[go: up one dir, main page]

MXPA01009397A - Inhibidores de primasa de virus de herpes simplex. - Google Patents

Inhibidores de primasa de virus de herpes simplex.

Info

Publication number
MXPA01009397A
MXPA01009397A MXPA01009397A MXPA01009397A MXPA01009397A MX PA01009397 A MXPA01009397 A MX PA01009397A MX PA01009397 A MXPA01009397 A MX PA01009397A MX PA01009397 A MXPA01009397 A MX PA01009397A MX PA01009397 A MXPA01009397 A MX PA01009397A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
amino
compound according
alkoxy
Prior art date
Application number
MXPA01009397A
Other languages
English (en)
Inventor
Bruno Simoneau
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Ltd filed Critical Boehringer Ingelheim Ltd
Publication of MXPA01009397A publication Critical patent/MXPA01009397A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Marine Sciences & Fisheries (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula que son activos en contra de la enzima HSV primasa: en donde R1, es hidroxilo o amino; R2 es hidrogeno, halo, alquilo (C1-4) o alcoxilo(C1'4); R3 es hidrogeno, halo, alquilo(C1-4), alcoxilo(C1-4), amino o azido; R4 tiene el mismo significado que R2; R5 es hidrogeno o alquilo (C1-4); y R es alquilo(C1-7), cicloalquilo(C3-6)?, ?(fenilalquilo(C1-7)?, ?fenilalcoxilo (C1-7)? ??(heterociclomonociclico)-?alcoxilo(C1-7)??, CH(W) C (O) ?O- (C1-4) -alquilo (C1-4)? en donde W es hidrogeno o alquilo(C1-7), o (ver formula) en donde Y es hidrogeno o alquilo (C1-7), y Z es alquilo (C1-7), cicloalquilo (C3-6), ?cicloalquilo (C3-6)?-?alquilo (C1-7)?, fenilalquilo(C1-7) o ??(heterociclomonociclico)-?alquilo(C,-7)??, o Y y Z juntos con el atomo de hidrogeno al cual se unen representan, l-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4- morfolinilo o 1-(4-metilpiperazinilo); con las condiciones de que (1) cuando R es CH (W) C (O) ?O- (C1-4) -alquilo (C1-4)? como se describe en la presente, entonces R5 es hidrogeno; y (2) por lo menos uno de R2, R3 y R4 es diferente a hidrogeno.

Description

INHIBIDORES DE PRIMASA DE VIRUS DE HERPES SIMPLEX Campo Técnico de la Invención Esta invención se relaciona a métodos para inhibir la replicación de herpes y para tratar la infección del herpes en un mamífero al inhibir la enzima primasa de herpes. En una modalidad preferida, esta invención se relaciona a compuestos que inhiben la actividad primasa de la enzima primasa-helicasa de herpes. Esta invención también se relaciona a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a métodos para utilizar y producir estos compuestos.
Antecedentes de la Invención Los herpesvirus son los agentes causantes de una amplia gama de enfermedades que son sufridas por los humanos y los animales. Por ejemplo, los virus de herpes simplex, tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), son responsables del herpes labial y lesiones genitales, respectivamente; virus de varicella zoster (VZV) causa la varicela y el REF: 132733 ,» herpes; y el citomegalovirus de humano (HCMV) es la causa principal de las infecciones oportunistas en individuos inmunosuprimidos . Los herpesvirus son virus complejos de ADN 5 bicatenario que codifican para las enzimas que intervienen en la replicación de ADN vírico. Se refieren siete polipéptidos asociados a la replicación del ADN para la replicación del herpes virus de humano. Seis de estos siete polipéptidos muestran un alto grado de 10 homología a lo largo de todos los herpesvirus estudiados en humanos. Estos seis polipéptidos, cuando son expresados por el virus, incluyen polimerasa de ADN dependiente del ADN heterodimérico, una proteína monomérica de aglutinación del ADN monocatenario, y un 15 complejo heterotrimérico de helicasa-primasa que exhibe actividad ATPasa dependiente del ADN, actividad de helicasa y actividad de primasa. El séptimo polipéptido asociado a la replicación del ADN no muestra una conservación funcional o de secuencia y está involucrado 20 en la iniciación de la replicación lítica de virus. Sin la función de cada una de las siete proteínas de replicación de ADN específico de herpes virus, la ^^^? _^______t__^___t?____t__, replicación cromosómica de herpes virus no se inicia ni se propaga. Esto se ha demostrad en las dos vías de replicación del ADN en el HSV-1. Primero, las cepas de HSV-1 sensibles a la temperatura se han desarrollado y 5 los grupos de complementación dentro de estas cepas se han cartografiado en una correspondencia de uno a uno para los siete genes de replicación del ADN de HSV. Además, las valoraciones de la replicación transitoria que utilizan plásmidos de ADN recombinante que contienen 10 genes únicos de replicación del ADN han sido descubiertos porque la presencia de cada uno de los siete genes es requerida para la replicación eficiente de un plásmido analizador que contiene un origen de replicación del ADN de HSV-1. 15 Más recientemente, los genes de replicación del ADN en otros herpesvirus (es decir, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y virus de varicella zoster) ya han sido secuenciados. .Estas secuencias de genes son en su mayoría homologas a los genes de replicación del ADN de HSV-1. 20 Además, las valoraciones transitorias de las replicaciones que contienen ya sea el virus de Epstein- Barr o el origen lítico del cítomegalovirus de la ^,. ~& ¿»__?>...? -.. replicación del ADN confirman su identidad. En el virus de varicella zoster (el herpesvirus de humano más cercanamente relacionado al HSV-1) se descubre que los genes de replicación del ADN son altamente homólogos al HSV-1 (>50% a nivel de aminoácidos) y presentan ubicaciones idénticas relativas en los dos cromosomas víricos. Aunque hasta la fecha no se ha presentado un análisis de seguimiento en los genes de replicación del ADN del virus de varicella zoster, es muy probable que no existan diferencias en los programas de replicación del ADN de HSV-1. A partir de lo anterior, está claro que las proteínas de replicación del ADN humano son incapaces de sustituir por las enzimas codificadas por HSV-1. Por otro lado, los polipéptidos víricos sensibles a la temperatura se han complementado por sus contrapartes humanas y los virus defectuosos hubieran continuado creciendo y replicándose, incluso a temperaturas elevadas. De manera similar, en las valoraciones de la replicación transitoria, si las proteínas de humano son capaces de complementar cualquiera de los siete polipéptidos codificados por el herpesvirus, no se hubiera observado una dependencia absoluta sobre la presencia de cada uno de estos genes específicos para la replicación del ADN de herpesvirus. Por lo tanto, e hecho de inhibir la actividad de estas proteínas codificadas víricamente, representa una manera efectiva de prevenir la replicación herpesvíríca. La enzima primasa del herpes juega un papel crítico en el programa de replicación del ADN del herpesvirus. La observación de que el gen que codifica para la primasa del herpes no es esencial para su replicación, pero que también es altamente conservada a lo largo de la gama de herpesvirus conocidos, subestima la importancia de esta enzima para intervenir en la replicación cromosómica de los virus. En el complejo de helicasa-primasa, dos de los tres polipéptidos (por ejemplo, los productos de expresión de los genes UL5 y UL52 de HSV-1) promueven la catalización del desoblamiento del ADN dúplex (helicasa) y la biosíntesis del cebador de ARN (primasa) . El tercer polipéptido, codificado por el gen UL8, parece modular la actividad de primasa. El complejo ensamblado de las enzimas helicasa-primasa funciona tanto para las etapas _!__. de iniciación y propagación de la replicación del ADN herpesvirus. Es responsable para la síntesis de los cebadores de ARN necesaria para la iniciación de todas las nuevas síntesis de ADN mediante la polimerasa de ADN de herpesvirus. Además, para que pueda proceder la replicación de ADN, primero debe de desdoblarse el ADN dúplex del cromosoma vírico para el intermediario replicativo monocatenario debido a que la polimerasa de ADN de herpesvirus es inactiva en el ADN totalmente dúplex. La helicasa-primasa también es responsable para este importante evento del desdoblamiento del ADN. Las terapias conocidas antiherpes no se han enfocado en inhibir la actividad primasa de la helicasa-primasa del herpes. Los agentes antiherpes más ampliamente utilizados hasta la fecha son los análogos de nucleósidos de purina y pirimidina, tales como el aciclovir y ganciclovir. Estos análogos de nucleósidos inhiben la replicación del ADN vírico mediante su incorporación en una cadena en crecimiento de ADN. Los inhibidores del crecimiento de HSV-1 basados en análogos de nucleósidos han encontrado solamente un éxito limitado y generalmente no son útiles para tratar infecciones recurrentes en la ... mayoría de los pacientes. Además, la infección en humanos por otros herpesvirus, tales como el virus de varicella zoster o del citomegalovirus, muestra poca o ninguna respuesta a las terapias basadas en nucleósidos. La carencia de una actividad de amplio espectro en contra de los herpesvirus mediante las terapias basadas en nucleósidos no es sorprendente debido a que estos compuestos actúan mediante mecanismos biológicos indirectos. Los análogos de nucleósidos primero deben ser activados por el monofosfato de nucleósido mediante una enzima timidinacinasa víricamente codificada. Debe de hacerse notar que solamente los virus de HSV y de varicella zoster codifican para las enzimas timidinacinasa. Esto pues, en parte, explica la incapacidad de adaptar las terapias basadas en nucleósidos al tratamiento de otros herpesvirus de humano. Después de la fosforilación inicial, el monofosfato análogo del nucleósido debe fosforilarse aún más al trifosfato mediante enzimas codificadas por el humano antes de su acción. Ultimadamente, el análogo trifosforilado de nucleósidos se incorpora en una cadena naciente de ADN durante la replicación del genoma vírico, y de esta manera se inhibe la elongación de esa cadena de ADN mediante la polimerasa de ADN del herpes. El paso final de incorporación de las terapias basadas en nucleósidos se ha caracterizado como de 5 "competitivos" debido a que la polimerasa de ADN de herpes no muestra una preferencia para el fármaco activado de nucleósidos en contra de los trifofatos normales de oxinucleósido. Sin embargo, debido a que la acción de la polimerasa de ADN no considera que limita la 10 velocidad de replicación del ADN del herpesvirus, la actividad de los compuestos derivados de nucleósidos para tratar las infecciones por herpesvirus es necesariamente limitada. En consecuencia, continua existiendo una necesidad de agentes terapéuticos seguros y efectivos 15 para tratar las infecciones del herpesvirus. Las referencias que describen los derivados de N- (carbonilfenil) benzamida incluyen las siguientes: A. A. Patchett et al . , patente de Canadá 793,882, Septiembre 3, 1968, 20 R- A. Coburn et al., patente de E. U. A. 4,358,443, Noviembre 9, 1982, ___^¿*¡« ffi?lflÜ?íri"¿-sfa-'- P. R. Andrews et al . , Australian Journal of Chemistry, 1988, 41 , 493, W. A. Harrison et al . , solicitud de patente Europea 497 816, Mayo 17, 1995, H. Setoi et al . , solicitud de PCT de patente WO 96/41795, publicada en Diciembre 27, 1996, M. Teng et al . , solicitud de PCT de patente WO 97/19062, Mayo 29, 1997, J.-M. Bernardon, solicitud de PCT de patente WO 98/34909, publicado en Agosto 13, 1998, y W. A. Harrison et al . , patente de E. U. A. 5,693,827, Diciembre 2, 1997.
Breve Descripción de la Invención en un primer aspecto, la invención proporciona los compuestos de la fórmula 1 i es hidroxilo o amino; ^.» _>. _>» R2 es hidrógeno, halo, alquilo (C?_4) o alcoxilo (C?_4) ; R3 es hidrógeno, halo, alquilo (C?_ ) , alcoxilo (C?-4) , amino o azido; R4 tiene el mismo significado que R2; 5 R5 es hidrógeno o alquilo (C?_4) ; y R es alquilo (C?_7) , cicloalquilo (C3-6) , { fenilalquilo (C?_ 7)}, { fenilalcoxilo (C1-7) } , {{(heterociclo monocíclico) - { (alcoxilo (Ci-v) } }, CH (W)C (O) {O-alquilo (C!- ) } en donde W es hidrógeno o alquilo (C?_7) , o 10 < z en donde Y es hidrógeno o alquilo (C?_7) , y Z es alquilo (Cx- 7), cicloalquilo (C3-6) , { cicloalquilo (C3-6) } -{alquilo (C?_ 7)}, fenilalquilo (C1-7) o {{(heterociclo monocíclico) - 15 {alquilo (C1-7) }} , o Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidas representan, 1- pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o l-(4- metilpiperazinilo) ; con la condición de que (1) cuando R es CH (W) C (O) - {0- 20 alquilo (C?-4) } como se define en la presente, entonces R5 ¡«i5sS-aai?_ . I ^jj^^^^yj es hidrógeno; y (2) por lo menos una de R2, R3 y R4 es diferente a hidrógeno. Un grupo preferido de compuestos está representado por la fórmula 1 en donde Ri es hidroxilo o amino; R2 es hidrógeno o halo, R3 es hidrógeno, halo, alquilo (C?_4) alcoxilo (C?_4) , amino o azido; R4 es hidrógeno o halo, R5 es hidrógeno o alquilo (C?_4) , y R es alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3_6) , fenil { alquilo (C1-7) } , { fenilalcoxilo (CX-7) } , { (heterociclo monocíclico) {alcoxilo (C?_7) } } , CH (W) C (O) - {O-alquilo (C1-4) } en donde W es hidrógeno o alquilo (C?_7) , ó en donde Y es hidrógeno y Z es alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3-6) / {cicloalquilo (C3_6) }-{alquilo (C1-7) } , fenil{alquilo (C^)}, o {(heterociclo monocíclico) -{alquilo (C1-7) } , o Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidas representan 1- . . . .- . ... « • »A ... - - • • - - - •" r i'rti ni . iltn pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o l-(4- metilpiperazinilo) . Un grupo más preferido de los compuestos está representado mediante la fórmula 1 en donde Ri es hidroxilo o amino, R2 es hidrógeno o cloro, R3 es hidrógeno, cloro, metilo, metoxilo, amino o azido, R4 es hidrógeno, cloro o yodo, Rs es hidrógeno o metilo, y R es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxilo, 2-feniletoxilo, 2-, 3- ó 4-piridinilmetoxilo, 2- (2-, 3- ó 4-piridinil) etoxilo, CH2C(0) { 0-{ alquilo (C1-4 ) } }, CH{ alquilo (C1-7) }C(0) { (alquilo (C1-4) } , alquilamino (C?_7) , ciclopentilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil) amino, (2-ciclohexiletil) amino, (fenilmetil) amino, (2-feniletil) amino, 2- (3- ó (4-pirídilmetil) amino ó 2- (2-, (3- ó (4-piridiletil) amino. Un grupo más preferido de compuestos está representado por la fórmula 1 en donde Ri es hidroxilo, * - -- ' - ~ - -aa*- • • - i— R2 es hidrógeno, R3 es metilo, metoxilo, amino o azido, R4 es hidrógeno, cloro o yodo, R5 es hidrógeno, y R es pentilo, hexilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxilo, 2-, 3- ó 4-piridinilmetoxilo, CH2C(0)OCH2CH3, CH(CH2CH2CH2CH3)C(0)0CH2CH3, etilamino, propilamino, butilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil) amino, (2-ciclohexiletil) amino, (fenilmetil) amino, (2-feniletil) amino, ó (2-, (3- ó (4-piridil-metil) amino, ó 2- (2-, (3-, ó (4-piridiniletil) amino. Otro objetivo de esta invención es proporcionar compuestos útiles en los métodos de esta invención y para las composiciones farmacéuticas que comprenden aquellos compuestos . Otro objetivo de esta invención es proporcionar compuestos para preparar los compuestos de esta invención. Aún otro objetivo de esta invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de esta invención y métodos para tratar la infección del herpes en un mamífero al utilizar aquellas composiciones farmacéuticas .
Descripción' Detallada de la Invención La invención que se describe en la presente se sobrepone a las limitaciones asociadas con los agentes antiherpes conocidos, al proporcionar inhibidores que no están basados en nucleósidos de la replicación del herpes, es decir derivados de N-(3-carbonilfenil) benzamida . Sin estar limitados por la teoría, se cree que los compuestos de la invención actúan directamente al interferir con el probable proceso limitante de la velocidad de la replicación del ADN del herpesvirus: la acción de la enzima primasa del herpes. Más aún, ya que la enzima primasa del herpesvirus está conservada a través de los herpesvirus de humano, los Compuestos de esta invención son efectivos contra otros herpesvirus, incluyendo el HSV y el virus de varicella zoster, y también en contra de infecciones de herpes resistentes a nucleósidos y los que no responden a los nucleósidos .
Como se utiliza en la presente, se aplican las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera : El término "herpes" como se utiliza en la presente, se refiere al virus de herpes mientras que codifica la primasa del herpes de HSV-1, y aquellos herpesvirus que codifican para una primasa de herpes homologa a la primasa de herpes de HSV-1. La familia de herpes de virus incluye, pero no se limita a, HSV-1, HSV-2, virus de varicella zoster y virus de Epstein-Barr. El término "halo" como se utiliza en la presente significa un radical halo seleccionado a partir de bromo, cloro, flúor o yodo. El término " alquilo (C1.-4) " como se utiliza en la presente, solo o en combinación con otro radical, significa radicales de alquilo que contienen desde uno a cuatro átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo y 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y 1, 1-dimetiletilo. El término "alquilo (C?_7)" como se utiliza en la presente, significa radicales alquilo de cadena recta o ramificada que contienen desde uno a siete átomos de carbono e incluyen al etilo, butilo, 1-metilpropilo, 1- etilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1-etilbutilo, 2-etil-2-metilbutilo, 2-etilbutilo, 1-propilbutilo, 2-propilbutilo y similares. El término " cicloalquilo (C3-6)" como se utiliza en la presente, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa radicales saturados de hidrocarburos cíclicos que contienen desde tres a seis átomos de carbono e incluyen al ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término " alcoxilo (C?- )" como se utiliza en la presente, significa radicales alcoxilo de cadena recta que contiene desde uno a cuatro átomos de carbono y radicales alcoxilo de cadena ramificada que contienen de tres a cuatro átomos de carbono e incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, 1-metiletoxilo, butoxilo y 1,1-dimetiletoxilo. Comúnmente el último radical se conoce como terc-butoxilo. El término " alcoxilo (C?-7) " como se utiliza en la presente, ya sea solo o en combinación con otro radical, significa radicales alcoxilo de cadena recta que contiene desde uno a siete átomos de carbono y radicales alcoxilo -\c"_í_ñ__ t_t_ de cadena ramificada que contienen desde tres hasta siete átomos de carbono e incluyen el grupo alcoxilo que se indica en el párrafo precedente, así como pentiloxilo, hexiloxilo, 1-propilbutoxilo y similares. 5 El término "amino" como se utiliza en la presente, significa el radical amino de la fórmula -NH2. El término "alquilamino (C?-7)" como se utiliza en la presente, significa radicales alquilamino que contienen desde uno a siete átomos de carbono e incluyen metilamino, 10 propilamino, (1-metiletil) amino y (2-metilbutil) amino . El término "heterociclo monocíclico" como se utiliza en la presente significa un radical monovalente derivado mediante el retiro de un hidrógeno de un heterociclo saturado o insaturado de cinco o seis miembros; este 1> heterociclo de cinco miembros puede contener hasta cuatro átomos de nitrógeno (por ejemplo tetrazolilo), o el heterociclo de cinco o seis miembros puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre. Opcionalmente, el 20 heterociclo puede llevar uno o dos sustituyentes; por ejemplo, N-óxido, alquilo (C?_4) , fenilalquilo (C?_4) , alcoxilo (C1-4) , halo, amino o alquilamino (C1-4) . Los ,-~~__-~_¿&___¡??_____t»i_. ejemplos de los heterociclos adecuados y los heterociclos opcionalmente sustituidos incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano, tiazolidina, pirrol, 1H- imidazol, 1-metil-lff-imidazol, pirazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, 2-metiltiazol, 2-aminotiazol, 2- (metilamino) -tiazol, piperidina, 1-metilpiperidina, 1-metilpiperazina, 1,4-dioxano, morfolina, piridina y N-óxido de piridina. El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "portador aceptable para uso veterinario" como se utiliza en la presente significa un vehículo no tóxico, generalmente inerte para el ingrediente activo que no afecta adversamente al ingrediente. El término "cantidad efectiva" significa una cantidad antivírica del agente antivírico, es decir una cantidad del agente suficiente para ser efectiva en contra del virus in vivo .
Procesos para Preparar los Compuestos Los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante na diversidad de procesos convencionales. La descripción de algunos de estos procesos se halla en los -___*¡*2¡^ libros de texto convencionales tales como "Annual Reports in Organic Synthesis - 1996", P. M. Weintraub et al., Eds., Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1996 (y los reportes anuales precedentes), "Vogel' s Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a Ed., B. S. Furniss et al., Eds., Longman Group Limited, Essex, UK, 1989, y "Comprehensive Organic Synthesis", B. M. Trost e I. Fleming, Eds., Pergamon Press, Oxford, UK, 1991, Volúmenes 1 al 8. Se describe un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 1, en donde R es alquilo (C?_7) , cicloalquilo (C3-6) , fenilo o fenil{alquilo (C?-7) } , está representado mediante el Esquema de Reacción 1 en donde RA es alquilo (C?_7) o fenil {alquilo (C?_7) } , RiA es alcoxilo (C1-4) , o nitro, R2 y R4 cada una son hidrógeno, halo, alquilo (C1-4) o alcoxilo (C1-4) , R3A es hidrógeno, halo, alquilo (Cx-4) , alquilo (C1-4) , nitro o azido y RB es alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3_6) , fenilo o fenil {alquilo (C?-7) } .
ESQUEMA DE REACCIÓN 1 {2} Q = OH (3) (2a) Q=CI ^^^^^^¿¿^ Es el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde R es alquilo (C?-7) , cicloalquilo (C3-6) , fenilo o fenil{alquilo (C?_7) } , Ri es hidroxilo o amino, R3 es hidrógeno, halo, alquilo (C?_4) , alcoxilo (C?_4) , amino o azido. Con referencia al esquema de Reacción 1, un ácido 10 benzoico sustituido de la fórmula 2 se convierte a su cloruro ácido 2a correspondiente y el último se hace reaccionar con el aminobenzoato de la fórmula 3, en presencia de un eliminador de ácido tal como la trietilamina, para producir un benzoilaminobenzoato de la | fórmula 4. El último compuesto se somete a un agente básico hidrolizante (por ejemplo hidróxido sódico acuoso) para producir el derivado correspondiente del ácido benzoico de la fórmula 5. Después de esto, el derivado del ácido benzoico 5 se copula con N,0- 20 dimetilhidroxilamina en presencia de un agente de copulación para obtener el N-metoxi-N-metilbenzamida correspondiente de la fórmula 6. A su vez, la N-metoxi-N- metilbenzamida se hace reaccionar ya sea con un reactivo apropiado de Grignard de la fórmula RB-Mg-(halo) o un reactivo de organolitio de la fórmula RB-Li en donde RB es alquilo (C?-7) , cicloalquilo (C3-6) , fenilo o 5 fenil{alquilo (C1-7) } , según el método de acilación de S. Nahm y S. M. Weinreb, Tetrahedron Letters, 1981, 22, 3815, para dar el derivado correspondiente de benzoilaminobenzoilo de la fórmula 7. La segmentación subsecuente del éter del alcoxilo de 10 RÍA, si está presente, con el cloruro de aluminio en un solvente inerte tal como el dicloruro de metileno, benceno o tetracloruro de carbono; o la reducción del grupo nitro de RXA y/o R3ñ si está presente, con un agente reductor apropiado, preferiblemente el trietilsilano en 15 presencia de un catalizador de Wilkinson, es decir RhCl(PPh3)3, descrito por H. R. Brinkman, Synthetic Communications, 1996, 26, 973, en un solvente aromático inerte tal como el benceno o el tolueno; transforma al derivado de benzoilaminobenzoilo de la fórmula 7 en el 20 compuesto deseado correspondiente de la fórmula 1 en donde R es alquilo (C?_7) , cicloalquilo (C3_6) , fenilo o fenil { alquilo (C?_7) } y Ri y R3 son como se definen en la presente . La copulación del derivado del ácido benzoico de la fórmula y N, O-dimetilhidroxilamina se efectúa mediante una copulación deshidrativa clásica de un carboxilo libre de un reactivo con el grupo amino libre de otro reactivo en presencia de un agente de copulación para formar un enlace de unión amida. La descripción de estos agentes de copulación se halla en los libros de texto generales sobre la química de péptidos; por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2a rev ed, Spinger-Verlag, Berlín, Alemania, 1993. Los ejemplos de los agentes adecuados de copulación son N, -V-diciclohexil-carbodiimida , 1-hidroxibenzotriazol en presencia de N, N' -diciciohexilcarbodiimida ó N-etil-N'- { (3-dimetilamino) propil } carbodiimida. Un agente de copulación muy práctico y útil es el hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tri- (dimetilamino) fosfonio, que se encuentra comercialmente disponible, ya sea solo o en presencia de 1-hidroxibenzotriazol . Aún otro agente de copulación muy práctico y útil es el tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -N, N,N' , N'-tetrametil-uronio comercialmente disponible. La reacción de copulación se lleva a cabo en un solvente inerte, por ejemplo diclorometano, 5 dimetilformamida, tetrahidrofurano o acetonitrilo. Una base, tal como una amina terciaria, por ejemplo diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, puede agregarse también. La temperatura de reacción normalmente abarca entre 0° y 50 °C y el tiempo de reacción normalmente 10 abarca entre 15 minutos y 4 horas. Alternativamente, las _ benzamidas de ?-metoxi-?- metilo de la fórmula 6, en donde R5 es hidrógeno puede ?- alquilarse fácilmente (en la amida secundaria) mediante métodos convencionales para dar la ?-metoxi-?-metilamida |5 correspondiente de la fórmula 6 en donde R5 es alquilo (Ci- 7) . El último derivado de amido ?-alquilado puede transformarse a un compuesto correspondiente de la fórmula 1 como se describe anteriormente por medio de la 20 secuencia' en pasos representado por la fórmula 6— 1 — >1 . Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 1 en donde R es hidroxilo y Rx es hidroxilo, involucra la ..^_~^__*__ a ***i__~ . ,______.__ < ..1 » . - ». __Ji___«S »« segmentación del éter con cloruro de aluminio del ácido benzoico apropiado de la fórmula 5, en donde RiA es alcoxilo (C?_4) , en la manera previamente descrita, para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde R es hidroxilo y Ri es hidroxilo. Un compuesto de la fórmula 1 en donde R es alcoxilo (C?_7) o fenil {alcoxilo (C?- ) } y Ri y/o R3 es amino, se puede preparar al reducir el benzoato de benzoilamino correspondiente de la fórmula 4 en donde y Ri y/o R3 es nitro, según el método de reducción de nitro descrito previamente, para obtener el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde R es alcoxilo (C?-7) o fenil{alcoxilo (C1-7) } y Rx y/o R3 es amino. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 1, en donde R es CH (W) C (0) {O-alquilo (C?_4) } en donde W es hidrógeno o alquilo (C?_4) puede representarse mediante el Esquema de Reacción 2 en donde WA es alquilo (C?_4) , y Rc es alcoxilo (C1-4) y R1A, R2, R3A y R4 son como se definen en la presente.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2 (8) (11) b compuesto correspondiente a fórmula 1 compuesto correspondiente a fórmula 1 en donde R es Haciendo referencia al Esquema de Reacción 2, el nitro-ß-cetoéster de la fórmula 8 se somete a una hidrogenación catalítica (por ejemplo H2 en presencia de Pd/BaS04) para producir el amino-ß-cetoácido de la fórmula 9 que a su vez se hace reaccionar con el cloruro _______ ácido 2a en presencia de un eliminador de ácido, por ejemplo trietilamina, para producir el ß-cetoéster de la fórmula 10. Después de esto, haciendo referencia al último ß-cetoéster, la segmentación del éter del grupo R?A alcoxilo (C?-4) , si está presente, o la reducción de RiA y/o R3A del grupo nitro, si está presente, en la manera descrita anteriormente para estas segmentaciones y reducciones produce el compuesto deseado de la fórmula 1 en donde R es CH2C(0) (O-alquilo (C?-4) y Ri es hidroxilo o arrimo respectivamente. De manera similar, siguiendo la ruta ilustrada mediante la secuencia del compuesto de 8—>11 (por vía de la C-alquilación) -»12?13-> los compuestos correspondientes de la fórmula 1, un compuesto deseado de la fórmula 1 en donde R es CH{ (alquilo (C?_7) C (O) {0-alquilo (C1-4) } y Rx es hidroxilo o amino y también se puede obtener. Una variación del Esquema de Reacción previo para obtener un compuesto de la fórmula 1, en donde R es CH{ (alquilo (C?_7) C (O) {O-alquilo (C?_4) } y Ri es hidroxilo se ilustra en el Esquema de Reacción 3: ESQUEMA DE REACCIÓN 3 (14) (15) (18) un compuesto de la fórmula 1 Haciendo referencia al Esquema de Reacción 3, los pasos clave son (a) la alquilación de ß-cetoéster 14 con l-bromo-2-buteno en presencia de hidruro sódico, (b) la reducción del grupo nitro y el enlace doble de la cadena 5 secundaria del intermediario 15, y (c) la copulación del intermediario 16 con el derivado 17 del ácido salicílico que tiene un hidroxilo desprotegido (libre) . Esta variación se describe a detalle en la sección experimental de aquí en adelante. También, es notorio en 10 este punto el tratamiento del compuesto 18 con hidróxido de litio, seguido de una hidrólisis acida, que produce el compuesto de la fórmula 1 en el cual R es pentilo, R__ es hidroxilo, R2 es y R4 son cada una hidrógeno y R3 es cloro. Ver la sección experimental más adelante. !5 Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula 1 en donde R es "> 0 en donde Y es hidrógeno o alquilo (C?_7) y Z es alquilo (C?_ i ) , cicloalquilo (Cx-e) , { cicloalquilo (C3-6) } , { alquilo (C?_ 7)}, fenilalquilo (C1-7) o {(heterociclo afe . ******* * - - ~& - j 1 monocíclico) alquilo) } , o Y y Z juntos con el átomo e nitrógeno al cual se unen representan 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o 1- (4-metilpiperazinilo) ; pueden representarse mediante el Esquema de Reacción 4, en donde x" N RÍA, R2, R3A y R son como se definen en la presente, ESQUEMA DE REACCIÓN 4 El compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde R es 20 N en donde Y y Z son como se definen en la presente, Según el Esquema de Reacción 4, el derivado del ácido benzoico de la fórmula 5 se hace reaccionar con la amina apropiada de la fórmula ? z en donde Y y Z son como se definen en la presente en presencia de un agente de copulación para dar la benzoilaminobenzamida correspondiente de la fórmula 19. Subsecuentemente, para un compuesto de la fórmula 19 que tiene un grupo alcoxilo (C?_4) en el R1A, el compuesto se somete a las condiciones previamente indicadas de la segmentación de éster (es decir cloruro de aluminio en un solvente inerte a temperatura ambiente ) para dar el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde R es < z como se define en la presente y Rx es hidroxilo; o para un compuesto de la fórmula 19 que tiene un grupo nitro en 20 el R1A, y/o R3A, el compuesto se somete al método de reducción de nitro previamente descrito, es decir con ^^g^g&^s j Mj****.. ... ., . . — " *«~*~+* trietilsilano y RhCl(PPh3)3, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde R es < z como se define en la presente y Rx es amino y R3 es como se define en la presente. La materia prima para los procesos precedentes se conoce o puede prepararse fácilmente mediante compuestos conocidos. Una variedad de los ácidos benzoicos sustituidos de la fórmula 2 y de los aminobenzoatos de la fórmula 3 (o sus ácidos correspondientes) se encuentran disponibles de Aldrich Chemical CO., Milwaukee, Wl, USA. Las reacciones químicas descritas anteriormente se describen generalmente en términos de su aplicación más amplia para la preparación de los compuestos de esta invención. Ocasionalmente, las reacciones pueden ser no aplicables como se describe para cada compuesto incluido dentro del alcance descrito. Los compuestos para los 20 cuales esto ocurre se reconocen fácilmente por aquellos diestros en la técnica. En todos estos casos, la reacción puede llevarse a cabo de manera exitosa mediante __^.~ju____t__ modificaciones conocidas por aquellos diestros en la técnica, por ejemplo mediante la protección adecuada de los grupos qué interfieren, al cambiar a reactivos alternativos, o mediante la modificación de las condiciones de reacción, o mediante la modificación ilustrada en los ejemplos de la presente tales como preparar compuestos de la fórmula 1 en donde R3 es amino al utilizar los intermediarios apropiados en donde R3A es nitro y reducir el grupo nitro para obtener finalmente el compuesto correspondiente de la fórmula 1 en donde R3 es amino. Si se desea los compuestos de la fórmula 1 que tienen un átomo básico de nitrógeno pueden obtenerse en forma de sales acidas de adición. Estas sales pueden considerarse como equivalentes biológicos de los compuestos de la fórmula 1. Para las aplicaciones terapéuticas, se prefiere utilizar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de estas sales son aquellas que se forman con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético o ácido cítrico.
Actividad Antiherpes La actividad antiviral de los compuestos de la fórmula 1 puede demostrarse mediante procedimientos bioquímicos, microbiológicos y biológicos que muestran el 5 efecto inhibitorio de los compuestos en la replicación de los virus del herpes simplex, tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV- 2), así como los virus herpes simplex resistentes al aciclovir y los citomegalovirus resistentes al ganciclovir. .0 Un procedimiento bioquímico para demostrar la actividad antiherpes para los compuestos de la fórmula 1 se describe en los ejemplos de la presente. 4esta valoración particular está basada en la evaluación de la habilidad del compuesto de análisis para inhibir la 15 primasa de HSV-1, una enzima esencial para la replicación de ADN vírico. Los métodos para demostrar el efecto inhibitorio de los compuestos de la fórmula 1 en la replicación del herpes vírico involucra técnicas en cultivos celulares e 20 in vi tro se describen en estos ejemplos. El efecto terapéutico de los compuestos de la fórmula 1 puede demostrarse en animales de laboratorio, *__,*, ¿*¿ * -nmufifi-'-*'*^'-- por ejemplo, en modelo de ratón desnudo para el tratamiento tópico de infecciones cutáneas por HSV-1, P. H. Lee et al, International Journal of Pharmaceutics, 1993, 93, 139; el modelo de ratón inducido en los genitales por HSV-2, R. W. Sidewell et al., Chemotherapy, 1990, 36, 58; y el modelo de ratón BALB/C infectado con citomegalovirus de murino, D. L. Barbard et al., Antiviral Res., 1993, 22, 11 , y J. Neyts et al., Journal of Medical Virology, 1992, 31, 67. Cuando un compuesto de la fórmula 1, o una de sus sales acidas de adición terapéuticamente aceptables, se emplea a manera de un agente antiviral, se administra oralmente, tópicamente o sistemáticamente a animales de sangre caliente, por ejemplo a humanos, cerdos o caballos, en un vehículo que comprende uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, en la proporción de los cuales se determinan mediante la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la ruta seleccionada de administración y la práctica biológica convencional. Para la administración oral, el compuesto o una sal terapéuticamente aceptable de este puede formularse en forma de dosificación unitaria tales como cápsulas o j^^j^ -2É? tabletas que contienen cada una cierta cantidad predeterminada del ingrediente activo, que abarca desde aproximadamente 25 hasta 500 mg, en un portador farmacéuticamente aceptable. Para la administración 5 tópica, el compuesto puede formularse en vehículos farmacéuticamente aceptados que contienen de 0.1 a 5%, preferiblemente de 0.5 a 5%, del agente activo. Estas formulaciones pueden ser en forma de una solución, crema o loción. 10 Para la administración parenteral, el compuesto de la fórmula 1 se administra ya sea mediante inyección intravenosa, cutánea o intramuscular, en composiciones con vehículos o portadores farmacéuticamente aceptables. Para la administración mediante inyección, se prefiere 15 utilizar los compuestos en solución en un vehículo acuoso estéril que puede también contener otros solutos tales como amortiguadores o preservativos así como cantidades suficientes de sales o de glucosa farmacéuticamente aceptables para hacer que la solución sea isotónica. 20 Los vehículos o portadores adecuados para las formulaciones anteriormente indicadas se describen en los textos convencionales farmacéuticos, por ejemplo en "Remington's The Science and Practice of Pharmacy" , 19a ed., Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1995, o en "Pharmaceutical Dosage Forms And Drugs Delivery Systems", 6a ed., H. C. Ansel et al., Eds., Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland, 1995. La dosificación del compuesto varía en forma de administración y agente activo en particular que se selecciona. Más aún, varía con el hospedero particular bajo tratamiento. Generalmente, el tratamiento se inicia con una pequeña cantidad. Los siguientes ejemplos ilustran aún más y muestran la invención. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Los porcentajes o proporciones de las soluciones expresan una relación de volumen a volumen, a menos que se indique de otra forma. El espectro de resonancia magnética nuclear se registra en un espectrómetro Bruker de 400 MHz; los cambios químicos (d) se registran en partes por millón. Las abreviaciones o símbolos que se utilizan en los ejemplos incluyen ATP: adenosintrifosfato, Bu: butilo; l-Pr2NEt: diisopropiletilamina; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetiisulfóxido; Et : etilo; EtOAc: acetato de etilo; Et20: éter dietílico; Et3N: fc , , ., trietilamina; ESI/MS: espectrometría de masa por ionización mediante electroaspersión; mAb: anticuerpo monoclonal; Me: metilo; MeOH: metanol; PFU: unidades formadoras de placas'; Ph: fenilo; Pr: propilo; TBTU; 5 tetrafluoroborato de 2- (lE-benzotriazol-1-il) -N, N, N' , N'- tetrametiluronio; THF: tetrahidrofurano.
EJEMPLOS 10 Ejemplo 1 N-Butil-N-metil-3-{ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino} benzamida (1: R?=OH, R2, R4 y R5=H, R3=C1 y R=N(Me)Bu) (a) 3-{ (4-cloro-2-metoxiben2?il)amino}ben2oatoato de etilo (4: R?=OMe, R2 y R4=H, R3=C1, R5=H y R=OEt) 20 ~ -*- * *¡>& ¿¡i&¡*«*» --•1-1.
Una suspensión de ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (10.0 g, 53.6 mmol), cloruro de oxalilo (8.84 g, 69.7 mmol) y DMF (50 µL) en CH2C12 (107 mL) se agitan a 25°C durante 2 h. La solución clara resultante se concentra bajo una presión reducida. Al cloruro de acilo crudo y residual en CH2C12 (107 mL) se agrega 3-aminobenzoato de etilo (8.85 g, 53.6 mmol) y Et3N (10.8g, 107 mmol) durante un período de 5 minutos a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 24 h. La suspensión resultante se diluye con EtOAc (350 mL) y la solución resultante se lava sucesivamente con ÍN HCl (2 x 150 mL) acuoso, NaHC03 (2 x 150 mL) saturado y acuoso y salmuera (150 mL) . La capa orgánica se seca (MgS04) , se filtra y se concentra 20 bajo una presión reducida para dar el benzoilaminobenzoato deseado de la fórmula 4 (17.4 g, producción 97%) a manera de un sólido color café claro: g XH NMR (DMSO-d6) d 10.31 (s, 1H) , 8.40 (s amplia, 1H) , 7.94 (d amplia, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.69 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . (b) ácido 3-{ (4-Cloro-2-metoxibenzoil)amino}benzoico (5: R?=OMe, R2 y R4=H, R3=C1 y R5=H) Una solución de 3- { (4-cloro-2-metoxibenzoil) amino}benzoato de etilo (12.2 g, 36.5 mmol), ÍN NaOH (55 mL, 55 mmol) acuoso en THF (75 mL) y MeOH (50 mL) se agita a 25°C durante 6 h. Se agrega agua (50 mL) y la mayor parte del solvente THF/MeOH se retira bajo una presión reducida. Se agrega agua (100 mL) y Et20 (50 mL) y las fases se separan. La capa acuosa se vuelve .... acida (pH < 2) mediante la adición de 1 N HCl y EtOAc (300 mL) acuoso que se agrega. El derivado insoluble de ácido benzoico de la fórmula 5 se recolecta mediante filtración. La fase orgánica del producto filtrado se 5 concentra bajo presión reducida. El residuo se disuelve en THF (40 mL) y se vierte en agua (300 mL) . La suspensión resultante se filtra para dar una porción adicional de un derivado de ácido benzoico (un total de 10.4 g, producción de 93% para dos fracciones): 1H NMR 10 (DMSO-d6) d 11.60 (s amplia, 1H) , 10.27 (s, 1H) , 8.37 (s amplia, 1H) , 7.91 (d amplia, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.67 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) . 15 (c) N-Butil-N-metil-3-{ (4-cloro-2-metoxibenzoil) amino}benzamida (7: R?=OMe, R2, R4 y Rs=H, R3=C1, y R=N(Me)Bu) A una solución de ácido 3-{ (4-cloro-2-metoxibenzoil) amino}benzoico (0.30 g, 0.98 mmol), N-butil-N-metilamina (103 mg, 1.18 mmol) y i-Pr2NEt (380 mg, 2.94 mmol) en DMF (2.0 mL) a 25°C se le agrega TBTU (315 mg, 0.98 mmol). La mezcla se agita a 25°C durante 1.5 h. La mezcla se diluye con EtOAc (80 mL) . La solución resultante se lava con 1 N HCl (2 x 30 mL) acuoso, NaHC03 (2 x 30 mL) saturado y acuoso, agua (30 mL) y salmuera (30 mL) , se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo una presión reducida para dar el derivado deseado de benzoilaminobenzoilo de la fórmula 7 (354 mg, 96% de producción) a manera de una espuma aceitosa amarillenta: ): XH NMR (DMSO-dg) d (mezcla l:lde rotámeros) 10.20 (s, 1H), 7.77 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H) , 7.03-7.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.44, 3.19 (2 s amplia, 2H) , 2.94, - - "~ -•--*—*"*-'• -^ '_ t___? 2.88 (2 s amplia, 3H) , 1.62-1.45 (m, 2H) , 1.40-1.27, 1.17-1.05 (2m, 2H) , 0.99-0.88, 0.81-0.71 (2m, 3H) . (d) N-B til-N-metil-3-{ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino}benzamida (el compuesto de titulo de la fórmula 1 de este ejemplo) Se agrega A1C13 (307 mg, 2.30 mmol) a una solución de N-butil-N-metil-3- { (4-cloro-2-metoxibenzoil) amino} benzamida (345 mg, 0.92 mmol) en CH2C12 (3.7 mL) a 25°C. La mezcla se mantiene a 25°C durante 17 h. Luego la mezcla se subdivide entre EtOAc (75 mL) y 1 N HCl (50 mL) acuoso. La capa orgánica se seca (MgS04) , se filtra y se concentra bajo una presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía rápida (10-40 µ gel de sílice, EtOAc:hexano, 1:1) para dar el compuesto de título (272 mg, 82% de producción) a manera de una espuma color blanco: 1H NMR (DMSO-d6) d (mezcla 1:1 de rotámeros) 11.97 (s, 1H), 10.43 (s, 1H) , 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.79-7.74 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H) , 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H) , 7.05-7.03 (m, 2H) , 3.50-3.40, 3.26-3.15 (2m, 2H) , 3.30 (s, 3H) , 2.95, 2.89 (2s, 3H) , 1.62-1.44 (m, 2H) , 1.40-1.04 (m, 2H) , 1.00-0.89, 0.81- 0.69 (2m, 3H) ; MS (ESI) m/z 361/363 (MH)+.
Ejemplo 2 4-Cloro-2-hidroxi-N-{3- (1-oxohexil) fenil}benzamida (1: R?=OH , R2 , R4 y Rs=H , R3=C1 y R=- (CH2) 4Me) (a) 3- { (4-Cloro-2-metoxibenzoil) amino} -N-metoxi-N- ptetilbenzamida (6 : R?=OMe , R2 , R y Rs=H , y R3=C1) Se agrega TBTU (4.73 g, 14.7 mmol) a una solución de ácido 3-{ (4-cloro-2-metoxibenzoil) amino}benzoico (4.50 g, 14.7 mmol), hidrocloruro de N, O-dimetilhidroxilamina (1.72 g, 17.7 mmol) y i-Pr2NEt (7.60 g, 58.9 mmol) en DMF (29 mL) a 25°C. La mezcla de la reacción se agita a 25°C durante 2.5 h. La mezcla se diluye con EtOAc (200 mL) . La solución resultante se lava sucesivamente con ÍN HCl (2 x 75 mL) acuoso, agua (2 x 75 mL) , NaHC03 (2 x 75 mL) saturado y acuoso y salmuera (75 mL) , y luego se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo una presión reducida para dar la N-metoxi-N-metilbenzamida correspondiente de la fórmula 6 (4.32 g, 84% de producción) a manera de un sólido color blanco: 1H NMR (DMSO-d5) d 10.23 (s, 1H) , 7.99 (s amplia, 1H) , 7.79 (d amplia, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H), 3.57 (s, 3H) , 3.26 (s, 3H) . (b) 4-Cloro-2-hidroxi-N-{2- (1-oxohexil) fenil} benzamida (el compuesto de titulo de la fórmula 1 de este ejemplo) Una solución de 2.0 M de bromuro de n-pentilmagnesio en Et20 (12.1 mL, 24.2 mmol) se agrega durante un período de 5 minutos a una solución de 3-{ (4-cloro-2- ^^^^^ - * ^U ^ metoxibenzoil) amino } -N-metoxi-N-metilbenzamida (1.69 g, 4.84 mmol) en THF (48 mL) a 25°C. La mezcla se agita a 25°C durante 1 h y se agrega 1 N HCl (15 mL) acuoso. La mezcla se subdivide entre EtOAc (200 mL) y 1 N HCl (50 5 MI) acuoso. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , y se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo una presión reducida. El residuo se disuelve en CH2C12 (19 mL) y AICI3 (1.61 g, 12.1 mmol) y se agrega a la solución a 25°C. después de 0 un período de 2 h, una segunda porción de A1C13 (1.61 g, 12.1 mmol) se agrega a la mezcla. La mezcla de reacción se agita durante un período adicional de 2.5 h antes de que se agregue en 1 N HCl (25 mL) acuoso. La mezcla se subdivide entre EtOAc (250 mL) y 1 N HCl (50 mL) acuoso. 5 La capa orgánica se lava con salmuera (50 mL) , se seca sobre MgS04y se concentra bajo una presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía rápida (10-40 µ gel de sílice, hexano: EtOAc, 6:1) para producir el compuesto de título (1.05 g, 63% de producción) a 20 manera de un sólido color café claro: XH NMR (DMSO-d6) d 11.98 (s, 1H), 10.53 (s, 1H) , 8.29 (s amplia, 1H) , 7.96 (d amplia, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , ->-^-^ a?* °~á*' 7.75 (d amplia, J = 7.9 z, 1H) , 7.52 t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.05-7.03 (m, 2H) , 3.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H) , 1.63 (quint., J = 7.1 Hz, 2H) , 1.36-1.28 (m, 4H) , 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 368/370 (MNa) +;Análisis Calculado para C19H2oN03Cl: C, 64.26; H, 5.07; N, 4.41. Se encontró: C, 64.12; H, 4.74; N, 4.33.
Ejemplo 3 a-butil-3-{ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino} -ß- oxobencenopropanoato de etilo (1: R?=OH, R2, R4 y Rs=H, R3=C1 y R=CH (C (O) OEt) (CH2)3Me) (a) a- (2-butenil) -3-nitro-ß-oxobencenopropanoato de etilo 20 .^^..^ k^a^ |f . . .. . .. ......... __«_______a________aiU_a_a Una dispersión al 60% de NaH en aceite mineral (917 mg, 22.9 mmol) se agrega durante un período de 20 minutos a una solución de 3-nitro-ß-oxobencenopropanoato de etilo (5.00 g, 21.1 mmol) en THF (50 mL) a esta velocidad para mantener un reflujo suave. La mezcla se agita a 25°C 10 durante 30 minutos y se agrega durante un período de 50 minutos una solución de bromuro de crotilo (2.95 g, 21.9 mmol) en THF (15 mL) . La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 45 minutos y luego se calienta hasta reflujo durante 16 h. Se agrega hexano (100 mL) a la mezcla 15 enfriada. La suspensión resultante se filtra y el filtrado se concentra bajo una presión reducida. El residuo se disuelve en EtOAc y la solución resultante se lava con ácido cítrico al 10% acuoso (2x) , NaHC03 (2x) saturado y acuoso y salmuera y luego se seca sobre MgS04 y se concentra bajo una presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía rápida (40-63 µ gel de sílice, hexano : EtOAc, 9:1) para producir a-(2- butenil) -3-nitro-ß-oxobencenopropanoato de etilo (4.60 g, producción del 75%): XH NMR (CDC13) d 8.83 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.2 Hz, 1H) , 8.31 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H) , 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.61-5.52 (m, 1H) , 5.39-5.37 (m, 1H) , 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17, 4.14(2q, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H) , 2.77 (t amplia, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.62 (dd, J = 6.4, 1.3 Hz, 3H) , 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . (b) 3-amino-a-butil-ß-oxobencenopropanoato de etilo Una solución de - (2-butenil) -3-nitro-ß- oxobencenopropanoato de etilo (411 mg, 1.41 mmol) en 1,4- dioxano (12 mL) se agita a 25°C durante 8.5 h bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de Pd/BaS04 (225 mg + 150 mg que se agrega después de un período de 5.5 h) . La suspensión se filtra (filtro de 50 µ) y el jj^^Kjjl^.*^^ producto filtrado se concentra bajo una presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía rápida (40-63 µ gel de sílice, hexano: EtOAc, 3:1) para dar 3-amino-a-butil-ß-oxobencenopropionato de etilo (242 mg, 65% de producción): 1H NMR (CDC13) d 7.31 (d amplia, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H) , 6.88 (d amplia, J = 7.3 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.15, 4.14 (2q, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 3.81 (s amplia, 2H) , 2.02-1.94 (m, 2H) , 1.41-1.30 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H) . (c) a-butil-3-{ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino} -ß-oxobencenopropanoato de etilo (el compuesto de titulo de la fórmula 1 de este ejemplo) Una solución de ácido 4-clorosalicílico (109 mg, 0.63 mmol) y cloruro de oxalilo (175 mg, 1.38 mmol) y DMF (50 µL) en CH2C12 (5.0 mL) se agita a 25°C durante 1 h. La mezcla se concentra bajo una presión reducida. El residuo se disuelve en CH2C12 (3.0 mL) . Una solución de 3-amino-a-butil-ß-oxobencenopropanoato de etilo (133 mg, 0.51 mmol) hl. en CH2C12 (5.0 mL) se agrega seguido de Et3N (152 mg, 1.51 mmol). La mezcla de reacción se agita a 25°C durante 20 h. La mezcla se concentra bajo una presión reducida y el producto residual se disuelve en EtOAc. La 5 solución resultante se lava con NaHC03 (2x) saturado y acuoso y salmuera, luego se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra bajo una presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía rápida (40-63 µ gel de sílice, hexano: EtOAc, 4:1) para dar el compuesto de '0 título de este ejemplo (100 mg, 48% de producción) a manera de un sólido color blanco: tf 83-88°C; ) : 1H NMR (CDCI3) d 12.00 (s amplia, 1H) , 8.50 (s, 1H) , 8.11 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H) , 7.77 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.03 (d, J = ^ 2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H) , 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.02-1.94 (m, 2H) , 1.36-1.28 (m, 4H) , 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) 418/420 (MH)+. 20 Ejemplo 4 4-Cloro-2-hidroxi-N-{3- (1-oxohexil) fenil}benzamida .__..,. .J^^^^^^I,^.
Una solución de a-butil-3- [ (4-cloro-2-hidroxibenzoil) amino] -ß-oxobencenopropanoato de etilo (32.0 mg, 7.0 µmol) y LiOH • H20 (11.0 mg, 0.26 mmol) en THF (3.0 mL) y agua (1.5 mL) se calienta a 55°C durante 48 h. La mezcla se subdivide entre agua y EtOAc. La capa acuosa se acidifica con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se secan (MgS04) , se filtran y se concentran bajo una presión reducida. El residuo se purifica mediante un HPLC de fase inversa (Whatman Partisil® ODS-3 C18 10 µ, 22 x 500 mm; 0 a 80% MeCN + 0.06% TFA/agua + 0.06% TFA) para dar el compuesto de título (16.0 mg, 60% de producción) a manera de un sólido color blanco: tf 134-136°C; idéntico al producto del ejemplo 2.
Ejemplo 5 Las siguientes dos valoraciones (i y ii) se utilizan para evaluar la actividad antiherpes. i) Valoración de la Primasa de ADN de Primasa-Helicasa de HSV-1 La enzima primasa-helicasa de HSV-1 que se utiliza para las valoraciones de la primasa se expresa y se aisla como se describe (M. S. Dodson et al., J. Biol . Chem . 1989, 264, 20835; S. Dracheva et al. J. Biol . Chem . 1995, 270, 14148) excepto que el baculovirus que expresa para UL5 se cambia para expresar UL5 (K103A) . La enzima alterada resultante no contiene helicasa detectable, ATPasa dependiente del ADN o actividad ATPasa. Sin embargo, la actividad de primasa de ADN se incrementa a la enzima de tipo silvestre.
Valoración : La actividad de primasa ADN se cuantifica mediante la incorporación de [3H]GTP en los cebadores recién sintetizados mediante la holoenzima primasa-helicasa de UL5(K103A). Las valoraciones se llevan a cabo al utilizar a manera de molde el oligonucleótido de ADN monocatenario 5_¡_i_ de 50-mer 5' -CTTCTTCGGT TCCGACTAC CCCTCCCGAC TGCCTATGAT GTTTATCCTT T G-3'OH (SEQ ID No. 1) que se deriva del sitio cebador preferido en el ADN monocatenario de fX174 [D. J. Teney et al., J. Biol . Chem . 1995, 270, 9129- •> 9136]. Las mezclas de reacción (60 µl) contienen 20 mM Tris-HCl pH 8.0, 5 mM de cloruro de magnesio, 1 mM DTT, 0.01% CHAPS, 100 µM cada una de ATP, GTP, CTP, 10 µM [biotina]UTP, 1 µCi [3H]GTP (actividad específica 30.8 Ci/mmol), 1 µg del molde de 50-mer y 45 µg/ml de la 10 holoenzima primasa-helicasa alterada UL5 (K103A) . Las muestras se incuban a 34 °C durante 45 minutos en un baño de agua circulante y las reacciones se extinguen mediante la adición de 20 µl EDTA pH 8. Después., se transfieren .. 50 µl de las mezclas de reacción a placas Millipore de filtración (MHVB N45, .45 µm) que contienen 40 µl de perlas de avidina inmovilizadas (Pierce) . Después de incubarse durante 30 minutos a temperatura ambiente sobre un agitador de microplacas, los pocilios se lavan cinco 20 veces con 300 µl de un amortiguador de lavado (50 mM de ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetanosulfónico (HEPES) pH 7.5 y 0.5 M NaCl) y las placas de filtros se aspiran hasta secarse. La radioactividad en cada pocilio se cuenta al utilizar un Topcount® después de agregae 100 µl Microscint® 20 (Camberra-Packard Canadá, Mississauga, Ontario, Canadá) a cada pocilio.
DETERMINACIONES IC50 En todos los casos, los compuestos se analizan en diluciones seriales de tres veces y los resultados se expresan como un porcentaje de inhibición en comparación a las reacciones testigo sin el inhibidor. Los valores IC50 (es decir, la concentración inhibitoria que produce un 50% de inhibición de la actividad enzimática) se determinan a partir de curvas dosis-respuesta al utilizar el programa de computadora SAS (SAS Institute, Cary, Carolina del Norte, USA) . Un análisis de regresión no lineal basado en la ecuación Hill, M. Dixon y E. C. Webb Enzimes, Academic Press: Nueva York, NY, USA, 1979, se aplican a los datos de porcentaje de inhibición-concentración. ii) Inhibición de la Replicación del Virus del herpes Simplex en Cultivos Celulares • n.
Valoración Se incuban células BHK-21 clon 13 (ATCC CCL10) durante dos días en frascos sobre rodillos de 850 cm2 (2 -*" x 107 células/botella) en un medio a-MEM (Gibco Canadá Inc., Burlington, Ontario, Canadá) suplementado con 8% (v/v) de suero fetal bovino (FBS, Gibco Canadá, Inc.). las células se tripsinizan y luego se transfieren en cada pocilio de una placa de microtitulación de 96 pocilios 10 3,000 células en 100 µl de medio fresco. Las células se incuban a 37 °C durante un período de tiempo de tres días para alcanzar una densidad de 50,000 células por pocilio.
Las células se lavan dos veces con 100 µL de un a-MEM suplementado con FBS inactivado por calor al 2% y se incuba durante 1-2 horas en 100 µL del mismo medio. Después de esto, las células se infectan con la cepa F ó KOS de HSV-1 (multiplicidad de infección = 0.05 PFU/célula) en 50 µL de a-MEM suplementado con FBS inactivado por calor al 2%. Después de una hora de _0 absorción vírica a 37°C, el medio se retira y las células se lavan con a-MEM suplementado con FBS inactivado por calor al 2% (2 x 100 µL) . Las células se incuban con o sin 100 µL de la concentración apropiada del reactivo de análisis en un medio a-MEM suplementado con FBS inactivado por calor al 2%. Después de un período de 24 h de incubación a 37 °C, la extensión de la replicación viral se determina mediante una valoración ELISA; por ejemplo, siguiendo la valoración que detecta la última glicoproteína C de HSV-1. Las células se fijan en una placa de microtitulación con 100 µL de 0.063% de glutaraldehído en solución salina amortiguada con fosfato durante 30 minutos a temperatura ambiente. La placa de microtitulación luego se lava una vez con una solución bloqueadora de caseína y se bloquea con 200 µL de la misma solución durante 1 h a temperatura ambiente. Después de esto, 100 µL de mAb Cll que reconoce a la glicoproteína C del HSV-1 (ver E. Trybala et al., Journal of General Virology, 1994, 75, 743) se agregan a cada pocilio durante 2 h a temperatura ambiente. La placa se lava tres veces con solución salina amortiguada con 20 fosfato que contiene 0.05% de monooleato de polioxietileno (20) y sorbitán. Las células se incuban ^^H É^^fc^gj con 100 µL de peroxidasa de oveja de IgG antiratón durante 1 h a temperatura ambiente en la obscuridad.
La placa se lava tres veces con 200 µL de la preparación de la solución salina amortiguada con fosfato -t indicada anteriormente, y luego una vez con 0.1 M de citrato sódico (pH 4.5). Después de esto, 100 µL de dihidrocloruro de ortofenilenediamina (OPD, Gibco, Canadá, Inc.) se agregan a cada pocilio. La placa se agita en un agitador de microplaca durante 30 minutos en 10 la obscuridad. El desarrollo del color se monitorea a 450 nm utilizando un espectrofotómetro de microplacas. El SAS se utiliza para calcular el % de inhibición de la replicación viral y para generar valores EC50. Los resultados de las valoraciones i y ii para los compuestos se indican en la TABLA 3. Los resultados para la valoración i se expresan bajo el encabezado HSV-1, IC50 (µM) . Los resultados para la valoración ii se expresan bajo el encabezado HSV-1, EC50 (µM) . En ambos casos la categoría "A" incluye los compuestos que tienen un IC50 ó 20 un EC50 de menos de aproximadamente 1 µM; la categoría "B" incluye los compuestos que tienen un IC50 ó un EC50 que ^-¿^A«-aiifi^^ . - * caen dentro de la gama de aproximadamente 1-100 µM; y la categoría "C" incluye los compuestos que tienen un IC50 ó un EC50 de más de aproximadamente 100 µM.
TABLA 1 -». ra_ iwrJ-ft - i . -• •• •* * .ti .. -*"* ' Condiciones HPLC: Vydac®, C15.5µ, 15 cm; solvente: 5-100% MeCN + 0.06% TFA/H20 + 0.06% TFA en 25 min; detector U : 230 nm "(M + Na)* "(M-H) TABLA 2 I 5 20 ^gj^^ g|gj£ ^^|ygÍ^^j|¡^ _ ____. . a_«_?_. 110 OH H H Cl H NHCH 346/348 100.0 111 OH H H H H NHCH 311 99.0 El compuesto de la fórmula 1 tiene la estructura Entrada No. Ri R2 R3 R. Rs R ESI/MS HPLC' 112 OH H OH H H NHCH 328 100.0 113 OH H H H Me NHCH 358/360" 98.2 1 Condiciones HPLC: Vydac®, Cs, 5µ, 15 cm; solvente: 5-100% MeCN + 0.06% TFA/H20 + 0.06% TFA en 25 min; detector UV: 230 nm • (M + Na)* " (M - H)- TABLA 3 14 15 16 17 18 >A 19 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere.
LISTADO DE SECUENCIAS <110> BOEHRINGER INGELHEIM (CANADÁ) LTD. <120> Inhibidores de HSV Primasa <130> 13-077pct •"> <140> <141> <150> 60/125, 165 <151> 1999-03-25 <160> 1 0 <170> Pat <210> 1 <211> 51 <212> ADN <213> Secuencia Artificial <220> <223> Descripción de Secuencia Artificial : molde para la valoración de la helicasa <400> 1 cttcttcggt tccgactacc cctcccgact gcctatgatg tttatccttt g 51 0 g^gHfUffc^

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de conformidad a la fórmula 1 caracterizado porque: Ri es hidroxilo o amino; R2 es hidrógeno, halo, alquilo (C?_4) o alcoxilo (C?-4) ; R3 es hidrógeno, halo, alquilo (C?_ ) , alcoxilo (C?_4) , amino o azido; R4 tiene el mismo significado que R2; R5 es hidrógeno o alquilo (C?_4) ; y R es alquilo (C?-7) , cicloalquilo (C3-6) , { fenilalquilo (C?_ 7)}, {fenilalcoxilo (C?-7) } , {{(heterociclo monocíclico) - ____. - { (alcoxilo (C1-7) } }, CH(W)C(0) {O-alquilo (C?-4) } en donde W es hidrógeno o alquilo (C?_7) , o < ? z en donde Y es hidrógeno o alquilo (C?_7) , y Z es alquilo (C?_ 7), cicloalquilo (C3-6) , { cicloalquilo (C3-6) }-{ alquilo (C?_ 7)}, fenilalquilo (C1-7) o {{(heterociclo monocíclico) - {alquilo (C1-7) }} , o Y y Z conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen representan, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o 1- (4-metilpiperazinilo) ; con las condiciones de que (1) cuando R es CH (W) C (0) - {0- alquilo (C1-4) } como se define en la presente, entonces R5 es hidrógeno; y (2) por lo menos uno de R2, R3 y R4 es diferente a hidrógeno; o una sal de este.
2. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es hidroxilo. o
3. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o halo. .--^^iiiinirffr-gtifrf-ritTri ^£
4. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno o cloro.
5. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
6. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es hidrógeno, cloro, metilo, metoxilo, amino o azido.
7. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metilo, metoxilo, amino o azido.
8. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno o halo.
9. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno, cloro o yodo.
- - ^^^** 10. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R5 es hidrógeno o metilo.
11. Un compuesto de 'conformidad a la reivindicación 1, 5 caracterizado porque R5 es hidrógeno.
12. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 10 ciclopentilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxilo, 2-feniletoxilo, 2-, 3- ó 4- piridinilmetoxilo, 2- (2-, 3- ó 4-piridinil) etoxilo, CH2C(0) { O- {alquilo (C?-4 ) } }, CH{alquilo (Ci- 7) }C(0) { (alquilo (C1-4) }, alquilamino (C?_7) , ciclopentilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil) amino, 2-ciclohexiletil) amino, (fenilmetil) amino, (2-feniletil) amino, 2- (3- ó (4- piridilmetil) amino ó 2- (2-, (3- ó ( 4-piridiletil) amino. 20 13. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque R es pentilo, hexilo, ciclohexilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, fenilmetoxilo, 2-, 3- ó 4- piridinilmetoxilo, CH2C (0) OCH2CH3,
CH (CH2CH2CH2CH3)C (0)OCH2CH3, etilamino, propilamino, butilamino, ciclohexilamino, (ciclohexilmetil) amino, (2-ciclohexiletil) amino, (fenilmetil) amino, (2-feniletil) amino, ó (2-, (3- ó (4-piridilmetil) amino, ó 2- (2-, (3-, ó (4-piridiniletil) amino.
14. Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición que involucra al virus del herpes, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, y un portador o agente auxiliar farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque es para la fabricación de un medicamento para tratar alguna infección del virus del herpes en un mamífero.
16. El uso de conformidad a la reivindicación 15, caracterizado porque el medicamento se administra al mamífero en combinación con un agente antiviral adicional .
17. El uso de conformidad a la reivindicación 16, caracterizado porque el agente antiviral adicional se selecciona a partir de aciclovir, penciclovir, famciclovir, valaciclovir y ganciclovir.
18. El método para inhibir la replicación del virus del herpes, caracterizado porque comprende exponer las células infectadas con el virus del herpes a un compuesto de conformidad a la reivindicación 1.
19. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona a partir de: -• l. una sal de este. 15 20 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona compuestos de la fórmula ( 1 ) que son activos en contra de la enzima HSV primasa : en donde Ri es hidroxilo o amino; R2 es hidrogeno, halo, alquilo (C?-4) o alcoxilo (C1-.4) ; R3 es hidrogeno, halo, alquilo (C1-4) , alcoxilo (C1-4) , amino o azido; R4 tiene el mismo significado que R2; R5 es hidrogeno o alquilo (C?_4) ; y R es alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3_6) , {fenilalquilo (C?_ 7)}, ífenilalcoxilo (C1-7) }, {{ (heterociclomonocíclico) -{alcoxilo (C1-7)», CH(W)C(0){0-(C?_4) -alquilo (C1-4)} en donde es hidrogeno o alquilo (C?_7) , ó N en donde Y es hidrogeno o alquilo (C?_7) , y Z es alquilo (C1-7) , cicloalquilo (C3.6) , {cicloalquilo (C3_6) }- _^^.^.^ . (alquilo (C?-7) }, fenilalquilo (C1-7) ó {{(heterociclomonocíclico) -{alquilo (C1-7) }>, o Y y Z juntos con el átomo de hidrogeno al cual se unen representan, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-morfolinilo o l-(4-metilpiperazinilo) ; con las condiciones de que (1) cuando R es CH (W) C (0){0- (C1-4) -alquilo (C1-4) } como se describe en la presente, entonces R5 es hidrogeno; y (2) por lo menos uno de R2, R3 y R4 es diferente a hidrogeno. ' -"•L---* ' • - - - - - • • ?¿_i ^
MXPA01009397A 1999-03-25 2000-03-23 Inhibidores de primasa de virus de herpes simplex. MXPA01009397A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12616599P 1999-03-25 1999-03-25
PCT/CA2000/000324 WO2000058270A2 (en) 1999-03-25 2000-03-23 Hsv primase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA01009397A true MXPA01009397A (es) 2002-06-04

Family

ID=22423334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA01009397A MXPA01009397A (es) 1999-03-25 2000-03-23 Inhibidores de primasa de virus de herpes simplex.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6323202B1 (es)
EP (1) EP1165494B1 (es)
JP (1) JP3762868B2 (es)
AT (1) ATE253552T1 (es)
AU (1) AU3412800A (es)
CA (1) CA2363690C (es)
DE (1) DE60006368T2 (es)
DK (1) DK1165494T3 (es)
ES (1) ES2204538T3 (es)
MX (1) MXPA01009397A (es)
PT (1) PT1165494E (es)
WO (1) WO2000058270A2 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106554A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Astrazeneca Ab Primase dna templates
CA3112326A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
CN110627767B (zh) * 2019-09-05 2020-08-25 中国药科大学 选择性丁酰胆碱酯酶抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途
CN120842223A (zh) 2019-09-26 2025-10-28 诺华股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA793882A (en) 1968-09-03 P. Giraitis Albert Preparation of organohalosilanes
US4358443A (en) 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
US5268389A (en) 1989-10-16 1993-12-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Thiocarboxylate ester compounds compositions containing the same
US5258407A (en) * 1991-12-31 1993-11-02 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted phenols-immunomodulating agents
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
FR2759368B1 (fr) 1997-02-10 2001-06-01 Galderma Rech Dermatologique Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000058270A2 (en) 2000-10-05
ES2204538T3 (es) 2004-05-01
US6323202B1 (en) 2001-11-27
DK1165494T3 (da) 2004-02-23
EP1165494A2 (en) 2002-01-02
ATE253552T1 (de) 2003-11-15
DE60006368D1 (de) 2003-12-11
EP1165494B1 (en) 2003-11-05
JP2002540185A (ja) 2002-11-26
CA2363690A1 (en) 2000-10-05
AU3412800A (en) 2000-10-16
DE60006368T2 (de) 2004-05-13
PT1165494E (pt) 2004-03-31
CA2363690C (en) 2006-10-24
WO2000058270A3 (en) 2001-03-01
JP3762868B2 (ja) 2006-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0871619B1 (en) Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties
US6903125B2 (en) Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative
EP1689380A2 (en) Method for treating adamts-5-associated disease
CZ106794A3 (en) Peptides
EP0892795B1 (en) Piperidinylpyramidine derivatives
JP2010508342A (ja) 癌の治療のためのｈｓｐ９０阻害剤としてのアデニン誘導体
JP3913172B2 (ja) アミド誘導体
AU2019234836A1 (en) Inhibitors of integrin alpha 2 beta 1 and methods of use
NZ332628A (en) 3-hydroxy-4-hydroxy amino substituted succinyl derivatives of tertiary leucine or phenylalanine which are inhibitors of the production of s-CD23 and the secretion of TNF
MXPA01009397A (es) Inhibidores de primasa de virus de herpes simplex.
CA2555633C (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AU2014214325B2 (en) Substituted carboxylic acid derivatives as aggrecanase inhibitors for the treatment of osteoarthritis
AU725056B2 (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
EP1857108B1 (en) Preventive or therapeutic agent for herpesvirus-related disease
US20060229341A1 (en) Peptide deformylase inhibitors
Loksha et al. Synthesis of imidazoles as novel emivirine and S‐DABO analogues
WO2003095435A1 (en) Amide derivatives
Ma et al. Synthesis, structure–activity relationships, and docking studies of N-phenylarylformamide derivatives (PAFAs) as non-nucleoside HIV reverse transcriptase inhibitors
JPH08509476A (ja) アシクロビル耐性単純ヘルペスウイルス感染症の治療方法
ES2368033T3 (es) Inhibidores de histona desacetilasa.
DE69921118T2 (de) 3-substituierte 5-aryl-4-isoxazolcarbonitrile mit antiviraler wirkung
White Role of DNA binding in Varicella Zoster IE62 transactivation
Lacasse A biophysical study of intranuclear herpes simplex virus type 1 DNA during lytic infection
WO2001044221A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as inhibitors of human cd23 and of the tnf release

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration