MXPA01003614A - Administracion de agente activo aerosolizado modulado por resistencia de flujo - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con métodos y aparatos para la administración de una formulación de un agente activo al pulmón de un paciente humano. La formulación del agente activo puede ser en forma de polvo seco o puede ser nebulizada, o puede estar mezclada con un propulsor. La formulación del agente activo es administrada a un paciente en un rango de flujo inspiratorio bajo por un período de tiempo inicial para aumentar la biodisponibilidad del agente activo.

Description

ADMINISTRACIÓN DE AGENTE ACTIVO AEROSOLIZADO MODULADO POR RESISTENCIA DE FLUJO Campo del Invento La presente invención se refiere a la administración pulmonar de una formulación de un agente activo. Más particularmente, es un método y aparato para la administración pulmonar de una formulación de un agente activo para la biodisponibilidad sistémica aumentada del agente activo por medio de la absorción de medicamentos en el pulmón profundo. La biodisponibilidad es aumentada modulando el flujo del agente activo aerosolizado de una manera que es independiente de la instrucción del paciente y el monitoreo del rango de flujo.

Antecedentes del Invento La administración efectiva a un paciente es un aspecto critico de una terapia de medicamentos exitosa. Existen varias rutas de administración y cada una tiene sus propias ventajas y desventajas. La administración oral de medicamentos en forma de pildoras, cápsulas, elixires y similares, tal vez es el método más conveniente, pero muchos medicamentos se degradan en el aparato digestivo antes de que puedan ser absorbidos. Frecuentemente, la inyección subcutánea es una via efectiva de administración sistémica de un medicamento, que incluye la administración de proteínas, pero que goza de poca aceptación del paciente. Como la inyección de medicamentos, tales como la insulina, una o más veces al dia, puede ser frecuentemente una fuente de poco cumplimiento por parte del paciente, también se han estado empleando una variedad de rutas de administración alternativas, incluyendo la administración transdérmica, intranasal, intrarrectal, intravaginal y pulmonar. Es de interés particular, que la administración pulmonar de los medicamentos depende de la inhalación de una formulación de un agente activo por parte del paciente, de modo que el medicamento activo dentro de la dispersión pueda alcanzar las regiones distantes (alveolares) del pulmón. Esto puede ser logrado utilizando un aparato operado por el paciente en donde sea el flujo de la inspiración el que aerosolice la formulación del agente activo, o utilizando una dispersión del medicamento o un aparato de aerosol que utiliza un gas comprimido o propulsor para aerosolizar y administrar la formulación del agente activo.

Se ha descubierto que ciertos medicamentos son absorbidos fácilmente directamente dentro de la circulación sanguínea, a través de la región alveolar. La administración pulmonar es particularmente promisoria para la administración de proteínas y polipéptidos, los cuales son difíciles de administrar por otras rutas de administración. Dicha administración pulmonar es efectiva, tanto para la administración sistémica, como para la administración localizada para tratar enfermedades de los pulmones. Elliot y asociados, Aust. Paediatr. J. (1987) 23: páginas 293 a 297 describieron la administración nebulizada de insulina humana semi-sintética, para los aparatos respiratorios de seis niños diabéticos y determinaron que era posible controlar la diabetes de estos niños, aunque la eficiencia de la absorción fue baja (20 a 25%) comparada con la administración subcutánea. En la Patente Norteamericana No. 5,320,094, Laube y asociados, mencionando a Elliot y a una cantidad de otros estudios, recalcaron que aunque la insulina habla sido administrada al pulmón, ninguno de los pacientes habla respondido de manera suficiente a la terapia pulmonar de la insulina, disminuyendo los niveles de glucosa en la sangre hasta estar dentro de los rangos normales. Laube y asociados, hipotetizaron que este problema era el resultado de la pérdida de la medicina en el sistema de administración y/o en la orofaringe como resultado del método de administración y que la maxi ización de la entrega dentro de los pulmones deberla de mejorar el control de la glucosa en la sangre. Con el objeto de lograr una administración máxima, Laube y asociados, controlaron el rango de flujo inspiratorio al momento de la inhalación del aerosol, en rangos de flujo menores de 30 litros/minuto y, preferentemente de aproximadamente 17 litros/minuto. El sistema de administración incluyó una cámara de medicación para recibir la insulina, una apertura de salida a través de la cual era retirada la insulina y una rango de flujo, que limitaba la apertura para controlar el rango de flujo inspiratorio . La Solicitud de Patente Norteamericana No. 60/078,212 comúnmente asignada, probó la hipótesis anterior e indicó que la administración pulmonar de la insulina en cantidades menores de 17 litros por minuto produjo niveles de insulina aumentados en la sangre, en un periodo de tiempo más corto, que en rangos de flujo inspiratorios más altos. En las Patentes Norteamericanas Nos. 5,364,838 y 5,672,581, Rubsamen y asociados, describen la administración de una cantidad medida de insulina aerosolizada . La insulina es liberada automáticamente dentro de la trayectoria de flujo inspiratorio en respuesta a la información obtenida de la determinación del rango de flujo inspiratorio, y el volumen inspiratorio de un paciente. Un aparato que monitorea de manera continua, envia información a un microprocesador, y cuando el microprocesador determina que se ha alcanzado un punto óptimo en el ciclo respiratorio, el microprocesador opera la apertura de una válvula, permitiendo la liberación de la insulina. El rango de flujo inspiratorio se encuentra en el rango de aproximadamente 0.1 a 2.0 litros/segundo y el volumen se encuentra en el rango de aproximadamente 0.1 a 0.8 litros . El documento WO97/40819 describe rangos de flujo inspiratorios lentos, como la clave para la administración aumentada del medicamento y el depósito de los medicamentos administrados por medio de la ruta pulmonar. Con el objeto de obtener los rangos de flujo objetivo (15 a 60 litros por minuto), la resistencia del aparato fue diseñada para que estuviera dentro de 0.12 a 0.21 (cm H20)1/2. La Patente EPO 692990 Bl describe desaglomeradores para inhaladores de polvo seco e indica que es deseable reducir la dependencia de la cantidad de flujo de aire de la dosis de administración y/o la fracción respirable de un aerosol en polvo inhalado. Los desaglomeradores responden a rangos de flujo crecientes, para variar la geometría de un canal a través del cual pasa el polvo transportado por el aire, dando como resultado un aumento inferior en la caida de presión de lo que se hubiera visto, en la ausencia de la geometría variable y que proporcionan una desaglomeración más efectiva en una variedad de rangos de flujo. Ahora hemos determinado que, con el objeto de administrar de manera efectiva un agente activo, por medio de la ruta pulmonar, de una manera cómoda y reproducible, es deseable mantener un rango de flujo bajo inicial, seguido por un periodo de flujo más alto .

Sumario del Invento Por consiguiente, en un aspecto, la presente invención está enfocada a un aparato para la administración de una formulación aerosolizada de un agente activo a los pulmones de un paciente humano. El aparato comprende un modulador de resistencia de flujo que modula la resistencia al flujo de la formulación del agente activo aerosolizado, para producir un rango de flujo objetivo inicial de la formulación del agente activo aerosolizado. El modulador de resistencia de flujo modula la resistencia de una manera que es independiente del monitoreo del rango de flujo y de la instrucción del paciente . En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para la administración de una formulación de un agente activo a los pulmones de un paciente humano. El método comprende el suministro de una formulación de un agente activo aerosolizado con una resistencia alta de flujo, por un período inicial, seguido por un período de resistencia de flujo inferior .

Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 es una vista esquemática de una modalidad de un aparato para la administración de una formulación de un agente activo de polvo seco de la presente invención. La Figura 2 es una gráfica de la concentración del aerosol administrado por el aparato de la Figura 1.

La Figura 3 es una gráfica de la resistencia del modulador de resistencia de flujo del aparato de la Figura 1 como una función del tiempo. La Figura 4 es una gráfica de la resistencia del rango de flujo correspondiente a la resistencia mostrada en la Figura 3. La Figura 5 son gráficas superimpuestas de un modulador de flujo de la presente invención y el rango del flujo correspondiente del aparato asociado. La Figura 6 es una gráfica de los rangos de inhalación de pacientes que utilizan el aparato de la Figura 1 en resistencias de flujo variables, utilizando un esfuerzo máximo de inhalación. La Figura 7 es una gráfica de los volúmenes de inhalación de los pacientes, utilizando el aparato de la Figura 1 en resistencias de flujo variables, utilizando un esfuerzo máximos de inhalación. La Figura 8 es una gráfica de los rangos de inhalación cómodos de los pacientes, utilizando el aparato de la Figura 1 en resistencias de flujo variables . La Figura 9 es una gráfica de los volúmenes de inhalación del paciente, utilizando el aparato de la Figura 1 en resistencias de flujo variables en un rango de inhalación cómodo.

Descripción Detallada del Invento La presente invención proporciona un método y aparato para la administración pulmonar de una formulación de agente activo en donde ia resistencia de flujo de la formulación del agente activo, es variada con el tiempo. La presente invención es sorprendente porque proporciona niveles sanguíneos aumentados del agente activo de una manera cómoda y reproducible. Definiciones . "Agente activo" tal y como se describe en la presente invención incluye un agente, medicamento, compuesto, composición de materias o mezclas, los cuales proporcionan algún efecto farmacológico y frecuentemente benéfico. Esto incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, medicinas, vacunas, vitaminas y otros agentes benéficos. Tal y como se usa en la presente invención, el término incluye adicionalmente cualquier substancia activa fisiológicamente o farmacológicamente que produce un efecto localizado o sistémico en un paciente. El agente activo que puede ser administrado incluye antibióticos, agentes antivirales, anepilépticos , analgésicos, agentes antiinflamatorios y broncodilatadores , y pueden ser compuestos orgánicos o inorgánicos incluyendo, sin limitación, medicamentos que actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos del esqueleto, el sistema cardiovascular, músculos suaves, el sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefectores , sistemas endocrinos y de hormonas, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema del esqueleto, sistemas autacoides, sistemas alimentarios y excretorios, sistemas de histamina para el sistema nervioso central, los agentes adecuados pueden ser seleccionados de, por ejemplo, polisacáridos, esteroides, hipnóticos y sedantes, energetizadores psíquicos, tranquilizadores, anticonvulsivos, relajantes musculares, agentes antipar inson, analgésicos, antiinflamatorios, contractores musculares, antimicrobiales , antimalaria, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpatomiméticos , polipéptidos, y proteínas con capacidad de elicitar efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lipidos, agentes antiandrogénicos , antiparásitos, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglucémicos , agentes nutricionales y suplementos, suplementos del crecimiento, grasas, agentes antienteritis, electrolitos, vacunas y agentes de diagnóstico. Los ejemplos de los agentes activos útiles de la presente invención, incluyen pero no están limitados a, insulina, calcitonina, eritropoietina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de colonias de granulositos (GCSF) , inhibidores de la proteinasa alfa-1, elcatonina, factor estimulante de colonias de macrófagos de granusolitos (GMCSF), hormonas de crecimiento, hormonas de crecimiento humano (HGH) , hormona liberadora de hormonas de crecimiento (GHRH) , heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH), interferona alfa, interferona beta, interferona gamma, interlukin-2 , hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), somatostatina, análogos de somatostatina incluyendo ocreotide, análogos de vasopresina, hormonas simuladoras de folículos (FSH), factor de crecimiento similar a la insulina, insulintropina, antagonista receptor de interleukin 1, interleukin 3, interleukin 4, interleukin 6, interleukin 10, factor simulador de colonias de macrófagos (M-CSF), factor de crecimiento de nervios, hormonas paratiroides (PTH), timosina alfa 1, inhibidor de Ilb/IIIa, antitripsina, alfa 1, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen regulador de membrana de fibrosis quística (CFTR) desoxiribonucleasa (Dnase), proteína para el aumento bactericida/permeabilidad (BPI), anticuerpo. CMV, receptor de interleukin-1 , ácido 13-cis retinoico, isetiouato de pentamidina, sulfato de albuterol, sulfato de metaproterenol , diprepionato de beclometasona, acetamida de triamcinolona, acetonida de budesonide, bromuro de ipatropio, flunisolide, sodio de cromolin, tartrato de ergotamina y los análogos, agonistas y antagonistas de los anteriores. Los agentes activos pueden comprender adicionalmente ácidos nucleicos, presentes como moléculas simples de ácido nucleico, vectores vírales, partículas vírales asociadas, ácidos nucleicos asociados o incorporados dentro de lípidos y/o material que contiene lípidos, plásmidos de ADN o ARN u otras construcciones de ácido nucleicos de un tipo adecuado para la transvección o transformación celular, particularmente células de las regiones alveolares de los pulmones. Los agentes activos pueden ser en varias formas, tales como moléculas solubles e insolubles, cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o sales farmacológicamente aceptables. Los agentes activos pueden ser moléculas que ocurren de manera natural o pueden ser producidas de manera recombinante, o pueden ser análogos de los agentes activos producidos que ocurren de manera natural o que son recombinados con uno o más aminoácidos agregados o eliminados . Además el agente activo puede comprender viruses muertos o vivos, atenuados para usarse como vacunas. "Formulación de agente activo aerosolizado" significa el agente activo tal y como se definió anteriormente, en una formulación que es adecuada para la administración pulmonar. La formulación del agente activo aerosolizado puede ser en la forma de un polvo seco, puede ser una solución, suspensión o pasta para ser nebulizada, o puede ser una mezcla con un propulsor altamente volátil con un punto de ebullición bajo adecuado. Debe quedar entendido, que se pueden incorporar más de un agente activo en la formulación aerosolizada del agente activo y que el uso del término "agente" de ninguna manera excluye el uso de dos o más de dichos agentes. El "rango de flujo inspiratorio" es el rango de flujo, en el cual es administrada la formulación aerosolizada del agente activo. La cantidad de agente activo en la formulación aerosolizada, será la cantidad necesaria para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para lograr el resultado deseado. En la practica, esta cantidad variará ampliamente dependiendo del agente particular, la severidad de la condición y el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, el aparato generalmente es útil para agentes activos que deben ser administrados en dosis de 0.001 mg/día a 100 mg/día, preferentemente de 0.01 mg/día a 50 mg/día. La presente invención está basada, por lo menos en parte, en la observación inesperada de que cuando un agente activo es administrado a un paciente en un rango de flujo inspiratorio bajo inicialmente, la biodisponibilidad del agente activo aumenta, de manera opuesta a cuando el agente activo es administrado en un rango de flujo inspiratorio constante, pero más alto. Las formulaciones del agente activo adecuadas para utilizarse en la presente invención, incluyen polvos secos, soluciones, suspensiones o pastas para nebulización y partículas suspendidas o disueltas dentro de un propulsor. Los polvos secos para usarse en la presente invención incluyen agentes activos amorfos, agentes activos cristalinos y mezclas, tanto de agentes activos amorfos como cristalinos. El agente activo de polvo seco contiene un tamaño de partículas seleccionado para permitir la penetración de los alveolos pulmonares, es decir, preferentemente de un diámetro de masa medio de 10 µm (MMD) o menores, preferentemente menores de 7.5 µm, y más preferentemente menores de 5 µm estando generalmente en el rango de 0.1 µm a 5 µm de diámetro. La eficiencia de la dosis administrada (DDE) de este polvo es >30%, generalmente >40% preferentemente >50% y frecuentemente >60%, y la distribución del tamaño de partículas del aerosol es de aproximadamente un diámetro de masa media aerodinámico de aproximadamente 1.0 a 5.0 µm (MMAD) generalmente, de 1.5 a 4.5 µm MMAD y preferentemente de 1.5 a 4.0 µm MMAD. Estos agentes activos de polvo seco tienen un contenido de humedad inferior de aproximadamente el 10% en peso, generalmente inferior de aproximadamente 5% en peso y preferentemente inferior a aproximadamente el 3% en peso. Dichos polvos de agentes activos se describen en el documento WO 95/24183 y el documento W096/32149, los cuales están incorporados a la presente descripción como referencia. Sin embargo, puede ser posible administrar partículas de tamaño mayores, tales como aquellas con MMAD' s entre 10 y 30 µm, en la medida que los MMAD' s de las partículas sean inferiores a 5.0 µm. Dichas partículas se describen, por ejemplo, en las publicaciones PCT WO 97/44013 y WO 98/31346 cuyas descripciones están incorporadas a la presente como referencia. Las formulaciones del agente activo de polvo seco son preparadas preferentemente, mediante secado al rocío bajo condiciones las cuales dan como resultado un polvo substancialmente amorfo. El agente activo al granel, generalmente en forma cristalina, es disuelto en un regulador acuoso fisiológicamente aceptable, generalmente un regulador de citrato que tiene un pH en un rango de aproximadamente de 2 a 9. El agente activo es disuelto en una concentración de 0.01% en peso a 1% en peso, generalmente de 0.1% 0.2%. Posteriormente, las soluciones pueden ser secadas al rocío en un secador al rocío convencional que se puede conseguir con proveedores comerciales tales como Niro A/S (Dinamarca), Buchi (Suiza) Y similares, dando como resultado un polvo substancialmente amorfo. Estos polvos amorfos también pueden ser preparados por liofilización, secado al vacío o secado por evaporación, de una solución del agente activo adecuado, bajo condiciones para producir la estructura amorfa. La formulación del agente activo amorfo producida de esta manera, puede ser molida para producir partículas dentro del rango de tamaño deseado. Los agentes activos de polvo seco pueden también estar en forma cristalina. Los polvos secos cristalinos pueden ser preparados moliendo, o triturando por chorro el agente activo cristalino al granel. Los polvos de agente activo de la presente invención pueden ser combinados opcionalmente con vehículos o excipientes farmacéuticos, que sean adecuados para la administración respiratoria y pulmonar. Dichos vehículos pueden servir simplemente como agentes de volumen, cuando se desea, para reducir la concentración del agente activo en el polvo que está siendo administrado al paciente, pero también, pueden servir para mejorar la capacidad de dispersión de los polvos dentro de un aparato de dispersión de polvo, con el objeto de proporcionar una administración más eficiente y reproducible del agente activo y para mejorar las características de manejo del agente activo, tales como la capacidad de flujo y la consistencia para facilitar la fabricación y el llenado del polvo. Dichos excipientes incluyen, pero no están limitados a, (a) carbohidratos, por ejemplo monosacáridos tales como fructuosa, galactosa, glucosa D-manosa, sorbosa y similares; disacáridos, tales como, lactosa, trehalosa, celobiosa y similares, ciclodextrinas, tales como 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina; y polisacáridos tales como rafinosa, maltodextrinas, dextranos y similares; (b) aminoácidos, tales como glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina, y similares; (c) sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicos, tales como citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, clorhidrato de trometamina, y similares; (d) péptidos y proteínas tales como aspartamo, albúmina de suero humano, gelatina y similares, y (e) alditoles, tales como manitol, xilitol, y similares. Un grupo preferido de vehículos incluye lactosa, trehalosa, rafinosa, maltodextrinas, glicina, citrato de sodio, albúmina de suero humano y manitol. Las formulaciones del agente activo en polvo seco pueden ser administradas utilizando inhaladores de polvo seco de Inhale Therapeutic Systems, tales y como los descritos en el documento WO 96/09085 el cual está incorporado a la presente descripción como referencia, pero adaptados para controlar la resistencia de flujo tal y como se describirá a continuación. Los polvos secos también pueden ser administrados usando un inhalador de dosis medida, tal y como lo describen Laube y asociados en la Patente Norteamericana No. 5,320,094 la cual está incorporada a la presente descripción como referencia o por un aparato operado por el paciente, tal y como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,338,931, la cual está incorporada a la presente descripción como referencia. Las soluciones nebulizadas pueden ser preparadas por soluciones aerosolizadoras de formulaciones del agente activo, disponibles comercialmente. Estas soluciones pueden ser administradas mediante un dosímetro, que es un nebulizador que administra un aerosol en una dosis de bolo controlada, tal como el Raindrop, producido por Puritan Bennett, cuyo uso es descrito por Laube y asociados. Otros métodos para la administración de soluciones, suspenciones o pastas son descritos por Rubsamen y asociados, en la Patente Norteamericana No. 5,672,581. Un aparato que utiliza un miembro piezoeléctrico vibratorio se describe en la Patente Norteamericana No. 5,586,550 otorgada a Ivri y asociados, la cual está incorporada a la presente descripción como referencia. Los sistemas propulsores pueden incluir un agente activo disuelto en un propulsor o partículas suspendidas en un propulsor. Ambos de estos tipos de formulaciones se describen en la Patente Norteamericana No. 5,672,581 de Rubsamen y asociados la cual está incorporada a la presente descripción como referencia. Con el objeto de obtener las biodisponibilidades aumentas del agente activo, los aparatos descritos anteriormente, deben de ser modificados con el fin de restringir el rango de flujo inspiratorio inicial de la formulación de agente activo. Hemos descubierto que, una vez que ha sido establecido el período inicial del rango del flujo inspiratorio, la restricción se puede liberar, y es permisible un rango de flujo más alto. Si no se ha establecido el rango de flujo más alto, el paciente se puede frustrar y dejará de hacer la inhalación. De acuerdo con la presente invención, un rango de flujo menor de aproximadamente 15 litros por minuto, preferentemente menor de 10 litros por minuto y frecuentemente entre 5 y 10 litros por minuto, será establecido por un período de menos de aproximadamente 10 segundos, preferentemente menos de 5 segundos y frecuentemente entre aproximadamente 3 y 5 segundos. Después de este período inicial de rango de flujo limitado, la restricción de rango de flujo será liberada, y el rango de flujo será el rango de flujo normal inspiratorio del paciente. Este rango de flujo es de entre aproximadamente 15 y 80 litros por minuto, generalmente entre aproximadamente 15 y 60 litros por minuto y frecuentemente entre aproximadamente 15 y 30 litros por minuto. Con el objeto de lograr esto, se incorporará un modulador de resistencia de flujo en el aparato. Un sensor de presión en el aparato, determinará la presentación de la inhalación. El modulador de resistencia de flujo será ajustado a una resistencia alta entre aproximadamente 0.4 y 2 ( cm H20) 1/2/SLM (en donde SLM significa litros por minutos en temperatura y presión estándar) , generalmente entre aproximadamente el 0.4 y 1.5 ( cm H20) 1/2/SLM y frecuentemente entre aproximadamente 0.5 y 1.0 ( cm H20) 1/2/SLM, para obtener el rango de flujo descrito anteriormente. Una vez que ha pasado el período de inicial de flujo limitado, determinado por el sensor de presión y el período de tiempo previamente establecido, el modulador de resistencia de flujo se reajustará, de modo que proporcionará poca o ninguna resistencia al flujo. Esta resistencia será entre aproximadamente entre 0 y 0.3 (cm H20) 1/2/SLM, generalmente entre 0 y 0.25 (cm H20) 1 2/SLM y frecuentemente entre 0 y 0.2 (cm H20)1/2/SLM. Por consiguiente, se establecerá el rango de flujo inspiratorio normal cómodo del paciente. Un sistema de ejemplo para la modulación del rango de flujo, se ilustra en la Figura 1. En este sistema, el modulador de rango de flujo es una válvula (100) colocada en el distribuidor de entrada de aire (102) al aparato (104) para controlar el rango de flujo de la entrada de aire. El fluidó etro (106) y la computadora (108) son usados solamente para evaluar el comportamiento del paciente, en respuesta a la restricción de flujo para propósitos de investigación. El sensor de presión (110) mide la presentación de la inhalación y detona la apertura de la válvula (100) aunque el modulador del rango de flujo, en este caso, está ilustrado como una válvula operada por un microprocesador, se pueden usar también sistemas válvulas mecánicas simples. Además, con el objeto de detectar la presentación de la inhalación, se podrían usar, ya sea un sensor de flujo o un sensor de presión. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se ha descubierto que el impacto en la garganta de las partículas, es proporcional al rango de flujo y al cuadrado del diámetro aerodinámico de acuerdo con la siguiente ecuación : 1= k2Q 1= número de partículas que impactan en la garganta k= constante de proporcionalidad d= MMAD de las partículas Q= rango de flujo. De acuerdo con la ecuación anterior, es posible administrar partículas más grandes, utilizando los rangos de flujo iniciales inferiores de la presente invención, sin elevar el número de partículas que impactan en la garganta, debido a que la mayor parte del agente activo es administrado durante el período bajo del rango de flujo. Entonces, inicialmente, cuando el rango de flujo es bajo y la concentración del aerosol es alta, es decir, el número de partículas en el aerosol está en su pico, las partículas serán administradas preferentemente al pulmón profundo, en vez de ser impactadas en la garganta y la biodisponibilidad del agente activo será aumentada . La concentración del aerosol que sale del aparato de la Figura 1 está ilustrada en la Figura 2.

Para un aerosol de 0.5 litros, la gráfica muestra que la concentración de los primeros 0.1 a 0.2 litros, es la más alta y que después esa concentración desciende. Por lo tanto, es importante administrar la porción inicial del aerosol a un flujo bajo para evitar el impacto en la garganta y aumentar la biodisponibilidad. El perfil de resistencia del modulador de rango de flujo para realizar esto, se ilustra en la Figura 3. La resistencia es alta (0.65 (cm H20) 1/2/SLM) para un período de tiempo inicial de 3 segundos, entonces la válvula es abierta y las transiciones de resistencia a la resistencia normal del aparato (en este caso 0.15 (cm H20) 1 2/SLM) . Como podrá apreciarse a partir de los rangos de flujo de la Figura 4, el rango de flujo inspiratorio en el período inicial es de aproximadamente 10 SLM y entonces transita hacia arriba hasta aproximadamente 25-30SLM. El perfil de resistencia de un modulador de rango de flujo adicional de la presente invención y su perfil de rango de flujo asociado se ilustran en la Figura 5. Las transiciones de resistencia de alta a baja (0.9 a 0.20 (cm H20) 1/2/SLM) para un período de tiempo inicial de 5 segundos. Como se puede apreciar a partir de los rangos de flujo de la Figura 5, el rango de flujo inspiratorio en el período inicial de 3 segundos es menor de 20 SLM y entonces, aumenta hasta aproximadamente 30 SLM. En ambos de estos casos, como la concentración del aerosol en los primeros 0.1 a 0.2 litros es la mayor, la mayoría del agente activo es administrado en el período de tiempo inicial de 30 segundos. Esto aumenta la administración al pulmón profundo y de este modo, la biodisponibilidad del agente activo . Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, no deberán ser interpretados como limitativos del alcance de la invención. Aquellos expertos en la técnica apreciarán variaciones y equivalentes de los ejemplos, a la luz de la presente descripción, los dibujos y las reivindicaciones adjuntas .

Ej emplos Ej emplo 1. Con el objeto de determinar la relación de la resistencia de flujo al rango de flujo, se les pidió a 10 voluntarios, 5 hombres (M) y 5 mujeres (F) que respiraran contra 3 resistencias diferentes y se les instruyó para inhalar, tanto de una manera máxima como en un rango cómodo. Los resultados se ilustran en las Figuras del 6 al 9. Las Figuras 6 y 7 son los rangos de flujo para los rangos de inhalación máximos y cómodo para hombres y mujeres. Las Figuras 8 y 9 muestran los volúmenes de aerosol inhalados en los rangos de inhalación máximo y cómodo y las resistencias descritas anteriormente. La resistencia para mantener de manera cómoda un rango de flujo de 10 litros por minuto, es de aproximadamente 0.3 ( cm H20)1 /SLM. Además, el volumen inspiratorio del aerosol administrado a resistencias de flujo más altas, desciende debido a que la inspiración se vuelve cada vez más difícil y menos cómoda, conforme aumenta la resistencia. De hecho, si la resistencia es disminuida después del período inicial de administración del aerosol de alta resistencia, el volumen inspiratorio no disminuirá de manera importante sobre el volumen administrado en un rango de administración constante de resistencia de fluj o baj o .

Ejemplo 2 Materiales y Métodos. Materiales . Se obtuvo insulina de zinc humana cristalina, 26.3 U/mg de Eli Lilly and Company, Indianapolis , IN y se descubrió que era >99% pura medida por HPLC de fase inversa. Se obtuvo manitol USP de Roquette Corporation (Gurnee, IL) . La glicina fue comprada de Sigma Chemical Company (St, Louis, Missouri) . El dihidrato de citrato de sodio USP fue obtenido de J. T. Baker (Phillipsburg, NJ) .

Producción del Polvo. Los polvos de insulina son hechos disolviendo la insulina cristalina al granel, en reguladores de citrato de sodio que contienen manitol y glicina para producir una concentración de sólidos final de 7.5 mg/ml y un pH de 6.7±0.3. El secador al rocío es operado con una temperatura de entrada entre 110°C y 120°C y el rango de alimentación del líquido de 5 ml/min, dando como resultado una temperatura de salida entre 70°C y 80°C. Posteriormente, las soluciones son filtradas a través de un filtro de 0.22 µm y secadas al rocío en un secador al rocío Buchi para formar un polvo fino blanco amorfo. Los polvos resultantes son guardados en recipientes tapados herméticamente en un ambiente seco (<10% RH) .

Análisis del Polvo. La distribución del tamaño del partículas es medida por sedimentación líquida centrifuga en un analizador de tamaño de partículas Horiba CAPA-700, después de la dispersión de los polvos en un Sedisperse A-ll (Micrometrics , Norcross, GA) . El contenido de humedad de los polvos es medido mediante la técnica de Karl Fischer, utilizando un medidor de humedad Mitsubishi CA-06. La disminución del tamaño de las partículas del aerosol es medida utilizando un impactador de cascada (Graseby Andersen, S yrna, GA) . La eficiencia de la dosis administrada (DDE) es evaluada utilizando aparatos de aerosol de Inhale Therapeutic Systems, similares a los descritos en el documento WO96/09085. La DDE es definida como el porcentaje de dosis nominal contenido dentro de un paquete de burbuja que salió de la pieza bucal del aparato aerosol y fue capturada en un filtro de fibra de vidrio (Gelman, diámetro de 47 mm) a través del cual, se produjo un vacío (30L/min) durante 2.5 segundos después de la activación del aparato. La DDE es calculada dividiendo la masa de polvo recolectada en el filtro entre la masa de polvo en el paquete de burbuj a . La integridad de la insulina antes y después del procesamiento del polvo, es medida contra un estándar de referencia de insulina humana, volviendo a disolver porciones pesadas del polvo en agua destilada y comparando la solución disuelta de nuevo con la solución original puesta dentro del secador al rocío. El tiempo de retención y el área pico por rpHPLC son usados para determinar si la molécula de insulina había sido modificada químicamente o degradada en el proceso. La absorbancia UV fue utilizada para determinar la concentración de insulina (en 278 nm) y la presencia o ausencia de agregados insolubles (en 400 nm) . Además, se midieron los pHs de la soluciones de partida y reconstituida. La naturaleza amorfa del polvo de insulina es confirmada por medio de microscopio de luz polarizada.

Pruebas en Vivo. Con el objeto de examinar el efecto de los cambios en el rango de inhalación sobre la biodisponibilidad de la insulina inhalada, se les administró a 24 individuos una dosis de 2 mg de insulina, utilizando el sistema ilustrado en la Figura 1. Cada tratamiento consistirá de dos inhalaciones de 1 mg cada una. Los inhaladores son inhaladores de Inhale Therapeutic Systems (San Carlos CA) tal y como se describen el Patente Norteamericana No. 5,740,794, la cual está incorporada a la presente descripción como referencia. Los tratamientos son: . Administración por inhalación de insulina con un tamaño de partículas de 3.6 µ MMAD (PSD grande), utilizando la maniobra de respiración estándar y el inhalador (sin inclinación) . B . Administración por inhalación de insulina con un tamaño de partículas de 3.6 µ MMAD (PSD grande), con un rango de inhalación limitado a aproximadamente 10 litros por minuto, mediante el sistema mostrado en la Figura 1 (inclinación) . C. Administración por inhalación de insulina con un tamaño de partículas de 2.6 µ MMAD (PSD pequeño) con un rango de inhalación limitado a aproximadamente 10 litros por minuto, mediante el sistema mostrado en la Figura 1 (inclinación) . Las formulaciones de insulina de polvo seco tienen diámetros de partícula promedio menores de 5 µ. El inhalador dispersa los polvos y produce nubes de aerosol (ráfagas) del medicamento, las cuales son mantenidas en un volumen de aproximadamente 240 ml en una cámara de sujeción. El volumen de la cámara de sujeción es una fracción menor de una respiración inspiratoria profunda (>2 litros) . La cámara está diseñada de modo que mediante la inhalación de la ráfaga, el aire es jalado dentro de la cámara, empujando de este modo el aerosol fuera de la cámara y profundo dentro de los pulmones .

Se recolectó sangre suficiente para proporcionar un mínimo de 1 ml de plasma de 24 sujetos en tubos heparinizados , durante los 30 y 15 minutos anteriores a la dosificación de la insulina y 0 (justamente antes de la dosificación de la insulina), 5, 10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300 y 360 minutos después del Xnicio de la inhalación. Las biodisponibilidades de insulina para las muestras tomadas en los 360 minutos, se ilustran en la Tabla 1 como uU.min/mL (microunidades de insulina por mililitro de plasma sanguíneo). Estas cifras muestran que un rango de flujo bajo inicial, seguido por un rango de flujo más alto proporcionó una biodisponibilidad más alta de la insulina, que un rango de flujo más alto constante (un promedio de aumento de 11% para la condición del caso B comparado con el caso A) . La combinación del rango de flujo bajo inicial y el tamaño de partículas pequeño, aumentó adicionalmente la biodisponibilidad (un promedio de aumento de 242% para el caso C comparado con el caso B) .

Tabla I AUC360 Proporción (uU.min/mL) AUC360 Sujeto Número 50180001 50180002 50180003 50180004 50180005 50180006 50180007 50180008 50180009 50180010 50180011 50180012 50180013 50180014 50180015 50180016 50180018 50180019 50180020 50180021 50180022 50180023 50180024 50180028 PROMEDIO STD RSD La descripción de cada publicación, patente o patentes mencionadas en esta descripción, está incorporada como referencia en la misma, hasta el mismo punto, como si cada publicación individual patente o solicitud de patente, fueran indicadas específica e individualmente para ser incorporadas como referencia.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad, lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Un aparato para la administración de un agente activo aerosolizado a los pulmones de un paciente humano, comprendiendo dicho aparato un modulador de resistencia de flujo que modula la resistencia del flujo de la formulación del agente activo aerosolizado para producir un rango de flujo inicial objetivo de la formulación del agente activo aerosolizado de una manera que es independiente del monitoreo del rango de flujo y la instrucción del paciente .

2. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el modulador de resistencia de flujo modula el flujo de la formulación del agente activo aerosolízado con el tiempo.

3. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el modulador de resistencia de flujo produce al principio un rango de flujo inicial objetivo menor de 15 litros por minuto.

4. El aparato de conformidad con la reivindicación 3, en donde el rango de flujo inicial objetivo es menor de 10 litros por minuto.

5. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el rango de flujo inicial objetivo es mantenido por menos de 10 segundos.

6. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación del agente activo aerosolizado comprende una formulación del agente activo de polvo seco .

7. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación del agente activo aerosolizada comprende un agente activo administrado en un bolo en forma nebulizada.

8. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación del agente activo aerosolizado comprende un agente activo mezclado con un propulsor.

9. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación del agente aerosolizado comprende una solución del agente activo.

10. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación del agente activo aerosolizado comprende una suspensión del agente activo.

11. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde la formulación del agente activo aerosolizado comprende una pasta del agente activo .

12. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el aparato es un aparato operado por el paciente.

13. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, en donde el agente activo es seleccionado de un grupo consistente de insulina, ciclosporina, hormona paratiroides , hormona estimulante de folículos, antitripsina alfa-1, budesonida, hormona de crecimiento humano, hormona liberadora de la hormona de crecimiento, interferona alfa, interferona beta, factor estimulante de crecimiento de colonias, hormona liberadora de la hormona leutinizante, calcitonina, heparina de bajo peso molecular, somatostatina, anticuerpos del virus sincitial respiratorio, eritropoietina, Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima, y análogos, agonistas y antagonistas de los mismos.

14. Un método para la administración de un agente activo aerosolizado a los pulmones de un paciente humano, comprendiendo dicho método la administración de la formulación del agente activo aerosolizado en una resistencia de alto flujo por un período de tiempo inicial.

15. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la resistencia de flujo alta es una resistencia de entre 0.4 y 2 (cm H20)1/2/SLM.

16. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la resistencia al flujo baja es una resistencia de entre 0 y 0.3 ( cm H20)1/2/SLM.

17. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la resistencia al flujo alta corresponde a un rango de flujo de 15 litros por minuto o menos .

El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde la resistencia al flujo baja corresponde a un rango de flujo de 15 a 80 litros por minuto.

19. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el período de tiempo inicial es un período menor de 10 segundos.

20. El método de la reivindicación 19, en donde el período de tiempo inicial es un período menor de 5 segundos .