MXPA01005540A

MXPA01005540A - Microesferas de liberacion prolongada para encapsular analogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y metodo para prepararlas.

Info

Publication number: MXPA01005540A
Application number: MXPA01005540A
Authority: MX
Inventors: Jin Kyu Park
Original assignee: Dong Kook Pharm Co Ltd
Priority date: 1998-12-30
Filing date: 1999-02-11
Publication date: 2004-06-22
Also published as: TR200101913T2; KR100321854B1; BR9916945A; WO2000040259A1; JP2002534392A; CN1348383A; KR20000045577A; ZA992059B; CA2358495A1; AR017480A1

Abstract

Se expone una microesfera de liberacion prolongada que en forma constante es capaz de liberar medicamentos, por ejemplo, los analogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y encapsularlos en contenidos elevados. Se prepara al disolver un copolimero de lacturo y glicolido en cloruro de metileno, disolver de un analogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y un material para el control de la liberacion en un disolvente auxiliar, combinar las dos soluciones anteriores entre si para producir una fase en emulsion, dispersar la fase en emulsion en una solucion de alcohol polivinilico en agua destilada para dar una sistema de emulsion simple, eliminar el disolvente combinado de la fase en emulsion para generar una microesfera polimerica; liofilizar la microesfera polimerica. La microesfera preparada tiene una estructura interna mucho mas fosfatidilcolina, por tal razon las microesferas aseguran una velocidad de liberacion constante. El sistema de emulsion simple que simplifica la preparacion, permite mantener un contenido de medicamento de 10% o mas. Los grupos con carga de los materiales que controlan la liberacion asociados con los polimeros, en una etapa inicial reducen al minimo la liberacion en exceso de los medicamentos con carga opuesta, desempenando una funcion importante que mantiene constante la velocidad de liberacion.

Description

MICROESFERAS DE LIBERACION PROLONGADA PARA ENCAPSULAR ANÁLOGOS DE LA HORMONA LIBERADORA DE LA HORMONA LUTEINIZANTE Y MÉTODO PARA PREPARARLAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con microesferas para encapsular análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (en lo sucesivo denominada "LHRH") que tiene la capacidad de liberarlos en forma constante durante un período de tiempo prolongado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Desde el punto de vista fisiológico, cuando la testosterona o el estrógeno están en un nivel de baja concentración en la sangre o cuando se estimula la hormona liberadora hipotalámica, se segrega hormona liberadora de gonadotropina (en lo sucesivo denominada "GnRH") a partir del hipotálamo. La GnRH se transfiere entonces a través del sistema portal hipotalámico-pituitaria a la glándula pituitaria en la que la GnRH estimula la síntesis y secreción de la hormona luteinizante (en lo sucesivo denominada "LH") y de la hormona estimulante folicular. En consecuencia se segregan testosterona o estrógeno. Los análogos de la LHRH actúan sobre la glándula pituitaria para inhibir la secreción de la LH, mediante lo cual se antagoniza la liberación de la testosterona y el estrógeno al torrente circulatorio. Aprovechando esta acción antagonística, en años recientes se han tratado terapéuticamente las enfermedades ocasionadas por la testosterona y el estrógeno, por ejemplo, cáncer prostático, cáncer de mama, endometriosis y lo semejante. Sin embargo, igual que todos los medicamentos peptídicos, la LHRH es muy inestable en el tracto gastrointestinal y muestra allí una baja eficiencia de captación. Por lo tanto, la administración de LHRH por lo general se ha realizado a través de inyecciones. La administración vía inyección también tiene como desventaja significativa tener muy baja biodisponibilidad y por tal razón se requiere que la LHRH se inyecte diariamente. La administración de este tipo de inyección también necesita un período largo de curación, lo cual causa problema en la adaptación del paciente al medicamento, en la eficiencia terapéutica y en el tratamiento. Se ha realizado investigación exhaustiva sobre el uso de poli (lacturo-co-glicólido) (PLGA) , que es un polímero degradable intravital, en formas de dosificación liberables de manera controlada que contienen proteínas o péptidos. La forma de liberación y la estabilidad estructural de las proteínas con alto peso molecular son las barreras más difíciles para comercializarlas como fármacos medicinales. Como consecuencia, los trabajos de investigación se han realizado y continúan hacia el desarrollo de varios aditivos y nuevos procesos de preparación mediante los cuales se pueden comercializar las proteínas mientras que mantienen su actividad. Para los medicamentos peptídicos, la comercialización es relativamente fácil porque los péptidos son de tamaño más pequeño y más estables que las proteínas. Como ejemplos de péptidos comercializados, están las preparaciones DOS de liberación sostenida que contienen análogos de la LHRH, que son péptidos con un peso molecular de 1.2 kDa . Las microesferas hechas de PLGA por hidrólisis se descomponen en el organismo en ácido láctico y ácido glicólico y se metabolizan. En otras palabras, el PLGA no es perjudicial para el organismo humano ni muestra efectos secundarios por los productos de descomposición. Lo mejor es que las microesferas hechas de PLGA pueden liberar sus contenidos, por ejemplo, los ingredientes terapéuticamente eficaces, a una velocidad constante durante un período de tiempo deseado. Al respecto, la Patente de los Estados Unidos No. 4,711,782 introduce una técnica para producir microcápsulas microporosas a partir de polímeros similares mediante doble emulsificación W/O/W (agua en aceite en agua) . Esta técnica por lo general se utiliza para encapsular medicamentos solubles en agua. En esta técnica, cuando un medicamento soluble en agua se disuelve en agua, también se utiliza gelatina para retener el medicamento y esta fase acuosa se dispersa en una fase orgánica que contiene el polímero con la ayuda de un homogeneizador, para dar una emulsión primaria. Otra vez, esta emulsión primaria se dispersa en agua que contiene alcohol polivinílico como tensoactivo, para dar una emulsión secundaria. El disolvente orgánico se difunde en la fase acuosa y se evapora, así el polímero se solidifica para formar las microcápsulas . Estas se liofilizan. Como ya se mencionó, el agua se utiliza para disolver los péptidos solubles en agua y las microcápsulas obtenidas son de estructura porosa. Por lo tanto, estas microcápsulas tienen el problema de que la velocidad de liberación inicial de los medicamentos peptídicos es demasiado elevada y el contenido del fármaco es bajo.

EXPOSICIÓN DE LA INVENCIÓN La investigación exhaustiva y a fondo sobre una microesfera de liberación prolongada, realizada por los inventores con el propósito de liberar medicamentos peptídicos en forma continua durante un período de tiempo prolongado, condujo al descubrimiento de que cuando se utiliza como vehículo del medicamento, una combinación apropiada de dos copolímeros poli (lacturo-co-glicólido) , que tienen una relación equimolar entre la fracción lacturo y la fracción glicólido y tienen un grupo carboxilo y un grupo dodecilo en sus extremos, la microesfera aumenta su índice de biodegradación así como el contenido de medicamento. La carga negativa del grupo carboxilo unido a al extremo del polímero biodegradable , forma un enlace iónico con las cargas positivas que poseen los medicamentos peptídicos, lo cual aumenta el contenido de medicamento en la microesfera e impide que en un tiempo inicial estos se liberen en forma excesiva por la difusión. El grupo dodecilo desempeña una importante función en el control de la velocidad de degradación de la microesfera. En consecuencia, las microesferas en el organismo liberan en forma continua análogos de LHRH para mantener la concentración de testosterona y estrógeno en la sangre durante un período de tiempo prolongado, de tal forma que se mejora la eficiencia terapéutica del medicamento y la adaptación del paciente al mismo. Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar una microesfera de liberación prolongada que puede controlar la liberación de medicamentos durante un período de tiempo sostenido. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una microesferas de liberación prolongada que tenga un alto contenido de ingredientes terapéuticamente eficaces . Es otro objeto de la presente invención proporcionar un método para preparar esa microesfera de liberación prolongada con facilidad y buena eficiencia. Según un aspecto de la presente invención, se proporciona una microesfera de liberación prolongada, que está compuesta de un copolímero poli (lacturo-co-glicólido) y encapsula un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante . Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar una microesfera de liberación prolongada, que comprende las etapas de disolver un copolímero de lacturo y glicólido en cloruro de metileno; disolver un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y un material para el control de liberación en cloruro de metileno, un disolvente auxiliar; combinar entre sí las dos soluciones anteriores para producir una fase en emulsión; dispersar la fase en emulsión en una solución de alcohol polivinílico y agua destilada para dar un solo sistema de emulsión; eliminar el disolvente combinado de la fase en emulsión para generar una microesfera polimérica; y liofilizar la microesfera polimérica. 52/121 FORMAS PREFERIDAS DE I>Í,ÉVAR A CABO LA INVENCIÓN En la presente invención, una microesfera que retiene medicamentos terapéuticamente eficaces y los libera en forma continua durante un período de tiempo sostenido, se prepara a partir de una mezcla de polímeros biodegradables . Como medicamentos terapéuticamente eficaces, los análogos de LHRH son de interés particular. Por lo tanto, si las microesferas que retienen LHRH se administran, liberan los medicamentos durante un largo período de tiempo, por lo cual la testosterona o el estrógeno se pueden mantener a un nivel bajo en la sangre y se puede inducir una mejora en el efecto terapéutico y la adaptación del paciente al medicamento. La microesfera de liberación prolongada que encapsula análogos de LHRH, que incluyen el acetato de goserelina, acetato de nafarelina, acetato de buserelina acetato de leuprorelina, se disuelven en un disolvente auxiliar y se adicionan a un disolvente orgánico que contiene un polímero para dar una fase oleosa que luego se dispersa en una fase acuosa. Un ejemplo preferido del disolvente orgánico que se utiliza en la invención, es el cloruro de metileno. La fase acuosa se obtiene al disolver alcohol polivinílico . El disolvente auxiliar que disuelve la LHRH debe ser miscible tanto con el disolvente orgánico como con el 52/121 agua. Ejemplos de disolventes auxiliares incluyen N-metil-2-pirrolidona (NMP), sulfóxido de dimetilo (DMSO) , N,N-dimetilformamida (D F) , acetona, etanol, acetato de etilo y metil etil cetona (MEK) con preferencia superlativa por NMP. Este disolvente auxiliar desempeña una importante función en la obtención de la microesfera con una estructura porosa fina. En la presente invención, la liberación de análogos de LHRH se controla de dos maneras mediante la acción de los grupos funcionales, es decir, el grupo carboxilo y el grupo dodecilo, unidos a los extremos de los dos polímeros que componen la microesfera. El grupo carboxilo forma un par iónico hidrofóbico con los análogos de LHRH, de manera que se retarda la velocidad de liberación de las mismas. El grupo dodecilo inhibe la acción enzimática que degrada la microesfera, por lo cual se mantiene la integridad de la microesfera biodegradable. Por lo tanto, el medicamento contenido en la microesfera se libera de pronto. El compuesto adecuado para retardar la velocidad de liberación de los análogos de LHRH debe formar el par iónico hidrofóbico con los análogos de la LHRH, así como ser susceptible de disolverse en el disolvente orgánico. Los ejemplos preferidos que cumplen con estos requisitos incluyen oleato de sodio, ácido deoxicólico, ácido cólico, 52/121 ácidos grasos y ácidos fosfatídicos . La microesfera biodegradable de la presente invención es porosa con una estructura interna ultrafina, tal como se muestra en las Figuras 1 y 2. Los datos obtenidos a partir de una prueba de liberación in vi tro, demuestran que la LHRH se libera a velocidades relativamente constantes de las microesferas de la invención, tal como se muestra en la Figura 3. Las microesferas se evaluaron para determinar su pérdida de peso a fin de obtener información acerca de las velocidades de biodegradación, que al final manifestaron que las microesferas se descomponen por completo alrededor del día 45 posterior a la prueba, como se muestra en la Figura 4. Los datos obtenidos a partir de una prueba de liberación in vivo, que se muestran en la Figura 5, se correlacionan muy bien con los de la Figura 4. La presente invención se comprenderá mejor -a la luz de los siguientes ejemplos, que se establecen sólo como ilustración y no deben interpretarse como limitativos de la presente invención.

EJEMPLO 1 : Preparación de microesfera biodegradable que contiene acetato de leuprorelina Se elaboró una microesfera a partir de PLGA biodegradable con un método de monoemulsificación 0/W 52/121 (aceite en agua) . En 3 mi de cloruro de metileno se disolvieron 350 mg de PLGA que tiene un grupo dodecilo en su extremo y un peso molecular de 12,000 con una relación 50:50 de fracción lacturo : fracción glicólido, por ejemplo, la que comercializa Boehringer Ingelheim con el nombre comercial RH502 y 350 mg de PLGA que tiene un grupo carboxilo en su extremo y un peso molecular de 8,600 con una relación 50:50 de fracción lacturo : fracción glicólido, por ejemplo, la que comercializa Boehringer Ingelheim con el nombre comercial RH502H. Esta solución de cloruro de metileno se mezcló suficientemente con una solución de 100 mg de acetato de leuprorelina en 1 mi de N-metil-2 -pirrolidona . A la solución saturada con el polímero y el medicamento, se le adicionaron 250 mi de una solución de alcohol polivinílico al 0.5% en peso en agua destilada que contenía 2 g de cloruro de metileno y luego se emulsificó utilizando un agitador a 700 rpm durante 30 minutos. Mientras la emulsión se agitó durante 3 horas a una atmósfera, la N-metil-2-pirrolidona se extrajo con agua y el cloruro de metileno se evaporó, para dar las microesferas solidificadas. Después de que se recolectaron por centrifugación a 8,000 rpm durante 30 minutos, las microesferas se volvieron a centrifugar dos veces con agua para eliminar el disolvente y los medicamentos restantes, luego se liofilizaron .

EJEMPLO II: Preparación de microesfera biodegradable que contiene acetato de goserelina En 3 mi de cloruro de metileno se disolvieron 100 mg de RG502H y 100 mg de RG502. Esta solución de cloruro de metileno se mezcló suficientemente con una solución de 25 mg de acetato de leuprorelina en 1 mi de N-metil-2-pirrolidona. A la solución saturada con el polímero y el medicamento, se le adicionaron 200 mi de una solución de alcohol polivinílico al 0.3% en peso en agua destilada que contenía 2 g de cloruro de metileno y luego se emulsificó utilizando un agitador a 700 rpm durante 30 minutos. Después, las microesferas se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo I.

EJEMPLO III: Preparación de microesfera biodegradable que contiene acetato de nafarelina En 5 mi de cloruro de metileno se disolvieron 200 mg de RG502H y 200 mg de RG502. Esta solución de cloruro de metileno se mezcló suficientemente con una solución de 50 mg de acetato de nafarelina en 1 mi de N-metil-2-pirrolidona. A la solución saturada con el polímero y el medicamento, se le adicionaron 250 mi de una solución de alcohol polivinílico al 0.3% en peso en agua destilada que contenía 2 g de cloruro de metileno y luego se emulsificó utilizando un agitador a 500 rpm durante 30 minutos. Después, las microesferas se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo I.

EJEMPLO IV: Preparación de microesferas biodegradables que contienen acetato de leuprorelina utilizando un homogeneizador En 5 mi de cloruro de metileno se disolvieron 200 mg de RG502H y 200 mg de RG502. Esta solución de cloruro de metileno se mezcló suficientemente con una solución de 50 mg de acetato de leuprorelina en 1 mi de N-metil-2-pirrolidona. A la solución saturada con el polímero y el medicamento, se le adicionaron 250 mi de una solución de alcohol polivinílico al 0.5% en peso en agua destilada que contenia 2 g de cloruro de metileno y luego se emulsificó utilizando un homogeneizador a 700 rpm durante 30 minutos. Después, las microesferas se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo I.

EJEMPLO V: Preparación de microesferas biodegradables que contienen acetato de leuprorelina con oleato de sodio En 1 mi de cloruro de metileno se disolvieron 200 mg de RG502H y 200 mg de RG502. Esta solución de cloruro de metileno se mezcló suficientemente con una solución de 50 mg de acetato de leuprorelina y 3.105 mg de oleato de sodio en 1 mi de N-metil-2-pirrolidona . A la solución saturada con el polímero y el medicamento, se le adicionaron 250 mi de una solución de alcohol polivinílico al 0.3% en peso en agua destilada que contenía 2 g de cloruro de metileno y luego se emulsificó utilizando un homogeneizador a 700 rpm durante 30 minutos. Después, las microesferas se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo I.

EJEMPLO VI: Preparación de microesferas biodegradables que contienen complejo oleato de sodio/leuprorelina Se hicieron reaccionar 17.5 mg de oleato de sodio y 50 mg de acetato de leuprorelina en agua destilada, para dar precipitados que luego se recolectaron y se liofilizaron . Se disolvieron en una solución de 0.66 mi de N-metil-2-pirrolidona y 1.33 mi de cloruro de metileno que contenía 200 mg de RG502H y 200 mg de RG502. A la solución saturada con el polímero y el medicamento, se le adicionaron 250 mi de una solución de alcohol polivinílico al 0.3% en peso en agua destilada que contenía 2 g de cloruro de metileno y luego se emulsificó utilizando un homogeneizador a 700 rpm durante 30 minutos. Después, las microesferas se prepararon siguiendo el procedimiento del Ejemplo I. 52/121 TABLA 1 Contenido de medicamento y tamaño de partícula promedio de las microesferas EJEMPLO DE PRUEBA I : Liberación del medicamento de las microesferas, in vi tro Las microesferas biodegradables preparadas en los ejemplos, se probaron para liberación in vitro, de la manera siguiente. 5 mg de las microesferas liofilizadas se dispersaron en un valor inicial que contenía una solución de Tween 80 al 0.05% en 10 mi de un amortiguador de fosfato 0.333 M y se almacenaron a 37°C durante 28 días. Se tomó una muestra de prueba cada tercer día a partir de del primero hasta el trigésimo día. Luego diez muestras tomadas de esta manera, se centrifugaron. Después de eliminar el sobrenadante, las microesferas se analizaron para cuantificar los medicamentos, a través de HPLC con una fase 52/121 móvil de acetato de amonio :metanol 3:1, a una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 280 nm. Los resultados se muestran en la Figura 3.

EJEMPLO DE PRUEBA II: Degradación de las microesferas En las mismas condiciones que las del Ejemplo de Prueba I, se tomó una muestra de prueba cada cuatro días. Las muestras se centrifugaron y a continuación se eliminó el sobrenadante. Las microesferas así obtenidas se secaron y sus pesos se determinaron con exactitud. A partir de las mediciones, se calcularon las velocidades de degradación de las microesferas y se muestran en la Figura 4.

EJEMPLO DE PRUEBA III: Liberación del medicamento de las microesferas, in vivo Las microesferas biodegradables preparadas en los Ejemplos, se analizaron para evaluar su liberación in vitro, de la manera siguiente. Las microesferas se introdujeron en la región femoral de ratas a través de inyección intramuscular y las microesferas que quedaron se tomaron, cada cinco días, de la regiones femorales mediante una incisión en las mismas. Las microesferas que se tomaron se homogeneizaron en 10 mi de una solución de Tween 80 al 0.02% (oleato de polioxietileno 20, Junsei Chemical Co.) en un amortiguador de fosfato 0.333 M (pH 7.0) . Después de una 52/121 adición más de 10 mi del amortiguador y 10 mi de cloruro de metileno, los medicamentos se extrajeron en la fase acuosa. Estos extractos se cuantificaron por HPLC en las mismas condiciones que las de la prueba de liberación in vi tro y los resultados se muestran en la Figura 5.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una fotografía SEM que muestra la microesfera de la presente invención; la Figura 2 es una fotografía SEM que muestra una sección transversal de la microesfera de la presente invención; la Figura 3 es una gráfica que muestra las velocidades de liberación in vitro de las microesferas contra tiempo; la Figura 4 es una gráfica que muestra las velocidades de la pérdida de peso de las microesferas contra tiempo; la Figura 5 es una gráfica que muestra las velocidades liberación in vivo de las microesferas contra tiempo .

APLICACIÓN INDUSTRIAL Como ya se describió antes, las microesferas preparadas según la presente invención tienen estructuras 52/121 internas mucho más finas que las de las microesferas convencionales, por tal razón las microesferas aseguran una velocidad de liberación constante. El sistema de emulsión simple de la presente invención simplifica el proceso de preparación de las microesferas, que permiten mantener un contenido de medicamento de 10% o más. Además, los grupos con carga de los materiales que controlan la liberación asociados con los polímeros, en una etapa inicial reducen al mínimo la liberación en exceso de los medicamentos con carga opuesta, desempeñando una función importante que mantiene constante la velocidad de liberación. La presente invención se ha descrito de una manera ilustrativa y debe entenderse que la terminología utilizada en es de naturaleza descriptiva más que limitativa. Considerando lo anteriormente mencionado son posibles muchas modificaciones y variaciones de la presente invención. Por lo tanto, se entiende que dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, la invención se puede llevar a la práctica de otra forma que la que se describe específicamente. 52/121

Claims

ftjtlffrlNDICACIONES ; 1. Una microesfera de liberación prolongada, que está constituida de un copolímero poli (lacturo-co-glicólido) y encapsula un an'é'logo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante . 2. Una microesfera de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde el análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante se selecciona del grupo que consiste de acetato de goserelina, acetato de nafarelina, acetato de buserelina y acetato de leuprorelina . 3. Una microesfera de liberación prolongada según la reivindicación 1, en donde el copolímero consiste de un polilacturo y un poliglicolido cada uno de los cuales tiene un grupo dodecilo y un grupo carboxilo en sus extremos . 4. Un método para preparar una microesfera de liberación prolongada, que comprende las etapas de: disolver un copolímero de lacturo y glicólido en cloruro de metileno; disolver un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y un material para el control de la liberación, en cloruro de metileno y un disolvente auxiliar; combinar las dos soluciones anteriores entre sí 52/121 para producir una fase en emulsión; dispersar la fase en emulsión en una solución de alcohol polivinílico en agua destilada, para dar un solo sistema de emulsión; eliminar el disolvente combinado de la fase en emulsión para generar una microesfera polimérica; liofilizar la microesfera polimérica. 5. Un método según la reivindicación 4, en donde el sistema de emulsión simple comprende de 75.0 a 99.0% en peso de una fase acuosa y de 0.3 a 0.5% en peso de alcohol polivinílico y la fase en emulsión comprende de 0.50 a 10.0% en peso de cloruro de metileno y de 0.2 a 10.0% en peso del disolvente auxiliar. 6. Un método según las reivindicaciones 4 ó 5, en donde el disolvente auxiliar es N-metil-2 -pirrolidona . 7. Un método según la reivindicación 5, en donde el material para controlar la liberación tiene un ion hidrofóbico y es capaz de unirse al análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y disolverse en un disolvente orgánico. 8. Un método según las reivindicaciones 5 ó 7, en donde el material para el control de liberación es oleato de sodio y se utiliza en una cantidad de 75 a 100 % molar con base en las moles del análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se expone una microesfera de liberación prolongada que en forma constante es capaz de liberar medicamentos, por ejemplo, los análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y encapsularlos en contenidos elevados. Se prepara al disolver un copolímero de lacturo y glicólido en cloruro de metileno, disolver de un análogo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante y un material para el control de la liberación en un disolvente auxiliar, combinar las dos soluciones anteriores entre sí para producir una fase en emulsión, dispersar la fase en emulsión en una solución de alcohol polivinílico en agua destilada para dar una sistema de emulsión simple, eliminar el disolvente combinado de la fase en emulsión para generar una microesfera polimérica; liofilizar la microesfera polimérica. La microesfera preparada tiene una estructura interna mucho más fosfatidilcolina , por tal razón las microesferas aseguran una velocidad de liberación constante. El sistema de emulsión simple que simplifica la preparación, permite mantener un contenido de medicamento de 10% o más. Los grupos con carga de los materiales que controlan la liberación asociados con los polímeros, en una etapa inicial reducen al mínimo la liberación en exceso de los medicamentos con carga opuesta, desempeñando una función importante que mantiene constante la velocidad liberación.