MXPA01008326A - - Google Patents

Description

PREPARACIONES LIPOSOMALES CAMPO TÉCNICO Esta invención se refiere a una preparación liposomal farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un derivado de ácido pipecólico que atrae especial interés últimamente por su excelente actividad inmunosupresora, particularmente un compuesto macrólido, por ejemplo un compuesto tricíclico conocido como tacrolimus (FK506) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la presente invención se refiere a una preparación liposomal que comprende el ingrediente activo anteriormente mencionado, atrapado en liposomas y como consecuencia capaz de mantener la solución estable en diversos medios tales como solución salina fisiológica, solución de glucosa para inyección, agua o jugos y, por lo tanto, que es aplicable a diversos métodos de administración incluyendo inyecciones tales como inyección intravenosa, inyección intramuscular, e inyecciones tópicas para la administración intraarticular y similares, la administración tópica tal como la aplicación a la piel, instilación en el ojo, administración nasal, e inhalación, y además, la administración oral y la administración rectal, etc. En particular, la presente invención se refiere a una preparación liposomal caracterizada por no contener colesterol y porque tiene una acción rápida para enfermedades tales como isquemia cerebral mediante administración en bolo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Como una preparación liposomal que contiene tacrolimus, por ejemplo, se han conocido aquellas preparadas mediante la incorporación de un estabilizador tal como colesterol dentro de un fosfolípido, como un ingrediente principal para la formación de liposoma ( O93/08802) . Con tal constitución, se hace posible preparar una preparación líquida a partir de tacrolimus, que es ligeramente soluble en agua. Incluso si tal preparación es puesta en contacto con un fluido corporal, la cristalización de un ingrediente activo no se produce, de modo que la preparación muestra excelente biodisponibilidad y es estable. Por lo tanto, la preparación puede tomar cualquier forma de dosis representada por inyección, instilación en el ojo, administración nasal, inhalación, absorbente percutáneo, inyección tópica y similares. Además, se hace posible también el aumentar la trasmigración intensa del tacrolimus a un sitio donde la transmigración de tacrolimus es particularmente deseada, y suprimir su transmigración a un sitio donde la transmigración no es necesariamente deseada. Se sabe que excelentes efectos en la práctica, tales como el aumento de la eficacia del fármaco, la reducción de los efectos colaterales y la persistencia de la eficacia del fármaco, son obtenidos como un resultado. La preparación liposomal muestra un excelente efecto para el tratamiento de enfermedades isquémicas cerebrales tales como el infarto cerebral . No obstante, ya que una membrana liposomal no es estable, la preparación liposomal no muestra suficiente acción rápida, como un anticoagulante, un agente fibrinolítico y un dilatador cerebrovascular utilizado como un tratamiento medicinal para el infarto cerebral. Por lo tanto, se ha requerido el desarrollar un fármaco que tenga una excelente acción rápida capaz de enfrentar una situación emergente tal como el infarto cerebral. Un objetivo de la presente invención es mejorar los problemas descritos anteriormente, con lo cual se proporciona una preparación liposomal que contiene el derivado del ácido pipecólico, que tiene una excelente acción rápida.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una preparación liposomal que comprende, como un ingrediente activo, un derivado del ácido pipecólico representado por un compuesto macrólido de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo atrapado en un liposoma. Los derivados del ácido pipecólico en la presente invención significan aquellos que tienen una actividad común, capaces de tener una afinidad para la inmunofilina tipo FKBP y que inhiben la peptidil-proril -isomerasa y/o la actividad de la enzima rotamasa, y que tienen una estructura química común, capaces de ser derivados del ácido pipecólico. Un ejemplo específico de los derivados del ácido pipecólico incluye un compuesto macrólido tal como el compuesto tricíclico de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : en donde cada uno de los pares adyacentes de R1 y R2 , R3 y R4, y R5 y R6 independientemente: a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes; o b) pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales éstos se unen; y R2 puede también ser un grupo alquilo; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con R1 ; R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, un estado donde un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo están unidos a un átomo de carbono, un estado donde dos átomos de hidrógeno están unidos a un átomo de carbono, o un grupo representado por la fórmula -CH20-; Y es un grupo oxo, un estado donde un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo están unidos a un átomo de carbono, un estado donde dos átomos de hidrógeno están unidos a un átomo de carbono, o un grupo representado por la fórmula =N-NR11R12 o N-OR13; R11 y R12 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo tosilo; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 y R23 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R24 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido el cual puede contener uno o más heteroátomos; y n representa un número entero de 1 ó 2. Además de las definiciones anteriores, Y, R10 y R23, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contienen átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno, y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi, un grupo bencilo, un grupo de la fórmula -CH2Se(C6H5) , y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Las definiciones utilizadas en la fórmula general (I) y los ejemplos específicos y preferidos del mismo se explican y se describen con detalle. El término "inferior" significa, a no ser que se indique de otro modo, un grupo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos preferibles del "grupo alquilo" y una porción alquilo del "grupo alcoxi" incluyen un residuo de hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, neopentilo y hexilo. Los ejemplos preferibles del grupo "grupo alquenilo" incluyen un residuo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene un doble enlace, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior tal como vinilo, propenilo (por ejemplo, alilo) , butenilo, metilpropenilo, pentenilo y hexenilo. Los ejemplos preferibles del "grupo arilo" incluyen fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, mesitilo y naftilo. Los grupos protectores preferibles en los "grupos hidroxilo protegidos" y en un "amino protegido" descritos posteriormente incluyen el grupo 1- (alquiltio inferior) (alquilo inferior) tal como un grupo alquiltiometilo inferior (por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, propiltiometilo, isopropiltiometilo, butiltiometilo, isobutiltiometilo, hexiltiometilo, etc.), más preferentemente el grupo alquiltiometilo de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente el metiltiometilo; el grupo sililo tri-sustituido tal como un grupo tri (alquilsililo inferior) (por ejemplo, trimetilsililo, tietrilsililo, tributilsililo, ter-butildimetilsililo, tri- ter-butilsililo, etc.) o un grupo (alquilo inferior) -díarilsililo (por ejemplo, metildifenilsililo, etildifenilsililo, propildifenilsililo, ter-butildifenilsililo, etc.), más preferentemente el grupo tri (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) sililo y el grupo (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) difenilsililo, más preferentemente el grupo ter-butildimetilsililo y el grupo ter-butildifenilsililo; y un grupo acilo tal como un grupo acilo alifático, aromático o un grupo acilo alifático sustituido con un grupo aromático, los cuales son derivados del ácido carboxílico, ácido sulfónico o ácido carbámico. Los ejemplos de los grupos acilo alifáticos incluyen un grupo alcanoilo inferior que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxilo, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, carboxiacetilo, carboxipropionilo, carboxibutirilo, carboxihexanoilo, etc . ; un grupo ciclo (alcoxi inferior) (alcanoilo inferior) que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alquilo inferior, por ejemplo, ciclopropiloxiacetilo, ciclobutiloxipropionilo, cicloheptiloxibutirilo, mentiloxiacetilo, mentiloxipropionilo, mentiloxibutirilo, mentiloxipentanoilo, mentiloxihexanoilo, etc.; un grupo canforsulfonilo; o un grupo alquilcarbamoilo inferior que tiene uno o más sustituyentes adecuados tales como carboxilo o carboxilo protegido, por ejemplo, carboxi (alquil inferior) carbamoilo (por ejemplo, carboximetilcarbamoilo, carboxietilcarbamoilo, carboxipropilcarbamoilo, carboxibuti1carbamoilo, carboxipentilcarbamoilo, carboxihexilcarbamoilo, etc.), el grupo tri (alquil inferior) silil (alcoxi inferior) carbonil (alquil inferior) carbamoilo (por ejemplo, trimetilsililmetoxicarboniletilcarbamoilo, trimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, trietiIsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, ter-butildimetilsililetoxicarbonilpropilcarbamoilo, tri-metilsililpropoxicarbonilbutilcarbamoilo, etc.) y similares . Los ejemplos de los grupos acilo aromáticos incluyen un grupo aroilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como nitro, por ejemplo, benzoilo, toluoilo, xiloilo, naftoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, nitronaftoilo, etc.; y un grupo arensulfonilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes tales como halógeno, por ejemplo, bencensulfonilo, toluensulfonilo, xilensulfonilo, naftalensulfonilo, fluorobencensulfonilo, clorobencensulfonilo, bromobencensulfonilo, yodobencensulfonilo, etc. Los ejemplos de los grupos acilo alifáticos sustituidos por un grupo aromático incluyen el grupo aril (alcanoilo inferior) que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes adecuados tales como alcoxi inferior o trihalo (alquilo inferior), por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilbutirilo, 2 - trifluorometil-2 -metoxi -2 -fenilacetilo, 2 -etil -2 - trifluorometil-2-fenilacetilo, 2 -trifluorometil-2-propoxi-2 -fenilacetilo, etc. Más preferentemente, los grupos acilo entre los grupos acilo anteriormente mencionados son el grupo alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono que tiene opcionalmente grupo carboxilo, ciclo (alcoxi de 5 a 6 átomos de carbono) (alcanoilo de 1 a 4 átomos de carbono) que tiene dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono en la porción cicloalquilo, grupo canforsulfonilo, grupo carboxi- (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carbamoilo, grupo tri (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) silil (alcoxicarbonil de 1 a 4 átomos de carbono) (alquilcarbamoilo de 1 a 4 átomos de carbono, grupo benzoilo que tiene opcionalmente uno o dos grupos nitro, grupo bencensulfonilo que tiene halógeno, o fenil (alcanoil de 1 a 4 átomos de carbono) que tiene alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y el grupo trihalo (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) . Entre estos, los más preferidos son los grupos acetilo, carboxipropionilo, mentiloxiacetilo, canforsulfonilo, benzoilo, nitrobenzoilo, dinitrobenzoilo, yodobencensulfonilo y 2-trifluorometil-2-metoxi-2-fenilacetilo . Los ejemplos preferibles del anillo heterocíclico "saturado o insaturado de 5 o de 6 miembros que contiene átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno" incluyen un grupo pirrolilo y un grupo tetrahidrofurilo . R24 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido el cual puede contener uno o más heteroátomos, y preferentemente R24 puede ser el grupo ciclo (alquilo de 5 a 7 átomos de carbono), y pueden ser ejemplificados los siguientes: a) un grupo 3 , 4-di-oxo-ciclohexilo; b) un grupo 3 -R20-4 -R21-ciclohexilo, en el cual R20 es hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo oxo, o un grupo -OCH2OCH2CH2OCH3 , y r21 es hidroxilo, -OCN, un grupo alcoxi, un heteroariloxi que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados, 1- o 2-tetrazolilo, un grupo -OCH2OCH2CH2OCH3 , un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxi , un grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi, o R25R6CHCOO- (en los cuales R25 es el grupo hidroxilo opcionalmente protegido, y R26 es hidrógeno o metilo, o R20 y R21 se combinan uno con el otro para formar un átomo de oxígeno en un anillo epóxido; o c) un grupo ciclopentilo sustituido con metoximetilo, hidroximetilo opcionalmente protegido, aciloximetilo (en el cual la porción acilo contiene opcionalmente ya sea el grupo dimetilamino el cual puede estar cuaternizado, o el grupo carboxilo que puede ser esterificado) , uno o más grupos amino y/o hidroxilo los cuales pueden ser protegidos, o aminooxaliloximetilo . Un ejemplo preferido es un grupo 2-formil-ciclopentilo . Una porción "heteroarilo que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados" del "heteroariloxi que puede estar sustituido con sustituyentes adecuados" puede ser uno de los ejemplificados por R1 del compuesto de la fórmula I de la Patente Europea EP-A-532 , 088 , dándose preferencia al grupo l-hidroxietilindol-5-ilo, la descripción de la cual se incorpora por referencia en la presente.

Los compuestos tricíclicos (I) y su sal farmacéuticamente aceptable para el uso en la presente invención son bien conocidos para tener excelente actividad inmunosupresora, actividad antimicrobiana y otras actividades farmacológicas y, como tales, son de valor para el tratamiento o prevención de reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos, enfermedades injerto versus huésped, enfermedades autoinmunes, y enfermedades infecciosas con un método de producción de éstos [Patentes Europeas EP-A-0184162 , EP-A-0323042, EP-A-423714, EP-A-427680, EP-A-465426, EP-A-480623, EP-A-532088, EP-A-532089, EP-A-569337, EP-A-626385, documentos WO89/05303, O93/05058, W096/31514, W091/13889, 091/19495, O93/04680, O93/5059, etc.], las descripciones de las cuales se incorporan por referencia en la presente. Particularmente, los compuestos que están diseñados como tacrolimus, FR900520 (ascomicina) , FR900523, y FR900525 son productos producidos por microorganismos del género Streptomyces , tales como Streptomyces tsukubaensi s No. 9993 (depositado con el Instituto Nacional de Biociencia y Agencia de Tecnología Humana de Ciencia y Tecnología Industrial (antiguamente Instituto de Investigación en Fermentación Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial), en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 5 de octubre de' 1984, número de acceso FERM BP-927) o Streptomyces hygroscopicus subsp . yakushimaensi s No. 7238 (depositada con el Instituto Nacional de Biociencia y Tecnología Humana, Agencia de Ciencia Industrial y Tecnología (antiguamente Instituto de Investigación en Fermentación Agencia de Ciencia y Tecnología Industrial), en 1-3, Higashi 1-chome, Tsukuba-shi, Ibaraki, Japón, fecha de depósito 12 de enero, 1985, número de acceso FERM BP-928) (EP-A- 0184162 ) . El tacrolimus de la siguiente fórmula química en particular, es un compuesto representativo.

Nombre químico: 17-alil-l , 14 -dihidroxi-12 - [2 - ( -hidroxi-3 -metoxiciclohexil) - 1-metilvinil] -23,25-dimetoxi-13 ,19,21, 27-tetrametil-ll , 28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1. O4,9] octacos-18-en-2 , 3,10,16-tetraona . Los ejemplos preferidos de los compuestos tricíclicos (I) son aquellos en donde cada uno de los pares adyacentes de R3 y R4 , y/o R5 y R6 independientemente forman otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales éstos están unidos; cada uno de R8 y R23 son independientemente un átomo de hidrógeno; R9 es un grupo hidroxilo; R10 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo o un grupo alilo; X es un grupo oxo, un estado donde un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo están unidos a un átomo de carbono, un estado donde dos átomos de hidrógeno están unidos a un átomo de carbono, o a un grupo oxo; Y es un grupo oxo; cada uno de R14, R15, R16, R17, R18, R19 y R22 es un grupo metilo; R24 es un grupo 3 -R20-4 -R21-ciclohexilo, en el cual R20 es el grupo hidroxilo, un grupo alcoxi, un grupo oxo, o un grupo -OCH2OCH2CH2OCH3, y R21 es hidroxilo, -OCN, un grupo alcoxi, un heteroariloxi que puede ser sustituido con sustituyentes adecuados, un grupo 1- o 2 -tetrazolilo o un grupo -OCH2OCH2CH2OCH3 , un grupo hidroxilo protegido, cloro, bromo, yodo, aminooxaliloxi, un grupo azido, p-toliloxitiocarboniloxi, o R25R26CHCOO- , en el cual R25 es el grupo hidroxilo opcionalmente protegido o amino protegido, y R26 es hidrógeno o metilo, o R20 y R21 conjuntamente forman un átomo de oxígeno en un anillo epóxido; y n es un número entero de 1 ó 2. Los compuestos tricíclicos (I) más preferidos son, además de tacrolimas, los derivados de ascomicina tales como ascomicina halogenada (ASM 981) (por ejemplo, 33 -epi-cloro-33 -desoxiascomicina) , que se describe en la Patente Europea EP-A-427680, Ejemplo 66a, 32-0- (l-hidroxietilindol-5-il) ascomicina (L-732,531) , que se describe en la Patente Europea EP-A-532088, 32- ( 1H-tetrazolil- 1- il ) ascomicina (ABT281) que se describe en WO93/04680, etc. Como los otros efectos preferibles de los compuestos macrólidos, se pueden ejemplificar la rapamicina (THE MERCK INDEX (12a. edición), No. 8288) y sus derivados. El ejemplo preferible de los derivados es un derivado O-sustituido en el cual el hidroxilo en la posición 40 de la fórmula A ilustrada en la página 1 de 095/16691 es reemplazado con -ORi en el cual Rx es hidroxialquilo, hidroalcoxialquilo, acilaminoalquilo o aminoalquilo; por ejemplo, 40-O- (2-hidroxi) etil-rapamicina, 40-O- (3 -hidroxi) propil-rapamicina, 40-O-[2- (2-hidroxi) etoxi] etil-rapamicina y 40-O-(2-acetaminoetil) -rapamicina . Estos derivados O-sustituidos pueden ser producidos mediante la reacción de rapamicina (o t dihidro o desoxo-rapamicina) con un radical orgánico enlazado al grupo saliente (por ejemplo RX donde R es un radical orgánico que es deseado como el 0-sustituyente, tal como la porción alquilo, alilo, o bencilo, y X es un grupo saliente tal como CC13C (NH) O o CF3S03) bajo las condiciones de reacción adecuadas. Las condiciones pueden ser condiciones acidas o neutras, por ejemplo en presencia de un ácido como el ácido trifluorometansulfónico, ácido canforsulfónico, ácido p-toluensulfónico o su respectivas sales de piridinio o de piridinio sustituido cuando X es CC13C(NH)0 o en presencia de una base como piridina, una piridina sustituida, diisopropiletilamina o pentametilpiperidina cuando X es CF3S03. La más preferible es la 40 -O- (2 -hidroxi) etil -rapamicina, que se describe en O94/09010, la cual se incorpora por referencia en la presente.

Los compuestos tricíclicos (I) , y la rapamicina y sus derivados, tienen una estructura básica similar, por ejemplo la estructura del macrólido tricíclico, y al menos una de las propiedades biológicas similares por ejemplo actividad inmunosupresora) . La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto tricíclico (I), la rapamicina y sus derivados puede ser una sal convencional no tóxica y farmacéuticamente aceptable tal como una sal con bases inorgánicas u orgánicas, específicamente, una sal de metal alcalino tal como la sal de sodio y la sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como la sal de calcio y la sal de magnesio, una sal de amonio y la sal de amina tal como una sal de trietilamina y la sal de N-bencil-N-metilamina . Con respecto a los derivados de ácido pipecólico y los compuestos macrólidos utilizados en la presente invención, se entiende que pueden existir confórmeros, y uno o más pares de estereoisómeros tales como isómeros ópticos, debido a uno o varios átomos de carbono asimétricos e isómeros geométricos debido a uno o varios dobles enlaces, y tales confórmeros e isómeros son también incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, los derivados del ácido pipecólico y de los compuestos macrólidos pueden estar en la forma I de un solvato, el cual está incluido dentro del alcance de la presente invención. El solvato preferentemente incluye, por ejemplo, un hidrato y un etanolato. Además, los ejemplos de los derivados de ácido pipecólico, los cuales pueden ser utilizados para el objetivo de la presente invención, incluyen los siguientes : 1) el siguiente compuesto Way-124466 sintetizado mediante la reacción entre el 4-fenil-1 , 2 , 4-triazolin-3 , 5-diona y la rapamicina (Ocain et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 192, No. 3, 1993) ; 2) el compuesto derivado de ácido pipecólico referido como RAP-Pa (Carkraborty et al., Chemistry and Biology, marzo de 1995, 2: 157-161); 3) el siguiente compuesto derivado del ácido pipecólico (Ikeda et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4143-4144) ; 4) ang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 9, pp . 1161-1166, 1994, particularmente los compuestos derivados del ácido pipecólico descritos como los compuestos 2a-2d; 5) el siguiente derivado del ácido pipecólico (Birkenshaw et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 21, pp . 2501-2506, 1994) ; 6) Holt et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 9925-9938, particularmente los compuestos derivados del ácido pipecólico como los compuestos 4-14; 7) los compuestos derivados del ácido pipecólico descritos en Caffer et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 21, pp . 2507-2510, 1994; 8) los compuestos derivados del ácido pipecólico descritos en Teague et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 3, No. 10, pp . 1947- 1950, 1993;. • i 9) Yamashita et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 2, pp . 325-328, 1994, particularmente los compuestos derivados del ácido pipecólico descritos como los compuestos 11, 12 y 19; 10) Holt et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 2, pp . 315-320, 1994, en particular los compuestos derivados del ácido pipecólico como los compuestos 3-21 y 23-24; 11) Holt et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 3, No. 10, p . 1977-1980, 1993, particularmente los compuestos derivados del ácido pipecólico descritos como los compuestos 3-15; 12) Hauske et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 4284-4296, particularmente los compuestos derivados del ácido pipecólico descritos como los compuestos 6, 9-10, 21-24, 26, 28, 31-32 y 52-55; 13) los derivados del ácido pipecólico descritos en Teague et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 13, pp . 1581-1584, 1994; y 14) Stocks et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 12, 1457-1460, 1994, particularmente los compuestos derivados del ácido pipecólico descritos como los compuestos 2, 15-17. La preparación liposomal de la presente invención contiene esencialmente el derivado de ácido pipecólico anteriormente descrito, atrapado dentro de liposomas, y otras condiciones tales como la estructura, composición, método de producción y tamaño de liposomas, y los tipos de los compuestos que pueden ser utilizados en combinación con liposomas no están específicamente limitados, a no ser que estas condiciones afecten de manera adversa una acción rápida del fármaco y a no ser que estas condiciones aseguren el atrapamiento estable de los derivados de ácido pipecólico dentro de liposomas. De este modo, la estructura de liposoma puede ser una vesícula unilaminar grande (LUV) , una vesícula multilaminar (MLV) o una vesícula unilaminar pequeña (SUV) . Por lo tanto, el tamaño puede estar en el intervalo de 200 a 1,000 nm para LUV, de 400 a 3,500 nm para MLV y de 20 a 50 nm para SUV en diámetro de partícula. La SUV, la cual muestra baja acumulación dentro de un sistema reticuloendotelial (RES) es preferida. Como el liposoma que constituye la estructura liposomal, se utilizan fosfolípidos y nitrolípidos . En general, son preferidos los fosfolípidos. Los ejemplos de los mismos incluyen fosfolípidos naturales tales como lecitina de yema de huevo (fosfatidilcolina) , lecitina de soya, lisolecitina, esfingomielina, ácido fosfatídico, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, fosfatidiletanolamina, difosfatidilglicerol , cardiolipina, plasmalógeno, y así sucesivamente, o productos de hidrogenación obtenibles de dichos fosfolípidos mediante tecnología convencional; y fosfolípidos sintéticos tales como fosfato de dicetilo, diestearoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidiletanolamina, dipalmitoilfosfatidilserina, eleoestearoilfosfatidilcolina, eleoestearoilfosfatidiletanolamina, eleoestearoilfosfatidilserina y así sucesivamente, los más preferidos incluyen lecitinas, y el más preferido es la lecitina de yema de huevo. Los lípidos que incluyen estos fosfolípidos pueden ser utilizados solos, o dos o más tipos de ellos pueden ser utilizados en combinación. En este caso, los lípidos en los cuales el grupo electronegativo en el grupo fosfatidilo y el grupo electropositvo en el grupo atómico (etanolamina, colina y similares) enlazado a éste, están eléctricamente balanceados de modo que la molécula completa es eléctricamente neutra. Por ejemplo lecitinas, esfingomielina, fosfatidiletanolamina, diestearilfosfatidilcolina y similares, son frecuentemente utilizadas solas. En contraste, los lípidos que son electronegativos como un todo, en los cuales el grupo atópico (tales como serina, glicerol, inositol o similares) combinados al grupo fosfatidilo (grupo electronegativo) es eléctricamente neutro, por ejemplo, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol y similares o lípidos tales como ácido fosfatídico o fosfato de dicetilo, los cuales son electronegativos, pueden ser utilizados independientemente como el lípido en esta invención, pero es más bien recomendado que éstos sena utilizados en combinación con el lípido neutro tales como aquellos mencionados anteriormente. Entre éstos, el ácido fosfatídico y el fosfato de dicetilo no actúan como el fosfolípido principal en la formación del liposoma pero son conocidos como aditivos formadores de liposomas. Considerando la estabilidad y el manejo de la preparación liposomal en la presente invención, pueden ser preferentemente utilizados los aditivos tales como los excipientes y/o estabilizadores. Los estabilizadores utilizados preferentemente en la presente invención incluyen, por ejemplo, estearilamina, a-tocoferol, gangliósidos, sulfatidas de glucolípido ácido; un tipo de glucolípido ácido y glucolípidos que tienen un grupo ácido sulfúrico.

Los excipientes utilizados preferentemente en la presente invención incluyen, por ejemplo, un sacárido sólido farmacéuticamente aceptable tal como monosacárido (por ejemplo, dextrosa, galactosa, sorbitol, xilitol, manitol), disacárido (por ejemplo, sacarosa, lactosa, maltosa, trehalosa) , entre éstos la lactosa y la maltosa pueden ser más preferentemente utilizados, especialmente la maltosa puede ser más preferentemente utilizada. Cuando el liposoma es preparado mediante el uso de colesteroles , una acción rápida puede ser difícilmente obtenida al mismo nivel que aquel que va a ser requerido en la presente invención y es probable que los colesteroles ejerzan en general influencia no deseada sobre el infarto cerebral. Por lo tanto, los colesteroles no son utilizados en la presente invención. Es también posible utilizar a-tocoferol con la expectativa de una función para un antioxidante. Una proporción en peso del derivado de ácido pipecólico al lípido para la formación de la estructura liposomal no es específicamente limitada siempre y cuando una preparación liposomal que sea capaz de ejercer la solubilidad rápida deseada, pueda ser preparada, pero está dentro del intervalo de 1:1 a 1:500, más preferentemente de 1:5 a 1:100, y más preferentemente de 1:10 a 1:40. Considerando la estabilidad y el manejo de la preparación liposomal en la presente invención, un excipiente es preferentemente utilizado. La cantidad del excipiente no está específicamente limitada, pero la proporción en peso del derivado de ácido pipecólico al estabilizador está dentro del intervalo de 1:10 a 1:1000, más preferentemente de 1:20 a 1:500, y lo más preferentemente de 1:100 a 1:400. Para estabilizar el liposoma, la cantidad del estabilizador que va a ser agregado no está específicamente limitada, pero el porcentaje en peso del estabilizador al lípido formador del liposoma está preferentemente dentro del intervalo de 0.01 a 5%, más preferentemente de 0.05 a 2%, y lo más preferentemente de 0.1 a 1%. En vista de la estabilidad del almacenamiento, la preparación liposomal de la presente invención se proporciona preferentemente en la forma de un producto anhidro (por ejemplo un producto liofilizado) el cual está libre del solvente, más preferentemente en la forma de una preparación sólida que tiene la característica de que la preparación liposomal que incluye un derivado del ácido pipecólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dispersa en un sacárido farmacéuticamente aceptable como un excipiente. En el uso, la preparación liposomal es por ejemplo, intravenosamente inyectada después de ser redispersada en un solvente tal como agua destilada para inyección. En el caso donde las enfermedades isquémicas cerebrales tales como el infarto cerebral sean tratadas utilizando la preparación de la presente invención, la administración de bolo intravenoso o la administración de infusión rápida es la más preferida. La concentración del derivado de ácido pipecólico es preferentemente ajustada dentro del intervalo de 0.01 a 100 mg/ml, más preferentemente de 0.05 a 50 mg/ml, y lo más preferentemente de 0.1 a 10 mg/ml, después de terminar la redispersión. Por otra parte, la dosis del derivado de ácido pipecólico que va a ser administrada por la preparación liposomal de la presente invención es apropiadamente ajustada dependiendo del tipo de derivado, de la edad de los pacientes, y de las condiciones de las enfermedades que van a ser tratadas . En el caso donde el derivado de ácido pipecólico sea un compuesto tricíclico (I), la preparación liposomal es preferentemente administrada en una dosis diaria dentro del intervalo de aproximadamente 0.01 a 1000 mg, preferentemente de 0.1 a 500 mg, y más preferentemente de 0.5 a 100 mg . Un tamaño de partícula del liposoma no está específicamente limitado, siempre y cuando el tamaño esté dentro del intervalo de un tamaño farmacéuticamente aceptable y en un intervalo tal como para ejercer una acción rápida. El tamaño del liposoma puede ser preferentemente de 1 a 200 nm, más preferentemente de 10 a 100 nm, y lo más preferentemente de 20 a 80 nm. Si es necesario, puede ser utilizado un filtro cuando un cilindro de inyección es llenado con una preparación liposomal redispersada en agua destilada para inyección. En este caso, puede ser utilizado un filtro convencional y el ejemplo preferido del mismo es un filtro con la propiedad de bajo enlace a las proteínas, libre de pirógenos, y estable, que tiene el tamaño de poro de 0.2 µm, 0.22 µm, 0.45 µm, 0.8 µm, ó 5 µm (Millipore SLGV025LS, SLHVM25LS, SL.AA025LS, SLSV025LS y similares) . La preparación liposomal de la presente invención puede ser preparada mediante los mismos pasos con los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Los ejemplos de la presente invención serán ilustrados, pero la presente invención no está limitada a los siguientes ejemplos, y pueden ser realizadas modificaciones sin apartarse de los fines descritos anteriormente en la presente y posteriormente, y son incluidos también en el alcance técnico de la presente invención . Los ejemplos preparativos de los compuestos de la presente invención serán descritos con detalle. 1) Ejemplo Preparativo 1 (método de inyección de EtOH) : Una solución obtenida mediante la disolución de 20 g de lecitina purificada de yema de huevo y 1 g de tacrolimus en 200 mi de etanol, se inyecta y se dispersa en una solución obtenida separadamente mediante la disolución de 200 g de lactosa en agua para inyección (1800 mi) con agitación utilizando un homomixer (homomezclador) . Después de la filtración de la dispersión a través de un filtro de 0.2 µm de policarbonato, el etanol en la dispersión filtrada es eliminado mediante evaporación bajo presión reducida y el agua para inyección es agregada a la dispersión para hacer un volumen total de 2000 mi. La dispersión obtenida se filtra a través de un filtro de policarbonato de 0.2 µm, cada 10 mi de la dispersión se llenan en un frasco, y luego se liofilizan. La preparación liposomal liofilizada resultante se redispersa en 9 mi de agua para inyección, y se obtiene una dispersión liposomal que contiene 0.5 mg/ml de tacrolimus y que tiene un diámetro de partícula promedio de 61.5 nm (medida mediante un método de dispersión de luz dinámica, Modelo C370 fabricado por NICOMP Company) . 2) Ejemplo Preparativo 2 (método de Extrusión) : Una solución obtenida mediante disolución de 5 g de lecitina purificada de yema de huevo y 0.25 g de tacrolimus en 100 mi de agua, se seca a vacío para formar una película delgada. La película delgada es dispersada en 500 mi de una solución acuosa de maltosa al 10% utilizando un mezclador de torbellino. La dispersión se filtra a su vez a través de filtros de policarbonato de 400 nm, 200 nm, 100 nm y 50 nm. Cada 10 mi del filtrado se llenan dentro de un frasco, y luego se liofilizan. La preparación liposomal liofilizada resultante se redispersa en 9 mi de agua para inyección, y se obtiene una dispersión liposomal que contiene 0.5 mg/ml de tacrolimus y que tiene un diámetro de partícula promedio de 110 nm (medida mediante un método de dispersión de luz dinámica, Modelo C370 fabricado pro NICOMP Company) . 3) Ejemplo Preparativo 3 (método de emulsión bajo alta presión) : Se obtiene una solución mediante la disolución de 20 g de lecitina de yema de huevo y 1 g de tacrolimus en 10 mi de etanol, se seca a vacío para formar una película delgada. Esta película delgada se dispersa en 2000 mi de una solución acuosa de maltosa al 10% utilizando un agitador magnético. La dispersión se trata utilizando una máquina de emulsificación a alta presión fabricada por Nanomizer Company, cada 10 mi de la emulsión liposomal resultante se llena dentro de un frasco, y luego se liofilizan. La preparación liposomal liofilizada resultante se redispersa en 9 mi de agua para inyección, y se obtiene una dispersión liposomal que contiene 0.5 mg/ml de tacrolimus y que tiene un diámetro de partícula promedio de 80 nm (medida por un método de dispersión de luz; dinámica, Modelo C370 fabricado por NICOMP, Co. ) . 4) Ejemplo Preparativo 4 De la misma .manera que en el Ejemplo Preparativo 1, se obtiene una preparación liposomal liof ilizada a partir de las siguientes prescripciones y utilizando una cantidad adecuada de agua para inyección, y se prepara una dispersión liposomal .

Tacrolimus 3 mg Lecitina purificada de yema de huevo 100 mg Lactosa monohidratada 1000 mg Para completar 1103 mg ) Ejemplo Preparativo 5 De la misma manera que en el Ejemplo Preparativo 3, se obtiene una preparación liposomal liofilizada a partir de las siguientes prescripciones y utilizando una cantidad de agua para inyección, se preparan las preparaciones liposomales 1) y 2) .

Tacrolimus 3 mg Lecitina purificada de yema de huevo 100 mg a-tocoferol 0.3 mg Maltosa 1000 mg Para completar 1103.3 mg Tacrolimus 5 mg > ) Lecitina purificada de yema de huevo 100 mg a-tocoferol 0.3 mg Maltosa 1000 mg Para completar 1105.3 mg Los resultados de prueba serán mostrados más adelante . Una rata normal fue anestesiada con halotane. Se insertó una cánula (PE50) dentro de la vena femoral para la administración de un fármaco. La rata fue retenida en una jaula fijada. Después de esperar, el fármaco obtenido en el Ejemplo Preparativo 3 fue administrado en aproximadamente 30 segundos. Se recolectaron muestras de sangre de una aorta abdominal de rata bajo anestesia con halotano y enfriada con hielo, y luego se recolectó sangre completa (cantidad requerida para aproximadamente 1 centímetro cúbico) . Se agregó una colección de sangre, heparina en la cantidad de 20 µl (aproximadamente 1000 u/ml) con base en 1 mi de sangre completa. La sangre fue almacenada con congelamiento hasta que se midió la concentración. Con respecto al tejido cerebral, el cerebro fue retirado después de la decapitación y la sangre adherida a la periferia del cerebro fue lavada y secada utilizando un papel filtro, y luego el peso húmedo del cerebro fue pesado. El cerebro fue puesto en un tubo para centrífuga y almacenado con congelamiento hasta que se efectuó la medición. La corteza cerebral fue homogeneizada con 9 veces la cantidad de agua destilada como el peso húmedo del cerebro en el día de la presentación del espécimen. La concentración del fármaco de la muestra fue determinada utilizado un inmunoensayo enzimático descrito en la Publicación de Patente No examinada (Kokai) No. 1-92659. Como es aparente a partir de los resultados, suficiente concentración en el cerebro o aquella en sangre han sido alcanzadas dentro de un periodo corto y es ejercida una acción rápida suficiente. Los resultados de prueba de A, la concentración de una preparación liposomal que contiene tacrolimus en el cerebro y B aquella en sangre, se muestran en la Figura 1.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que muestra A la concentración de una preparación liposomal que contiene tacrolimus en el cerebro y B aquella en sangre.

MEJOR MODALIDAD PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a una preparación liposomal que comprende, como un ingrediente activo, un derivado de ácido pipecólico representado por. un compuesto macrólido de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo atrapado en un liposoma. Una preparación liposomal que contiene, como un ingrediente activo, 17-alil-l , 14-dihidroxi-12- [2 - (4-hidroxi-3 -metoxiciclohexil) -1-metilvinil] -23,25-dimetoxi-13, 19,21, 27-tetrametil-ll , 28-dioxa-4-azatriciclo [22.3.1. O4,9] octacos718-en-2 ,3,10, 16-tetraona de la fórmula (I) anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es particularmente preferida. Con una constitución preferida, la lecitina es principalmente utilizada como un lípido formador de liposoma y la preparación no contiene colesterol como un estabilizador. Especialmente preferida es una en la forma de una preparación sólida en la cual una preparación liposomal es dispersada en un sacárido farmacéuticamente aceptable, la preparación liposomal está compuesta de un liposoma que contiene lecitina como un componente principal y libre de colesterol, y un derivado del ácido pipecólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es atrapado en el liposoma .

POSIBILIDAD DE APLICACIÓN INDUSTRIAL De acuerdo a la presente invención, ya que el liposoma puede ser fácilmente desintegrado en comparación con una preparación de liposoma convencional que contiene colesterol, se hace posible esperar una excelente acción más rápida por administración de bolo. Además, la preparación de la presente invención no contiene un surfactante, de modo que se hace posible obtener un excelente efecto sin ejercer ninguna influencia sobre los órganos circulatorios . En consecuencia, la preparación liposomal de la presente invención es particularmente útil para el tratamiento y prevención de enfermedades en donde se espera una acción rápida de eficacia del fármaco, por ejemplo, enfermedades isquémicas cerebrales (por ejemplo daño a la cabeza, hemorragia en el cerebro (por ejemplo hemorragia subaraquinoidea, hemorragia intracerebral) , infarto cerebral, trombosis cerebral, embolismo cerebral, paro cardiaco, apoplejía, ataque isquémico transitorio (TÍA) , encefalopatía hipertensiva) . Con base en el efecto farmacológico de un derivado de ácido pipecólico como un ingrediente activo, particularmente un compuesto tricíclico (I), la preparación liposomal de la presente invención es útil para el tratamiento y prevención de las siguientes enfermedades y condiciones : reacciones de rechazo por trasplante de órganos o tejidos tales como corazón, riñon, hígado, médula ósea, piel, córnea, pulmón, páncreas, intestino delgado, extremidades inferiores, músculo, nervio, disco intravertebral , tráquea, mioblastos, cartílago, etc . ; las reacciones de injerto versus huésped después del trasplante de médula ósea; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes tipo I, etc.; infecciones provocadas por microorganismos patógenos (por ejemplo, Aspergi llus fumiga tus , Fusari um oxysporum, Tri chophyton as teroides , etc.) ; enfermedades inflamatorias o hiperproliferativas de la piel o manifestaciones cutáneas de enfermedades mediadas inmunológicamente (por ejemplo, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eczematoide, dermatitis seborreica, liquen planus, pénfigo, penfigoide buloso, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedema, vasculitides, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acné y alopecia areata) ; enfermedades autoinmunes del ojo (por ejemplo, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vernal, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, queratitis cónica, distrofia del epitelio corneal, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivitis seca (ojo seco), flicténula, iridociclitis , sarcoidosis, oftalmopatía endocrina, etc.); enfermedades obstructivas reversibles de las vías respiratorias [asma (por ejemplo, asma bronquial, asma alérgica, asma intrínseco, asma extrínseco, y asma por polvo) , particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo asma tardío e hiper-respuesta de las vías respiratorias) bronquitis, etc.]; inflamaciones mucosales o vasculares (por ejemplo úlcera gástrica, daño vascular isquémico o trombótico, enfermedades isquémicas del intestino, enteritis, esterocolitis necrosante, daños intestinales asociados con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por el leukotrieno B4 ) ; inflamaciones/alergias intestinales (por ejemplo enfermedades abdominales, proctitis, gastroenteritis eosinofílicas , mastocitosis , enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) ; enfermedades alérgicas relacionadas a los alimentos con manifestación sintomática del tracto gastrointestinal (por ejemplo migraña, rinitis y eczema) ; enfermedades renales (por ejemplo nefritis intestinal, síndrome de Goodpasture, síndrome urémico hemolítico, nefropatía diabética) , y síndrome nefrótico (por ejemplo glomerulonefritis) ; enfermedades nerviosas (por ejemplo miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, neuritis múltiple, neuritis solitaria, infarto cerebral, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ALS y radiculopatía) ; enfermedades endocrinas (por ejemplo hipertiroidismo, y enfermedad de Basedow) ; enfermedades hemáticas (por ejemplo aplasia de células rojas puras, anema aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, agranulocitosis , anemia perniciosa, anemia megaloblástica, y aneritroplasia) ; enfermedades óseas (por ejemplo osteoporosis); enfermedades respiratorias (por ejemplo sarcoidosis, fibrosis pulmonar, y neumonía intersticial idiopática) ; enfermedades de la piel (por ejemplo dermatoraiositis , leucoderma vulgaris, ictiosis vulgaris, fotosensibilidad, y linfoma cutáneo de células T) ,- enfermedades circulatorias (por ejemplo arteriosclerosis , aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, y miocardosis) ; enfermedades del colágeno (por ejemplo, escleroderma, granuloma de Wegener, y síndrome de Sj ogren) ; adiposis ; fascitis eosinofílica enfermedades periodontales (por ejemplo daño a la gingiva, al periodontio, al hueso alveolar o dentis de la sustancia ósea) ; alopecia de patrón masculino, alopecia senil; distrofia muscular; piodermia y síndrome de Sezary; enfermedades asociadas a anormalidades cromosómicas (por ejemplo síndrome de Down) ; enfermedad de Addison; enfermedades mediadas por oxígeno activo [por ejemplo daño a órganos (por ejemplo desórdenes isquémicos de la circulación de los órganos (por ejemplo, corazón, hígado, riñon, tracto digestivo, etc.) asociados con la preservación, trasplante, o enfermedades isquémicas (por ejemplo, trombosis, infarto cardiaco, etc.)); enfermedades intestinales (por ejemplo choque endotoxínico, colitis pseudomembranosa, y colitis inducida por fármacos o por radiación) ; enfermedades renales (por ejemplo, insuficiencia renal aguda isquémica, e insuficiencia renal crónica) ; enfermedades pulmonares (por ejemplo toxicosis provocadas por oxígeno o fármacos pulmonares (por ejemplo, paracort, bleomicina, etc.), cáncer pulmonar, y enfisema pulmonar) ; enfermedades oculares (por ejemplo, catarata, enfermedad por almacenamiento de hierro (siderosis bulbi), retinitis pigmentosa, placas seniles, cicatrización vitrea, quemadura corneal por álcali); dermatitis (por ejemplo, eritema multiforme, dermatitis bulosa por inmunoglobulina A lineal, dermatitis por cemento) ; y otras enfermedades (por ejemplo gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, y enfermedades provocadas por contaminación ambiental (por ejemplo, contaminación del aire), envejecimiento, carcinógenos, metástasis de carcinoma, e hipobaropatía) ] ; enfermedades provocadas por liberación de histamina o leucotrieno C4 ; restenosis de arteria coronaria después de la angioplastia y prevención de adhesiones post-quirúrgicas ; enfermedades autoinmunes y condiciones inflamatorias (por ejemplo, edema mucosal primario, gastritis atrófica autoinmune, menopausia prematura, esterilidad masculina, diabetes mellitus juvenil, pénfigo vulgaris, penfigoide, oftalmitis por el simpático, uveítis inducida por lentes, leucopenia idiopática, hepatitis crónica activa, cirrosis idiopática, lupus eritematoso discoide, orquitis autoinmune, artritis (por ejemplo artritis deformante), o policondritis) ; infección por el Virus (HIV) , SIDA; conjuntivitis alérgica; y cicatriz hipertrófica y queloide debida a trauma, quemadura, o cirugía. Además, los compuestos macrólidos tales como el compuesto tricíclico (I) tienen actividad de regeneración del hígado y/o actividades estimuladoras de hipertrofia e hiperplasia de los hepatocitos. Por lo tanto, la preparación liposomal farmacéutica de la presente invención es útil para incrementar el efecto de la terapia y/o la profilaxis de enfermedades hepáticas [por ejemplo, enfermedades inmunogénicas (por ejemplo enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas tales como enfermedades hepáticas autoinmunes, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante) , resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo, necrosis provocada por toxinas, hepatitis viral, choque, o anoxia) , hepatitis B, hepatitis no A no B, hepatocirrosis , e insuficiencia hepática (por ejemplo, hepatitis fulminante, hepatitis de inicio tardío e insuficiencia hepática "aguda sobre crónica" (insuficiencia hepática aguda sobre enfermedades hepáticas crónicas) ) ] . Y además, la presente composición liposomal es también útil para incrementar el efecto de la prevención y/o tratamiento de diversas enfermedades, debido a la actividad farmacológica útil de dichos macrólidos tricíclicos, tales como el aumento de la actividad del efecto quimioterapéutico, actividad de infección por citomegalovirus , actividad antiinflamatoria, inhibición de la actividad contra peptidil-prolil-isomerasa o rotamasa, actividad antimalarial , actividad antitumoral, y similares.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una preparación liposomal que contiene un derivado de ácido pipecólico, que comprende un derivado de ácido pipecólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo atrapada dentro de liposomas.

2. La preparación liposomal de conformidad con la reivindicación 1, en donde la lecitina es principalmente utilizada como un lípido para la formación del liposoma.

3. La preparación liposomal de conformidad con la reivindicación 2, en donde el liposoma no contiene sustancialmente colesterol.

4. La preparación liposomal de conformidad con la reivindicación 1, en donde el derivado de ácido pipecólico es un compuesto macrólido de la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: N en donde cada uno de los pares adyacentes de R1 y R2 , R y R4, y R5 y R6 independientemente: a) son dos átomos de hidrógeno adyacentes; o b) pueden formar otro enlace formado entre los átomos de carbono a los cuales éstos se unen; y R2 puede también ser un grupo alquilo; R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo hidroxilo protegido, o un grupo alcoxi, o un grupo oxo junto con R1 ; R8 y R9 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, un grupo alquenilo, un grupo alquenilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo, o un grupo alquilo sustituido con un grupo oxo; X es un grupo oxo, un estado donde un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo están unidos a un átomo de carbono, un estado donde dos átomos de hidrógeno están unidos a un átomo de carbono, o un grupo representado por la fórmula -CH20-; Y es un grupo oxo, un estado donde un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxilo están unidos a un átomo de carbono, un estado donde dos átomos de hidrógeno están unidos a un átomo de carbono, o un grupo representado por la fórmula N-NR??R?2 Q N_OR13; R11 y R12 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo arilo, o un grupo tosilo; R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R22 y R23 son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R24 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido el cual puede contener uno o. más heteroátomos; y n representa un número entero de 1 ó 2. con la condición de que, además de las definiciones anteriores, Y, R10 y R23, conjuntamente con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 ó de 6 miembros que contienen átomos de nitrógeno, azufre y/o oxígeno, y el anillo heterocíclico puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de un grupo alquilo, un grupo hidroxilo, un grupo alquiloxi, un grupo bencilo, un grupo de la fórmula -CH2Se (C6H5) , y un alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxilo.

5. La preparación liposomal de conformidad con la reivindicación 4, en donde el compuesto macrólido (I) es 17-alil-l, 14 -dihidroxi-12 - [2- (4-hidroxi-3 -metoxiciclohexil) -1-metilvinil] -23,25-dimetoxi-13 ,19,21, 27-tetrametil-ll , 28-dioxa-4-azatriciclo[22.3.1.0 '9]octacos-18-en-2,3,10, 16-tetraona o su hidruro.

6. Una preparación sólida en la cual la preparación liposomal como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, es dispersada en un sacárido farmacéuticamente aceptable.

7. Una preparación sólida que comprende una preparación liposomal dispersa en un sacárido farmacéuticamente aceptable, en donde la preparación liposomal está compuesta de un liposoma que contiene lecitina como un componente principal y libre de colesterol y un derivado de ácido pipecólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es atrapada en el liposoma .

8. La preparación liposomal de conformidad con la reivindicación 7, en donde una proporción en masa entre un derivado de ácido pipecólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la lecitina, y un sacárido farmacéuticamente aceptable del sólido es de 1:1-500:10-1000.

9. La preparación sólida de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde el sacárido es lactosa o maltosa.

10. La preparación liposomal de conformidad con la reivindicación 6, la cual es un producto liofilizado .

11. La preparación liposomal de conformidad con la reivindicación 1, la cual está dispersa en agua destilada para inyección.