MXPA01008038A - Derivados anticonvulsionantes utiles en el tratamiento de autismo. - Google Patents

Abstract

Se describen derivados anticonvulsionantes utiles en el tratamiento de autismo.

Description

DERIVADOS ANTICONVULSIONANTES ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE AUTISMO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I: son compuestos antiepilépticos estructuralmente novedosos que son anticonvulsionantes sumamente efectivos en pruebas animales (Maryanoff, B.E, Nortey, S.O., Gardocki, J.F., Shank, R.P. y Dodgson, S.P. J. Meó. Chem. 30, 880-887, 1987; Maryanoff, B.E., Costanzo, M.J., Shank, R.P., Schupsky, J.J., Ortegon, M.E., y Vaught J.L. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 3, 2653-2656, 1993). Estos compuestos quedan abarcados en la patente de E.U.A. No. 4,513,006. Uno de estos compuestos, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(l-metiletiliden)-ß-D-fructopiranosa, que se conoce como topiramato, ha demostrado ser efectivo en pruebas clínicas de epilepsia humana como terapia auxiliar o como monoterapia en el tratamiento de convulsiones parciales simples y complejas y, en segundo lugar, convulsiones generalizadas (E. FAUGHT, B.J. WILDER, R.E. RAMSEY, R.A. REIFE, LD. KRAMER, G.W. PLEDGER, R.M. KARIM et al., Epilepsia 36 (S4) 33, 1995; S.K. SACHDEO, R.C. SACHDEO, R.A. REIFE, P. LIM y G. PLEDGER, Epilepsia 36 (S4) 33, 1995), y se comercializa hoy en día para el tratamiento de epilepsias con convulsión parcial simple y compleja con o sin convulsiones generalizadas secundarias en alrededor de veinte países, incluyendo Estados Unidos, y aplicaciones para la aprobación reguladora están pendientes por ahora en otros países del mundo. Se descubrió en un principio que los compuestos de la fórmula I poseen actividad anticonvulsionante en la prueba tradicional de convulsión por electrochoque máximo (MES, por sus siglas en inglés) en ratones (SHANK, R.P., GARDOCKI, J.F... VAUGHT, J.L., DAVIS, C.B., SHUPSKY, J.J., RAFFA, R.B., DOGSON, S.J., NORTEY, S.O., y MARYANOFF, B.E. Epilepsia 35 450-460, 1994). Estudios posteriores revelaron que los compuestos de la fórmula I también eran sumamente efectivos en la prueba de MES en ratas. Recientemente se descubrió que el topiramato bloquea con eficacia las convulsiones en varios modelos de epilepsia de roedores (J. NAKAMURA, S. TAMURA, T. KANDA, A. ISHII, K. ISHIHARA, T. SERIKAWA, J. YAMADA, y M. SASA, Eur. J. Pharmacol. 254 83-89, 1994), y en un modelo animal de epilepsia provocada (A. WAUQUIER y S. ZHOU, Epilepsy Res. 24, 73-77, 1996). Estudios clínicos sobre el topiramato han revelado propiedades farmacológicas desconocidas que sugieren que el topiramato resultará eficaz en el tratamiento de autismo. En consecuencia, se ha descubierto que los compuestos de la siguiente fórmula I: en donde X es O ó CH2, y R1 , R2, R3, R4 y R5 son como se define en lo sucesivo y son útiles para mantener la pérdida de peso.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los sulfamatos de la invención son de la siguiente fórmula en donde X es CH2 u oxígeno; R1 es hidrógeno ó alquilo; y R2, R3, R4 y Rs independientemente son hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH2, R4 y Rs pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno, cuando X es oxígeno R2 y R3 y/o R4 y Rs pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula (II): en donde Re y R son ¡guales o diferentes y son hidrógeno, alquilo inferior o son alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo. Ri en particular es hidrógeno o alquilo de aproximadamente 1 a 4 átomos de carbono , tales como metilo, etilo e isopropilo. A lo largo de esta especificación, el alquilo incluye alquilo de cadena recta y ramificada. Los grupos alquilo para R2, R3, R4, R5, Re y R7 son de aproximadamente 1 a 3 carbonos e incluyen metilo, etilo, isopropilo y n-propilo. Cuando x es CH2, R4 y Rs pueden combinarse para formar un anillo de benceno fusionado con el anillo que contiene X de 6 elementos, es decir, R4 y R5 se definen mediante el grupo alcatrienilo =C-CH=CH-CH=. Un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) es aquel, en donde X es oxígeno y R2 y R3 y R4 y Rs son grupos metilendioxi de la fórmula (II), en donde Re y R son hidrógeno, alquilo o se combinan para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo espiro, en particular donde R6 y R7 son alquilo, tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es aquel en donde X es CH2, y R4 y Rs están unidos para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R2 y R3 son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) pueden sintetizarse mediante los siguientes métodos: (a) La reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con un clorosulfamato de la fórmula CISO2NH2 ó CISO2NHR1 en presencia de una base, tal como a-butóxido de potasio o hidruro de sodio a una temperatura de aproximadamente -20° a 25°C y en un solvente, tal como tolueno, THF o dimetiiformamida, en donde R es una parte de la siguiente fórmula (lll): (b) La reacción de un alcohol de la formula RCH2OH con cloruro de sulforilo de la fórmula SO2CL2 en presencia de una base como trietilamina o piridina a temperatura de aproximadamente 40° a 25° C en un solvente, tal éter dietílico o cloruro de metileno para producir un cloro sulfato de la fórmula El clorosulfato de la fórmula RCH2OSO2CI entonces puede hacerse reaccionar con una amina de la fórmula R1NH2 a una temperatura de aproximadamente 40° a 25° C en un solvente, tal como cloruro de metileno o acetonitrilo para producir un compuesto de la fórmula (I). Las condiciones de reacción para (b) también las describe T. Tsuchiya et al. en Tet. Letters, No. 36, p. 3365 a 3368 (1978). (c) La reacción del clorosulfato RCH2OSO2CI con una azida metálica, tal como azida de sodio en un solvente como cloruro de metileno o acetonitrilo produce un azidosulfato de la fórmula RCH2OSO2N3 como lo describe M. Hedayatullah en Tet. Lett. P. 2455-2458 (1975). El azidosulfato entonces se reduce a un compuesto de la fórmula (I), en donde R1 es hidrógeno por hidrogenación catalítica por ejemplo, con un metal noble y H2 o por calentamiento con metal de cobre en un solvente como metanol.

Los materiales de partida de la fórmula RCH2OH pueden obtenerse en el mercado o según se conocen en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida de la fórmula RCH2OH en donde R2 y R3 y 4 y R5 son idénticos y son de la fórmula (II) pueden obtenerse mediante el método de R. F. Brady en Carbohydrate Reserarch, Vol. 14, p.35 a 40 (1970) o por reacción del éter enol trimetilsililo de una cetona o aldheído R6COR con fructosa a una temperatura aproximada de 25° C, en un solvente como halocarbón, por ejemplo cloruro de metileno en presencia de un ácido prótico, tal como ácido clorhídrico a o un ácido de Lewis, tal como cloruro de zinc. G. L. Larson et al en J. Org. Chem. Volaa 38, No. 22, p. 3935 (1973) describen la reacción del éter enol trimetilsililo. Además, los ácidos carboxílicos y aldheídos de las fórmulas RCOOH y RCHO pueden reducirse a compuestos de la fórmula RCH2OH mediante técnicas de reducción estándar, por ejemplo reacción con hidruro litio aluminio, borohidruro sódico o complejo de borano-THF en un solvente inerte como diglime, THF o tolueno a una temperatura aproximada de 0o a 100° C, por ejemplo como lo describe H.O. House en "Modern Synthetic Reactions", 2a Ed., páginas 45 a 144 (1972). Los compuestos de la fórmula I: también pueden elaborarse a través del procedimiento descrito en 5,387,700, que se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos de la fórmula I incluyen los diversos isómeros individuales, así como los racematos de los mismos, por ejemplo, las diversas uniones alfa y beta, es decir, por debajo y por encima del plano de la fórmula, de R2, R3, R4, y Rs en el anillo de 6 elementos. De preferencia, el oxígeno del grupo (II) metilendioxi se une en el mismo lado del anillo de 6 miembros. El autismo se observa en un grupo de trastornos denominados trastornos de desarrollo penetrantes (por ejemplo, trastorno autístico, trastorno de Rett, trastorno Asperger, trastorno de desarrollo penetrante no especificado de otro modo (incluyendo autismo atípico)). Dichos trastornos son trastornos definidos por el comportamiento que se caracterizan por deterioro cualitativo de interacción social, lenguaje, comunicación y variedad de intereses y actividades. Según se emplea en la presente "autismo" se utiliza para abarcar todos esos trastornos. La perseveración, la estereotipia, el estado de concreción, la brusquedad afectiva, la deficiencia para desarrollar relaciones normales al nivel de desarrollo y la falta de introspección en el pensamiento de otra persona pueden ser conspicuos junto con las estereotipias motrices. En una proporción de casos, el autismo se relaciona con epilepsia (por ejemplo, condiciones como EEG paroxístico o incluso estado epiléptico en sueño de onda baja). Beaumanoir A, Bureau M, Deonna T, et al Eds. Picos y ondas continuas durante el estado epiléptico de sueño eléctrico de onda baja durante afasia epiléptica adquirida en el sueño de onda baja y condiciones relacionadas. John Libbey, 1995. La regresión autístíca también se traslapa con afasia epiléptica adquirida (síndrome de Landau-Kleffner). Landau WM, Kleffner FR. Síndrome de afasia adquirida con trastornos convulsivos en niños. Neurology 1957; 523-530. Por lo tanto, el tratamiento de trastorno por convulsión implícita tiene una relación directa con el tratamiento de autismo. Los niveles anormales de glutamato en el plasma pueden hallarse en algunos niños autistas Moreno-Fuenmayor H. Borjas L. Arrieta A. Valera V. Socorro-Candanoza L. Plasma excitatory amino acids in autism. Investigación Clínica. 37(2): 113-28, junio de 1996. Los genes para las tres subunidades de receptor de GABAA en el cromosoma 15q han demostrado tener aberraciones en autismo Schroer RJ, Phelan MC, Michaelis RC, Cra ford EC, Skinner SA, Cuccaro M, Simensen RJ, Bishop J, Skinner C, Fender D, Stevensen RE. Autism and mathernatically derived aberrations of chromosome 15q. American Journal of Medical Genetics. 76(4): 327-36, abril 1 de 1998. También existen alteraciones de serotonina en el autismo (Cook EH.Leventhal BL. The serotonin system in autism. Current Opinión in Pedatrics.8(4): 348-354, agosto de 1996), que se tratará a través de GABA y alteraciones de glutamato inducidas por compuestos de la fórmula I. Ensayos acumulativos de topiramato controlados con placebo en adultos y niños con convulsiones iniciales parciales, han demostrado una reducción importante estadísticamente de proporción de convulsiones mayor para topiramato que para placebo. También hay una mejora conocida de la actividad de GABA en el cerebro junto con la actividad reducida de receptores de glutamato. En consecuencia, los compuestos de la fórmula I son útiles en el tratamiento de autismo.

Para tratar autismo puede emplearse un compuesto de la fórmula I en una dosificación diaria en la escala de aproximadamente 50 a 600 mg, por lo común en dos dosis divididas para un adulto promedio. Una dosis unitaria contendría aproximadamente 25 a 200 mg del ingrediente activo. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de sulfamato de fórmula (I) se mezclan lo suficiente con un vehículo farmacéutico de conformidad con las técnicas farmacéuticas convencionales de elaboración de compuestos, el vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral, por supositorio o parenteral. En la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral puede emplearse cualquier medio farmacéutico común. De esta manera, para las preparaciones orales líquidas, como por ejemplo suspenciones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, como por ejemplo polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de formación de granulos, lubricantes, aglutinadores, agentes desintegrantes y similares. Dada su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso, por supuesto se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden recubrirse con una capa entérica o de azúcar mediante técnicas estándar.

Pueden preparase supositorios, en cuyo caso podría utilizarse mantequilla de cacao como vehículo. Para aplicaciones parenterales, por lo común el vehículo incluirá agua esterilizada, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo con el propósito de añadir solubilidad o por conservación. También pueden prepararse soluciones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse agentes de estabilización apropiados. Actualmente, el topiramato está disponible para administración oral en tabletas redondas que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo. Las tabletas contienen los siguientes ingredientes inactivos: lactosa hidratada, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio, agua purificada, cera de carnauba, hidroxipropil metil celulosa, dióxido de titanio, polietilenglicol, óxido de hierro sintético y polisorbato 80. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por dosis unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, inyección de polvo, cucharada pequeña, supositorio y similares de aproximadamente 25 a alrededor de 200 mg del ingrediente activo.

Claims (4)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula en donde X es CH2 u oxígeno, R1 es hidrógeno o alquilo; y R2, R3, R4 y Rs independientemente son hidrógeno o alquilo y, cuando X es CH2, R4 y Rs pueden ser grupos alqueno unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno R2 y R3 y/o R y R5 juntos pueden ser un grupo metilendioxi de la siguiente fórmula II: en donde R6 y R7 son los mismos o diferentes y son hidrógeno o alquilo y están unidos para formar un anillo de ciclopentilo o ciclohexilo para la elaboración de un medicamento para tratar autismo en mamíferos.

2.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula I es topiramato.

3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento provee de aproximadamente 50 a 600 mg del compuesto de la fórmula I al mamífero por día.

4.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento provee de aproximadamente 25 a 200 mg del compuesto de la fórmula I al mamífero por día.