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MXPA01002663A - Compuestos de oxazol - Google Patents

Compuestos de oxazol

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Publication number
MXPA01002663A
MXPA01002663A MXPA/A/2001/002663A MXPA01002663A MXPA01002663A MX PA01002663 A MXPA01002663 A MX PA01002663A MX PA01002663 A MXPA01002663 A MX PA01002663A MX PA01002663 A MXPA01002663 A MX PA01002663A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
substituted
compound
aryl
carboxy
hydroxy
Prior art date
Application number
MXPA/A/2001/002663A
Other languages
English (en)
Inventor
Kouji Hattori
Akira Tanaka
Yutaka Kono
Shoko Nakazato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Kouji Hattori
Yutaka Kono
Shoko Nakazato
Akira Tanaka
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd, Kouji Hattori, Yutaka Kono, Shoko Nakazato, Akira Tanaka filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of MXPA01002663A publication Critical patent/MXPA01002663A/es

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Abstract

Se proporcionan compuestos de oxazol de la fórmula:(Ver Fórmula) en donde R1 es arilo el cual puede estar sustituido con ha1ógeno 15 o ha1ógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con ha1ógeno o ha1ógenos, X es un enlace sencillo, (Ver Fórmula) R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un sustituyente adecuado, (en donde X es (Ver Fórmula), ni R3 ni R4 son hidrógeno) R3 y R4 pueden estar unidos para formar (Ver Fórmula), es un grupo heterocíclico que contiene N el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R5 es hidrógeno, etc., A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, (Ver Fórmula), es cicloalcano de 3 a 9átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9átomos de carbono, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual esútil como medicamento.

Description

COMPUESTOS DE OXAZOL CAMPO TÉCNICO Esta invención se relaciona con agonistas o antagonistas de prostaglandina E2 tales como compuestos de oxazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos los cuales son útiles como un medicamento.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Se conocen algunos compuestos de oxazol, por ejemplo, en WO 95/17393, WO 95/24393 y WO 97/03973.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos de oxazol . Más particularmente, esta invención se relaciona con compuestos de oxazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales son útiles como agonistas o antagonistas de prostaglandina E2 (a continuación denominado como PGE2) . En consecuencia, un objetivo de esta invención es proporcionar compuestos de oxazol nuevos y útiles así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otro objetivo de esta invención es proporcionar un proceso para preparación de los compuestos de oxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga como un ingrediente j&flfr^-Jííi?^?jasi activo tales compuestos de oxazol o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar el uso de compuestos de oxazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la manufactura de medicamentos para tratar o prevenir enfermedades mediadas por PGE2. Un objetivo adicional de esta invención es proporcionar el uso de un antagonista de prostaglandina E2 (especialmente, el bloqueador del receptor EP4) tales como compuestos de oxazol y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la manufactura de medicamentos para tratar o prevenir glomerulonefritis proliferativa mesangial. Los compuestos de oxazol de esta invención se pueden representar por la siguiente fórmula (I) : (I) en donde R1 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, C X es un enlace sencillo, II o S02, R3, y R4 son independientemente hidrógeno o un sustituyendo adecuado, c (en donde X es II , ni R3 ni R4 son hidrógeno) R3 y R4 pueden estar unidos para formar —?X , —¡X) es un grupo heterocíclico que contiene N el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R5 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, o (4) carboxi protegido A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, VA ' es ci °alcano de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto pueden existir, enantiómeros o diastereoisómeros. Además, algunos compuestos de fórmula (I) los cuales contienen grupos alquenilo pueden existir como isómeros cis o trans. En cada caso, la invención incluye ambas mezclas e isómeros individuales separados. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden existir en formas tautoméricas y la invención incluye tanto mezclas como tautómeros individuales separados . El compuesto de la fórmula (I) y una sal del mismo pueden estar en forma de un solvato, el cual se incluye dentro del alcance de la presente invención. El solvato preferiblemente incluye un hidrato y un etanolato. También se incluyen dentro del alcance de la invención derivados radiomarcados de compuestos de fórmula (I) los cuales son adecuados para estudios biológicos y cualquier forma del cristal del compuesto (I) . De acuerdo con la presente invención, los compuestos de oxazol (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden preparar por el siguiente proceso de reacción 1 a 5.
Proceso de reacción 1 o una sal del mismo R HN V o una sal del mismo (III) o su derivado respectivo en el grupo amino o una sal del mismo.
Proceso de reacción 2 (V) o una sal del mismo mismo (III) o su derivado respectivo en el grupo amino o una sal del mismo.
Proceso de reacción 3 (VID o una sal del mismo •j^Pri ^^áj?uí ..
(VIII) o una sal del mismo o su derivado respectivo en el grupo amino o una sal del mismo .
Proceso de reacción 4 (vil) o una sal del mismo -^^^^^^S^L R6-NCO (XI) o una sal del mismo o una sal del mismo Proceso de reacción 5 (VII) o una sal del mismo XII o su derivado respectivo en o una sal del mismo el grupo amino o una sal del mismo. ^^^^^^^^^^^^^ ás ' en el que R1 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, X es un enlace seneillo, o SO, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un sustituyendo adecuado, (en donde X es ni R3 ni R4 son hidrógeno) , R3 y R4 pueden estar unidos para formar —?fY —lí**) es un grupo heterocíclico que contiene N el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R4a es acilo el cual puede estar sustituido con arilo, R5 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, o (4) carboxi protegido, R6 es acilo o hidroxi, R7 es alquilo inferior o aralquilo inferior o arilo, A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, {¿z ) es cicloalcano de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono. Los compuestos iniciales (II) o una sal de los mismos se pueden preparar de acuerdo con un método similar descrito en WO 95/17393, preparaciones mencionada abajo y similares. En la descripción anterior y en la subsecuente de la presente especificación, los ejemplos e ilustraciones adecuadas de las diversas definiciones, las cuales la presente invención incluye dentro del alcance de las mismas como se explica con detalle en lo siguiente. Las porciones "aril" y arilo adecuadas en los términos "aralquil (inferior) " , "ariloxi", "aralquenilo (inferior) " , "arilsulf onilo" , "araril (inferior) sulfonilo" , "aralquil (inferior) sulfonilo" , y "ariloxisulfonilo" pueden incluir fenilo, alquilfenilo inferior (por ejemplo tolilo, etilfenilo, propilfenilo, etc.), naftilo o similares. El "halógeno" adecuado puede incluir flúor, cloro, bromo o yodo . Se pretende que el término "inferior" signifique 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se indique de otra manera. La porción "alquilo inferior" adecuada y alquilo inferior en términos "alquilamino inferior", "aralquil (inferior) " , "carboxialquil (inferior) " , "hidroxialquil (inferior) " , "aralquil (inferior) sulfonilo" y alquilsulfonilo inferior pueden incluir lineal o ramificado que tenga 1 a 6 átomos de carbono tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo o similar, preferiblemente uno que tenga 1 a 4 átomos de carbono . El término "alquilamino inferior" adecuada puede incluir mono- o di-alquilamino (inferior) tal como metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino o similar. La porción "alcoxi inferior" adecuada y alcoxi inferior en el término "hidroxialcoxi (inferior) " , puede incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi o similar, preferiblemente metoxi . El "grupo heterocíclico" adecuado puede incluir un grupo monocíclico o policíclico heterocíclico saturado o insaturado que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno. El anillo heterocíclico especialmente preferible contiene nitrógeno y puede ser uno tal como un grupo hetero onocíclico de 3 a 8 miembros insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo (y su N-óxido, piri idinilo, pirazinilo, dihi dr op i r i da z i n i 1 o , tetrahidropiridazinilo, triazolilo (por ejemplo 1H-1,2,4-triazolilo, 1H-1, 2 , 3-triazolil, 2H-1 , 2 , 3 -triazolilo, etc.), tetrazolilo (por ejemplo lH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), . ^fs^ii^<^.ßt^^^í -M ^^^m^^lmFWM?SSS?¡f^ñ dihidrotriazinilo (por ejemplo 4 , 5-dihidro-l , 2 , 4 -triazimlo, 2,5- dihidro-1, 2 , 4-triazinilo, etc.), etc., ; un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, 5 pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azacicloheptilo, azaciclooctilo, perhidroazepinilo, etc.,; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo, 2,3- dihidroindolilo, isoindolilo, indolinilo, mdazolilo, 10 isoindolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, 1,2,3,4- tetrahidroquinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopipdazinilo (por ejemplo t e t ra z o l o [ l , 5 - b ] p i r i da z i n i l o , e t c . , ) , dihidrotriazolopiridazinilo, etc. , ; 15 un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo oxazolilo, isoxazolilo, dihidro soxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo 1,2, 4-oxadiazolilo, 1,3,4 -oxadiazoli lo, 2 , 5-oxadiazolilo, etc.,), etc; 20 un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros msaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo morfolino, etc; un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por 25 ejemplo, benzoxazolilo , benzoxadiazolilo , etc; ? Ék\\ti?l?u&»-..,,.«.... X.rt^¿aS^^ un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre, por ejemplo tienilo, tiepinilo, etc; un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 2 , 4 -tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1, 2 , 3 -tiadiazolilo) , etc; un grupo heteromonocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo tiazolidinilo, etc; un grupo heteromonocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc., y similares. El acilo y la porción acilo adecuadas en términos de "acilamino" y "aciloxi", puede incluir un grupo acilo alifático y un grupo acilo que contenga un anillo aromático o heterocíclico . Los ejemplos adecuados del acilo pueden ser alcanoilo inferior (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo, succimlo, pivaloilo, etc.) ; alquenoilo inferior (por ejemplo propiomlo, 2-metilpropionilo, butenoilo, o similar, preferiblemente uno que tenga 3 a 4 átomos de carbono); aroilo (benzoilo, naftoilo, etc.); alcoxiaroilo inferior (metoxifenilcarbomlo , etoxifenilcarbonilo, propoxifenilcarbonilo, isopropoxifenil-carbonilo, metoxinaftilcarbo ilo, etoxinaft ilcarbonilo , propoxinaftilcarbonilo, isopropoxinaftilcarbonilo, etc.); carbonilo heterocíclico ("porción heterocíclica" en el término de "carbonilo heterocíclico" se puede hacer referencia en lo anterior); alcano (inferior) carbonilo cíclico que forma un puente (biciclo[2.2.1] hept -2-il -carbonilo, biciclo[3.2.1]oct-2-il-carbonilo, biciclo [3.2.2] non- 2-il -carbonilo, biciclo[3.2.2] non- 3-il-carbonilo, biciclo[4.3.2]undec-2-il-carbonilo, biciclo [4.3.2] undec-3-il-carbonilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-il-carbonilo, biciclo[3.2.2]non-3-en-3-il-carbonilo, triciclo [5.3.1.1] dodec- 2-il -carbonilo, triciclo[5.3.1.1] dodec-3 -il-carbonilo, adamantilcarbonilo, etc.); cicloalcano (inferior) carbonilo, (ciclopropanocarbonilo, ciclobutanocarbonilo , ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, etc.), carbamoilo el cual puede estar sustituido con mono- o di-alquilo ( inferior) (por ejemplo dimetilcarbamoilo, etc.) y similar. El "cicloalquilo (inferior" adecuado puede incluir ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexílo o similar. El "cicloalquenilo (inferior) " adecuado puede incluir ciclopentilo, ciciohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclononenilo o similar. El "carboxi protegido" adecuado puede incluir carboxilato, carboxi esterificado o similar. á;¿.
Un ejemplo adecuado de la porción éster de un carboxi esterificado puede ser aquellos tales como alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, etc) , los cuales pueden tener por lo menos un sustituyente adecuado, por ejemplo alcanoiloxi (inferior) alquilo inferior [por ejemplo acetoximetilo, butiriloximetilo, valeriloximetilo, pivaloiloximetilo, etc.], haloalquilo (inferior) (por ejemplo 2-yodoetilo, 2,2,2-tricloroetilo, etc.); alquenilo inferior (por ejemplo vinilo, alilo, etc.); alquinilo inferior (por ejemplo etinilo, propinilo, etc.); aralquilo (inferior) el cual puede tener por lo menos un sustituyente adecuado (por ejemplo bencilo, 4 -metoxibencilo, 4-nitrobencilo, fenetilo, trifilo, etc.) ; arilo el cual puede tener por lo menos un sustituyente adecuado (por ejemplo fenilo, tolilo, 4-clorofenilo, terbutilfenilo, xililo, mesitilo, cu enilo, etc.); ftadililo; o similares. Los "alquileno inferior" adecuados se pueden incluir los lineales o ramificados que tengan 1 a 6 átomos de carbonos tales como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno y hexametileno, preferiblemente uno que tenga 1 a 3 átomos de carbono, de manera más preferible metileno. Los "cicloalcano de 3 a 9 átomos de carbono" adecuados pueden incluir ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano o similares, de manera preferible uno que tenga 5 a 7 átomos de carbono.
El "cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono" adecuado puede incluir ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclononeno o similar, de manera preferible uno que tenga 5 a 7 átomos de carbono . Las modalidades preferidas de los compuestos oxazol (I) son como sigue: en donde R1 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, C X es un enlace sencillo, II o S02, R3 y R4 son independientemente (1) hidrógeno (2) hidroxi; (3) alquilo inferior el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) hidroxi, (b) ciano, (c) alcoxi inferior, (d) hidroxialcoxi (inferior), (e) cicloalquilo (inferior) , (f) cicloalquenilo (inferior) (g) amino, (h) alquilamino inferior, (i) carbamoilo, (j) carboxi, (k) carboxi protegido, (1) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con aralquilo (inferior) u oxo, y (m) arilo opcionalmente sustituido con hidroxi , carboxi , carboxi protegido, carboxialquilo (inferior) , o alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con carboxi o carboxi protegido,-} (4) alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con arilo o arilos; (5) arilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) ariloxi, (b) acilamino, y (c) carbamoilo; (6) cicloalquilo (inferior) el cual puede estar sustituido con hidroxi o hidroxis; (7) arilsulfonilo; (8) aralquil (inferior) sulfonilo; (9) alquilsulfonilo inferior; (10) ariloxisulfonilo; (11) un grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) aralquilo (inferior) , (b) arilo (c) carboxi protegido, (d) alquilo inferior, y (e) oxo ; (12) acilo el cual puede estar sustituido con arilo; o (13) carbamoilo el cual puede estar sustituido con acilo, aralquilo (inferior) o arilsulfonilo, (en donde X es , ni R3 ni R4 son hidrógeno) , R3 y R4 pueden unirse para formar -© —¡X) es un grupo heterocíclico que contiene N el cual se puede sustituir con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (1) alquilo inferior, (2) arilo, (3) carboxi protegido, (4) hidroxialquilo ( inferior) , (5) aralquilo (inferior) (6) hidroxi, ( 7) oxo, y (8) alquilamino inferior, R5 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, o (4) carboxi protegido, A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, j ) es cicloalcano de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las modalidades más preferidas de los compuestos de oxazol (I) son las siguientes: en el que R1 es arilo, R2 es arilo, C X es un enlace sencillo, N o S02, R3 y R4 son independientemente (1) hidrógeno (2) hidroxi; il llfia&alÉ (3) alquilo inferior el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de : (a) hidroxi, (b) ciano, (c) alcoxi inferior, (d) hidroxialcoxi (inferior) , (e) cicloalquilo (inferior) , (f) cicloalquenilo (inferior) (g) amino, (h) alquilamino inferior, (i) carbamoilo, (j) carboxi, (k) carboxi protegido, (1) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con aralquilo (inferior) u oxo, y (m) arilo opcionalmente sustituido con hidroxi , carboxi , carboxi protegido, carboxialquilo (inferior) , o alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con carboxi o carboxi protegido; (4) alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con arilo o arilos; *MßkS>?»BlAl u??aillOr^. (5) arilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) ariloxi, 5 (b) acilamino, y (c) carbamoilo; (6) cicloalquilo (inferior) el cual puede estar sustituido con hidroxi o hidroxis; (7) arilsulfonilo; 0 (8) aralquil (inferior) sulfonilo; (9) alquilsulfonilo inferior; (10) ariloxisulfonilo; (11) un grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se 5 seleccionan del grupo que consiste de: (a) aralquilo ( inferior) , (b) arilo (c) carboxi protegido, (d) alquilo inferior, y 0 (e ) oxo ; (12) acilo el cual puede estar sustituido con arilo; o (13) carbamoilo el cual puede estar sustituido con acilo, aralquilo (inferior) o arilsulfonilo, C 'en donde X es II , ni R3 ni R4 son hidrógeno) , 5 asabas,. -^¿^^^^^^^^^^^^m^^ ^^^^^iá^ R3 y R4 pueden unirse para formar —N j —¡X) es un grupo heterocíclico que contiene N el cual se puede sustituir con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (1) alquilo inferior, (2) arilo, (3) carboxi protegido, (4) hidroxialquilo (inferior) , (5) aralquilo (inferior) (6) hidroxi, ( 7 ) oxo , y (8) alquilamino inferior, R5 es hidrógeno, A1 es alquileno inferior (1) ciciohexano (2) ciclohexeno (3) ciclopentano, o (4) ciclopenteno, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las modalidades preferidas adicionales de los compuestos oxazol (I) son las siguientes: en donde R1 es fenilo, R2 es fenilo, R3 y R4 son independientemente (1) hidrógeno; (2) alquilo inferior el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) hidroxi, (b) grupo heterocíclico, y (c) fenilo; (3) alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con fenilo; o (4) fenilo el cual puede estar sustituido con feniloxi ; C (en el que X es ni RJ ni R4 son hidrógeno) , R3 y R4 están unidos para formar — Y -?fY es un grupo heterocíclico que contiene N; R5 es hidrógeno, A1 es metileno, Q) es (1) ciciohexano, (2) ciclohexeno, (3) ciclopentano, o (4) ciclopenteno, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La modalidad más preferida de los compuestos de oxazol (I) es N- [ (2-hidroxi-2-fenil) etil] -3- { [ (ÍS, 2R) -2. - (4, 5-difeniloxazol -2-il) -1 -ciclopentil] metil } benzamida , N- (2 , 2 -difeniletil)-3-{ [(lS,2R) -2- (4, 5 - di feni 1 - oxa zol -2 -il ) -l-ciclopentil] metil }benzamida , N-benciloxi -3 - { [ ( ÍS) -2 - (4 , 5 -difeniloxazol-2-il) -2 -ciclohexen-1-il] metil }benzamida o N-bencilsulfonil-3-{ [ (ÍS) -2- (4, 5-difeniloxiazol-2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil }benzamida . El proceso para preparar el objetivo y los compuestos iniciales de la presente invención se explican con detalle en lo siguiente .
Proceso de Reacción 1 Se puede preparar el compuesto (IV) o una sal del mismo al hacer reaccionar el compuesto (II) o una sal del mismo, con el compuesto (III) de su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. El derivado reactivo adecuado del compuesto (III) puede incluir una base de Schiff ' s de tipo amino o su isómero de tipo enamina tautomérico formado por la reacción del compuesto (III) con un compuesto carbonilo tal como aldehido, cetona o similar; un derivado de sililo formado por la reacción del compuesto (III) con un reactivo sililante tal como N,0-bis (trimetilsilil) acetamida, N-trimetilsililacetamida o similar. El derivado reactivo adecuado del compuesto (II) puede incluir un cloruro de ácido, un anhídrido de ácido, una amida activada, un éster activado o similar. El anhídrido de ácido adecuado puede ser un anhídrido simétrico o un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido de dialquilfósforo, ácido sulfúrico, ácido tiosulfúrico, ácido alcanosulfónico (por ejemplo ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, etc.), ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por ejemplo ácido piválico, ácido pentanoico, ácido h^^í ^»^?Ah?^?t u»¡í¿^ isopentanoico, etc.); ácido carboxílico aromático (por ejemplo ácido benzoico, ácido clorobenzoico, ácido fluorobenzoico, ácido nitrobenzoico, etc.), o similar. La amida activada adecuada puede ser imidazolilamida, imidazolilamida sustituida en la posición 4, dimetilpirazolilamida, triazolilamida, tetrazolilamida o similar . El éster activado adecuado puede ser dimetiliminometil [ (CH3) 2N+) CH-] éster, viniléster, propagiléster , 4 -nitrofeniléster, 2 , 4 -dinitrofenilester, triclorofeniléster, pentaclorofeniléster , pentafluorofeniléster , metanosulfonilfeniléster , feniltioéster , p-nitrofeniltioéster, carboximetiltioéster, piraniléster , piridiléster, 8-quinoliltioéster, un éster activado con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo, N, N-dimetilhidroxilamina, 1-h i dr ox i - 2 H - p i r i dona , - h i d r o x i s u c c i n i m i do , N-hidroxibenzotrioxazol , N-hidroxiftalimida, etc.), o similar. Estos derivados reactivos opcionalmente se pueden seleccionar de ellos, de acuerdo con la clase de compuestos (II) que se va a utilizar. Cuando se utiliza el compuesto (II) en forma de ácido libre o su sal a partir de la reacción, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente condensante . El agente condensante adecuado puede incluir una carbodiimida (por ejemplo N, N ' -diciclohexilcarbodiimido, N-ciclohexil-N ' - (4-dietilaminociclohexilo) carbodiimido , N-etil-N' - (3 -dimetilaminopropil ) carbodiimido o su clorhidrato), difenilfosfínico azido, cloruro de difenilfosfínico, cianuro de dietilfosforilo, cloruro de bis (2 -oxo-3 -oxazolidinil ) fosfínico, N , N ' - carboni ldimidoxa zol , 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2- dihidroquinolina, cloruro cianúrico o similar. La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un carbonato de metal alcalino, trialquil (inferior) amina, piridina, N-alquil (inferior) - morforina o similar. La reacción habitualmente se lleva a cabo en un solvente convencional tal como agua, acetona, alcohol [por ejemplo metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.], tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida o cualquier otro solvente orgánico el cual no afecte de manera adversa la reacción, o una mezcla de los mismos. La temperatura de reacción no es crítica y la reacción habitualmente se lleva a cabo bajo enfriamiento o calentamiento. Las sales adecuadas del compuesto (I) objetivo incluyen a los compuestos (IV) y (V) , y los compuestos (II) y (V) son sales no tóxicas convencionales farmacéuticamente aceptables e incluyen sales metálicas tales como sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.), y sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.) , y una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.) , una sal de amonio, una sal de base orgánica (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, etc.), una sal de ácido orgánico (por ejemplo acetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, etc.) , una sal de ácido inorgánico (por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.), una sal con un aminoácido (por ejemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), o similar.
Proceso de Reacción 2 El compuesto (VI) o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (V) o una sal del mismo, con el compuesto (III) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo. Esta reacción se puede presentar en los ejemplos 6-1 y 6-2.
Proceso de Reacción 3 El compuesto (IX) o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (VII) o una sal del mismo, con el compuesto (VIII) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo. Üi .StXaÍ El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi puede incluir su haluro (cloruro de carbonilo, bromuro de carbonilo, etc.), su anhídrido, su éster activado y similar. A esta reacción se puede hacer referencia en los ejemplos 7-1 y 7-2.
Proceso de Reacción 4 El compuesto (XI) o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (VII) o una sal del mismo, con el compuesto (X) o una sal del mismo. A esta reacción se puede hacer referencia en los ejemplos 7-3, 7-4 y 7-5.
Proceso de Reacción 5 El compuesto (XIII) o una sal del mismo se puede preparar al hacer reaccionar el compuesto (VII) o una sal del mismo, con el compuesto (XII) o su derivado reactivo en el grupo sulfo, o una sal del mismo. El derivado reactivo adecuado en el grupo sulfo puede incluir su haluro (cloruro de sulfonilo, etc.), su anhídrido, su éster activado y similar. A esta reacción se puede hacer referencia en el ejemplo 7-6.
Se sabe que PGE2 es uno de los metabolitos en la cascada de araquidonato . También se sabe que tiene varias actividades tales como actividad inductora de dolor, actividad inflamatoria, actividad de contracción uterina y efecto promotor en la persistalsis digestiva y actividad de despertar, un efecto supresor en ' la secreción de ácido gástrico, actividad hipotensiva, actividad de inhibición de las plaquetas sanguíneas, actividad de resorción ósea, actividad angiogénica o similar. Los receptores sensibles a PGE2 se han subdividido en cuatro subtipos, EP1, EP2 , EP3 y EP4 y estos receptores tienen una amplia distribución en varios tejidos. Los efectos asociados con el receptor EP1 se considera que son mediados por movilización de Ca2+ a partir de almacenados intracelulares. El receptor EP3 es un ejemplo de un receptor promiscuo que se puede acoplar a diferentes sistemas de segundo mensajero. Además, los efectos asociados con los receptores de EP2 y EP4 se pueden considerar como inhibitorios y se considera que están asociados con la estimulación de adenilciclasa y con un incremento en los niveles de AMP cíclico intracelular. Especialmente, el receptor EP4 se puede considerar que está asociado con el relajamiento de músculo liso, las actividades antiinflamatoria y proinflamatoria, la diferenciación de linfocitos, las actividades antialérgicas, el relajamiento o proliferación de células de mesangio, la secreción de moco gástrico o entérico, o similar.
Los compuestos de oxazol representados por la fórmula (I) o sus sales poseen actividades de unión a receptores sensibles a PGE2, específicamente el receptor EP4 , por lo tanto poseen una actividad antagonizante de PGE? o inhibidores de PGE2.
Por lo tanto, los compuestos representados por la fórmula (I) o sus sales son útiles para prevenir o tratar enfermedades guiadas por PGE2, especialmente las enfermedades mediadas por receptores de EP4 , tales como condiciones inflamatorias, diversos dolores o similares en seres humanos o animales. De manera más particular, el agonista o antagonista de PGE2, tales como los compuestos representados por la fórmu] a (I) y sus sales, son útiles para tratar o prevenir inflamación y dolor en articulaciones y músculos (por ejemplo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa, artritis juvenil, etc), condición cutánea inflamatoria (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eczema, dermatitis, etc.), condiciones oculares inflamatorias (por ejemplo conjuntivitis, etc.), trastornos pulmonares en los cuales esta involucrada la inflamación (por ejemplo asma, bronquitis, enfermedad del granjero del pigeon, pulmón de granjero, etc.), condiciones del tracto gastrointestinales asociadas con inflación (por ejemplo úlcera aftosa, enfermedad de Chrohn ' s , gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerativa, enfermedad seliaca, ileitis regional, síndrome de intestino irritable, etc.), gingivitis, inflamación, dolor y tumescencia después de operación o daño, pirexia, dolor y otras condiciones asociadas con la inflamación, enfermedades alérgicas, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, polimiositis, tendinitis, bursitis, periarteritis nodosa, fiebre neumática, síndrome de Sjgren's, enfermedad de Behcet, tiroiditis, diabetes tipo I, complicación diabética (microangiopatía diabética, retinopatía diabática, neoropatía diabética, etc.), síndrome nefrótico, anemia plásica, miastenia gravis, dermatitis de contacto y uveitis, psoriasis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, enfermedad de Hodkin's, enfermedad de Alzhei ers, disfunción renal (nefritis, síndrome nefrítico, etc.), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis, etc.), disfunción gastrointestinal (diarrea, enfermedades de intestino inflamatorio, etc.), choque, enfermedad ósea caracterizada por metabolismo óseo anormal tal como osteoporosis (especialmente osteoporosis postmenopáusica) , hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget 's, osteolisis, hipercalcemia o cáncer maligno con o sin metástasis ósea, artritis reumatoide, periodontitis , osteoartritis, ostealgia, osteopenia, cáncer caquexia, calculosis, litiasis (especialmente urolitiasis) , carcinoma sólido o similar en seres humanos o animales . Además, particularmente el antagonista PGE2 (especialmente el bloqueador receptor EP4) tales como los compuestos representados por la fórmula (I) y sales de los mismos, son útiles para tratar o prevenir glumerulonefritis proliferativa del mesangio. Generalmente, la nefritis se clasifica en dos categorías principales: glomerulonefritis y nefritis 5 intersticial. Entre estas, la nefritis intersticial se subclasifica adicionalmente como sigue: (1) cambio mínimo; (2) glomeruloesclerosis segmental focal; (3) nefropatía membranosa; 10 (4) glomerulonefritis proliferativa endocapilar; (5) glomerulonefritis proliferativa del mensagio; (6) glomerulonefritis membranoproliferativa; y (7) glomerulonefritis creciente. Los inventores de la presente invención encontraron que los antagonistas PGE2 (especialmente el bloqueador de receptor EP4) son efectivos para tratar o prevenir glomerulonefritis proliferativa del mesangio entre los síntomas mencionados antes. Específicamente, es un hecho nuevo encontrado por los inventores de la presente invención que los antagonistas de PGE? son efectivos para tratar lo prevenir glomerulonefritis proliferativa del mesangio. Los inventores de la presente invención han confirmado que un antagonista de PGE2 , específicamente el compuesto de esta invención, es efectivo para tratar o prevenir glomerulonefritis proliferativa del mesangio, como se evidencia a continuación en los datos experimentales.
El compuesto representado por la fórmula (I) o sales del mismo también son útiles para la preparación de un medicamento que tiene actividad diurética el cual es útil para la preparación de medicamentos indicados para tratar o prevenir diversos edemas (por ejemplo edema cardíaco, edema cerebral, etc.), hipertensión tal como hipertensión maligna o similar, tensión premenstrual, cálculo urinario, oliguria tal como la causada por un fallo agudo o crónico, hiperfosfaturia o similar. Con el fin de demostrar la utilidad del compuesto (I) objetivo, en lo siguiente se muestran datos farmacológicos de los compuestos representativos de los mismos.
Ensayo de unión utilizando expresión de subtipo de receptor prostanoide [I] Compuesto de Prueba: (1) N- [ (2 -hidroxi- 2- fenil) etil] -3- { [ (ÍS, 2R) -2- (4,5- difeniloxazol-2-il) -1 -ciclopentil] metil }benzamida (Ejemplo 1-47) (2) N- (2,2-difeniletil) -3-{ [(lS,2R)-2- (4, 5 -difenil - oxazol-2-il) -1-ciclopentil] metil } benzamida (Ejemplo 1-50) (3) N-benciloxi-3-{ [ (ÍS) -2- (4, 5-dif eniloxazol -2-il) -2- ciclohexen-1-il] metil } benzamida m.M (Ejemplo 2-46) (4) N-bencilsulfoml-3- {[(lS)-2-(4,5-d?fen 3 oxazol -2 il) -2-c?clohexen-l-?l] metil }benzamida (Ejemplo 2-75) [II] Método de Prueba : Se prepara la fracción membranal utilizando células COS-7 transfectadas con subtipo receptor prostanoide (EP4 humano) . La mezcla de ensayo estándar contiene fracción de membrana [3H] -PGE2 en un volumen final de 0.25 ml y se incuba durante 1 hora a 30°C. La reacción finaliza en el momento en que la mezcla se filtra rápidamente a través de un filtro de vidrio (GF/B) . Después el filtro se lava con 4 ml de amortiguador enfriado con hielo en dos veces. La radioactividad asociada con el filtro se mide por conteo de centello líquido. En el experimento para competencia de [H] -PGE? específico se agrega a una concentración de 10 µM . En todas la reacciones se utiliza el siguiente amortiguador. Amortiguador: Mes 20 mM (pH 6.0), EDTA 1 mM, MgCl2 10 M. El (%) de inhibición de cada compuesto a una concentración de 10 µM se muestra en la tabla. .jbáse *" ." a¡!^^?^^^j^g^^^^^^^^^t^^g^^ [III] Resultados de Prueba: Métodos del modelo de qlomerulonefritis proliferativa del mesangio Se adquieren ratas Wistar hembra de 6 semanas de edad de SLC (Shizuoka, Japón) . Se producen modelos glomeruloesclerosis por inyecciones intravenosas (i.v.) del anticuerpo monoclonal (mAb) , MRC OX-7 (Dainippon Co . Ltd. , Osaka, Japón) . Las ratas de 8 semanas de edad se dividen en 4 grupos (10 ratas/grupo) . Al grupo 1 se le inyectó solución salina en vez de OX-7 como un grupo normal y se trata con vehículo (solución de metilcelulosa 0.5%) solamente. El grupo 2 también se trata con el vehículo únicamente después de la inyección de 1 mg/kg de OX-7 como un grupo control . El grupo 3 y el grupo 4 se tratan con N-bencilsulfonil-3- { [ (ÍS) -2- (4, 5-difeniloxazol -2- il) -2 -ciclohexen- i -7t-\ r r-imn se mue tra en la l-il]metil}benzamida (ejemplo 2 - -?-> - , romo siguiente jt.abila. tE??l cnommmpuipeqsttoo >e<_ a minist ó oralmente todos lo días desde 5 días antes hasta un día después de la adm:nistrac?ón i.v. del anticuerpo. Se recolecta la orina de las ratas durante 24 horas, en jaulas metabdlrcas l día después de la inyección de OX-7 y se determina la cantidad de proteína en cada uestra por el método de biuret utilizando albúmina sérica bovxna como el estándar. Todas las ratas fueron sacrificadas dos días después de la inyección de OX-7. Se llevó a cabo e. análisis bioquímico de la sangre.
Proteína Urinaria 50 100 150 mg/día La composición farmacéutica de la presente invención se puede utilizar en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo en forma sólida, semisólida o líquida (por ejemplo tableta, pastilla, trocisco, cápsula, supositorio, crema, ungüento, aerosol, polvo, solución, emulsión, suspensión, etc.), la cual contenga el compuesto (I) objetivo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo, adecuada para administración rectal, pulmonar (nasal o inhalación bucal), nasal, ocular, externa (tópica) oral o parenteral (que incluye una subcutánea, intravenosa e intramuscular) como administraciones o insuflación. La composición farmacéutica de esta invención también puede contener diversos materiales portadores orgánicos e inorgánicos los cuales se utilizan convencionalmente para propósitos farmacéuticos tales como excipiente (por ejemplo sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio, etc.), agentes de unión (por ejemplo celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón, etc.), desintegrantes (por ejemplo almidón, carboximetilcelulosa, sal de calcio de carboximetilcelulosa, hidroxipropilamidón , glicolalmidón de sodio, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio, etc.), lubricante (por ejemplo estearato de magnesio, talco, laurilsulfato de sodio) , agentes saborizantes (por ejemplo ácido cítrico, mentol, glicina, polvos de naranja, etc.) , conservadores (por ejemplo benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno, etc.), estabilizantes (por ejemplo ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético, etc.), agentes que mejoran la suspensión (por ejemplo metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio, etc.), agentes dispersantes, agentes para dilución acuosa (por ejemplo agua), cera de base (por ejemplo manteca de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco, etc.) . El ingrediente efectivo habitualmente se puede administrar con una dosis unitaria de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg, 1 a 4 veces al día. Sin embargo, la dosificación anterior puede aumentar o disminuir de acuerdo con la edad, peso, condiciones del paciente o el método de administración. Las patentes, publicaciones de patente y publicaciones mencionadas en la presentes e incorporan como referencia.
Las abreviaturas utilizadas en esta solicitud son las siguientes : EtOAc: acetato de etilo DMF: N, N-dimetilformamida MeOH: Alcohol metílico NMP: N-metilpirrolidinona DMSO: Sulfóxido de dimetilo Las siguientes preparaciones y ejemplos se proporcionan únicamente con el propósito de ilustrar la presente invención con mayor detalle.
Preparación 1 A una solución de 100 g de ácido 1-ciclohexano-l-carboxílico en 800 ml de cloruro de metileno se agregan 117 ml de cloruro de sulfinilo a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 4 horas, el solvente se evapora m vacuo. El residuo se diluye con 1 1 de cloruro de metileno y se agregan 170 g de benzoina y 166 ml de trietilamina, y después se agregan 10 g de dimetilaminopipdina a la solución a 0°C bajo N, . Después de agitar la mezcla durante 4 horas a temperatura ambiente, el solvente se evapora in vacuo y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con una solución de ácido clorhídrico ÍN, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El »aBtef¿afet-;<«aaa, compuesto obtenido y 200 g de acetato de amonio se disuelven en 1500 ml de ácido acético y la mezcla se agita durante 4 horas a 100°C. Después de que se remueve el solvente, el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con agua, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 171 g de 1- (4 , 5-difen?loxazol-2- il) -1-ciclohexeno .
XH RMN (CDC13, d) : 1.6-1.9 (4H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.5-2.7 (2H, m) , 6.90 (1H, m) , 7.2-7.8 (10H, m) EM (m/z) : 302 (M+H) + Preparación 2 Una solución de 30 g de AD-mix- en una mezcla de 600 ml de t-butanol y 600 ml de agua se agita durante 1 hora y después se agrega a la solución, a temperatura ambiente, 9.3 g de metanosulfonamida y 1- (4 , 5-d?feniloxazol - 2- il) -1-c?clohexeno . Después de agitar la mezcla durante 20 horas a la misma temperatura se agregan 60 g de sulfito de sodio y la mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con una solución de ácido clorhídrico ÍN, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 30 g de (IR, 2S) -1, 2 -dihidroxi -1- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) ciciohexano .
IR (puro, c,"1): 3400, 3200, 1460 XH RMN (CDC13, d): 1.2-1.9 (7H, m), 2.2-2.4 (1H, m), 3.34 (1H, s) , 3.70 (1H, s amplio), 4.1-4.4 (1H, m) , 7.2-7.8 (10H, m) EM (m/z) : 365 (M+H) + Preparación 3 A una solución de 18 g de (IR, 2S) -1, 2 -dihidroxi -1- (4,5-difeniloxazol-2-il) ciciohexano en 200 ml de cloruro de metileno se le agregan 9.7 ml de éster trimetílico de ácido ortoacético y 20 mg de ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente bajo N2. Después de agitar la mezcla durante 30 minutos, el solvente se evapora in vacuo. El residuo se diluye con 200 ml de cloruro de metileno y se agregan 5.8 ml de bromuro de acetilo a la solución a 0°C bajo N2. Después de agitar la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, el solvente se evapora in vacuo, el residuo se diluye con 200 ml de MeOH y se agregan 12 g de carbonato de potasio a la solución, a temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 2 horas a la misma temperatura y se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. El solvente secado se evapora in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 14.1 g de (IR, 2S) -1-4 , 5-difenil- oxazol-2-il) -1, 2-epoxiciclohexano .
XH RMN (CDC13, d) : 1.2-1.8 (4H, m) , 1.9-2.2 (2H, ) , 2.2-2.4 (1H, m) , 2.6-2.8 (1H, m) , 3.83 (1H, m) , 7.2-7.6 (10H, m) . EM: (m/z) : 318 (M+H) + Preparación 4 A una solución de 20 g de (IR, 2S) -1- (4 , 5-difeniloxazol- 2-il) -1 , 2-epoxiciclohexano y 3.0 g de bromuro de cobre en 400 ml de tetrahidrofurano se agregan a gotas una solución de cloruro de 3 -metoxibencilmagnesio [preparada a partir de 50 g de cloruro de 3 -metoxibencilo y 9.2 g de Mg] en 500 ml de tetrahidrofurano a -78°C bajo N2. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 29.2 g de (1R,2S) -1- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -l-hidroxi-2 - (3- metoxibencil) ciciohexano .
IR (Nujol, era"1) : 3400, 1600 XH RMN (CDC13, d) : 1.4-2.4 (9H, m) , 3.0 (1H, d, J = 10Hz) , 3.52 (1H, m) , 3.74 (3H, s), 6.7-6.9 (4H, m) , 7.15 (1H, t, J = 8Hz), 7.2-7.8 (10H, m) . EM (m/z) : 440 (M+H) + Preparación 5 Una mezcla de 28 g de (IR, 2S) -1- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -l-hidroxi-2- (3 -metoxibencil) ciciohexano y 2.5 g de ácido p-toluensulfónico en 300 ml de tolueno se agita durante 4 horas bajo reflujo. La solución se lava con agua, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 16 g de (S) -2 - (4 , 5-difeniloxazol-2 -il) -1- (3-metoxibencil ) -2 -ciclohexeno .
XH RMN (CDCI3, d): 1.4-1.9 (4H, m) , 2.1-2.4 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J = 10.2, 12.8 Hz), 3.1-3.3 (1H, m) , 3.31 (1H, dd, J = 3.2, 12.8Hz) , 3 . 11 (3H, s) , 6.80 (1H, 8Hz) , 6.9-7.0 (3H, m) , 7.20 (1H, t, J = 8Hz) , 7.2-7.8 (10H, m) EM (m/z) : 422 (M+H) + .•v^- ^Y,•>^ .v.-Preparación 6 una solución de 8.5 g de (S) -2 - (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -1- (3-metoxibencil) -2-ciclohexeno en 100 ml de cloruro de metileno se agrega tribromuro de boro (50 ml , solución 1M en cloruro de metileno) a 0°C. Después de agitar la mezcla durante 2 horas, el solvente se evapora in vacuo. El residuo se diluye con EtOAc y la mezcla se lava con agua y salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo y se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno. A la solución se le agregan 5.0 ml de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico y 6.2 ml de 2,6-lutidina a -78°C. Después de agitar la mezcla durante 2 horas, el solvente se evapora in vacuo. El residuo se disuelve con EtOAc y la mezcla se lava con agua, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 9.1 g de (S)-3-{ [2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il]metil}fenil-trifluorometansulfonato .
IR (Nujol, cpY) : 1600, 1520, 1480 XH RMN (CDC13, d) : 1.4-2.0 (4H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.60 (1H, dd, J = 10.4, 13.2Hz) , 3.0-3.2 (1H, m) , 3.35 (1H, dd, J = 4.0, 13.2 Hz) , 6.9 (1H, m) , 7.1-7.8 (14H, m) . EM (m/z) : 540 (M+H) X í.j?s&^A*Jß?&j^ß& ^ ^íi^í?tíctJii J Preparación 7 A una solución de 7 g de trifluorometansulfonato de (S) - 3 - { [2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexeno-l-il] metil }fenilo en una mezcla de 30 ml de MeOH y 40 ml de DMF se agregan 1.1 g de 1 , 3 -bis (difenilfosfino) propano, 0.58 g de acetato de paladio y 5.4 ml de trietilamina. Después de agitar la mezcla durante 5 horas a 80°C bajo una atmósfera de CO, la mezcla resultante se divide entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lava con ácido clorhídrico ÍN, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo y el sólido que se obtiene se lava con éter para proporcionar 4.2 g de (S)-3-{ [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil }benzoato de metilo .
IR (Nujol, cm"1) : 1720 XH RMN (CDC13, d): 1.4-2.0 (4H, m), 2.1-2.4 (2H, ), 2.62 (1H, dd, J = 10.0, 13.0Hz), 3.16 (1H, m) , 3.33 (1H, dd, J = 3.0, 13.0Hz) , 3.88 (3H, s) , 6.92 (1H, t, J = 4.0Hz), 7.3-7.8 (12H, m) , 7.85 (1H, d, J = 8Hz) , 8.00 (1H, s). EM (m/z) : 450 (M+H) + ^.^^ ^rt-t.a7X Preparación 8 A una solución de 0.3 g de (S) -3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2 -ciclohexen-1-il] metil } benzoato de metilo en una mezcla de 8 ml de etanol y 5 ml de tetrahidrofurano se agregan 3.5 ml de una solución de hidróxido de sodio 1N. Después de agitar la mezcla durante 24 horas a la misma temperatura, se remueve el solvente. El residuo se divide entre EtOAc y ácido clorhídrico ÍN, y la capa orgánica se lava con salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo y el sólido que se obtiene se lava con una mezcla de hexano y éter para proporcionar 0.28 g de ácido (S) - 3 - { [2- (4,5-difen?l -oxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil}benzoico . IR (Nujol, cpY) :1700 ? RMN (CDC13, d) : 1.4-1.9 (4H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J = 10.0, 13.0Hz), 3.2 (1H, m) , 3.35 (1H, dd, J = 3.0, 13.0Hz), 6.93 (1H, t, J = 3.8 Hz) , 7.2-7.8 (12H, m) , 7.93 (1H, d, J = 8Hz) , 8.10 (1H, s) . EM (m/z) : 436 (M+H) + Preparación 9 Los siguientes ejemplos descritos en los incisos (1) a (3) se preparan de acuerdo a una manera similar a las de las preparaciones 6, 7 y 8. (1) ácido 3-{ [ (1S,2R) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -1- ciclopentil] metil}benzoico IR (Nujol, crn'1) : 1680 XH RMN (CDC13, d) : 1.4-2.5 (6H, m) , 2.5-3.1 (4H, m) , 7.2-7.9 (12H, m) , 7.82 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.93 (1H, s) EM (m/z) : 424 (M+H) + (2) ácido 3- { [ (1SR,2RS) -2- (4, 5 -difeniloxazol -2 -il ) -1- ciclopentil] metil}benzoico XH RMN (CDCI3, d): 1.4-2.5 (6H, m), 2.5-3.1 (4H, m) , 7.2-7.8 (12H, m) , 7.82 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (1H, s) EM (m/z) : 424 (M+H) (3) ácido 3 -{ [-2- (4 , 5-dif eniloxazol -2 -il ) -2 ciclohexen-1-il] metil} benzoico XH RMN (CDCI3, d) : 1.4-1.9 (4H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.65 (1H, dd, J = 10.0, 13.0 Hz), 3.2 (1H, m) , 3.35 (1H, dd, J = 3.0, 13.0Hz), 6.93 (1H, t, J = 3.8Hz), 7.2-7.8 (12H, m) , 7.93 (1H, d, 5 J = 8 Hz) , 8.10 (1H, s) EM (m/z) : 436 (M+H) + Ejemplos 1-1 a 1-71 Se obtiene el siguiente compuesto (la) de acuerdo con los siguientes ejemplos 1-1 a 1-71. !la) en donde R3 y R4 son como se definen en la siguiente tabla 1 Respecto a cada ejemplo, la fórmula - —R en el compuesto (la) y su espectro de EM se muestran en la ¿t<abla 1. Tabla 1 u^^s ^ X^-i^-^^^^á^ ^ - ¡^^^^í^^^áM^^^^M y^? t. a«3»J jaBjÍata . t vtßháttSSiu». ¿fai»3aa «afta ¿¿¿-^. i=^&, - a ii4^Ú??*Mß? á^ ^¿Mtíí^?3li - 'JS¡¿SkitSaut?¿LJÍULte!Jl?k - - Ejemplos 1-1 a 1-44 y 1-56 a 1-71 Acoplamiento de ácido 3- ( [ (ISR, 2RS) -2- (4 , 5-difeniloxazol -2 -il ) -1-ciclopentil] etil }benzoico con n tipos diferentes de aminas (n = 60) %bi**¡¡£i8ÍÍMhSSeia¡¡¡tl£l»?& A una solución de ácido 3- { [ (ISR, 2RS) -2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) - 1-ciclopent il] metil (benzoico (n x 0.01 mmoles) y tetrafluoroborato de 2 - (lH-benzotrioxazol-1-il ) -1, 1, 3,3-tetrametiluronio (TBTU) (n x 0.015 mmoles) en DMF (n x 20 µl) se agrega una solución de DMF 1M de diisopropiletilamina (n x 14 ul) , y la mezcla se agita a 27-30°C durante 1 hora. Esta solución de ácido activada después se distribuye por igual en recipientes de reacción y a cada recipiente de reacción se le agrega DMF 1M a una solución de NMP de una amina [14 ul, n diferentes tipos de amina (n = 60)] y se agitan a 27-30°C durante 2 horas . A cada mezcla de reacción se le agrega 0.40 ml de una solución a carbonato ácido de sodio 5%, seguido por extracción con 0.35 ml de EtOAc. La capa acuosa resultante se extrae adicionalmente con EtOAc (0.20 ml x 2) . La capa orgánica combinada se lava con 0.30 ml de agua. Después la capa acuosa resultante se extrae adicionalmente con EtOAc (0.20 ml x 2) . La capa orgánica combinada se concentra por flujo con nitrógeno y el residuo resultante se disuelve en 1.0 ml de DMSO para proporcionar una solución ca . 102M de DMSO del compuesto anterior (la) el cual se somete a análisis por espectro EM .
Ejemplo 1-45 A una mezcla de ácido 3 - { [ (ÍS, 2R) -2- (4, 5-difeniloxazol -2-il) -1-ciclopentil] metil (benzoico (140 mg, 0.331 mmoles) y 2 -feniletilamina (0.046 ml , 0.364 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (49 mg, 0.364 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (95 mg, 0.495 mmoles) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con agua, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La mezcla resultante se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : EtOAc , 2:1 elución) para proporcionar N- (2-feniletil) -3 - { [ (ÍS, 2R) -2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -1-ciclopentil] metil }benzamida (172.1 mg, 99%) .
IR (KBr, cm"1) : 3307, 3059, 3026, 2941, 2870, 1639, 1533, 1446, 1300 iH RMN (CDC13, d): 1.35-1.55 (1H, m), 1.67-2.30 (6H, m) , 2.50-3.05 (6H, m) , 3.35-3.65 (2H, m) , 5.94-6.08 (1H, m) , 7.13-7.62 (19H, m) EM (m/z) : 527 (M+H) Ejemplo 1-46 El siguiente compuesto se obtiene de una manera similar a la del ejemplo 1-45. 5 N- (3-fenilpropil) -3-{ [ (1S.2R) -2- (4 , 5-difeniloxazol -2- il) -1 -ciclopentil] metíl }benzamida IR (KBr, cm"1) : 3307, 3057, 3026, 2937, 2866, 1637, 1535, 1444, 1298 10 XH RMN (CDC13, d) : 1.35-1.55 (1H, m), 1.68-2.30 (7H, m) , 2.57-3.40 (8H, m) , 5.93-6.08 (1H, m) , 7.13-7.60 (19H, m) EM (m/z) : 541 (M+H) + Ejemplo 1-47 El siguiente compuesto se obtiene de una manera similar a la del ejemplo 1-45. N- [(2-hidroxi-2-fen?l)et?l] -3 - { [ (ÍS, 2R) -2- (4,5- 20 difeniloxazol-2-il) -1-c?clopent?l] etil }benzamida IR (KBr, cm"1) : 3344, 3059, 3030, 2925, 2870, 1641, 1531, 1446, 1298 XH RMN (CDCI3, d) : 1.33-1.55 (1H, m), 1.65-2.30 (5H, m) , 2.55-3.03 (4H, m) , 3.20-3.42 (1H, m) , &y¿m ¡u?ít?á 3.57-3.78 (2H, m) , 4.72-4.88 (1H, m) , 6.52- 6.70 (1H, m) , 7.15-7.58 (19H, m) . EM (m/z) : 543 (M+H) + Ejemplo 1-48 El siguiente compuesto se obtiene de una manera similar a la del ejemplo 1-45 N- [ (ÍS) - (l-h?drox?met?l-2-fen?l) et?l]-3-{[(lS,2R)-2-10 (4, 5-difeniloxazol-2-?l) -1-c?clopent?l] metil }benzam?da IR (KBr, cmY 3330, 3059, 3028, 2925, 2868, 1639, 1533, 1446, 1294 XH RMN (CDC13, d) • 1.33-1.55 (1H, m) , 1.65-2.30 (5H, m) , 2.50-3 15 (6H, m) , 3.42-3.70 (2H, m) , 4 10-4.30 (1H, m) , 6.36 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.12-7.60 (19H, m) EM (m/z) : 557 (M+H) + Ejemplo 1-49 El siguiente compuesto se obtiene de una manera similar a la del ejemplo 1-45 4-{3-{ [(lS,2R)-2-(4,5-d?fen?loxazol-2-?l)-l-25 ciclopentil] metil }benzoil } orfolina rf ,.
IR (KBr, c?rY) : 3055, 2956, 2920, 2854, 1635, 1442, 1417, 1277, 1113 41 RMN (CDC13, d) : 1.33-1.55 (1H, m) , 1.65-2.32 (5H, m) , 2.53-2.78 (2H, m) , 2.83-3.07 (2H, m) , 3.10-3.90 (8H, m) , 7.10-7.45 (10H, m) , 7.45- 7.68 (4H, m) EM (m/z) : 493 (M+H) + Ejemplo 1-50 El siguiente compuesto se obtiene de una manera similar a la del ejemplo 1-45. N- (2,2-difeniletil) -3- { [ (ÍS, 2R) -2- (4 , 5-difemloxazol-2- il) -1 -ciclopentil] metil (benzamida IR (KBr, cm"1) : 3307, 3057, 3028, 2951, 2870, 1641, 1533, 1446, 1294 XH RMN (CDCI3, d) : 1.33-1.53 (1H, m) , 1.68-2.30 (5H, m) , 2.48-3.02 (4H, m) , 3.75-4.05 (2H, m) , 4.21 (1H, t, J = 7.8Hz), 5.87-6.02 (1H, ) , 7.13-7.63 (24H, m) EM (m/z) : 603 (M+H) + Ejemplo 1-51 El siguiente compuesto se obtiene de una manera similar a la del ejemplo 1-45. N.N-di-n-propil-3- { [ (ÍS, 2R) -2- (4, 5-difeniloxazol -2-il) -1-ciclopentil] etil }benzamida IR (KBr, cm"1) : 3357, 2962, 2873, 1631, 1566, 1446, 1379, 1302, 1217 XH RMN (CDC13, d) : 0.58-1.10 (6H, m) , 1.25-1.98 (8H, m) , 1.98-2.30 (2H, m) , 2.50-2.75 (2H, m) , 2.90-3.20 (4H, m) , 3.25-3.55 (2H, m) , 7.10- 7.42 (10H, m) , 7.50-7.70 (4H, m) EM (m/z) : 507 (M+H) + Ejemplo 1-52 A una mezcla de ácido 3- { [ (ÍS, 2R) -2- (4, 5 -difeni1oxazol -2-il) -1-ciclopentil] metil }benzoico (140 mg, 0.331 mmoles), clorhidrato de o-bencilhidroxilamina (69 mg, 0.430 mmoles) y diisopropiletilamina (0.075 ml , 0.430 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (67 mg, 0.497 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3 - (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (127 mg, 0.662 mmoles) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución de carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera. La mezcla resultante se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc, elución 2:1) para proporcionar N-benciloxi-3- { [ (1S,2R) -2- (4, 5-difeniloxazol -2 -il) -1-ciclopentil] metil }benzamida (170.5 mg, 98%). IR (Kbr, cm"1) : 3194, 3059, 3030, 2951, 2870, 1651, 1583, 1502, 1479, 1446, 1294 X RMN (CDC13, d) : 1.36-1.55 (1H, m) , 1.70-2.30 (5H, m) , 2.47-3.02 (4H, m) , 4.87 (1H, d, J = 11.3 Hz) , 4.93 (1H, d, J = 11.3Hz), 7.14-7.60 (19H, m) , 8.56 (1H, s) EM (m/z) : 529 (M+H) + Ejemplo 1-53 A una mezcla de ácido 3-{ [ (ÍS , 2R) -2- (4, 5-difeniloxazol -2-il) -1-ciclopentil] metil }benzoico (120 mg, 0.284 mmoles) y 2-aminodifeniléter (68 ml , 0.369 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotrioxazol (58 mg, 0.426 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (109 mg, 0.568 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (27 mg, 0.284 mmoles) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se calientan a 80°C durante 3 horas. Después, la mezcla resultante se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua, y salmuera. La mezcla resultante se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc , elución 4:1) para proporcionar N- (2-fenoxifenil) -3 - { [ (ÍS , 2R) -2- 5 ( , 5-difeniloxazol-2-il) -1-ciclopentil] etil } benzamida (84.7 mg, 51%) .
IR (puro, cm"1) : 3060, 2954, 2870, 1680, 1603, 1587, 1523, 1487, 1446 10 XH RMN (CDC13, d) : 1.35-1.55 (1H, m) , 1.70-2.30 (5H, m) , 2.54-3.05 (4H, m) , 6.80-7.62 (22H, m) , 8.36 (1H, s) , 8.55 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz) EM (m/z) : 591 (M+H) + Ejemplo 1-54 A una mezcla de ácido 3- { [ (ÍS, 2R) -2- (4 , 5-difeniloxazol - 2-il) -1-ciclopentil] etil }benzoico (120 mg, 0.284 mmoles) y 2-(2- metilaminoetil) piridina (0.047 ml , 0.341 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotrioxazol (58 mg, 0.426 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3 - (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (109 mg, 0.568 mmoles) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La mezcla resultante se seca mMáñ»?tíi^?¡^^tL^i sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno :MeOH, elución 15:1) y después se trata con cloruro de hidrógeno 4N en 1 ml de EtOAc para proporcionar N-metil-N- [2- (p?ridin-2-il) etil] -3-{ [ (ÍS, 2R) -2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -1-c?clopentil] metil }benzamida (140.9 mg, 86%) .
IR: (KBr, cm"1) : 3408, 3053, 2945, 2870, 2603, 1630, 1498, 1469, 1444, 1402 ? RMN (DMSO-d6, d) : 1.30-1.52 (1H, m) , 1.62-2.27 (5H, m) , 2.40-3.10 (6H, m) , 3.20-3.40 (3H, m) , 3.70-3.92 (2H, m) , 6.80-7.58 (14H, m) , 7.75-8.08 (2H, m) , 8.30-8.55 (1H, m) , 8.65- 8.85 (1H, m) EM (m/z) : 542 [ (M+H) +-HCl] Ejemplo 1-55 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 1-54. N-bencensulfonil-3- {[(lS,2R)-2-(4, 5-difeniloxazol -2 -il) -1 -ciclopentil] metil } benzamida .
IR (Nujol, cm" 1690 ^^¡^^jM^g^&^^?j? XH RMN (CDCI3. d) : 1.6-2.3 (8H, m) , 2.5-2.7 (1H, m) , 3.1-3.2 (1H, m) , 6.94 (1H, m) , 7.3-8.2 (19H, m) EM (m/z) :563 (M+H) + Ejemplo 1-72 A una mezcla de ácido 3- { [(lS,2R)-2-(4, 5-difeniloxazol -2-il) -1-ciclopentil] metil }benzoico (76 mg, 0.18 mmoles) y (S)-2-amino-1-feniletanol (30 mg, 0.22 mmoles) en 4 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (36 mg, 0.27 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (69 mg, 0.36 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc, elución 1:1) para proporcionar N- [ (2S) -2 -hidroxi-2-feniletil] -3 - { [ ( ls , 2r) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) - 1-ciclopentil] metil }benzamida (92.8 mg, 95%) IR (Kbr, cm"1) : 3334, 3059, 3030, 2933, 2870, 1643, 1537, 1448, 1313 ¡i¡m¿'.t,, (&JSÍ -- .^^á==fe?;^ XH RMN (CDCI3, d) : 1.32-1.60 (1H, m) , 1.65-2.28 (5H, m) , 2.55-3.03 (4H, m) , 3.20-3.36 (1H, m) , 3.63-3.78 (2H, m) , 4.77-4.88 (1H, m) , 6.60- 6.73 (1H, m) , 7.18-7.60 (19H, m) . EM (m/z) : 543 (M+H+) Ejemplos 2-1 a 2-89 El siguiente compuesto (Ib) se obtiene de acuerdo con los siguientes ejemplos 2-1 a 2-89 en donde R3 y R4 son como se definen en la siguiente tabla 2. Respecto a cada ejemplo, la fórmula -N—R en el compuesto (Ib) y su espectro de EM se muestran en la At'abla 2.
- - Tabla 2 ^á^^^j®*^,^-^ ^^^^^^^ fej, ....<^«-.,t ......... ¿Ai..
H^^^^^|^^^ .*•**»* ^*L - ^^^^^tí?^n^M'^¡^^^^^ -^^?^m Ejemplos 2-1 a 2-45 y 2-51 a 2-74 Acoplamiento de ácido (+ ) -3 - { \2 - (4 , 5-difenilazol-2 -il ) - 2 ~ ciclohexen-1-il] metil }benzoico con n tipos diferentes de aminas 5 (n=69) A una solución de ácido ( + ) -3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2- il) -2-ciclohexen-l-il] metil }benzoico (n x 0.01 mmoles) y tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzotrioxazol-1-il ) - 1 , 1 , 3 , 3 - 10 tetrametiluronio (TBTU) (n x 0.015 mmoles) en DMF (n x 20 ul) se agrega una solución de DMF 1M de diisopropiletilamina (n x 14 ul) , y la mezcla se agita a 27-30°C durante 1 hora. Esta solución de ácido activada después se distribuye por igual en n recipientes de reacción. A cada recipiente de reacción se le agrega DMF o solución de NMP 1M de una amida (14 ul, n diferentes tipos de aminas (n = 69) y se agita a 27-30°C durante 2 horas. A cada mezcla de reacción se le agregan 0.40 ml de una solución de carbonato ácido de sodio 5%, seguido por extracción con 0.35 ml de EtOAc. La capa acuosa resultante se extrae adicionalmente con EtOAc (0.20 ml x 2) . La capa orgánica combinada se lava con 0.30 ml de agua. Después la capa acuosa resultante se extrae adicionalmente con EtOAc ((0.20 ml x 2) . La capa orgánica combinada se concentra por flujo de nitrógeno y el residuo resultante se disuelve en 1.0 ml de DMSO para &^^»?^^ ^^ ^^ proporcionar una solución de DMSO ca 10"2M del compuesto anterior (Ib) el cual se somete a análisis por espectro EM.
Ejemplo 2-46 A una mezcla de ácido 3-{[(lS)-2-(4, 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil }benzoico (150 mg, 0.345 mmoles), clorhidrato de o-bencilhidroxilamina (61 mg, 0.379 mmoles) y diisopropiletilamina (0.066 ml , 0.379 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (52 mg, 0.379 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (99 mg, 0.518 mmoles) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1.5 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con agua, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La mezcla resultante se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc, elución 2:1) para proporcionar N-benciloxi-3-{ [ (ÍS) -2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil] benzamida (136.8 mg, 74%).
IR (KBr, cm"1) : 3251, 3030, 2931, 2858, 1647, 1504, 1444, 1298 XH RMN (CDC13, d) : 1.40-1.90 (4H, m) , 2.20-2.40 (2H, m), 2.61 (1H, dd, J = 13.0, 9.8Hz) , 3.07-3.25 (1H, m) , 3.28 (1H, dd, J = 13.0, 3.8Hz), 4.98 (2H, s) , 6.91 (1H, dd, J = 3.8, 3.8Hz), 7.22- 7.75 (19H, m) , 8.55 (1H, s) EM (m/z) : 541 (M+H) + Ejemplo 2-47 El siguiente compuesto se obtiene de una manera similar a la del ejemplo 2-46 N-bencensulfonil-3-{ [ (ÍS) -2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil}benzamida IR (Nujol, cm"1) : 1670 'H RMN (CDC13, d) : 1.4-1.8 (4H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.59 (1H, dd, J = 13.0, 9.8 Hz) , 3.0-3.3 (2H, m) , 6.92 (1H, m) , 7.2-8.2 (19H, m) . EM (m/z) :575 (M+H) + Ejemplo 2-48 A una mezcla de ácido 3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil (benzoico (150 mg, 0.345 mmoles), clorhidrato del éster etílico de L-fenilalanina (150 mg, 0.345 mmoles), clorhidrato del éster etílico de L-fenilalanina (103 mg, 0.448 mmoles) y diisopropiletilamina ( 0.078 ml , 0.448 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0.518 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3 - (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (132 mg, 0.690 mmoles) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. La mezcla resultante se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo resultante se' purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc, elución 3:1) para proporcionar (2S) -2 - { 3 - { [ (2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil ( benzollamino ( -3-fenilpropionato de etilo (197.1 mg, 94%) .
IR (KBr, cm"1) : 3309, 2933, 1739, 1645, 1603, 1585, 1531, 1446 ?E RMN (CDC13, d) : 1.20-1.34 (3H, m) , 1.40-1.90 (4H, m) , 2.05-2.50 (2H, m) , 2.50-2.70 (1H, m) , 3.10-3.43 (4H, m) , 4.12-4.28 (2H, m) , 4.98- 5.10 (1H, m) , 6.54-6.65 (1H, m) , 6.89-6.97 (1H, m) , 7.08-7.77 (19H, m) EM (m/z) : 633 (M+Na) + Ejemplo 2-49 A una solución de (2S) -2- {3- { [2- (4 , 5-difen?loxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil (benzoilamino} -3 -fenilpropionato de etilo (119 mg, 0.195 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano se le agrega una solución de hidróxido de litio-agua (16.4 mg, 0.390 mmoles) en MeOH-agua (1:1) (2.8 ml) a 5°C. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 1 hora y después se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le agregan 0.5 ml de ácido clorhídrico ÍN a 5°C y se extrae con EtOAc . La capa orgánica se lava con agua y salmuera. La mezcla resultante se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo para proporcionar ácido (2S)-2-{3-{[2-(4,5-difeniloxazol-2-il) -2 -ciclohexen- 1- il] metil } -benzoilamino } -3 -fenilpropiónico (113.0 mg, 100%).
IR (KBr, cm"1) : 3413, 2933, 1732, 1641, 1525, 1446 XH RMN (CDC13, d) : 1.40-1.95 (4H, m) , 2.05-2.50 (2H, m) , 2.50-2.73 (1H, m) , 3.05-3.40 (4H, m) , 4.87-5.03 (1H, m) , 6.60-6.85 (1H, m) , 6.85- 6.98 (1H, ) , 7.08-7.75 (19H, m) EM (m/z) : 605 (M+Na) + $¿¿>í.
Ejemplo 2-50 A una solución del ácido 2S) -2- {3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il ) -2 -ciclohexen-1 -il] metil}-benzoilamino } -3 -fenilpropiónico (85.4 mg, 0.147 mmoles) en 3 ml de MeOH se agrega hidróxido de sodio ÍN (0.147 ml , 0.147 mmoles) a 5°C. La mezcla de reacción se agita a la misma temperatura durante 30 minutos y se evapora in vacuo. Al residuo se le agrega éter etílico y el sólido resultante se recolecta por filtración para proporcionar ( 2S ) - 2 - {3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil}benzoilamino} -3 -fenilpropionato de sodio (84.9 mg, 96%) .
IR (KBr, cm"1) : 3357, 2931, 2860, 1643, 1601, 1531, 1446, 1400 ^ RMN (DMSO-d6, d): 1.30-1.93 (4H, m) , 2.05-2.70 (3H, m) , 2.93-3.35 (4H, m) , 4.05-4.21 (1H, m) , 6.87-6.97 (1H, ) , 7.08-7.78 (20H, m) EM (m/z) : 581 (M+Na) " Ejemplo 2-75 A una mezcla de ácido 3-{[(2S)-2-(4, 5-difeniloxazol -2 -il) -2-ciclohexen-l-il] metil (benzoico (250 mg, 0.575 mmoles) y a-toluensulfonamida (98 mg, 0.575 mmoles) en 6 ml de DMF se agrega 4 -dimetilaminopiridina (105 mg, 0.863 mmoles) y clorhidrato de 1- etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (220 mg, 1.15 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua y salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc, elución 1:1) para proporcionar N-bencilsulfonil-3- {[(lS)-2-(4, 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il]metil}benzamida (216.4 mg, 64%).
IR (KBr, cm'1) : 3244, 3060, 2933, 1693, 1450, 1344, 1155 ? RMN (CDC13, d) : 1.45-1.90 (4H, m) , 2.08-2.50 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, J = 13.0, 10.1Hz), 3.05- 3.22 (1H, m) , 3.27 (1H, dd, J = 13.0, 3.6Hz) , 4.67 (1H, d, J = 14.0Hz), 4.77 (1H, d, J = 14.0Hz) , 6.93 (1H, dd, J = 3.9, 3.9Hz) , 7.20- 7.80 (19H, m) , 8.85 (1H, amplio) EM (m/z) : 589 (M+H+) Ejemplos 2-76 A una mezcla del ácido ( +) -3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil }benzoico (150 mg, 0.345 mmoles), clorhidrato del éster etílico de glicina (63 mg, 0.449 mmoles) y diisopropiletilamina (0.078 ml , 0.449 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0.518 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (132 mg, 0.690 mmoles) . Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc, elución 2:1) para proporcionar (+) - {3- { [2- (4, 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil}benzoilamino(acetato de etilo (168.9 mg, 94%).
IR (KBr, era"1) : 3332, 3055, 2933, 1749, 1649, 1533, 1196 ? RMN (CDC13, d) : 1.31 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.40- 1.90 (4H, m) , 2.08-2.45 (2H, m) , 2.64 (1H, dd, J = 13.0, 9.8Hz), 3.10-3.38 (2H, m) , 4.02-4.13 (2H, ) , 4.25 (2H, c, J = 7.1Hz), 6.53-6.70 (1H, m) , 6.88-6.96 (1H, m) , 7.18- 7.80 (14H, m) EM (m/z) : 521 (M+H+) Ejemplo 2-77 A una solución de ( +) - (3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil(benzoilamino(acetato de etilo (136.8 mg, 0.263 mmoles) en 4 ml de tetrahidrofurano se agrega a una solución de hidróxido de litio-agua (22.1 mg, 0.526 mmoles) en MeOH-agua (1:1) (2.8 ml) a 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agrega 0.8 ml de ácido clorhídrico ÍN a 5°C y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con agua y salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora m vacuo para proporcionar ácido (+_)-{3-{[2-(4,5 -difeniloxazol- 2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil }benzoilamino}acético (129.0 mg, 100%).
IR (KBr, crn"1) : 3346, 3055, 2933, 1732, 1645, 1535 XH RMN (CDC13, d) : 1.50-1.95 (4H, m) , 2.10-2.50 (2H, m) , 2.68 (1H, dd, J = 14.9, 10.4Hz), 3.10- 3.30 (2H, m) , 3.85-4.30 (2H, m) , 6.82-7.00 (2H, m) , 7.18-7.75 (14H, m) EM (m/z) : 493 (M+H) + Preparación 10 A una solución de tiramma (3.0 g, 21.9 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano se agrega dicarbonato de diterbutilo (5.26 g, 24.1 mmoles) a 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc, elución 3:1-2:1) para proporcionar [2- (4-hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo (5.77 g, 111%) como un aceite .
IR (puro, cm"1) : 3346, 2978, 2933, 1685, 1614, 1514, 1450, 1367 XH RMN (CDC13, d) : 1.44 (9H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.24-3.40 (2H, m) , 4.48-4.62 (1H, m) , 5.43 (1H, s) , 6.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.5Hz) EM (m/z): 138 (M-C5H902 + 2H) + Preparación 11 A una solución de [2 - (4 -hidroxifenil) etil] carbamato de terbutilo (5.69 g, 24.0 mmoles) y 2,6-lutidina (5.59 ml , 48.0 mmoles) en 85 ml de cloruro de metileno se agrega anhídrido trifluorometansulfónico (5.0 ml , 29.7 mmoles) a 5°C y la mezcla se agita durante 30 min. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc , 5:1) para proporcionar trifluorometensulfonato de 4- [2- (ter-butoxicarbonilammo) etil] - fenilo (6.15 g, 69%) .
IR (KBr, cm"1) : 3383, 2987, 1682, 1527, 1417, 1250 41 RMN (CDC13, d) : 1.43 (9H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.28-3.45 (2H, m) , 4.43-4.63 (1H, m) , 7.14-7.34 (4H, m) EM (m/z): 270 (M-C5H902 + 2H) + Preparación 12 Una mezcla de trifluorometansulfonato de 4-[2-(ter- butoxicarbonilamino) etil] fenilo (6.11 g, 16.6 mmoles) acetato de paladio (II) (745 mg, 3.32 mmoles), 1.3-bis- (difenilfosfino) propano (1.37 g, 3.32 mmoles), trietilamina (6.94 ml, 49.8 mmoles) y 24 ml de MeOH en 60 ml de DMF se purga durante 30 min con monóxido de carbono. La mezcla se agita bajo una atmósfera de monóxido de carbono a 78°C durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua, ácido clorhídrico ÍN, agua, carbonato ácido de sodio saturado, agua y salmuera, sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc, 4:1-3:1) para proporcionar 4-[2-ter- butoxicarbonilamino) etil] benzoato de metilo (3.52 g, 76%).
IR (KBr, cm"1) : 3371, 2978, 2947, 1722, 1680, 1525, 1277 XH RMN (CDC13, d) : 1.43 (9H, s) , 2.86 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.32-3.45 (2H, m) , 3.91 (3H, s), 4.45-4.63 (1H, ) , 7.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.3 Hz) EM (m/z): 180 (M-C5H902 + 2H) + Preparación 13 A una so l uc i ón de 3 - ] 2 - ( t e r - butoxicarbonilamino) etil] benzoato de metilo (3.50 g, 12.5 mmoles) en 35 ml de cloruro de metileno se agrega cloruro de hidrógeno 4N en 35 ml de 1,4-d?oxano a 5°C y la mezcla se agita durante 30 min. El solvente se remueve in vacuo y el sólido resultante se recolecta, se lava con éter isopropílico y se seca para proporcionar clorhidrato de 4- (2 -aminoetil ) benzoato de metilo (2.63 g, 97%) .
IR YBr, cm"1) : 2970, 1726, 1606, 1466, 1435, 1281 XH RMN (DMSO-d6, d) : 2.92-3.20 (4H, m) , 3.85 (3H, s) , 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.3 Hz) , 8.14 (3H, amplio) = EM (m/z) : 180 (M- HCl + H+) Ejemplo 2-78 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-76. (+ ) -4-{2-{3-{ [2- (4, 5-difenoxioxazol-2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil}benzoilamino}etil}benzoato de metilo IR (KBr, cm"1) : 3329, 2927, 2856, 1716, 1635, 1535, 1444, 1275 XH RMN (DMS0-d6, d) : 1.35-1.90 (4H, m) , 2.03-2.50 (2H, m) , 2.50-2.70 (1H, m) , 2.93 (2H, t, J = 6.9Hz), 2.99-3.35 (2H, m) , 3.40-3.62 (2H, m) , 3.82 (3H, s) , 6.88-6.97 (1H, m) , 7.30-7.22 (15H, m) , 7.75 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.53 (1H, t, J = 5.6Hz) EM (m/z) : 597 (M+H) + m -t ^ ^s Ásá ^ it ^^ s 100 Ejemplo 2-79 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-77. ácido (+ ) -4-{2-{3-{ [2- (4, 5-difenoxioxazol -2 -il) -2-ciclohexen-1-il] metil}benzoilamino} etil }benzoico IR (KBr, cm"1) : 3319, 2933, 1691, 1635, 1537, 1284 ^ RMN (DMSO-ds, d): 1.35-1.98 (4H, m) , 2.05-2.50 (2H, m) , 2.50-2.70 (1H, m) , 2.80-3.00 (2H, m) , 3.00-3.60 (4H, m) , 6.88-6.95 (1H, ) , 7.28-7.72 (15H, m) , 7.76 (1H, s), 7.87 (2H, d, J = 8.2Hz), 8.45-8.60 (1H, m) EM (m/z) : 583 (M+H+) Ejemplo 2-80 A una mezcla del ácido (S) -3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil }benzoico (120 mg, 0.276 mmoles) y 2- (2-aminoetil) piridina (0.040 ml , 0.331 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (56 mg, 0.414 mmoles) y clorhidrato de l-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (106 mg, 0.552 mmoles) . Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se iM^I^SiS^^^^ ^^^^^^^^^^v^ te- diluye con 30 ml de EtOAc, se lava t<jJf?n agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua ?£ salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice cloruro de metileno :MeOH, elución 20:1) para proporcionar (S)-N-[2-(2- piridiDetil] -3 - { [2- (4,5 -difeniloxazol -2-il) -2-c?clohexen-l- il] metil }benzamida (138.8 mg, 93%) XH RMN (CDC13, d) : 1.40-1.90 (4H, m) , 2.10-2.50 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, J = 13.3, 11,5Hz), 3.07 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.13-3.43 (2H, m) , 3.76- 3.90 (2H, m) , 6.89-6.97 (1H, m) , 7.05-7.78 (18H, m) , 8.47-8.56 (1H, m) .
Ejemplo 2-81 A una solución de (S) -N- [2- (2-p?ridil) etil]-3-{[2-(4,5- difeniloxazol-2-il) -2 -ciclohexen-1-il] etil }benzamida (130 mg, 0.241 mmoles) en 4 ml de etiléter se agrega cloruro de hidrógeno 4N en 0.5 ml de EtOAc a temperatura ambiente. El solvente se remueve in vacuo y el sólido resultante se recolecta, se lava con éter etílico y se seca para proporcionar clorhidrato de (S) -N- [2- ( 2 -piridi1) etil]-3-{[2-(4, 5 -difeniloxazol -2 -il) -2 -ciclohexen-1- il] metil}benzamida (135.2 mg, 97%).
IR (KBr, cm"1) : 3392, 3055, 2933, 1645, 1535, 1298, 1066 *H RMN (DMSO-d6, d): 1.35-1.95 (4H, m) , 2.05-2.50 (2H, m) , 2.55-2.70 (1H, m) , 2.98-3.40 (4H, m) , 3.60-3.83 (2H, m) , 6.88-6.95 (1H, m) , 7.25-7.78 (14H, m) , 7.80-8.00 (2H, m) , 8.39- 8.53 (1H, m) , 8.58-8.73 (1H, m) , 8.73-8.88 (1H, m) EM (m/z) : 540 (M- HC1+H+) Ejemplo 2-82 A una mezcla del ácido ( + ) -3 - { [2 - (4 , 5-difeniloxazol-2 -il) -2-ciclohexen-l-il] metil Jbenzoico (300 mg, 0.690 mmoles) y piramina (123 mg, 0.897 mmoles) en 5 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (140 mg, 1.04 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodiimida (265 mg, 1.38 mmoles) . Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla de reacción se diluye con 30 ml de EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc, elución 3:2) para proporcionar (+)-N-[2-(4-hidroxifeni 1) etil] -3- { [2- (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil }benzamida (358.4 mg, 94%). ia^j n^i lf?ß ii - IR (KBr, cm"1) : 3336, 2933, 1633, 1537, 1514, 1444, 1309, 1232 XH RMN (DMSO-d6, d) : 1.38-2.08 (4H, m) , 2.08-2.50 (2H, m) , 2.50-2.80 (3H, m) , 3.00-3.50 (4H, m) , 6.68 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.88-6.98 (1H, m) , 7.03 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.25-7.74 (13H, m) , 7.79 (1H, s) , 8.49 (1H, t, J = 5.4Hz), 9.17 (1H, s) EM (m/z) : 555 (M+H+) Ejemplo 2-83 A una mezcla de ( + ) -N- [2- (4 -hidroxifenil ) etil] -3 - [2 - (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] etil}benzam?da (120 mg, 0.217 mmoles ( y carbonato de potasio (60 mg, 0.434 mmoles) en 4 ml de DMF se agrega bromoacetato de etilo (0.048 ml , 0.435 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc , 3:1-2:1) para proporcionar ( + ) -4-{2-{3-{ [2- (4, 5 -difeniloxazol - 2 -il ) -2 -ciclohexen-1-il] metil }benzoilamino} etil } fenoxiacetato de etilo (130.0 mg, 94%) .
IR (KBr, cm"1) : 3309, 2931, 1757, 1643, 1535, 1510 E RMN (CDC13, d) : 1.29 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.40- 1.95 (4H, m) , 2.05-2.45 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, J = 13.0, 9.9Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.06-3.25 (1H, m) , 3.30 (1H, dd, J = 13.0, 3.5Hz), 3.47-3.67 (2H, m) , 4.26 (2H, c, J = 7.1Hz), 4.58 (2H, s), 6.11 (1H, t, J = 6.1Hz), 6.85 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.87-6.97 (1H, m) , 7.13 (2H, d, J = 8.7Hz), 7.20-7.74 (14H, m) EM (m/z) : 641 (M+H+) Ejemplo 2-84 A una solución de ( + ) -4 - (2 - { 3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2 -il) -2-ciclohexen-l- il] metil } benzoilamino} etil } fenoxiacetato de etilo (115 mg, 0.18 mmoles) en MeOH-1 , 4 -dioxano (1:1, 4 ml) se agrega una solución de hidróxido de sodio ÍN (0.18 ml , 0.18 mmoles) 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evapora y se agrega a la misma Et20. El sólido resultante se recolecta por filtración para proporcionar ( + ) -4- {2- { 3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil }benzoilamino}etil } fenoxiacetato de sodio (105.0 mg, 92%) . .¡? =»- -....ri-fe¿i-a¿«3ij; IR (KBr, cm"1) : 3334, 2929, 1639, 1604, 1512, 1425 XH RMN (DMSO-d6, 6): 1.35-1.95 (4H, m) , 2.10-2.83 (5H, m) , 3.00-3.50 (4H, m) , 4.03 (2H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85-6.95 (1H, m) , 7.08 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.30-7.73 (13H, m) , 7.80 (1H, s) , 8.48-8.62 (1H, m) . EM (m/z) : 635 (M+H+) Preparación 14 A una solución de 2-feniletilamina (3.0 g, 24.8 mmoles) en 30 ml de DMF se agrega bromoacetato de etilo (3.0 ml , 27.3 mmoles) a 5°C. Después se agrega a la misma trietilamina (4.15 ml, 29.8 mmoles) a la misma temperatura. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno :MeOH, 20:1) para proporcionar fenetilaminoacetato de etilo (1.87 g, 37%) como un aceite .
IR (puro, cm"1) : 3028, 2935, 1738, 1454, 1201, 1146, 1028 XH RMN (CDCI3, d) : 1.26 (3H, t, J = 7.1Hz), 2.74- 2.94 (4H, m) , 3.41 (2H, s), 4.17 (2H, c, J = 7.1Hz) , 7.15-7.35 (5H, m) . EM (m/z) : 208 (M+HY Ejemplo 2-85 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-82. (+) -{ {3- { [2- (4 , 5 -difeniloxazol -2-il) -2 -ciclohexen-l-il] metil}benzoil} -N-fenetilaminoacetato de etilo IR (KBr, cm"1) : 2933, 1745, 1643, 1446, 1200 XH RMN (CDCI3, d) : 1.13-1.38 (3H, m) , 1.38-1.90 (4H, m) , 2.05-2.45 (2H, ) , 2.45-2.63 (1H, m) , 2.63-3.08 (2H, m) , 3.08-3.43 (2H, m) , 3.43- 4.35 (6H, m) , 6.85-7.00 (2H, m) , 7.10-7.55 (14H, m) , 7.55-7.78 (4H, m) EM (m/z) : 625 (M+H) + Ejemplo 2-86 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-77. ácido (+) -3- { [2- (4, 5-difenoxioxazol-2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil}benzoil } -N-fenetilaminoacético IR (KBr, cm"1) : 3028, 2931, 1738, 1643, 1599, 1448, 1196, XH RMN (CDC13, d) : 1.38-1.95 (4H, m) , 1.95-2.45 (2H, m) , 2.45-4.30 (9H, m) , 6.80-7.00 (2H, ) , 7.05-7.77 (18H, m) . EM (m/z) : 597 (M+H) + Ejemplo 2-87 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-76.
(+) -N-cianoilometil-3 - { [2- (4 , 5-difenoxioxazol -2 -il) -2-ciclohexen-1-il] metil (benzamida IR (KBr, cm"1) : 3320, 3053, 2933, 2251, 1651, 1529, 1296 XK RMN (CDCI3, d) : 1.50-1.90 (4H, m) , 2.10-2.50 (2H, m) , 2.58-2.78 (1H, m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.98 (1H, dd, J = 17.4, 5.7H) , 4.18 (1H, dd, J = 17.4, 6.0Hz) , 6.55-6.67 (1H, m) , 6.92 (1H, dd, J = 4.0, 4.0Hz) , 7.25-7.73 (14H, m) M| J|í¡U?us£SíA-í^ EM (m/z) : 474 (M+H) + Preparación 15 A una solución de fenol (5.01 g, 53.2 mmoles) en 25 ml de tolueno se agrega una solución de isocianato de clorosulfonilo (7.9 g, 55.9 mmoles) en 30 ml de tolueno a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 120°C durante 14 horas. El solvente se remueve in vacuo y el residuo se agrega a gotas a 75 ml de agua. Después de agitar la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 24 horas, el precipitado resultante se recolecta, se lava con agua, se disuelve en EtOAc, se lava con salmuera sucesivamente, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc , 1:1) para proporcionar el éster fenílico del ácido sulfámico (5.52 g, 60%).
IR (KBr, cm"1) : 3421, 3309, 1595, 1550, 1489, 1367 XH RMN (CDC13, d) : 4.99 (2H, s amplio), 7.26-7.50 (5H, m) EM (m/z) : 172 (M+H) + Ejemplo 2-88 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-76. (±) -3- { [2- (4, 5-difeniloxazol -2-il) -2 -ciclohexen-1 - il] metil}benzoil}sulfamato de fenilo IR (KBr, cm"1) : 3454, 3059, 2933, 1707, 1593, 1554, 1487, 1444, 1348 E RMN (CDC13, 6) : 1.25-1.78 (4H, m) , 2.00-2.33 (2H, m) , 2.33-2.55 (1H, m) , 2.98-3.18 (2H, m) , 6.75-6.85 (1H, m) , 6.90-7.65 (17H, m) , 7.75 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.87 (1H, s) EM (m/z) : 591 (M+H) + Ejemplo 2-88 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-76.
( + ) -N-metilsulfonil-3-{ [2- (4, 5-difeniloxazol -2-il) -2- ciclohexen-1-il] metil }benzamida IR (KBr, cm"1) : 3243, 3032, 2933, 1695, 1604, 1533, 1446, 1402, 1342 XH RMN (CDC13, d) : 1.42-2.05 (4H, m) , 2.10-2.53 (2H, ) , 2.67 (1H, dd, J = 11.7, 8.0Hz) , 3.08-3.40 (2H, m) , 3.25 (3H, s) , 6.94 (1H, dd, J = 3.8, 3,8Hz), 7.24-7.74 (13H, m) , 7.79 (1H, s), 9.22 (1H, amplio) EM (m/z) : 511 (M+H) + Preparación 16 A una solución de 8.3 g de 1- (3 , 5-dimetoxibencil) -2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexeno en 100 ml de cloruro de metileno se le agrega tribromuro de boro (55 ml , solución 1M en cloruro de metileno) a 0°C. Después de agitar la mezcla durante 2 horas, el solvente se evapora in vacuo. El residuo se diluye con EtOAc y la mezcla de reacción se lava con agua y salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo y después se disuelve en 50 ml de cloruro de metileno. A la solución se le agregan 9.3 ml de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico y 8.6 ml de 2,6-lutidina a -78°C. Después de agitar la mezcla durante 2 horas, el solvente se evapora in vacuo. El residuo se diluye con EtOAc y la mezcla de reacción se lava con agua, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera . El solvente seco se evapora in vacuo . El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 9 g de 1- (3 , 5-d?trifluorometansulfoniloxibencil) - 2 - (4, 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexeno . A una solución de 9 g de 1- (3 , 5-ditrifluorometansulfoniloxibencil) -2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexeno en una mezcla de 30 ml de etanol y 40 ml de DMF se agregan 1.8 g de 1, 3-bis (difenilfosfino) propano, 0.96 g de acetato de paladio y 15 ml de trietilamina. Después de agitar la mezcla durante 5 horas a 80°C bajo una atmósfera de CO, la mezcla resultante se divide entre EtOAc y agua, y después la capa orgánica se lava con ácido clorhídrico ÍN, carbonato ácido de sodio saturado y salmuera. El solvente seco se evapora in vacuo. El sólido que se obtiene se lava con éter para proporcionar 4.1 g de 5-{[2-(4,5-difeniloxazol-2-?l) - 2 -ciclohexen- 1 - il] met il { isoftalato de dietilo.
IR (Nujol, cm"1) : 1720 'H RMN (CDC13, d) : 1.38 (6H, t, J = 8Hz), 1.4-2.0 (4H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.71 (1H, dd, J = 10, 12H) , 3.1-3.3 (1H, m) , 3.36 (1H, dd, J = 4, 12Hz) , 4.38 (4H, c, J = 8Hz), 6.92 (1H, m) , 7.2-7.8 (10H, m) , 8.22 (2H, J = 2Hz), 8.47 (1H, m) . EM (m/z) : 536 (M+H) + ,t,? -t;-Ejemplo 3 Se hidroliza 5- { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-1-il] -metil} isoftalato de dietilo de una manera similar a la de la preparación 8 y después el compuesto resultante se somete a reacción de amida del grupo carboxi protegido de una manera similar a la del ejemplo 1-46 para proporcionar el ácido 3- [N- (2-feniletil) carbamoil} -5- { [2 - (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil } benzoico IR (Nujol, cm"1) : 1698, 1648 XH RMN (CDC13, d) : 1.4-2.0 (4H, m) , 2.2-2.4 (2H, m) , 2.5-3.0 (3H, m) , 3.0-3.7 (4H, m) , 6.25 (1H, m) , 6.93 (1H, m) , 7.1-7.5 (10H, m) , 7.5-7.8 (2H, m) , 8.0-8.2 (1H, m) EM (m/z) : 583 (M+H+) Ejemplo 4 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-82.
N-fenetil-3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -1-ciclohexen-1-il] metil}benzamida IR (KBr, cm"1) : 3307, 3059, 3026, 2929, 2858, 1639, 1537, 1444, 1298 ? RMN (CDC13, d): 1.45-1.85 (4H, m), 2.05-2.20 (2H, m) , 2.58-2.75 (2H, m) , 2.84 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.55-3.70 (2H, m) , 4.05 (2H, s), 5.98-6.15 (1H, m) , 7.13-7.77 (19H, m) EM (m/z) : 539 (M+H+) Ejemplo 5 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 2-82.
N-fenetil-3- { [2- (4 , 5-d?fenoxioxazol-2-il) -2-c clohexen-1-il] metil }benzamida IR (KBr, cm"1) : 3286, 3057, 2949, 1635, 1541, 1323 XH RMN (CDCI3, d) : 1.84-2.03 (2H, m) , 2.40-2.57 (2H, m) , 2.86 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.90-3.05 (2H, m) , 3.58-3.74 (2H, m) , 4.17 (2H, s), 6.02- 6.14 (1H, m) , 7.15-7.77 (19H, m) EM (m/z) : 525 (M+H+) S¡tM ,^-^^ ^^.
Preparación 17 Una mezcla del ácido 3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2 -il) -2-ciclohexen-1-il] metil }benzoico (2.60 g, 5.98 mmoles), trietilamina (1.08 ml , 7.77 mmoles) y difenilfosforilazida (1.67 ml, 7.77 mmoles) en t-butanol-tolueno (2:1, 80 ml) se agita a 80°C durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se evapora, se diluye con EtOAc, se lava con una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc, elución 8:1) para proporcionar el éster terbutílico del ácido {3 - { [2 - (4 , 5-difeniloxazol-2 - il ) -2-ciclohexen-1-il] metil } fenil } carbámico (2.36 g, 78%) IR (KBr, cm"1) : 3327, 2976, 2931, 1728, 1608, 1593, 1531, 1489, 1442 XH RMN (CDC13, d) : 1.40-1.86 (4H, m) , 1.52 (9H, s), 2.05-2.35 (2H, m) , 2.52 (1H, dd, J = 12.8, 10.0Hz), 3.06-3.30 (2H, m) , 6.40 (1H, s), 6.86-6.95 (1H, m) , 6.95-7.05 (1H, m) , 7.15- 7.45 (9H, m) , 7.57-7.75 (4H, m) EM (m/z) : 507 (M+H+) Preparación 18 A una solución de éster terbutílico del ácido {3-{[2- (4, 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil } fenil ( carbámico (2.34 g, 4.62 mmoles) en 25 ml de cloruro de metileno se agrega 7 ml de ácido trifluoroacético a 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de evaporación, el residuo se disuelve en EtOAc, y se agrega a la misma, bajo enfriamiento con hielo, una solución de carbonato ácido de sodio saturada. La mezcla se extrae con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc, elución 3:1) para proporcionar 3-{[2- (4,5 -difeniloxazol -2 - il ) -2 -ciclohexen- 1 - íl] metil (fenil amina (1.74 g, 93%) .
IR (KBr, cm"1) : 3454, 3357, 2931, 1603, 1531, 1495, 1444, 1242 XH RMN (DMS0-d0, d) : 1.30-1.90 (4H, m) , 2.03-2.67 (3H, m) , 2.92-3.18 (2H, m) , 4.97 (2H, s), 6.34-6.55 (3H, m) , 6.82-7.02 (2H, m) , 7.30- 7.55 (6H, m) , 7.55-7.70 (4H, m) EM (m/z) : 407 (M+H+) M&g^m& t¿ ¡ *»A&!ií* Preparación 19 A una solución de 3- { (2- (4 , 5-difeniloxazol-2 -il ) -2-ciclohexen-1-il] metil } fenilamina (500 mg, 1.23 mmoles) en 6 ml'de ácido acético se agregan 0.31 ml de ácido clorhídrico concentrado a 5°C. A la mezcla se le agrega una solución de nitrito de sodio (94 mg, 1.35 mmoles) en 0.6 ml de agua y se agita a 5°C durante 1 hora. La mezcla se agrega a gotas a una solución de 0.62 ml de ácido clorhídrico concentrado y cloruro de cobre (37 mg, 0.37 mmoles) en 4 ml de ácido acético saturado con dióxido de azufre gaseoso a 5°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de 100 ml de EtOAc y 20 ml de agua. La capa orgánica se lava con agua, hidróxido de sodio ÍN, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo para proporcionar cloruro de 3 - { [2 - (4 , 5-difeniloxazol-2 -il) -2-c?clohexen-l-il] metiljbencensulfonilo crudo (463 mg, 77%). El producto crudo se utiliza de inmediato para la siguiente transformación sin purificación adicional .
Preparación 6-1 A una solución de 2-feniletilamina (0.082 ml , 0.65 mmoles) y trietilamina (0 097 ml , 0.70 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno se agrega una solución de cloruro de 3-{ [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2 -cicloh.exen-1-il] metil }bencensulfonilo (213 mg, 0.44 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno a 5°C.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : EtOAc, elución 5:1-3:1) para proporcionar 3 - { [2 - (4 , 5-difeniloxazol -2 -il) -2-ciclohexen-l-il] metil} -N- (fenetil) bencensulfonamida (54.3 mg, 22%) .
IR (KBr, cm"1) : 3276, 3059, 3028, 2933, 2862, 1601, 1533, 1446, 1331, 1153 XH RMN (CDC13, d) : 1.20-1.90 (4H, m) , 2.05-2.50 (2H, m) , 2.62 (1H, dd, J = 13.4, 10.5 Hz), 2.71 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.05-3.27 (3H, m) , 3.36 (1H, dd, J = 13.4, 2.9 Hz), 4.28 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 6.87-7.08 (3H, m) , 7.10-7.85 (17H, m) EM (m/z) : 575 (M+H+) Ejemplo 6-2 A una mezcla de 0.7 ml de una solución de amoníaco 28% y 1.0 ml de MeOH se agrega una solución de cloruro de 3-{ [2- - -?-t»itfM^sriftri?P'-Aa'iil6 (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil} -bencensulfonilo crudo (253 mg, 0.52 mmoles) en 3 ml de tetrahidrofurano a 5°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, una solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc, elución 2:1) para proporcionar 3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2 -il) -2-ciclohexen-l-il] metil }bencensulfonamida (41.3 mg, 17%) IR (KBr, cm"1) : 3319, 3236, 2935, 1529, 1444, 1306, 1159 XR RMN (DMS0-d6, d): 1.30-2.00 (4H, m) , 2.00-2.45 (2H, m) , 2.55-2.75 (1H, m) , 2.95-3.15 (1H, m) , 3.18-3.40 (1H, m) , 6.94 (1H, dd, J = 3.7, 3.7 Hz) , 7.20-7.77 (13H, m) , 7.85 (1H, s) EM (m/z) : 471 (M+H+) Ejemplo 7-1 A una mezcla de ( +) -3 - { [2~ (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil } fenilamina (130 mg, 0.32 mmoles) y ácido 3-fenilpropiónico (58 mg, 0.38 mmoles) en 4 ml de DMF se agrega 1-hidroxibenzotriazol (65 mg, 0.48 mmoles) y clorhidrato de 1-etil- 3- (3 ' -dimetilaminopropil) carbodi^^Fda (123 mg, 0.64 mmoles). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: EtOAc, elución 3:1) para proporcionar (+)-N-{{3-[2-(4, 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-1-il] metil}fenil} -3-fenilpropionamida (141.4 mg, 82%).
IR (KBr, cm"1) : 3290, 3026, 2931, 2860, 1660, 1608, 1550, 1533, 1485, 1442 XH RMN (CDC13, d) : 1.35-1.93 (4H, m), 2.05-2.40 (2H, m) , 2.45-2.75 (3H, m) , 2.90-3.30 (4H, m) , 6.80-7.65 (17H, m) , 7.65-7.77 (4H, m) EM (m/z) : 539 (M+H+) Ejemplo 7-2 Se obtiene el siguiente compuesto de una manera similar a la del ejemplo 7-1.
(+)-N-{{3-[2-(4, 5 -difeniloxazol -2-il) -2-c?clohexen-l-il] metil } f nil } -3-fenilacrilamida *&j¡^^jw^^^^^r^^jgj ! IR (KBr, cm"1) : 3276, 3055, 2931, 2860, 1662, 1626, 1608, 1550, 1487, 1444 XH RMN (CDC13, d) : 1.40-1.90 (4H, m) , 2.10-2.45 (2H, m) , 2.58 (1H, dd, J = 12.5, 9.3 Hz) , 3.10- 5 3.33 (2H, ) , 6.47 (1H, d, J = 15.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 4.0, 4.0 Hz) , 7.05-7.16 (1H, ) , 7.18-7.78 (20H, m) EM (m/z) : 537 (M+H+) Ejemplo 7-3 A una solución de ( + ) -3 - { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2 -il) -2- ciclohexen-1-il] metil} fenilamina (110 mg, 0.27 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno se agrega isocianato de benzoilo (0.038 ml , 15 0.27 mmoles) a 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se le agregan 9 ml de hexano y el precipitado resultante se recolecta, se lava con hexano para proporcionar ( + ) -1 -benzoil -3 - {3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2- ciclohexen-1-il] etil } fenil (urea (114.9 mg, 77%) . 20 IR (KBr, cm"1) : 3248, 2935, 1701, 1606, 1562, 1475, 1267, 1225 XH RMN (DMSO-d6, d) : 1.35-1.95 (4H, m) , 2.08-2.70 (3H, m) , 2.95-3.40 (2H, m) , 6.83-6.95 (1H, 25 m) , 7.00-7.13 (1H, m) , 7.20-7.75 (16H, ) , 7.95-8.12 (2H, m) , 10.85 (1H, s), 11.00 (1H, EM (m/z) : 554 (M+HX Ejemplo 7-4 A una solución de ( + )-3-{[2-(4, 5-difeniloxazol -2 - il ) -2- ciclohexen-1-il] metil} fenilamina (110 mg, 0.27 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno se agrega isocianato de bencilo (0.17 ml , 1.36 mraoles) a 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora in vacuo. El sólido resultante se recolecta y se lava con EtOAc-hexano para proporcionar (+) -1- bencil-3-{3-{ [2- (4,5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l- il]metil(fenil(urea (100.7 mg, 69%).
IR (KBr, cm"1) : 3302, 3030, 2931, 1635, 1566, 1442, 1238 XH RMN (DMSO-d5, d) : 1.30-1.95 (4H, m) , 2.05-2.70 (3H, m) , 2.94-3.23 (2H, m) , 4.32 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 6.58 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 6.77-6.95 (2H, m) , 7.08-7.53 (14H, m) , 7.53-7.73 (4H, m) , 8.56 (1H, s) .
EM (m/z) : 540 (M+H+) Ejemplo 7-5 A una solución de ( + ) -3 -{ [2 - ( , 5-difeniloxazol -2-il) -2-ciclohexen-l-il] metil } fenilamina (110 mg, 0.27 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno se agrega isocianato de bencensulfonilo (0.037 ml, 0.27 mmoles) a 5°C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (cloruro de metileno-MeOH, elución 30:1) para proporcionar (+) -1-bencensulfonil-3- (3- { [2- (4 , 5-difeniloxazol-2-il) -2-ciclohexen-l-il]metil(fenil(urea (159.0 mg, 100%).
IR (KBr, cm"1) : 3338, 2933, 1689, 1612, 1595, 1552, 1487, 1446, 1346, 1242 E RMN (CDC13, d) : 1.35-1.95 (4H, m) , 2.05-2.43 (2H, m) , 2.43-2.63 (1H, m) , 3.09-3.34 (2H, m) , 6.86-6.96 (1H, m) , 7.05-7.75 (18H, m) , 7.83- 7.99 (2H, m) , 8.37 (1H, s amplio) EM (m/z) : 590 (M+H+) Ejemplo 7-6 A una mezcla de (+.) -3 - { [2 - (4 , 5-difeniloxazol-2 -íl ) - 2 - ciclohexen-1-il] metil } fenilamina (110 mg, 0.27 mmoles) y pipdina 5 (0.066 ml , 0.81 mmoles) en 3 ml de cloruro de metileno se agrega cloruro de bencilsulfonilo (78 mg, 0.41 mmoles)m a 5°C. La mezcla se agita a la misma temperatura durante 30 min, y después se agita a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico ÍN, agua, solución saturada de carbonato ácido de sodio, agua y salmuera. Se seca sobre sulfato de magnesio y se evapora m vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-EtOAc, elución 5:1) para proporcionar (+ -N-3- [ [2- (4 , 5-dif eniloxazol- 2-il) -2-ciclohexen-l- 15 il] metil } fenil (bencilsulfonamida (99.2 mg, 65%) .
IR (KBr, cm"1) : 3251, 3033, 2931, 1604, 1589, 1496, 1444, 1400, 1338, 1244, 1151 XH RMN (CDC13, d) : 1.42-1.92 (4H, m) , 2.10-2.45 (2H, m) , 2.56 (1H, dd, J = 13.0, 10.3Hz), 3.10- 3.38 (2H, m) , 4.30 (2H, m) , 6.16 (1H, s), 6.90-7.45 (16H, m) , 7.53-7.75 (4H, m) EM (m/z) : 561 (M+H+) A^^^',JsÁ^??á? ^^^lsÁ?Áii¡ ?^a.-^ti¥S^- íi „

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula: :D en donde R1 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, X es un enlace seneillo, l o SO, R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un sustituyente adecuado, C (en donde X es II , ni R3 ni R4 son hidrógeno) , R3 y R4 pueden estar unidos para formar —líY , —ifY es un grupo heterocíclico que contiene N el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R5 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, o (4) carboxi protegido A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, vY es cicloalcano de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, X es un enlace seneillo, SO, tí R3 y R4 son independientemente (1) hidrógeno (2) hidroxi; (3) alquilo inferior el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) hidroxi, (b) ciano, (c) alcoxi inferior, (d) hidroxialcoxi (inferior), (e) cicloalquilo (inferior) , (f) cicloalquenilo (inferior) (g) amino, (h) alquilamino inferior, (i) carbamoilo, (j) carboxi, (k) carboxi protegido, (1) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con aralquilo (inferior) u oxo, y (m) arilo opcionalmente sustituido con hidroxi , carboxi, carboxi protegido, carboxialquilo (inferior) , o alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con carboxi o carboxi protegido; ( (4) alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con arilo o arilos; (5) arilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) ariloxi, (b) acilamino, y (c) carbamoilo; (6) cicloalquilo ( inferior) el cual puede estar sustituido con hidroxi o hidroxis; (7) arilsulfonilo; (8) aralquil (inferior) sulfonilo; (9) alquilsulfonilo inferior; (10) ariloxisulfonílo; (11) un grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) aralquilo (inferior) , (b) arilo (c) carboxi protegido, (d) alquilo inferior, y (e) oxo ; (12) acilo el cual puede estar sustituido con arilo; o (13) carbamoilo el cual puede estar sustituido con acilo, aralquilo (inferior) o arilsulfonilo, C (en donde X es (I , ni R3 ni R4 son hidrógeno) , R3 y R4 pueden unirse para formar -?íY —1ÍY es un grupo heterocíclico que contiene N el cual se puede sustituir con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (1) alquilo inferior, (2) arilo, (3) carboxi protegido, (4) hidroxialquilo (inferior) , (5) aralquilo (inferior) (6) hidroxi, ( 7 ) oxo , y (8) alquilamino inferior, Rs es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, o (4) carboxi protegido, A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, ¿ ) es cicloalcano de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono, o un precursor e m smo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es arilo, R2 es arilo, C X es un enlace sencillo, o SO, tí R3 y R4 son independientemente (1) hidrógeno (2) hidroxi; (3) alquilo inferior el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) hidroxi, (b) ciano, (c) alcoxi inferior, (d) hidroxialcoxi (inferior) , (e) cicloalquilo ( inferior) , (f) cicloalquenilo (inferior) (g) amino, (h) alquilamino inferior, (i) carbamoilo, . T»<a&Xt¿¿¿ija.. a..,. ,«=afc¿> i,iüta (j) carboxi, (k) carboxi protegido, (1) un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con aralquilo (inferior) u oxo, y (m) arilo opcionalmente sustituido con hidroxi , carboxi , carboxi protegido, carboxialquilo (inferior) , o alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con carboxi o carboxi protegido; ( (4) alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con arilo o arilos; (5) arilo el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) ariloxi, (b) acilamino, y (c) carbamoilo; (6) cicloalquilo (inferior) el cual puede estar sustituido con hidroxi o hidroxis; (7) arilsulfonilo; (8) aralquil (inferior) sulfonilo; (9) alquilsulfonilo inferior; (10) ariloxisulfonilo; (11) un grupo heterocíclico el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de : (a) aralquilo (inferior) , (b) arilo (c) carboxi protegido, (d) alquilo inferior, y (e ) oxo ; (12) acilo el cual puede estar sustituido con arilo; o (13) carbamoilo el cual puede estar sustituido con acilo, aralquilo (inferior) o arilsulfonilo, C (en donde X es II , ni R3 ni R4 son hidrógeno) , R3 y R4 pueden unirse para formar — J -IÍY es un grupo heterocíclico que contiene N el cual se puede sustituir con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (1) alquilo inferior, (2) arilo, (3) carboxi protegido, (4) hidroxialquilo (inferior) , (5) aralquilo (inferior) (6) hidroxí, ( 7 ) oxo , y (8) alquilamino inferior, R5 es hidrógeno, A1 es alquileno inferior es (1) ciciohexano (2) ciclohexeno (3) ciclopentano, o (4) ciclopenteno, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo, R2 es fenilo, R3 y R4 son independientemente (1) hidrógeno; (2) alquilo inferior el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de: (a) hidroxi, (b) grupo heterocíclico, y (c) fenilo; (3) alcoxi inferior el cual puede estar sustituido con fenilo; o (4) fenilo el cual puede estar sustituido con feniloxi ; C (en el que X es H nnii R R33 nnii R4 son hidrógeno) , R3 y R4 están unidos para formar -1ÍY — "^) es un grupo heterocíclico que contiene N; R5 es hidrógeno, A1 es metileno, Q) es (1) ciciohexano, (2) ciclohexeno, (3) ciclopentano, o (4) ciclopenteno, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto como se describe en la reivindicación 1, en el que el compuesto es N- [ (2 -hidroxi-2 - feniUetil] -3 - { [ (1S,2R) -2.- (4,5-difeniloxazol-2-il) -1- ciclopentil] metil } benzamida, N- (2 , 2-difeniletil) -3-{[(lS,2R)-2- (4 , 5-difenil-oxazol -2-il) -1 -ciclopentil] metil } benzamida, N- benciloxi-3 -{ [ (ÍS) -2- (4, 5-difeniloxazol -2 -il) -2-ciclohexen-l- il] metil }benzamida o N-bencilsulfonil-3 - { [ (ÍS) -2 - (4 , 5-difeniloxazol -2-il) -2 -ciclohexen-1-il] metil }benzamida .
6. Un proceso para preparar el compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde R1 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, X es un enlace sencillo, o SO, tí && iS>3l& &&tttte R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un sustituyente adecuado, C (en donde X es 11 , ni R3 ni R4 son hidrógeno) , 5 R3 y R4 pueden estar unidos para formar -IÍY , —líY es un grupo heterocíclico que contiene N el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, 10 R5 es (1) hidrógeno, (2) hidroxi, (3) carboxi, o (4) carboxi protegido 15 A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, es cicloalcano de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente 20 aceptable del mismo, proceso el cual comprende, ít«H a¡.?*M'«. -tfS& ±r «¿-Éfefearifea. , a . (1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R1, R2, R5, A1 y A2 son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula (III) R3 HN V (III) en donde R3 y R4 son cada uno como se define en lo anterior, o su derivado reactivo en el grupo arrimo o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) : (IV) en donde R1, R2, R3, R4, R5, A1 y A2 son cada uno como se definen en lo anterior, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (2) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) (V) en donde R1, R2, R5, A1 y A2 son cada uno como se definen en lo anterior, Y es halógeno, o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula (III) : R HN V ( ni : ?líte^?ísi en donde R3 y R4 son cada uno como se define en lo anterior, o su derivado reactivo en el grupo amino o una sal del mismo para proporcionar un compuesto de la fórmula (VI) : (vi: en donde R1, R2, R3, R4 , R5, A1 y A2 son cada uno como se definen en lo anterior, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) (vil) en donde R1, R2, R5, A1 y A2 son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula (VIII) : R4a-OH (VIII) en donde Ra es acilo el cual puede estar sustituido con arilo o su derivado reactivo en el grupo carboxi o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IX) : (IX) en donde R1, R2, R4a, R5, A1 y A2 son cada uno como se define en lo anterior, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (4) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI I i ~-. ' =i, «ax& . (vn: en donde R1, R2, R5, A1 y A2 son cada uno como se define en lo 10 anterior, o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula (X) : R6-NCO (X) 15 en donde R6 es acilo o hidroxi, o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XI) : (XI) 25 )? iir. iirtiwiHiiáirX . en donde R1, R2, R5, R6, A1 y A2 son cada uno como se define en lo anterior, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o (5) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VII) (VII) en donde R1, R2, R5, A1 y A2 son cada uno como se define en lo anterior, o una sal del mismo con un compuesto de la fórmula 15 (XII) : R7- S03H (XII) 20 en donde R7 es alquilo inferior, aralquilo (inferior) o arilo, o su derivado reactivo en el grupo sulfo o una sal del mismo, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XIII) : 25 iffiffií. SÜfc.±tia ÍS^-,^>fefe^. ÍAlt,«S^¿ai.}-^ .¿fr- ., (XIII) en donde R1, R2, R5, R7, A1 y A2 son cada uno como se define en lo anterior, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Una composición farmacéutica, la cual comprende como un ingrediente activo, un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con portadores farmacéuticamente aceptables.
8. El uso de la composición como se describe en la reivindicación 1, como un medicamento.
9. El uso de la composición como se describe en la reivindicación 1, como un agonista o un antagonista de un receptor sensible a PGE2.
10. El uso de la composición como se describe en la reivindicación 1, para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas por PGE2 en seres humanos o animales .
11. El uso del antagonista de PGE2 para la manufactura de un medicamento para tratar o prevenir glomerulonefritis proliferativa mesangial .
12. El uso como se describe en la reivindicación 10, en el que el antagonista de PGE2 es un bloqueador del receptor EP4.
13. El uso como se describe en la reivindicación 10 ú 11, en el que el antagonista de PGE2 es un compuesto como se describe en la reivindicación 1. RESUMEN Se proporcionan compuestos de oxazol de la fórmula: (i: en donde R1 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, R2 es arilo el cual puede estar sustituido con halógeno o halógenos, X es un enlace sencillo, II o SO '2' tí R3 y R4 son independientemente hidrógeno o un sustituyente adecuado, (en donde X es ni R3 ni R4 son hidrógeno) , tí y R4 pueden estar unidos para formar — Y .^-A^^^^a^^ aa^.^..,-jiaaafcr-.-..^-*.. es un grupcí'^fcerocíclico que contiene N el cual puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, R5 es hidrógeno, etc., 5 A1 es alquileno inferior o un enlace sencillo, \?? ) es cicloalcano de 3 a 9 átomos de carbono o cicloalqueno de 5 a 9 átomos de carbono, o un precursor del mismo, o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo, el cual es útil como medicamento. ^n^^
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