MXPA01006368A - Agentes fototerapeuticos de alta energia - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de un santeño halogenado para la preparación de un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tumores y tejido enfermo de cáncer donde el agente radiosensibilizador es activado por radiación ionizante que tiene una energía entre 1 kiloelectrón volt y 1000 megaelectrón volt.

Description

AGENTES FOTOTERAPEUTICOS DE ALTA ENERGÍA DESCRIPCIÓN Antecedentes y campo de la invención de la Invención La presente invención se refiere a agentes fototerapéuticos de alta energía, o específicamente a radiosensibilización y métodos de tratamiento y formación de imágenes utilizando tales agentes fototerapéuticos o radiosensibilizadores . Más específicamente, el tratamiento y formación de imágenes es de tejido enfermo, tal como tumores, particularmente tumores cancerosos. Se tratan con frecuencia tejido enfermo o tumores, tal como aquellos de cáncer, usando radiación ionizante, en un proceso conocido como radioterapia. La radioterapia (la cual típicamente utiliza radiación electromagnética con energías de 1 keV o mayores) para cáncer típicamente trabaja atacando las células que crecen de forma rápida con radiación ionizante extremadamente penetrante. El uso de tal radiación es atractivo debido a su habilidad para penetrar profundamente en el tejido, especialmente cuando el tejido enfermo es, o se localiza dentro de hueso u otras estructuras densas u opacas. Desgraciadamente, el utilizar el crecimiento rápido como el único criterio de selección no limita los efectos de tal tratamiento a las células cancerosas. Como un resultado, se han hecho mejoras en los métodos para suministrar la radiación ionizante al sitio del tumor canceroso para limitar los efectos de tal radiación al área general del tumor canceroso. Sin embargo, debido a que el tejido sano y el tejido canceroso tienen típicamente una respuesta biológica a la radiación similar, existe una necesidad de mejorar la eficacia de (o respuesta biológica a) la radiación suministrada dentro y en la vecindad del tumor, no afectando al mismo tiempo el tejido circundante sano. Como una alternativa al uso de radiación ionizante, se ha desarrollado la terapia fotodinámica (PDT) y exhibe promesa importante para el tratamiento de una variedad de cánceres. La terapia fotodinámica es la combinación de un agente fotosensible con iluminación específica en el sitio (usando radiación óptica no ionizante) para producir una respuesta terapéutica en el tejido enfermo, tal como un tumor. En PDT, una concentración preferencial de fotosensibilizador debe ubicarse en el tejido enfermo, ya sea a través de procesos naturales o por aplicación localizada, y no en el tejido circundante saludable. Esto proporciona un nivel adicional de especificidad de tejido con relación al que se lograría a través de radioterapia normal en vista de que PDT sólo es eficaz cuando está presente un fotosensibilizador en el tejido. Como un resultado, pude evitarse daño al tejido circundante saludable controlando la distribución del agente. Desgraciadamente, cuando se utilizan los métodos convencionales para el paso de iluminación en PDT (1) la luz requerida para tal tratamiento es incapaz de penetrar profundamente en el tejido, y (2 ) el médico tiene control espacial mínimo del sitio del tratamiento. Esto es particularmente molesto siempre que el tejido enfermo o el tumor se asiente o localice profundamente dentro de hueso u otras estructuras opacas. Algunos de los inventores de la presente invención han podido resolverse muchos de estos problemas para PDT, como se muestra en la patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,829,448 asignada comúnmente . Otros, sin embargo, han enfocado sus esfuerzos en desarrollar agentes que se sensibilizan o activan por medio de la radiación ionizante mencionada arriba. Potencialmente, el uso de tal radiación habilitaría el tratamiento de tejido enfermo asentado más profundamente de lo que es posible con radiación óptica. Los agentes usados con tal radiación son conocidos como radiosensibilizadores . También es deseable el lograr concentración preferencial del radiosensibilizador en el tejido enfermo, ya sea a través de procesos naturales o por aplicación localizada, para proporcionar especificidad adicional relacionada con la lograble a través de la radioterapia normal. El resultado deseado es que la radiación se hace más eficaz cuando el radiosensibilizador está presente en el tejido, de manera que se requiere menos radiación para tratar el tumor de la lesión u otro tejido enfermo, y en consecuencia, se reduce el daño potencial al tejido saludable circundante, que resulta de la exposición colateral a la radiación. Por tanto, se mejorarían entonces seguridad y eficacia. El éxito o fracaso final de la propuesta de radiosensibilizador depende de: (1) el desempeño terapéutico de los agentes, y (2) la especificidad de la enfermedad en el sitio de activación. Los agentes usados actualmente y las proposiciones de selección, sin embargo, han tenido resultados inaceptables en cada una de estas categorías . El desempeño terapéutico de un radiosensibilizador es principalmente función de la absorción mejorada de la dosis de radiación aplicada en tejidos enfermos sensibilizados con relación a aquellos en tejidos no sensibilizados. Esta absorción diferencial normalmente se efectúa mediante el uso de agentes que tienen una sección eficaz de alta absorción para un tipo particular de radiación (tal como rayos X) . Por ejemplo, se utilizan a menudo átomos metálicos o de halógeno, ya sea en forma atómica o incorporados en un portador molecular, debido a su sección eficaz de rayos X. La absorción de rayos X por tales átomos parece conducir a emisiones radiativas secundarias, ionización, y a otros procesos químicos o físicos que aumentan la citotoxicidad localizado de la energía aplicada (es decir, muerte de células inducida por radiación, o "citotoxicidad por luz") . Sin embargo, una alta citotoxicidad por luz no es suficiente para hacer de un agente un agente aceptable. Los agentes también deben tener un efecto despreciable cuando no se aplica energía (es decir, tienen una baja toxicidad en ausencia de radiación, o "citotoxicidad por oscuridad") . Desgraciadamente, muchos agentes actualmente bajo investigación co o radiosensibilizadores tienen la desventaja de ya sea: (a) una citotoxicidad por oscuridad relativamente alta o (b) una baja relación citotoxicidad por luz a citotoxicidad por oscuridad que limita su efectividad y aceptabilidad. Agentes que tienen una alta proporción citotoxicidad por luz-por oscuridad son deseables porque ellos (1) puede usarse seguramente por un rango de dosificaciones, (2) exhibirán mejor eficacia en el sitio de tratamiento (debido a la compatibilidad con el uso a dosificaciones superiores como una consecuencia de su relativa seguridad) , y (3) se tolerarán mejor a través del cuerpo del paciente. Un problema adicional con muchos radiosensibilizadores actuales es que el agente no logra concentración preferencial importante en los tumores. Específicamente, la mayoría de la selección por radiosensibilizadores se ha basado en selección física, tal como difusión en tumores a través de neurovasculatura permeable, que al final tuvo éxito o fracaso con base en la permeabilidad del tumor a agentes que son solubles en agua o están en una formulación de suspensión. Como un resultado, grandes dosis del agente típicamente necesitan administrarse ya sea local o sistémicamente, para saturar todos los tejidos, esperando alcanzar un nivel terapéutico en la región u objetivo del tratamiento deseado. Después de tal administración del agente, un paciente tiene que esperar un tiempo de limpieza o depuración de horas a días para esperanzadoramente permitirle que el exceso de agente se elimine de los tejidos sanos vivientes que rodean el sitio de tratamiento deseado. Después de esto, la irradiación de agente residual al sitio de tratamiento produce esperanzadamente el efecto citotóxico deseado en el tejido enfermo. Esta propuesta desgraciadamente puede dañar también el tejido circundante saludable debido a la indeseable pero inevitable activación del agente residual aún presente en el tejido circundante saludable. Una propuesta para resolver este problema es acoplar el radiosensibilizador con una porción capaz de proporcionar bioselección mejorada del tejido enfermo. Esto, sin embargo, ha demostrado ser muy difícil de lograr. También sería muy deseable que los radiosensibilizadores pudieran utilizarse para mejorar la identificación del tamaño, ubicación y profundidad del objetivo para que la radiación terapéutica pudiera entregarse de forma más precisa al objetivo, tal como un tumor canceroso. El uso de diagnóstico (tal como un agente de contraste) y el uso terapéutico combinados (tal como un radiosensibilizador) del agente reduciría el riesgo al paciente al (1) reducir el número de procedimientos requeridos necesario para el diagnóstico y tratamiento, (2) reducir el diagnóstico global y el tiempo de tratamiento, y (3) reducir el costo. Por tanto, un objeto de la presente invención es el desarrollar nuevos radiosensibilizadores que tengan una o más de las siguiente características: (1) mejor proporción de citotoxicidad por luz-a- por oscuridad; (2) mejor acumulación del agente en el tejido enfermo con contraste fuerte entre el tejido enfermo y el saludable; (3) rápida depuración o limpieza del tejido normal; y (4) capacidad de formación de imágenes y terapia combinadas .

Características adicionales deseables incluyen bajo costo del agente, e historia reguladora importante (para facilitar la aceptación por parte de las comunidades reguladoras y médicas) .

Sumario de la Invención La presente invención se refiere a una agente radiosensibilizador que comprende un xanteno halogenado para el tratamiento de tejido enfermo utilizando radiosensibilización o radiación ionizante. Preferentemente, el xanteno halogenado es rosa de Bengala o su derivado. En una modalidad adicional de la presente invención, el agente radiosensibilizador actúa también como un agente de contraste de formación de imágenes. La presente invención también se refiere a un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo utilizando radiosensibilización o radiación ionizante en donde el agente muestra una preferencia de concentración en estructuras biológicamente sensibles en el tejido, tal como, por ejemplo, membranas celulares. Preferentemente, el agente selecciona biológica o químicamente las estructuras biológicamente sensibles.

Además, la presente invención se refiere a un método por tratar el tejido enfermo. Una modalidad del método de la presente invención incluye los pasos de administrar un agente radiosensibilizador, preferentemente un xanteno halogenado, una porción del agente radiosensibilizador se retiene en el tejido enfermo; y tratar el tejido enfermo con rayos X u otra radiación ionizante para activar al agente radiosensibilizador en el tejido enfermo. Una modalidad adicional del método de la presente invención incluye el paso de formar en imágenes a un paciente usando el agente radiosensibilizador para identificar el tejido enfermo.

Breve Descripción de los Dibujos La figura la es una ilustración de la estructura química de rosa de Bengala. La figura Ib es una ilustración de la estructura química de un xanteno halogenado. La figura 2 ilustra la imagen de exploración de CAT de tubos de ensayo de rosa de Bengala, agentes de contraste de rayos X comunes y un control. La figura 3 ilustra una exploración de CAT de una escala de concentraciones de las soluciones de la figura 3.

La figura 4 es un gráfico de energía contra sección eficaz de rayos X para halógenos. Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas La presente invención se refiere a agentes que pueden actuar eficaz y recíprocamente con rayos X u otros tipos de radiación ionizante para producir una respuesta biológica benéfica y a métodos de tratamiento y formación de imágenes utilizando tales agentes. Los inventores de la presente invención han descubierto que agentes radiodensos, tal como los xantenos halogenados discutidos arriba, que muestran una preferencia a concentrarse en membranas celulares y otros componentes importantes y estructuras del tejido enfermo, exhibirán mejora de la dosis terapéutica adicional contra lo que es posible con los agentes o mecanismos de mejora previamente conocidos. Esta mejora de dosis adicional es una consecuencia del rendimiento mayor de radiosensibilización proporcionada por tales agentes debido a la proximidad mejorada de tales agentes, en la interacción con el tejido enfermo, a estructuras sensibles durante la irradiación y radiosensibilización posterior. Específicamente, la mayoría de los radiosensibilizadores funcionan absorbiendo energía muy penetrante (la cual por sí misma tiene poca interacción directa con el tejido), y entonces liberar esta energía en una forma mas citotóxica y menos penetrante (tal como reemisión de luz de menor energía) que es capaz de interactuar principalmente sólo recíprocamente con estructuras o materiales proximales sensibles biológicamente (tal como las membranas celulares y material genético) . Así, cualquier agente radiodenso, tal como xantenos halogenados, que muestran selección química o biológica a tales estructuras o materiales biológicamente sensibles, y el cual de esta manera se concentra substancialmente en áreas en proximidad física a tales estructuras o materiales, aumentará la eficacia global de radiosensibilización (es decir conversión de excitación estimulante de alta energía en efectos citotóxicos localizados) . Esta mejora de rendimiento es el resultado de la mayor probabilidad de que la energía liberada proximalmente actuará favorablemente con el objetivo sensible (antes de aniquilarse o disiparse de alguna otra manera de forma ineficaz) siempre que el agente responsable para tal reemisión se concentre tan cerca como sea posible de tal objetivo. Dicho de manera simple, la energía liberada, que tiene una trayectoria libre media corta, tendrá una probabilidad mayor de interactuar con el objetivo si ésta se emite desde un agente localizado más cerca del objetivo.

Tales propuestas de mejora de radiosensibilización no se describen en el estado de la técnica anterior, las cuales se basan principalmente en la selectividad basada en la permeabilidad. En contraste, la selectividad como se describe en la presente invención utiliza una propuesta superior basada en selectividad química o biológica. Este tipo de selección puede efectuarse mediante división química del agente en, cerca de o dentro del objetivo (por ejemplo, usando un agente que se divida en las paredes celulares, tal como rosa de Bengala discutido anteriormente, cuya estructura química se ilustra en la figura la) , mediante la entrega controlada del agente en, cerca de o dentro del objetivo (por ejemplo por medio de un agente de encapsulación, tal como rosa de Bengala, en un vehículo de entrega, tal como una micela, una nanopartícula, o un liposoma que actúa recíproca y preferencialmente con un sitio seleccionado tal como las paredes celulares, y puede adherirse, fundirse, combinarse, o actuar recíprocamente de alguna otra manera de forma que el agente se entregue al objetivo) , o aumentando físicamente la concentración local del agente en, cerca de o dentro del objetivo, por ejemplo por medio de la entrega localizada mediante inyección, inmersión, o rociado. Preferentemente, estos agentes tienen una sección eficaz grande de rayos X, una relación alta de citotoxicidad por luz-a- citotoxicidad por oscuridad, una preferencia para acumulación en el tejido enfermo, bajo costo del agente, eliminación rápida del tejido normal, y una historia reguladora importante (para facilitar la aceptación por las comunidades reguladoras y médicas) . Los solicitantes han descubierto una clase de agentes que se ajustan a este criterio y se usan preferentemente en la presente invención. Estos agentes son llamados xantenos halogenados y se ilustran en la figura Ib en donde los símbolos X, Y, y Z representan varios elementos presentes en las posiciones designadas, y los símbolos R1 y R2 representan varias funcionalidades presentes en las posiciones designadas. Las propiedades químicas y físicas (tal como los constituyentes químicos en las posiciones X, Y, y Z y las funcionalidades R1 y R2, junto con el peso molecular) de xantenos halogenados representantes se resumen en la tabla 1 adjunta. Aún cuando muchos xantenos halogenados son muy solubles en solución acuosa, en general todos demuestran una preferencia por división selectiva en ambientes hidrófobos, tal como dentro de las membranas celulares. En general, los xantenos halogenados se caracterizan por una baja citotoxicidad por oscuridad y propiedades químicas que permanecen substancialmente sin alteración por el ambiente químico local o la unión de derivados funcionales en las posiciones R1 y R2. Es más, los xantenos halogenados seleccionarán algunos tumores u otros tejidos enfermos objetivo con base en sus propiedades inherentes de división selectiva. Un ejemplo específico de un xanteno halogenado es rosa de Bengala (4, 5, 6, 7-tetracloro-2 ' , 4 ' , 5 ' , 7 ' -tetraiodofluoresceína; ver 10 en la figura la) . En particular, se ha encontrado que rosa de Bengala se acumula preferentemente en (es decir selecciona) algunos tumores y otros tejidos enfermos. Es más, rosa de Bengala tiene otras características deseables tal como una citotoxicidad por oscuridad despreciable, costo relativamente bajo, habilidad para eliminarse rápidamente del cuerpo, y una historia reguladora parcialmente establecida. Además, los inventores han encontrado que las propiedades químicas especiales de rosa de Bengala le permiten disolverse en solución acuosa a concentraciones altas al tiempo que retiene una preferencia importante por ambientes hidrófobos, tal como dentro de las membranas celulares. Los inventores también han descubierto que la facilidad con que los xantenos halogenados seleccionan tejidos específicos u otros sitios puede ser perfeccionada mediante la unión de derivados funcionales específicos en las posiciones R1 y R2, de manera que se cambie la división química o la actividad biológica del agente. Por ejemplo, puede utilizarse la unión de una o más fracciones selectoras en las posiciones R1 o R2 para mejorar la selección de tejidos específicos, tal como tejidos de tumores cancerosos o sitios de infección localizada. Estas fracciones selectoras incluyen ADN, ARN, aminoácidos, proteínas, anticuerpos, ligandos, haptenos, receptores de hidratos de carbono o agentes acomplejantes, receptores de lípidos o agentes acomplejantes, receptores de proteínas o agentes acomplejantes, quelantes, vehículos de encapsulación, hidrocarburos aromáticos o alifáticos de cadena larga o corta, incluyendo aquellos que contienen aldehidos, cetonas, alcoholes, esteres, amidas, aminas, nitrilos, azidas, u otras fracciones hidrófilas o hidrófobas . Un ejemplo de esta característica sería combinar rosa de Bengala con un lípido (en la posición R1, mediante esterificación, para aumentar el lipofilicidad de rosa de Bengala, y con esto modificar sus propiedades de selección en un paciente. Tal agente modificado podría administrarse directamente como una suspensión de micelas, o entregarse junto con un vehículo de entrega, tal como un tensioactivo, y exhibiría mejor selectividad para células de tumores. Formulaciones convenientes de tal agente incluyen cremas tópicas y lociones, y líquidos para inyección intravenosa o parenteral .

La Figura 4 demuestra que ocurre absorción fuerte por los halógenos de los xantenos halogenados muy por debajo de las energías usadas para dispositivos de rayos X de diagnóstico normal o terapéutico que generalmente usan energías mayores a 30 keV. De hecho, el contenido de halógeno de los xantenos halogenados hace de esta clase de agentes potentes absorbentes de rayos X, y de esta manera muy conveniente como radiosensibilizadores. Además, puesto que la sección eficaz de los rayos X aumenta substancialmente en el orden F < Cl < Br < I, se prefiere que aquellos xantenos halogenados con un gran contenido de I o Br se usen para sensibilización por rayos X. Además, las pruebas indican que la presencia de I o Br proporciona mejor sensibilización con relación a aquella posible con otros halógenos. Por consiguiente, como se muestra en la tabla 1, la tetrabromoeritrosina, el rosa de Bengala, la floxina B, la eritrosina B, y la eosina Y tienen secciones eficaces de rayos X más grandes que solvente rojo o eosina B como consecuencia de las diferencias respectivas en el contenido de halógeno, y por esto se prefieren para uso como agentes sensibilizadores de rayos X. Más preferentemente, el alto contenido de yodo de rosa de Bengala y sus derivados y la substitución adicional del bromo de 4,5,6,7 tetrabromoeritrosina y sus derivados, hace de estos agentes los agentes sensibilizadores de rayos de X más preferidos de esta clase. Por tanto, en una modalidad preferida de la presente invención, se utiliza al menos un xanteno halogenado como un sensibilizador para rayos X o agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo utilizando radiosensibilización. Antes de la radiosensibilización, el agente puede administrarse oralmente, sistémicamente (por ejemplo por medio de una inyección) , o tópicamente, en una manera bien conocida en el medio. En una modalidad preferida adicional de la presente invención, rosa de Bengala o sus derivados o 4,5,6,7 tetrabromoeritrosina o sus derivados es el agente radiosensibilizador. También se prefiere que rayos X u otra radiación ionizante con energía > aproximadamente 1 keV y < 1000 MeV se usen para activar al agente. Preferentemente, el agente se activa utilizando rayos X que tienen una energía superior a 30 keV. Los solicitantes también han descubierto que pueden utilizarse xantenos halogenados como un agente de contraste de formación de imágenes para rayos X u otra formación de imágenes por radiación ionizante, tal como exploración de CAT, fluorografía u otros procedimientos relacionados. En particular, los inventores han descubierto que los xantenos halogenados son particularmente proficientes como agentes de contraste de formación de imágenes debido a sus grandes secciones eficaces de rayos X y debido a su estructura química, la cual tiene una alta densidad de electrones debido a su importante contenido de halógeno, que les proporciona opacidad a rayos X u otra radiación ionizante usada para la formación de imágenes. Por ejemplo, rosa de Bengala es muy opaco a los rayos X usados para formación de imágenes por exploración de CAT o rayos X normales . Las figuras 2 y 3 ilustran la opacidad de rosa de Bengala contra agentes de contraste de rayos X normales y un control. Estas figuras son dibujos de imágenes reales de experimentos hechos por los inventores de la presente invención. Por ejemplo, la imagen de exploración de CAT de tubos de ensaye que contienen varias soluciones mostradas en la figura 2 demuestra que el yodo (350 mgl/ml en base acuosa) , rosa de Bengala (225 mg halógeno/ml en salina) , y Omnipaque® (350 mgl/ml iohexol) tienen densidades similares de rayos X. Además, estas densidades son bastante mayores que aquéllas de un control (salina) . Una imagen de exploración de CAT de varias diluciones de estas mismas soluciones (contenidas en una placa muestra de 96 cavidades) ilustrada en el dibujo de la figura 3 demuestra además que rosa de Bengala muestra respuesta comparable a aquélla de los agentes de contraste de rayos X normales a través de una escala de concentraciones . En consecuencia, es una modalidad preferida adicional de la presente invención el utilizar por lo menos un agente de xanteno halogenado como un agente de contraste de formación de imágenes para rayos ' X o radiación de ionización con base en la formación de imágenes y detección de tejido enfermo, y entonces tratar el tejido enfermo detectado por medio de radiosensibilización del agente residual presente en tal tejido. Esta descripción sólo se ha ofrecido con propósitos ilustrativos y no se pretende que limite la invención de esta solicitud la cual se define abajo en las reivindicaciones. Por ejemplo, será evidente para aquellas personas con conocimientos medios en la materia que la selectividad aquí descrita para el ejemplo específico de xantenos halogenados puede adaptarse o aplicarse de alguna otra manera a otros materiales radiodensos, incluyendo radiosensibilizadores convencionales . Tabla 1. Propiedades Físicas de Xantenos Halogenados Ejemplares : Lo que se reclama como nuevo y se desea sea protegido por medio de un documento de patente se establece en las reivindicaciones anexas.

Claims (53)

REIVINDICACIONES

1. Un agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo que utiliza radiosensibilización o radiación ionizante caracterizado porque comprende un xanteno halogenado.

2. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el xanteno halogenado se selecciona del grupo que comprende rosa de Bengala y sus derivados.

3. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el xanteno halogenado se selecciona del grupo que comprende 4,5,6,7 tetrabromoeritrosina y sus derivados.

4. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el xanteno halogenado incluye como un derivado funcional una fracción selectora seleccionada del grupo que comprende ADN, ARN, aminoácidos, proteínas, anticuerpos, ligandos, haptenos, receptores de hidratos de carbono o agentes acomplejantes, receptores de lípidos o agentes acomplejantes, receptores de proteínas o agentes acomplejantes, quelantes, vehículos de encapsulación, hidrocarburos aromáticos o alifáticos de cadena larga o corta, incluyendo aquellos aldehidos que contienen, cetonas, alcoholes, esteres, amidas, aminas, nitrilos, azidas, u otras fracciones hidrófilas o hidrófobas .

5. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente radiosensibilizador también es un agente de contraste de formación de imágenes .

6. El agente de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el radiosensibilizador actúa como un agente de contraste de formación de imágenes para exploración de CAT.

7. El agente de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el radiosensibilizador actúa como agente de contraste de formación de imágenes para formación de imágenes por rayos X.

8. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el xanteno halogenado tiene un gran contenido de un elemento seleccionado del grupo que comprende yodo y bromo.

9. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente es un xanteno halogenado seleccionado del grupo que comprende floxina B, eritrosina B y eosina Y y sus derivados.

10. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el xanteno halogenado se activa utilizado rayos X que tienen una energía mayor a 30 keV.

11. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el agente se encapsula en un vehículo de entrega, el vehículo se selecciona del grupo que comprende una micela, una nanopartícula, y un liposoma.

12. El agente radiosensibilizador para el tratamiento de tejido enfermo que utiliza radiosensibilización o radiación ionizante caracterizado porque el agente exhibe una preferencia a concentrarse en estructuras biológicamente sensibles en el tejido.

13. El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente exhibe una preferencia para concentración en las membranas celulares .

14. El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente selecciona biológicamente las estructuras biológicamente sensibles.

15. El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente selecciona químicamente las estructuras biológicamente sensibles .

16. El agente de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la selección se realiza mediante división química del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

17. El agente de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la selección se realiza mediante el control del suministro del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

18. El agente de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el agente se suministra por medio de encapsulación del agente en un vehículo de entrega.

19. El agente de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente es rosa de Bengala o sus derivados .

20. El agente de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el vehículo de entrega se selecciona del grupo que comprende una micela, una nanopartícula y un liposoma.

21. El agente de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la selección se logra incrementando físicamente la concentración local del agente en una posición en, cerca de o en la estructura biológicamente sensible.

22. El agente de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el incremento físico de la concentración local del agente se selecciona del grupo que comprende, inyección, inmersión y rociado.

23. El agente de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la selección se realiza por división química del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

24. El agente de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la selección se realiza controlando la entrega del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

25. El agente de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el agente se suministra por medio de encapsulación del agente en un vehículo de entrega.

26. El agente de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el agente es rosa de Bengala.

27. El agente de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el vehículo de entrega se selecciona del grupo que comprende una micela, una nanopartícula y un liposoma.

28. El agente de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la selección se realiza aumentando físicamente la concentración local del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

29. El agente de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el incremento físico de la concentración local del agente se selecciona del grupo que comprende inyección, inmersión y rociado.

30. El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el agente es un xanteno halogenado.

31. Un método para tratar tejido enfermo que comprende los pasos de: administrar un agente radiosensibilizador a un paciente, una porción del agente radiosensibilizador se retiene en el tejido enfermo; y tratar el tejido enfermo con rayos X u otra radiación ionizante para activar el agente radiosensibilizador retenido en el tejido enfermo, en donde el agente radiosensibilizador es un xanteno halogenado.

32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el xanteno halogenado es rosa de Bengala o sus derivados.

33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el xanteno halogenado incluye como un derivado funcional una fracción selectora que se selecciona del grupo que comprende, ADN, ARN, aminoácidos, proteínas, anticuerpos, ligandos, haptenos, receptores de hidratos de carbono o agentes acomplejantes, receptores de lípidos o agentes acomplejantes, receptores de proteínas o agentes acomplejantes, quelantes, vehículos de encapsulación, hidrocarburos aromáticos o alifáticos de cadena larga o corta, incluyendo aquellos aldehidos que contienen, cetonas, alcoholes, esteres, amidas, aminas, nitrilos, azidas, u otras fracciones hidrófilas o hidrófobas.

34. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque comprende el paso adicional de formación de imágenes del paciente usando el agente radiosensibilizador y radiación para identificar el tejido enfermo.

35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque la formación de imágenes se logra por un método seleccionado del grupo que comprende formación de imágenes por rayos X y tomografía axial computarizada.

36. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el xanteno halogenado se selecciona del grupo que comprende xantenos halogenados yodados y bromados.

37. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el xanteno halogenado se selecciona del grupo que comprende rosa de Bengala, floxina B, eritrosina B y eosina Y y sus derivados.

38. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente se administra por entrega localizada.

39. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente se administra mediante inyección.

40. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente se administra por inmersión.

41. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente se administra por rociado.

42. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el agente se encapsula en un vehículo de entrega, el vehículo se selecciona del grupo que comprende una micela, una nanopartícula, y un liposoma.

43. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende seleccionar biológicamente las estructuras biológicamente sensibles en el tejido enfermo por medio del agente.

44. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque además comprende seleccionar químicamente las estructuras biológicamente sensibles en el tejido enfermo por medio del agente.

45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la selección se realiza por medio de división química del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

46. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la selección se realiza controlando la entrega del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

47. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque la estructura biológicamente sensible son las membranas celulares en el tejido enfermo.

48. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la selección se realiza por medio de división química del agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

49. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la selección se controla suministrando el agente en una posición en, cerca de o dentro de la estructura biológicamente sensible.

50. El método de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado porque la estructura biológicamente sensible son las membranas celulares en el tejido enfermo.

51. El agente de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la radiación ionizante es aproximadamente mayor que o igual a 1 keV y menor de o igual a aproximadamente 1000 MeV.

52. El agente de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la radiación ionizante es aproximadamente mayor que o igual a 1 keV y menor de o igual a aproximadamente 1000 MeV.

53. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la radiación ionizante es aproximadamente mayor que o igual a 1 keV y menor de o igual a aproximadamente 1000 MeV.