo) , preferiblemente R'3 es hidrógeno, cloro, metilo o etilo, más preferiblemente hidrógeno, cloro o metilo; y X, Y, R1, R2, Q, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedoso particulares de la invención; (b) Q es fenilo o un anillo monociclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre que lleva un sustituyente básico seleccionado a partir de los sustituyentes para Q definidos anteriormente; y X, Y, R1, R2, R , m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención: (c) Q es fenilo, indenilo, indanilo o fluorenilo que llevan opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados a partir de los sustituyentes para Q definidos anteriormente; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (d) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno, y azufre que llevan un sustituyente básico seleccionado a partir de amino, alquiloamino de C?_6, di- [alquilo de d-ß] amino, amino-alquilo de Ci-ß, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilo de d-ß, amino-alcoxi de d-ß, alquilamino de C?-6-alcoxi de d-ß, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alcoxi de C2_6, amino-alquilamino de C2-ß, alquilamino de Ci-ß-alquilamino de d-ß, di- [alquilo de C?_ß] amino-alquilamino de Zz-zr N-alquilo de Ci-ß-amino-alquilamino de C2-ß, N-alquilo de Ci-ß-alquilamino de Ci-ß-alquilamino de d-e, N-alquilo de C?-6~di- [alquilo de C?_e] amino-alquilamino de C2_ß, amino-alcanoilamino de d-ß, alquilamino de Ci-ß-alcanoilamino de C2_ß, di- [alquilo de d_6] amino-alcanoilamino de C2-6/ heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?_ß, heteroarilo-alcoxi de Ci-ß, heterociclilo, heterociclilo-alquilo de Ci-ß y heterociclilo-alcoxi de Ci-ß, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente básico sobre Q puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de C?_ß, alcanoilo de Cz-ßr amino, alquilamino de C?_6 y di-[alquilo de C?-6] amino; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con los compuestos novedosos particulares de la invención; (e) Q es fenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático o un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente llevan 1, 2 6 3 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6/ alquilamino de Ci-ß, di- [alquilo de Ci-ßl amino, alcoxicarbonilo de Ci-ß, alcanoilo de C2-6/ halógeno-alquilo de Ci-ß, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, amino-alquilo de Ci-ß, alquilamino de C?-6-alquilo de Ci-ß, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilo de Ci-ß, halógeno-alcoxi de C2-6, hidroxi-alcoxi de C2_6, alcoxi de C?_6-alcoxi de d-ß, ciano-alcoxi de C?_6, carboxi-alcoxi de C?-6, alcoxicarbonilo de Ci-ß-alcoxi de d-6, amino-alcoxi de C2-ß, alquilamino de C?-6-alcoxi de C2_6, di- [alquilo de d-ß] amino-alcoxi de d-ß, el piridilo, imidazolilo, piridilo-alquilo de Ci-ß, i idazolilo-alquilo de d_6, piridilo-alcoxi de d-6, imidazolilo-alcoxi de Ci-ß, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de C?-6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-ß/ pirrolidinilo-alquilo de Ci-ß, piperidinilo-alquilo de Ci-e, morfolinilo-alquilo de C?_6, piperazinilo-alquilo de C?_ß, 4-alquilpiperazinilo de C?-6- alquilo de Ci-ß, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-ß-alquilo de C?-6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de C?-6, pirrolidinilo-alcoxi de C2-6, piperidinilo-alcoxi de C2-6, morfolinilo-alcoxi de C2-6 piperazinilo-alcoxi de C2-6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alcoxi de C2_6 y 4-alcanoilpiperazinilo de d-ß-alcoxi de C2-e o Q lleva un sustituyente alquilendioxi de d- ; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (f) Q es fenilo, indenilo, indanilo, fluorenilo o un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático con hasta tres heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente llevan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de C?-6 alcoxi de C?_6, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-ß] amino, alcoxicarbonilo de C?_6, alcanoilo de d-ß, alcanoilamino de Ci-ß, alcansulfonilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcansulfonilamino de C?_6, fenilo, furilo, tienilo, azetidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,1-dioxidoisotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo-alquilo de Ci-ß, pipendinilo-alquilo de Ci-e, morfolinilo-alquilo de C?-6 y piperazinilo-alquilo de C?_6, y en donde cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo o heterociclilo en un sustituyente sobre Q puede opcionalmente llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de halógeno, alquilo de Ci-ß, alcoxi de Ci-e y alcanoilo de C2_6; y X, Y, R"", R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (g) Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, o naftiridinilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de aquellos definidos en los párrafos (b) , (d) o (e) anteriormente; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (h) Q es fenilo, 2- ó 3-furilo, 2- ó 3-tienilo, 2-,
4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 3- ó 4-pirazolilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, ó
4- ó 5-isotiazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2-, 4- ó 5-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 2-, 3-,
- ó 6-benzofuranilo, 2-, 3-, 5- ó 6-indolilo, 2-, 3-, 5- ó 6-benzotienilo, 2-, 5- ó 6-benzoxazolilo, 2-, 5- ó 6-benzimidazolilo, 2-, 5- ó 6-benzotiazolilo, 3-, 5- ó 6-indazolilo, 5-benzofurazanilo, 2-, 3-, 6- ó 7-quinolilo, 3-,
6- ó 7-isoquinolilo, 2-, 6- ó 7-quinazolinilo, 2-, 6- ó 7-quinoxalinilo, o 1, 8-naftiridin-2-ilo o 1, 8-naftiridin-3-ilo qué opcionalmente lleva 1 6 2 sustituyentes seleccionados a partir de aquellos definidos en los párrafos (b) , (d) o (e) anteriormente; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (i) Q es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros heteroaromático, un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros o un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros cada uno con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufré que opcionalmente llevan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de d-ß, alcoxi de C?-6, alquilendioxi de d-3, alquilamino de Ci-e, di- [alquilo de Ci-ß] amino y alcoxicarbonilo de Ci-ß; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se refiere a compuestos novedosos particulares de la invención; (j) Q es un anillo tricíclico de 13 ó 14 miembros heteroaromático cada uno con hasta cinco heteroátomos en el anillo seleccionados a partir de oxígeno, nitrógeno y azufre que opcionalmente llevan 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, nitro, amino, carboxi, alquilo de Ci-ß, alcoxi de Ci-ß, alquilendioxi de C?-3, alquilamino de d-6, di- [alquilo de C?_6] amino, y alcoxicarbonilo de C?_6; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (k) Q es furilo, tienilo, oxazoilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de aquellos definidos en el párrafo (i) anteriormente; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (1) Q es 1-, 2- ó 3-carbazolilo, 1-, 2-, 3- ó 4-dibenzofuranilo o 1-, 2-, 3- ó 4-dibenzotiofenilo que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de aquellos definidos en el párrafo (i) anteriormente; y X, Y, R1, R2, R3, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (m) n es O; y X, Y, R1, R3, Q, m y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (n) n es 1 y R2 es halógeno o alquilo de C?-6; y X, Y, R1, R3, Q, m y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (o) q es 0, y X, Y, R1, R2, R3, Q, m y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención;
(p) m es 1 y R1 es amino, alquilamino de C?-6/ di-[alquilo de C?-6] amino, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de Ci-ß-alquilo de C?-6, di- [alquilo de d-6] amino-alquilo de C?_ß, amino-alcoxi C2-6, alquilamino de C?_6-alcoxi de C2-e, di-[alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2-6, amino-alquilamino de d-e, alquilamino de C?_6-alquilamino de C2_6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2_ß, N-alquilo de C?_6-amino-alquilamino de C2-6, N-alquilo de Ci-ß-alquilamino de C?-6~ alquilamino de C2-ß, N-alquilo de Ci-ß-di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de C2-6, heteroarilo, heteroarilo-alquilo de C?-6, heteroarilo-alcoxi de Ci-e, heterociclilo, heterociclilo-alquilo de Ci-ß, heterocicliloxi o heterociclilo-alcoxi de C?-6, y en donde cualquier grupo heteroarilo o heterociclilo en un sustituyente R1 puede llevar opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, halógeno, alquilo de Ci-ß, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C2_ß, amino, alquilamino de Ci-ß y di- [alquilo de C?-6] amino; y X, Y, R2, R3, Q, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (q) m es 1 y R1 es amino, alquilamino Ci-e, di-[alquilo de d-6] amino, amino-alquilo de C?-6, alquilamino de Ci-ß-alquilo de Ci-ß, di- [alquilo de C?_ß] amino-alquilo de C?-6, amino-alcoxi de d-ß/ alquilamino de Ci-ß-alcoxi de C2-6, di- [alquilo de C?_6] amino-alcoxi de C2_ß, amino-alquilamino de d-ß, alquilamino de Ci-ß-alquilamino de C2-6, di- [alquilo de Ci-ß] amino-alquilamino de d-ß, N-alquilo de C?-6-amino-alquilamino de C2_6, N-alquilo de Ci-ß-alquilamino de C?-6-alquilamino C2-ß, N-alquilo de Ci-ß-di- [alquilo de C?-6] amino-alquilamino de d-ß, piridilo, imidazolilo, piridilo-alquilo de C?-6, imidazolilo-alquilo de C?-6, piridilo-alcoxi de C?_6, imidazolilo-alcoxi C?_6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo de Ci-e, homopiperazinilo, 4-alquilhomopiperazinilo de C?_6, 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6, pirrolidinilo-alquilo de Ci-ß, piperidinilo-alquilo de C?-6, morfolinilo-alquilo de C?-6, piperazinilo-alquilo de Ci-ß, 4-alquilpiperazinilo de C?_d-alquilo de C?-6, 4-alcanoilpiperazinilo de d-ß-alquilo de C?-6, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-alquilpiperidiniloxi de Ci-ß, pirrolidinilo-alcoxi de C2-6, piperidinilo-alcoxi de C2-ß, molfolinilo-alcoxi de -6/ piperazinilo-alcoxi de d-6, 4-alquilpiperazinilo de C?-6-alcoxi de 2-6r o 4-alcanoilpiperazinilo de C2-6-alcoxi de C2-6; y / Y? R2, R3/ Qr n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (r) m es 1 y R1 es hidroxi, halógeno, trifluorometilo, ciano, ' mercapto, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo de Ci-e, alquilo de Ci-ß o alcoxi de C?-6,' y X, Y, R2, R3, Q, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (s) m es 2 y el primer sustituyente R1 se selecciona a partir de los sustituyentes especificados en el párrafo (q) anteriormente y el segundo sustituyente R1 se selecciona a partir de los sustituyentes especificados en el párrafo (r) anteriormente: y X, Y, R2, R3, Q, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; (t) cada uno de X y Y es un grupo CH; y R1, R2, R3, Q, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención; y (u) uno o ambos de X y Y es un grupo N; R1, R2, R3, Q, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente o en esta sección que se relacionan con compuestos novedosos particulares de la invención. ios compuestos novedosos particulares del segundo aspecto de la invención incluyen, por ejemplo, derivados de amida de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: (a) R3 es halógeno (tal como fluoro, cloro o bromo) o alquilo de Ci-e (tal como metilo, etilo, propilo e isopropilo) , preferiblemente R es cloro, metilo o etilo, más preferiblemente cloro o metilo; y X, Y, R1, R2, Q, m, n y q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente . Un compuesto preferido del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH o N: Y es CH o N: R3 es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino,
3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil) -N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2-(4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil) etoxi o 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi; n es 0 ó 1; R2 es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo; q es 0; y Q es fenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, etilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-di etilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, ' 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4- etilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi y 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3; es hidrógeno cloro o metilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-a inoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino) , N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; n es 0; q es 0; y Q es fenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, '2-benzofuranilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzofurazanilo, 2-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 7-quinoxalinilo que opcionalmente lleva 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il ) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido adicional del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es hidrógeno, cloro o metilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, di etilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3- etilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3- etilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, ' 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino) , N- (2-dimetilaminoetil) -N- etilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4~iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; n es 0; q es 0; y Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que opcionalmente lleva 1 'ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo a partir de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, etilaminometilo, etilaminometilo, di etilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-di etilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-'l-il) propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto preferido adicional del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH Y es CH o N; R3 es hidrógeno, cloro o metilo; m es 1 ó 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino,
2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-di etilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) - N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo,
4- (2-hidroxietil) iperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, l-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-ilo) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidin-4-ilamino, l-metilpiperidin-4-ilamino, l-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpiperazin-l-iDpropilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il)propilamino, 2-dimetilaminoetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (1-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-l-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo, o 2-piridilmetoxi; n es 0; q es 0; y Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccoionado a partir de pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido especialmente del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es hidrógeno, cloro o metilo; m es 1 y R1 se selecciona a partir de dietilaminometilo, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (1-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino etilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminómetilo," 2-piperazin-l-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo y 2-piridilmetoxi;
n es 0; q es 0; y Q es 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado a partir de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto preferido especialmente adicional del primer aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es hidrógeno, cloro o metilo; m es 1 y R1 es N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo o pirrolidin-3-iloxi; n es 0; q es 0; y Q es 2-morfolinopirid-4-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto preferido particular de la invención es por ej emplo :- N- [3- (4-metilpipérazin-l-ilmetil) fenil] -2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida, N-[6-(4-etilpiperazin-1-il) pirid-3-il] -2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzamida, - [6- (4-metilpiperazin-l-il)pirid-3-il] -2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) enzamida o N- { 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino]pirid- 3-il}2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto preferido de un segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH o N; Y es CH o N; R3 es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino,
3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, ' 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N-(3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-dietilaminopropil) -N-metilamino, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-etilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, homopiperazinilmetilo, 4-metilhomopiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinil etilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, homopiperidiniloxi, 1-metilhomopiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinilo) propoxi, 2-(piperidinilo) etoxi, 3- (piperidinilo) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2-(4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2-(4-acetilpiperazinil) etoxi, '3- (4-acetilpiperazinil) propoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2-(l- etilpirrolidiniletil) aminometilo, 3-pirrolidinilpropilaminometilo, 2-morfoliniletilaminometilo, 3~morfolinilpropilaminometilo, 2-piperaziniletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazinilopropil) aminometilo, piridilmetoxi, imidazolil etoxi, tiazolilmetoxi y 2-metiltiazolilmetoxi; n es 0 ó 1. R2 es fluoro, cloro, bromo, metilo o etilo; q es 0; y Q es fenilo, indenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, fluorofenilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo o xantenilo que opcionalmente llevan 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopentiloxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dietilamino, dimetilamino, acetamido, propionamido, metansulfonamido, N-metilmetansulfonamido, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dietilaminometilo, dimetilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, fenilo, furilo, tienilo, piridilo, piridilmetilo, piridilmetoxi, azetidinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolino, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, 4-metilhomopiperazinilo, 4-acetilpiperazinilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, morfolinilmetilo, piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo, 4-acetilpiperazinilmetilo, pirrolidiniloxi, 1-metilpirrolidiniloxi, piperidiniloxi, 1-metilpiperidiniloxi, 2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) ropoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi y 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi, y en donde cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterociclilo en un sustituyente Q pueden llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de fluoro, cloro, metilo y metoxi o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto preferido de un segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-di etilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; n es 0; q es 0; y Q es fenilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-oxazolilo, 5-isoxazolilo, 4-tiazolilo, 5-isotiazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzofuranilo, 2-indolilo, 2-benzotienilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzimidazolilo, 2-benzotiazolilo, 4-benzofurazanilo, 2-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 3-isoquinolilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 6-quinoxalinilo o 7-quinoxalinilo que llevan opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, fluoro, cloro, ' trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metila inometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetila inoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un compuesto preferido adicional de un segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 0, 1 6 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminómetilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilamin?etoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietila inopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, 3-etilaminopropilamino, 2-di etilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N- (2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metila ino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -N-metilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; n es 0; q es 0; y Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietóxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metila inoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il)propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto preferido adicional del segundo aspecto de la .Invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 ó 2;
R1 es hidroxi, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metiíamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, l-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazil-l-ilpropoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi, ' 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidil-4-ilamino, l-metilpiperidin-4-ilamino, l-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilamino, 2-dimetilaminoetilamino-metilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) -aminometilo, 3-pirolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo o 2-piridilmetoxi; n es 0; q es 0; y Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que llevan un sustituyente seleccionado a partir del pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un compuesto especialmente preferido de un segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 y R1 se selecciona de dietilaminometilo, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) - N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo y 2-piridilmetoxi; n es 0; q es 0; y Q es 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado a partir de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto especialmente preferido adicional del segundo aspecto de la invención es un derivado amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 y R1 se selecciona a partir de dietilaminometilo, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaninometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) -aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi;
n es 0; q es 0; y Q es fenilo que lleva 1 6 2 sustituyentes seleccionados a partir de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetansulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo que llevan un sustituyente seleccionado a partir de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto especialmente preferido adicional del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 y R1 es N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo;
n es 0; q es 0; y Q es 2- (pirrolidin-l-il)pirid-4-il, 2- (3-pirrolin-1-11) pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3- (2-furil) fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un compuesto especialmente preferido adicional del segundo aspecto de la invención es un derivado de amida de la Fórmula I en donde X es CH; Y es CH o N, R3 es cloro o metilo; m es 1 y R1 es N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilmetilo; n es 0; q es 0; y Q es 2-morfolinopirid-4-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo de los mismos, puede prepararse por cualquier proceso conocido para ser aplicable a la preparación de compuestos químicamente relacionados. Tales procesos, cuando se usan para preparar un derivado de amida novedoso de la Fórmula I se proporcionan como una característica adicional de la invención y se ilustran por las siguientes variantes representativas del proceso en las cuales, a menos que se indique lo contrario, X, Y, R1, R2, R3, m, n, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente. Los materiales iniciales necesarios pueden obtenerse por procedimientos estándar de la química orgánica. La preparación de tales materiales iniciales se describe junto con las siguientes variantes representativas del proceso y dentro de los ejemplos anexos. Alternativamente los materiales iniciales necesarios son obtenibles por procedimientos análogos a aquellos ilustrados que están dentro de la experiencia común de un químico orgánico. (a) Un compuesto de la Fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster desdoblable in vivo de los mismos, pueden prepararse haciendo reaccionar una anilina de la Fórmula II.
con un ácido benzoico de la Fórmula III, o un derivado activado del mismo;
bajo condiciones que forman enlace amida estándar, en donde los grupos variables son como se definió anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege, si es necesario, y: (i) eliminar cualquier grupo protector: (ii) formar opcionalmente, una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblabe in vivo . Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la Fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro de acilo formado por la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo cloruro del tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido formado por la reacción del ácido y un cloroformiato tal como cloroformiato de isobutilo; un éster activo, por ejemplo, un éster formado por la reacción del ácido con un fenol, tal como pentafluorofenol, con un éster tal como trifluoroacetato de pentafluorofenilo o con un alcohol tal como N-hidroxibenzotriazol; una azida de acilo, por ejemplo, una azida formada por la reacción del ácido y una azida tal como azida difenilfosforilo; un cianuro de acilo, por ejemplo un cianuro formado por la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo; o el producto de la reacción del ácido y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida . Las condiciones que forman enlace amida estándar incluyen convenientemente la presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, alcóxido, hidróxido o hidruro, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio butóxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o hidruro de potasio, o una base organometálica tal como un alquil-litio, por ejemplo, n-butil-litio, o un dialquilamino-litio, por ejemplo diisopropilamida litio, o, por ejemplo, una base de amina orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2, 6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina o diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. La reacción también se lleva a cabo preferiblemente en un solvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, cloruro de metileno, 1,2-dimetoxietano, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetiisulfóxido o acetona, y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 0 a 100°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. Tipicamente un reactivo de acoplamiento carbodiimida se usa en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente orgánico aprótico polar anhidro a una temperatura no extrema por ejemplo en la región de -10 a 40°C, tipicamente a temperatura ambiente de aproximadamente 20°C. Las condiciones que forman enlace amida estándar típicamente incluyen activar el grupo carboxi, por ejemplo, por tratamiento con un reactivo halo (por ejemplo cloruro de oxalilo) para formar un haluro de acilo en un solvente orgánico a temperatura ambiente y después reactivar el compuesto activado con una anilina. Cualesquier grupos funcionales se protegen y desprotegen como sea necesario. Convenientemente, se usa un reactivo de acoplamiento carbodiimida en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente orgánico aprótico polar anhidro) a una temperatura no extrema, por ejemplo en la región de
-10 a 40°C, tipicamente temperatura ambiente de aproximadamente 20°C. Los grupos protectores pueden en general seleccionarse a partir de cualquiera de los grupos descritos en la literatura o conocidos por el químico experto como sea apropiado para la protección del grupo en cuestión y puede introducirse por métodos convencionales . Los grupos protectores pueden eliminarse por cualquier método conveniente como se describe en la literatura o conocido por el químico experto como sea apropiado para la eliminación del grupo protector en cuestión, seleccionándose tales métodos como para efectuar la eliminación del grupo protector con la perturbación mínima de los grupos en otro lado en la molécula. Ejemplos específicos de grupos protectores se dan posteriormente por razón de conveniencia, en los cuales "inferior" como en, por ejemplo, alquilo inferior significa que el grupo al cual se aplica preferiblemente tiene 1-4 átomos de carbono. Se entenderá que estos ejemplos no son exhaustivos. Donde se dan posteriormente ejemplos específicos de métodos para eliminación de grupos protectores, estos son igualmente no exhaustivos . El uso de grupos protectores y métodos de desprotección no mencionados específicamente están desde luego dentro del alcance de la invención. Un grupo protector carboxi puede ser el residuo de un alcohol alifático o arilalifático que forma éster o un silanol que forma éster (el alcohol o el silanol preferiblemente contiene 1-20 átomos de carbono) . Ejemplos de grupos protectores carboxi incluyen grupos alquilo de C?-?2 de cadena lineal o ramificada (por ejemplo isopropilo, terbutilo) ; grupos alquilo inferior, alcoxi inferior (por ejemplo metoximetilo, etoximetilo, isobutoximetilo) ; grupos alquilo inferior aciloxialifático inferior, (por ejemplo acetoximetilo, propioniloximetilo, butiriloximetilo, pivaloiloximetilo) ; grupos alquilo inferior alcoxicarboniloxi inferior (por ejemplo 1-metoxicarboniloxi etilo, 1-etoxicarboniloxietilo) ; grupos alquilo inferior (por ejemplo bencilo, p_-metoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, benzhidrilo y ftalidilo) ; grupos tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; grupos alquilo inferior tri (alquilo inferior) sililo (por ejemplo trimetilsililetilo) ; y grupos alquenilo de C2-6 (por ejemplo alilo y viniletilo) . Los métodos particularmente apropiados para la eliminación de los grupos protectores carboxilo incluyen por ejemplo ácido-, base-, metal- o hidrólisis enzimáticamente catalizada. Ejemplos de grupos protectores hidroxi incluyen grupos alquilo inferior (por ejemplo ter-butilo), grupos alquenilo inferior (por ejemplo alilo) ; grupos alcanoilo inferior (por ejemplo, acetilo); grupos alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, ter-butoxicarbonilo) ; grupos alqueniloxi carbonilo inferior (por ejemplo, aliloxicarbonilo) ; grupos alcoxi carbonilo inferior arilo (por ejemplo, benzoiloxicarbonilo, p_-metoxi benciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p_-nitrobenciloxicarbonilo) ; trialquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo, ter-butildimetilsililo) y grupos alquilo inferior, arilo (por ejemplo bencilo) . Ejemplos de grupos protectores amino incluyen formilo, grupos aralquilo (por ejemplo bencilo y bencilo sustituido, p_-metoxibencilo, nitrobencilo y 2,4-dimetoxibencilo, y trifenilmetilo) ; grupos di-p_-anisilmetilo y furilmetilo; alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo ter-butoxicarbonilo) ; alqueniloxicarbonilo inferior (por ejemplo aliloxicarbonilo) ; grupos alcoxicarbonilo inferior arilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, p_-metoxibenciloxicarbonilo, o-nitrobenciloxicarbonilo, p_-nitrobenciloxicarbonilo; trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo y ter-butildimetilsililo) ; alquilideno (por ejemplo metilideno) ; bencilidino y grupos bencilideno sustituidos. Los métodos apropiados para la eliminación de los grupos protectores hidroxi y amino incluyen, por ejemplo, hidrólisis por ácido, base, metal o enzimáticamente catalizada para grupos tales como p_-nitrobenciloxicarbonilo, hidrogenación para grupos tales como bencilo y fotolicamente para grupos tales como o-nitrobenciloxicarbonilo . La lectura se refiere a Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, por Jerry March, publicada por John Wiley & Sons 1992, para guía general sobre las condiciones de reacción y reactivos. La lectura se refiere a Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, por Green et al . , Publicada por John Wiley & Sons para guía general sobre grupos protectores. El ácido benzoico de la Fórmula III puede prepararse por el desdoblamiento del éster correspondiente del mismo el cual a su vez puede prepararse por la reacción de una anilina de la fórmula IV
en donde R es, por ejemplo, alquilo inferior o bencilo con un ácido carboxílico de la Fórmula V o un derivado activado del mismo como se definió anteriormente. H02C (CH2)q Q V bajo condiciones que forman enlace amida estándar como se definió anteriormente, en donde los grupos variables son como se definió anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario. (b) Un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, puede prepararse haciendo reaccionar una anilina de la Fórmula VI
VI con un ácido carboxílico de la Fórmula V, o un derivado reactivo del mismo como se definió anteriormente, H02C (CH2)q Q V bajo condiciones que forman enlace amida estándar como se definió anteriormente, en donde los grupos variables son como se definió anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario, y: (i) eliminar cualquier grupo protector; y (ii) Formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo. La anilina de la Fórmula VI puede prepararse por la reducción del compuesto de nitrobenceno correspondiente de la Fórmula VII
en donde los grupos variables son como se definió anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario. Las condiciones de reacción típicas para la reducción incluyen el uso de formiato de amonio o gas hidrógeno en la presencia de un catalizador, por ejemplo un catalizador metálico tal como paladio sobre carbono.
Al ernativamente puede llevarse a cabo una reducción que disuelve metal, por ejemplo usando fierro en la presencia de un ácido, por ejemplo un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o acético. La reacción se lleva a cabo convenientemente en la presencia de un solvente orgánico (preferiblemente un solvente prótico polar) y preferiblemente con calentamiento, por ejemplo aproximadamente 60°C. Cualquier grupo funcional se protege y desprotege como sea necesario. El compuesto de nitrobenceno de la Fórmula VII puede prepararse por la reacción de la anilina de la Fórmula II.
con un ácido carboxílico de la Fórmula VIII, o un derivado reactivo del mismo como se definió anteriormente,
bajo condiciones que forman enlace amida estándar como se definió anteriormente, en donde los grupos variables son como se definió anteriormente y en donde cualquier grupo funcional se protege si es necesario. (c) un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es alcoxi de Ci-ß o alcoxi de d-ß sustituido, alquiltio de Ci-ß, alquilamino de C?_6, di- [alquilo de Ci-ß] amino o alquilamino de Ci-ß sustituido pueden prepararse por la alquilación, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió anteriormente, de un derivado amida de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es hidroxi, mercapto guanino como sea apropiado. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de un solvente inerte adecuado o diluyente, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxidos . La reacción se lleva a cabo convenientemente a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 150°C, preferiblemente en el rango de 20 a 80°C. Un agente alquilante adecuado es, por ejemplo, cualquier agente conocido en la técnica para la alquilación de hidroxi en alcoxi o alcoxi sustituido, o para la alquilación de mercapto eñ alquiltio, o para la alquilación de amino en alquilamino o alquilamino sustituido, por ejemplo un alquilo o haluro de alquilo sustituido, por ejemplo un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de C?-6, o un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo de Ci-ß, en la presencia de una base adecuada como se definió anteriormente, en un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió anteriormente y a una temperatura en el rango, por ejemplo, de 10 a 140°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. (d) Un compuesto de la fórmula I en donde un sustituyente sobre Q es amino, alquilamino de Ci-ß, di- [alquilo de Ci-ß] amino, alquilamino de C?-6 sustituido, N-alquilo de C?-6-alquilamino de C2_ß sustituido o un grupo heterociclilo N-enlazado puede preparase por la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió anteriormente, de un derivado amida de la Fórmula I en donde un sustituyente sobre Q es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada. Un grupo saliente adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcano sulfoniloxi de C?-6 tal como metansulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo convenientemente en la presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió anteriormente y a una temperatura en el rango, por ejemplo de 20 a 200°C, convenientemente en el rango de 75 a 150°C.
(e) un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es alcanoilamino de C?_s o alcanoilamino de C2_6 sustituido puede prepararse por la acilación de un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es amino . Un agente acilante adecuado es, por ejemplo, cµalquier agente conocido en la técnica para la acilación de amino en acilamino, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo un cloruro o bromuro de alcanoilo de C?_6 convenientemente en la presencia de una base adecuada, como se definió anteriormente, un anhídrido ácido alcanóico o anhídrido mezclado, por ejemplo un anhídrido de ácido alcanóico de C?-6 tal como anhídrido acético o el anhídrido mezclado formado por la reacción de un ácido alcanoico y un haluro de alcoxi carbonilo de C?-6, por ejemplo un cloruro de alcoxi carbonilo de C?_6 en la presencia de una base adecuada como se definió anteriormente. En general la acilación se lleva a cabo en una solvente o diluyente inerte adecuado como se definió anteriormente y a una temperatura, en el rango, por e emplo, de -30 a 120°C, convenientemente en o cerca de la temperatura ambiente. (f) un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es alcansulfonilamino de C?-6 puede prepararse por la reacción 'de un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es amino con un ácido alcansulfónico de Ci-ß, o un derivado activado del mismo. Un derivado activado adecuado de un ácido alcansulfónico de C?-6 es, por ejemplo, un haluro de alcansulfonilo, por ejemplo un cloruro de alcansulfonilo formado por la reacción del ácido sulfónico y un cloruro de ácido inorgánico, por ejemplo cloruro de tionilo. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de una base adecuada como se definió anteriormente, particularmente piridina, y un solvente o diluyente inerte adecuado como se definió anteriormente, particularmente cloruro de metileno. (g) un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es carboxi, carboxi-alquilo de C?_6, carboxi-alcoxi de Ci-ß, carboxi-alquilamino de C?-6, N-alquilo de C?-6, carboxi-alquilamino de C?-6 o carboxi-alcanoila ino de C2-6 pueden prepararse por el desdoblamiento de un compuesto de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es alcoxicarbonilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6-alquilo de Ci-ß, alcoxicarbonilo de Ci-ß-alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6-alquilamino de C?_6, N-alquilo de C?-6-alcoxicarbonilo de C?-6-alquilamino de C?_6 o alcoxicarbonilo de C?-6-alcanoilamino de d-ß como sea apropiado. La reacción de desdoblamiento puede llevarse a cabo convenientemente por cualquiera de muchos procedimientos conocidos en la técnica para tal transformación. La reacción puede llevarse a cabo, por ejemplo, por hidrólisis bajo condiciones acidas o básicas. Una base adecuada es, por ejemplo, un metal alcalino, metal alcalinotérreo o carbonato o hidróxido de amonio, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en la presencia de agua y un solvente o diluyente adecuado tal como metanol o etanol . La reacción se lleva cabo convenientemente a una temperatura en el rango de 10 a 150°C, preferiblemente en o cerca de la temperatura ambiente. (h) Un compuesto de la Fórmula I en donde R1 es amino-alquilo de C?_6, alquilamino de C?-6-alquilo de C?_6, di- [alquilo de 1-6] amino-alquilo de C?-6 o un grupo heterociclilo-alquilo de Ci-ß pueden prepararse por la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada como se definió anteriormente, de un compuesto de la Fórmula IX.
Z- alquilo en donde X, Y, R2, R3, n, q y Q tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y Z es un grupo saliente adecuado con una amina o heterociclo apropiado.
Un grupo saliente adecuado Z es, por ejemplo, un grupo halógeno tal como fluoro, cloro o bromo, un grupo alcansulfoniloxi de C?-6 tal como metansulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi tal como 4-toluensulfoniloxi . La reacción se lleva a cabo convenientemente en la presencia de un diluyente o portador inerte adecuado como se definió anteriormente y a una temperatura en el rango, por ejemplo de 20 a 200°C, convenientemente en el rango de 50 a 150°C. Las siguientes pruebas biológicas y ejemplos sirven para ilustran la presente invención. Pruebas Biológicas Las siguientes pruebas pueden usarse para medir los efectos inhibitorios de p38 cinasa, los inhibitorios de TNF y antiartríticos de los compuestos de la presente invención: Prueba enzimática in vitro La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima p38 cinasa se valoró. La actividad de los compuestos de prueba en contra de cada una de las isoformas p38a y p38ß de la enzima se determinó. Se aisló MKK6 recombinante humano (Número de Acceso
GenBank G1209672) a partir de el clon Image 45578 (Genomics,
1996, 33, 151) y se utilizó para producir proteína en la forma de una proteína fusionada GST en un vector pGEX usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al . , Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886-2891. P38a (Número de Acceso GenBank G529039) y p38ß (Número de Acceso GenBank G1469305) se aislaron por amplificación de PCR de ADNc linfoblastoide humano [Número de Acceso GenBank GM1416) y ADNc de cerebro fetal humano [sintetizado a partir de ARNm (Clontech, no. de catálogo 6525-1) usando un equipo de síntesis de ADNc superguión Gibco] respectivamente usando pligonucleótidos diseñados para los extremos 5' y 3' de los genes p38a y p38ß humanos usando procedimientos análogos a aquellos descritos por J. Han et al . , Biochimica et Biophysica Acta. 1995, 1265, 224-227 y Y. Jiang et al . , Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926. Ambas isoformas de la proteína p38 se expresaron en e coli en vectores PET. Las isoformas p38a y p38ß recombinantes humanas se produjeron como proteínas marcadas 6His, 5' c-myc. Las proteínas MKK6 y la p38 se purificaron utilizando protocolos estándar: la GST MKK6 se purificó usando una columna de sefarosa glutation y las proteínas p38 se purificaron usando columnas de quelado de níquel. Las enzimas p38 se activaron antes del uso por incubación con MKK6 durante 3 horas a 30°C. La MKK6 coli-expresada no activada retuvo suficiente actividad para activar completamente las isoformas de p38. El incubado de activación comprende p38a (10 µl de 10 mg/ml) o p38ß (10 µl de 5 mg/ml) junto con MKK6 (10 µl de 1 mg/ml), "Regulador Cinasa' [100 µl; regulador pH 7.4 que comprende Tris (50 mM) , EGTA (0.1 mM) , ortovanadato de sodio (0.1 mM) y ß-mercaptoetanol (0.1%)] y MgATP (30 µl de 50 mM Mg (OCOCH3) 2 y ATP 0.5 mM) . Esto produjo suficiente enzima p38 activada para tres placas de microtítulo. Los compuestos de prueba se solubilizaron en DMSO y 10 µl de una muestra diluida de 1:10 en un Regulador de Cinasa se agrego a un pozo en una placa de Microtítulo. Para la prueba de dosis individual, el compuesto se probó a 10 µM. Se agregó después "Mezcla de Prueba de Cinasa' [30 µl; comprendiendo Proteina Básica Mielina (Gibco BRL no. de cat. 1322B-010; 1 ml de una solución 3.33 mg/ml en agua), enzima p38 activada (50 µl) y "Regulador de Cinasa' (2 ml) seguido por \ATP Marcado' [10 µl; que comprende ATP 50 µl, 3P ATP 0.1 µCi (Amersham International no. de cat. BFIOOO) y 50 mM de Mg (OCOCH3) 2] . Las placas se incubaron a temperatura ambiente con agitación suave. Las placas que contienen P38a se incubaron durante 90 minutos y las placas que contienen p38ß se incubaron durante 45 minutos. La incubación se detuvo por la adición de 50 µl de ácido tricloroacético al 20% (TCA) . La proteína precipitada se fosforiló por p38 cinasa y los compuestos de prueba se valoraron por su capacidad para inhibir está fosforilación. Las placas se filtraron usando un Canberra Packard Unifilter y se lavaron con TCA al 2%, se secaron durante la noche y se contaron en un contador de centelleo Top Count. Los compuestos de prueba se probaron inicialmente a una dosis individual y los compuestos activos se reexaminaron para permitir determinar los valores de I o-Pruebas Basadas en Células In Vitro (i) PBMC La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa se valoró usando células mononucleares de sangre periférica humana que sintetizan y secretan TNFa cuando se estimulan con lipopolisacáridos . Las células mononucleares de sangre periférica
(PBMC) se aislaron a partir de sangre humana heparinizada (10 unidades/ml de heparina) por centrifugación de densidad
(Lymphoprep™; Nycomed) . Las células mononucleares se resuspendieron en un medio de cultivo [RPMI medio 1640
(Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina,
50 µg/ml de estreptomicina, glutamina 2 M y 1% de suero AB humano inactivado por calor (Sigma H-1513) ] . Los compuestos se solubilizaron en DMSO a una concentración de 50 mM, se diluyeron 1:100 en un medio de cultivo y se hicieron subsecuentemente diluciones en serie en un medio de cultivo que contiene 1% de DMSO. Las PBMC (2.4xl05 células en
160 µl del medio de cultivo) se incubaron con 20 µl de diversas concentraciones del compuesto de prueba (cultivos por triplicado) o 20 µl de un medio de cultivo que contienen 1% de DMSO (pozos control) durante 30 minutos a 37°C en un incubador humidificado (5% de C02/95% de aire) (Falcon 3072; placas de cultivo de tejido de fondo plano de 96 pozos) . 20 µl de lipopolisacárido [LPS E. Coli 0111 :B4 (Sigma L-4130) concentración final de 10 µg/ml] solubilizados en un medio de cultivo se agregaron a pozos apropiados. Se agregaron 20 µl del medio de cultivo a pozos control con "un medio solo". Seis "LPS solo" y cuatro controles de "un medio solo" se incluyeron en cada placa de 96 pozos. Diversas concentraciones de un inhibidor de TNFa conocido se incluyeron en cada prueba, es decir un inhibidor de la enzima tipo IV PDE (por ejemplo véase Semmler, J. Wachtel. H y Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), Í5(3), 409-413) o un inhibidor de proTNFa convertasa (por ejemplo, véase McGeehan, G.M. et al . Nature (1994) 370, 558-561) . Las placas se incubaron durante 7 horas a 37°C (incubador humidificado) después de lo cual se removieron 100 µl del sobrenadante de cada pozo y se almacenaron a -70°C (placas de fondo redondo de 96 pozos; Corning 25850) . Los niveles de TNFa se determinaron en cada muestra usando una ELISA TNFa humana
(véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 por Frederick M. Ausbel et al., John Wiley and Sons
Inc. ) . %de inhibíción= (LPS solo-medio solo) - (concentración de prueba-medio solo)xl00 (LPS solo - medio solo) (ii) (Sangre Humana Total) La capacidad de los compuestos de esta invención para inhibir la producción de TNFa también se valoró en una prueba de sangre humana total. La sangre humana total secreta TNFa cuando se estimula con LPS. Esta propiedad de la sangre forma las bases de una prueba que se usa como una prueba secundaria para los compuestos de prueba que se perfilan como activos en la prueba de PBMC. La sangre humana heparinizada (10 unidades/ml) se obtuvo a partir de voluntarios. Se agregaron 160 µl de sangre total a placas de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . Los compuestos se solubilizaron y se diluyeron en serie en un medio RPMI 1640 (Gibco) suplementado con 50 unidades/ml de penicilina, 50 µg/ml de estreptomicina y 2mM de glutamina, como se detalló anteriormente, se agregaron 20 µl de cada concentración de prueba a pozos apropiados (cultivos por triplicado) . Se agregaron 20 µl de un medio RPMI 1640 suplementado con antibióticos y glutamina a pozos control . Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) , antes de la adición de 20 µl de LPS
(concentración final 10 µg/ml) . El medio RPMI 1640 se agregó a pozos control. Seis controles de "LPS solo" y cuatro de "un medio solo" se incluyeron en cada placa. Un inhibidor de síntesis/secreción de TNFa conocido se incluyó en cada prueba. Las placas se incubaron durante 6 horas a 37 °C (incubador humidificado) . Las placas se centrifugaron (2000 rpm durante 10 minutos y se removieron 100 µl de plasma y se almacenaron a -70°C (placas Corning 25850) . Los niveles de TNFa se midieron por ELISA (véase WO92/10190 y Current Protocols in Molecular Biology, vol 2 por Frederick M. Ausbel et al . , John Wiley and Sons Inc.). Los anticuerpos apareados que se usaron en la ELIZA se obtuvieron a partir de R&D Systems (nos. de catálogo MAB610 anticuerpo de recubrimiento TNFa antihumano, anticuerpo que detecta TNFa antihumano biotinilado BAF210) . Valoración Ex vivo/In vivo La capacidad de los compuestos de esta invención como inhibidores de TNFa ex vivo se valoraron en rata o ratón. Brevemente, grupos de ratas Alderley Park (AP) macho Wistar (180-210 g) se dosificaron con compuesto (6 ratas) o vehículo de fármaco (10 ratas) por la ruta apropiada, por ejemplo peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) o subcutánea
(s.c.). Noventa minutos después las ratas se sacrificaron usando una concentración creciente de C02 y se sangraron por medio de la vena cava posterior en 5 unidades de heparina de sodio/ml de sangre. Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente sobre hielo y se centrifugaron a 2000 rpm durante 10 minutos a 4°C y los plasmas cosechados se congelaron a -20°C para pruebas subsecuentes sobre su efecto sobre la producción de TNFa por la sangre humana estimulada con LPS. Las muestras de plasma de rata se descongelaron y 175 µl de cada muestra se agregaron a un patrón de diseño de disposición en una placa de fondo redondo de 96 pozos (Corning 25850) . Se agregaron 50 µl de sangre humana heparinizada después a cada pozo se mezclaron en la placa, se incubó durante 30 minutos a 37 °C (incubador humidificado) . Se agregó LPS 25 µl; concentración final de 10 µg/ml) a los pozos y la incubación continuó durante 5.5 horas adicionales. Los pozos control se incubaron con 25 µl de un medio solo. Las placas se centrifugaron después durante 10 minutos a 2000 rpm y 200 µl de los sobrenadantes se transfirieron a una placa de 96 pozos y se congeló a -20°C para análisis subsecuente de la concentración de TNF por ELISA. El análisis de los datos por los cálculos de software dedicados para cada compuesto/dosis: %de inhibición de TNFa=(TNFa media (Controles) -TNFa media (Tratado) xlOO TNFa media (Controles) Alternativamente, podrían usarse ratones en lugar de ratas en el procedimiento anterior. Prueba como agente antiartritico La actividad de un compuesto como agente antiartrítico se probó como sigue. Colágeno tipo II nativo soluble en ácido mostró ser artritogénico en ratas por
Trentha, et al . [1]; causó poliartritis cuando se administró en adyuvantes incompleto de Freunds. Esto se conoce ahora como artritis inducida por colágeno (CIS) y condiciones similares pueden inducirse en ratones y primates. Estudios recientes han mostrado que anticuerpos monoclonales anti TNF [2] y proteínas fusionadas mixtas IgG receptoras de TMF [3] mejoran la CÍA establecida indicando que TNF juega un papel clave en la patofisiología de CÍA. Además, la sorprendente eficiencia reportada para anticuerpos monoclonales anti-TNF en recientes pruebas clínicas de artritis reumatoide indican que TNF juega un papel principal en esta enfermedad inflamatoria crónica. Así la CÍA en ratones DBA/1 como se describe en las referencias 2 y 3 es un modelo terciario que puede usarse para demostrar la actividad antiartrítica de un compuesto. También véase referencia 4. 1. Trentham, D.E. et al . , (1977) J. Exp. Med., 146, 857. 2. Williams, R.O. et al . , (1992) Proc. Nati. Acad. Sci., 89, 9784. 3. Williams, R.O. et al . , (1995) Immunology, 84, 433. 4. Badger, M. B. et al . , (1996) The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como se espera, en general un compuesto de la Fórmula I da sobre 30% de inhibición de p38a y/o p38ß de concentraciones de hasta 10 µM. No se observó toxicidad fisiológicamente inaceptable a la dosis efectiva de los compuestos probados de la presente invención. A manera de ejemplo, el compuesto N-{6-[N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino]pirid-3-il}-2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzamida tiene una I o de aproximadamente 0.05 µM en contra de p38a y una I o de aproximadamente 5 µM en la prueba de Sangre Humana Total . Conforme a un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de amida de la Fórmula I, o un éster desdoblable in vivo o farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la invención pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo como tabletas, pastillas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elixires), para uso local (por ejemplo como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración por inhalación, por ejemplo como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración por insuflación (por ejemplo como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo como una solución acuosa o aceitosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal) . Las composiciones de la invención pueden obtenerse por procedimientos convencionales usando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones pretendidas para uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosificación individual necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la ruta particular de administración. Por ejemplo, una formulación pretendida para administración oral en humanos contendrá generalmente, por ejemplo, de 0.5 mg a 0.5 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que pueden variar de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 98% en peso de la composición total. El tamaño de la dosis para propósitos terapéuticos o profilácticos de un compuesto de la Fórmula I variará naturalmente conforme a la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente y la ruta de administración, conforme a principios bien conocidos de la medicina.
Al usar un compuesto de la Fórmula I para propósitos terapéuticos o profilácticos generalmente se administrará de manera que una dosis diaria en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 75 mg por kilogramo de peso corporal se reciba, dada si se requiere en dosis divididas. En general se administran dosis inferiores cuando se emplea una ruta parenteral. Así, por ejemplo, para administración intravenosa, una dosis en el rango, por ejemplo, de 0.5 mg a 30 mg por kg de peso corporal se usará generalmente. Similarmente, para la administración por inhalación, una dosis en el rango, por ejemplo de 0.5 mg a 25 mg por kg de peso corporal se usarán. Sin embargo se prefiere la administración oral, particularmente en forma de tableta. Típicamente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente 1 mg a 500 mg de un compuesto de esta invención. Conforme a un aspecto adicional de la invención se proporciona un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, como se definió anteriormente para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. Conforme a un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente ' aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas . En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster desdoblable in vivo del mismo . En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por TNF que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento de uso para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8. En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un método para inhibir TNF, IL-1, IL-6 o IL-8 que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento de uso para inhibir TNF. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para inhibir TNF, que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por p38 cinasa que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibitorio de p38 cinasa. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para' proporcionar un efecto inhibitorio de p38 cinasa que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo. En un aspecto adicional la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis. En un aspecto adicional la presente invención proporciona un método para tratar artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad isquémica del corazón o psoriasis que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo. Los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con otros fármacos y terapias usadas en el tratamiento de estados afectivos que se beneficiarían de la inhibición de citoquinas, en particular TNF y IL-1. Por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I, podrían usarse en combinación con fármacos terapias usadas en el tratamiento de artritis reumatoide, asma, enfermedad de intestino irritable, esclerosis múltiple, SIDA, choque séptico, enfermedad isquémica del corazón, psoriasis y los otros estados afectivos mencionados antes en esta especificación. Por ejemplo, en virtud de su habilidad para inhibir citoquinas, los compuestos de la Fórmula I son de valor en el tratamiento de algunas enfermedades inflamatorias y no inflamatorias que se tratan actualmente con un fármaco antiinflamatorio no esteroidal inhibitorio de ciclooxigenasa
(NSAID) tales como indometacina, cetorolac, ácido acetilsalicíclico, ibuprofeno, sulindac, tolmetina y piroxicam. La co-administración de un compuesto de la Fórmula I con un NSAID puede resultar en una reducción de la cantidad del último agente necesitada para producir un efecto terapéutico. Con eso se reduce la probabilidad de efectos laterales adversos de NSAID tales como efectos gastrointestinales. Asi conforme a una característica adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, en conjunción o mezcla con un agente antiinflamatorio no esteroidal inhibitorio de ciclooxigenasa, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención también pueden usarse con agentes antiinflamatorios tales como un inhibidor de la enzima 5-lipoxigenasa.
Los compuestos de la Fórmula I también pueden usarse en el tratamiento de condiciones tales como artritis reumatoide en combinación con agentes antiartríticos tales como oro, metotrexato, esteroides y penicilinamina, y en condiciones tales como osteoartritis en combinación con esteroides. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en enfermedades degradativas, por ejemplo osteoartritis, con agentes condroprotectores, antidegradantes y/o reparadores tales como Diacerhein, formulaciones de ácido y hialurónico tales como Hyalan, Rumalon, Arteparon y sales de glucosamina tales como Antril. Los compuestos de la Fórmula I pueden usarse en el tratamiento de asma en combinación con agentes antiasmáticos tales como broncodilatadores y antagonistas de leucotrieno. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosificación descrito en la presente y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su rango de dosificación aprobado. Se contempla el uso secuencial, cuando es inapropiada una formulación de combinación. Aunque los compuestos de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para uso en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre) , también son útiles en donde se requiere inhibir los efectos de las citoquinas. Así, son útiles como estándares farmacológicos para uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. La invención se ilustrará ahora en los siguientes ejemplos no limitantes, en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el rango de 17 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón a menos que se indique lo contrario; (ii) las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria al vacío y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la eliminación de sólidos residuales por filtración; (iii) la cromatografía en columna (por el procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) se realizaron sobre silice de Merck Kieselgel (Art. 9385) o sílice para fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) obtenida a partir de E. Merck, Darmstadt, Germany o se realizó cromatografía líquida de alta presión (HPLC) sobre sílice de fase inversa C-18, por ejemplo sobre una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 60Á; (iv) los rendimientos se dan para ilustración solamente y no son necesariamente el máximo obtenible;
(v) en general, los productos finales de la Fórmula I tienen microanálisis satisfactorio y sus estructuras se confirmaron por técnicas de resonancia magnética nuclear (NMR) y/o espectro de masas; los datos de espectro de masas (FAB) por bombardeo de átomos rápidos se obtuvo usando un espectrómetro Platform y, en donde es apropiado, se recolectaron datos de iones negativos y datos de iones positivos; los valores de cambio químico NMR se midieron sobre la escala delta [se determinaron los espectros de resonancia magnética de protones usando un espectrómetro Varian Gemini 2000 operando a una intensidad de campo de 300MHz o un espectrómetro Bruker AM250 operando a una intensidad de campo de 250MHz]; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doble; t, triple; m, múltiple; br, amplio; (vi) los intermediarios no se caracterizaron completamente generalmente y la pureza se valoró por cromatografía de capa fina, HPLC, análisis infra rojo (IR) y/o NMR; (vii) los puntos de fusión no están corregidos y se determinaron usando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62 o un aparato de baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la Fórmula I se determinaron después de la cristalización a partir de un solvente orgánico convencional tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, juntos o en mezcla; y (viii) se han usado las siguientes abreviaturas: DMF N, N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfoxido THF tetrahidrofurano Ejemplo 1 N- <4-propilfenil) -5- (4-cianobenzamido) -2-me ilbenzamida Se agregó 4-n-Propilanilina (0.11 g) a una suspensión agitada de cloruro de 5- (4-cianobenzamido) -2-metilbenzoilo (0.224 g) , trietilamina (0.21 ml) y cloruro de metileno (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando mezclas crecientemente polares de cloruro de metileno y metanol como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título (0.049 g) ; Espectro de NMR: (DMSOd6) 0.87 (t, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.48 (m, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.28 (d, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.83 ( , 3H) , 8.01 (d, 1H) , 8.1 (m, 2H) ; Espectro de Masa: M+H+ 398. El cloruro de 5- (4-cianobenzamido) -2-metilbenzoilo usado como un material inicial se preparó como sigue: se agregó cloruro de 4-cianobenzoilo (4.50 g) a una suspensión agitada de ?aetil-5-amino-2-metilbenzoato (J. Med.
Chem. , 1991, 3_4, 2176-2186; 3 g) , trietilamina (2.54 ml) y cloruro de metileno (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se acidificó por la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se aisló y se secó bajo vacío a 40°C para dar metil-5- (4-cianobenzamidol-2-metilbenzoato (5.32 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.47 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 7.31 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 8.0 (d, 2H) . 8.1 (d, 2H) , 8.27 (s, 1H) , 10.57 (s. 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 295. Una mezcla de una porción (3 g) del material así obtenido, solución de hidróxido de sodio acuosa 2N (20.4 ml), agua (10 ml) y metanol (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Y después se calentó a 50 °C durante 5 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se acidificó a pH 5 por la adición de solución de ácido clorhídrico acuoso ÍN y el sólido resultante se aisló y se secó bajo el vacio a 40°C. Así se obtuvo ácido 5- (4-cianobenzamido) -2-metilbenzoico (1.79 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.45 (s, 3H) , 7.24 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H) , 8.02 (m, 4H) , 8.26 (s, 1H) , 10.41 (d, 1H) ; Espectro de Masa: M-H" 279. Se agregó cloruro de oxalilo (0.104 g) por goteo a una mezcla agitada de ácido 5- (4-cianobenzamido) -2-metilbenzoico (0.21 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (10 ml) que había sido enfriada a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla se evaporó para dar el material inicial requerido el cual se usó sin purificación adicional. Ejemplo 2 Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, el cloruro de benzoilo apropiado se hizo reaccionar con la anilina apropiada para dar los compuestos descritos en la Tabla I. Tabla I
Notas a) El producto dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOdß) 0.87 (t, 3H) , 1.52-1.56 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 2.48-2.53 ( , 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.26 (d, 1H) , 7.51-7.63, 7.8 (d, 1H) 7.86 (s, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 10.21 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 373. El cloruro de - 5-benzamido-2-metilbenzoilo usado como material inicial se preparó a partir de metil 5-amino-2-metilbenzoato y cloruro de benzoilo usando procedimientos análogos a aquéllos descritos en la porción del Ejemplo I que está concernido con la preparación de materiales iniciales.
Así se obtuvo a su vez: metil-5-benzamido-2-metilbenzoato. Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.43 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) , 7.29
(d, 1H) , 7.49-7.61 (m, 3H) , 7.88 (d, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 8.29
(s, 1H) , 10.33 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 270; 5-benzamido-2-metilbenzoato Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.43 (s,
3H) , 7.24 (d, 1H) , 7.44-7.6 (m, 3H) , 7.84 (d, 1H) , 7.94 (d, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 10.39 (s, 1H) , 12.80 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 254; y cloruro de 5-benzamido-2-metilbenzoilo el cual se usó sin purificación adicional. b) después de que la mezcla de reacción se hubo agitado a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó a su vez con una solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. El producto así obtenido dio los datos siguientes. Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.33 (s, 3H) , 3.72 (s, 6H) , 6.9 (d, 1H) , 7.25 (d, 2H) , 7.43-7.58 (m, 4H) , 7.78 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 10.13 (s, 1H) , 10.29 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H 391. c) Después de que la mezcla de reacción se hubo agitado a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se lavó a su vez con solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN y una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló, se lavó con éter dietílico y se secó. El producto así obtenido dio los datos siguientes: Espectro de Masa: M+H+ 416. Ejemplo 3 N- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -2-metil-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 1,2-morfolinopiridin-4-carbonilo con N- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -5-amino-2-metilbenzamida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico (columna SCX isoluto del International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) usando inicialmente metanol y después una mezcla de 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. Así se obtuvo el compuesto del título con 27% de rendimiento; Espectro de Masa: M+H+ 529. El cloruro de 2-morfolinopiridina-4-carbonilo usado como un material inicial se preparó como sigue: se agregó cloruro de 2-cloropiridin-4-carbonilo (11.2 g) a una mezcla agitada de ter-butóxido de potasio (7.15 g) y THF (50 ml) que había sido enfriada a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada, se secó (MgS04) y evaporó. 2-cloropiridina-4-carboxilato de ter-butilo (10.5 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 1.6 (s, 9H) , 7.72 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 8.51 (d, 1H) . Después de la repetición de la reacción previa, una mezcla de la piridina-4-carboxilato así producida (18.3 g) y morfolina (30 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 40 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando inicialmente una mezcla 5:1 de isohexano y acetato de etilo y después una mezcla 10:3 de los mismos solventes como eluyentes. Así se obtuvo 2-morfolinopiridina-4-carboxilato de ter-butilo (15 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 1.52 (s, 9H) , 3.46-3.55 (m, 4H) 3.62-3.7 (m, 4H) , 7.09 (d, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 8.24 (d, 1H) . Una mezcla del material así obtenido, agua (10 ml) y ácido trifluoracético (90 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se trituró bajo una mezcla de isohexano y acetato de etilo.
El sólido resultante se aisló, se lavó con acetato de etilo y se secó para dar ácido 2-morfolinopiridina-4-carboxílico (13.2 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 3.46-3.51 (m, 4H) , 3.62-3.7 (m, 4H) , 7.07 (d, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 8.24 (d' 1H) . El material así obtenido se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la porción del Ejemplo 1 el cual está concernido con la preparación de materiales iniciales. Así se obtuvo cloruro de 2-morfolinopiridina-4-carbonilo el cual se usó sin purificación adicional. La N- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -5-amino-2-metilbenzamida usada como un material inicial se preparó como sigue: Una mezcla de cloruro de 3-nitrobencilo (1 g) y N-metilpiperazina (3 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se evaporó para dar 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) nitrobenceno
(1.05 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.14 (s, 3H) , 2.31-2.38 (m, 8H) , 3.57 (s, 2H) , 7.6 (t, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 8.07-8.13 (m, 2H) . Se agregó polvo de fierro (2.47 g) a una suspensión agitada del material así obtenido en una mezcla de etanol (30 ml) , agua (2 ml) y ácido acético (0.5 ml) . La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (30 ml) y la mezcla resultante se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró bajo agua. El sólido resultante se aisló y secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo 3- (4-metilpiperazin-l-il etil) anilina (0.51 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.11 (s, 3H), 2.24-2.36 (m, 8H) , 3.28 (s, 2H) , 4.92 (s, 2H) , 6.37-6.41 (m, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 7.9 (t, 1H) . Se agregó cloruro de oxalilo (0.31 g) por goteo a una mezcla agitada de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (0.4 g) , DMF (unas cuantas gotas) y cloruro de metileno (25 ml) que se había enfriado a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cinco horas . La mezcla se evaporó para dar cloruro de 2-metil-5-nitrobenzoilo el cual se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y se agregó por goteo a una mezcla agitada de 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) anilina (0.44 g) , trietilamina (0.49 g) y cloruro de metileno (10 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico SCX isoluto usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. Así se obtuvo N- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -2-metil-5-nitrobenzamida (0.46 g) ; Espectro de Masa: M+H+ 369. Una mezcla de la 5-nitrobenzamida así obtenida, polvo de fierro (2.79 g) , agua (1 ml) , ácido acético (0.25 ml) y etanol (15 ml) se agitó y calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua (50 ml) y la mezcla se basificó por la adición de carbonato de sodio. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre cloruro de metileno y agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico SCX isoluto usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. Así se obtuvo N- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -5-amino-2-metilbenzamida (0.194 g) ; Espectro de NMR: (CDC13) 2.28 (s, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 2.42-2.58 (m, 8H) , 3.5 (s, 2H) , 3.64 (s amplio, 2H) , 5.29 (s, 1H) , 6.67-6.81 (m, 2H) , 7.02 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 7.3-7.6 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 339. Ejemplo 4 N- [6- (4-etilpiperazin-l-il)pirid-3-il] -2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) enzamida Se agregó ácido 2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzoico (0.162 g) a una mezcla agitada de 5-amino-2- (4-etilpiperazin-l-il) piridina (0.093 g) , diisopropiletilamina (0.232 g) , hexafluorofosfato de 2- (7 azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (V) (0.176 g) y DMF (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y se evaporó. El residuo se trituró bajo una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló y secó bajo vacío a 40°C para dar el compuesto del título (0.071 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 1.02 (t, 3H) , 2.34 (m, 2H) , 2.4-2.46 (m, 4H) , 3.38 3.42 (m, 4H) , 3.5-3.53 (m, 4H) , 3.69-3.71 ( , 4H) , 6.82 (d, 1H) , 7.08 (d, 2H) , 7.22 (s, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.82-7.98 (m, 3H) , 8.28 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 550.y 352. El ácido 2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzoico usado como un material inicial se preparó como sigue:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el último párrafo de la porción del Ejemplo 3 que está concernido con la preparación de materiales iniciales, se redujo metilo 2-cloro-5-nitrobenzoato para dar metil 5-amino-2-clorobenzoato con 38% de rendimiento; Espectro de NMR: (DMS0d6) 3.79 (s, 3H) , 5.46 (s, 2H) , 6.66 (d, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 7.1 (d, 1H) .
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, se hizo reaccionar cloruro de 1,2-morfolinopiridina-4-carbonilo con metilo 5-amino-2-clorobenzoato. El producto de reacción se trituró bajo una mezcla de isohexano y acetato de etilo. El sólido resultante se aisló y lavó con éter dietílico. Así se obtuvo metilo 2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzoato con 63% de rendimiento; Espectro de NMR: (DMSOd6) 3.49-3.53 (m, 4H) , 3.69-3.72 (m, 4H) , 3.86 (s, 3H) , 7.09 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.56 (d. 1H) 7.96 (d, 1H) , 8.25 8.28 (m, 2H) , 10.55 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 376 y 378. Una mezcla del benzoato de metilo así obtenido (3 g) , solución de hidróxido de sodio acuoso 2N (16 ml), el agua (25 ml) y metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución resultante se evaporó y el residuo se acidificó a pHl por la adición de solución de ácido clorhídrico acuosa ÍN. Se agregó agua (1 ml) y metanol (1 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. El sólido resultante se aisló y secó bajo vacío a 40°C para dar el material inicial requerido (2.83 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 3.62-3.74 (m, 8H) , 7.21 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 8.21 (d, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 10.98 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M-H~ 360 y 362. La 5-amino-2- (4^etilpiperazin-l-il) piridina usada como un material inicial se preparó como sigue:
Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (1 g) y N-etilpiperazina (4 ml) se agitó y calentó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. El sólido resultante se aisló, se lavó a su vez con agua y con éter dietílico y se secó bajo vacío a 40°C. Así se obtuvo 2- (4-etilpiperazin-l-il) -5-nitropiridina (0.22 g) ; Espectro de NMR: (DMS0d6) 1.01 (t, 3H) , 2.33-2.41 (m, 2H) , 2.42-2.44 (m, 4H) , 3.71-3.75 (m, 4H) , 6.91 (d, 1H) , 8.17 (d, 1H) , 8.92 (s, 1H) . Una mezcla del material así obtenido, 10% de paladio sobre carbono (0.095 g) y metanol (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de gas de hidrógeno. Después del cese de toma de hidrógeno, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. Así se obtuvo el material inicial requerido (0.18 g) ; Espectro de NMR: (DMSOdß) 1.0 (t, 3H) , 2.28-2.36 (m, 2H) , 2.38-2.41 (m, 4H) , 3.15-3.21 (m, 4H) , 4.5 (s amplio, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 7.57 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 207. Ejemplo 5 Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 4, la 5-aminopiridina apropiada se hizo reaccionar con ácido 2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzoico para dar los compuestos descritos en la Tabla II.
Tabla II
Notas a) El producto dio los datos siguientes: Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.4-2.49 (m, 8H) , 2.98 (s, 3H) , 3.48-3.53 (m, 4H) , 3.66-3.72 (m, 6H) , 6.61 (m, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.23 (s, 1H),7.53 (d, 1H) , 7.78-7.82 (m, 1H) , 7.88-7.93 (m, 2H) , 8.27- 8.38 (m, 2H) , 10.26 (s, 1H) , 10.51 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 538 y 540. La 5-amino-2- [N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino]piridina usada como un material inicial se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N- (2-dimetilaminoetil) - N-metilamina usando procedimientos análogos a aquellos descritos en la porción del Ejemplo 4 que está concernido con la preparación de 5-amino-2- (4-etilpiperazin-l-il) piridina. El material inicial requerido dio los datos siguientes:
Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.35 (t, 2H) , 2.48 (s, 6H) , 2.82 (s, 3H) , 3.32-3.44 (m, 6H) , 6.4 (m, 1H) , 6.84-6.9 (m, 1H) , 7.53-7.56 (m, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 195. b) El producto se purificó por cromatografía en columna en una columna de intercambio iónico SCX isoluto usando incialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. El producto dio los datos siguientes: Espectro de Masa: M+H+ 552 y 554. La 5-amino-2-2- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilaminopropil) -N-metilamino] piridina usada como un material inicial se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N- (3-metilaminopropil) -n-metilamina usando procedimientos análogos a aquellos descritos en la porción del Ejemplo 4 que está concernido con la preparación de 5-amino-2- (4-etilpiperazin-l-il) piridina. El material inicial requerido dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOdß) 1.48-56 ( , 2H) , 2.08 (s, 6H) , 2.16 (t, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 3.29-3.36 ( , 2H) , 4.28 (s amplio, 2H) , 6.37-6.42 (m, 1H) , 6.84-6.9 (m, 1H) , 7.53 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 209. c) El producto dio los datos siguientes: Espectro de
NMR: (DMSOdß) 2.19 (s, 3H) , 2.36-2.39 (m, 4H) , 3.39-3.43 (m,
4H) , 3.39-3.52 (m, 4H) , 3.68-3.71 (m, 4H) , 6.84 (d, 1H) , 7.08
(d, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.84-7.94 (m, 3H) , 8.27 (d, 1H) , 8.39 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 536 y 538.
La 5-amino-2- (4-metilpiperazin-l-il) piridina usada como un material inicial se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N-metilpiperazina usando procedimientos análogos a aquellos descritos en la porción del Ejemplo 4 que está concerinda con la preparación de 5-amino-2- (4-etilpiperazin-1-il) piridina. El material inicial dio los siguientes datos: Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.26 (s, 3H) , 2.47-2.49 (m, 4H) , 3.21-3.25 (m, 4H) , 6.6 (d, 1H) , 6.9 (d, 1H) , 7..57 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 193. d) El producto se purificó por cromatografía de columna sobre una columna de intercambio iónico SCX isoluto usando inicialmente metanol y después una mezcla 99:1 de metanol y una solución de hidróxido de amonio acuosa saturada como eluyente. El producto dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 550 y 552. La 5-amino-2- (4-metilpiperazin-l-il) piridina usada como un material inicial se preparó a partir de 2-cloro-5-nitropiridina y N-metilhomopiperazina usando procedimientos análogos a aquellos descritos en la porción del Ejemplo 4 que está concerinda con la preparación de 5-amino-2- (4-etilpiperazin-1-il) piridina. El material inicial dio los siguientes datos: Espectro de Masa: M+H+ 207.
Ejemplo 6 N- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino)benzamida Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 4, se hizo reaccionar 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) anilina con ácido 2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzoico para dar el compuesto del título con 32% de rendimiento; Espectro de NMR: (DMSOdß) 2.13 (s, 3H) , 2.31-2.35 (m, 8H) , 3.42 (s, 2H) 3.49-3.53 (m, 4H) , 3.69-3.72 (m, 4H) , 7.02 (d, 1H) , 7.1 (d, 1H) , 7.22-7.3 (m, 2H) , 7.57-7.65 (m, 3H) , 7.84-7.94 (m, 2H) , 8.28 (d, 1H) , 10.47 (s, 1H) , 10.52 (s, 1H) ; Espectro de Masa: M+H+ 549 y 551. Ejemplo 7 Composiciones farmacéuticas Lo siguiente ilustra las formas de dosificación farmacéuticas representativas de la invención como se define en la presente (denominándose el ingrediente activo "Compuesto X") , para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (a) Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa Ph.Eur 182.75 Croscarmelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio ; 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Croscarmelosa sódica 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% p/v pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0
(c) Tableta III mg/tableta
Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Croscarmelosa sódica 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% p/v pasta) 0.75 Estearato de magnesio 1.0
(d) Cápsula mg/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Magnesio ...1.5
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5.0% p/v
Solución de hidróxido de sodio 1M 15.0% v/v Acido clorhídrico 0.1M (para ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v
Agua para inyección hasta 100% (f) Inyección II (10 mg/ml) Compuesto X .• 1.0% p/v Fosfato de sodio BP 3.6% p/v Solución de hidróxido de sodio 0.1 M 15.0% v/v
Agua para inyección a 100% (g) Inyección III (1 mg/ml, regulado a pH6)
Compuesto X 0.1% p/v Fosfato de sodio BP 2.26% p/v
Acido cítrico 0.38% p/v
Polietilenglicol 400 3.5% p/v
Agua para inyección al 100% (h) Aerosol I mg/ml Compuesto X 10.0 Trioleato de sorbitan 13.5 Triclorofluorometano 910.0 Diclorodifluoro etano 490.0
(i) Aerosol II mg/ml Compuesto X 0.2 Trioleato de sorbitan 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafluoroetano 1094.0 (j) Aerosol III mg/ml
Compuesto X 2.5 Trioleato de sorbitan 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano ; 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6 (k) Aerosol IV mg/ml Compuesto X 2.5 Lecitina de soya , 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1086.0 Diclorotetrafluoroetano 191.6
(1) Ungüento ml Compuesto X 40 mg Etanol 300 µl Agua 300 µl l-Dodecilazacicloheptan-2-ona 50 µl Propilenglicol hasta 1 ml
Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse por procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las Tabletas (a)-(c) pueden ser entéricas recubiertas por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa. Las formulaciones en aerosol (h)-(k) pueden usarse en conjunción con dispensadores en aerosol de dosis medida estándar, y los agentes de suspensión triolato de sorbitan y lecitina de soya pueden reemplazarse por un agente de suspensión alternativa tal como monooleato de sorbitan, sesquioleato de sorbitan, polysorbato 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico.
Claims (6)
1-metilpiperidiniloxi,
2- (pirrolidinil) etoxi, 3- (pirrolidinil) propoxi, 2- (piperidinil) etoxi, 3- (piperidinil) propoxi, 2- (morfolinil) etoxi, ' 3- (morfolinil) propoxi, 2- (piperazinil) etoxi, 3- (piperazinil) propoxi, 2- (4-metilpiperazinil) etoxi, 3- (4-metilpiperazinil) propoxi, 2- (4-acetilpiperazinil) etoxi y 3- (4-acetilpiperazinil) propoxi, y en donde cualquier grupo fenilo, furilo, tienilo, piridilo o heterociclilo en un sustituyente Q pueden llevar 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de fluoro, cloro, metilo y metoxi o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 8. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 0, 1 ó 2; R1 es hidroxi, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metilo, etilo, propilo, metoxi, etoxi, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 2-metilaminoetilamino, 2-etilaminoetilamino, 3-metilaminopropilamino, ' 3-etilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 3-dietilaminopropilamino, N-(2-aminoetil) -N-metilamino, N- (3-aminopropil) -N-metilamino, N- (2-metilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-etilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-metilaminopropil) -N-metilamino, N-(3-etilaminopropil) -N-metilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (2-dietilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, N- (3-dietilaminopropil) -timetilamino, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2- (pirrolidin-1-il) etoxi, 3- (pirrolidin-1-il) propoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-1-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi o 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; n es 0; q es 0; y Q es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que lleva opcionalmente 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de hidroxi, fluoro, cloro, trifluorometilo, ciano, amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metilendioxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, aminometilo, metilaminometilo, etilaminometilo, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2-metoxietoxi, 2-etoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 3-etoxipropoxi, 2-aminoetoxi, 3-aminopropoxi, 2-metilaminoetoxi, 2-etilaminoetoxi, 3-metilaminopropoxi, 3-etilaminopropoxi, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-piridilmetoxi, 3-piridilmetoxi, 4-piridilmetoxi, pirrolidin-1-ilo, piperidino, morfolino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, 4-acetilpiperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidinometilo, morfolinometilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-acetilpiperazin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-l-iletoxi, 3-piperazin-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-l-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 2- (4-acetilpiperazin-l-il) etoxi y 3- (4-acetilpiperazin-l-il) propoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 9. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 ó 2; R es hidroxi, fluoro, cloro, metilo, etilo, propilo, metoxi, dimetilaminometilo, dietilaminometilo, 2-dimetilaminoetoxi, 2-dietilaminoetoxi, 3-dimetilaminopropoxi, 3-dietilaminopropoxi, 3-dimetilamino-2-hidroxipropoxi, 3-dietilamino-2-hidroxipropoxi, 2-aminoetilamino, 3-aminopropilamino, 4-aminobutilamino, 3-metilaminopropilamino, 2-dimetilaminoetilamino, 2-dietilaminoetilamino, 3-dimetilaminopropilamino, 4-dimetilaminobutilamino, 3-amino-2-hidroxipropilamino, 3-dimetilamino-2-hidroxipropilamino, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) - N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, 1-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 1-metilpiperidin-4-iloxi, l-bencilpiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperazin-1-iletoxi, 3-piperazil-l-ilpropoxi, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-ilpropoxi, 2-hidroxi-3-piperidinopropoxi, 2-hidroxi-3-morfolinopropoxi, piperidil-4-ilamino, l-metilpiperidin-4-ilamino, l-bencilpiperidin-4-ilamino, 2-pirrolidin-l-iletilamino, 3-pirrolidin-l-ilpropilamino, 2-morfolinoetilamino, 3-morfolinopropilamino, 2-piperidinoetilamino, 3-piperidinopropilamino, 2-piperazin-1-iletilamino, 3-piperazin-l-ilpropilamino, 2- (4-metilpiperazin-1-il) etilamino, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropilamino, 2- (l-metilpirrolidin-2-il) etilamino, 3-(l-metilpirrolidin-2-il) propilamino, 2-dimetilaminoetilamino-metilo, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) -aminometilo, 3-pirolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo o 2-piridilmetoxi; n es 0; q es 0; y Q es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo que llevan un sustituyente seleccionado a partir del pirrolidin-1-ilo,
3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-l-ilo, morfolino, piperidino,
4-hidroxipiperidin-l-ilo, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 10. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 y R1 se selecciona de dietilaminometilo, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) - N-metilamino, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-l-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-1-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-1-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-l-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaminometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) aminometilo, 3-pifrolidin-1-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetila inometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo y 2-piridilmetoxi; n es 0; q es 0; y Q es 3-piridilo o 4-piridilo que lleva un sustituyente seleccionado a partir de pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y 4-metilpiperazin-l-ilo; o un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 11. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 y R1 se selecciona a partir de dietilaminometilo, N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N-(3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, piperazin-1-ilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, homopiperazin-1-ilmetilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilmetilo, morfolinometilo, 3-aminopirrolidin-l-ilmetilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-3-iloxi, N-metilpirrolidin-3-iloxi, piperidin-4-iloxi, N-metilpiperidin-4-iloxi, homopiperidin-4-iloxi, N-metilhomopiperidin-4-iloxi, 2-pirrolidin-l-iletoxi, 2-piperidinoetoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-dimetilaminopropilaminometilo, 3-dimetilamino-2, 2-dimetilpropilaninometilo, 2- (l-metilpirrolidin-2-iletil) -aminometilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilaminometilo, 2-morfolinoetilaminometilo, 3-morfolinopropilaminometilo, 2-piperazin-1-iletilaminometilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilpropil) aminometilo, 2-piridilmetoxi, 4-tiazolilmetoxi y 2-metiltiazol-4-ilmetoxi ; n es 0; q es 0; y Q es fenilo que lleva 1 ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de fluoro, cloro, trifluorometilo, metoxi, ciclopentiloxi, acetamido, N-metilmetansulfonamido, 2-furilo, azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo y 4-metilhomopiperazin-1-ilo, o Q es 1-fluorenilo o 4-dibenzofuranilo, o Q es 3-piridilo o 4-piridilo que llevan un sustituyente seleccionado a partir de azetidin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, morfolino, piperidino, homopiperidino, piperazin-1-ilo, homopiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo y 4-metilhomopiperazin-l-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 12. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 y R1 es N- (2-dimetilaminoetil) -N-metilamino, N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo, o 4-metilpiperazin-1-ilmetilo; n es 0; q es 0; y Q es 2- (pirrolidin-l-il)pirid-4-il, 2- (3-pirrolin-l-il)pirid-4-ilo, 2-piperidinopirid-4-ilo, 2-morfolinopirid-4-ilo, 1-fluorenilo, dibenzofuran-4-ilo, 3-acetamidofenilo o 3- (2-furil) fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 13. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es CH; Y es CH o N; R3 es cloro o metilo; m es 1 y Rx es N- (3-dimetilaminopropil) -trinetilamino, 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-metilhomopiperazin-l-ilo o 4-metilpiperazin-l-ilmetilo; n es 0; q es 0; y Q es 2-morfolinopirid-4-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos 14. El derivado de amida de la Fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado a partir de: N- [3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenil] -2-metil-
5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzamida, N- [
6- (4-etilpiperazin-l-il) pirid-3-il] -2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzamida, N- [ 6- (4-metilpiperazin-l-il) pirid-3-il] -2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzamida y - { 6- [N- (3-dimetilaminopropil) -N-metilamino] pirid-3-il } -2-cloro-5- (2-morfolinopirid-4-ilcarbonilamino) benzamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15. El proceso para la preparación de un derivado de amida de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula II II con un ácido benzoico de la Fórmula III, o un derivado activado del mismo bajo condiciones que forman enlaces amida estándar, en donde los grupos variables son como se definió en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional se protege, si es necesario, y: (i) eliminar cualquier grupo protector; (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo; (b) hacer reaccionar una anilina de la Fórmula VI con un ácido carboxílico de la Formula V, o un derivado reactivo del mismo, H02C - (CH2)q - Q bajo condiciones que forman enlace amida estándar, en donde los grupos variables son como se definió en la reivindicación 1 y en donde cualquier grupo funcional se protege, si es necesario, y: (i) eliminar cualquier grupo protector; y (ii) formar opcionalmente una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo; (c) un derivado de amida de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es alcoxi de C?-6 o alcoxi de Ci-ß sustituido, alquiltio de C?_6, alquilamino de Ci-ß, di- [alquilo de C?_6] amino, o alquilamino de Ci-ß sustituido puede prepararse por la alquilación, convenientemente en la presencia de una base adecuada, o de un derivado de amida de la Fórmula I caracterizado porque R1 o un sustituyente sobre Q es hidroxi, mercapto, o amino como sea apropiado. (d) un derivado de amida de la Fórmula I caracterizado porque un sustituyente sobre Q es amino, alquilamino de Ci-ß di- [alquilo de C?_ß] amino, alquilamino de Ci-ß sustituido o un grupo heterociclilo N-enlazado puede prepararse por la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de un derivado amida de la Fórmula I, caracterizado porque un sustituyente sobre Q es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada; (e) un derivado de amida de la Fórmula I caracterizado porque R1 o un sustituyente sobre Q es alcanoilamino de Ci-a o alcanoilamino de C2-ß sustituido puede prepararse por la acilación de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 o un sustituyente sobre Q es amino; (f) un derivado de amida de la Fórmula I caracterizado porque R1 o un sustituyente sobre Q es alcanosulfonilamino de C?_6 puede prepararse por la reacción de un compuesto de la Fórmula I, en donde R1 o un sustituyente sobre Q es amino con un ácido alcanosulfónico de Ci-ß, o un derivado activado del mismo; (g) un derivado de amida de la Fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es carboxi, carboxi-alquilo de Ci-ß, carboxi-alcoxi de Ci-ß, carboxialquilamino de Ci-ß, N-alquilo de Ci-ß-carboxi-alquilamino de Ci-ß, o carboxi-alcanoilamino de C2-6 puede prepararse por el desdoblamiento de un compuesto de la fórmula I en donde R1 o un sustituyente sobre Q es alcoxi-carbonilo de C?-6, alcoxi-carbonilo de Ci-ß- alquilo de Ci-ß, alcoxicarbonilo de Ci-ß-alcoxi de Ci-ß, alcoxicarbonilo de Ci-ß-alquilamino de C2-6A N-alquilo de Ci-ß- alcoxicarconilo de Ci-ß-alquilamino de Ci-ß o alcoxicarbonilo de Ci-ß-alcanoilamino de C2-ß como sea apropiado; o (h) un derivado amida de la Fórmula I, caracterizado porque R1 es amino-alquilo de Ci-ß, alquilamino de Ci-ß-alquilo de C?-6, di- [alquilo de C?-6] amino-alquilo de C?_ ß, o un grupo heterociclilo-alquilo de C?_ß, pueden prepararse por la reacción, convenientemente en la presencia de una base adecuada, de un compuesto de la fórmula IX Z- alquilo en donde X, Y, R2, R3, n, q y Q tiene cualquiera de los significados definidos en la reivindicación 1 y Z es un grupo saliente adecuado con una amina apropiada o heterociclo. 16. La composición farmacéutica caracterizado porque comprende un derivado de amida de la Formula I, o un éster desdoblable in vivo o farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable 17. El uso de un derivado de amida de conformidad con la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas . 18. El método para tratar enfermedades o condiciones médicas mediadas por citoquinas que comprende administrar a un animal de sangre caliente una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster desdoblable in vivo del mismo, de conformidad con la reivindicación 1.
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