MXPA01003731A - Composicion farmaceutica de liberacion sostenida, y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas, de forma de dosificación oral, de liberación sostenida, que contienen cantidades terapéuticas de un agente farmacéuticamente activo, hidroxipropilmetilcelulosa, y un polímero hidrofílico no iónico seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 90,000 a 1,300,000, hidroxipro-pilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 370,000 a 1,500,000, y poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 100,000 a 500,000.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA, Y MÉTODO PARA LIBERAR UN AGENTE FARMACÉUTICAMENTE ACTIVO Campo de la Invención La presente invención se refiere a formas de dosificación oral de liberación sostenida de composiciones farmacéuticas .

Antecedentes de la Invención Las formas de dosificación oral de liberación sostenida de composiciones farmacéuticas convencionales, se utilizan por un número de razones. Estas composiciones proporcionan el suministro de un agente farmacéuticamente activo durante un período de tiempo prolongado, contra las composiciones de liberación no sostenida o de liberación inmediata, en donde todo el agente farmacéuticamente activo se suministra durante un período de tiempo corto inmediatamente después de que se ingiere la composición. Debido a que esta liberación inmediata da como resultado la concentración pico del agente activo en el sistema del paciente seguida por concentraciones reducidas debajo de los niveles terapéuticamente efectivos, las composiciones que no son de liberación sostenida normalmente se administran en varias dosificaciones separadas a través de todo el día. Por consiguiente, las composiciones de liberación sostenida convencionales proporcionan ventajas sobre las composiciones que no son de liberación sostenida, al proporcionar la capacidad para reducir el número de dosis requeridas en un período de tiempo dado, por ejemplo una sola dosificación contra múltiples dosificaciones, mejorando el cumplimiento del paciente, y proporcionando una concentración del agente activo más constante en la sangre durante períodos de tiempo prolongados. Aunque las composiciones de liberación sostenida normalmente permiten una sola administración de la dosificación requerida del agente activo durante un período de suministro deseado, por ejemplo, una sola dosificación diaria, no obstante, estas composiciones pueden exhibir una liberación prematura de cantidades significativas del agente activo. Por un número de razones, esta liberación prematura, o "explosión", del agente farmacéuticamente activo, puede disminuir la eficiencia terapéutica global del agente activo que se está suministrando. Se presenta un problema cuando el órgano al que se suministra el agente activo procesa el agente activo a una velocidad constante. En consecuencia, la liberación prematura da como resultado una cantidad del agente activo en exceso de la cantidad que el órgano puede procesar en un tiempo dado, es decir, el órgano se "inunda" con el agente activo. Por consiguiente, mucho del agente activo puede pasar por el órgano sin ser procesado, y esencialmente se pierde en el sistema del usuario, donde no proporciona efecto terapéutico alguno.

La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,376,383 enseña, en el Ejemplo 8, un sistema de suministro de matriz que contiene el agente terapéutico lovastatina, una hidroxipropilcelulosa (KLUCEL®LF) , y una hidroxipropilmetilcelulosa (METHOCEL® E5 y METHOCEL® K15M) . KLUCEL® LF, de acuerdo con la literatura del fabricante, tiene un rango de peso molecular de aproximadamente 95,000. En este peso molecular tan bajo, no se sabe que el KLUCEL® LF tenga algún efecto sobre el perfil de liberación del sistema de suministro de matriz. La patente '383 permanece silenciosa con respecto al perfil de liberación pronto después de la administración. El deseable desarrollar una composición que proporcione todas las ventajas de las composiciones de liberación sostenida convencionales y no obstante, que minimice la liberación prematura de cantidades significativas del agente activo. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es una gráfica que ilustra la disolución contra el tiempo de una composición en agua, en donde se ha variado la cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa en la composición. La Figura 2 es una gráfica que ilustra la disolución contra el tiempo de composiciones en regulador de acetato, pH de La Figura 3 es una gráfica que ilustra la disolución 6.8. La Figura 4 es una gráfica que ilustra la disolución contra el tiempo de composiciones en agua. La Figura 5 es una gráfica que ilustra la disolución contra el tiempo de una composición que contiene tanto hidroxipropilmetilcelulosa como hidroxipropilcelulosa, en donde el medio de disolución es un regulador de fosfato, pH de 6.8. La Figura 6 es una gráfica que ilustra la disolución contra el tiempo de una composición que contiene hidroxipropilmetilcelulosa, pero no hidroxipropilcelulosa, en donde el medio de disolución es un regulador de fosfato, pH de 6.8.

Compendio de la Invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un agente farmacéuticamente activo, hidroxipropilmetilcelulosa, y un polímero hidrofílico no iónico seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 370,000 a 1,500,000, y poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 100,000 a 500,000. ,.-lwJ MMLriL tJ»d La presente invención también se refiere a un método para liberar un agente farmacéuticamente activo en un mamífero, en donde el método incluye administrar oralmente el agente farmacéuticamente activo al mamífero como parte de una composi- 5 ción farmacéutica que incluye al agente farmacéuticamente activo, hidroxipropilmetilcelulosa; y un polímero hidrofílico no iónico seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroe- tilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso 10 molecular promedio en número de 370,000 a 1,500,000, y poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 370,000 a 500,000.

Descripción Detallada de la Invención 15 De una manera sorprendente, se ha descubierto que las composiciones que contienen, en adición a hidroxipropilmetilcelulosa (posteriormente en la presente "HPMC"), cuando menos un polímero hidrofílico no iónico, previenen la liberación prematura del agente farmacéuticamente activo a partir de la composición. Como se utiliza en la presente, "liberación prematura" significa que se libera una cantidad sustancial del agente farmacéuticamente activo en un período de tiempo corto después de la ingestión de la composición, por ejemplo en una explosión, de tal manera que la cantidad de agente activo convertida a una forma biodisponible, está en exceso de la ¿y^tiSÉÉM.*,^^ ^.^, ^ cantidad del agente activo que se puede procesar de una manera eficiente en el sitio activo dirigido. Por consiguiente, el agente activo prematuramente liberado puede derivarse del sitio activo dirigido sin ser procesado. Como resultado, se puede reducir la eficacia terapéutica de la composición farmacéutica. Los polímeros hidrofílicos no iónicos utilizados en la composición farmacéutica, se seleccionan a partir del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa (posteriormente en la presente "HEC"), que tiene un peso molecular promedio en número de 90,000 a 1,300,000, de preferencia de aproximadamente 1,000,000 a aproximadamente 1,300,000, hidroxipropilcelulosa (posteriormente en la presente "HPC"), que tiene un peso molecular promedio en número de 370,000 a 1,500,000, de preferencia de 850,000 a 1,500,000, más preferiblemente de 1,000,000 a 1,200,000, y poli (óxido de etileno) (posteriormente en la presente "PEO") que tiene un peso molecular promedio en número de 100,000 a 500,000, de preferencia de 150,000 a 300,000, y más preferiblemente de 200,000. Los ejemplos de polímeros de hidroxietilcelulosa están comercialmente disponibles en Hercules Incorporated, Aqualon División, bajo el nombre comercial NATROSOL®250H ó NATROSOL®250L. Los ejemplos de los polímeros de hidroxipropilcelulosa también están disponibles en Hercules Incorporation, Aqualon División bajo el nombre comercial KLUCEL® ó KLUCEL® HXF, y los ejemplos de los polímeros de poli (óxido de etileno) están disponibles en Union Carbide Corporatí?fa, bajo el nombre comercial POLYOX®. Los métodos para fabricar los polímeros hidrofílicos no iónicos para utilizarse en las composiciones descritas en la presente, son conocidos por los expertos en la materia. El polímero hidrofílico no iónico puede estar presente en la composición farmacéutica en una cantidad desde aproximadamente el 1 hasta aproximadamente el 20 por ciento en peso, de preferencia de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 12 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 7 por ciento en peso. El polímero hidrofílico no iónico está presente en una cantidad suficiente para prevenir la liberación prematura del agente farmacéuticamente activo. Como se mencionó, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente también contienen hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad efectiva para proporcionar la liberación sostenida del agente farmacéuticamente activo después de su ingestión. Como se utiliza en la presente, "liberación sostenida" significa que el agente farmacéuticamente activo se libera a partir de la forma de dosificación durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo mayor de aproximadamente 6 horas. De preferencia, las composiciones farmacéuticas liberan menos de aproximadamente el 80 por ciento en peso del agente activo en las primeras 8 horas después de la ingestión de la composición, liberándose el resto del agente farmacéuticamente activo posteriormente. En las composiciones preferidas, se libera menos de aproximadamente el 15 por ciento en peso del agente farmacéuticamente activo en la primera media hora después de la ingestión, se libera de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50 por ciento en peso del agente farmacéuticamente activo dentro de aproximadamente 2 horas después de la ingestión, y se libera de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 60 por ciento en peso del agente farmacéuticamente activo dentro de aproximadamente 6 horas después de la ingestión. Las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 50 por ciento en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, de preferencia de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 por ciento en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, basándose en el peso total de la composición. La hidroxipropilmetilcelulosa y el polímero hidrofílico no iónico de preferencia están presentes en una proporción en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa al polímero hidrofílico no iónico de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 3:1, más preferiblemente de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 5:1, y todavía más preferiblemente de aproximadamente 6:1. Un polímero de hidroxipropilmetilcelulosa útil en la composición farmacéutica descrita en la presente, está disponible comercialmente en Dow Chemical bajo el nombre comercial METHOCEL®. De preferencia, la hídroxipropilmetilcelulosa tendrá un grado de sustitución de hidroxipropilo (HP) hasta de aproximadamente 12, es decir, o -la hidroxipropilmetilcelulosa comprenderá hasta aproximadamente el 12 por ciento de funcionalidad de hidroxipropilo. De preferencia, la hidroxipropilmetilcelulosa comprenderá de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 12 por ciento de funcionalidad de hidroxipropilo, y más preferiblemente de aproximadamente el 7 a aproximadamente el 9 por ciento de hidroxipropilo. La hidroxipropilmetilcelulosa de preferencia tendrá una viscosidad normal (2.0 por ciento de hidroxipropilmetilcelulosa en agua) de aproximadamente 100 a aproximadamente 100,000 cps, y un peso molecular promedio en número de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 170,000. Una hidroxipropilmetilcelulosa particularmente preferida es METHOCEL® K100LV, que tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 20,000 a aproximadamente 30,000. Los métodos para fabricar estos polímeros de hidroxipropilmetilcelulosa son bien conocidos por los expertos en la técnica. Después de su ingestión, el polímero hidrofílico no iónico y la hidroxipropilmetilcelulosa forman una matriz de gel en donde está contenido el agente activo. Luego se libera el agente farmacéuticamente activo de la matriz de gel a través del tiempo, proporcionando de esta manera la liberación sostenida k^^^?j^ - ¡ÉitiÉ^^^ del agente activo, de tal modo que se puede procesar una cantidad sustancial del agente activo liberado de una manera eficiente en el sitio activo dirigido. De preferencia, la matriz de gel tiene suficiente resistencia para prevenir la degradación sustancial prematura de la matriz. La matriz de gel también se debe formar dentro de un período de tiempo que sea efectivo para prevenir la liberación prematura del agente activo antes de la formación de la matriz de gel. Por ejemplo, la matriz de gel de preferencia se forma dentro de aproximadamente 5 minutos después de la ingestión de la composición, para prevenir una explosión del agente activo antes de la formación del gel. Se cree que el polímero hidrofílico no iónico opera para disminuir la velocidad de formación de gel hasta un nivel aceptable . Los agentes farmacéuticamente activos típicos que se pueden administrar mediante la presente invención incluyen, pero no se limitan a: (a) agentes para el sistema nervioso central (SNC) , tales como antipsicóticos, anticonvulsionantes, incluyendo carbamazepina y oxacarbazepina, antidepresores, antiepilépticos, ansiolíticos, e hipnóticos; (b) agentes cardiovasculares, tales como antiarrítmicos, hipolipidémicos, antianginales, anticoagulantes, antihipertensivos, antiplaquetas, diuréticos, y electrolitos (Ca, K, Mg) ; y (c) anti-inflamatorios, antiasmáticos, antiartríticos, hipoglicémicos orales, e inhibidores de aromatasa; por nombrar «^---iiMtmrH unos cuantos . Los agentes farmacé^?camente activos que se pueden suministrar incluyen compuestos inorgánicos y orgánicos sin limitación, incluyendo fármacos que actúan sobre los nervios 5 periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos esqueléticos, cardiovasculares, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinápti- cos, sitios de unión de neuroefectores, sistemas endocrinos y de hormonas, sistema inmunológico, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas alimentario y excretor, sistemas inhibidores de hormonas e histaminas, aquellos materiales que actúan sobre el sistema nervioso central, tales como antidepresores, incluyendo amiflamina, amitriptilina, alaproclato, protriptilina, doxepina, imiprimina, trazodina, paprotilina, zimelidina, fluvoxa ina, agentes antipsicóticos-neurolépticos, tales como clorpromazina, haloperidol, tioridazina, trifluoperazina, MK-0212, remoxiprida; anticonvulsionantes, tales como carbamazepina, oxacarbamazepina, fenitoína, fenobarbital ; agentes sedantes-hipnóticos, tales como triazolam, clordiazepóxido, temazepam, clorazepato, alprazolam, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, hidroxizina, prazepam, meprobamato, butalbital, orfenadrina, clorzoxazona, ciclobenzaprina, agentes antiparkinson, tales como benzotropina, carbidopa, levodopa, L 647,339; analgésicos, tales como acetaminofeno, oxicodona, hidrocodona, codeína, y propoxifeno.

También se pueden utilizar agentes respiratorios, incluyendo simpatomiméticos, broncodilatadores, antihistaminas; y antiasmá-ticos, tales como dietilpropión, efedrina, epinefpna, isoproterenol, metaproterenol , terbutalina, ciproheptadina, azatadina, difenhidramina, prometazina, clorfeniramina, bromfeniramina, aminofilina, teofilina, albuterol, tranilast, enprofilina, y budesonida. También se pueden utilizar agentes cardiovasculares y antihipertensivos, incluyendo vasodilatadores coronarios, glicósidos cardíacos, bloqueadores beta, bloqueadores lentos del canal de calcio, antiarrítmicos, vasodilatadores periféricos tales como dinitrato de isosorbida, nitroglicerina, dipiridamol, digoxina, nadolol, propranolol, metaprolol, atenolol, timolol, disopiramida, procainamida, nifedipina, quinidina, lidocaína, diltiazam, verapamil, prazosina, clinidina, hidralazina, metildopa, captopril, metiresina, enalapril, lisinopril, felodipina, tocainida. También se pueden utilizar diuréticos, tales como amilorida, espiranolactona, hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, clortalidona, metolazona, furosemida, triamtereno, meticlotiazida, ácido etacrínico, indacrinona; agentes antiarterioescleróticos, tales como estrógenos conjugados, estradiol, etinilestradiol , dieti-lestilbesterol; progestinas, tales como progesterona, hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, noretindrona; glucocorticoides y mineralocorticoides, tales como hidrocortisona, beta etasona, dexametasona, metilprednisolona, ^*t^^a^.-aétea^tad prednisona, tria cinolona, y MK-0621. También se pueden utilizar agentes anti -inflamatorios no esteroidales , agentes antiartríticos y antigota, tales como alopurinol , aspirina, fenprofeno, íbuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, sulindaco, tolmetina, diflunisol, piroxicam, meclofenamato, penicilamina, probenecida, y colchicina; agentes gastrointestinales, incluyendo anticolinérgicos, antiespasmódi-cos, antidiarreicos; y antagonistas de histamina-H2 antiúlcera, tales como betanecol, clidinio, diciclomina, meclizina, proclorperazina, trimetobenzamida, loperamida, cimetadma, ranitidina, difenoxilato, famotidina, y omeprazol ; hipoglicémicos orales, tales como clorpropamida, tolazamida, y tolbutamida; anticoagulantes, tales como warfarina, fenindiona, y anisindiona; agentes anti-infecciosos, incluyendo antibióticos, antimicrobianos, antivírales, antiparasítarios; y agentes antifúngicos, tales como cefoxitina, tiabendazol, cefalexina, tetraciclina, ampicilina, amoxicilina, sulfametoxa-col , cefaclor, eritromicina, penicilina, nitrofurantoína, minociclina, doxiciclina, cefadroxil, miconazol, fenazopiridina, norfloxacina, clorsulón, fludalanina, pentizidona, cilastina, fosfonomicina, ivermectina, imipenem, arprinocida, y foscarnet ; complementos nutricionales, incluyendo vitaminas, tales como isotretinión (Vitamina A) , Vitamina D, tocoferoles (Vitamina E) , y fitonadiona (Vitamina K) ; aminoácidos, tales como L-triptófano y L-lisina; y lípidos, tales como aceite de maíz y triglicéridos de cadena mediana. Otra clase de agentes farmacéuticos que se pueden utilizar incluyen aquellos agentes que ayudan a la reducción de colesterol en seres humanos. Los agentes farmacéuticamente activos previamente mencionados pueden estar presentes en la composición farmacéutica en una cantidad de aproximadamente el 0.1 a aproximadamente el 80 por ciento en peso, de preferencia de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 por ciento en peso. Se conoce una clase de agentes farmacéuticamente activos conocidos como inhibidores de HMG-CoA-reductasa, para utilizarse en ciertas composiciones farmacéuticas, con el fin de mejorar la disminución del nivel de colesterol en plasma en seres humanos. Los métodos para fabricar los inhibidores de HMG-CoA-reductasa son bien conocidos por los expertos en la técnica, y estos agentes incluyen aquéllos comercialmente disponibles como fluvastatina (disponible en Novartis Pharmaceuticals, Inc. bajo el nombre comercial LESCOL®) , simvastatina (disponible en Merck and Co., Inc. bajo el nombre comercial ZOCOR®) , atorvastatina (disponible en Warner-Lambert bajo el nombre comercial LIPITOR®) , pravastatina (disponible en Bristol-Myer Squibb, bajo el nombre comercial PRAVACHOL®) , cerivastatina (disponible en BASF bajo el nombre comercial LIPOBAY®), lovastatina (disponible en Merck & Co. Inc. bajo el nombre comercial MEVACOR®) , y mevastatma. Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa se pueden utilizar en sus formas de ácido libre, en sus formas de éster, o como sus sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales farmacéuticamente acepta-bles incluyen, por ejemplo, sales de sodio, sales de calcio, y sales de éster. Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa se pueden utilizar como mezclas racémicas, o como un estereoisómero más activo, según sea apropiado. Por ejemplo, se puede utilizar una mezcla racémica de 3 -R-5-S-fluvastatma sódica y 3 - S-5-R-fluvastatina sódica, aunque se ha encontrado que el estereoisómero 3 -R-5-S- £luvastatina sódica es la forma más activa. Los inhibidores de HMG-CoA-reductasa pueden estar presentes en una cantidad efectiva para inhibir la biosíntesis de colesterol en seres humanos. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 por ciento en peso del inhibidor de HMG-CoA-reductasa, basándose en el peso total de la composición. De una manera más preferible, las composiciones comprenden de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 por ciento en peso de los inhibidores de HMG-CoA-reductasa, basándose en el peso total de la composición. Otros ingredientes que se pueden incorporar en las composiciones para facilitar el procesamiento y/o proporcionar mejores propiedades de la composición incluyen aglutinantes formadores de tabletas bien conocidos (por ejemplo, gelatina, azúcares, gomas naturales y sintéticas, polivmilpirrolidona) , desintegrantes (por ejemplo, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón sódico) , lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, aceite vegetal hidrogenado, cera de carnauba) ; agentes de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio) , antiadherentes o abrillantadores (por ejemplo, talco) , así como edulcorantes, medios colorantes (por ejemplo, óxido de hierro, hojuelas de aluminio) , materiales de relleno (por ejemplo, lactosa y otros carbohidratos, almidón previamente gelatinizado, bicarbonato de potasio), medios saborizantes, y antioxidantes. La selección de un ingrediente particular o de combinaciones de ingredientes, y las cantidades utilizadas, podrán ser fácilmente determinadas por un experto en la técnica, haciendo referencia a los procedimientos y prácticas convencionales para la preparación de formas de dosificación en tabletas o encapsuladas u otras . Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente se pueden administrar a mamíferos, más particularmente seres humanos, como tratamientos asociados con los agentes farmacéuticamente activos particulares incluidos en las mismas.

Ejemplo 1 Se calcula y se pesa una porción de fluvastatina a ** ***»*** **» ***^.^.,.^-,... sódica. Se pesan bicarbonato de potasio, celulosa microcristalma, povidona, hidroxipropilcelulosa, e hidroxipropilmetilcelulosa, y se colocan en recipientes individuales etiquetados por separado. Luego se coloca un 5 exceso del 20 por ciento en peso de la cantidad del lote de OPADRY®Amarillo, YS-1-6347-G, en un recipiente etiquetado. La celulosa microcristalma, la fluvastatma sódica, la povidona, la hidroxipropilcelulosa, y la hidroxipropilmetilcelulosa se transfieren, en ese orden, a un Collette Gral y se mezclan durante 5 minutos con el rastrillo a baja velocidad y la picadora apagada. La mezcla resultante se pasa a través de una malla de 0.8382 milímetros utilizando un molino de tornado con cuchillas hacia adelante, y a una velocidad lenta. Entonces se mezcla nuevamente el material tamizado en un Collette Gral con el rastrillo a velocidad lenta y la picadora apagada. Se disuelve bicarbonato de potasio en agua purificada hasta que se obtenga una solución homogénea transparente. Luego se combina la solución de bicarbonato de potasio con el material tamizado, y la mezcla resultante se granula en un Collette Gral con el rastrillo a velocidad rápida y la picadora a velocidad lenta. Después de agregar la solución anterior, se debe continuar la granulación durante 30 segundos con el rastrillo a velocidad rápida y la picadora a velocidad lenta, y durante otros 30 segundos con el rastrillo a velocidad rápida y la picadora a velocidad rápida. Luego se seca la mezcla granulada en una secadora de lecho fluido utilizando una temperatura de entrada objetivo de 50 °C, hasta que se obtenga una pérdida al secarse del 2 por ciento al 3 por ciento. Entonces se pasan los granulos secos a través de una malla de 1.5875 milímetros utilizando un molino de tornado con cuchillas hacia adelante y a baja velocidad. Se calcula y se pesa una cantidad de estearato de magnesio basándose en la proporción del rendimiento real desde el paso de tamización de 1.5875 milímetros al rendimiento teórico desde el mismo paso. Luego se pasa el estearato de magnesio pesado a través de un tamiz de malla 60, y se mezcla con los granulos secos en una mezcladora de caída libre, y la mezcla de granulación resultante se descarga en un tambor etiquetado revestido de plástico. Luego se comprime la mezcla de granulación en tabletas, y las tabletas se desempolvan, se pasan a través de un verificador de metales, y se almacenan en un tambor de plástico etiquetado. Para recubrir las tabletas, se mezcla el Amarillo OPADRY®con una cantidad requerida de agua purificada, para obtener una suspensión del 10 por ciento en peso/peso. Las tabletas se transfieren a una charola de recubrimiento, y se calientan a una temperatura de 40°C a 45°C. Luego se agrega la suspensión de Amarillo OPADRY®, para recubrir por rociado las tabletas hasta que se alcance una ganancia de peso sólido del 3 por ciento por tableta. Se desactiva el rociado de recubrimien-to, y las tabletas se enfrían desactivando el calor de la é¿222Sí . charola, y vibrando la charola durante 5 minutos.

Ejemplo 2 Se combinaron 84.24 miligramos de fluvastatma sódica con los siguientes excipientes de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, para proporcionar una sola forma de dosificación descrita en la Tabla 1 : TABLA 1 Ejemplo 3 Se combinaron 84.25 miligramos de fluvastatina sódica con los siguientes excipientes, mediante el método descrito en el Ejemplo 1, para proporcionar una sola forma de dosificación descrita en la Tabla 2 : TABLA 2 Ejemplo 4 Se combinaron 168.48 miligramos de fluvastatina sódica con los siguientes excipientes, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, para proporcionar una sola forma de dosificación descrita en la Tabla 3 : TABLA 3 üHí^i ii IÉMitaüütfiíi tiill j§H || ,^¿S^^^ ^.^^^¿i^^ ? Ejemplo 5 ciento en peso hasta el 10 por ciento en peso en incrementos del 5 por ciento en peso. Luego se probó cada forma de dosificación para determinar su disolución en agua, mientras que se agitaba a una velocidad de las paletas de 50 rpm, a una temperatura de 37°C. Los resultados de cada experimento se graficaron en una gráfica como el porcentaje de disolución contra el tiempo, como se muestra en la Figura 1.

Ej emplo Comparativo 1 Se preparó una forma de dosificación que tenía la composición descrita más adelante en la Tabla 4, de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1: TABLA 4 Ejemplo Comparativo 2 Se preparó una forma de dosificación que tenía la composición mostrada más la Tabla 5, de acuerdo con el método descrito en el TABLA 5 Ejemplo Comparativo 3 Las formas de dosificación del Ejemplo 2, del Ejemplo Comparativo 1, y del Ejemplo Comparativo 2, se probaron para determinar su disolución a una temperatura de 37 C, colocando cada forma de dosificación en un regulador de acetato 100 mM, y agitando a una velocidad de las paletas de 50 rpm. El regulador de acetato contenía 4.0 gramos de hidróxido de sodio disueltos en aproximadamente 450 mililitros de agua. El pH se ajustó a 4.0 mediante la adición de ácido acético, y la solución se diluyó hasta un litro con agua destilada.

¡I¡m^ UJ^^É|JW^ Los datos de disolución se graficaron en una gráfica como el porcentaje de disolución contra el tiempo, como se muestra en la Figura 2. Como jp puede ver en la gráfica, la composición de fluvastatina l=l Ejemplo Comparativo 1, que contenía hidroxipropilcelulosa pero no contenía hidroxipropilmetilcelulosa, mostró una velocidad indeseablemente alta de disolución, comparándose con la composición del Ejemplo 2.

Ejemplo Comparativo 4 Las formas de dosificación del Ejemplo 3 2, del Ejemplo Comparativo 1, y del Ejemplo Comparativo 2, se probaron para determinar su disolución a una temperatura de 37 C, colocando cada forma de dosificación en un regulador de fosfato 50 mM, pH de 6.8, y agitando a velocidades de las paletas de 50 rpm y de 100 rpm. El regulador de fosfato contenía 3.312 gramos de monohidrato de fosfato de sodio monobásico, y 3.692 gramos de fosfato de sodio dibásico anhidro disueltos en aproximadamente 500 mililitros de agua. La solución resultante se diluyó hasta un litro con agua destilada. Los datos de disolución se graficaron en una gráfica como el porcentaje de disolución contra el tiempo, como se muestra en la Figura 3. Como se puede ver en la gráfica, la composición de fluvastatina del Ejemplo 2 mostró un perfil de liberación comparable a una Velocidad de agitación de 50 rpm, al de las composiciones de fluvastatina que tenían solamente una de hidroxipropilmetilcelulosa o hidrgj?iípropilcelulosa . Ejemplo Comparativo 5 Las formas de dosificación del Ejemplo 2, del Ejemplo Comparativo 1, y del Ejemplo Comparativo 2, se probaron para determinar su disolución a una temperatura de 37 C, colocando cada forma de dosificación en agua destilada, y agitando a una velocidad de las paletas de 50 rpm. Los resultados de cada experimento se graficaron en una gráfica como el porcentaje de disolución contra el tiempo, como se muestra en la Figura 4. Como se puede ver en la gráfica, la composición de fluvastatina del Ejemplo 2 mostró un perfil de disolución comparable al de las composiciones de fluvastatina que tenían solamente una de hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

Ejemplo Comparativo 6 Las formas de dosificación del Ejemplo 2 y del Ejemplo Comparativo 2, se probaron repetidamente para determinar su disolución a una temperatura de 37 °C, colocando cada forma de dosificación en un regulador de fosfato 50 mM, pH de 6.8, y agitando a una velocidad de las paletas de 50 rpm. El regulador de fosfato contenía 3.312 gramos de monohidrato de fosfato de sodio monobásico, y 3.692 gramos de fosfato de sodio dibásico anhidro, disueltos en aproximadamente 500 mililitros de agua. La solución resultante se diluyó hasta 1 litro con agua destilada. 5 Los datos de disolución para el Ejemplo 2 y para el Ejemplo Comparativo 2, se graficaron en una gráfica como el porcentaje de disolución contra el tiempo, como se muestra en las Figuras 5 y 6, respectivamente. Una comparación de las Figuras 5 y 6 muestra que la composición del Ejemplo 2, que 10 contenía tanto hidroxipropilmetilcelulosa como hidroxipropilcelulosa, mostró una mejor reproducibilidad en su perfil de disolución que la composición del Ejemplo Comparativo 2, que solamente contenía hidroxipropilmetilcelulosa.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica, la cual comprende: fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 5 hidroxipropilmetilcelulosa, y un polímero hidrofílico no iónico seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en 10 número de 370,000 a 1,500,000, y poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 100,000 a 500,000.

2. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el polímero hidrofílico no iónico se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, que tiene 15 un peso molecular promedio en número de 1,000,000 a 1,300,000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 850,000 a 1,500,000, y poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 150,000 a 300,000.

3. Una composición farmacéutica de la reivindicación 20 1, en donde el polímero hidrofílico no iónico es hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 1,150,000.

4. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual comprende de aproximadamente el 5 a aproximadamente 25 el 50 por ciento en peso de fluvastatina o una sal ^^^^^^^^^^^^^, .^^-„ HJlttfciííi i itMmMprrr ^ ná?rf " farmacéuticamente aceptable- de la misma, basándose en el peso total de la composición

5. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual comprende de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 por ciento en peso de fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, basándose en el peso total de la composición.

6. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual comprende de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 50 por ciento en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa, basándose en el peso total de la composición.

7. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual comprende de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 40 por ciento de la hidroxipropilmetilcelulosa, basándose en el peso total de la composición.

8. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual comprende de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 12 por ciento en peso del polímero hidrofílico no iónico, basándose en el peso total de la composición.

9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, la cual comprende de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 7 por ciento en peso del polímero hidrofílico no iónico, basándose en el peso total de la composición.

10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la proporción en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa al polímero hidrofílico no iónico, es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 3:1.

11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la proporción en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa al polímero hidrofílico no iónico, es de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 5:1.

12. Un método para lsiberar un agente farmacéuticamente activo en un mamífero, en donde el método comprende : administrar oralmente el agente farmacéuticamente activo al mamífero como parte de una composición farmacéutica, la cual comprende : fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, hidroxipropilmetilcelulosa, y un polímero hidrofílico no iónico seleccionado a partir del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 90,000 a 1,300,000, hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de 370,000 a 1,500,000, y poli (óxido de etileno) que tiene un peso molecular promedio en número de 100,000 a 500,000.

13. Un método de la reivindicación 12, en donde el polímero hidrofílico no iónico se selecciona a partir del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, que tiene un peso molecular promedio en número de 1,000,000 a 1,300,000, hidroxipropilcelulosa que^mlene un peso molecular promediar en número de 850,000 a 1,500,000, y poli (óxido de etlleno) que tiene un peso molecular promedio n número de 150,000 a 300,000.

14. Un método el polímero hidrofílico no iónico es hidroxipropilcelulosa que tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 1,150,000.

15. Un método de la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 por ciento en peso de fluvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, basándose en el peso total de la composición.

16. Un método de la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente el 15 a aproximadamente el 50 por ciento en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa, basándose en el peso total de la composición.

17. Un método de la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica comprende de aproximadamente 31 3 a aproximadamente el 12 por ciento en peso del polímero hidrofílico no iónico, basándose en el peso total de la composición. 2^2áí3E ja^^a^^^a^áa^^^^^^ ÍÉ^^fej^^^feS£a¿r r..^*fei >. ,