MXPA01004689A - Tratamiento de tumores por administracion de compuestos que liberan la hormona de crecimiento y sus antagonistas. - Google Patents
Tratamiento de tumores por administracion de compuestos que liberan la hormona de crecimiento y sus antagonistas.Info
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Abstract
Un metodo para tratar un tumor en un mamifero al administrar un compuesto de liberacion de hormona de crecimiento o un antagonista del mismo en una cantidad efectiva para reducir o inhibir la proliferacion de celulas tumorigenicas en el mamifero. En particular, los tumores que se van a tratar incluyen tumores de pulmon, mamarios, tiroides o pancreas. Los compuestos preferidos son ciertos peptidos que contiene unidades de metil-triptofano y lisina.
Description
TRATAMIENTO DE TUMORES POR ADMINISTRACIÓN DE COMPUESTOS QUE LIBERAN LA HORMONA DE CRECIMIENTO
Y SUS ANTAGONISTAS
CAMPO DE A INVENCIÓN La invención se refiere a un método para reducir la proliferación de células de carcinoma mediante la administración de péptidos que liberan la hormona de crecimiento y antagonistas de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La secreción de la hormona de crecimiento (GH) se regula por dos péptidos hipotalámicos: la hormona de liberación de (GHRH), que ejerce un efecto estimulador en la liberación de GH y somatostatina que exhibe una influencia inhibitoria. En los últimos años, varios investigadores han demostrado que la secreción de GH también se puede estimular por oligopéptidos sintéticos llamados péptidos de liberación de GH (GHRP) tal como hexarelina y varios análogos de hexarelina (Ghigs et al., European Journal of Endocronology, 136, 445-460, 1997) . Estos compuestos actúan a través de un mecanismo que es distinto de aquel de GHRH (C.Y. Bowers, en "Xenobiotic Growth Hormone Secretagogues", Eds. B. Bercu y R.F. Waiker, Pg. 9-28, Springer-Verlag, New York 1996) y por interacción con receptores específicos localizados en el hipotálamo y la glándula pituitaria ((a) G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998; (b) G. Muccioli, "Tissue Distribution of GHRP Receptors in Humans", Abstracts IV European Congress of Endocrinology, Sevilla, España, 1998) . Recientemente, se demostró que los receptores de GHRP están presentes no sólo en el sistema hipotálamo-pituitaria, sino aún en varios tejidos humanos no asociados en general con la liberación de GH (G. Muccioli et al. , ver anteriormente (a) ) . Los GHRP y sus antagonistas se describen, por ejemplo, en las siguientes publicaciones: C.Y. Bowers, supra, R. Deghenghi, "Growth Hormone Releasing Peptides", ibidem, 1996, pág 85-102; R. Deghenghi et al., "Small Peptides as Potent Releasers of Growth Hormone", J Ped. End. Metab., 8, pág 311-313, 1996, R. Deghenghi, "The Development of Impervious Peptides as Growth Hormone Secretagogues", Acta Paediatr. Suppl., 423, pág 85-87, 1997; K. Veeraraganavan et al., "Growth Hormone Releasing Peptides (GHRP) Binding to Porcine Anterior Pituitary and Hypothalamic Membranes", Life Sci., 50, .pág. 1149-1155, 1992; y T.C. Somers et al., "Low Molecular Weight Peptidomimet ic Growth Hormone Secretagogues, WO 96/15148 (23 de Mayo de 1996) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un tumor en un mamífero, método que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este tratamiento una cantidad efectiva de un péptido de liberación de hormona de crecimiento (GHRP) o un antagonista del mismo. De manera alternativa, los compuestos usados de acuerdo con la invención se pueden definir como secretagogos de la hormona de crecimiento o antagonistas de los mismos. Las cantidades de estos compuestos son efectivas para reducir o inhibir la proliferación de células tumorigénicas en el mamífero. En una modalidad alternativa, estos compuestos son específicos por la caracteris ica que desplazan el marcador radioactivo 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala~Trp-D-Phe-Lys-NH2 (125I-Tyr-Ala-Hexarelina) de un y tejido que contiene tumor del mamífero. Los compuestos descritos en la presente exhiben unión a tejido tumorigénico y se ha encontrado que actúan en un receptor especifico después de la administración, impartiendo de este modo una disminución en el número de células tumorigénicas . De manera preferente, los tumores tratados son pulmón, tumores mamarios, de tiroides o páncreas.
Los compuestos mencionados con anterioridad incluyen ciertos compuestos conocidos (comparar anteriormente), pero otros compuestos útiles en la invención no se han publicado previamente e incluyen una unidad de espirolactama, unidad peptidomimética biciclica o triciclica. Una caracteristica común de todos los compuestos útiles en la invención es que está presente al menos una unidad de lisina.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que ilustra la unión, especifica de 125I-Tyr-Ala-Hexarelina a membranas de diferentes tumores humanos endocrinos y no endocrinos de varios orígenes. La Figura 2 es una gráfica que ilustra la unión de 125I-Tyr-Ala-Hexarelina a membranas a partir de un tumor de pulmón no endocrino. La Figura 3 es una gráfica que ilustra el desplazamiento de 125I-Tyr-Ala-Hexarelina a membranas de membranas de tumor de pulmón no endocrinos por varios compuestos. La ordenada representa la unión como un porcentaje del control (es decir, unión especifica en la ausencia de competidor no marcado) . La Figura 4 es una gráfica que ilustra el efecto de Hexarelina, Ala-Hexarelina, Tyr-Ala-Hexa elina, EP80317 (HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) , D- (Lys) 3-GHRP6 (His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) y MK0677 (N- [ 1 (R) ( [ 1 , 2-dihidro-l-metanosulfonilespiro- (3H-indol-3, 4' -piperidin) - 1 ' il] -2- ( fenilmetoxi ) etil] -2-amino-metilpropanamida-metanosulfonato) en la incorporación de 3H-timidina basal y estimulada con EGF en células de carcinoma de pulmón humano. La Figura 5 es una gráfica que ilustra el efecto de Hexarelina, Ala-Hexarelina, Tyr-Ala-Hexarelina, EP80317, D- (Lys ) 3-GHRP6 y MK0677 en la. incorporación de 3H-timidina estimulada con EGF en células de carcinoma de pulmón humano mostradas como curvas sensibles a la dosis. La Figura 6 es una gráfica que ilustra el efecto de Hexarelina en la proliferación de células de carcinoma de pulmón humano. La Figura 7 es una gráfica que ilustra el efecto de Hexarelina (a) y Ala-Hexarelina (b) en la proliferación de células de cáncer de mama humano (T47D) . La Figura 8 muestra el efecto de Hexarelina (a) y Ala-Hexarelina (b) en la proliferación de células de cáncer de mama humano (MDA-MB231) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En la descripción, se usan las siguientes abreviaciones: D es el enantiómero dextro, GH es la hormona de crecimiento, Mrp es 2-Metil-Trp, IMA es imidazolilacetilo, GAB es ?-amino-butirilo, INIP es isopecotinilo, AIB es amino-isobutirilo, Nal es ß-naftilalanina, TXM es tranexamilo, es decir, 4- ( aminometil) -ciclohexano-carbonilo, D-HNH es D-1, 2, 3, 4 , 5, 6-hexahidro-norharman-3-carboxilato, HAIC es (2S, 5S) -5-amino- l, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-azepino [ 3 , 2 , ] -hi] indol-4-ona-2-carboxilato, ATAB es 2-R- (2ß, 5ß, 8ß) -8-amino-7-oxo-4-tia-] -aza-biciclo[3.4.0]nonan-2-carboxilato, y Ala, Lys, Phe, Trp, His, Thr, Cys, Tyr, Leu e lie son los aminoácidos alanina, lisina, fenilalanina, triptofano, histidina, treonina, cisteina, tirosina, leucina e isoleucina, respectivamente . En una modalidad de la invención, los compuestos útiles que se van a administrar son de la fórmula general I: AA1-AA2-AA3-AA4-Lys-R (I) en la cual: AA1 es IMA, GAB, INIP, TXM, AIB, His-D-Trp-, His-D-Mrp, Thr-D-Trp, Thr-D-Mrp, D-Thr-D-Trp, D-Thr-D-Mrp, D-Ala-D-Nal, IMA- D-Trp, IMA-D-Mrp, D-Thr-His-D-Trp, D-Thr-His-D-Mrp, Cys-Tyr-GAB, Ala-His- Trp, Ala-His-D-Mrp, Tyr-Ala-His-D-Trp, Tyr-Ala-His-D-Mrp, D- Ala-D-Trp, ó D-Ala-D-Mrp; AA2 es Ala, D-Nal, D-Lys, D-Mrp, o Trp; AA3 es D-Trp, D-Nal, D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe, ó D-Phe;
AA4 es D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe, ó D-Phe; y R es -NH2, Thr-NH2, ó D-Thr-NH2. Se prefieren los compuestos que contienen una unidad D-Mrp. En otra modalidad, los compuestos útiles incluyen aquellos descritos en la solicitud de patente de los Estados Unidos Número 09/089,954, presentada el 03 de Junio de 1998. Estos compuestos son péptidos de la fórmula general II:
A - B D-Mrp C - E (II)
en la cual : A es H o Tyr; B es espirolactam de la fórmula general III
en donde R1 es H o Tyr, R2 representa la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presenta de forma natural, y la configuración en * es (R), (S) o una mezcla de los mismos; un compuesto triciclico de la fórmula IV
(IV)
donde R3 esH o Tyr y la configuración en * es (R) , (S) o una mezcla de los mismos; un compuesto biciclico de la fórmula V H
donde R4 es H o Tyr y la configuración en * es (R) , ( S o una mezcla de los mismos; D-Mrp es Dextro-2-Metil-Trp;
C es Trp-Phe-Lys, D-Trp-Phe-Lys , Mrp-Phe-Lys, D-Mrp- Phe-Lys, Trp-Lys, D-Trp-Lys, Mrp-Lys, D-Mrp-Lys, Ala-Trp-D-Phe-Lys , Ala- Mrp-D-Phe-Lys, . Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-Trp-D-Phe-Lys , D-Lys-Mrp-D- Phe-Lys, D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys, o un compuesto triciclico de la fórmula VI
en donde R es H o S02Me y las configuraciones en * son ya sea (R) , (S) o una mezcla de los mismos; y E es Lys-NH2 o -NH2/ con la condición que E sea Lys-NH2, cuando C es el compuesto triciclico VI definido previamente . De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que tanto los compuestos de liberación de GH como los compuestos que no liberan GH son útiles para el tratamiento de tumores. De manera preferente, el tumor que se va a tratar de acuerdo con la invención es un tumor de pulmón, mamario, de tiroides o páncreas.
Los compuestos de liberación de GH específicamente preferidos de la fórmula general I incluyen lo siguiente: His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-D-Trp- Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2, D-Ala-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Nal-D-Nal-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, TXM-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-Mrp-Phe-Lys-NH2, Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2, His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, Cys-Tyr-GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, y D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D- Phe-Lys-NH2, en tanto que los compuestos preferidos de la fórmula general I que no liberan GH incluyen: His-D- rp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-Ala-D-Trp-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Mrp-D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, y His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2. Los compuestos preferidos de la fórmula general II incluyen lo siguiente: [S, S-?piro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
Thr- [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
[S, S-Spiro (Pro-Ile) ] -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-HNH- (S02CH3) -Phe-Lys-NH2,
HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, y ATAB-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, en donde S, S-Spiro ( Pro-Leu) y S, S-Spiro ( Pro-lie) es 4- Metil-2S [6' -oxo- (5'-S)l',7'-diazas?iro[4,4] nonan-7' -il-]pentanoato y 3-Metil-2S [ 6 ' -oxo- ( 5' -S ) 1 ' , 7 ' -diazaspiro [4, 4] nonan-7' -il-] pentanoato, respectivamente . Estas unidades tienen la fórmula
donde R3 es H y R2 es la cadena lateral de Leu o lie (ver, P. Ward et al., J. Med. Chem., 33, 1848 (1990)). También, el compuesto triciclico HNH se obtiene por hidrogenación convencional de los ácidos tetrahidro-norharman-3-carboxilicos correspondientes de la fórmula
¡ VI D
Las unidades que corresponden a las fórmulas
III, IV, V y VI constituyen unidades peptidomiméticas que son ventajosas ya que se bloquean en una configuración de ß-vuelta, imitando de este modo a los aminoácidos naturales. Las sales farmacéuticamente aceptables de esos compuestos también se pueden usar, si se desea. Estas sales incluyen sales de adición orgánicas o inorgánicas, tal como sales de clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, acetato, succinato, ascorbato, tartrato, gluconato, benzoato, malato, fumarato, estearato, o pamoato. Todos los compuestos se pueden sintetizar de manera conveniente de. acuerdo a los métodos usuales de la química de péptidos, tal como por sintesis de péptidos en fase sólida, como se describe por E. Atherton y R. C. Sheppard en "Solid Phase Peptide Synthesis", IRL Press at Oxford University Press, 1989, por síntesis en fase en solución como se describe por J. Jones en "The Chemical Sintesis of Peptides", Clarendon Press, Oxford 1994, o por una combinación de los métodos de fase sólida y de fase en solución, como se conoce en la técnica. La síntesis en fase sólida empieza desde el extremo C-terminal de los compuestos. Se puede preparar un material de inicio adecuado, por ejemplo, al unir el a-aminoácido protegido, requerido a una resina clorometilada, una resina hidroximetilada, una resina de benzhidrilamina de (BHA) , o a una resina de para-metil-benzhidrilamina (p-Me-BHA) . Como un ejemplo, una resina clorometilada disponible es BIOBEADS SX1 por BioRad Laboratories, Richmond, California. La preparación de la resina hidroximetilada se describe por Bodansky et al., Chem. Ind. (Londres), 38, 15997
(1966) . La resina de BHA se describe por Pietta y
Marshall, Chem. Comm., 650(1970), y está comercialmente disponible por Peninsula Laboreatories Inc., Belmont, California. Después de la unión de inicio, el grupo protector del a-aminoácido se puede remover por medio de diferentes reactivos ácidos, tal como ácido trifluroacético (TFA) o ácido clorhídrico (CH1) disuelto en solventes orgánicos a temperatura ambiente. Después de la remoción del grupo protector del a-aminoácido, los aminoácidos naturales, protegidos, restantes o ácidos carboxilicos que corresponden a las unidades de acuerdo a las fórmulas generales III, IV, V y VI, que también constituyen los aminoácidos, se puede acoplar paso por paso en el orden deseado. Cada aminoácido protegido se puede seleccionar en general en exceso de aproximadamente tres veces usando un grupo activador de carboxilo adecuado, tal como diciciohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida (DIC) disuelto, por ejemplo, en cloruro de metileno (CH2C12) , dimetilformamida (DMF) o sus mezclas. Después de que se ha terminado la secuencia aminoácida deseada, el compuesto deseado se puede escindir de la resina de soporte por tratamiento con un reactivo tal como fluoruro de hidrógeno (HF) que escinde no sólo el compuesto de la resina, sino también los grupos protectores de las cadenas laterales. Cundo se usa una resina clorometilada, el tratamiento con HF conduce a la formación de un compuesto que tiene un grupo ácido terminal y está presente en forma libre. Cuando se usa una resina de BHA o p_Me-BHA, el tratamiento con HF conduce directamente a la formación de un compuesto que tiene un grupo amida terminal y está presente en la forma libre. Los medicamentos útiles para el tratamiento de tumores en un mamífero, incluyendo un humano, deben comprender un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o combinaciones de compuestos de acuerdo con la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en mezcla con un portador, excipiente, vehículo, diluyente, matriz, o revestimiento de liberación retardada. Los ejemplos de estos portadores, excipientes, vehículos y diluyentes, se puede encontrar en Remington' s Pharmaceutical Sciences Company, Easton, PA, 1990. Cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente' invención se pueden formular por los expertos en la técnica para proporcionar medicamentos que sean adecuados para las rutas de administración parenteral, bucal, rectal, vaginal, transdérmica, pulmonar u oral. El tipo de formulación del medicamento que contiene el compuesto se puede seleccionar de acuerdo a la velocidad deseada de distribución. Por ejemplo, si los compuestos se van a distribuir rápidamente, se prefiere la ruta nasal o intravenosa. Los medicamentos se pueden administrar a mamíferos, incluyendo humanos, a una dosis terapéuticamente efectiva que se puede determinar fácilmente por un experto en la técnica y que puede variar de acuerdo con la especie, edad, sexo y peso del paciente o sujeto tratado asi como la ruta de administración. Por ejemplo, en humanos, cuando se administra de manera intravenosa, que la dosis preferida cae en el intervalo desde aproximadamente 1 µg a aproximadamente 25 µg del compuesto total por kg del peso corporal. Cuando se administran oralmente, son en general necesarias cantidades mayores. Por ejemplo, en humanos para la administración oral, el nivel de dosis es tipicamente desde aproximadamente 30 µg a aproximadamente 1000 µg del compuesto total por kg de peso corporal. El nivel exacto se puede determinar fácilmente de forma empírica en base a la descripción anterior.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la eficacia de los compuestos más preferidos usados en el tratamiento de tumores de esta invención.
1. Materiales y Métodos a) Productos Químicos Hexarelina (His-D-Mrp-ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) , Ala-Hexarelina (Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) , Tyr-Ala- Hexarelina (Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) , MK0677 (N-[1(R) ( [ 1 , 2-dihidro-l-metanosulfonilspiro- ( 3H-indol, 3,4' -piperidin) -l'-il]-2-( fenilmetoxi) etil] -2-amino-metilpropanamida-metanosulfonato) , EP80317
(HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) y D- (Lys ) 3-GHRP6
(His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2) se suministraron por Europeptides (Argenteuil, Francia) . La GHRH humana
(GHRH 1-44) y somatostatina (somatostatina 1-14) se compraron de Bachem (Bubendorf , Suiza) . El factor de crecimiento epidérmico recombinante humano (EGF) y todos los reactivos de cultivo de tejido se compraron de Sigmal Chemical Co (St Louis, MO, EUA) JH- Timidina se compró de Pharmacia-Amersham Italia (Milán, Italia) .
b) Tejidos humanos Los especímenes de tumor quirúrgicos se recolectaron del departamento de ciencias biomédicas y oncología humana (División de Patología) de la Universidad de Turin. Un fragmento de tumor adyacente a aquel usado para la diagnosis histopatológica se congeló inmediatamente a -80°C y se almacenó durante 2 a 60 meses hasta que se proceso adicionalmente para los estudios de unión. Las muestras de 13 carcinomas de mama invasivas (10 ductales y 13 lobulares), 14 carcinomas de pulmón no endocrinos (5 de células escamosas y 9 adenocarcinomas), 11 tumores endocrinos del pulmón, 9 tumores endocrinos del páncreas y 12 carcinomas de tiroides (7 de origen folicular y 5 de origen medular) se usaron. También se analizaron tejidos normales no neoplásticos de los órganos correspondientes en paralelo con los tumores individuales .
c) Lineas de células de tumor Las células de carcinoma de pulmón humano
(CaLul) , T47D y MDA-MB231, respectivamente, lineas de células de cáncer de mama independientes de estrógeno y dependientes de estrógeno, humanas se compraron de la ATCC (Rockville, MD, EUA) . Las células se cultivaron rutinariamente en matraces de 25 cm3 a 37°C, C02 al 5% y una atmósfera humidificada al 95% en RPMI complementado con FCS al 10%, penicilina-estremptomicina y fungizona. Cuando se alcanzó un estado subconfluente, se detectaron células del matraz con tripsina/EDTA.
d) Ensayo del receptor de GHRP Se midieron receptores de GHRP en membranas de tumor como se describe en G. Muccioli et al., Journal of Endocrinology, 157, 99-106, 1998, usando 125I-Tyr- Ala-Hexarelina como un ligando. Se calculó la unión específica como la diferencia entre la unión en . la ausencia y en la presencia de Tyr-Ala-Hexarelina no marcada en exceso y se expresa como un porcentaje de la radioactividad adicionada. Se analizaron los estudios de unión por competición y saturación con el programa
GraphPAD Prism 2 (GraphPAD Software, San Diego, CA,
EUA) .
e) Estudios de proliferación celular Se evaluó la sintesis de ADN por incorporación de 3H-timidina como se describe en G. Muccioli et al.,
Journal of Endocrinology, 153, 365-371, 1997. Se incubaron células en ayuno con medio sólo (basal) o EGF (1 ng/ml) en la ausencia o en la presencia de diferentes concentraciones (de 10"8 a 10"6 mol/1) de Hexarelina, Ala-Hexarelina, Try-Ala-Hexarelina, MK0677, (D-Lys) 3-GHRP6 o EP80317. Después de la incubación durante 20 horas, se adicionó 3H-timidina y se continuó la incubación durante 4 horas adicionales. La reacción se detuvo y las células se recolectaron en tiras de filtro de fibra de vidrio. Se midió la incorporación de 3H-timidina en un contador de escintilación. Se llevaron a cabo estudios de crecimiento celular como se describe en P. Cassoni et al., Virchows Archiv, 425, 467-472, 1994. Las células se sembraron en triplicado en placas de 24 multicavidades a una densidad de 5000-10000 células/ml. Veinticuatro horas después de la puesta en placa se cambio el medio. Se adicionaron Hexarelina o Ala-Hexarelina donde se pidió a concentraciones que varian de 10~8 a 10~6 mol/1. El medio se cambio cada 48 horas. Las células se contaron a 48 y 72 o 96 horas de tratamiento en un análisis de doble testigo por dos investigadores independientes usando un hemocitómetro .
f) Análisis estadístico Los datos se expresaron como la media (Figuras 1 y 2) o media ± S.E.M. (Figuras 3 a 7) a menos que se especifique de otro modo. Se determinó el significado estadístico usando la prueba de Mann-Whitney (Figuras 1 a 3) o por ANOVA unidireccional (Figuras 4 a 7) . Todos los experimentos se llevaron a cabo al menos en triplicado .
2. Resultados a) Identificación de receptores de GHRP y sus antagonistas en diferentes tumores humanos . La Figura 1 muestra la distribución de Tyr- Ala-Hexarelina radiomarcada que se une a las membranas de diferentes tumores humanos endocrinos y no endocrinos de varios orígenes (*P<0.01 contra el tejido no tumoral correspondiente) . Los tumores no endocrinos del pulmón y mama, así como carcinomas endocrinos del páncreas y tiroides (tipo folicular) mostraron un valor medio de unión específica que fue estadísticamente mayor que aquel encontrado en el tejido normal no tumoral, correspondiente. En contraste, no se observó diferencia en los valores de unión específica entre el tejido normal y los tumores endocrinos del pulmón o tiroides (tipo medular) .
b) Características bioquímicas de receptores de GHRP y sus antagonistas Para determinar si la unión de 125I-Tyr-Ala-Hexarelina a membranas de tumor mostró las propiedades típicas de la interacción ligando-receptor, se investigó la unión del radiotrasador en más detalle en un carcinoma no endocrino de origen pulmonar que exhibió el valor de unión específico más alto. La Figura 2 reporta la unión de 125I-Tyr-Ala-Hexarelina a membranas de tumor como una función de concentraciones crecientes de radioligando. Este estudio reveló evidencia de unión específica saturable y el análisis de Scatchard (panel superior) indicó la presencia de una clase individual de sitios de alta afinidad. . La especificidad de la unión de 125I-Tyr-Ala- Hexarelina se estableció al determinar la capacidad de diferentes compuestos para competir con el radioligando para los sitios de unión tumoral (comparar Figura 3) . La unión del radiotrazador se exhibió de una manera dependiente de la dosis por Hexarelina, Ala-Hexarelina,
Tyr-Ala-Hexarelina y antagonistas de GHRP Tal como D- (Lys)3-GHRP6 y EP 80317, un derivado de (Amino-azepino-indol ) i-D- (Lys ) 3 de Hexarelina que no libera GH en ratas neonatales. Se observó el desplazamiento insignificante en la presencia de MK0677, un GHRP no peptidilico de imitación que se une a los receptores de GHRP de pituitaria. En contraste, no se observó competencia en la presencia de GHRH o somatostatina.
c) Efecto de GHRP y sus antagonistas en la incorporación de 3H-timidina La Hexarelina a 10-6 mol/1 fue capaz de inhibir la incorporación de 3H-timidina tanto en la sal como estimulada por EGF en células humanas de carcinoma en el pulmón (comparar Fig 4; *P<0.05, **P<0.01 contra control) . Este efecto antiproliferativo también se observó cuando las células se incubaron en la presencia de 10"6 mol/1 de Ala-Hexarelina, Tyr-Ala-Hexarelina o antagonistas de GHRP tal como ( D-Lys ) -¡-GHRP6 y EP80317. En contraste, se observó una ligera inhibición en la presencia de MK0677. Los experimentos usando concentraciones crecientes de Hexarelina, Ala-Hexarelina, Tyr-Ala-Hexarelina, ( D-Lys ) 3-GHRP6 y EP80317 (comparar Figura 5) reveló que estos compuestos inhibieron el efecto proliferativo de EGF en células de carcinoma de pulmón humano inhibido de una manera dependiente de la dosis. El valor de EC50 fue de 5.6 x 10~8 mol/1 para EP80317, 6.5 x 10"8 mol/1 para Tyr-ala-Hexarelina, 8 x 10~8 mol/1 para Hexarelina, 9 x 10~8 mol/1 para (D-Lys) 3-GHRP6 y 1 x 10~7 mol/1 para Ala-Hexarelina.
d) Efecto de GHRP en crecimiento celular En células de carcinoma de pulmón humano, la Hexarelina a 10~8 mol/1 provocó una disminución en el número celular en comparación con el control con un efecto significativo (-47%) sólo después de 96 horas. Este efecto se incrementó adicionalmente a 10"7 mol/1 y 10~6 mol/1 y se observó en cualquier punto de tiempo probado (comparar Figura 6; **P<0.001; ***P<0.0001 contra control) . En células T47D de cáncer de mama humano, la Hexarelina a 10~8 mol/1 provocó una disminución en el número celular en comparación con el control con un efecto significativo (-54%) sólo después de 96 horas. Este efecto se incrementó adicionalmente a 10"7 mol/1 y 10"6 mol/1 y se observó en cualquier punto del tiempo probado (comparar Figura 7a; **P<0.001; ***P<0.0001 contra control) . También se exhibió un efecto antiproliferativo similar por Ala-Hexarelina en estas células de tumor (comparar Figura 7b; **P<0.001; ***P<0.0001 contra control). En células MDA-MB213 de cáncer de mama humano, la Hexarelina a 10~8 mol/1 provocó una disminución en el número celular en comparación con el control con un efecto significativo (-33%) sólo después de 72 horas.
Este efecto se incrementó adicionalmente a 10~7 mol/1 y 10"6 mol/1 y se observó en cualquier punto del tiempo probado (comparar Figura 8a; *P<0.01; **P<0.001 contra control) . También se exhibió un efecto antiproliferativo similar por Ala-Hexarelina en estas células de tumor (comparar Figura 8b; *P<0.01; **P<0.001; ***P<0.001 contra control). Estos resultados demuestran que los péptidos de liberación de la hormona de crecimiento, sintéticos y sus antagonistas inhiben el crecimiento de células de carcinoma humano in vitro. El efecto antiproliferativo se midió por un receptor especifico.
Claims (18)
- REIVINDICACIONES : 1. Un método para tratar un tumor en un mamífero, método que comprende administrar a un mamífero en necesidad del tratamiento un péptido de liberación de hormona de crecimiento o un antagonista del mismo en una cantidad efectiva para reducir o inhibir la proliferación de células tumorigénicas
- 2. El método según la reivindicación 1, en donde el tumor es un tumor de pulmón, mamario, tiroides o páncreas.
- 3. Un método para tratar un tumor en un mamífero, método que comprende administrar en un mamífero en necesidad del tratamiento un secretagogo de hormona de crecimiento a un antagonista del mismo en una cantidad efectiva para reducir o inhibir la proliferación de células tumorigénicas.
- 4. El método según la reivindicación 3, en donde el tumor es un tumor de pulmón, mamario, tiroides o páncreas .
- 5. Un método para tratar un mamífero, que tiene un tumor provisto con un receptor para los secretagogos de hormona de crecimiento, método que comprende administrar a un mamífero en necesidad del tratamiento un péptido de liberación de la hormona de crecimiento a un antagonista del mismo en una cantidad efectiva para reducir o inhibir la proliferación de células tumorigénicas.
- 6. El método según la reivindicación 5, en donde el tumor es un tumor de pulmón, mamario, tiroides o páncreas .
- 7. Un método para tratar un mamífero que tiene un tumor proporcionado con un receptor para los péptidos de liberación de la hormona de crecimiento, método que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este tratamiento un secretagogo de hormona de crecimiento o un antagonista del mismo en una cantidad efectiva para reducir o inhibir la proliferación de células tumorigénicas.
- 8. El método según la reivindicación 7, en donde el tumor es un tumor de pulmón, mamario, tiroides o páncreas .
- 9. Un método para tratar un tumor en un mamífero, método que comprende administrar a un mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto para reducir o inhibir la proliferación de células tumorigénicas, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de a) compuestos de la fórmula general I AAX-AA2-AA3-AA -Lys-R (I) en la cual: AA1 es IMA, GAB, INIP, TXM, AIB, His-D-Trp-, His-D-Mrp, Thr-D-Trp, Thr-D-Mrp, D-Thr-D-Trp, D-Thr-D-Mrp, D-Ala-D-Nal, IMA- D-Trp, IMA-D-Mrp, D-Thr-His-D-Trp, D-Thr-His-D-Mrp, Cys-Tyr-GAB, Ala-His- Trp, Ala-His-D-Mrp, Tyr-Ala-His-D-Trp, Tyr-Ala-His-D-Mrp, D- Ala-D-Trp, O D-Ala-D-Mrp; AA2 es Ala, D-Nal, D-Lys, D-Mrp, o Trp; AA3 es D-Trp, D-Nal, D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe, o D-Phe; AA4 es D-Trp, Mrp, D-Mrp, Phe, o D-Phe; y R es -NH2, Thr-NH2, o D-Thr-NH2; y b) compuestos de la fórmula general II A - B - D-Mrp - C - E (II) en la cual : A es H o Tyr; B es espirolactam de la fórmula general III en donde R1 es H o Tyr, R representa la cadena lateral de cualquier aminoácido que se presente de forma natural, y la configuración en es : ; ( s : una mezcla de los mismos; un compuesto tricíclico de la fórmula IV donde R es H o Tyr y la configuración en * es (R) , (S) o una mezcla de los mismos; un compuesto bicíclico de la fórmula V H donde R4 es H o Tyr y la configuración en * es (R), { S ] o una mezcla de los mismos; D-Mrp es Dextro-2-Metil-Trp; C es Trp-Phe-Lys, D-Trp-Phe-Lys , Mrp-Phe-Lys, D-Mrp- Phe-Lys, Trp-Lys, D-Trp-Lys, Mrp-Lys, D-Mrp-Lys, Ala-Trp-D-Phe-Lys , Ala-Mrp-D-Phe-Lys, Ala-D-Mrp-D-Phe-Lys, D-Lys-Trp-D-Phe-Lys , D-Lys-Mrp-D- Phe-Lys, D-Lys-D-Mrp-D-Phe-Lys, o un compuesto triciclico de la fórmula VI ( vi : en donde R es H o S02Me y las configuraciones en * son ya sea (R) , (S) o una mezcla de los mismos y E es Lys-NH2 o -NH2, con la condición que E sea Lys-NH2, cuando C es el compuesto VI tricíclico definido previamente .
- 10. El método según la reivindicación 9, en donde el compuesto es His-D-Trp- la-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, D-Thr-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Mrp-D-Mrp-Lys-NH2, D-Ala-D-Nal-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Nal-D-Nal-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Nal-D-Trp-Phe-Lys-NH2, IMA-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, INIP-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, TXM-D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-Mrp-Phe-Lys-NH2, Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-Thr-NH2, His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, D-Thr-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Nal-Phe-Lys-NH2, GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, Cys-Tyr-GAB-D-Mrp-D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2, y D-Ala-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
- 11. El método según la reivindicación 9, en donde el compuesto es His-D-Trp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, His-Ala-D-Trp-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, His-D-Mrp-D-Lys-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, His-Ala-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2, y His-D-Trp-Ala-Mrp-D-Phe-Lys-NH2.
- 12. El método según la reivindicación 9, en donde el compuesto es [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-Trp-Phe-Lys-NH2, [S, S-Spiro (Pro-Leu)] -D-Mrp-Mrp-Lys-NH2, [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 , [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, Tyr- [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2 , [S, S-Spiro (Pro-lie) ] -D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, [S, S-Spiro (Pro-Leu) ] -D-Mrp-D-HNH- (S0 CH3) -Phe-Lys-NH2, HAIC-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2, y ATAB-D-Mrp-D-Lys-Trp-D-Phe-Lys-NH2,
- 13. El método según la reivindicación 9, en donde el tumor es un tumor de pulmón, mamario, tiroides o páncreas .
- 14. El método según la reivindicación 13, en donde el compuesto administrado al mamífero desplaza el marcador radioactivo 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 a partir de un tejido que contiene tumor del mamífero.
- 15. El método según la reivindicación 2, en donde el compuesto administrado al mamífero desplaza el marcador radioactivo 1 5I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 a partir de un tejido que contiene tumor del mamífero.
- 16. El método según la reivindicación 4, en donde el compuesto administrado al mamífero desplaza el marcador radioactivo 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH a partir de un tejido que contiene tumor del mamífero.
- 17. El método según la reivindicación 6, en donde el compuesto administrado al mamífero desplaza el marcador radioactivo 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 a partir de un tejido que contiene tumor del mamífero.
- 18. El método según la reivindicación 8, en donde el compuesto administrado al mamífero desplaza el marcador radioactivo 125I-Tyr-Ala-His-D-Mrp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 a partir de un tejido que contiene tumor del mamífero.
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