MXPA01005171A - Bencilglicosilamidas como inhibidores de la proliferacion de celulas de musculoliso - Google Patents

Abstract

Esta invención proporciona inhibidores de la proliferación de células de músculo liso de la fórmula (I) que tienen la estructura en donde Y es C o N;donde n es 0 - 3;X es (A) en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6átomos de carbono;R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6átomos de carbono;R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2;o benzoilo sustituido con R1 y R2;R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4'y 6'de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3-fenilpropilo sustituido con R1;o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

BENCILGLICOSILAMIDAS COMO INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE M SCULO LISO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere al uso de bencilglicosilamidas sustituidas como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso y como composiciones terapéuticas para tratar enfermedades y condiciones las cuales se caracterizan por la proliferación excesiva de músculo liso tal como la restenosis. Todas las formas de reconstrucción vascular tales como los procedimientos de angioplastia y desvío de venas efectúan una respuesta a la lesión que conduce finalmente a la proliferación de células de músculo liso (SMC, por sus siglas en inglés) y subsecuentemente, la deposición de cantidades abundantes de matriz extracelular (Clowes, A. W.; Reidy. M. A. J. Vasc. Surg 1991, 13, 885). Estos casos también son procesos centrales en la patogénesis de la aterosclerosis (Raines E. .; Ross R. Br. Heart J. 1993, 69 (Suplemento), S. 30) asi como también la arteriesclerosis de transplante (Isik, F.F.; McDonald, T. O.; Ferguson, M. : Yamanaka, E.; Gordon Am . J. Pa thol . 1992, 141, 1139). En el caso de restenosis después de la angioplastia, las soluciones clínicamente relevantes para controlar la £EF: 129349 proliferación de las SMC a través de la intervención farmacológica han permanecido evasivas a la fecha (Herrman, J. P. R.; Hermans, .R.M.: Vos, J. ; Serruys P. . Drugs 1993, 4, 18 y 249) . Cualquier planteamiento exitoso para la inhibición de la proliferación de las SMC selectiva no debe interferir con la restauración de células endoteliales o la proliferación normal y la función de otras células (Weissberg, P.L. : Grainger, D.J.; Shanahan C.M. : Metcalfe, J.C. Cardiovascular Res . 1993, 27, 1191). Los glicosaminoglicanos heparina y sulfato de heparan son inhibidores endógenos de la proliferación de las SMC, aun asi son capaces de promover el . crecimiento de células endoteliales (Castellot, J.J. Jr. : Wright, T. C; Karnovsky, M.J. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 1987, 13, 489) . Sin embargo, los beneficios clínicos completos de la heparina, fragmentos de heparina, heparina químicamente modificada, heparinas de bajo peso molecular y otros polisacáridos aniónicos que imitan a la heparina pueden ser comprometidos debido a otras desventajas farmacológicas (el sangrado excesivo que surge de los efectos de la anticoagulación, en particular) acopladas con la heterogeneidad de las diversas preparaciones (Borman, S. Chemical and Engineering News, 1993, 28 de Junio, 27) . La patente WO 96/14325 describe bencilglicósidos acilados como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso. Los compuestos de la presente invención difieren en que (a) el carbohidrato posee una amida anomérica, (b) los sustituyentes en la cadena principal del carbohidrato son sustancialmente diferentes y (c) la actividad contra la proliferación de células de músculo liso es mayor. Zehavi, U., en Carbohyd. Res . 1986, 151, 371, describe el 4-0-a-D-glucopiranosil-ß-D-glucopiranósido de 4-carboxi-2-nitrobencilo el cual se une a un polímero para el estudio como un aceptor en la reacción de la sintasa de glicógeno. Los compuestos de la presente invención difieren en que (a) el carbohidrato posee una amida anomérica, (b) los sustituyentes en los grupos bencilo son diferentes y (c) el uso (antiproliferación del músculo liso) es diferente. Los números de patentes norteamericana 5,498,775, W096/14324, y norteamericana 5,464,827 describen bencilglicósidos polianiónicos o ciclodextrinas como inhibidores de la proliferación de células de músculo liso para tratar enfermedades y condiciones las cuales se caracterizan por la proliferación excesiva de músculo liso. El tetradecasulfato de ß-ciclodextrina ha sido descrito como un inhibidor de la proliferación de células de músculo liso y como un inhibidor efectivo de la restenosis (Reilly, C.F.; Fujita, T.; McFall, R. C; Stabilito, I. I.; Wai-se E.; Johnson, R. G. Drug Development Research 1993, 29, 137) . La patente norteamericana No. 5019562 describe derivados aniónicos de ciclodextrinas para tratar condiciones patológicas asociadas con el crecimiento de células o tejido indeseables. La patente WO 93/09790 describe derivados polianiónicos, antiproliferativos de ciclodextrinas que llevan al menos 2 residuos aniónicos por residuo de carbohidrato. Meinetsberger (EP 312087 A2 y EP 312086 A2) describe las propiedades antitrombóticas y anticoagulantes de amidas de ácido bis-aldónico sulfatadas. La patente norteamericana No. 4431637 describe glicósidos fenólicos, polisulfatados como moduladores del sistema de complemento. Los compuestos de la presente invención difieren de todos de la técnica anterior en que los compuestos (a) son bencilglicosilamidas las cuales no tienen una similitud estructural con la heparina, ciclodextrinas sulfatadas o a dímeros de ácido lactobiónico sulfatados, (b) contienen no más de dos residuos de azúcar contiguos (disacáridos), (c) son de una estructura definida (d) y no están sulfatados.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona bencilglosilamidas de la fórmula I en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Alquilo incluye tanto porciones de cadena recta así como también ramificadas. Halógeno significa bromo, cloro, flúor y yodo. Cuando Y es nitrógeno, se prefiere que la carboxamida de piridina sea 3-carboxamida de piridina. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden formar de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo, ácidos acético, _ propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, camforsulfónico y ácidos aceptables similarmente conocidos. Las sales también se pueden formar de bases orgánicas e inorgánicas, preferiblemente sales de metal alcalino, por ejemplo, sodio, litio o potasio. Las sales de adición de ácido se pueden preparar cuando Y es nitrógeno o el compuesto de la fórmula I contiene un nitrógeno básico, y las sales de adición de base se pueden preparar típicamente cuando el compuesto de la fórmula I contiene un grupo hidroxilo. Los compuestos de esta invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico y algunos de los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden dar origen a isómeros y diastereómeros ópticos. Mientras que se muestra sin considerar la estereoquímica en la Fórmula I, la presente invención incluye tales isómeros y diastereómeros ópticos; así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de los estereoisómeros R y S y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula I de esta invención son aquellos en los cuales n es 0 - 1; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, CF3, OH, N02, NH2, metoxi, butoxi o butoxinitrilo; R3 es hidrógeno, acetamida o metoxi; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o benzoilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1-6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se toman conjuntamente para formar un anillo de bencilideno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con todos los otros sustituyentes como se han definido anteriormente . Los compuestos más preferidos de la fórmula I son aquellos en los cuales n es 0; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o benzoilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1-6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se toman conjuntamente para formar un anillo de bencilideno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con todos los otros sustituyentes como se han definido anteriormente . Los compuestos específicamente preferidos de esta invención son: 6-Cloro-N- (Hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-piridincarboxamida; N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-celobiosil] -6-cloro-nicotinamida; (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-1-desoxi-ß-D-celobiosil) -amida de ácido 2-cloro-piperidina-5-carboxílico; (2, 6-Dimetoxi-N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-piridincarboxamida; N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-cloro-4-fluoro-benzamida; o N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-celobiosil) -2-cloro-4-fluoro-benzamida, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de esta invención se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema de reacción a partir de materiales de inicio comercialmente disponibles o materiales de inicio los cuales se pueden preparar utilizando los procedimientos de la literatura. Este esquema de reacción muestra la preparación de los compuestos representativos de esta invención.

Esquema de Reacción I En el Esquema de Reacción I, Y, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son como se han definido anteriormente . De esta manera, la amina de celobiosil 1 se acopla con un derivado de ácido benzoico 2 en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como EEDQ, DEC/HOBT o DCC/HOBT en un sistema de solvente adecuado tal como benceno, etanol, diclorometano, trietilamina a temperatura ambiente para producir el glicósido 3. El glicósido también se puede preparar al acoplar la amina 1 a un cloruro de ácido sustituido 2 en la presencia de trietilamina en un sistema de solvente adecuado tal como tetrahidrofurano, diclorometano, acetonitrilo y acetato de etilo para producir el gicósido 3. Cuando R3 es un grupo nitro, una reducción del grupo nitro de 3 se puede realizar con un agente de reducción tal como cloruro estañoso o metal de hierro en un solvente aprótico, polar tal como acetato de etilo o un solvente prótico, polar tal como etanol o metanol a temperatura ambiente a reflujo, o mediante la hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador tal como paladio sobre carbono da un compuesto de anilino 4. El acoplamiento de 4 con un cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo en la presencia de una base de amina tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente aprótico tal como diclorometano o tetrahidrofurano a temperaturas que varían de -20 °C a temperatura ambiente produce el compuesto objetivo 5. Los grupos acetato de 3 y 5 se pueden remover mediante la hidrólisis con una base tal como metóxido de sodio catalítico en metanol o hidróxido de sodio acuoso en metanol a temperatura ambiente a reflujo para producir 6. Después de la hidrólisis de los grupos acetato, los grupos hidroxi 4' y 6' de maltosa se pueden hacer reaccionar con benzaldehído dimetil acetal en la presencia de un catalizador de ácido tal como ácido camforsulfónico o ácido sulfónico de tolueno en un solvente aprótico, polar tal como acetonitrilo o dimetil formamida a temperatura ambiente a 70 °C para producir un derivado de bencilideno. El grupo hidroxilo 6 se puede benzoilar selectivamente en una mezcla de colidina/tetrahidrofurano a -78 °C a temperatura ambiente para producir 7. La reacilación con un anhídrido de acilo en la presencia de una base de amina tal como piridina o trietilamina a temperaturas que varían de 0°C a la temperatura ambiente para producir 8. Los compuestos de esta invención son útiles como agentes antiproliferativos . Los siguientes procedimientos muestran la evaluación de los compuestos representativos de esta invención en un procedimiento de prueba farmacológico, normal el cual mide la capacidad del compuesto evaluado para inhibir la proliferación de células de músculo liso.

Efectos de los Compuestos en la Proliferación de Células Utilizando la Incorporación de Timidina 3H Las células de músculo liso de humano y de puerco se sometieron a prueba en un primer pasaje (generalmente pasaje 3 - 7) en condiciones sub-confluentes. Los cultivos se desarrollaron en platos de cultivo de múltiples pocilios (24 pocilios) de 16 mm en un medio 199 complementado con suero bovino fetal 10% y antibiótico/antimicótico 2%. En una sub-confluencia, las células se colocaron en un medio libre de suero definido (AIM-C; Gibco) durante 24 - 48 horas antes de iniciar el protocolo experimental. Aunque se encontró que los compuestos son más efectivos con preincubaciones más largas, en general, los procedimientos se iniciaron con la adición del compuesto, timidina 3H y suero/factor de crecimiento a las células sincronizadas privadas de suero y los resultados se reportan en consecuencia. Los compuestos se adicionaron a cada pocilio en una dilución de 50 veces (20 µL/pocillo) y las placas se incubaron durante 24 - 36 horas a 37 °C en C02 al 5%. Los compuestos se disolvieron inicialmente en etanol 50% y se diluyeron en serie en los medios. Los compuestos se evaluaron rutinariamente en concentraciones de 1 a 100 µM. Como un control, la heparina de la mucosa intestinal de puerco grado II (sal de sodio) se evaluó rutinariamente en todas las preparaciones de células en concentraciones de 0.1 a 100 µg/mL. En la terminación del procedimiento de prueba, las placas se colocaron en hielo, se lavaron tres veces con solución salina amortiguada de fosfato, enfriada con hielo (PBS, por sus siglas en inglés) y se incubaron en ácido tricloroacético enfriado con hielo 10% (TCA, por sus siglas en inglés) mantenidos 30 minutos para remover las proteínas solubles en ácido. La solución se transfirió a frasquitos de centelleo que contenían HCl 0.4 N (500 µL/frasquito para neutralizar el NaOH) y cada pocilio se enjuagó dos veces con agua (500 µL) para un volumen total de 2 mL/frasquito. Los datos se obtuvieron, por triplicado, para tanto las muestras de control como experimentales. Los datos de control (100%) se obtuvieron de células máximamente estimuladas, como resultado del factor de crecimiento o estimulación del suero. Los datos experimentales se obtuvieron de células máximamente estimuladas con el factor de crecimiento o suero y se trataron con el compuesto. Los datos se proporcionan en un CI5o en la Tabla I a continuación.

Tabla I Los compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento o la inhibición de enfermedades las cuales se caracterizan por la proliferación excesiva de células de músculo liso (hiperproliferación de células de músculo liso) . Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades vasculares hiperproliferativas las cuales se caracterizan por la hiperproliferación de células de músculo liso, tal como restenosis, la cual surge más frecuentemente a partir de la cirugía reconstructiva vascular y el transplante, por ejemplo, angioplastia de globo, cirugía de injerto vascular, cirugía de desvío de la arteria coronaria y el transplante de corazón. Otros estados de enfermedad en los cuales existe la proliferación vascular "celular" no deseada incluyen la hipertensión, asma, e insuficiencia cardiaca congestiva. Los compuestos de esta invención también son útiles como inhibidores de la angiogénesis. La angiogénesis (neovascularización), el proceso por el cual se forman nuevos vasos capilares, es de principal importancia para un número de casos patológicos que incluyen la inflamación crónica y procesos malignos. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles como agentes antineoplásicos . Los compuestos de esta invención se pueden formular puros o con un portador farmacéutico para la administración, la proporción del cual se determina por la solubilidad y la naturaleza química del compuesto, la ruta de administración seleccionada y la práctica farmacológica normal. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias las cuales también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes, solubilizadores, agentes de suspensión, rellenadores, agentes deslizantes, auxiliares de compresión, sustancias aglutinantes o agentes de desintegración de tabletas; también puede ser un material de encapsulación. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual está en mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresión necesarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y tabletas contienen preferiblemente hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se utilizan en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas. El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizadores, emulsionadores, amortiguadores, conservadores, dulcificadores, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizadores u osmo-reguladores. Ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como los anteriores, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente solución de carboximetilcelulosa sódica) , alcoholes (inclusive alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, leticinas, y aceites (por ejemplo aceite de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster aceitoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en las composiciones de forma líquida estériles para la administración parenteral. El portador líquido para las composiciones presurizadas puede ser hidrocarburo halogenado u otros impelentes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas, líquidas las cuales son soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar mediante, por ejemplo, la inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar oralmente ya sea en forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención se pueden administrar rectalmente o vaginalmente en la forma de un supositorio convencional. Para la administración por inhalación intranasal o intrabronquial o insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa, la cual luego se puede utilizar en la forma de un aerosol. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene el compuesto activo y un portador que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel, y permite el suministro del agente para la absorción sistémica en la corriente sanguínea por medio de la piel. El portador puede tomar cualquier número de formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser emulsiones líquidas o semisólidas, viscosas de ya sea el tipo de aceite en agua o agua en aceite. Las pastas comprendidas de polvos absorbentes dispersados en petróleo o petróleo hidrofílico que contiene el ingrediente activo también pueden ser adecuadas. Una variedad de dispositivos oclusivos se pueden utilizar para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene el ingrediente activo con o sin un portador, o una matriz que contiene el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la literatura. Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares empleadas, la ruta de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular que es tratado. En base a los resultados obtenidos en los procedimientos de prueba farmacológicos, normales, las dosificaciones diarias proyectadas del compuesto activo serían 0.1 a 10 mg/kg administradas parenteralmente (se prefiere de forma intravenosa) , con la dosificación oral diaria, proyectada que es aproximadamente diez veces mayor. La administración intravenosa anticipada duraría aproximadamente 5-30 días después de la lesión vascular aguda (es decir, angioplastia de globo o transplante) y por una duración más larga para el tratamiento de desórdenes crónicos. El tratamiento será iniciado generalmente con dosificaciones pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se incrementa hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosificaciones precisas para la administración oral, parenteral, nasal, o intrabronquial serán determinadas por el médico o facultativo que las administra en base a la experiencia con el sujeto individual tratado. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empaquetadas, por ejemplo, polvos empaquetados, frasquitos, ampolletas, jeringas pre-rellenadas o saquitos que contienen líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas composiciones en forma empaquetada . Lo siguiente proporciona la preparación de los compuestos representativos de esta invención.

EJEMPLO 1 6-Cloro-N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-piridincarboxamida Paso 1 Hep a-O-acetil-l-ß-celobiosilamina La hepta-O-acetil-l-ß-celobiosilamina se obtuvo mediante la reducción de óxido de platino de la azida preparada por el método de A. Bertho, Justus Liebigs Ann . Chem . , 562, 229 (1949) .

Paso 2 6-Cloro-N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-piridincarboxamida A una solución agitada de hepta-O-acetil-l-ß-celobiosilamina (0.20 g, 0.3147 mmoles) y trietil amina (0.064 g, 0.63 mmoles) en diclorometano (1.5 ml) y tetrahidrofurano (1.5 ml) se adicionó en una porción de cloruro de 6-cloronicitinoilo (0.5 g, 0.32 mmoles). Después de 12 horas, la reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó sucesivamente con agua (5 ml) , hidróxido de sodio 10% (5 ml) , y salmuera (10 ml) , se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de EtOAc/éter de petróleo 50%-60%) dió el compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN XH (CDC13) d 1.99 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.04 (s, 6 H) , 2.06 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.12 (s, 3 H) , 3.65 - 3.69 (m, 2 H ), 3.79 - 3.81 (m, 2 H) , 4.06 (dd, J = 12.3. 2.4, Hz, 1 H) , 4.14 - 4.18 (m, 1 H) , 4.38 (dd, J = 12.5, 4.6, Hz, 1 H) , 4.50 (d, J = 11.6, 1 H) , 4.51 (d, J = 7.9, 1 H) , 4.90 - 4.96 (m, 2 H) , 5.07 (t aparente, J = 9.7, 1 H) , 5.15 (t aparente, J = 9.2, 1 H) , 5.30 - 5.37 (m, 4 H) , 7.04 (d, J = 8.6, 1 H) , 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7, Hz 1 H) , 8.02 (dd, 3 = 8.1, 2.6, Hz, 2 H) 8.73 (dd, J = 7.4, 0.7, Hz 1 H) . IR (KBr) 3400, 1750, 1550, 1245 y 1075 cm"1, espectro de masas (+ESI) , m/z 775 (M + H) , 797 (M + Na) .

EJEMPLO 2 N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-celobiosil) -6-cloro-nicotinamida Paso 1 6-Cloro-N- (ß-D-celobiosil) -nicotinamida A una solución de 6-cloro-N- (hepta-O-ß-D-celobiosil) -3-piridina-carboxamida (1040 mg, 1.34 mmoles) en metanol (10 ml) se adicionó 0.075 ml de una solución 0.34 M de metóxido de sodio. La reacción se agitó durante toda la noche y se enfrió rápidamente con resina Dowex H+.

Después de 0.5 horas, la solución se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 193; RMN tH (D20-d2) d 3.19 (t, J = 8.1 Hz, 1 H) , 3.25 - 3.48 (m, 4 H) , 3.58 - 3.62 (m, 4 H) , 3.70 - 3.83 (m, 3 H) , 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 5.08 (d, J = 9.2 Hz 1 H) , 7.49 (d, J = 8.6 Hz 1 H) , 8.09 (dd, J = 8.3 Hz, 2.4 Hz, 1 H) , 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3375, 2900, 1660, 1575 y 1060 cm"1, espectro de masas (-FAB) , m/e 479 (M - H) . Análisis Calculado para C?8H25ClN20n • H20 C, 43.34; H 5.46; N, 5.61. Encontrado; C, 43.48; H, 5.55; N, 5.47. Paso 2 N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-celobiosil) -6-cloro-nicotinamida Una solución que contiene 6-cloro-N- (ß-D-celobiosil) -nicotinamida (0.33 g, 0.6863 mmoles) benzaldehído dimetil acetal (0.15 ml, 1.0 mmoles) y ácido canforsulfónico (10 mg, 0.043 mmoles) en dimetil formamida (6 ml) se calentó a 70°C. Después de 4 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con 0.5 ml de una solución de NaOH 1N. La solución se concentró y se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de MeOH/cloruro de metileno 2, 5 - 10%) dió el compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 230 °C; RMN XH (DMSO-d6) d 3.13 -3.16 (m, 1 H) , 3.34 - 3.45 (m, 7 H) , 3.63 - 3.75 (m, 3 H) , 4.18 - 4.22 (m, 1 H) , 4.51 (d, J = 1.5 Hz, 1 H) , 4.55 (d, J = 7.7 Hz, 1 H) , 4.62 (t aparente, J = 5.8 Hz, 1 H) , 4.98 (t aparente, J = 8.8 Hz, 1 H) , 5.19 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.38 (d, J = 4.4 Hz, 1 H) , 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 5.59 (s, 1 H) , 7.35 - 7.38 (m, 3 H) , 7.42 - 7.45 (m, 2 H) , 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) , 8.29 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1 H) , 8.88 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 9.20 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650 y 1075 c "1, espectro de masas (+FAB) , m/e 569 (M + H) . Análisis Calculado para C25H29ClN20?? 1.0 H20: C, 51.16; H, 5.32; N, 4.77. Encontrado: C, 51.22; H, 5.26; N, 4.68.

EJEMPLO 3 (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-l-desoxi-ß-D-celobiosil) -amida de ácido 2-Cloro-piperidin-5-carboxílico Una solución de N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-celobiosil) -6-cloro-nicotinamida (0.22 g, 0.39 mmoles) en tetrahidrofurano seco (1.5 ml) y 2, 4, 6-colidina anhidra (1.5 ml) se enfrió a -40 °C durante 0.5 horas. El cloruro de benzoilo (0.076 ml, 0.507 mmoles) se adicionó lentamente y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) , y se lavó consecutivamente con HCl 1 N (15 ml) , bicarbonato de sodio acuoso, saturado (15 ml) , y salmuera (15 ml) . La capa_ orgánica se secó (MgS0 ) y se filtró. La evaporación y la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de MeOH/cloruro de metileno 2, 5 - 10%) dieron el compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 260°C; RMN XH (DMS0-d6) d 3.17- 3.28 (m, 1 H) , 3.35 - 3.47 (m, 4 H) , 3.55 (dt, J = 8.8, 5.9 Hz, 1 H) , 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H) , 4.17 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1 H) , 4.48 (dd, J = 12.1, 4.6 Hz, 1 H) , 4.57 - 4.65 (m, 2 H) , 4.86 (d, J = 3.1 Hz, 1 H) , 5.09 (t aparente, J = 9.0 Hz, 1 H) , 5.33 (d, J = 5.3 Hz, 1 H) , 5.37 (d, J = 4.6 Hz, 1 H) , 5.50 (s, 1 H) , 5.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H) , 7.35 - 7.37 (m, 3 H) , 7.39 - 7.42 (m, 2 H) , 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 2 H) , 7.63 -7.69 (m, 2 H) , 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) , 8.27 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H) , 8.86 (d, J = 2.6 Hz, 1 H) , 9.22 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1650, 1275 y 1100 cm"1, espectro de masas (-FAB) , m/z 671 (M - H) . Análisis Calculado para C32H33ClN2O?2 1.0 H20; C, 55.62; H, 5.10; N, 4.05. Encontrado: C, 55.80; H, 4.99: N, 4.01.

EJEMPLO 4 (2, 6-Dimetoxi-N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-piridincarboxamida A una solución agitada de ácido 2,6-dimetoxi nicitínico (0.051 g, 0.26 mmoles) en benceno-etanol (1:1, v/v, 4 ml) se adicionó en una porción de 2-etoxi-N-carbonil-1, 2-dihidroquinolina (0.071 g, 0.29 mmoles). Después de 0.5 horas, se adicionó hepta-O-acetil-l-ß— celobiosilamina (0.151 g, 0.24 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó sucesivamente ácido clorhídrico 1 N, agua, carbonato ácido de sodio 1%, y agua, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gradiente de EtOAc/éter de petróleo 40%-60%) dió el compuesto del título como un sólido color blanco, p.f. 127 °C; RMN XH (CDC13) d 1.98 (s, 3 H) , 1.99 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.04 (s, 6 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.12 (s, 3 H) , 3.63 - 3.67 (m, 1 H) , 3.80 -3.85 (m, 2 H) , 3.96 (s, 3 H) , 3.99 - 4.07 (m, 1 H) , 4.07 (s, 3 H) , 4.17 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1 H) , 4.37 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1 H), 4.44 - 4.47 (m, 1 H) , 4.51 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 4.94 (t aparente, J = 8.1 Hz, 1 H) , 5.03 - 5.16 (m, 2 H) , 5.33 (t, J = 9.7 Hz, 1 H) , 5.39 (t, J = 9.4 Hz, 1 H) , 6.41 (d, J = 9.4 Hz, 1 H) , 8.34 (d, J = 8.3 Hz, ÍH) , 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2950, 1750, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/e 801 (M + H) , 823 (M + Na). Análisis Calculado para C3H4ClN2O20 • 0.5 H20; C, 50.43; H, 5.60; N, 3.46. Encontrado: C, 50.56; H, 5.52; N, 3.31.

EJEMPLO 5 N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-cloro-4-fluoro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 2 como un sólido color blanco, p.f. 203 - 205°C; RMN XH (CDCI3) d 1.99 (s, 3 H) , 2.01 (s, 3 H) , 2.04 (s, 6 H) 2.05 (s, 3 H) , 2.10 (s, 3 H) , 2.13 (s, 3 H) , 3.64 - 3.68 (m, 1 H) , 3.79 - 3.80 (m, 2 H) , 4.05 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1 H) , 4.14 - 4.19 (m, 1 H) , 4.37 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 1 H) , 4.48 - 4.53 (m, 2 H) , 4.91 - 4.99 (m, 2 H) , 5.05 - 5.17 (m, 2 H) , 5.33 (t, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.40 (t, J = 9.2 Hz, 1 H) , 6.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H) , 7.02 - 7.07 (m, 1 H) , 7.14 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H) , 7.67 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1750, 1245 y 1050 cm"1, espectro de masas (-ESI) , m/z 789.9/791.9 (M - H) . Análisis Calculado para C33H39ClFNO?8: C, 50.04; H, 4.96; N, 1.77. Encontrado: C, 50.00; H, 4.91; N, 1.85.

EJEMPLO 6 N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-celobiosil) -2-cloro-4-fluoro-benzamida Paso 1 N- (ß-D-celobiosil) -2-cloro-4-fluoro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, Paso 1 como un sólido color blanco, p.f. descompuesto 65°C; RMN XH (CD3OD-d4) d 3.22 -3.42 (m, 5 H) , 3.51 - 3.62 (m, 3 H) , 3.67 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1 H) , 3.83 - 3.90 (m, 3 H) , 4.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 5.07 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 7.12 - 7.17 (m, 1 H) , 7.29 (dd, J =.8.8, 2.6 Hz, 1 H) , 7.61 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H) . IR (KBr) 3400, 2930, 1600, y 1050 cm"1, espectro de masas (-FAB) , m/z 496/498 (M - H) .

Paso 2 N- (4' , 6' -O-bencilideno-ß-D-celobiosil) -2-cloro-4-fluoro-benzamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, Paso 2 como un sólido color blanco, p.f. 135 - 138°C; RMN XH (CD3OD-d4) d 3.34 - 3.91 (m, 11 H), 4.28 - 4.31 (m, 1 H) , 4.59 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) , 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1 H) , 5.58 (s, 1 H) , 7.16 (dt, J = 8.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.52 (m, 4 H) , 7.60 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1 H) , 7.97 - 7.99 (m, 3 H) . IR (KBr) 3400, 2900, 1550 y 1075 cm"1, espectro de masas (+FAB) , m/e 586 (M + H) 608 (M + Na) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula que tiene la estructura caracterizado porque Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es
2. R y R son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6 átomos de carbono;
3. R es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 - 1; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, halógeno, CF3, OH, N02, NH2, metoxi, butoxi o butoxinitrilo; R3 es hidrógeno, acetamida o metoxi;
4. R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, un acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o benzoilo; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1-6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se toman conjuntamente para formar un anillo de bencilideno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque n es 0; R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 6-cloro-N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-piridincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es n-(4',6'-0-bencilideno-ß-D-celobiosil) -6-cloro-nicotinamidá o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (6-0-benzoil-4' , 6' -O-bencilideno-1-desoxi-ß-D-celobiosil) -amida de ácido 2-cloro-piperidin-5-carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (2, 6-dimetoxi-N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-piridincarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N- (hepta-O-acetil-ß-D-celobiosil) -3-cloro-4-fluoro-benzamida.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es N-(4',6'-0-bencilideno-ß-D-celobiosil) -2-cloro-4-fluoro-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Un método para tratar o inhibir desórdenes vasculares hiperproliferativos en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 3; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Un método para tratar o inhibir la restenosis en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la restenosis resulta de un procedimiento de angioplastia vascular, cirugía reconstructiva vascular o transplante de órganos o tejido.
13. 13. Un método para inhibir la angiogénesis en un tumor maligno, sarcoma o tejido neoplásico en un mamífero en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. 14. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I que tiene la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 - 3; X es R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono: R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3- fenilpropilo sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un portador farmacéutico. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona inhibidores de la proliferación de células de músculo liso de la fórmula (I) que tienen la estructura en donde Y es C o N; donde n es 0 3; X es (A) en donde R1, y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo, acetilo, fenilo, CF3, CN, OH, N02, NH2, alcoxi de 1 a ß átomos de carbono o alcoxinitrilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es . hidrógeno, acilamida de 2 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R4, R5, R6, R7 y R8 son cada uno, independientemente, hidrógeno, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo sustituido con R1 y R2; o benzoilo sustituido con R1 y R2; R9 y R10 son cada uno, independientemente, acilo de 1 a 6 átomos de carbono, o los grupos R9 y R10 en las posiciones 4' y 6' de la maltosa se pueden tomar conjuntamente para formar un acetal cíclico el cual se puede sustituir con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, dos grupos alquilo cada uno que tiene 1 a 6 átomos de carbono, piridina sustituida con R1, fenilo sustituido con R1, bencilo sustituido con R1, 2-feniletilo sustituido con R1, o 3-fenilpropilo sustituido con R1; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.