MXPA01008918A - Acidos oxamicos y derivados como ligandos de receptores tiroideos - Google Patents
Acidos oxamicos y derivados como ligandos de receptores tiroideosInfo
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Abstract
La presente invención a los compuestos que responden a la siguiente fórmula (I) los N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos,ésteres y metabolitos de los mismos en la cual fórmula R1y R8 son cada uno de ellos, H, alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, C2-C6 alquenilo, C3-C7 cicloalquilo, arilo, Het1, Het2, R1 también puede ser un radical de la fórmula (R11R11b) NC(R10AR10b)C9-;t vale 0, R2 es H o alquilo de C1-C6;l ES -C(=O), -O-C(=O)-;NR8-c1-C6 alcanodiil-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, NR8-S(=O92;R3 es alquilo de C1-C6 arilo, C3-C7 cicloalquilo,C3-C7 cicloalquilo C1-C4 alquilo, o aril C1-C4 alquilo;R4 es H, C1-C4 alquilo C(=O), carboxilo, amino C(=O), mono-o di-(C1-C4alqui) amino C(=o), C3-C7 cicloalquilo, C2-C6 alquenilo, C2-C6 alquinilo o alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido, A es C1-C6 alcanodiil, -C(=O)-,C(=S)-, S(=O)2-, C1-C6 alcanodiil-C(=O)-, C1-C6 alcanodiil-C(=S)- o C1-C6 alcanodiilo-S(=O)2;R5 es H, OH, alquilo de C1-C6, Het1 C1-C6alquilo, Het2C1-C6 ALQUILO, AMINO C1-C6 ALQUILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO;R6 es C1-C6 alquilO, Het1, Het1 O, Het2 , Het2 O, arilo, arilO, C1-C6 alquilcarbonilamino o amino;y en el caso en que -A- no es C1-C6 alcanodiilo entonces R6 también puede ser alquilo de C1-C6 Het1 C1-C4 alquilo, Het1 OC1-C4 alquilo, Het2 C1-C4 alquilo, het2 OC1-C4 alquilo, aril C1.C4 alquilo, arilOC1-C4 alquilo o amino C1-C4 alquilo;pudiendo cada uno de los grupos amino en la definición de R6, estar opcionalmente sustituido;-A-R6 es hifroxiC1-C6 alquilo;R5 y -A-R6 tomados conjuntamente con elátomo de nitrógeno al cual están fijados pueden también formar Het1óHet2, la invención se refiere también a su utilización como inhibidores de amplio espectro de la proteasa del VIH, a procedimientos para su preparación como también a composiciones farmacéuticas y equipos de diagnóstico que los comprenden;también se refieren a combinaciones de los mismos con otro agente anti-retroviral, y a su utilización en ensayos, como compuestos de referencia o como reactivos._
Description
ÁCIDOS OXAMICOS Y DERIVADOS COMO LIGANDOS DE RECEPTORES TIROIDEOS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos ligandos de receptores tiroides y, más particularmente, se refiere a nuevos ácidos oxámicos y sus derivados, que son útiles en el tratamiento de la obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedades de tiroides, hipotiroidismo y trastornos y enfermedades relacionadas tales como diabetes mellitus, aterósclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis. También se proporcionan procedimientos, composiciones farmacéuticas y estuches ("kits") para el tratamiento de tales enfermedades y trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Generalmente se acepta que las hormonas tiroideas, específicamente las yodotironinas biológicamente activas, son críticas para el desarrollo normal y para el mantenimiento de la homeostasis metabólica. Las hormonas tiroideas estimulan el metabolismo del colesterol hasta ácidos biliares y mejora las respuestas lipolíticas de las células grasas a otras hormonas.
Las hormonas tiroideas también afectan a la función cardíaca tanto directa como indirectamente, por ejemplo, aumentando la velocidad metabólica. Por ejemplo, se observan taquicardias, mayor volumen de apoplejías, mayores índices cardíacos, hipertrofia cardíaca, menor resistencia vascular periférica y mayor presión de pulso en pacientes con hipertiroidismo. Los trastornos del tiroides generalmente se tratan con reposición de hormonas mediante la administración de hormonas tiroideas que se producen de forma natural o análogos tiromimétricos de las mismas que imitan los efectos de las hormonas tiroideas. A continuación se muestran dos hormonas tiroideas que se producen de forma natural, a saber, la tiroxina ó 3,5,3',5'-tetrayodo-L-tironina (denominada comúnmente "T ") y la 3,5,3'-triyodo-L-tironina (denominada comúnmente "T3"):
T T3 T3 es la más activa biológicamente de las dos y, como se apreciará por las fórmulas estructurales proporcionadas anteriormente, difiere de T4 por la ausencia de yodo en la posición 5'. T3 puede producirse directamente a partir de la glándula tiroides o, en tejidos periféricos, mediante la eliminación del yodo en posición 5' por enzimas desyodasas. Los análogos tiromiméticos a menudo se diseñan de forma que sean estructuralmente similares a T3. Además, se conocen metabolitos de T3 que se producen de forma natural. Como se ha discutido anteriormente, las hormonas tiroideas afectan al funcionamiento cardíaco, por ejemplo, provocando un aumento del ritmo cardíaco y, por consiguiente, un aumento del consumo de oxígeno. Sin embargo, aunque el aumento del consumo de oxígeno puede producir ciertos efectos metabólicos deseados, somete al corazón a una carga extra, lo cual, en algunas situaciones, puede producir efectos secundarios perjudiciales. Por lo tanto, como se conoce en la técnica, tal y como se describe por A.H. Underwood et al., en un artículo publicado en Nature, vol. 324:págs. 425-429 (1986), se ha intentado sintetizar análogos de las hormonas tiroideas que funcionen reduciendo los lípidos y el colesterol en suero sin generar los efectos cardíacos adversos mencionados anteriormente. Las patentes de E.U.A. Nos. 4.766.121 ; 4.826.876; 4.910.305; y 5.061.798 describen ciertos compuestos miméticos de hormonas tiroideas, particularmente, 3,5-d¡bromo-3'-[6-oxo-3(1H)-piridazinilmetil]tironinas. La patente de E.U. A. No. 5.284.971 describe ciertos agentes tiromiméticos reductores del colesterol, particularmente, compuestos de 4-(3-ciclohexil-4-hidroxi o -metoxi fenilsufonil)-3,5-dibromo-fenilacético. Las patentes de E.U.A. Nos. 5.401.772; 5.654.468; y 5.569.674 describen ciertos agentes reductores de lípidos, particularmente, derivados del ácido heteroacético, que compiten con la T3 marcada con radiosótopos en ensayos usando núcleos de hígado de rata y preparaciones de membrana plasmática. Se conocen en la técnica ciertos ácidos oxámicos y sus derivados, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4.069.343 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para prevenir reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato; la patente de E.U.A. No. 4.554.290 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para combatir plagas en animales y plantas; la patente de E.U. A. No. 5.401.772 describe ciertos ácidos oxámicos como agentes reductores de lípidos; la patente de E.U.A. No. 5.232.947 describe el uso de ciertos ácidos oxámicos para mejorar funciones cerebrales dañadas del cerebro; y la breve descripción de la invención de patente europea publicada como EP 580.550 describe ciertos derivados de ácido oxámico como agentes hipocolesterolémicos. Además, se conocen en la técnica ciertos derivados de ácido oxámico de hormonas tiroideas. Por ejemplo, N. Yokoyama et al., en un artículo publicado en el Journal of Medicinal Chemistry, 38 (4): 695-707 (1995), describe la sustitución de un grupo -CH2 en un metabolito de T3 que se produce de forma natural por un grupo -NH, dando como resultado -HNCOCO2H. Análogamente, R.E. Steele et al., en un artículo publicado en International Congressional Service {Atherosclerosis X) 1066: 321-324 (1995) y Z.F. Stephan et al., en un artículo publicado en Atherosclerosis, 126:53-63 (1996), describen ciertos derivados de ácido oxámico útiles como agentes tiromiméticos reductores de lípidos exentos de actividades cardíacas indeseables. Todos los documentos citados aquí, incluyendo los anteriores, se incorporan por referencia en su totalidad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I:
(i)
profármacos de los mismos, isómeros geométricos y ópticos de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, de dichos profármacos y de dichos isómeros, en la que: cada uno de R1, R2 y R3 es ¡ndependientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C,-6) trifluorometilo, -CN, -OCF3 u -O-alquilo C-?-6; R4 es hidrógeno, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo Z, alquenilo C2-12, halógeno, -CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-.0, heterocicloalquilo, -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(alquilo C?.6)-NR9R10, - NR9C(O)R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(alquilo C?-6)-OR11, -OR11 o - S(O)aR12, con la condición de que, cuando R5 no es flúor, R4 es -S(O)2NR9R10, -C(O)NR9R10, -(alquilo C?-6)-NR9R10, -NR9C(O)R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(O)2R10, -(alquilo d-6)-OR11, -OR11 o -S(O)aR12; o R3 y R4 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico A de fórmula -(CH2)b- o un anillo heterocíclico A seleccionado entre el grupo compuesto por -Q-(CH2)C y -(CH2)j-Q-(CH2)k-, en los que Q es O, S o NR17, estando cada uno de dichos anillos carbocíclico A y heterocíclico A opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haluro u oxo; R5 es flúor, hidroxi, alcoxi G O OC(O)R9; o R4 y R5 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico B seleccionado entre el grupo compuesto por -CR9=CR10-NH, -N=CR9-NH, -CR9=CH-O- y -CR9=CH-S; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 o trifluorometilo; R7 es hidrógeno o alquilo C-i-ß; R8 es -OR9 o -NR19R20; R9 y R10, cada vez que aparecen, son independientemente (A) hidrógeno, (B) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo V, (C) alquenilo C2-12, (D) cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C.-ß, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-10, -CN, -NR13R14, oxo, -OR18, -COOR18 o arilo opcionalmente sustituido con X e Y, (E) arilo opcionalmente sustituido con X e Y, o (F) het opcionalmente sustituido con X e Y; o R9 y R10, cada vez que aparecen, pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico C que además contiene opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -NR13- y -S-, y además está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-5, oxo, -NR13R14, -OR18, -C(0)2R18, -CN, -C(O)R9, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, espirocicloalquilo C5-6 y un anillo carbocíclico B seleccionado entre el grupo compuesto por anillos carbocíclicos de 5, 6, 7 u 8 miembros, parcial y totalmente saturados, e ¡nsaturados, incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que dicho anillo carbocíclico B esté condensado con un anillo carbocíclico C seleccionado entre el grupo compuesto por anillos carbocíclicos de 5, 6, 7 u 8 miembros parcial y totalmente saturados, e insaturados; R11 es alquilo C-?-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo V, alquenilo C2-12, cicloalquilo C3-10, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, -C(O)NR9R10 o -C(O)R9; R12 es alquilo C.-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo V, alquenilo C2-12. cicloalquilo C3-10, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, o het opcionalmente sustituido con X e Y; R13 y R14, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(alquilo C?-6)-alcox¡ C1-6, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C?.4)-arilo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C?.4)-heterociclo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C?-4)-hidroxi, -(alquil C?-4)-halo, -(alquil C?.4)-halo, -(alquil C?. )-poli-halo, -(alquil C?.4)-CONR15R16 o cicloalquilo
R15 y R16, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 O arilo opcionalmente sustituido con X e Y; R 7 es hidrógeno, alquilo C,-6, -COR9 o -SO2R9; R18 es hidrógeno, alquilo C?-6, alquenilo C2-6> -(alquil C?-6)-alcoxi C1-6, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C?-4)-arilo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C1.4)-heterociclo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C?-4)-hidroxi, -(alquil C?.4)-halo, -(alquil C?-4)-poli-halo, -(alquil C?-4)-CONR15R16, -(alquil C?-4)-(alcox¡ C1-4) o cicloalquilo C3-10; R19 es hidrógeno o alquilo Ci-ß; R20 es hidrógeno o alquilo C-?-6; W es O, S(O)d, CH2 o NR9;
El grupo Z es alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, -CF3, -OCF3, hidroxi, oxo, -CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo, -S(0)aR12, -S(O)2NR9R10, -C(O)R9R10 y -NR9R10; El grupo V es halógeno, -NR13R14, -OCF3, -OR9, oxo, trifluorometilo, -CN, cicloalquilo C3-10, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, y het opcionalmente sustituido con X e Y; het, cada vez que aparece, es un anillo heterocíclico D seleccionado entre el grupo compuesto por anillos heterocíclicos de 4, 5, 6, 7 y 8 miembros parcial y totalmente saturados, e insaturados, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que dicho anillo heterocíclico D esté condensado con un anillo de benceno o un anillo heterocíclico E seleccionado entre el grupo compuesto por anillos heterocíclicos de 4, 5, 6, 7 y 8 miembros parcial y totalmente saturados, e insaturados, que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S; X e Y, cada vez que aparecen, son independientemente (A) hidrógeno, (B) halógeno, (C) trifluorometilo, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, -OCF3, -CF3 y fenilo, (G) alcoxi C-?-6, (H) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por halógeno, -OCF3, -CF3, alquilo C y alcoxi CM. (I) -C(O)2R13, (J) - C(O)NR13R14, (K) -C(O)R13, (L) -NR13C(O)NR13R14 y (M) -NR 3C(O)R14; o X e Y; cada vez que aparecen en la misma variable, pueden tomarse conjuntamente para formar (a) un anillo carbocíclico D de fórmula -(CHb.e- o (b) un anillo heterocíclico F seleccionado entre el grupo compuesto por -O(CH2)fO-, (CH2)gNH- y -CH=CHNH; cada uno de a y d son independientemente 0, 1 ó 2; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; cada uno de c, f, g, j y k son independientemente 2, 3, 4, 5 ó 6; y e es 3, 4, 5, 6, ó 7. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, denominado grupo A, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que W es O. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos del grupo A, denominado grupo B, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R1 se localiza en la posición 3, R2 se localiza en la posición 5, R3 se localiza en la posición 2', R4 se localiza en la posición 3', R5 se localiza en la posición 4' y R6 se localiza en la posición 5'. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo B, denominado grupo C, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R es hidrógeno, o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico A de fórmula -(Chfe)..- o un anillo heterocíclico A seleccionado entre el grupo compuesto de -Q-(CH2)c y -(CH2)j-Q-(CH2)k-, en los Q es O, S o NR17, estando cada uno de dichos anillos carbocíclicos A y heterocíclico A opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo CM, haluro u oxo, R5 es hidroxi, R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo C, denominado grupo D, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que cada uno de R1 y R2 es ¡ndependientemente metilo, bromo o cloro, y R8 es hidroxi, metoxi, etoxi, ¡sopropoxi, NH2 o NH(CH3). Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo E, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R4 es S(O) NR9R10, y R10 es hidrógeno o metilo. Son compuestos particularmente preferidos del grupo E los compuestos en los que (a) R1 es cloro, R2 es metilo, R8 es etoxi o hidroxi, R9 es etilo y R10 es hidrógeno, (b) R1 es cloro, R2 es metilo, R8 es etoxi o hidroxi, R9 es n-butilo y R10 es hidrógeno, (c) R1 es cloro, R2 es metilo, R8 es etoxi o hidroxi, R9 es -CH2-ciclopropilo y R10 es hidrógeno, y (d) R1 es cloro, R2 es metilo, R8 es isopropoxi o hidroxi, R9 es ciclopropilo y R10 es hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Otro grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo F, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R4 es S(O)2NR9R10 y R9 y R10 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar N(CH2)4, N(CH2)5, morfolina o
Son compuestos particularmente preferidos del grupo F aquellos en los que R9 y R10 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar N (Ch Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo E, denominado el grupo G, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 es hidrógeno, isopropilo, -CH2-2-tienilo, -Chk-ciclopropilo, ciclopropilo, -(CH2)2?H, exo-2-norbomilo, metilo, etilo, 4-fluorofenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-octilo o n-decilo.
Son compuestos particularmente preferidos del grupo G los compuestos en los que (a) R1 es cloro, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclopropilo y R10 es hidrógeno, (b) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclopropilo y R10 es metilo, (c) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclobutilo y R10 es metilo, (d) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclopropilo y R10 es hidrógeno, y (e) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclobutilo y R10 es hidrógeno; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo J, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en la que R4 es -C(O)NR9R10 y R10 es hidrógeno, metilo o etilo. Un grupo preferido de un compuesto y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo J, denominado grupo K, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente en los que R9 es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 4-fluorofenilo, -CH2-2-tienilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, -CH2-ciclohexilo, endo-2-norbomilo, exo-2-norbornilo, (S)-1 -feniletilo, (R)-1 -feniletilo, -CH2-2-clorofenilo, -CH2-4-clorofenilo, -CH2-4-fluorofenilo, -CH2-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH2-2-cloro-4-fluorofenilo, -CH2-2-fluoro-4-clorofenilo, -CH2-3,4-difluorofenilo, -CH2-4-isopropilfenilo, -CH2-2,3- diclorofenilo, -CH2-2,4-diclorofenilo, -CH2-3,4-diclorofenilo, CH2-3-trifluorop.etil-4-clorofenilo, 4-feniifenilo, 3-(2,4-dimetil)pentilo, (R)-1-(1-naftil)etilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, (R)-1-(2-naftil)etilo, (R)-2-(l-naftil)etilo, -CH (1-naftilo), (R)-l-ciclohexiletilo, (S)-l-ciclohexiletilo, -CH2-3,4-metilenodioxifenilo, -CH2-4-í-butilfenilo, -CH2-2,3-diclorofenilo, 1 -indanilo, (R)-1 -indanilo, (S)-1 -indanilo, 5-indanilo, 1-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo) o (R)-1-ciclohexiletilo. Son compuestos particularmente preferidos del grupo K los compuestos en los que (a) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es 3-(2,4-dimetil)pentilo y R10 es hidrógeno, (b) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclopropilo y R10 es metilo, (c) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclobutilo y R10 es metilo, (d) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es 3-(2,4-d¡metil)pentilo y R10 es hidrógeno, (e) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es n-pentilo y R10 es metilo, (g) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es isopropilo y R10 es metilo, (h) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi, etoxi o NH2, R9 es ciclobutilo y R10 es metilo e (i) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es ciclobutilo y R10 es metilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Otro grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, denominado grupo L, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los grupos R4 es - C(0)NR9R10, y R9 y R10 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar N(CH2)7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, morfolina,
Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo M, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R4 es -CH2NR9R10 y R10 es hidrógeno, metilo o -COCH3.
Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo M, denominado grupo N, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 es metilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, exo-2-norbornilo, -CH2-4-fluorofeniio, -CH2-4-clorofenilo, -CH2-4-isopropilfenilo, -CH2-3,4-metilenodioxifenilo, (R)-1-(1-naftii)etilo, (R)-1 -feniletilo, (S)-1-feniletilo, (R) 1-ciclohexiletilo, 1-(1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo), 1 -indanilo o -CH2-(1-naftilo).
Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo M, denominado grupo O, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 y R10 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar N(CH2)6, morfolina,
Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo P, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos como se ha expuesto anteriormente, en los que R4 es - NHCOR9. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo P, denominado grupo Q, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 es ciclopropilo o ciclobutilo. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado el grupo R, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R4 es -S(O)2R12 y R12 es 4-clorofenilo, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, CH2- ciclopropilo, isopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-ciclohexilo, ciclopentilo, CH2-4- fluorofenilo, 4-tolilo, metilo, etilo, n-butilo, CH2-fenilo o n-propilo. Son compuestos particularmente preferidos del grupo R los compuestos en los que (a) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi, y R12 es etilo, (b) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi y R12 es -CH2- ciclobutilo, (c) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi y R12 es -CH2- ciclohexilo, (d) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi y R12 es ciclopentilo, (e) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi y R12 es -CH2- ciclopropilo, (f) R1 es cloro, R2 es cloro, R8 es hidroxi o etoxi y R12 es -CH2- ciclobutilo y (g) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, y R12 es -CH2- ciclopropilo; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo B, denominado grupo S, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticas aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que cada uno R1 y R2 es ¡ndependientemente metilo, bromo o cloro, R3 es hidrógeno, R4 y R5 se toman conjuntamente para formar
R6 es hidrógeno, R7 es hidrógeno, R8 es etoxi, hidroxi o
NH2, y R10 es hidrógeno o metilo.
Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo T, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente en los que R3 es hidrógeno y R4 es -OR11. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo T, denominado grupo U, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R11 es fenilo, 4-clorofenilo o 4-fluorofenilo. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo V, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R3 es hidrógeno y R4 es -(alquilo C?-6)-OR11. Son compuestos particularmente preferidos del grupo V los compuestos en los que R4 es -CH2-OR11. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo V, denominado grupo W, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R11 es fenilo o 4-fluorofenilo. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo D, denominado grupo X, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente en los que R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un anillo carbocíclico A de la fórmula -(CH2)D- o un anillo heterocíclico A seleccionado entre el grupo compuesto por Q-(CH2)C y -(CH2)j-Q-(CH2)k-, donde Q es O, S o NR17, estando cada uno de dichos anillos carbocíclico A y heterocíclico A opcionalmente sustituidos ¡ndependientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C . haluro u oxo. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo X, denominado grupo Y, contiene los compuestos de fórmula' I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente en los que R3 y R4 se toman conjuntamente para formar dicho anillo carbocíclico A. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo Y, denominado grupo Z, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -(CH2)3-, -CH2C(CH3)2-CH2- o -(CH2)4-. Son compuestos particularmente preferidos de grupo Z los compuestos en los que (a) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi y R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -(CH2)3-, (b) R1 es cloro, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi y R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -(CH2)3- y (c) R1 es metilo, R2 es metilo, R8 es hidroxi o etoxi, y R3 y R4 se toman conjuntamente para formar (-CH2)4-; y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, denominado grupo AA, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R8 es -OR9. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo AA, denominado grupo AB, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 es alquilo C?-?2. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo AB, denominado grupo AC, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 es metilo, ¡sopropilo o etilo. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo AC, denominado grupo AD, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 es etilo. Un grupo preferido de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, y de los profármacos e isómeros geométricos y ópticos de los mismos, contiene las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos e isómeros geométricos y ópticos, siendo la sal una sal de sodio o potasio. Un grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado grupo AE, incluye los compuestos específicos: ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi-fenox¡)-5-metil-fenil]-oxámico; ácido N-[4-(3-ciclopropilsulfamo¡l-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-oxámico; ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenilj-oxámico; ácido N-{3-cloro-4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico; ácido N-[4-(7-hidroxi-indan-4-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico; ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidrox¡-fenoxi]-fenil}-oxámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-cicloprop¡lmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico;
ácido N-[4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-oxámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidrox¡-fenoxi)-5-metil-fen¡l]-oxámico; ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-oxámico; ácido N-[4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidrox¡-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-oxámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentilmetanosuIfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico; ácido N-[4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-met¡l-fenil]-oxámico; ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico; ácido N-[3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico; ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámico;
ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico, y los profármacos e isómeros geométricos y ópticos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos e sisómeros. Un grupo preferido de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos e isómeros geométricos y ópticos del Gupo AE, denominado grupo AF, contiene las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos e isómeros geométricos y ópticos, siendo la sal una sal de potasio o de sodio. Un grupo preferido de los compuestos e isómeros geométricos y ópticos de los compuestos del grupo AE, denominado grupo AG, contiene los esteres etílicos de esos compuestos. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo B, denominado grupo AH, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R5 es flúor. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo AH, denominado grupo Al, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R4 es hidrógeno, flúor, cloro, metilo o ciclobutil-metil-carbamoílo. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo Al, denominado grupo AJ, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que cada uno de R1 y R2 es independientemente metilo o cloro. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo JA, denominado grupo AK, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que tanto R como R2 son metilo. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo AJ, denominado grupo AL, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables dé tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que tanto R1 como R2 son cloro. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo AJ, denominado grupo AM, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno u -OR9. Un grupo preferido de compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos del grupo AM, denominado grupo AN, contiene los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos, como se ha expuesto anteriormente, en los que R9 es metilo o etilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula I, denominado grupo AO, incluye los compuestos específicos: ácido N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3,4-difluoro-fenoxi)-fenil]-oxámico, ácido N-[4-(3-metil-4-fluoro-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-fenil]-oxám¡co, N-[4-(3,4-difluoro-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, ácido N-[4-(3-dicloro-4-fluoro-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, ácido N-[4-(3-metil-4-fluoro-fenox¡)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-fen¡l]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3,4-difluoro-fenoxi)-fenil]-oxámico, ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoiI)-4-fluoro-fenoxi)-3,5-dimetil-fenilj-oxámico, ácido N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, y los profármacos e isómeros geométricos y ópticos de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos e isómeros. Un grupo preferido de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos e isómeros geométricos y ópticos del grupo AO, denominado grupo AP, contiene las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, profármacos e isómeros geométricos y ópticos, siendo la sal una sal de potasio o de sodio.
Un grupo preferido de los compuestos, e isómeros geométricos y ópticos de los mismos, del grupo AO, denominado grupo AQ, contiene los esteres etílicos de esos compuestos. Esta invención proporciona procedimientos de tratamiento de una afección seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad del tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluyendo el ser humano), que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad de tratamiento eficaz de un compuesto de fórmula I, de un profármaco del mismo, de un isómero geométrico u óptico del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, tal profármaco o tal isómero, como los descritos anteriormente. En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos de tratamiento de una afección seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad del tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluyendo el ser humano), que comprenden administrar a dicho mamífero cantidades de tratamiento eficaces de un compuesto de fórmula I, de un profármaco del mismo, de un isómero geométrico u óptico del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, tal profármaco o tal isómero, como los descritos anteriormente, y un agente anorexígeno.
En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos de tratamiento de una afección seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad del tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluyendo el ser humano), que comprenden administrar a dicho mamífero cantidades de tratamiento eficaces de un compuesto de fórmula I, de un profármaco del mismo, de un isómero geométrico u óptico del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, tal profármaco o tal isómero, como los descritos anteriormente, y un inhibidor de lipasa. En un aspecto preferido, esta invención proporciona procedimientos de tratamiento de la obesidad en mamíferos (incluyendo el ser humano), que comprenden administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz para el tratamiento de la obesidad de un compuesto de fórmula I, de un profármaco del mismo, de un isómero geométrico u óptico del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómeros, como los descritos anteriormente. En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos de tratamiento de la obesidad en mamíferos (incluyendo el ser humano), que comprenden administrar a dicho mamífero cantidades eficaces para el tratamiento de la obesidad de un compuesto de fórmula I, de un profármaco del mismo, de un isómero geométrico u óptico del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómeros, como los descritos anteriormente, y un agente anorexígeno. En otro aspecto, esta invención proporciona procedimientos de tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden administrar a dicho mamífero cantidades eficaces para el tratamiento de la obesidad de un compuesto de fórmula I, de un profármaco del mismo, de un isómero geométrico u óptico del mismo, o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, tal profármaco o tal isómero, como los descritos anteriormente, y un inhibidor de lipasa. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, un agente anorexígeno y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, un inhibidor de lipasa y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad del tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad del tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, un agente anorexígeno y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de una afección seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad del tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, un inhibidor de lipasa y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto preferido, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico dei mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto más, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, un agente anorexígeno y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la obesidad en un mamífero (incluyendo un ser humano), que comprenden un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, un inhibidor de lipasa y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, esta invención proporciona estuches para el tratamiento de una afección seleccionada entre obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad del tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, que comprenden: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y un recipiente. En otro aspecto preferido, esta invención proporciona estuches para el tratamiento de la obesidad que comprenden: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto de fórmula I, un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, como los descritos anteriormente, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación; y un recipiente. A menos que se indique otra cosa, en este documento: "alquilo" significa un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, que incluye, como puede ser el caso, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo y similares; "alquenilo" significa un radical alifático monovalente lineal o ramificado, insaturado; "alcoxi" significa un radical alquilo que está unido al resto de la molécula por oxígeno, incluyendo, como puede ser el caso, por ejemplo, metoxi;
"alquinilo" significa un radical hidrocarbonado acíclico lineal o ramificado con un triple enlace, incluyendo, como puede ser el caso, por ejemplo, acetileno; "carbocíclico" (carbociclo) significa un anillo ¡nsaturado o parcial o totalmente saturado, que sólo tiene átomos de carbono en su núcleo, incluyendo, como puede ser el caso, un arilo (un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por la eliminación de un átomo, por ejemplo, fenilo procedente de benceno, incluyendo también, por ejemplo, naftilo); "cicloalcano" significa un hidrocarburo monocíclico saturado, incluyendo, como puede ser el caso, por ejemplo, ciciohexano; "cicloalquilo" significa un radical monocíclico o policíclico derivado de un cicloalcano, incluyendo, como puede ser el caso, por ejemplo, ciciohexilo; "halo" o "halógeno" significa un radical derivado de los elementos flúor, cloro, bromo o yodo; "heterocíclico" ("heterociclo") significa un radical derivado de un anillo insaturado, o parcial o totalmente saturado, monocíclico o policíclico de diferentes tipos de átomos, e ¡ncluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, estando seleccionado cada heteroátomo entre O, S y N; los ejemplos de los grupos heterocíclicos incluyen, por ejemplo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piperazinilo, piperidilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinolilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidrotienilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tiomorfolinilo, tiofenilo y triazolilo; cuando se hace referencia o se mencionan específicamente los grupos heterocíclicos como sustituyentes para los compuestos de fórmula I, se entiende que, a menos que se indique específicamente otra cosa, se incluyen todos los isómeros adecuados de tales grupos heterocíclicos; un "hidrato" es una sustancia cristalina que contiene una o más moléculas de agua de cristalización, es decir, una sustancia que contiene agua combinada en forma molecular; "farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, excipiente, y/o la sal deben ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos; Las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención pueden formarse con los propios compuestos, profármacos, por ejemplo, esteres, isómeros y similares, e incluyen todas las sales farmacéuticamente aceptables que se usan más a menudo en la química farmacéutica; por ejemplo, las sales pueden formarse con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, ácidos carboxílicos, ácidos sulfónicos incluyendo agentes tales como los ácidos naftalenosulfónico, etanosulfónico, hidroxietanosulfónico, metanosulfónico ("mesilato"), bencenosulfónico ("besilato") y toluenosulfónico, por ejemplo, p-toluenosulfónico ("tosilato"), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido pirosulfónico, ácido metafosfórico, ácido succínico, ácido fórmico, ácido ftálico, ácido málico, ácido maleico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido mandélico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido pivúrico, ácido fenilacético, ácido pamoico, ácido nicotínico y similares; las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas también incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de magnesio y calcio), sales de amina (por ejemplo, sales de amonio, alquilamonio, dialquilamonio, trialquilamonio, tetraalquilamonio, dietanolaminio, tri-etanolaminio y guanidinio); las sales preferidas incluyen sales de ácidos orgánicos seleccionados entre los ácidos fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cítrico, maleico, tartárico, metanosulfónico, bencenosulfónico o toluenosulfónico, sales de ácidos inorgánicos seleccionados entre clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico o fosfórico, aminoácidos seleccionados entre aspártico y glutámico, y sales de sodio y potasio; un "polimorfo" es una sustancia que se presenta en dos o más formas; un "profármaco" es un precursor dé fármaco que, después de la administración, libera el fármaco in vivo por medio de algunos procesos químicos o fisiológicos (por ejemplo, un profármaco, cuando se lleva al pH fisiológico o por un medio de una acción enzimática se convierte en la forma de fármaco deseada); los profármacos ejemplares, tras la escisión, liberan el correspondiente ácido libre, y tales restos formadores de esteres hidrolizables de los compuestos de fórmula I incluyen, pero sin limitación, los que tienen un radical carboxilo en el que el hidrógeno libre se ha reemplazado por alquilo (C1-C4), alcanoiloximetilo (C2-C ), 1-(alcanoiloxi)etilo que tiene de 4 a 9 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxi-carbonilox¡)etilo que tiene de 4 a 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxi-carboniloxi)etilo que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(C?- C2)alquilo(C2-C3) (tal como b-dimetilaminoetilo), carbamoil-alquilo (C1-C2), N.N-di-alquilcarbamoil (C?-C2)-alquilo (C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino-alquilo (C2C3); un "radical" es un grupo de átomos que se comporta como un solo átomo en una reacción química, por ejemplo, un radical orgánico es un grupo de átomos que confiere propiedades características al compuesto que lo contiene, o que no se altera durante una serie de reacciones; un "solvato" es un complejo molecular o iónico de moléculas o iones de un disolvente con las moléculas o iones de un soluto; un "solvato" en el que el disolvente es agua, forma "hidratos" o iones hidratados;
"espirocicloalquilo" significa cicloalquilo que tiene una unión espiro (la unión formada por un solo átomo que es el único miembro común de los anillos); y "tratamiento" o "tratar" incluye, entre otros, el tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), paliativo y curativo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
A menos que se indique otra cosa, a lo largo de este documento: °C significa grados centígrados, % significa porcentaje, Cale, significa datos calculados, cm significa centímetro, DDE es éter dietílico, DME es éter dimetílico, DMF es dimetilformamida, DMSO es dimetiisulfóxido, DTT es ditiotreitol, EtOAc es acetato de etilo, EtOH es etanol, Encontrado significa datos encontrados, g es gramo o gramos, h es hora u horas, kg es kilogramo o kilogramos, KOH es hidróxido potásico, I es litro o litros, M es molar
(concentración), MeOH es metanol, mg es miligramo o miligramos, min es minuto o minutos, ml es mililitro o mililitros, mm es milimol o milimoles, mM es milimolar (concentración), EM es espectro de masas, N es normal
(concentración), NaOH es hidróxido sódico, nM es nanomolar (concentración), RMN es espectro de resonancia magnética nuclear de protón, psi es libras por pulgada cuadrada, TA es temperatura ambiente, TEA es trietilamina, TFA es ácido trifluoroacético, THF es tetrahidrofurano, µg es microgramo o microgramos, y µl es microlitro o microlitros.
Como se describe en este documento, todas las veces que se haga referencia a un compuesto dentro de alcance de fórmula I, se entenderá que incluye todas las formas activas de tales compuestos, incluyendo, por ejemplo, su forma libre, por ejemplo, la forma de base o ácido libre y también todos los profármacos, polimorfos, hidratos, solvatos, estereoisómeros, por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros y similares, y todas las sales farmacéuticamente aceptables como se ha descrito anteriormente. También se apreciará que en la presente ¡nvención también se incluyen los metabolitos activos adecuados de los compuestos dentro del alcance de la fórmula I, en cualquier forma adecuada. Más específicamente, ciertos compuestos adecuados para uso en la presente ¡nvención tales como, por ejemplo, ciertos compuestos de fórmula I, pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros adecuados de tales compuestos, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la invención. Con respecto a tales compuestos, la presente invención incluye el uso de un racemato, una sola forma enentiomérica, una sola forma diastereomérica, o mezclas de los mismos, según sea adecuado. Sin embargo, tales compuestos también pueden existir con tautómeros. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de todos tales tautómeros adecuados y mezclas de los mismos. Además, los expertos en la técnica reconocerán fácilmente que los compuestos fisiológicamente activos que tienen grupos hidroxi accesibles a menudo se administran en forma de esteres farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención pueden administrarse como esteres, formados sobre los grupos hidroxi. Aunque aún no se ha investigado el mecanismo y no se desea limitación por ninguna teoría, se cree que tales esteres se escinden metabólicamente en el cuerpo, y que el fármaco real es el propio compuesto hidroxi. Como se sabe desde hace mucho tiempo en la química farmacéutica, es posible ajustar la velocidad o duración de la reacción del compuesto mediante elecciones de grupos éster adecuadas. Por esta descripción, los expertos en la técnica entenderán cómo preparar los compuestos de la presente invención usando cualquier procedimiento conocido adecuado. Además, los esquemas de reacción de la presente invención ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención y, a menos que se indique otra cosa, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9, R10, X e Y en los esquemas de reacción son como se han descrito anteriormente, Q del compuesto 14 del esquema A es preferiblemente sodio o potasio, X1 de los esquemas D, I y L es preferiblemente haluro o sulfonato, y T de los esquemas K y L es como se describe más adelante. Además, los ejemplos proporcionados en este documento ¡lustran adicionalmente la preparación de los compuestos de la presente invención. La presente invención también ¡ncluye compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la formula I excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente la masa atómica o el número de masa encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, los profármacos de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se han incorporado isótopos radioactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o substratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in vivo o el requisito de una menor dosificación y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula I de esta invención y los profármacos de los mismos pueden prepararse, en general, realizando los procedimientos descritos en el esquema y/o en los ejemplos mostrados más adelante, mediante la sustitución de un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente adquirible.
Los materiales de partida para cada esquema de síntesis y para cada ejemplo proporcionados por esta descripción están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos Nos. 5,401 ,772; 5,569,674; y 5,654,468, y en la memoria descriptiva de patente europea publicada como EP 580,550, mencionadas anteriormente. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse a partir de un intermedio común 1 como se describe más adelante
1
que puede sintetizarse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Más específicamente, los expertos en la técnica entenderán, basándose en la presente descripción, cómo preparar el intermedio común 1 en el que W es oxígeno, (S?2)d, CH2 o NR9, siendo d y R9 como se han descrito anteriormente. Se prefiere particularmente que W sea oxígeno. Por ejemplo, el intermedio común 1 en el que W es oxígeno ("1(a)") puede prepararse mediante (a) el acoplamiento de un 4-nitrofenol (o un tiofenol correspondiente) 2 con un tetrafluoroborato de bis-aril yodonio 3 a aproximadamente TA en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, DMF o DMSO, en presencia de un catalizador de cobre adecuado tal como, por ejemplo, cobre bronce, y una base adecuada tal como, por ejemplo, TEA, t-butóxido potásico o hidruro sódico (J. Med. Chem. 38:695-707 (1995)); (b)
4 5 1(a) el acoplamiento de un 4-halonitrobenceno 4 (M es halógeno), tal como, por ejemplo, un 4-yodonitrobenceno, un 4-bromonitrobenceno o un 4-cloronitrobenceno, con un fenol (o un tiofenol) 5 tal como, por ejemplo, un 4-fluorofenol, a una temperatura elevada adecuada (mayor de aproximadamente 120°C, por ejemplo, a aproximadamente 130°C), en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato potásico, hidróxido potásico o t-butóxido potásico, en un disolvente polar inerte tal como, por ejemplo, DMSO o N-metilpirrolidona (NMP); o (c)
6 2 1(a) el acoplamiento (a TA en diclorometano) de un ácido fenilborónico 6 con un 4-nitrofenol 2 en presencia de acetato de cobre (II) y una base adecuada tal como, por ejemplo, TEA, piridina o una mezcla de TEA y piridina. (Tetrahedron. Lett., 39:2933-2936, 2937-2940 (1988)). Las modalidades de la presente invención en las que el sustituyente R4 de un compuesto de fórmula I se localiza en la posición 3' y es sulfonamida, amida, por ejemplo, carboxamida, metilamino, carbamoílo o sulfamoílo, ariloxi, por ejemplo, feniloxi o benciloxi, fenilsulfona o alquilsulfona, pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con los esquemas A y B, C y D, E, F, G y J, H e I, respectivamente, proporcionados por la presente descripción expuestas más adelante. Además, un compuesto de fórmula I en la que R4 se localiza en la posición 3' y R3 se localiza en la posición 2' y tomados conjuntamente son indanilo o tetrahidronaftalilo puede prepararse de acuerdo con los esquemas K y L, también proporcionados por la presente descripción expuestos más adelante. Además, un compuesto de fórmula I en la que R4 se localiza en la posición 3' y R5 se localiza en la posición 4', R4 y R5 se toman conjuntamente para formar un indolilo, puede prepararse de acuerdo con el esquema M, proporcionado más adelante. Además, un compuesto de fórmula I en la que R5 se localiza en la posición 4' y es flúor, puede prepararse de acuerdo con el esquema N, proporcionado más adelante. En los esquemas A y C descritos más adelante, el material de partida ("A") es el intermedio común 1 en el que R5 se localiza en la posición 4' y es metoxi o ("MeO"). En los esquemas E, H e I descritos más adelante, el material de partida ("B") es el intermedio común 1 en el que R5 se localiza en la posición 4' y es MeO y R4 se localiza en la posición 3' y es hidrógeno. En el esquema N, el material de partida ("C") es el compuesto 5 en el que R5 está en la posición 4' y es flúor. Se entenderá que los siguientes esquemas se proporcionan sólo con fines ilustrativos y que no limitan la invención, la cual se define por las reivindicaciones.
ESQUEMA A
LCISO3H 2. NH2R9
H 2. NHR9R10 R10X1, base
8
ESQUEMA A (CONTINUACIÓN)
8
reducción
(CO2Et)2 o CICOCO2Et
11 ESQUEMA A (CONTINUACIÓN)
1 1
NaOH
12
11 MHR19R20
13 ESQUEMA A (CONTINUACIÓN)
12
formación de sal 14
ESQUEMA B
aldehído/cetona, base NaBH4
(CO2Et)2
16
NaOH
17 ESQUEMA C
formilación
18
oxidación
19 1. BBr3 2. H2 3. (C02Et)2
ESQUEMA C (CONTINUACIÓN)
condiciones de acoplamiento /NHR9R10
21 NaOH
22 ESQUEMA D
19 condiciones de acoplamiento NH2R9
iento 23 NHR9R10
R10X1, base
24 1. BBr3 2. H2 3. (C02Et)2
21 ESQUEMA E
B 1. BBr3 2. H2 3. (C02Et)2
formilación
26
NHR9R10 NaBH3CN
27 ESQUEMA F
HN03 ácido acético
29 15 R10COCI base
20 NaO H
32 ESQUEMA F (CONTINUACIÓN)
29
R10SO2CI base
31 NaOH 50°C
33
ESQUEMA G 37 tioanisol, TFA, TA, 4 horas
37 ácido feniborónico o • L I+BF>-
1. BBr3, 2. H2, 10% Pd/C, 3. (C02Et)2
ESQUEMA H B Reactivo de Eaton Et
ESQUEMA I
1. CIS02OH 2. Na2S03, base, H20
1. BBr3, 2. H2, 3. CICOC02Et
ESQUEMA J
18 BBr.
49 SEMICL, base
50 DIBALH
51 ESQUEMA J (CONTINUACIÓN)
51 ArilOH condiciones de Mitsunobu
52
condiciones acidas
53
ESQUEMA J (CONTINUACIÓN)
53 hidrogenación
54
55
ESQUEMA K
56 57
t-butóxido potásico, DMSO 60-80°c (o) carbonato potásico metiletilcetona, reflujo
58 1. BBr3, diclormetano, 0°C a TA 2. H2> Pd/C 15
59 oxalato de dietilo, calor o 20 oxalato de cloroetilo
60 ESQUEMA K (CONTINUACIÓN)
60 amoniaco, metanol
62
60 NaOH, EtOH, H2O
61 ESQUEMA L
63 hexametildisilazano de litio
hexametildisilazano de litio R22X1
BCI3, diclorometano
ESQUEMA M
67 68
K2C03 NMP
69
1. H2, 2. CICOC02Et, THF
3. KOH, MeOH-H20
70 ESQUEMA N
71
KOH
NMP, 130°C
72
1. H2, 15 2. CICOC02Et, THF 3. KOH, MeOH-H20
73 Por el esquema A: El intermedio nitro A puede convertirse en la 3'-sulfonamida 7 u 8 mediante la reacción del intermedio 3'-clorosulfonilado de A y una amina primaria o secundaria en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, MeOH, EtOH o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, TEA o diisopropiletilamina. La clorosulfonilación de A puede realizarse mediante agitación de una solución de A en un ácido clorosulfónico puro a una temperatura de aproximadamente
0°C a aproximadamente 25°C. La sulfonamida 7 puede convertirse en la sulfonamida 8 medianíe alquilación. Un procedimiento de alquilación preferido usa un agente alquilante adecuado tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato potásico, hidruro sódico, t-butóxido potásico, NaOH o KOH, en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, acetona, THF, DMSO, 2-propanol o una solución acuosa de MeOH. La desmetilación de 8 dando el fenol 9 puede realizarse mediante la reacción de 8 con un trihaluro de boro adecuado tal como, por ejemplo, tribromuro de boro o tricloruro de boro, en un disolvente orgánico adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano o cloroformo. La nitro reducción de 9 dando la anilina 10 puede realizarse usando procedimientos bien conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, hidrogenación o reducción con polvo de cinc o cloruro de estaño (II).
La anilina 10 puede convertirse en el oxamato 11 mediante la reacción de 10 con oxalato de dietilo a aproximadamente 120°C, durante un periodo de aproximadamente 5 a aproximadamente 24 h, o con cloruro de etil oxalilo a aproximadamente TA en un disolvente aprótico anhidro adecuado tal como, por ejemplo, DEE, diclorometano, cloroformo o THF. El oxamato 11 puede convertirse en el ácido oxámico 12 y la oxamida 13 usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica relacionada. Por ejemplo, el éster 11 puede hidrolizarse dando el ácido 12 usando alcaluros acuosos adecuados tales como, por ejemplo, carbonatos o hidróxidos de metales alcalinos en una solución acuosa de MeOH. La oxamida 13 puede sintetizarse mediante la reacción del éster 11 con una amina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, THF o MeOH. El ácido 12 puede convertirse en sales 14 tales como, por ejemplo, sales de metal o de amonio, mediante el tratamiento de 12 con una cantidad equivalente de la base correspondiente tal como, por ejemplo, hidróxidos alcalinos o de amonio, mediante intercambio con sales de ácidos carboxílicos o silóxidos alcalinos, o mediante procedimientos de intercambio iónico conocidos en la técnica.
Por el esquema B: La anilina primaria 10 puede convertirse en la anilina secundaria 15 de acuerdo con procedimiento bien conocidos en la técnica para la conversión de una amina primaria en una amina secundaria tales como, por ejemplo, mediante alquilación reductora. Un procedimiento de alquilación reductora preferido emplea un aldehido o una cetona y un agente reductor en un disolvente adecuado, y se realiza de la mejor forma en presencia de tamices moleculares de aproximadamente 3Á. Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. Los disolventes orgánicos preferidos son EtOH y MeOH. La anilina resultante 15 puede convertirse en el oxamato 16 y después en el ácido 17 mediante, por ejemplo, procedimientos análogos a los que se han descrito previamente en el esquema A discutido anteriormente.
Por el esquema C: El intermedio nitro A puede convertirse en el aldehido 18 mediante formilación. Un procedimiento de formilación preferido puede realizarse mediante la reacción de A con hexametilentetramina a aproximadamente 65°C en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo
TFA. El aldehido 18 puede oxidarse dando el ácido carboxílico 19 por procedimientos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, oxidación de Jones. Los procedimientos de oxidación preferidos incluyen oxidación de Jones y los que emplean hipoclorito sódico. La reacción del aldehido 18 con reactivo de Jones (ácido crómico/ácido sulfúrico acuoso) en acetona produce el ácido carboxílico 19.
El compuesto 19 del ácido carboxílico que contiene nitro puede convertirse en el oxamato 20 en tres etapas (desmetilación, reducción de nitro y formación de oxamato) mediante, por ejemplo, procedimientos análogos a los descritos en el esquema A proporcionado anteriormente. El oxamato 20 puede convertirse en el derivado de 3'-carboxamida 21 de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el empleo de un cloruro o anhídrido de ácido (simétrico o mixto) de 20 con una amina en un disolvente aprótico seco adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, DME o DEE, en presencia de una base tal como TEA, dimetilaminopiridina o piridina, son dos procedimientos usados comúnmente. Otro procedimiento utiliza la reacción de 20 y la amina requerida en un disolvente aprótico con cualquiera de los reactivos de acoplamiento de carbodiimida convencionales tales como, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolona y hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris (dimetilamino)-fosfonio. El éster 21 puede hidrolizarse dando el ácido oxámico 22 mediante, por ejemplo, un procedimiento análogo al descrito en el esquema A discutido anteriormente.
Por el esquema D: La amida 23 puede prepararse mediante la reacción de un cloruro o anhídrido de ácido (simétrico o mixto) de 19 con una amina primaria en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, diclorometano, THF, DME o
DEE, en presencia de una base tal como, por ejemplo, TEA, DMAP o piridina. La amida 23 puede alquilarse a la amida 24 mediante la reacción de un anión de carboxamida de 23 con un agente de alquilación adecuado tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo. El anión de carboxamida de 23 puede generarse en DMF con una base adecuada tal como, por ejemplo, hidruro sódico o hidruro potásico. La alquilación de 23 también puede realizarse mediante catálisis de transferencia de fase sin disolvente o con un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, DMF o DMSO. La reacción de transferencia de fase usa bromuro de tetrabutilamonio ("TBAB") como agente de transferencia de fase y carbonato potásico, KOH o NaOH como base. La amida 24 puede convertirse en el correspondiente compuesto 21 , por ejemplo, en tres etapas, por procedimientos análogos a los descritos en el esquema A discutido anteriormente.
Por el esquema E: El compuesto B puede convertirse en el oxamato 25, por ejemplo, en tres etapas, por procedimientos análogos a los descritos en el esquema A proporcionado anteriormente. La formilación de 25 puede realizarse mediante un procedimiento de formilación análogo al descrito en el esquema C proporcionado anteriormente.
El aldehido 26 puede convertirse, por ejemplo, en el derivado de metilamino 27 por procedimientos conocidos en la técnica. Un procedimiento preferido utiliza aminación reductora. Por ejemplo, la aminación reductora puede realizarse mediante la reacción del aldehido 26 con una amina y un agente reductor en un disolvente adecuado, y se realiza de la mejor forma en presencia de tamices moleculares de 3Á. Los agentes reductores preferidos son cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico y borohidruro sódico. Los disolventes orgánicos preferidos incluyen EtOH, MeOH y 1 ,2-dicloroetano.
Por el esquema F: El oxamato 25 puede convertirse en el compuesto nitro 28 mediante nitración. El compuesto nitro 28 puede reducirse a la correspondiente anilina 29 mediante, por ejemplo, hidrogenación catalítica o reducción química con polvo de cinc o cloruro de estaño (II). La acilación de 29 con cloruro de carbonilo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, TEA o N, N-diisopropiletilamina, produce el compuesto diacilado 30. El oxamato diacilado 30 puede convertirse en el ácido oxámico 32 mediante hidrólisis con una base adecuada tal como, por ejemplo, NaOH o KOH, en una solución acuosa de MeOH. La sulfonilación de 29 con cloruro de sulfonilo en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, TEA o N,N-diisopropiletilamina, produce el compuesto disulfonilado 31. La hidrólisis de 31 con una base adecuada tal como, por ejemplo, NaOH o KOH, en una solución acuosa de MeOH a aproximadamente 50°C produce el ácido oxámico 33.
Por el esquema G: El éter bencílico 37 puede convertirse en el fenol 38 mediante desbencilación. El tratamiento de 37 con tioanisol en TFA a temperatura ambiente produce 38. La conversión de 38 en el éter fenílico 39 puede realizarse mediante el acoplamiento de 38 con tetrafluoroborato de arilyodonio y cobre bronce en presencia de trietilamina en diclorometano o acoplamiento de 38 con ácido arilborónico y acetato de cobre (II) en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, TEA, piridina, o una mezcla de TEA y piridina. La conversión de 39 en el oxamato 40 puede realizarse, por ejemplo, en tres etapas (desmetilación, nitro reducción y formación de oxamato) de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el esquema A discutido anteriormente. El ácido oxámico 41 se prepara mediante hidrólisis alcalina del éster 40.
Por el esquema H: El tratamiento de B con un ácido arilsulfónico en presencia de reactivo de Eaton a una temperatura elevada produce una 3'-aril sulfona 42.
La desmetilación de 42 seguida de hidrogenación y la posterior reacción con cloruro de etil oxalllo proporciona el oxamato 43. El oxamato 43 puede hidrolizarse al ácido oxámico 44 usando una base, tal como por ejemplo, NaOH o KOH.
Por el esquema I: El compuesto de nitro B puede convertirse en el ácido 3'-sulfínico
45 mediante tratamiento con ácido clorosulfónico seguido por reducción con sulfito sódico en presencia de una base tal como, por ejemplo, bicarbonato sódico o NaOH. El tratamiento del ácido sulfínico 45 con un haluro de alquilo en presencia de una base tal como, por ejemplo, NaOH, KOH, t-butóxido potásico, hidruro sódico o metóxido sódico, proporciona la alquil sulfona 46. El compuesto nitro 46 puede convertirse en el oxamato 47 mediante desmetilación, hidrogenación y formación de oxamato. La hidrólisis del oxamato 47 en condiciones básicas proporciona el ácido oxámico 48.
Por el esquema J: El éster metílico 18 puede convertirse en el fenol 49 usando procedimientos análogos a los descritos en el esquema A. El fenol 49 puede protegerse como el trimetilsililetoximetil éter 50 mediante tratamiento con una base fuerte tal como, por ejemplo, hidruro sódico o t-butóxido potásico en un disolvente aprótico, por ejemplo, THF, seguido por tratamiento con cloruro de trimetilsililetoximetilo ("SEMCL"). El tratamiento del aldehido 50 con un agente reductor tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio ("DIBALH") en un disolvente aprótico, por ejemplo, diclorometano o THF, produce 51. La reacción del alcohol 51 con un fenol adecuado utilizando un compuesto de azodicarbonilo, por ejemplo, 1 ,1'-(azodicarbonil)dlpiperidina o dietilazo-dicarboxilato y una fosfina tal como, por ejemplo, trifenil- o tributilfosfina en un disolvente aprótico, por ejemplo, THF o tolueno, proporciona el éter 52. La eliminación del grupo protector "SEM" presente en 52 en condiciones acidas tales como, por ejemplo, ácido sulfúrico o ácido mineral en un disolvente alcohólico, por ejemplo, MeOH o EtOH o, alternativamente, en condiciones mediadas por fluoruro (fluoruro de tetrabutilamonio/THF, fluoruro de hidrógeno/acetonitrilo) produce el fenol 53. La reducción del grupo nitro presente en 53 mediante calentamiento a reflujo en ácido acético con un metal pulverizado, por ejemplo, cinc o hierro, proporciona la amina 54. La conversión del oxamato 55 y los ácidos oxámicos y oxamidas asociados se realiza utilizando procedimientos análogos a los detallados en el esquema A.
Por el esquema K: Los compuestos 56-62 pueden prepararse de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos anteriormente de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica. Los especialistas en la técnica entenderán por la presente descripción y, en particular, por el esquema A, cómo convertir el compuesto 62 en los derivados de oxamato detallados en el esquema K. T completa, como se ha descrito anteriormente cuando R3 y R4 se toman conjuntamente, un anillo carbocíclico A de fórmula -(CH2)D- o un anillo heterocíclico A seleccionado entre el grupo compuesto por -Q-(CH2)C- y -(CH2)j-Q-(CH2)k-, siendo b, Q, c, j y k como se han descrito anteriormente, y estando cada uno de dichos anillos carbocíclico A y heterocíclico A opcionalmente sustituido ¡ndependientemente con uno o más sustituyentes (por ejemplo, R21, R22) seleccionados independientemente entre alquilo C- , haluro u oxo, como también se ha descrito anteriormente.
Por el esquema L: El tratamiento exhaustivo de 63 con una base fuerte tal como, por ejemplo, hexametildisilizano de litio, diisopropilamida de litio o t-butóxido potásico y un haluro de alquilo adecuado en un disolvente aprótico, por ejemplo, THF, produce el intermedio bis-alquilado 65. Este procedimiento se realiza por etapas cuando R21 y R22 son diferentes, y en un solo matraz de reacción cuando R21 y R22 son iguales. Uno de los éteres metílicos presentes en 65 puede desprotegerse selectivamente utilizando tricloruro de boro o cloruro de aluminio en un disolvente aprótico, por ejemplo, diclorometano o tolueno. La reducción de la funcionalidad cetona presente en 66 puede realizarse mediante tratamiento con un hidrosilano, preferiblemente trietilsilano, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido metanosulfónico o TFA, con o sin un disolvente presente. Los disolventes pueden ser próticos o apróticos, siendo preferido el diclorometano. Los especialistas en la técnica entenderán por la presente descripción cómo convertir los compuestos reducidos resultantes en los derivados de oxamato deseados. T es como se ha descrito para el esquema K.
Por el esquema M: El indol 69 puede prepararse mediante acoplamiento del 5-hidroxi indol 67 disponible en el mercado con el 4-yodonitrobenceno 68 a aproximadamente 125°C en presencia de carbonato potásico durante aproximadamente 3 h. El compuesto nitro 69 se convierte en el compuesto 70 deseado mediante hidrogenación y formación de oxamato.
Por el esquema N: El éter diarílico 72 se prepara mediante acoplamiento del fluorofenol 71 disponible en el mercado con el 4-halonitrobenceno 4 a 130°C en NMP en presencia de KOH. El ácido oxámico 73 se sintetiza a partir del compuesto nitro 72 mediante hidrogenación, acilación e hidrólisis. En la preparación de los compuestos de fórmula I se indica que, como se apreciará por los especialistas en la técnica, algunos de los procedimientos útiles para la preparación de tales compuestos, por ejemplo, como se ejemplifica por los esquemas J y L descritos anteriormente, pueden requerir la protección de una funcionalidad particular, por ejemplo, para prevenir la interferencia de tal funcionalidad en reacciones de otros sitios dentro de la molécula o para conservar la integridad de tal funcionalidad. La necesidad y tipo de tal protección se determina fácilmente por un especialista en la técnica, y variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza de la funcionalidad y de las condiciones del procedimiento de preparación seleccionado. Véase, por ejemplo, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991. Los grupos protectores adecuados para cualquier funcionalidad particular incluyen los que sustancialmente no experimentan reacciones químicas en las condiciones de reacción descritas y que pueden retirarse sustancialmente sin alterar químicamente otras funcionalidades de cualquier intermedio dado del compuesto de fórmula I, o del propio compuesto de fórmula I. El grupo protector puede eliminarse cuando se desee en cualquier procedimiento de preparación dado, por ejemplo, en una etapa posterior. Algunos compuestos de fórmula I de esta ¡nvención son ácidos y forman una sal con un catión farmacéuticamente aceptable. Algunos compuestos de fórmula I de esta ¡nvención son básicos y forman una sal con un anión farmacéuticamente aceptable. Todas tales sales están dentro del alcance de esta invención y pueden prepararse por procedimientos convencionales tales como la combinación de las entidades acida y básica, habitualmente en una relación estequiométrica, en un medio acuoso, no acuoso o parcialmente acuoso, según sea apropiado. Las sales se recuperan por filtración, por precipitación con un no-disolvente seguido por filtración, por evaporación del disolvente, en el caso de soluciones acuosas, por liofilización, según sea apropiado. Los compuestos pueden obtenerse en forma cristalina mediante una disolución en un disolvente(s) adecuado(s) tal(es) como etanol, hexanos o mezclas de agua/etanol. Los agentes anorexígenos preferidos de las composiciones, procedimientos y equipos de esta invención incluyen fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, fentermina, un antagonista de neuropéptidos Y, un agonista de colecistoquinina-A, un inhibidor de la recaptación de monoamina, un agente simpatomimético, un agente serotoninérgico, un agonista de dopamina, un agonista o mimético del receptor de la hormona estimulante de melanocitos, un agonista del receptor de cannabinoides, un análogo de la hormona estimuladora de melanocitos, un antagonista de la hormona concentradora de melamina, la proteína OB, un análogo de leptina," un antagonista de galanina y un antagonista del receptor de orexina. Un inhibidor de la recaptación de monoamina preferido es la sibutramina. Los agentes serotoninérgicos preferidos incluyen dexfenfluramina y la fenfluramina. Un agonista de la dopamina preferido es la bromocriptina. Un inhibidor de lipasa preferido es la tetrahidrolipstatina. Los agentes anorexígenos adecuados para las composiciones, procedimientos y estuches de esta invención pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, la fentermina puede prepararse como se describe en la patente de E.U.A.
2,408,345; la sibutramina puede prepararse como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,929,629; la fenfluramina y la dexfenfluramina pueden prepararse como se describe en la patente de E.U.A. No. 3,198,834; y la bromocriptina puede prepararse como se describe en las patentes de E.U. A. Nos. 3,752,814 y 3,752,888. Los ¡nhibidores de lipasa adecuados pueden prepararse usando procedimientos conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, la tetrahidrolipstatina {lactona del 1 ,3 ácido (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico} puede prepararse como se describe, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,274,143; 5,420,305; 5,540,917; y 5,643,874. La administración de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención y un agente anorexígeno o inhibidor de lipasa, como puede ser el caso, de acuerdo con esta invención, puede ser secuencial en el tiempo o simultánea, prefiriéndose generalmente el procedimiento simultáneo. Para la administración secuencial, un compuesto, un profármaco, un isómero o una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención y un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa, como puede ser el caso, pueden administrarse en cualquier orden. Además, para la administración secuencial, el compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención y el agente anorexígeno (o el inhibidor de lipasa como puede ser el caso), pueden administrarse en cualquier orden. Generalmente se prefiere que tal administración sea oral. Es aún más preferido que la administración sea oral y simultánea. Sin embargo, por ejemplo, si el sujeto a tratar no puede tragar o la absorción está impedida o es indeseable por otro motivo, será apropiada la administración parenteral o transdérmica. Cuando la administración es secuencial, la administración de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención y un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa, como puede ser el caso, puede realizarse por el mismo procedimiento o por procedimientos diferentes. La dosis de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención a administrar a un ser humano o animal es muy variable y está sometida al juicio del médico o veterinario correspondiente. Como se entenderá por los especialistas en la técnica, puede ser necesario ajustar la dosis de un compuesto, profármaco o isómero de esta invención cuando se administra en forma de una sal, por ejemplo, cuando el resto que forma la sal tiene un peso molecular apreciable. El intervalo general de proporciones de administración eficaces de los compuestos, profármacos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de esta invención es de aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del sujeto al día. Un intervalo preferido de proporciones de administración eficaces de los compuestos, profármacos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de esta invención es de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto por día. Aunque puede ser práctico administrar la dosis diaria de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención, en porciones, a diversiones horas del día, en algún caso dado, la cantidad del compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable administrada dependerá de factores tales como la solubilidad del compuesto, profármaco, isómero o sai farmacéuticamente aceptable de esta invención, la formulación usada y la vía de administración (por ejemplo, la vía oral, transdérmica, parenteral o tópica). Las dosis de los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a los seres humanos por cualquier vía adecuada, siendo preferible la administración oral. Los comprimidos o cápsulas individuales generalmente deben contener de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención, en un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y adecuado. La dosis para la administración intravenosa generalmente están dentro del intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por dosis individual según se requiera. Para la administración intranasal o por inhalador, la dosis generalmente se formula como una solución de aproximadamente un 0.1 % a aproximadamente un 1% (p/v). En la práctica, el médico determinará la dosis real más adecuada para un paciente individual, y ésta variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores son ilustrativas del caso medio pero, por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores, y todas tales dosis de compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención están dentro del alcance de la presente invención. En los aspectos de la presente invención que comprenden agentes anorexígenos, puede usarse cualquier dosis adecuada de tales agentes. La dosis del agente anorexígeno generalmente está en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, administrados individualmente o como una dosis dividida. Por ejemplo, cuando el agente anorexígeno es fentermina, la dosis de fentermina es de aproximadamente 0.01 a 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto al día. Además, cuando el agente anorexígeno es sibutramina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto al día; cuando el agente anorexígeno es dexfenfluramina o fenfluramina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, y cuando el agente anorexígeno es bromocriptina, el intervalo de dosificación es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto al día. En la práctica, el médico determinará la dosis real de agente anorexígeno más adecuada para un paciente individual y esta variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores de agentes anorexígenos son ejemplares pero, por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores de tales agentes anorexígenos, y todas tales dosis están dentro del alcance de la presente invención. En los aspectos de la presente invención que comprenden inhibidores de lipasa, pueden usarse cualquier dosis adecuada de un inhibidor de lipasa. La dosis del inhibidor de lipasa generalmente está en el intervalo de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del sujeto al día, administrados en una sola dosis o en dosis divididas. Por ejemplo, cuando el inhibidor de lipasa es tetrahidrolipstatina, la dosis de tetrahidrolipstatina preferiblemente es de 0.05 a 2 mg/kg de peso corporal del sujeto al día. En la práctica, el médico determinará la dosis real del inhibidor de lipasa más adecuada para un paciente individual, y esta variará, por ejemplo, con la edad, el peso y la respuesta del paciente particular. Las dosis anteriores de inhibidores de lipasa son ilustrativas pero, por supuesto, puede haber casos individuales en los que se requieran intervalos de dosificación superiores o inferiores de tales ¡nhibidores de lipasa, y todas tales dosis están dentro del alcance de la presente invención. En la presente invención puede usarse cualquier vía de administración adecuada. Normalmente se prefiere administrar los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención por vía oral por razones de conveniencia; sin embargo, pueden administras, por ejemplo, percutáneamente o como supositorios para la absorción por el recto, según se desee en un caso dado. Como se ha descrito anteriormente, la administración puede realizarse en una sola dosis o en dosis múltiples, según sea apropiado. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse solos, y preferiblemente se administran como composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la ¡nvención comprenderán una cantidad adecuada de un compuesto, profármaco, isómero y sal farmacéuticamente aceptable de esta invención, es decir, una cantidad suficiente para proporcionar la dosis deseada. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrase en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en cualquier forma adecuada. Tales vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de forma que contengan una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una modalidad de dosificación, que puede ser un solo comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En la presente invención pueden usarse todos los tipos habituales de composiciones farmacéuticas incluyendo comprimidos, pastillas, caramelos duros, comprimidos masticables, granulos, polvos, pulverizaciones, cápsulas, pildoras, microcápsulas, soluciones, soluciones parenterales, trociscos, inyecciones (por ejemplo, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea), supositorios, elíxires, jarabes y suspensiones. Para la administración parenteral, los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden usarse como soluciones en aceite de sésamo o de cacahuate, o como soluciones acuosas (por ejemplo, propilenglicol acuoso), como puede ser el caso, pero lo mejor es usarlos en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias; por ejemplo, suficientes sales o glucosa como para hacer la solución isotónica, ajustándose y tamponándose convenientemente el pH de la solución cuando sea necesario, y tensioactivos tales como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Tales soluciones aceitosas son adecuadas para fines de inyección intra-articular, intramuscular y subcutánea. Tales soluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa.
Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrase por vía tópica, y esto puede conseguirse por medio de, por ejemplo, cremas, jaleas, ungüentos, lociones, geles, pastas, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse por vía transdérmica (por ejemplo, mediante el uso de un parche). Puede emplearse cualquier formulación adecuada para la aplicación transdérmica que comprenda un compuesto de la presente invención, y tales formulaciones generalmente también contendrán un vehículo transdérmico adecuado, por ejemplo, un disolvente absorbible farmacológicamente aceptable para promover y ayudar al paso de los compuestos a través de la piel del sujeto. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos adecuados pueden comprender la forma de un vendaje que tiene un miembro de soporte y un depósito que contiene el compuesto objeto. Tales dispositivos transdérmicos de tipo de vendaje pueden incluir además excipientes adecuados, barreras para controlar la velocidad y medios para fijar el dispositivo transdérmico a la piel del sujeto. Como se describirá con detalle más adelante, las composiciones farmacéuticas pueden prepararse por procedimientos empleados comúnmente usando aditivos orgánicos o inorgánicos convencionales, tales como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato calcico o carbonato calcico), un aglutinante (por ejemplo, celulosa, hipromelosa, hidroxihipromelosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un disgregante (por ejemplo, almidón, carboxihipromelosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, bicarbonato sódico, fosfato calcico o citrato calcico), un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talco o lauril sulfato sódico), un agente aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato sódico, bisulfito sódico, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizante (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico o ácido acético), un agente de suspensión (por ejemplo, hipromelosa, polivinilpirrolidona o estearato de aluminio), un agente dispersante (por ejemplo, hidroxipropilhipromelosa), un diluyente (por ejemplo, agua), un agente colorante, un agente emulsionante y una cera base (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). Cualesquiera de los compuestos, profármacos, isómeros o sales farmacéuticamente aceptables de esta invención puede formularse fácilmente en forma de comprimidos, cápsulas y similares. Es preferible preparar soluciones a partir de sales solubles en agua, tales como la sal clorhidrato. En general, todas las composiciones farmacéuticas se preparan de acuerdo con procedimientos habituales en la química farmacéutica. Las cápsulas pueden preparase mezclando un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de la invención con un diluyente adecuado e introduciendo la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los diluyentes habituales incluyen sustancias inertes en polvo tales como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares. Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, granulación en húmedo o granulación en seco. Sus formulaciones normalmente incorporan diluyentes, aglutinantes, lubricantes y disgregantes, así como un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta ¡nvención. Los diluyentes comunes incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato calcico, sales inorgánicas tales como cloruro sódico y azúcar en polvo. También pueden usarse derivados de celulosa en polvo. Los aglutinantes de comprimidos comunes incluyen sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, incluyendo la goma arábiga, alginatos, hipromelosa, polivinilpirrolidina y similares. También pueden servir como aglutinantes el polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras. En una formulación de comprimidos generalmente se necesita un lubricante para prevenir que los comprimidos y los punzones se adhieran en la matriz. El lubricante se elige entre sólidos resbaladizos tales como talco, estearato de magnesio y calcico, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos incluyen sustancias que se hinchan cuando se mojan ocasionando la disgregación del comprimido y liberando un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención. Estos agentes incluyen almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas. Más particularmente, pueden usarse almidones de maíz y patata, hipromelosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resina de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboxihipromelosa, por ejemplo, así como el laurilsulfato sódico. Los comprimidos a menudo se recubren con azúcar como aromatizante y obturante, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden formularse en forma de comprimidos masticables mediante el uso de grandes cantidades de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la formulación, como está bien establecido en la técnica. Cuando se desea administrar un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención como un supositorio, puede usarse cualquier base adecuada. La manteca de cacao es una base de supositorios tradicional que puede modificarse mediante la adición de ceras para elevar su punto de fusión. Se usan ampliamente bases de supositorios miscibles con agua que comprenden, particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares. Como se ha discutido anteriormente, el efecto de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención puede retrasarse o prolongarse por una formulación apropiada. Por ejemplo, pueden prepararse granulos que se disuelven lentamente de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta ¡nvención, e incorporarse en un comprimido o cápsula. La técnica puede mejorarse fabricando granulos de diferentes velocidades de disolución y rellenando las cápsulas con una mezcla de los granulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que se resista a la disolución durante un período de tiempo predecible. Las preparaciones parenterales también pueden hacerse de actuación a largo plazo disolviendo o suspendiendo un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención, como puede ser el caso, en vehículos aceitosos o emulsionados que permiten sólo una dispersión lenta en el suero. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención también pueden administrarse a un mamífero distinto de un ser humano. El procedimiento de administración y la dosis a administrar a tal mamífero dependerán, por ejemplo, de la especie animal y de la enfermedad o trastorno a tratar. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a los animales de cualquier forma adecuada, por ejemplo, por vía oral, parenteral o transdérmica, en cualquier forma adecuada tal como, por ejemplo, una cápsula, bolo, comprimido, granulos, por ejemplo, preparados mezclando un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención con un diluyente adecuado tal como carbowax o cera de carnauba, junto con un lubricante, poción líquida o pasta, por ejemplo, preparado por dispersión de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención en un aceite farmacéuticamente aceptable tal como aceite de cacahuate, aceite de sésamo o aceite de maíz. Los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta ¡nvención también pueden administrarse a los animales en forma de un implante. Tales formulaciones se preparan de una forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. Como alternativa, los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse con el agua, por ejemplo, en forma de un concentrado líquido o soluble en agua. Además, los compuestos, profármacos, isómeros y sales farmacéuticamente aceptables de esta invención, por ejemplo, dentro de las composiciones farmacéuticas de la invención, pueden administrarse en la comida del animal, por ejemplo, puede prepararse un aditivo o premezcla alimentario concentrado para mezclarse con la comida normal del animal, comúnmente junto con un vehículo adecuado para el mismo. El vehículo facilita la distribución uniforme de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable de esta invención, por ejemplo, en el alimento terminado con el cual se mezcla la premezcla. Los vehículos adecuados incluyen, pero sin limitación, líquidos, por ejemplo, agua, aceites tales como de soja, maíz, semilla de algodón o disolventes orgánicos volátiles y sólidos, por ejemplo, una pequeña porción del alimento o diversos alimentos adecuados que incluyen alfalfa, soja, aceite de semilla de algodón, aceite de linaza, mazorcas de maíz, maíz, melazas, urea, hueso y mezclas minerales. Como la presente invención tiene un aspecto que se refiere al tratamiento de las enfermedades/afecciones descritas en este documento con una combinación de ingredientes activos que pueden administrarse por separado, la invención también se refiere a una combinación de las composiciones farmacéuticas separadas en forma de estuche. El estuche comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un compuesto de la fórmula I o un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo o una sal de tal compuesto, profármaco o isómero, y un segundo compuesto como se ha descrito anteriormente. El estuche comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, tal como un frasco dividido o un envase de lámina dividido. Típicamente, el estuche comprende las instrucciones para la administración de los compuestos separados. La forma del estuche es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferiblemente en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en intervalos de dosificación diferentes, o cuando el médico correspondiente desea valorar los componentes individuales de la combinación.
Un ejemplo de tal estuche es el denominado blister. Los blister son bien conocidos en la industria del envasado y se usan ampliamente para el envasado de formas de dosificación unitarias farmacéuticas (comprimidos, cápsulas y similares). Los blister generalmente constan de una lámina de un material relativamente rígido cubierto con una hoja de un material plástico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman cavidades en la hoja de plástico. Las cavidades tienen el tamaño y la forma de los comprimidos o cápsulas a envasar. Después, los comprimidos o cápsulas se colocan en las cavidades y se sella la lámina de material relativamente rígido con la hoja de plástico por el lado de la hoja opuesto a la dirección en la que se formaron las cavidades. Como resultado, los comprimidos o cápsulas quedan sellados en las cavidades entre la hoja de plástico y la lámina. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que los comprimidos o las cápsulas pueden extraerse del blister presionando manualmente sobre la cavidad, con io que se forma una abertura en la lámina en el sitio de la cavidad. El comprimido o cápsula después puede extraerse a través de dicha abertura. Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el conjunto, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o las cápsulas, correspondiendo los números a los días del régimen en los que deben ingerirse los comprimidos o las cápsulas así especificados. Otro ejemplo de tal recordatorio es un calendario impreso sobre la tarjeta, por ejemplo, como se indica a continuación: "Primera semana, Lunes, Martes,... etc... Segunda semana, Lunes Martes,..." etc. Serán evidentes otras variaciones de recordatorios. Una "dosis diaria" puede ser un solo comprimido o cápsula o varios comprimidos o cápsulas a tomar en un día dado. Además, una dosis diaria del compuesto de Fórmula I, de un profármaco del mismo, de un isómero geométrico u óptico del mimos o de una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto, profármaco o isómero, puede constar de un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del segundo compuesto puede constar de varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto. En otra realización específica de la invención, se proporciona un distribuidor diseñado para suministrar las dosis diarias, una cada vez, en el orden de uso deseado. Preferiblemente, el distribuidor dispone de un recordatorio, de forma que facilita adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de tal recordatorio es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han suministrado. Otro ejemplo de tal recordatorio es una memoria de microchip que funciona a pilas, acoplada a una pantalla de cristal líquido, o una señal auditiva recordatoria que, por ejemplo, muestra los datos de la toma de la última dosis diaria y/o recuerda cuando debe tomarse la siguiente dosis. La utilidad de los compuestos de fórmula I o de sus isómeros, o de las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos o isómeros, puede demostrarse por la actividad en al menos uno de los dos ensayos que se describen a continuación.
ENSAYO 1 Consumo de Oxígeno
Como se apreciará por los especialistas en la técnica relacionada, durante un mayor gasto de energía los animales generalmente consumen más oxígeno. Además, los combustibles metabólicos tales como, por ejemplo, la glucosa y los ácidos grasos se oxidan a CO2 y H20 con el desprendimiento conjunto de calor, lo cual se denomina comúnmente en la técnica termogénesis. Así pues, la medición del consumo de oxígeno en los animales, incluyendo los seres humanos y los animales de compañía, es una medida indirecta de la termogénesis. Los especialistas en la técnica relacionada usan comúnmente la calorimetría indirecta en animales, por ejemplo, en los seres humanos, para medir tales gastos de energía. Los especialistas en la técnica entienden que un mayor gasto de energía y la combustión concomitante de combustibles metabólicos dando como resultado la producción de calor puede ser eficaz con respecto al tratamiento, por ejemplo, de la obesidad. Como es bien conocido por los especialistas en la técnica, las hormonas tiroideas afectan al funcionamiento cardíaco, por ejemplo, originando un aumento del ritmo cardíaco y, por consiguiente, un aumento del consumo de oxígeno con la producción concomitante de calor. La capacidad de los compuestos, sus isómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos e isómeros de esta invención para generar una respuesta termogénica puede demostrarse de acuerdo con el siguiente protocolo.
A. Experimental. Este análisis in vivo se diseña para evaluar la eficiencia y los efectos cardíacos de compuestos que son agonistas de las hormonas tiroideas selectivos para tejidos. Los criterios de valoración de eficacia medidos son el consumo de oxígeno corporal total y la actividad de la alfa-glicerofosfato deshidrogenasa mitocondrial ("mGPDH") hepática. Los criterios de valoración cardíacos que se miden son el peso cardíaco y la actividad de la mGPDH cardíaca. El protocolo implica: (a) administrar el fármaco a ratas Zucker obesas durante aproximadamente 6 días, (b) medir el consumo de oxígeno y (c) recoger el tejido para la preparación de las mitocondrias y posteriormente ensayar la actividad enzimática.
B. Preparación de las Ratas. Se encierran ratas Zucher obesas macho que tienen un intervalo de pesos corporales de aproximadamente 400 g a aproximadamente 500 g, durante un período de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 días, en jaulas individuales en condiciones de laboratorio convencionalmente antes de iniciar el estudio. Se administra un compuesto de fórmula I, o un isómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o isómero, vehículo o sal de sodio de T3, mediante sonda oral como una sola dosis diaria administrada entre aproximadamente las 3 p.m. y aproximadamente las 6 p.m., durante aproximadamente 6 días. Un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o isómero, o la sal de sodio de T3, se disuelve en un volumen convenientemente pequeño de NaOH de aproximadamente 1 N y después se lleva a un volumen adecuado con NaOH aproximadamente 0.01 N que contiene aproximadamente 0.25% de hipromelosa (10:1 , NaOH 0.01 N/HM: NaOH 1 N). El volumen de dosificación es de aproximadamente 1 ml.
C. Consumo de Oxígeno. Aproximadamente 1 día después de administrar la última dosis del compuesto, se mide el consumo de oxígeno usando un circuito abierto, calorímetro indirecto (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204). Los sensores de gas Oxymax se calibran con gas N2 y una mezcla gaseosa (aproximadamente un 0.5% de C02, aproximadamente un 20.5% de 02 y aproximadamente un 79% de N2) antes de cada experimento. Las ratas se sacan de sus jaulas y se registran sus pesos corporales. Las ratas se ponen en cámaras selladas (43 x 43 x 10 cm) del Oxymax, las cámaras se ponen en los monitores de actividad y el caudal de aire que pasa a través de las cámaras se fija a un valor de aproximadamente
1.6 l/min. a aproximadamente 1.7 l/min.
El software de Oxymax después calcula el consumo de oxígeno (ml/kg/h) por las ratas basándose en el cual de aire a través de las cámaras y la diferencia del contenido de oxígeno en los orificios de entrada y salida. Los monitores de actividad tienen 15 haces de luz infrarroja a una distancia de aproximadamente una pulgada sobre cada eje; se registra actividad ambulatoria cuando se rompen dos haces consecutivos y los resultados se registran como cantidades. El consumo de oxígeno y la actividad ambulatoria se miden aproximadamente cada 10 minutos durante un período de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 6.5 horas. El consumo de oxígeno en reposo se calcula en ratas individuales promediando los valores, excluyendo los 5 primeros valores y los valores obtenidos durante los períodos de tiempo en los que la actividad ambulatoria excedía de un valor de aproximadamente 100.
ENSAYO 2 Unión a los Receptores de Hormonas Tiroideas
La capacidad de un compuesto de fórmula I, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto o isómero ("los compuestos de ensayo tiromiméticos") para unirse a los receptores de hormonas tiroideas, puede demostrarse en el siguiente protocolo.
A. Preparación de Extractos Nucleares de Células de Insectos. Se suspendieron sedimentos de células High Five (BTI-TN-5B1- 4, número de catálogo B855-02, Invitrogen®, Carlsbad, California) obtenidos aproximadamente 48 horas después de una infección con baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland) que expresaba TRa o TRß humano, en Tampón de Muestra enfriado en hielo (Tris 10 mM, pH 8.0; MgCI2 1 mM; DTT 1 mM; Tween 20 al 0.05%; fluoruro de 4-(2-aminoetil)-bencenosulfonilo 1 mM; 25 µg/ml de leupeptina). Después de aproximadamente 10 minutos de incubación en hielo, la suspensión se homogeneizó por 20 golpes con un homogeneizador Dounce (VWR® Scientific Products, West Chester, Pennsylvania) y se centrifugó a 800xg durante aproximadamente 15 minutos a 4°C. El sedimento (núcleos) se suspendió en un tampón hipertónico (KCl 0.4 M; Tris 10 mM; pH 8.0; MgCI2 1 mM; DTT 1 mM; Tween 20 al 0.05%) y se incubó durante aproximadamente 30 minutos en hielo. La suspensión se centrifugó a 100.000xg durante aproximadamente 30 minutos a 4°C. El sobrenadante (extracto nuclear) se almacenó en alícuotas de 0.5 ml a -80°C.
B. Ensayo de Unión. Los ensayos de unión competitiva realizados para medir la interacción de los compuestos tiromiméticos de ensayo con los receptores de hormonas tiroideas a1 y ß1 (TRa y TRß) se realizan de acuerdo con el siguiente protocolo.
Se preparan soluciones de compuestos tiromiméticos de ensayo (concentración del compuesto final de 20 mM) usando DMSO al 100% como disolvente. Cada compuesto se diluye en serie en un tampón de ensayo (Tris-HCl 5 mM, pH 8.0; NaCI 50 mM; EDTA 2 mM; glicerol al 10% (v/v); DTT 1 mM; "tampón de ensayo") que contiene 125I-T3 0.4 nM (actividad especifica de aproximadamente 200 Ci/mmol) para producir soluciones que varían en la concentración del compuesto de aproximadamente de 10 µM a aproximadamente 0.1 nM. El extracto nuclear de células de insecto High Five que contiene TRa o TRß se diluye hasta una concentración total de proteínas de 0,0075 mg/ml usando el tampón de ensayo como diluyente. Un volumen (100 µl) de cada dilución de compuesto tiromimético (que contiene 125I-T3 0.4 nM) se combina con un volumen igual (100 µl) de extracto nuclear diluido que contiene TRa1 o TRß1 , y se incuba a TA durante aproximadamente 90 minutos. Se retira una muestra de 150 µl de la reacción de unión y se pone en un placa de filtro de 96 pocilios (Millipore®, Bedford, Massachusetts) que se había prelavado con un tampón de ensayo enfriado con hielo. La placa se somete a filtración al vacío usando un boquilla de filtración (Millipore®). Cada pocilio se lava cinco veces mediante la adición de 200 µl de tampón de ensayo enfriado con hielo y la posterior filtración al vacío. La placa se retira de la boquilla de filtración al vacío, el fondo de la placa se seca brevemente en toallas de papel y después se añaden 25 µl de cóctel de centelleo Wallac® (EG&G Wallac®, Gaitersburg, Maryland) Optiophase Supermix a cada pocilio, la parte superior de la placa se cubre con una cinta plástica de sellado (Microplte Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois) y la radioactividad se cuantifica usando un contador de centelleo de placas de 96 pocilios Wallac® Microbeta. Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo con fines ilustrativos y no limitan la ¡nvención, que se define por las reivindicaciones.
EJEMPLO 1 Acido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil>- oxámico
Etapa A Se preparó 2',6'-dicloro-4-metoxi.4'-n¡trofen¡l éter mediante acoplamiento de 2,6-dicloro-4-nitrofenol con tetrafluoroborato de (4,4'-dimetoxidifenil)yodon¡o en presencia de polvo de cobre y TEA de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 38:695-707 (1995).
Etapa B Una solución de 2',6'-dicloro-4-metoxi-4'-nitrodifenil éter puro (500 mg, 1.6 mmoles) a 0°C se trató con ácido clorosulfónico (877 ml, 7.5 mmoles) y la mezcla de reacción tomó inmediatamente un color pardo oscuro.
La mezcla se agitó durante 5 minutos a 0°C y se dejó calentar a TA. Después de agitar durante 30 minutos a TA, la mezcla de reacción se añadió lentamente gota a gota en 100 ml de agua con hielo con agitación. El precipitado pardo se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con bicarbonato sódico (1 x 100 ml), agua (1 x 100 ml), se secaron y se concentraron dando un sólido pardo. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.32 (s, 2H), 7.40 (d, 1 H), 7.20-7.25 (dd, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 4.04 (s, 3H), EM calculado: 410.9, Encontrado: 392.1 [M-1 para el ácido 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfónico].
Etapa C A una solución de cloruro de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-bencenosulfonilo (200 mg, 0.48 mmoles) en 5 ml de CH2CI2 a TA se añadió pirrolidina (85 ml, 1.0 mmoles). Después de agitar durante 2 h a TA, la mezcla de reacción se inactivo con HCl 1 N (5 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 10ml). Los extractos reunidos se lavaron con HCl 1 N (3 x 5 ml) y NaHC03 acuoso saturado (2 x 5 ml), se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (Hexano:EtOAc=2:1) produciendo un sólido blanco. RMN (400 MHz. CDCI3) d 8.30 (s, 2H), 7.39 (d, 1 H), 7.02-7.05 (dd, 1 H), 6.95-6.98 (d, 1 H), 3.91 (s, 3H), 3.35-3.38 (m, 4H), 1.82-1.87 (m, 4H),
EM calculado: 446.0, Encontrado:447.0 (M+1 ).
Etapa D A una solución de 1-[5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-benceno-sulfonilj-pirrolidina (178.5 mg, 0.4 mmoles) en 8 ml de cloroformo a TA se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 N en CH2CI2, 2.4 ml, 2.4 mmoles). Después de agitar durante 16 h a TA, la mezcla de reacción se inactivo con 10 ml de agua. La mezcla se agitó durante 1 h a TA, se extrajo con CH2CI2 (1 x 5 ml) y EtOAc (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.31 (s, 2H), 7.09 (d, 1 H), 6.96-7.02 (m, 2H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.79-1.82 (m, 4H), EM calculado: 432.0, Encontrado: 431.1 (M-1).
Etapa E Una mezcla de 4-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenol (166 mg, 0.38 mmoles) y catalizador de Pd aproximadamente al 10%/C (17 mg) en una mezcla de EtOAc (5 ml) y MeOH (10 ml) se hidrogenó a 275.79 kPa a TA durante 1 h. La solución se filtró a través de Celite® y se concentró dando un sólido pardo. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.34 (s, 2H), 6.96-7.22 (S ancho + m, 5H), 3.19 (m, 4H), 1.73 (m, 4H). EM Calculado: 402, Encontrado: 401.1 (M-1).
Etapa F Una mezcla de 4-(4-amino-2,6-dicloro-fenoxi)-2-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenol (154 mg, 0.38 mmoles) y oxalato de dietilo (1.49 g, 10.2 mmoles) se agitó a 120°C durante 4 h. El exceso de oxalato de dietilo se eliminó por destilación al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa
(MeOH al 0.5% en CH2CI2) dando un sólido blanquecino. RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.06 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.76 (s, 2H), 7.03-7.06 (dd, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.36-4.40 (q, 2H), 3.18-3.21 (m, 4H), 1.74-1.78 (m, 4H), 1.39 (t, 3H). EM calculado: 502, Encontrado: 501.1 (M-1).
Etapa G A una solución de éster etílico del ácido N-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico (10 mg, 0.02 mmoles) en una mezcla de H20 (0.5 ml) y MeOH (0.5 ml) se añadieron 2 gotas de KOH 3
N. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (4 x 5 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. RMN (400 MHz, CD3OD) d 7.96 (s, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H), 6.95-6.98 (d, 1 H), 3.28-3.31 (m, 4H), 1.78-1.81 (m, 4H). EM calculado: 474.3, Encontrado: 473.1 (M+1). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 1-1 a 1-57 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 1.
EJEMPL0 1-1 Ester etílico del ácido N-[4-(3ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dimeti l-f enil] -oxámico
EM calculado: 448.5, Encontrado: 447.3 (M-1).
EJEMPLO 1-2 Ester etílico del ácido N-[4-(4-hidroxi-3-metilsulfamoil-fenoxi)-3.5-dimetil- fenil]-oxámico
EM calculado: 422.5, Encontrado: 421.3 (M-1).
EJEMPLO 1-3 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(4-fluoro-fenilsulfamoil)-4-hidroxi-fenox¡1- 3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 502.5, Encontrado: 501.1 (M-1).
EJEMPLO 1-4 Ester etílico del ácido N-[4-(3-dimet¡lsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dimetil-fenil]-oxámico
EM calculado: 436.5, Encontrado: 435.3 (M-1).
EJEMPL0 1-5 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-3.5-dimetil-fenil] -oxámico
EM calculado: 462.5, Encontrado:461.2 (M-1 ).
EJEMPLO 1-6 Ester etílico del ácido N-{4-(3-(ciclobutil-metil-sulfamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-3.5-dimßtil-fenil] -oxámico
EM calculado: 476.6, Encontrado: 475.3 (M-1).
EJEMPLO 1-7 Ester etílico del ácido N-[4-(3-ciclobutilsulfamoil-4-hidroxi-fenox¡)-3.5- dimetil-fenilj-oxámico
EM calculado: 462.5, Encontrado: 461.2 (M-1).
EJEMPL0 1-8 Ester etílico del ácido N-[4-(3-ciclopentilsulfamoil-4-hidr oxi-fenox¡)-3.5- dimetil-fenil] -oxámico
EM calculado: 476.6, Encontrado: 475.3 (M-1).
' EJEMPLO 1-9 Ester etílico del ácido N-{4-.4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfon?l)-fenoxi'|-3.5- dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 462.5, Encontrado: 461.3 (M-1).
EJEMPLO 1-10
Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidrox¡-3-(p¡peridina-1-sulfonil)-fenox¡l-3.5- dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 476.6, Encontrado: 475.2 (M-1).
EJEMPLO 1-11 Ester etílico del ácido N-[4-(3-ciclohexilsulfamoil-4-h¡droxi-fenox¡)-3.5- dimetil-fenil] -oxámico
EM calculado: 490.6, Encontrado: 489.3 (M-1).
EJEMPLO 1-12 Ester etílico del ácido N-[4-(4-h?droxi-3-propilsulfamoil-fenoxi)-3.5- dimetil-fenil] -oxámico
EM calculado: 450.5, Encontrado: 449.3 (M-1).
EJEMPLO 1-13 Ester etílico del ácido N-[4-(3-butilsulfamoil-4-hidroxi-fenox¡)-3.5-dimetil- fenil] -oxámico
EM calculado: 464.5, Encontrado: 463.3 (M-1).
EJEMPL0 1-14 Acido N-{4-[3-(ciclopropil-metil-sulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil- fenil}-oxámico
EM calculado: 434.5, Encontrado: 433.3 (M-1 ).
EJEMPLO 1-15 Acido N-(4-[3-(ciclobutil-metil-sulfamoil)-4-h¡droxi-fenoxp-3.5-dimetil- fenil}-oxám?co
EM calculado: 448.5, Encontrado: 447.3 (M-1).
EJEMPLO 1-16 Acido N-[4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]- oxámico
EM calculado: 420.4, Encontrado: 419.3 (M-1 ).
EJEMPL0 1-17 Acido N-[4-(3-ciclobutilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]- oxámico
EM calculado: 434.5, Encontrado: 433.2 (M-1 ).
EJEMPLO 1-18 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi- fenoxi)-5-metil-fenil]-oxárnico
EM calculado: 468.1 , Encontrado: 466.5 (M-1).
EJEMPLO 1-19 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoil-4-hidroxi- fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 482.1 , Encontrado: 480.4 (M-1).
EJEMPL0 1-20 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilsulfamoil-4-hidroxi- fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 496.2, Encontrado: 494.9 (M-1).
EJEMPLO 1-21 Ester etílico del ácido N-f3-cloro-4-(3-ciclohexilsulfamoil-4-hidrox¡- fenoxi)-5-metil-fenil] -oxámico
EM calculado: 510.2, Encontrado: 508.8 (M-1).
EJEMPLO 1-22 Ester etílico del ácido N-[3-cloro^.-(4-hidroxi-3-sulfamoil-fenoxi)-5-metil- fenil]-oxámico
EM calculado: 428.1 , Encontrado: 426.7 (M-1).
EJEMPL0 1-23 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(piperidina-1-sulfonil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 496.1 , Encontrado: 495.1 (M-1).
EJEMPLO 1-24 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-fenilsulfamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 522.1, Encontrado: 520.4 (M-1).
EJEMPLO 1-25 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-dimetilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 456.1, Encontrado: 457.3 (M+1).
EJEMPL0 1-26 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3-metilsulfamoil-fenoxi)-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 442.1 , Encontrado: 441.2 (M-1 ).
EJEMPLO 1-27 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3-propilsulfamoil-fenoxi)-5- metil-fenil]-oxámico.
EM calculado: 470.1 , Encontrado: 469.2 (M-1).
EJEMPLO 1-28 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3-pentilsulfamoil-fenoxi)-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 498.2, Encontrado: 497.2 (M-1).
EJEMPL0 1-29 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-hexilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 512.2, Encontrado: 511.2 (M-1).
EJEMPLO 1-30 Ester etílico del ácido N-f3-cloro-4-(4-hidroxi-3-octilsulfamoil-fenoxi)-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 540.3, Encontrado: 539.2 (M-1 ).
EJEMPLO 1-31 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-decilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5- metil-feni.]-oxámico
EM calculado: 568.3, Encontrado: 567.3 (M-1).
EJEMPL0 1-32 Ester etílico del ácido N-[4-(3-butilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3-cloro-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 484.2, Encontrado: 483.2 (M-1 ).
EJEMPLO 1-33' Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(etil-metil-sulfamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 470.1 , Encontrado: 469.2 (M-1 ).
EJEMPLO 1-34 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(metil-propil-sulfamoil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 484.2, Encontrado: 483.2 (M-1).
EJEMPL0 1-35 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(butil-metil-s?lfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3- cloro-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 498.2, Encontrado: 497.2 (M-1 ).
EJEMPLO 1-36 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(morfolina-4-sulfonil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 498.1 , Encontrado: 497.2 (M-1).
EJEMPLO 1-37 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(ciclopropilmetil-sulfamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 482.1 , Encontrado: 481.2 (M-1 ).
EJEMPL0 1-38 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 472.1 , Encontrado: 471.2 (M-1).
EJEMPLO 1-39 Ester isopropílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilsulfamo¡l-4-hidroxi- fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 482.1 , Encontrado: 481.2 (M-1).
EJEMPLO 1-40 Acido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]- oxámico
EM calculado: 440.1 , Encontrado: 439.2 (M-1).
EJEMPL0 1-41 Acido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]- oxámico
EM calculado: 454.1 , Encontrado: 452.8 (M-1 ).
EJEMPLO 1-42 Acido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]- oxámico
EM calculado: 468.1 , Encontrado: 466.9 (M-1).
EJEMPLO 1-43 Acido N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]- oxámico
EM calculado: 482.1 , Encontrado: 481.0 (M-1).
EJEMPL0 1-44 Acido N-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3-sulfamoil-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 400.0, Encontrado: 398.9 (M-1).
EJEMPLO 1-45 Acido N-{3-cloro-4-f3-(4-fluoro-fenilsulfamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil- fenil}-oxámico
EM calculado: 494.1 , Encontrado: 493.1 (M-1).
EJEMPLO 1-46 Acido N-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3-propilsulfamoil-fenoxi)-5-metil-fenil]- oxámico
EM calculado: 442.1 , Encontrado: 441.2 (M-1).
EJEMPL0 1-47 Acido N-[4-(3-butilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3-cloro-5-metil-fenil]- oxámico
EM calculado: 456.1 , Encontrado: 455.1 (M-1).
EJEMPLO 1-48 Acido N-{3-cloro-4-f4-hidroxi-3-(morfolina-4-sulfonil)-fenoxp-5-metil- fenil}-oxámico
EM calculado: 470.1 , Encontrado: 469.2 (M-1).
EJEMPLO 1-49 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(ypirrolidina-1- sulfonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 502.0, Encontrado: 501.1 (M-1).
EJEMPL0 1-50 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(3.4-dihidro-1H-isoquinolina-2- sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 564.1 Encontrado: 562.8 (M-1 ).
EJEMPLO 1-51 Ester etílico del ácido N-[3.5-d¡cloro-4-(3-ciclobutilsulfamoil-4-hidroxi- fenoxQ-fenil] -oxámico
EM calculado: 502.0 Encontrado: 500.3 (M-1)
EJEMPLO 1-52 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(biciclo[2.2.1]hept-2-ilsulfamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-3.5-dicloro-fenil}-oxámico
EM calculado: 542.0 Encontrado: 540.6 (M-1)
EJEMPL0 1-53 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{4-hidroxi-3-[(tiofen-2-ilmetil)- sulfamoil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 544.0 Encontrado: 542.3 (M-1 ) EJEMPLO 1-54 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilsulfamoil- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 490.0 Encontrado: 488.9 (M-1)
EJEMPLO 1-55 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-dimetilsulfamo¡l-4-hidroxi- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 476.1 Encontrado: 475.1 (M-1)
EJEMPL0 1-56 Acido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(pirrolidina-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}- oxámico
EM calculado: 474.1 Encontrado: 473.1 (M-1) EJEMPLO 1-57 Acido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilsulfamoil-fenoxi)-fenil]- oxámico
EM calculado: 462.0 Encontrado: 461.1 (M-1)
EJEMPLO 2 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(3.3-dimetil-piperidina-1- carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
Etapa A Una mezcla de 2',6'-dicloro-4-metoxi-4'-nitrodifenil éter (5.0 g, 16 mmoles), TFA (50 ml) y hexametilentetramina (3.35 g, 24 mmoles) se agitó a 70°C durante 3 h dando una solución amarilla. El TFA se eliminó mediante un rotavap dando un aceite amarillo viscoso que se diluyó con H2O (100 ml) y se agitó a TA durante 0.5 h. Se añadió NaHC?3 acuoso saturado (300 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron y se concentraron dando un sólido amarillo. EM Calculado: 341.0 Encontrado: 340.4 (M-1).
Etapa B A una solución de 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-benzaldehído (1.0 g, 2.9 mmoles) en acetona (30 ml) se añadió lentamente reactivo de Jones (3.0 ml). La solución resultante se agitó a TA durante 1 h y se inactivo con isopropanol (4 ml). El sólido se retiró por filtración a través de Celite®. La solución azulada se concentró dando un sólido amarillo con un sobrenadante azul. El sólido se disolvió en EtOAc y se secó sobre Na2S?4, se filtró y se concentró. El sólido aceitoso amarillo resultante se disolvió parcialmente en EtOAc (25 ml) y se extrajo con NaHCOs acuoso saturado (5 x 75 ml). Los extractos acuosos reunidos se acidificaron con HCi 2N, se extrajeron con EtOAc (4 x 100 ml), se secaron y se concentraron dando un sólido amarillo. EM Calculado: 356.9 Encontrado: 357.8 (M-1).
Etapa C A una solución de ácido 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-benzoico (0.81 g, 2.3 mmoles) en cloroformo (20 ml) a TA, se añadió gota a gota tribromuro (1 N en CH2CI2, 4.5 ml, 4.5 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h y se inactivo con H20 (20 ml). Después de agitar a TA durante 0.5 h, la fase acuosa se basificó con NaHCOs acuoso saturado (4 x 50 ml). La fase orgánica se extrajo con NaHC03 acuoso saturado (4 x 50 ml). Los extractos acuosos reunidos se acidificaron con HCl concentrado dando un precipitado blanco que se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron y se concentraron dando un sólido blanco amarillento. EM Calculado: 342.9 Encontrado: 341.8 (M-1).
Etapa D A una solución de ácido 5-(2,6-dicloro-4-nitro-fenox¡)-2-hidroxibenzoico (0.69 g, 2 mmoles) en una mezcla de EtOAc (4 ml) y MeOH (12 ml) se añadió Pd al 10%/C (70 mg). La solución se hidrogenó a 275.79 kPa de presión a TA durante 2 h y después se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM Calculado: 312.9 Encontrado: 311.9 (M-1).
Etapa E Una mezcla de ácido 5-(2,6-dicloro-4-amino-fenoxi)-2-hidroxibenzoico (0.63 g, 2 mmoles) y oxalato de dietilo (4.4 g, 30 mmoles) se agitó a 140°C durante 3 h. El exceso de oxalato de dietilo se eliminó al vacío dando un sólido aceitoso de color pardo que se trituró con hexanos para eliminar el oxalato de dietilo residual. El sólido de color castaño se recogió por filtración y se lavó con C^C^/hexanos (CH2CI2 al 5% en hexanos). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM Calculado: 413.0, Encontrado: 411.8 (M-1).
Etapa F A una solución de ácido 5-[2,6-dicloro-4-(etoxioxalilo-amino)-fenoxi]-2-hidroxi-benzoico (29 mg, 0.07 mmoles) en THF a TA se añadió cloruro de tionilo (25 mg, 0.21 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante 1 h y se concentró al vacío dando el cloruro de ácido en forma de un sólido castaño. El cloruro de ácido se disolvió en cloroformo (0.5 ml) y a la solución se añadió diisopropiletilamina (18 mg, aproximadamente 0.14 mmoles) y 3,3-dimetilpiperidina (9.4 mg, 0.083 mmoles). La mezcla resultante se agitó a TA durante 17 h y se concentró. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (acetona al 6% en CH2CI2) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM calculado: 509.4 Encontrado: 507.2 (M-1 ). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 2-1 a 2-109 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 2.
EJEMPLO 2-1 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(3.4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil)-4- hidroxi-fenoxi]-3.5-d¡metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 488.6 Encontrado: 486.6 (M-1).
EJEMPLO 2-2 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(3.4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-4- hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 488.6 Encontrado: 486.5 (M-1).
EJEMPLO 2-3 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(2,3-d¡hidro-indol-1 -carbonil)-4-hidroxi- fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 474.5 Encontrado: 473.3 (M-1 ).
EJEMPLO 2-4 Ester etílico del ácido N-(4-[3-(3.3-dimetil-piperidina-1-carbonil)-4-hidroxi- fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 468.6 Encontrado: 466.7 (M-1).
EJEMPLO 2-5 Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidina-1- carbonil)-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 530.6 Encontrado: 528.7 (M-1).
EJEMPLO 2-6 Ester etílico del ácido N-{4-[3-azepano-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5- dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 454.5 Encontrado: 453.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-7 Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3-(1-naftalen-1-il-(1 R)- etilcarbamoil)-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 526.6 Encontrado: 525.2 (M-1).
EJEMPLO 2-8 Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3-(1-fenil-(1R)-etilcarbamoil)- fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 476.5 Encontrado: 475.2 (M-1).
EJEMPLO 2-9 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(biciclof2.2.1]hept-2-ilcarbamoil)-4-hidroxi- fenoxí]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 466.5 Encontrado: 465.2 (M-1).
EJEMPLO 2-10 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(4-cloro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi-.enoxi]- 3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 497.0 Encontrado: 495.2 (M-1).
EJEMPLO 2-11 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(1-ciclohexil-(1R)-etilcarbamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 482.6 Encontrado: 483.3 (M+1).
EJEMPLO 2-12 Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3-(1-naftalen-2-il-(1 R)- etilcarbamoil)-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 526.6 Encontrado: 525.4 (M-1 ).
EJEMPLO 2-13 Ester etílico del ácido N-[4-(3-ciclobutilcarbamoil-4-hidroxi-fenoxi]-3.5- dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 426.5 Encontrado: 525.3 (M-1).
EJEMPLO 2-14 Ester etílico del ácido N-[4-(3-ciclopentilcarbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 440.5 Encontrado: 439.3 (M-1).
EJEMPLO 2-15 Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3-(1-isopropil-2-metil- propilcarbamoil)-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 470.6 Encontrado: 469.2 (M-1).
EJEMPLO 2-16 Ester etílico del ácido N-{4-[4-h¡droxi-3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]- 3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 426.5 Encontrado: 425.3 (M-1).
EJEMPLO 2-17 Ester etílico del ácido N-{4-f4-hidroxi-3-(morfolina-4-carbonil)-fenoxi]-3.5- dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 442.5 Encontrado: 441.3 (M-1).
EJEMPLO 2-18 Acido N-{4-[4-hidroxi-3-(1 -naftalen-1 -il-(1 R)-etilcarbamoil)-fenoxi]-3.5- dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 498.5 Encontrado: 497.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-19 Acido N-{4-r4-hidroxi-3-(1 -fenil-(1 R)-etilcarbamoil)-fenoxi]-3.5-dimetil- fenil}-oxámico
EM calculado: 448.5 Encontrado: 447.3 (M-1).
EJEMPLO 2-20 Acido N-{4-[3-ciclopropil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil- dimetil-pentil}-oxámico
EM calculado: 398.4 Encontrado: 397.3 (M-1).
EJEMPLO 2-21 Acido N-{4-[3-(c8clobutil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil- fenil}-oxámico
EM calculado: 412.5 Encontrado: 411.3 (M-1).
EJEMPLO 2-22 Acido N-{4-[4-hidroxi-3-(1-isopropil-2-metil-propilcarbamoil)-fenoxi]-3.5- d¡metil-feni.}-oxámico
EM calculado: 442.5 Encontrado: 441.3 (M-1).
EJEMPLO 2-23 Acido N-{4-[3-(ciclopentil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenox¡]-3.5-dimetil- fenil}-oxámico
EM calculado: 426.5 Encontrado: 425.3 (M-1).
EJEMPLO 2-24 Acido N-{4-[3-(ciclohexil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dinnetil- fenil}-oxámico
EM calculado: 440.5 Encontrado: 439.3 (M-1).
EJEMPLO 2-25 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidina- 1-carbonil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 551.0 Encontrado: 549.2 (M-1).
EJEMPLO 2-26 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(azepano-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3- cloro-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 475.0 Encontrado: 473.3 (M-1).
EJEMPLO 2-27 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(3.3-dimetil-piperidina-1-carbonil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 489.0 Encontrado: 487.3 (M-1 ).
EJEMPLO 2-28 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-{4-hidroxi-3-[(tiofen-2-ilmetil)- carbamoil]-fenoxi}-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 489.0 Encontrado: 487.2 (M-1).
EJEMPLO 2-29 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(2.3-dicloro-bencilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 551.8 Encontrado: 549.1 (M-1).
EJEMPLO 2-30 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-(3-ciclopropilcarbamoil-4-hidroxi- fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 432.9 Encontrado: 431.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-31 Ester etílico del ácido N-(3-cloro-4-f3-(2.3-dihidro-indol-1-carbonil)-4- hidroxi-fenoxi]-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 494.9 Encontrado: 492.2 (M-1).
EJEMPLO 2-32 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(3.4-dihidro-2H-quinolina-1- carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 509.0 Encontrado: 507.2 (M-1).
EJEMPLO 2-33 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(3.4-dihidro-1H-isoquinolina-2- carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 509.0 Encontrado: 507.3 (M-1).
14
EJEMPLO 2-34 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(indan-1 -ilcarbamoil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 509.0 Encontrado: 507.3 (M-1).
EJEMPLO 2-35 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(indan-5-ilcarbamoil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 509.0 Encontrado: 507.2 (M-1).
EJEMPLO 2-36 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(biciclo-[2.2.1]-hept-2-ilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-3-cloro-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 487.0 Encontrado: 485.1 (M-1).
EJEMPLO 2-37 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(ciclohexilmet¡l-carbamoil)-4- hidroxi-fenox¡]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 489.0 Encontrado: 487.3 (M-1).
EJEMPLO 2-38 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-f3-(1-ciclohexil-(1R)-etilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 503.0 Encontrado: 501.3 (M-1).
EJEMPLO 2-39 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(1-ciclohexil-(1S)-etilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 503.0 Encontrado: 501.4 (M-1 ).
EJEMPLO 2-40 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidrox¡-3-(p¡peridina-1-carbonil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 460.9 Encontrado: 459.3 (M-1).
EJEMPLO 2-41 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(azocano-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3- cloro-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 489.0 Encontrado: 487.3 (M-1).
EJEMPLO 2-42 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilcarbamoil-4-hidroxi- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 475.0 Encontrado: 473.3 (M-1 ).
EJEMPLO 2-43 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-M-fenil-(1R)-etilcarbamoil- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxám¡co
EM calculado: 497.0 Encontrado: 495.2 (M-1).
EJEMPLO 2-44 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-(4-hidroxi-3-propilcarbamoil-fenoxi)-5- metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 434.9 Encontrado: 433.2 (M-1).
EJEMPLO 2-45 Ester etílico del ácido N-[4-(3-butilcarbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3-cloro-5- metil-fenil] -oxámico
EM calculado: 448.9 Encontrado: 447.3 (M-1).
EJEMPLO 2-46 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3-pentilcarbamoil-fenoxi]-5- metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 462.9 Encontrado: 461.2 (M-1).
EJEMPLO 2-47 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-hexilcarbamoil-4-hidroxi-fenoxi]-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 477.0 Encontrado: 475.2 (M-1).
EJEMPLO 2-48 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(1.1-dimetil-propilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil} -oxámico
EM calculado: 462.9 Encontrado: 461.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-49 ' Ester etílico del ácido N-(3-cloro-4-(3-diisopropilcarbamoil-4-hidrox¡- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 477.0 Encontrado: 475.3 (M-1).
EJEMPLO 2-50 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(2.2-dimet¡l-propilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxám¡co
EM calculado: 462.9 Encontrado: 461.2 (M-1).
EJEMPLO 2-51 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(1.2-dimetil-propilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM Calculado: 462.9. Encontrado: 461.2 (M-1).
EJEMPLO 2-52 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(1-fenil-(1S)- etilcarbamoil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM Calculado: 497.0. Encontrado: 495.3 (M-1)
EJEMPLO 2-53 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(etil-metil-carbamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM Calculado: 434.9. Encontrado: 433.3 (M-1 ).
EJEMPLO 2-54 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(metil-propil-carbamoil)- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM Calculado: 448.9. Encontrado: 447.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-55 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(etil-isopropil-carbamoil)-4-hidroxi- fenox¡]-5-metil-fenil}-oxámico
EM Calculado: 462.2. Encontrado: 461.2 (M-1).
EJEMPLO 2-56 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM Calculado: 460.9. Encontrado: 459.3 (M-1).
EJEMPLO 2-57 Acido N-{4-[3-(azepano-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3-cloro-5-metil-fenil}- oxámico
EM Calculado: 446.9. Encontrado: 445.3 (M-1 ).
EJEMPLO 2-58 Acido N-{3-cloro-4-f3-(1-ciclohexil-(1S)-etilcarbamoil)-4-h?droxi-fenoxi]-5- metil-fenil}oxámico
EM Calculado: 475.0. Encontrado: 473.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-59 Acido N-{3-cloro-4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-5- metil-fenil}oxámico
EM Calculado: 432.9. Encontrado: 431.3 (M-1).
EJEMPLO 2-60 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(b¡ciclo[2.2.1]-hept-2-ilcarbamoil)-4-hidroxi- fenox¡]-3.5-dicloro-fenil]-oxámico
EM Calculado: 507.4. Encontrado: 505.0 (M-1).
EJEMPLO 2-61 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(biciclo[2.2.1]-hept-2-ilcarbamoil)-4-hidroxi- fenoxi] -3.5-dicloro-fenil] -oxámico
EM Calculado: 507.4. Encontrado: 505.1 (M-1 ).
EJEMPLO 2-62 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{4-hidroxi-3-[(tiofen-2-ilmetil)- carbamoil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM Calculado: 509.4. Encontrado: 507.1 (M-1).
EJEMPLO 2-63 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(2-cloro-bencilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 537.8. Encontrado: 535.0 (M-1 ).
EJEMPLO 2-64 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-r4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil- piperidina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 571.5. Encontrado: 569.2 (M-1).
EJEMPLO 2-65 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(3.4-dihidro-1H. isoquinolina-2- carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 529.4. Encontrado: 527.2 (M-1).
EJEMPLO 2-66 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(indan-1-ilcarbamoil)- fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 529.4. Encontrado: 527.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-67 Ester etílico del ácido N-(4-{3-r(benzof1.3]-dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-4- hidroxi-fenoxí}-3.5-dicloro-fenil)-oxámico
EM Calculado: 547.4. Encontrado: 545.2 (M-1).
EJEMPLO 2-68 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(azepano-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5- dicloro-fenil}-oxámico
EM Calculado: 495.4. Encontrado: 493.3 (M-1).
EJEMPLO 2-69 Ester etílico del ácido N-{3.5-dícloro-4-[4-hidroxi-3-(4-metil-piperidina-1- carbonil)-fenoxi]-fen¡l}-oxám¡co
EM Calculado: 495.4. Encontrado: 493.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-70 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-f3-.4-fluoro-fenilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}oxámico
EM Calculado: 507.3. Encontrado: 505.1 (M-1).
EJEMPLO 2-71 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(ciclohexilmetil-carbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 509.4. Encontrado: 507.2 (M-1).
EJEMPLO 2-72 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(1 -ciclohexíl-(1R)-etilcarbamoil)- 4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 523.4. Encontrado: 521.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-73 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(1 -ciciohexil-.1S)-eti Icarbamoil)- 4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 523.4. Encontrado: 521.2 (M-1).
EJEMPLO 2-74 Ester etílico del ácido N-{3.5-d¡cloro-4-[4-hidroxi-3-(piper¡dina-1- carbonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 481.3. Encontrado: 481.2 (M-1).
EJEMPLO 2-75 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-piper¡dina-1- carbonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 495.3. Encontrado: 493.1 (M-1).
54
EJEMPLO 2-76 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(b¡fenil-3-ilcarbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5- dicloro-fenil}-oxámico
EM Calculado: 565.4. Encontrado: 563.2 (M-1).
EJEMPLO 2-77 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilcarbamoil-4-hidrox¡- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM Calculado: 453.3. Encontrado: 453.2 (M-1).
EJEMPLO 2-78 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(2.3-dicloro-bencilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 572.2. Encontrado: 571.0 (M-1).
EJEMPLO 2-79 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclobutilcarbamoil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil] -oxámico
EM Calculado: 467.3. Encontrado: 465.2 (M-1).
EJEMPLO 2-80 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclopentilcarbamoil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil] -oxámico
EM Calculado: 481.3. Encontrado: 479.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-81 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{4-h¡drox¡-3-f(naftalen-1-ilmetil)- carbamoil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM Calculado: 533.4. Encontrado: 551.1 (M-1 ).
EJEMPLO 2-82 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 521.3. Encontrado: 519.2 (M-1).
EJEMPLO 2-83 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(azocano-1-carbonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5- dicloró-fenil}-oxámico
EM Calculado: 509.4. Encontrado: 507.2 (M-1).
EJEMPLO 2-84 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1.2,3.4-tetrahidro- naftalen-1-ilcarbamoil)-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 543.4. Encontrado: 541.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-85 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1-isopropil-2-metil- propilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 511.4. Encontrado: 509.2 (M-1).
EJEMPLO 2-86 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(6-metoxi-3.4-dihidro- 2H-quinolina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 559.4. Encontrado: 556.4 (M-1).
EJEMPLO 2-87 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(6-metil-3.4-dihidro- 2H-quinolina-1-carbonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 543.4. Encontrado: 541.1 EJEMPLO 2-88 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4- 4-hidroxi-3-(4-isopropil- bencilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 545.4. Encontrado: 545.0 (M-1).
EJEMPLO 2-89 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-cloro-bencllcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 537.8. Encontrado: 535.0 (M-1 ).
EJEMPLO 2-90 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-((1R)-indan-1- ilcarbamoil)-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 529.4. Encontrado: 527.1 (M-1).
EJEMPLO 2-91 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-((1S)-indan-1- ilcarbamoil)-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 529.4. Encontrado: 527.1 (M-1).
EJEMPLO 2-92 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1-fenil-(1R)- etilcarbamoil)-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 517.4. Encontrado: 514.8 (M-1).
EJEMPLO 2-93 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1-naftalen-1-il-(1S)- etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 567.4. Encontrado: 564.8 (M-1 ).
EJEMPLO 2-94 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(3.4-difluoro-bencilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 539.3. Encontrado: 536.7 (M-1).
EJEMPLO 2-95 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(3-cloro-4-fluoro- bencilcarbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 555.8. Encontrado: 555.1 (M-1).
EJEMPLO 2-96 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(2-cloro-4-fluoro- bencilcarbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 555.8. Encontrado: 553.0 (M-1 ).
EJEMPLO 2-97 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1-naftalen-2-il-(1 R)- etilcarbamoil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 564.4. Encontrado: 565.1 (M-1 ).
EJEMPLO 2-98 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(2.4-dicloro-bencilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 572.2. Encontrado: 572.9 (M+1).
EJEMPLO 2-99 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(3.4-dicloro-bencilcarbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 572.2. Encontrado: 571.1 (M-1).
EJEMPLO 2-100 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil- bencilcarbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 605.8. Encontrado: 606.9 (M+1).
EJEMPLO 2-101 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-cloro-2-fluoro- bencilcarbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 555.8. Encontrado: 553.1 (M-1).
EJEMPLO 2-102 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(4-terc-butil-bencilcarbamoil)-4-hidroxi- fenoxi]-3.5-dicloro-fenil}-oxámico
EM Calculado: 559.5. Encontrado: 557.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-103 Ester etílico del ácido N-f3.5-dicloro-4-(3-ciclohexilcarbamoil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM Calculado: 495.4. Encontrado: 493.2 (M-1).
EJEMPLO 2-104 '' Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-isopropilcarbamoil- , 10 fenoxi)-fenil-oxámico
EM Calculado: 455.3. Encontrado: 453.1 (M-1).
EJEMPLO 2-105 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(isopropil-metil- carbamoil)-fenoxi]-fenil}oxámico
EM Calculado: 469.3. 20 Encontrado: 467.2 (M-1 ).
EJEMPLO 2-106 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-f3-.c¡clopropilmetil-carbamoil)-4- hidroxi-fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 467.3. Encontrado: 465.2 (M-1).
EJEMPLO 2-107 Acido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-4-hidroxi- fenoxi]fenil}-oxámico
EM Calculado: 493.3. Encontrado: 491.1 (M-1).
EJEMPLO 2-108 Acido N-[3.5-dicloro-4-(3-dimetilcarbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]- oxámico
EM Calculado: 413.2. Encontrado: 413.2 (M-1).
EJEMPLO 2-109 Acido N-[3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(1-isopropil-2-metil-propilamino- carbonil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM Calculado: 483.4. Encontrado: 481.2 (M-1).
EJEMPLO 3 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(indan-1 -ilaminometil)- fenoxi]-fenil}-oxámico
Etapa A A una solución de 2',6'-dicloro-4-metoxi-4'-nitrofenil éter (10 g, 31.8 mmoles) en cloroformo (200 ml) a 0°C se añadió gota a gota tribromuro de boro (1 N en CH2CI2, 63.7 ml, 63.7 mmoles). Después de agitar a TA durante 3 h, la reacción se inactivo con H20 (200 ml). La mezcla se agitó a TA durante 1 h y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 150 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con H2O (1 x 200 ml). NaHC03 acuoso saturado (1 x 200 ml), salmuera (1 x 200 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron produciendo un sólido pardo. El producto bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN (400 MHz, CD3OD) d 8.28 (s, 2H), 6.67-6.70 (m, 2H), 6.61-6.64 (m, 2H).
EM Calculado: 299.0 Encontrado: 298.2 (M-1).
Etapa B A una solución de 2',6'-dicloro-4-hidroxi-4'-n¡trodifenil éter (9.5 g,
32 mmoles) en una mezcla de EtOAc (50 ml) y MeOH (150 ml) se añadieron 0.48 g de Pd al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a 275.79 kPa de presión a TA durante 5 h. La solución se filtró a travéss de Celite® y se concentró dando un sólido pardo. RMN (400 MHz, CD3OD) d 6.71 (s, 2H), 6.66-6.68 (m, 2H), 6.59- 6.61 (m, 2H). EM Calculado: 269.0 Encontrado: 268.2 (M-1 ).
Etapa C Una mezcla de 2',6,-dicloro-4-hidroxi-4'-aminodifenil éter (8.6 g, 31.8 mmoles) y oxalato de dietilo (69.8 g, 47.8 mmoles) se agitó a 140°C durante 2 h dando una solución de color pardo. El exceso de oxalato de dietilo se eliminó a presión reducida y el sólido aceitoso pardo resultante se trituró con una mezcla de CH2Cl2/hexano (1/9, 200 ml) durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración, se lavó con CH2Cl2/hexano y se secó al vacío dando un sólido castaño. El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.68 (s, 2H), 6.59-6.61 (m, 2H), 6.53-6.55 (m, 2H), 4.25-4.30 (q, 2H), 1.27-1.31 (t, 3H). EM calculado: 369.0. Encontrado: 367.5 (M-1).
Etapa D Una mezcla de éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(4-hidrox¡-fenoxi)-fenil]-oxámico (500 mg, 1.35 mmoles), TFA (5.0 ml) y hexametilentetramina (284 mg, 2.03 mmoles) se agitó a 75°C durante 1 hora dando una solución de color rojo pardusco. La solución se enfrió a TA. El TFA se eliminó a presión reducida y se añadieron 20 ml de H2O al aceite pardo residual. Después de agitar durante 20 minutos a TA, la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). La fase acuosa se basificó con NaHC?3 acuoso saturado y se extrajo con más EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos de EtOAc reunidos se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (2 x 30 ml), H20 ( 50 ml), HCl 1 N (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron dando un sólido pardo. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida produciendo un sólido blanco. RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.72 (s, 1H), 9.77 (s, 1 H), 8.90 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.14-7.17 (dd, 1H), 6.96-6.98 (d, 1H), 6.89-6.60 (d, 1H), 4.42-4.47 (q, 2H), 1.23-1.27 (t, 3H). EM Calculado: 397.0. Encontrado: 395.7 (M-1) Etapa E A una mezcla de éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-formil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico (30 mg, 0.08 mmoles) y aminoindano (10 mg, 0.08 mmoles) en dicloroetano (1.0 ml), se añadió triacetoxiborohidruro sódico (22.4 mg, 0.11 mmoles) y ácido acético (4.5 mg, 0.08 mmoles) en porciones únicas. Después de agitar a TA durante 3 horas, la solución se volvió transparente y amarilla. La solución se inactivo con NaHCOs acuoso satuado (5 ml) y se extrajo con Et20 (3 x 10 ml). Los extractos reunidos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron dando el producto bruto en forma de un vidrio amarillo. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (Et20 al 5% en CH2CI2) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.94 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.36-7.37 (d,
1H), 7.19-7.25 (m, 4H), 6.75-6.77 (d, 1 H), 6.61-6.64 (dd, 1 H), 6.54-6.55 (d, 1H), 4.40-4.46 (q, 2H), 4.30-4.33 (t, 1 H), 4.05-4.08 (d, 1H), 3.95-3.98 (d, 1H),
2.98-3.06 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H), 1.88-1.96 (m, 1H),
1.41-1.45 (t, 3H). EM calculado: 514.20. Encontrado 513.1 (M-1 ). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 3-1 a
3-54 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 3.
EJEMPLO 3-1 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(2.3-dihidro-indol-1-ilmetil)-4-hidrox¡- fenoxi]-3.5-dimet¡l-fenil}-oxámico
EM calculado: 460.5. Encontrado: 459.3 (M-1).
EJEMPLO 3-2 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(3.3-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-4-hidroxi- fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 454.6. Encontrado: 453.3 (M-1).
EJEMPLO 3-3 Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidin-1-ilmetil)- fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 516.6 Encontrado: 515.3 (M-1).
EJEMPLO 3-4 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(3.4-dihidro-1H-isoquinolín-2-ilmet¡l)-4- hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil-fen¡l}-oxámico
EM calculado: 474.6. Encontrado: 473.3 (M-1 ).
EJEMPLO 3-5 Ester etílico del ácido N-(4-{3-[(4-fluoro-bencilamino)-metil]-4-hidroxi- fenoxi}-3.5-dimetil-fenil)-oxámico
EM calculado: 466.5 Encontrado: 465.2 (M-1).
EJEMPLO 3-6 Ester etílico del ácido N-(4-{3-[(4-cloro-bencilamino)-metil]-4-hidroxi- fenoxi}-3.5-dimetii-fenil)-oxámico
EM calculado: 483.0. Encontrado: 481.3 (M-1).
EJEMPLO 3-7 Ester etílico del ácido N-(4-{4-hidroxi-3-[(4-¡sopropil-bencilamino)-metil- fenoxi}-3.5-dimetil-fen¡l)-oxámico
EM calculado: 490.6. Encontrado: 489.2 (M-1).
EJEMPLO 3-8 Ester etílico del ácido N-f4-(3-azepan-1-ilmetil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dimetil-feni.}-oxámico
EM calculado: 440.5. Encontrado: 439.3 (M-1).
EJEMPLO 3-9 Ester etílico del ácido N- 4-(3-{f(benzof1.3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil}- 4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]-oxámico
EM calculado: 492.5. Encontrado: 491.3 (M-1 ).
EJEMPLO 3-10 Ester etílico del ácido N-(4-{4-hidroxi-3-[(1.2.3.4-tetrahidro-naftalen-1- ilamino)-metil]-fenoxi}-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
EM calculado: 488.6. Encontrado: 487.4 (M-1).
EJEMPLO 3-11 Ester etílico del ácido N-[4-(3-dimetilaminometil-4-hidrox¡-fenoxi)-3.5- dimetil-fenil] -oxámico
EM calculado: 386.5. Encontrado: 385.3 (M-1).
EJEMPLO 3-12 Ester etílico del ácido N-(4-{4-hidroxi-3-[(metil-prop¡l-amino)metil]- fenoxi}-3.5-dimetil-fenil] -oxámico
EM calculado: 414.9. Encontrado: 413.4 (M-1 ).
EJEMPLO 3-13 Ester etílico del ácido N-[4-(3-ciclopropilaminometil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dimetil-fenil] -oxámico
EM calculado: 398.5. Encontrado: 397.4 (M-1).
EJEMPLO 3-14 Ester etílico del ácido N-[4-(4-hidroxi-3-morfolin-4-ilmetil-fenoxi)-3.5- dimetil-fenilj-oxámico
EM calculado: 428.5. Encontrado: 427.3 (M-1).
EJEMPLO 3-15 Ester etílico del ácido N-(4-{4-hidroxi-3-[(isopropil-metil-amino)-metil]- fenoxi}-3.5-dimetil-fenil)-oxámico
EM calculado: 414.5. Encontrado: 413.5 (M-1).
EJEMPLO 3-16 Ester etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3-(isopropilamino-metil)-fenoxi]-3.5- dimetil-feni.}-oxámico
EM calculado: 400.5. Encontrado: 399.4 (M-1).
EJEMPLO 3-17 Ester etílico del ácido N-[4-(3-c¡clobutilaminometil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dimetil-fenilj-oxámico
EM calculado: 412.5. Encontrado: 411.4 (M-1 ).
EJEMPLO 3-18 Ester etílico del ácido N-[4-(3-ciclopentilaminometil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dimetil-fenil]-oxámico
EM calculado: 426.5. Encontrado: 425.4 (M-1 ).
EJEMPLO 3-19 Ester metílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(3.3-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 461.0. Encontrado: 461.1 (M+1).
EJEMPLO 3-20 Ester metílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(2.3-dihidro-indol-1-ilmetil)-4- hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 467.0. Encontrado: 467.2 (M+1).
EJEMPLO 3-21 Ester etílico del ácido N-(3-cloro-4-{3-[(4-fluoro-bencilamino)metil]-4- hidrox¡-fenoxi}-5-met¡l-fenil)-oxámico
EM calculado: 486.9. Encontrado: 485.2 (M-1 ).
EJEMPLO 3-22 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil-piperidin- 1-ílmetil)-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 537.1. Encontrado: 535.2 (M-1).
EJEMPLO 3-23 Ester etílico del ácido N-(3-cloro-4-{3-[4-cloro-bencilamino)-metil]-4- hidroxi-fenoxi}-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 503.4. Encontrado: 501.1 (M-1).
EJEMPLO 3-24 Ester etílico del ácido N-(3-cloro-4-{4-hidroxi-3-([(4-isopropil- bencilamino)-metil]-fenoxi]-5-metil-fenil)-oxámico
EM calculado: 511.2. Encontrado: 509.2 (M-1 ).
EJEMPLO 3-25 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[34-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilmetil)- 4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
EM calculado: 495.0. Encontrado: 493.2 (M-1).
EJEMPLO 3-26 Ester etílico del ácido N-[4-(3-Azepan-1-ilmetil-4-hidroxi-fenoxi)-3-cloro-5- metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 461.0. Encontrado: 459.2 (M-1).
EJEMPLO 3-27 Ester etílico del ácido N-f4-(3-{f(benzo[1.3]dioxol-5-ilmetil)amino]-metil>- 4-hidroxi-fenoxi)-3-cloro-5-metil-fenil]-oxám¡co
EM calculado: 513.0. Encontrado: 511.2 (M-1).
EJEMPLO 3-28 Ester etílico del ácido N-(3-cloro-4-{4-hidroxi-3-[(1.2.3.4-tetrahidro- naftalen-1-ilamino)-metil]-fenoxi}-5-metil-fenil)-oxámico
EM calculado: 509.0. Encontrado: 507.3 (M-1).
EJEMPLO 3-29 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-dimetilaminometil-4-hidroxi-fenoxi]- 5-metil-fenil)-oxámico
EM calculado: 406.9. Encontrado: 405.3 (M-1).
EJEMPLO 3-30 Ester etílico del ácido N-(3-cloro-4-(4-hidroxi-3-[(metil-propil-amino)- metil]-fenoxi}-5-metil-fenil)-oxámico
EM calculado: 434.9. Encontrado: 433.3 (M-1 ).
EJEMPLO 3-31 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilaminometil-4-hidroxi- fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 418.9. Encontrado: 417.3 (M-1).
EJEMPLO 3-32 Ester metílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(2.3-dihidro-indol-1-ilmetil-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 487.3. Encontrado: 487.2 (M+1 ).
EJEMPLO 3-33 Ester metílico del ácido N{3.5-dicloro-4-[3-(3.3-dimetil-piperidin-1-ilmetil)- 4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 481.4. Encontrado: 481.2(M+1) EJEMPLO 3-34 Ester metílico del ácido N-{3,5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(indan-1- ¡laminometil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 501.4. Encontrado: 499.1 (M-1).
EJEMPLO 3-35 Ester metílico del ácido N{3.5-dicloro-4-[3-(3.4-dihidro-1H-isoquinolin-2- ilmetil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 501.4. Encontrado: 501.1 (M+1).
EJEMPLO 3-36 Ester metílico del ácido N-[4-(3-azepan-1-ilmetil-4-hidroxi-fenox¡)-3.5- dicloro-fenil]-oxámico
EM calculado: 467.4. Encontrado: 465.1 (M-1).
EJEMPLO 3-37 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{3-f(1-ciclohexil-(1ff)-etilamino)- metil]-4-hidroxi-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 509.4. Encontrado: 507.2 (M-1).
EJEMPLO 3-38 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(biciclof2.2.1.]hept-2-ilaminometil)-4- hidroxi-fenoxi]-3.5-dicloro-fenil}-oxámico
EM calculado: 493.4. Encontrado: 491.2 (M-1).
EJEMPLO 3-39 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(3-metil-3-fenil- piperidin-1-ilmetil)-fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 557.5. Encontrado: 555.1 (M-1).
EJEMPLO 3-40 ' Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{3-[(4-fluoro-bencilamino)-metil]-4- hidroxi-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 507.35. Encontrado: 505.0 (M-1 ).
EJEMPLO 3-41 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{4-hidroxi-3-[(1-fenil-(1ft)- etilamino)-metil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 503.4. Encontrado: 501.0 (M-1).
EJEMPLO 3-42 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{4-hidroxi-3-[(1-fenil-(1S)- etilamino)-metil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 503.4. Encontrado: 501.0 (M-1).
EJEMPLO 3-43 Ester etílico del ácido N-f3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-{[(naftalen-1-ilmetil)- amino]-metil}-fenoxi)-fenil] -oxámico
EM calculado: 539.4. Encontrado: 536.7 (M-1).
EJEMPLO 3-44 Ester etílico del ácido N-f3.5-dicloro-4-{4-hidroxi-3-[(1-naftalen-1-il-(1jR)- etilamino)-metil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 553.5. Encontrado: 550.8 (M-1).
EJEMPLO 3-45 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{4-hidroxi-3-[(1.2.3.4-tetrahidro- naftalen-1-ilamino)-metil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 529.4. Encontrado: 526.8 (M-1 ).
EJEMPLO 3-46 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclohex¡laminometil-4-hidrox¡- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 481.4. Encontrado: 478.8 (M-1).
EJEMPLO 3-47 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclopentilaminometil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 467.4. Encontrado: 465.1 (M-1).
EJEMPLO 3-48 Ester etílico del ácido N-[4-(3-{[benzo[1.3]dioxol-5-ilmetil)-amino]-metil}- 4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dicloro-fenil]-oxámico
EM calculado: 533.4. Encontrado: 531.0 (M-1 ).
EJEMPLO 3-49 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro-4-{3-f(4-cloro-benc¡lamino)-metil]-4- h¡droxi-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 523.8. Encontrado: 521.1 (M-1).
EJEMPLO 3-50 Ester etílico del ácido N-(3.5-dicloro .-{4-hidroxi-3-[(4-isopropil- bencilamino)-metil]-fenoxi}-fenil)-oxámico
EM calculado: 531.4. Encontrado: 529.2 (M-1).
EJEMPLO 3-51 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-metilaminometil- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 413.3. Encontrado: 411.2 (M-1).
EJEMPLO 3-52 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilaminometil-4-hidroxi- fenoxQ-fenil] -oxámico
EM calculado: 439.3. Encontrado: 437.3 (M-1).
EJEMPLO 3-53 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-morfolin-4-ilmetil- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 469.3. Encontrado: 467.3 (M-1).
EJEMPLO 3-54 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclobutilaminometil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 453.3. Encontrado: 451.3 (M-1).
EJEMPLO 4 N-{4-[4-hidrox¡-3-(isopropilmetilcarbamoil)-fenoxi]-3.5-dimetil-fen¡l}- oxamida
Una solución de éster etílico del ácido N-{4-[4-hidroxi-3- (isoprop¡lmet¡lcarbamoil)-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámico (7.1 mg, 0.017 mmoles) en 1 ml de EtOH en presencia de sulfato de magnesio (10 mg) a 0°C se burbujeó en gas NH3 durante 10 minutos. La solución se dejó calentar a TA. Después de agitar a TA durante 0.5 horas, la solución se diluyó con 2 ml de CH2CI2 y se filtró. El filtrado se concentró dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM calculado: 399.5. Encontrado: 398.4 (M-1). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 4-1 a 4-10 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 4.
EJEMPLO 4-1 N-{4-[4-Hidroxi-3-(1-isopropil-2-metil-propilcarbamoil)-fenoxi]-3.5-dimetil- fenil}oxamida
EM calculado: 441.5. Encontrado: 440.5 (M-1).
EJEMPLO 4-2 N-[3.5-Dicloro-4-(3-ciclohex¡lcarbamoil-4-hidroxi-fenox¡)-fenil] -oxamida
EM calculado: 465.1. Encontrado: 464.2 (M-1).
EJEMPLO 4-3 N-{3-Cloro-4-[4-hidroxi-3-(morfolina-4-sulfonil)-fenoxi]-5-metil- fenil}oxamida
EM calculado: 469.1. Encontrado: 468.2 (M-1).
EJEMPLO 4-4
N-[4-(3-Bencenosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dicloro-fenil]-oxamida EM calculado: 480.0. Encontrado: 479.2 (M-1).
EJEMPLO 4-5 N-{3-Cloro-4-[3-(ciclobutilmetilcarbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil- fenil}oxamida
EM calculado: 431.1. Encontrado: 430.3 (M-1).
EJEMPLO 4-6 N-{3-Cloro-4-[3-(ciclopropilmetil-amino-sulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil- fenil}-oxamida
EM calculado: 453.1. Encontrado: 452.3 (M-1).
EJEMPLO 4-7 N-{3-Cloro-4-[4-hidroxi-3-(metilpropilsulfamoil)-fenoxi]-5-metil-fenil}- oxamida
EM calculado: 455.1. Encontrado: 545.2 (M-1 ).
EJEMPLO 4-8 N-{4-f4-Hidrox¡-3-(pirrolidina-1-carbonil)-fenoxp-3.5-dimetil-fenil - oxamida
EM calculado: 397.4. Encontrado: 396.3 (M-1).
EJEMPLO 4-9 N-[-3-Cloro-4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]- oxamida
EM calculado: 439.1. Encontrado: 438.2 (M-1).
EJEMPLO 4-10 N-{4-[3-Ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}- oxamida
EM calculado: 411.5. Encontrado: 410.3 (M-1).
EJEMPLO 5 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-4- hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
Etapa A Una mezcla de 2',6'-dicloro-4-metox¡-4'-nitrofenil éter (250 mg, 0.80 mmoles), ácido p-clorobenceno sulfónico (90%, 290 mg, 1.4 mmoles) y reactivo de Eaton se agitó a 80°C durante 5 horas y se enfrió a TA. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición gota a gota en 30 ml de agua con hielo. Se formó un precipitado blanco. El precipitado se recogió por filtración y se recogió en CH2CI2, se secó y se concentró. El producto se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 25% en Hex). RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.29-8.30 (s, 2H), 7.83-7.86 (d, 2H), 7.53-7.54 (d, 1H), 7.42-7.46 (d, 2H), 7.04-7.07 (dd, 1 H), 6.82-6.87 (d, 1 H), 3.73 (s, 3H). EM calculado: 486.9. Encontrado: 486.0 (M-1).
Etapa B El compuesto del título de este ejemplo 5 puede prepararse a partir del producto de la etapa A mediante desmetilación, hidrogenación y formación de oxamato de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en la presente descripción y procedimientos conocidos.
RMN (400 Mhz' CDCIs) d 8.95 (s, 1H), 8.68 (s ancho, 1H), 7.80- -82 (d, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.49-7.51 (d, 2H), 7.06 (d, 1 H), 7.00-7.02 (dd, 1 H), .93-6.95 (d, 1 H), 4.43 (q, 2H), 1.44 (t, 3H). EM calculado: 543.0. Encontrado: 542.1 (M-1). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 5-1 a -12 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 5.
EJEMPLO 5-1 Acido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]- fenil}-oxámico
EM calculado: 514.9. Encontrado: 513.0 (M-1).
EJEMPLO 5-2 Acido N-{3-cloro-4-[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil- fenil}-oxámico
EM calculado: 495.0. Encontrado: 494.1 (M-1 ).
EJEMPLO 5-3 N-{3-cloro-4-[3-(4-cloro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenil]-5-metil-fenil}- oxamida
EM calculado: 494.0. Encontrado: 493.2 (M-1 ).
EJEMPLO 5-4 Ester etílico del ácido N-[4-(3-bencenosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5- dicloro-fenil]-oxámico
EM calculado: 509.0. Encontrado: 508.2 (M-1).
EJEMPLO 5-5 Acido N-[4-(3-bencenosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dicloro-fenil}- oxámico
EM calculado: 481.0. Encontrado: 480.2 (M-1).
EJEMPLO 5-6 N-f4-(3-bencenosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3.5-dicloro-fenil]-oxámida
EM calculado: 480.0. Encontrado: 479.2 (M-1).
EJEMPLO 5-7 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(naftaleno-1 -sulfonil)- fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 559.0. Encontrado: 558.2 (M-1).
EJEMPLO 5-8 Acido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(naftaleno-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}- oxámico
EM calculado: 531.0. Encontrado: 530.1 (M-1).
EJEMPLO 5-9 Ester etílico del ácido N-{3.5-d¡cloro-4-[4-hidroxi-3-(naftaleno-2-sulfonil)- fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 559.0. Encontrado: 558.2 (M-1).
EJEMPLO 5-10 Acido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(naftaleno-2-sulfonil)-fenoxi]-fenil}- oxámico
EM calculado: 559.0. Encontrado: 558.2 (M-1).
EJEMPLO 5-11 Acido N-{3.5-dicloro-4-f4-hidroxi-3-(tolueno-4-sulfonil)-fenoxi]-fenil}- oxámico
EM calculado: 495.0. Encontrado: 494.1 (M-1 ).
EJEMPLO 5-12 N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(tolueno-4-sulfon¡l)-fenoxi]-fenil}-oxámida
EM calculado: 494.0. Encontrado: 493.0 (M-1).
EJEMPLO 6 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4- hidroxi-fenoxi)-fenil] -oxámico
Etapa A Tras refrigeración con un baño de hielo, se añadió por porciones 2',6'-dicloro-4-metoxi-4'-nitrofenil éter (5 g, 16 mmoles) a ácido clorosulfónico (14 g, 120 mmoles). La solución de color pardo rojizo resultante se dejó calentar a TA y se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió gota a gota en un baño de hielo (200 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml), se secó y se concentró dando un sólido castaño. El sólido se añadió en porciones a una solución de Na2S03 (6 g, 48 mmoles) en H20 (12 ml). La solución se hizo básica mediante la adición de NaOH acuoso al 32% y el pH se ajustó a 9.0. Después de agitar a 65°C durante 2 horas y después a 25°C durante 19 horas, la solución se acidificó con HCl 1 N y se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó produciendo el producto.
EM calculado: 377.0. Encontrado: 376.1 (M-1).
Etapa B A una solución de etóxido sódico (0.29 mmoles) en EtOH a TA, se añadieron ácido 2-metoxi-4-(2',6'-dicloro-4'-nitro-fenoxi)-bencenosulfínico (100 mg, 0.26 mmoles), el producto de la etapa A y bromuro de ciclopropilmetilo (143 mg, 1.1 mmoles). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 18 horas y se enfrió a TA. A la solución se añadió HCl 1N (5 ml), seguido por extracción con EtOAc (3x10 ml). Los extractos reunidos se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó por TLC preparativa (EtOAc: Hex, 1 :1) dando un sólido. EM calculado: 431.0. Encontrado: 431.0 (M).
Etapa C El compuesto del título de este ejemplo 6 puede prepararse a partir del producto de la etapa B mediante desmetilación, hidrogenación y formación de oxamato de acuerdo con procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 1. RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.93 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.96-6.99 (m , 2H), 4.41 (q, 2H), 3.01 (d, 2H), 1.41 (t, 3H), 0.95-0.99 (m , 1H), 0.54-0.58 (m, 2H), 0.11-0.14 (m, 2H).
EM calculado: 487.0. Encontrado: 485.9 (M-1 ). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 6-1 a -13 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 6.
EJEMPLO 6-1 Acido N-f4-[4-hidrox¡-3-metanosulfonil-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]-oxámico
EM calculado: 379.1. Encontrado: 378.2 (M-1).
EJEMPLO 6-2 Acido N-{3.5-dicloro-4-[3-etanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 433.0. Encontrado: 432.0 (M-1).
EJEMPLO 6-3 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-[4-hidroxi-3-(propano-2-sulfonil)- fenoxi]-fenil}-oxámico
EM calculado: 475.0. Encontrado: 474.0 (M-1).
EJEMPLO 6-4 Ester etílico del ácido N-f3.5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4- hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 501.0. Encontrado: 499.9 (M-1).
EJEMPLO 6-5 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3ciclohexilmetanosulfon¡l-4- hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 529.1 Encontrado: 528.0 (M-1).
EJEMPLO 6-6 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi- fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 501.0 Encontrado: 499.9 (M-1 ) EJEMPLO 6-7 Acido N-{4-[3-butano-1-sulfonil)4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dicloro-fenil}- oxámico
EM calculado: 461.0. • Encontrado: 460.2 (M-1).
EJEMPLO 6-8 Acido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenilmetanosulfonil-fenoxi)-fenil]- oxámico
EM calculado: 495.0. Encontrado: 493.9 (M-1).
EJEMPLO 6-9 Acido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-(propano-1-sulfonil)-fenoxi]-fenil}- oxámico
EM calculado: 447.0. Encontrado: 446.0 (M-1 ).
EJEMPLO 6-10 Acido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-fenilmetanosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]- fenil]-oxámico
EM calculado: 513.0. Encontrado: 512.0 (M-1).
EJEMPLO 6-11 Acido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- fenil]-oxámico
EM calculado: 459.0. Encontrado: 458.2 (M-1).
EJEMPLO 6-12 Acido N-[3.5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox¡)-fenil]- oxámico
EM calculado: 473.0. Encontrado: 472.2 (M-1 ).
EJEMPLO 6-13 Acido N-f4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxl-fenoxi)-3.5-d¡metil- fenílj-oxámico
EM calculado: 419.1. Encontrado: 418.0 (M-1).
EJEMPLO 7 4-(3-fenoxi-4-metoxifenoxi)-3.5-dimetilnitrobenceno
Etapa A A una solución enfriada (0°C) y agitada de 3-bencilox¡-4-metoxibenzaldehído (10 g) en MeOH (100 ml), se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (5.5 ml de solución acuosa al 30%). Después de calentarse a TA, se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) y la solución resultante se dejó en agitación durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre éter etílico/bicarbonato sódico acuoso saturado, otra capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío produciendo un aceite. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 20%/hexanos) produjo 3-benciloxi-4-metoxifenol (5.8 g).
Etapa B A una solución de 3-benciloxi-4-metoxifenol (3 g) en DMSO (2 ml) se añadió t-butóxido potásico (1.6 g). Después de 30 minutos, se añadió 4-cloro-3,5-dimetil-nitrobenceno (2 g) y la solución resultante se calentó a 80°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y NaOH acuoso 1 N y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío produciendo 4-(3-benciloxi-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetilnitrobenceno (1.9 g) en forma de un sólido naranja.
Etapa C Se agitaron durante 4 horas una solución de 4-(3-bencilox¡-4-metox¡fenoxi)-3,5-dimetilnitorbenceno (1.65 g), TFA (3.5 ml) y tioanisol (2.2 ml). La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida produjo 4-(3-hidroxi-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetiln¡trobenceno (1.2 g) en forma de un aceite amarillo.
Etapa D Una solución de 4-(3-hidroxi-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetiinitrobenceno (150 mg), ácido fenilborónico (190 mg), acetato de cobre
(II) (189 mg) y TEA (0.22 m) en diclorometano (4 ml) se agitó durante 6 horas.
La reacción se diluyó en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, se secó cobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (DEE al 10%/éter de petróleo) produciendo 4-(3-fenoxi-4-metoxifenoxi)-3,5-dimetil-nitrobenceno (130 mg) en forma de un sólido incoloro. Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 7-1 a 7-9 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 7.
EJEMPLO 7-1 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenoxi-fenoxi)-fenil- oxámico
Encontrado: 460.
EJEMPLO 7-2 Ester etílico del ácido N-{3.5-d¡cloro-4-(3-(4-cloro-fenoxi)-4-hidroxi- fenoxi]-fenil}-oxámico
Encontrado: 495.
EJEMPLO 7-3 Acido N-{3.5-dicloro-4-[3-(4-cloro-fenoxi)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámico
Encontrado: 467.
EJEMPLO 7-4 Acido N-{3.5-dicloro-4-(4-hidroxi-3-fenoxi-fenoxi)-fenil]-oxámico
Encontrado: 432.
EJEMPLO 7-5 Ester etílico del ácido N-{3.5-dicloro-4-(3-(4-fluoro-fenoxi)-4-hidroxi- fenoxi]-fenil}-oxámico
Encontrado: 478.
EJEMPLO 7-6 Ester etílico del ácido N-{3.5-dícloro-4-(3-(4-fluoro-fenoxi)-4-hidroxi- fenoxi]-fenil}-oxámico
Encontrado: 450.
EJEMPLO 7-7 Acido N-{4-(3-(4-fluoro-fenoxi)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxámico
Encontrado: 410.
EJEMPLO 7-8 Acido N-[4-(4-hidroxi-3-fenoxi-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]-oxámico
Encontrado: 392.
EJEMPLO 7-9 Acido N-{4-[3-(4-cloro-fenoxi)-4-hidroxi-fenoxi]-3.5-dimetil-fenil}-oxám¡co
Encontrado: 426.
EJEMPLO 8 2.2-Dimetil-7-hidroxi-4-metoxiindano
Etapa A A una solución enfriada (0°C) y agitada de 4,7-dimetoxiindan-1-ona (1 g) en THF (20 ml) se añadió hexametildisilazano de litio (6.2 ml de una solución 1 M en THF). Después de 45 minutos se añadió yoduro de metilo (0.4 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 3hor as.
Etapa B Después de agitar a TA y después de la adición del primer equivalente de yoduro de metilo, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se añadió una porción más de hexametildisilizano de litio (6.2 ml).
Después de 45 minutos, se añadió yoduro de metilo (0.4 ml) y la mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 3 horas. La reacción se inactivo con cloruro amónico acuoso saturado, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta que se obtuvo un aceite oscuro. La cromatografía ultrarrápida (hexanos:cloroformo) produjo 2,2-dimetil-4,7-dimetoxi¡ndan-1-ona (1.0 g) en forma de un aceite pardo.
Etapa C A una solución enfriada (-78°C) y agitada de 2,2-dimetil-4,7-dimetoxi-indan-1-ona (1 g) en diclorometano (20 ml) se añadió tricloruro de boro (9 ml de una solución 1 M en diclorometano) durante un período de 5 minutos. La reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 3 horas y después se volvió a enfriar a -78°C, se inactivo con hielo, se dejo calentar a TA y se agitó durante 1 hora. La reacción se extrajo con diclorometano, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico, se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía ultrarrápida produciendo 2,2-dimetil-7-h¡droxi-4-metoxiindan-1-ona (0.85 g) en forma de un aceite castaño.
Etapa D A una solución agitada de 2,2-dimetil-7-hidroxi-4-metoxiindan-1-ona (500 mg) y ácido metanosulfónico (466 mg) en diclorometano (12 ml) se añadió trietilsilano (564 mg). Cada 0.5 horas durante un período de 3 horas, se añadieron porciones adicionales de ácido metanosulfónico y trietilsilano. La reacción se repartió entre agua y diclorometano, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el aceite resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (mezcla 1:1 de cloroformo: hexanos) produciendo 2,2-dimetil-7-hidroxi-4-metoxiindano (230 mg) en forma de un sólido ceroso incoloro. Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 8-1 a 8-8 se prepararon usando procedimientos análogos a los descritos en el ejemplo 8 y por los esquemas K y L.
EJEMPLO 8-1 Acido N-r3-cloro-4-(7-hidroxi-2.2-dimetil-indan-4-iloxi)-5-metil-fen¡p- oxámico
Punto de fusión encontrado: 226-229°C (desc.).
EJEMPLO 8-2 Acido N-r4-,7-hidroxi-indan-4-iloxi)-3,5-dimetil-fen¡p-oxámico
EM encontrado: 340.
EJEMPLO 8-3 Acido N-r3-cloro-4-(7-hidroxi-indan-4-iloxi)-5-metil-fen¡ll-oxámico
EM encontrado: 360.
EJEMPLO 8-4 Ester etílico del ácido N-.4-(7-hidroxi-indan-4-iloxi)-3,5-dimetil-feniri- oxámico
EM encontrado: 368.
EJEMPLO 8-5 N-.4-.7-hidroxi-indan-4-ilox¡)-3.5-dimetil-fenH.-oxamida
EM encontrado: 339.
EJEMPLO 8-6 N-.3-cloro-4-.7-hidroxi-indan-4-iloxi)-5-metil-fen¡p-oxamida
EM encontrado: 360.
EJEMPLO 8-7 Acido N-r3-cloro-4-(4-hidroxi-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-5-metil- fenill-oxámico
EM encontrado: 374.
EJEMPLO 8-8 N-r3-cloro-4-(4-hidroxi-5.6.7.8-tetrahidro-naftalen-1-iloxi)-5-metil-fenin- oxamida
EM encontrado: 373.
EJEMPLO 9 Ester etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-fenoximetil)-4-hidroxi- fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico
Etapa A A una solución enfriada (-78°C) y agitada de 5-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2-metoxi-benzaldehído (10 g) en diclorometano (300 ml) se añadió gota a gota tribromuro de boro (23.3 g). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1.5 horas, se añadió hielo para ¡nactivar la reacción y se trató con acetato de etilo/agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y el aceite resultante se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice (eluyendo con cloroformo), produciendo 5-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-benzaldehído (8.65 g) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa B A una solución enfriada (0°C) y agitada de 5-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2-hidroxi-benzaldehído (8.6 g) en DMF (130 ml), se añadió hidruro sódico (1.3 g de hidruro sódico al 60% en aceite), el baño de refrigeración se retiró después de 5 minutos y la mezcla espesa se dejó en agitación a TA durante 45 minutos. Se añadió cloruro de trimetilsiloxietoximetilo (5.59 g) y la agitación se continuó durante 16 horas. La reacción se interrumpió con cloruro amónico saturado a la mitad, se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío produciendo un aceite pardo. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 10-20%:hexanos) produjo 5-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-benzaldehído (12.1 g) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa C A una solución enfriada (-78°C) y agitada de 5-(cloro-6-metil-4-nitro-fenox¡)-2-(2-trimet¡lsilan¡l-etoximetox¡)-benzaldehído (10 g) en THF (200 ml) se añadió hidruro de diisobutilaluminio (46 ml de una solución 1 M en THF). Después de 30 minutos, se añadió tartrato de sodio y potasio 0.5 M (100 ml) y la mezcla resultante se dejó calentar a TA. La extracción con acetato de etilo, el secado sobre sulfato sódico y la concentración al vacío produjo [5-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2-(2-trimet¡lsilanil-etoximetoxi)-fenil]-MeOH (10.6 g), que se utilizó en la etapa D sin purificación adicional.
Etapa D A una solución de [5-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenil]-MeOH (250 mg), trifenil-fosfina (300 mg) y p-fluorofenol (95 mg) se añadió 1,1'-(azodicarbonil)dipiperid¡na (214 mg). Después de 18 horas, se añadieron hexanos, los sólidos se filtraron, se lavaron con más porciones de hexanos y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (hexanos-acetato de etilo al 2%/hexanos) produciendo {2-[4-(2-cloro-6-metil-4-n¡tro-fenoxi)-2-(4-fluoro-fenoximetil)-fenoximetox¡]-etil}-trimetilsilano (300 mg) en forma de un aceite.
Etapa E A una solución agitada de {2-[4-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2- (4-fluoro-fenoximet¡l)-fenoximetoxi]-etil}-trimetilsilano (280 mg) en MeOH (2.5 ml)/THF (0.2 ml) se añadió ácido sulfúrico al 6% en MeOH (2.5 ml) y la solución resultante se agitó durante 1 hora. La reacción se interrumpió con bicarbonato sódico acuoso 1 N, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 15%hexanos) produjo 4-(2-cloro-6-metil-4-n¡tro-fenoxi)-2-(4-fluorofen-oximetil)-fenol (170 mg) en forma de un semisólido amarillo.
Etapa F A una solución caliente (a 100°C) de 4-(2-cloro-6-metil-4-nitro-fenoxi)-2-(4-fluorofenoximetil)-fenol (100 mg) en ácido acético glacial (2.5 ml) se añadió polvo de cinc (243 mg) y el calentamiento se continuó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con bicarbonato sódico acuoso 1 M, se secó sobre sulfato sódico, se concentró al vacío y se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30%/hexanos) produciendo 4-(4- amino-2-cloro-6-metil-fenoxi)-2-(4-fluyoro-fenoximetil)-fenol (90 mg) en forma de un sólido castaño.
Etapa G Una solución de 4-(4-amino-2-cloro-6-metil-fenox¡)-2-(4-fluoro-fenoxi-metil)-fenol (90 mg) en oxilato de dietilo (1 ml) se calentó a 125°C durante 18 horas. La solución resultante se sometió a cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo al 30%/hexanos) produciendo éster etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-fenox¡metil)-4-h¡droxi-fenox¡]-5-metil-fenil}-oxámico (70 mg). Usando los materiales de partida apropiados, el ejemplo 9-1 se preparo de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 9.
EJEMPLO 9-1 Ester etílico del ácido N-[3-cloro-4-(4-hidroxi-3-fenoximetil-fenoxi)-5- metil-fenil] -oxámico
EM encontrado: 454.
EJEMPLO 10 Ester etílico del ácido N-[3.5-d¡cloro-4-(1H-indol-5-iloxi)-fenil]-oxámico
Etapa A Se añadió carbonato potásico (0.71 g, 5.12 mmoles) a una solución de 5-hidroxiindol (0.62 g, 4.66 mmoles) y 3,5-dicloro-4-yodonitrobenceno (1.48 g, 4.66 mmoles) en N-metilpirrolidona 810 ml). La mezcla resultante se agitó a 125°C durante 3 horas y se enfrió a TA. La mezcla se vertió en HCl 1 N (100 ml) y se extrajo con CH2CI2 (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con HCl 1 N (2 x 50 ml), H20 (3 x 100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) y después se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (CH2CI2 al 35% en hexanos) dando un sólido amarillo. EM calculado: 322. Encontrado: 321.2 (M-1).
Etapa B El compuesto del título del ejemplo 10 se preparó a partir del producto de la etapa A por medio de hidrogenación y formación de oxamato. EM calculado: 392.0. Encontrado: 391.2 (M-1). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 10-1 a 10-7 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 10.
EJEMPLO 10-1 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 392.0. Encontrado: 391.2 (M-1).
EJEMPLO 10-2 Acido N-[3.5-dicloro-4-(1 H-indol-5-iloxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 364.0. Encontrado: 363.1 (M-1).
EJEMPLO 10-3 N-[3.5-Dicloro-4-(1H-indol-5-iloxi)-fenil] -oxámico
EM calculado: 372.1. Encontrado: 371.2 (M-1).
EJEMPLO 10-4 Acido N-[3-cloro-4-(1 H-indol-5-iloxi)-5-metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 344.1. Encontrado: 343.2 (M-1).
EJEMPLO 10-5 N-[3-Cloro-4-(1 H-indol-5-iloxi)-5-metil-fenil]-oxamida
EM calculado: 343.1. Encontrado: 342.2 (M-1).
EJEMPLO 10-6 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-fenil]- oxámico
EM calculado: 406.0. Encontrado: 405.2 (M-1).
EJEMPLO 10-7 Acido N-[3.5-dicloro-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 378.0. Encontrado: 377.1 (M-1 ).
EJEMPLO 11 Acido N-[3.5-dicloro-4-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)-fenil]-oxámico
Etapa A Una mezcla de 3-metil-4-fluorofenol (99 mg, 0.79 mmoles), hidróxido potásico (53 mg, 0.94 mmoles), 4-yodo-3,5-dicloro-nitrobenceno (250 mg, 0.79 mmoles) y tamices moleculares de 4A (75 mg) en N-metilpirrolidinona (3 ml) se agitó a 130°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (20 ml) enfriado con hielo y se añadió EtOAc (25 ml). La fase de EtOAc se separó y se lavó con HCl 1 N (3 x 25 ml) y salmuera (25 ml). La solución de EtOAc se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (hexanos:CH2Ci2 = 7:3) produciendo 3,5-dicloro-4-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)-nitrobenceno (207 mg). EM calculado: 315.0. Encontrado: 315.0 (M).
Etapa B Se preparó éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)-fenil]-oxámico a partir de 3,5-dicloro-4-(4-fluoro-3-metil-fenox¡)-nitrobenceno mediante hidrogenación y acilación. EM calculado: 385.0. Encontrado: 384.0 (M-1).
Etapa C Se preparó ácido N-[3,5-dicloro-4-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)-fenil]-oxámico a partir del éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)-fenil]-oxámico por medio de hidrólisis. EM encontrado: 357.0. Encontrado: 356.2 (M-1). Usando los materiales de partida apropiados, los ejemplos 11-1 a 11-13 se prepararon de una forma análoga a la descrita en el ejemplo 11.
EJEMPL0 11-1 Acido N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]-oxám¡co
EM calculado: 303.1. Encontrado: 302.2 (M-1).
EJEMPLO 11-2 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 371.0. Encontrado: 369.9 (M-1 ).
EJEMPLO 11-3 Ester etílico del ácido N-[3.5-dicloro-4-(3.4-difluoro-fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 389.0. Encontrado: 387.9 (M-1).
EJEMPLO 11-4 Ester etílico del ácido N-f3.5-dicloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-fen¡n- oxámico
EM calculado: 405.0. Encontrado: 403.9 (M-1).
EJEMPLO 11-5 Acido N-[4-(3.4-difluoro-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]-oxámico
EM calculado: 321.1. Encontrado: 320.1 (M-1).
EJEMPLO 11-6 Acido N-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]-oxámico
EM calculado: 337.1. Encontrado: 335.9 (M-1 ).
EJEMPLO 11-7 Acido N-[4-(4-fluoro-3-metil-fenoxi)-3.5-dimetil-fenil]-oxámico
EM calculado: 317.7. Encontrado: 316.1 (M-1).
EJEMPLO 11-8 Acido N-[3.5-d¡cloro-4-(4-fluoro-fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 343.0. Encontrado: 342.1 (M-1).
EJEMPLO 11-9 Acido N-[3.5-dicloro-4-(3.4-difluoro-fenoxi)-fenil]-oxámico
EM calculado: 361.0. Encontrado: 360.1 (M-1).
EJEMPLO 11-10 Acido N-[3.5-dicloro-4-(3-cloro-4-fluoro-fenoxi)-fenil]-oxalámico
EM calculado: 376.9. Encontrado: 376.1 (M-1).
EJEMPLO 11-11 Ester etílico del ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-fluoro-fenox¡]- 3.5-dimetil-fenil}-oxalámico
EM calculado: 442.2. Encontrado: 441.1 (M-1).
EJEMPLO 11-12 Acido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-fluoro-fenoxi]-3.5-dimetil- fenil}-oxalámico
EM calculado: 414.2. Encontrado: 413.3 (M-1).
EJEMPLO 11-13 Ester etílico del ácido N-[4-(4-fluoro-fenoxi)-3.5-d¡metil-fenil]-oxámico
EM calculado: 331.1. Encontrado: 330.2 (M-1).
Claims (28)
1.- Un compuesto de fórmula
(I) un profármaco del mismo, un isómero geométrico u óptico del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, de dicho profármaco o de dicho isómero, en la que: cada uno de R1, R2 y R3 es ¡ndependientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, trifluorometilo, -CN, -OCF3 u -O- alquilo Ci-6. R4 es hidrógeno, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados ¡ndependientemente entre el grupo Z, alquenilo C3-10, heterocicloalquilo, -S(0)2NR9R1°, -C(0)NR9R10, -(alquilo C?.6)-NR9R10, -NR9C(0)R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R10, -(alquilo d.6)-OR11, -OR11 o -S(0)aR12, con la condición de que, cuando R5 no es flúor, R4 es -S(0)2NR9R10, -C(0)NR9R10, -(alquilo C1.6)-NR9R10, - NR9C(0)R10, -NR9C(0)NR9R10, -NR9S(0)2R1°, -(alquilo C?-6)-OR11, -OR11 o -S(0)aR12; o R3 y R4 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo carbocíclico A de fórmula -(CH2)b- o un anillo heterocíclico ha seleccionado entre el grupo compuesto por -Q-(CH2)C y -(CH2)j-Q-(CH2)k-, en los que Q es O, S o NR17, estando cada uno de dichos anillos carbocíclico A y heterocíclico A opcionalmente sustituido ¡ndependientemente con uno o más sustituyentes seleccionados ¡ndependientemente entre alquilo C1-4, haluro u oxo; R5 es flúor, hidroxi, alcoxi C1-4 o OC(0)R9; o R4 y R5 pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico B seleccionado entre el grupo compuesto por -CR9=CR10-NH, -N=CR9-NH-, -CR9=CH-0- y CR9=CH-S-; R6 es hidrógeno, halógeno, alquilo C-?-4 o trifluorometilo; R7 es hidrógeno o alquilo C-?-6; R8 es -OR9 o -NR19R20; R9 y R10, cada vez que aparecen, son independientemente (A) hidrógeno, (B) alquilo C1-12 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados ¡ndependientemente entre el grupo V, (C) alquenilo C2-?2, (D) cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C.-ß, alquinilo C2-5, cicloalquilo C3-10, -CN, -NR13R14, oxo, -OR18, -COOR18 o arilo opcionalmente sustituido con X e Y, (E) arilo opcionalmente sustituido con X e Y, o (F) het opcionalmente sustituido con X e Y; o R9 y R10, cada vez que aparecen, pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo heterocíclico C que además contiene opcionalmente un segundo heterogrupo seleccionado entre el grupo compuesto por -O-, -NR13- y -S-, y además está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo d.15, oxo, -NR13R14, -OR18, -C(0)2R18, -CN, -C(0)R9, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, espirocicloalquilo C5-6 y un anillo carbocíclico B seleccionado entre el grupo compuesto por anillos carbocíclicos de 5, 6, 7 u 8 miembros, parcial y totalmente saturados, e insaturados, incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que dicho anillo carbocíclico B esté condensado con un anillo carbocíclico C seleccionado entre el grupo compuesto por anillos carbocíclicos de 5, 6, 7 u 8 miembros parcial y totalmente saturados, e insaturados; R11 es alquilo C?-?2 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo V, alquenilo C2.-?2, cicloalquilo C3-10. trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, -C(0)NR9R10 o -C(0)R9; R12 es alquilo C?-?2 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo V, alquenilo C2-?2, cicloalquilo C3-?o> arilo opcionalmente sustituido con X e Y, o het opcionalmente sustituido con X e Y; R13 y R14, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(alquilo C?-„)-alcoxi C1-6, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C1-4) -arilo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C1-4) -heterociclo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C1-4) -hidroxi, -(alquil C1-4) -poli-halo, (alquil C1-4) -CONR15R16 o cicloalquilo C3-10. R15 y R16, cada vez que aparecen, son independientemente hidrógeno, alquilo C.-6, cicloalquilo C3-10 o arilo opcionalmente sustituido con X e Y; R17 es hidrógeno, alquilo C-?-6, -COR9 o -S02R9; R18 es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6> -(alquil C1-6) -alcoxi C1-6, arilo opcionalmente sustituido con X e Y, het opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C1-4) -arilo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C1-4) -heterociclo opcionalmente sustituido con X e Y, -(alquil C1-4) -hidroxi, -(alquil C1-4) -halo, -(alquil C1-4) -poli-halo, (alquil C1-4) -CONR15R16, -(alquil C1-4) - (alcoxi C1-4) o cicloalquilo C3-10; 19 es hidrógeno o alquilo C-i-ß; R20 es hidrógeno o alquilo C1-6; W es O, S(0)d, CH2 o NR9; el grupo Z es alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halógeno, -CF3, -OCF3, hidroxi, oxo, -CN, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo, -S(0)aR12, -S(0)2NR9R10, -C(0)R9R10 y -NR9R10; el grupo V es halógeno, -NR13R14, -OCF3, -OR9, oxo, trifluorometilo, -CN, cicloalquilo C3-10. arilo opcionalmente sustituido con X e Y, y het opcionalmente sustituido con X e Y; het cada vez que aparece, es un anillo heterocíclico D seleccionado entre el grupo compuesto por anillos heterocíclicos de 4, 5, 6, 7 y 8 miembros parcial y totalmente saturados, e insaturados, que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S, y que incluye cualquier grupo bicíclico en el que dicho anillo heterocíclico D esté condensado con un anillo de benceno o un anillo heterocíclico E seleccionado entre el grupo compuesto por anillos heterocíclicos de 4, 5, 6, 7 y 8 miembros parcial y totalmente saturados, e insaturados, que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por N, O y S; X e Y, cada vez que aparecen, son independientemente (A) hidrógeno, (B) halógeno, (C) trifluorometilo, (D) -OCF3, (E) -CN, (F) alquilo C.-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados ¡ndependientemente entre el grupo compuesto por halógeno, -OCF3, -CF3 y fenilo, (G) alcoxi C?-6, (H) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes ¡ndependientemente entre el grupo compuesto por halógeno, -OCF3, -CF3, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, (I) -C(0)2R13, (J) -C(0)NR13R14, (K) -C(0)R13, (L) NR13C(0)NR13R14 y (M) NR13C(0)R14; o X e Y, cada vez que aparece en la misma variable, pueden tomarse conjuntamente para formar (a) un anillo carbocíclico D de fórmula -(CH2)e- o (b) un anillo heterocíclico F seleccionado entre el grupo compuesto por -0(CH )fO-, (CH2)gNH- y -CH=CHNH-; cada uno de a y d son independientemente 0, 1 ó 2; b es 3, 4, 5, 6 ó 7; cada uno de c, f, g, j y k son ¡ndependientemente 2, 3, 4, 5, ó 6; y e es 3, 4, 5, 6 ó 7. 2. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1 , en el que W es oxígeno.
3. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 2, en el que R1 se localiza en la posición 3, R2 se localiza en la posición 5, R3 se localiza en la posición 2', R4 se localiza en la posición 3', R5 se localiza en la posición 4' y R6 se localiza en la posición 5'.
4.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 3, en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, bromo o cloro, R3 es hidrógeno, R4 es -C(0)NR9R10, -S(O) 2NR9R10 o S(O) aR12, o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar dicho anillo carbocíclico A de fórmula -(CH2) - o dicho anillo heterocíclico ha seleccionado entre el grupo compuesto por -Q-(CH2) c- y -(CH2) j -Q- (CH2) k-, en los que Q es O, S o NR17, estando dichos anillos carbocíclico A y heterocíclico A opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haluro u oxo, R5 es flúor o hidroxi, R8 es hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, NH2 o NH (CHs), y tanto R6 como R7 son hidrógeno.
5.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 4, en el que cada uno de R3 y R4 se toman conjuntamente para formar dicho anillo carbocíclico A de fórmula -(CH2) b-opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-4, haluro u oxo.
6.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 5, en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente metilo o cloro, R3 y R4 tomados conjuntamente forman -(CH2) 3-, -CH2-C(CH3)2-CH2- o -(CH2) -, R5es hidroxi y R8 es hidroxi o etoxi.
7.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 4, en el que R4 es -C(0)NR9R10.
8.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 7, en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente metilo o cloro, R5 es hidroxi, R8 es hidroxi o etoxi, R9 es metilo, etilo, isopropilo, .-propilo, isobutilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 4-fluorofenilo, -CH2-2-tienilo, ciclopropilo, -CH2-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cíclohexilo, -CH2-ciclohexilo, endo-2-norbornilo, exo-2-norbornilo, (S)-1 -feniletilo, (R)-1 -feniletilo, -CH2-2-clorofenilo, -CH2-4-clorofenilo, -CH2-4-fluorofenilo, -CH2-3-cloro-4-fluorofenilo, -CH2-2-cloro-4-florofenilo, -CH2-2- fluoro-4-clorofenilo, -CH2-3,4-difluorofenilo, -CH2-4-isopropilfenilo, -CH2-2,3-diclorofenilo, -CH2-2,4-diclorofenilo, -CH2-3,4-d¡clorofenilo, -CH2-3-trifluorometil-4-clorofenilo, 4-fenilfenilo, 3-(2,4-dimetil)pentilo, (R)-1-(1 -naftil) etilo, 1 ,1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropílo, 2,2-dimetilpropilo, (R)-1-(2-naftil)etilo, (R) -2-(1 -naftil) etilo, -CH2-(1 -naftilo), (R)-l-ciclohexiletilo, (S)-1-ciclohexiletilo, -CH2-3,4-met¡lenodioxifenilo, -CH2-4-f-butilfenilo, -CH2-2,3-diclorofenilo, 1 -indanilo, (R)-1 -indanilo, (S)-l-indanilo, 5-indanilo, 1 -(1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo) o (R)-1 -ciclohexiletilo, y R10 es hidrógeno, metilo o etilo, o R9 y R10 se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar N(CH2)7, N(CH2)6, N(CH2)5, N(CH2)4, morfolina,
9.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 4, en el que R4 es -S(O) 2NR9R10.
10.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 9, en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente metilo o cloro, R8 es hidroxi, isopropoxi o etoxi, R9 es hidrógeno, isopropilo, -CH2-2-tienilo, -CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, -(CH2) 2OH, exo-2-norbornilo, metilo, etilo, 4-fluorofenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-octilo o n-decilo, y R10 es hidrógeno o metilo, o R9 y R10 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar N(CH2,4, N(CH2)s, morfolina o
11.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 4, en el que R4 es -S(O) aR12.
12.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 11 , en el que cada uno de R1 y R2 son independientemente metilo o cloro, R8 es hidroxi o etoxi, y R12 es 4-clorofenilo, fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, CH2-ciclopropilo, isopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-ciciohexilo, ciclopentilo, CH2-4-fluorofenilo, 4-tolilo, metilo, etilo, n-butilo, CH2-fenilo o n-propilo.
13.- Una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 6, siendo dicha sal una sal de sodio o una sal de potasio.
14.- Una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 8, siendo dicha sal una sal de sodio o una sal de potasio.
15.- Una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 10, siendo dicha sal una sal de sodio o una sal de potasio.
16.- Una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 12, siendo dicha sal una sal de sodio o una sal de potasio.
17.- Un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1 , seleccionándose dicho compuesto entre el grupo compuesto por: ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidrox¡-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico, ácido N-[4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, ácido N-{4-[3-(ciclobutil-met¡l-carbamo¡l)-4-h¡drox¡-fenoxi]3,5-dimetil-fenil]-oxám¡co, ácido N-{3-cloro-4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-met¡l-fenil}-oxámico, ácido N-[4-(7-hidroxi-indan-4-ilox¡)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, ácido N-{3,5-dicloro-4-[3-ciclobutil-metil-carbamo¡l)-4-hidrox¡-fenoxi]-fenil}-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox¡)-fenilj-oxámico, ácido N-[4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox¡)-3,5-dimetil-fenilj-oxámico, ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico, ácido N-[4-(3-ciclobutiImetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimet¡l-fenil]-oxámico, ácido N-[4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidrox¡-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, ácido N-[4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fen¡l]-oxámico, ácido N-[3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenilj-oxámico, y ácido N-{3-cloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico.
18.- Una sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 17, siendo dicha sal una sal de sodio o una sal de potasio.
19.- Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto entre el grupo compuesto por: éster etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidrox¡-fenoxi)-5-metil-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[4-(3-ciclopropilsulfamoil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-feniI]-oxámico, éster etílico del ácido N-{4-[3-(ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hldrox¡-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámico, éster etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidrox¡-fenoxi]-5-metil-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[4-(7-hidroxi-¡ndan-4-iloxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxám¡co, éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-[3-ciclobutil-metil-carbamoil)-4-hidroxi-fenoxi]-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fen¡l]-oxámico, éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico; éster etílico del ácido N-[4-(3-ciclopropilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenox¡)-3,5-dimetil-fenil]-oxám¡co, éster etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclobutilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)- 5-metil-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[4-(3-ciclobutilmetanosulfoníl-4-hidroxi-fenoxi)-3,-5-dimetil-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidrox¡-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-5-metil-fenilj-oxámico, éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclopentilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[4-(3-ciclohex¡lmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil]-oxám¡co, éster etílico del ácido N-[3-cloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfoniI-4-hidroxi-fenox¡)-5-met¡l-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-(3-ciclohexilmetanosulfonil-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-[3,5-dicloro-4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi)-fenil]-oxámico, éster etílico del ácido N-{4-[3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenilj-oxámico, y éster etílico del ácido N-{3-cloro-4-[3-(-fluoro-bencenosulfonil)-4-hidroxi-fenoxi]-5-metil-fenil}-oxámico.
20.- El uso de un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable como el que se reclama en la reivindicación 1 , para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad de la tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero.
21.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en el que dicha afección es la obesidad.
22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 20, en donde dicho medicamento se administra también con un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa.
23.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable como los definidos en la reivindicación 1 , y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
24.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad de la tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, en un mamífero, que comprende un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable como los definidos en la reivindicación 1 , y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
25.- Una composición como se ha definido en la reivindicación 24, en la que dicha afección es la obesidad.
26.- Una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 24 que incluye además un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa.
27.- Un estuche para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo compuesto por obesidad, hiperlipidemia, glaucoma, arritmia cardíaca, trastornos de la piel, enfermedad de la tiroides, hipotiroidismo, diabetes mellitus, aterosclerosis, hipertensión, enfermedad cardíaca, coronaria, hipercolesterolemia, depresión y osteoporosis, que comprende: un primer compuesto, siendo dicho primer compuesto un compuesto, profármaco, isómero o sal farmacéuticamente aceptable como los definidos en la reivindicación 1 , y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; un segundo compuesto, siendo dicho segundo compuesto un agente anorexígeno o un inhibidor de lipasa, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable, en una segunda forma de dosificación unitaria; y un recipiente.
28.- Un estuche como el definido en la reivindicación 27 en el que dicha afección es la obesidad.
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