MXPA01001720A

MXPA01001720A - Nuevos compuestos de imidazo(1,2-a)-piridina, formulacion farmaceutica que los contiene y uso de los mismos para la manufactura de un medicamento

Info

Publication number: MXPA01001720A
Application number: MXPA/A/2001/001720A
Authority: MX
Inventors: Kosrat Amin; Mikael Dahlstrom; Peter Nordberg; Ingemar Starke
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-08-21
Filing date: 2001-02-15
Publication date: 2001-11-21

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sales terapéuticamente aceptables de los mismos de la fórmula (I), los cuales inhiben la secreción deácido gástrico estimulada exógenamente o endógenamente y, de esta manera, se pueden utilizar en la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE IMIDAZO[l,2-a] -PIRIDINA, FORMULACIÓN FARMACÉUTICA QUE LOS CONTIENE Y USO DE LOS MISMOS PARA LA MANUFACTURA DE UN MEDICAMENTO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a sales terapéuticamente aceptables de los mismos, los cuales inhiben la secreción de ácido gástrico estimulada de manera exógenamente o endógenamente y, de esta manera, se pueden utilizar en la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. En otros aspectos, la presente invención se refiere a los compuestos para utilizarse en terapia; a procesos para la preparación de tales nuevos compuestos; a composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de conformidad con la presente invención o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo; y al uso de los compuestos activos en la manufactura de medicamentos para el uso médico anteriormente indicado. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las imidazo [1, 2-a] -piridinas sustituidas útiles en el tratamiento de úlceras pépticas, son conocidas en la técnica, e.g. por la Patente Europea EP-B-0033094 y la Patente Norteamericana US 4,450,164 (Schering Corporation); Ref: 127102 por la Patente Europea EP EP-B-0204285 y la Patente Norteamericana US 4,725,601 (Fujisawa Phar aceutical Co.); y por las publicaciones de J. J. Kaminski et al . en Journal of Medical Chemistry (vol. 28, 876-892, 1985; vol. 30, 5 2031-2046, 1987; vol. 30, 2047-2051, 1987; vol. 32, 1686- 1700, 1989; y vol . 34, 533-541, 1991). Para revisar la farmacología de la bomba de ácido gástrico (H+, K+-ATPasa) , véase Sachs et al . , (1995) Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 35:277-305. 10 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Sorpresivamente se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son 15 particularmente efectivos como inhibidores de la H+, K+- ATPasa y por lo tanto inhibidores de la secreción de ácido gástrico. Asi pues, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I |g|^^^^^^^||^|¡ j^^ía^^^^^^^^^g^^ o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es (a) H, (b) CH3, o (c) CH2OH, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es (a) H, o (b) halógeno; R5 es (a) H, o (b) alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es (a) H, (b) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, J^ ¿&j (c) cicloalquilcarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, en el cual el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 5 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (d) Aril-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el radical arilo representa un grupo fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente 10 sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (e) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono- 15 alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (f) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (g) arilcarbonilo en el cual el grupo arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se 20 seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (h) cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono- alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o & e s^**-<>¿ -^^i. ,^. *„...^ .^.^.,^..... - *, |f . l^^^^^Ul^^^^^á^^^¿^t^ ?iJd^^ ¡^?^B más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , 5 (i) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono- alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (j alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, 10 (k) un grupo carbamoilo de la fórmula en donde R7, R8 son iguales o diferentes y representan H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (1) R9- (alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de 15 carbono) , en donde R9 es HOC=0-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -O- C=0-, ó un grupo amino de la fórmula ^ .R7 20 en donde R7, R8 son iguales o diferentes y representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (m) R9-alquilcarbonilo (de 1 a 6 átomos de carbono) hidroxilado, (n) R9-alquenilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, 5 X es (a) NH, o (b) 0. Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" denota un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de dichos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y pentilo y hexilo de cadena lineal y ramificada. 15 El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente, incluye radicales fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "piridilo" incluye los isómeros 2-, 3- y 4-, y los términos tienilo y furanilo incluyen los isómeros 2- y 3-. 20 Tanto los enantiómeros puros, las mezclas racémicas y 1 as mezclas desiguales de dos enantiómeros, quedan dentro de los alcances de la presente invención. Debe entenderse que todas las formas diastereoisoméricas posibles (enantiómeros puros, mezclas racémicas y mezclas desiguales de dos enantiómeros) quedan dentro de los alcances de la presente invención. Asimismo se incluyen en la invención los derivados de los compuestos de la fórmula I que tengan la función biológica de los compuestos de la fórmula I . Dependiendo de las condiciones del proceso y de los productos finales de la fórmula I, éstos se obtienen ya sea en forma neutra o en forma de una sal. Tanto la base libre como las sales de estos productos finales, quedan dentro de los alcances de la presente invención. Las sales de adición acida de los nuevos compuestos, de manera conocida per se, pueden ser transformados en la base libre utilizando agentes básicos tales como álcalis, o por intercambio iónico. La base libre obtenida también puede formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. En la preparación de las sales de adición acida, de preferencia se utilizan ácidos de tal manera que formen sales terapéuticamente aceptables y adecuadas. Ejemplos de tales ácidos incluyen los ácidos halogenhidricos tales como el ácido clorhídrico; ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico; ácidos carboxilicos o sulfónicos alifáticos, aliciclicos, aromáticos o heterociclicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succinico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, » - &*.* ^ ^t^ é^s&?&it* ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p- hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido hidroxietansulfónico, ácido halobencensulfónico, ácido toluensulfónico o ácido 5 naftalensulfónico. Los compuestos preferidos de conformidad con la presente invención, son aquellos de la fórmula I en donde R1 es CH3 ó CH2OH; R2 es CH3 ó CH2CH3; R3 es CH3 ó CH2CH3; R4 es H, Br, Cl o F; R5 es H ó CH3. 10 Los compuestos particularmente preferidos de conformidad con la presente invención son: 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2-hidroximetil-3- metilimidazo [1, 2-a]piridina 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -2-hidroximetil-3-15 metilimidazo [1, 2-a]piridina 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3, 6-dimetil-2- hidroximetilimidazo [1, 2-a]piridina acetato de [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3- metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il] -metilo 20 etilcarbonato de [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3- metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il] -metilo N,N-dimetilcarbamato de [8- (2, 6- dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il] - metilo feA^a-^^ a^?^a^Wsiiis^-B^aBBa^aiW».^ ,~.-.w.. 3-etilmalonato de 1- [ [8- (2, 6-dimetilbencilamino) - 3-metilimidazo [1, 2-a] -piridin-2-il] -metilo] ácido 4-[ [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a] -piridin-2-il] -metoxi] -4-oxobutanoico ácido 4- [ [8- (2-etil-6-metilbencilamino)-3-metilimidazo[l, 2-a]piridin-2-il] -metoxi] -4-oxobutanoico ácido 5-[ [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il] -metoxi] -5-oxopentanoico 2- (dimetilamino) -acetato de [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il] -metilo 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2, 3-dihidroximetilimidazo [1, 2-a]piridina. Preparación La presente invención también proporciona los siguientes procesos A y B para la manufactura de compuestos de la fórmula general I . El proceso A para la manufactura de los compuestos de la fórmula general I comprende los siguientes pasos: a) los compuestos imidazo [1, 2-a] piridina de la fórmula II ¿¿^^^¿^i ^^^^^^^^^^^^^^ en donde Y es un grupo alquilo inferior, R representa H, CH3 o un grupo éster tal como COOCH3, COOC2H5, etcétera, Xi es NH2 u OH y R5 es como el definido para la fórmula I, se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos 5 de la fórmula general III con compuestos de la fórmula general IV en donde Z es un grupo saliente tal como un grupo halógeno, 10 mesilo o tosilo. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones estándar en un disolvente tal como acetona, acetonitrilo, alcohol, N, -dimetilformamida, etcétera con o sin una base, b) los compuestos de la fórmula II se pueden hacer reaccionar con compuestos de la fórmula V en donde R2, R3 y R4 son como los definidos para la fórmula I y Zi es un grupo saliente, tal como un grupo halógeno, tosilo o mesilo, bajo condiciones estándar en un disolvente inerte, con o sin una base, para obtener los compuestos de la fórmula VI en donde R2, R3, R4' R5 y X son como los definidos para la fórmula I, Y es un grupo alquilo inferior y R es H, CH3 ó un grupo éster tal como COOCH3, COOC2H5, etcétera. c) La reducción de los compuestos de la fórmula general VI, e.g. utilizando hidruro de litio y aluminio o Red-Al en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, éter o tolueno, produce los compuestos de la fórmula general I en donde R6 es H. d) El sustituyente R6 de los compuestos de la fórmula I (R6 ? H) se pueden introducir mediante procedimientos de acilación estándar llevados a cabo en condiciones normales, e.g. haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula I en donde R6 es H, con un ácido, un haluro de ácido o el anhídrido de R6 (R6 ? H) .

El proceso B para la manufactura de los compuestos de la fórmula general I comprende los siguientes pasos: a) en compuestos de la fórmula I en donde R6 es H, el grupo hidroximetilo puede ser halogenado mediante métodos estándar en un disolvente inerte, para obtener el correspondiente grupo alometilo de la fórmula VII b) El sustituyente R6 de los compuestos de la fórmula I (R6 ? H) se puede introducir haciendo reaccionar los compuestos de la fórmula VII con el correspondiente ácido de R6 (R6 ? H) . La reacción se lleva a cabo en condiciones estándar en un disolvente inerte, con o sin una base. Uso médico 15 En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I para utilizarse en terapia, particularmente para usarse contra enfermedades inflamatorias gastrointestinales. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I en la manufactura de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico o para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales. Los compuestos de conformidad con la presente invención, por lo tanto, se pueden utilizar para la prevención y tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales y enfermedades relacionadas con el ácido gástrico, en mamíferos, incluyendo seres humanos, tales como gastritis, úlcera gástrica, úlcera duodenal, reflujo esofágico y síndrome de Zollinger-Ellison. Además, los compuestos se pueden utilizar para el tratamiento de otros trastornos gastrointestinales en donde es deseable un efecto antisecretorio gástrico, e.g. en pacientes con gastrinomas y en pacientes con hemorragia gastrointestinal superior aguda. También se pueden utilizar en pacientes que se encuentren en cuidado intensivo, preoperatorio y posoperatorio, para prevenir la aspiración de ácido y ulceraciones por estrés. La dosis diaria tipica de la sustancia activa varia dentro de un amplio rango y dependerá de diversos factores tales como, por ejemplo, los requerimientos individuales de cada paciente, la via de administración y la enfermedad. En general, las dosis orales y parenterales estarán dentro del rango de 5 a 1000 mg al dia de la sustancia activa. | j¿É&^^^^¿^^^^^Sá^í^| Formulaciones farmacéuticas En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen cuando menos un compuesto de la presente invención o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo. Los compuestos de conformidad con la presente invención también se pueden utilizar en formulaciones junto con otros ingredientes activos, e.g. antibióticos tales como amoxicilina. Para uso clínico, los compuestos de la presente invención se preparan en formulaciones farmacéuticas para administración oral, rectal, parenteral u otra via de administración. La formulación farmacéutica contiene un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo puede estar en forma de un sólido, semisólido o liquido, o una cápsula. Estas preparaciones farmacéuticas son otro objeto de la presente invención. Normalmente la cantidad de compuestos activos está entre 0.1 y 95% en peso de la preparación, de preferencia entre 0.1 y 20% en peso de la preparación para administración parenteral y de preferencia entre 0.1 y 50% en peso en preparaciones para administración oral.

SjáSSSSE* ~ En la preparación de formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención en forma de unidades de dosis para administración oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con ingredientes sólidos, en polvo, tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón, amilopectina, derivados de celulosa, gelatina u otro ingrediente adecuado, asi como agentes desintegrantes y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio y ceras de polietilenglicol. Después, la mezcla se procesa para obtener granulos o se comprime para formar tabletas . Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar con cápsulas que contienen una mezcla del compuesto o compuestos activos de la presente invención, aceite vegetal, grasa o cualquier otro vehículo adecuado para las cápsulas de gelatina blanda. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener granulos del compuesto activo. Las cápsulas de gelatina dura también pueden contener el compuesto activo en combinación con ingredientes sólidos en polvo tales como lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidón de papa, almidón de maiz, amilopectina, derivados de celulosa o gelatina. Las unidades de dosis para administración rectal se pueden preparar (i) en forma de supositorios que contienen la sustancia activa mezclada con una base grasa ^?¡¡lg¡¡i¡ i^^g¡ ^^ natural; (ii) en forma de una cápsula de gelatina rectal que contiene la sustancia activa mezclada con un aceite vegetal, aceite de parafina o cualquier otro vehículo adecuado para cápsulas de gelatina rectales; (iii) en forma de un microenema listo para usarse; o (iv) en forma de un microenema deshidratado para ser reconstituido en un disolvente adecuado justo antes de su administración. Las preparaciones liquidas para administración oral se pueden preparar en forma de jarabes o suspensiones, e.g. soluciones o suspensiones que contienen de 0.1 a 20% en peso del ingrediente activo y el resto consistiendo de azúcar o alcoholes de azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol. Si se desea, tales preparaciones liquidas pueden contener agentes colorantes, saborizantes, sacarina y carboximetilcelulosa u otro agente espesante. Las preparaciones liquidas para administración oral también pueden prepararse en forma de polvos deshidratados para ser reconstituidos con un disolvente adecuado antes de su uso. Las soluciones para administración parenteral se pueden preparar en forma de una solución de un compuesto de la presente invención con un disolvente farmacéuticamente aceptable, de preferencia en una concentración de 0.1 a 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener ingredientes estabilizantes y/o ingredientes para regular ^^^^^¿^¡¡^^^¿^í^^ ^^ rgBffi_rtmHpliípíi^T ^MÍi??í'l? .r ~*? el pH y se dividen en unidades de dosis en forma de ampolletas o frascos. Las soluciones para administración parenteral también se pueden preparar como preparaciones deshidratadas para ser reconstituidas con un disolvente adecuado, extemporáneamente antes de su uso. Los compuestos de conformidad con la presente invención también se pueden utilizar en formulaciones junto con otros ingredientes activos, e.g. para el tratamiento o profilaxis de trastornos que incluyen infecciones por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana. Estos otros ingredientes activos pueden ser agentes antimicrobianos, en particular: • Antibióticos ß-lactámicos tales como amoxicilina, ampicilina, cefalotina, cefaclor o cefixima; • macrólidos tales como eritromicina o claritromicina; • tetraciclinas tales como tetraciclina o doxiciclina; • aminoglucósidos tales como gentamicina, kanamicina o amikacina; • quinolonas tales como norfloxacina, ciprofloxacina o enoxacina; • otros tales como metronidazol, nitrofurantoina o cloranfenicol; o &Z £*•, ^-^¿^^^Ú Xf ? * ^*^*^ • preparaciones que contienen sales de bismuto tales como subcitrato de bismuto; subsalicilato de bismuto, subcarbonato de bismuto, subnitrato de bismuto o subgalato de bismuto. 5 Los compuestos de conformidad con la presente invención también se pueden utilizar junto o en combinación para administración simultánea, por separado o secuencial, con antiácidos tales como hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio e hidróxido de aluminio, o ácido alginico, o 10 junto con o en combinación para la administración simultánea, por separado o secuencial, con compuestos farmacéuticos que inhiben la secreción de ácido, tales como bloqueadores H2 (e.g. cimetidina, ranitidina) , inhibidores de la H+/K+-ATPasa (e.g. omeprazol, pantoprazol, 15 lansoprazol o rebeprazol), o junto con o en combinación para administración simultánea, por separado o secuencial, con compuestos gastroprocinéticos (e.g. cisaprida o mosaprida) . EJEMPLOS 20 1 . PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN Ej empl o 1 . 1 Síntesis de 8- (2f 6-dimet?lbencilamino) -2-hidroximetil -3- metilimidazo [1 ,2-a] -piridina A^^^.^^^.^^^^^^ ,^;..^^^^-...,.; , ,^^^8^^^-^^^^.^a^.s^^fa^^^ Se disolvió 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3- metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (5.2 g, 0.015 mol) en tetrahidrofurano (100 ml) y se agregó LiAlH4 (1.15 g, 0.03 mol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos, se añadió por goteo 1.15 ml de agua, seguido por 1.15 ml de hidróxido de sodio al 15% y después 3.45 ml de agua. Los sólidos se removieron por filtración y se lavaron bien con cloruro de metileno. El filtrado y los lavados se combinaron y el combinado se secó y los disolventes se removieron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de silice utilizando cloruro de metileno/metanol (10:2) como eluyente, produjo 3.2 g (73%) del compuesto del titulo. XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) : d 2.35 (s, 6H) 2.4 (s, 3H), 4.35 (d, 2H) , 4.5 (d, 2H) , 4.85 (t, 1H) , 4.9 (t, 1H) , 6.3 (s, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 7.55 (d, 1H) . Ej empl o 1 . 2 ^^Í^^t^teáfc¿¿?^faAc»^^la^a^<.i^i£&fe^^^ .,, - Síntesis de 8- (2-etil -6-metilbencilamino) -2- hidroximetil-3-metilimidazo[l ,2-a]piridina A una suspensión de LiAlH4 (0.24 g, 6.4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml, bajo una atmósfera de argón, se le agregó por goteo en un periodo de 30 minutos 8- (2-etil-6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1,2- a]piridin-2-carboxilato de etilo (1.1 g, 3.2 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadieron por goteo 0.24 ml de agua, seguidos por 0.24 ml de hidróxido de sodio al 15% y después 0.75 ml de agua. Los sólidos se removieron por filtración y se lavaron bien con tetrahidrofurano y con cloruro de metileno/metanol (9:1). El filtrado y los lavados se combinaron y el combinado se secó y los disolventes se removieron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de silice, utilizando cloruro de metileno/metanol (9:1) como eluyente. El tratamiento del residuo con acetonitrilo Ai^. y después de una filtración, se obtuvieron 0.76 g (77%) del compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.2 (t, 3H) , 2.3 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 2.75 (q, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.75 (bs, 1H), 5.45 (t, 1H) , 6.2 (d, 1H) , 6.75 (t, 1H) , 7.05-7.25 (m, 4H) . Ejemplo 1.3 Síntesis de 8- (2, 6-metilbencilamino) -3, 6-dimetil - 2-hidroximetilimidazo[l r2-a]piridina A una suspensión de LiAlH (0.19 g, 5.1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) bajo una atmósfera de argón, se le agregó por goteo en un periodo de 30 minutos 8- (2-etil-6-dimetilbencilamino) -3, 6-dimetilimidazo [1,2- 15 a]piridin-2-carboxilato de etilo (0.9 g, 2.6 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) . Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregaron por goteo 0.2 ml de agua, seguidos por 0.2 ml de hidróxido de sodio al 15% y después 0.6 ml de agua. Los sólidos se gga^g&s^ii^^^^^^^^si^kfa^^^^^^^^^^^^^ removieron por filtración y se lavaron bien con clpruro de metileno/metanol (1:1). El filtrado y los lavados se combinaron y el combinado se secó y los disolventes se removieron a presión 5 reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de silice utilizando cloruro de metileno/metanol (9:1) como eluyente. El tratamiento del residuo con acetonitrilo y después de una filtración, se obtuvieron 0.36 g (77%) del compuesto del titulo. 10 XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 2.35 (s, 6H) , 2.4 (s, 6H) , 4.35 (d, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 5.25 (t, 1H) , 6.1 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 4H) . Ej empl o 1 . 4 Síntesis de acetato de [8- (2, 6- 15 dimetilbencilamíno) -3 -metilimidazo [1 ,2-a]piridin-2-il] - metilo A una solución de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2- hidroximetil-3-metilimidazo [1, 2-a] -piridina (0.3 g, 1.0 20 mmol) y trietilamina (0.014 ml, 1.0 mmol) en cloruro de ^^7^,.^.,-,^. ,. -. ¿.^^ ^^ ,r.,,.. z:. . ?T. ^- .....^ -, , ^^^^^gl^^^^^^^^^^^^^^^^^^^&^ metileno (10 ml), se le agregó por goteo cloruro de acetilo (0.071 ml, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente. Se agregó agua y la fase orgánica se separó, se lavó con una solución de 5 bicarbonato de sodio, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente. La recristalización en éter dietílico produjo 0.16 g (47%) del producto deseado. 10 2H RMN (300 MHz, CDC13) : d 2.05 (s, 3H) , 2.4 (s, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 4.35 (d, 2H) , 4.95 (bs, 1H) , 5.2 (s, 2H) , 6.25 (d, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 7.3 (d, 2H) . Ej empl o 1 . 5 15 Síntesis de etilcarbonato de [8- (2, 6- dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1 ,2-a]piridin-2-il] - metilo Se disolvieron 8- (2, 6-dimetilimidazo-2- 20 hidroximetil-3-metilimidazo [1, 2-a]piridina (0.4 g, 1.3 ,^^^.a^^^ .-, -»^^^^^ ^^?í^^^^ ^£^^^^^^^ mmol) y cloroformiato de etilo (0.13 ml, 1.3 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Se añadió una cantidad adicional de cloroformiato de etilo (0.13 ml, 1.3 mmol) y la mezcla 5 de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio, la fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente y después de una cristalización en éter dietílico/éter de petróleo (1:2), se obtuvieron 0.11 g (23%) del compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.25 (t, 1H) , 2.4 (s, 6H) , 2.5 (s, 3H) , 4.15 (q, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.95 (bs, 1H) , 5.25 (2H), 6.25 (d, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H), 7.3 (d, 1H) . Ej empl o 1. 6 Síntesis de N,N-dimetilcarbamato de [8- (2, 6- dimetilbencilamino) 3-metil?midazo [1 ,2-a]piridin-2-il] - 20 metilo Se agregaron 8- (2, 6-diemtilbencilamino) -2- hidroximetil-3-metilimidazo[l, 2-a]piridina (0.1 g, 0.34 mmol), cloruro de dimetilcarbamilo (0.03 m, 0.34 mmol), 5 carbonato de sodio (0.1 g, 0.94 mmol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina, a acetonitrilo (15 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. Se agregó una cantidad adicional de cloruro de dimetilcarbamilo (0.15 ml, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 24 horas. Los sólidos se removieron por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como eluyente, obteniéndose 0.07 g (56%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 2.4 (s, 6H)', 2.5 (s, 3H), 2.85 (d, 6H), 4.35 (d, 2H) , 4.9 (bs, 1H) , 5.2 (s, 2H) , 6.25 (d, 1H), 6.75 (t, 1H) , 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.3 (d, 1H) . Ej empl o 1 . 7 '^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^M Síntesis de 3-etilmalonato de l -[[8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo[l ,2-a]piridin-2-il] -metilo Se agregaron 8- (2, 6-diemtilbencilamino) -2-hidroximetil-3-metilimidazo[l, 2-a] piridina (0.45 g, 1.5 mmol), cloruro de etilmalonilo (0.23 g, 1.5 mmol) y carbonato de sodio (0.32 g, 3.0 mmol) a cloruro de metileno (20 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando éter dietílico como eluyente y después de una cristalización en éter de petróleo, se obtuvieron 0.34 g (56%) del producto deseado. XH RMN (300 MHz, CDC13) . d 1.2 (t, 3H) , 2.4 (s, 6H9, 2.55 (s, 3H) , 3.4 (s, 2H) , 4.15 (q, 2H) , 4.35 (d, 2H) , 4.9 (t, 1H), 5.25 (s, 2H) , 6.25 (d, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H) . Ejemplo 1 . 8 * -as&^.j^ s^s^ Síntesis de ácido 4-*f[8- (2, 6-dimetilbencilamino) 3-metilimidazo[l,2-a]piridin-2-il) -metoxi] -4-oxobutanoico A una suspensión de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2-hidroximetil-3-metilimidazo[l, 2-a] piridina (0.2 g, 0.68 mmol) en acetonitrilo (10 ml), se le agregó hidruro de sodio (al 50% en aceite) (0.036 g, 0.75 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla se le agregó anhídrido succínico (0.1 g, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le agregó agua y el sólido que se formó se aisló por filtración y se lavó con acetonitrilo, para obtener 0.24 g (89%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 2.35-2.55 (m, 13H) , 4.35 (s, 2H) , 4.9 (bs, 2H) , 5.2 (s, 2H) 6.25 (d, 1H) , 6.8 (t, 1H), 7.07-7.1 (m, 3H) , 7.25 (d, 1H) . Ej empl o 1 . 9 Síntesis de ácido 4-[ [8- (2-etil-6- metilbenci lamino) -3-metilimidazo[l ,2-a]piridin-2-il] - metoxi] -4-oxobutanoico A una suspensión de 8- (2-etil-6-metilbencilamino) - 2-hidroximetil-3-metilimidazo [1, 2-a]piridina (0.47 g, 1.5 mmol) en acetonitrilo (20 ml) , se le agregó hidruro de sodio (al 50% en aceite) (0.081 g, 1.7 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. A la mezcla se le agregó anhídrido succínico (0.23 g, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 2M y el sólido que se formó se aisló por centrifugación. Después de lavar con agua y con acetonitrilo, se obtuvieron 0.51 g (82%) del producto deseado. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.2 (t, 1H) , 2.35-2.55 (m, 10H), 2.7 (q, 2H) , 4.3 (s, 2H) , 5.2 (s, 2H) , 6.25 (d, k 1H), 6.8 (t, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 7.3 (d, 1H) . Ejemplo 1 . 10 Síntesis de ácido 5-ffé- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo[l ,2-a]piridin-2-il] -metoxi J -5-oxopentanoico A una solución de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2-hidroximetil-3-metilimidazo[l, 2-a]piridina (0.3 g, 1.0 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se le agregó hidruro de sodio (al 50% en aceite) (0.054 g, 1.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A la mezcla se le agregó anhídrido glutárico (0.13 g, 1.1 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a extracción por partición en diclorometano y agua. El pH se ajustó a 4 con HCl 2M. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (94:6) como eluyente, produjo 0.034 g (8%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.75 (t, 2H) , 2.1 (t, 2H), 2.3 (t, 2H), 2.35 (s, 6H) , 2.45 (s, 3H) , 4.3 (s, 2H) , 5.2 (s, 2H), 5.5 (bs, 1H) , 6^ (d, 1H) , 6.8 (t, 1H) , 7.0- 7.15 (m, 3H) , 7.3 (d, 1H) . Ejemplo 1 . 11 Síntesis de 2- (dimetilamino) -acetato de [8- (2, 6- dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [l ,2-a]piridin-2-il ] - metilo Se agregaron 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2- clorometil-3-metilimidazo [1, 2-a]piridina (0.3 g, 1.0 mmol) y N,N-dimetilglicina (0.1 g, 1.0 mmol) a acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (10:2) como eluyente. La recristalización en acetonitrilo produjo 0.12 g (32%) del compuesto del titulo. LH RMN (300 MHz, CD3OD) : d 2.4 (s, 6H) , 2.55 (s, 3H) , 3.25 (s, 6H9, 3.85 (s, 2H) , 4.4 (s, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 6.5 (d, 1H) , 6.95 (t, 1H) , 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.6 (d, 1H) .

Ejemplo 1 . 12 Síntesis de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2,3- dihidroximetilimidazo [ 1 , 2-a] piridina A una solución enfriada en hielo de 2,3- 5 dicarboxilato de 8- (2, 6-diemtilbencilamino) -imidazo [1, 2- a]piridina (2.5 g, 6.3 mmol) en tolueno (100 ml) se le agregó Red-Al (14 ml, 45 mmol) (al 65% en tolueno) en un periodo de 3 horas. La temperatura se dejó elevar hasta la temperatura ambiente y después se agregó una solución de sal de Rochell (35 g de tartrato de sodio y potasio en 250 ml de H20) . La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/alcohol isopropílico (4:1) produjo 0.09 g (5%) del producto deseado. ?H RMN (300 MHz, CDC13) : d 2.4 (s, 6H) , 4.45 (s, 2H) , 4.7 (s, 2H) , 4.95 (s, 2H) , 6.5 (d, 1H) , 6.9 (t, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 7.75 (d, 1H) . 2. PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS 20 Ejemplo 2. 1 ¡&g&Í^^^^^^^^^^^ ?^^T^A¿j^^^^^¿ Síntesis de 2-carboxilato de 8-amino-3-metilimidazo [1 ,2-a]piridina Una solución de 2, 3-diaminopiridina (6.8 g, 62 mmol) y etiléster del ácido 3-bromo-2-oxobutírico (13 g, 62 mmol) en 1, 2-dimetoxietano (150 ml) se sometió a reflujo durante 2 horas. Se añadió carbonato de sodio (6.5 g, 62 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas. Los sólidos se aislaron por filtración y se lavaron con diclorometano/metanol (10:1). El filtrado y los lavados se combinaron y los disolvente se removieron a presión reducida. El residuo oleoso se lavó con éter de petróleo y se purificó dos veces por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 1) diclorometano/metanol (10:1) y 2) acetato de etilo como eluyente, para obtener 4.6 g (34%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.45 (t, 3H) , 2.75 (s, H), 4.5 (q, 2H) , 4.65 (bs, 2H) , 6.35 (d, 1H) , 6.7 (t, 1H) , 7.35 (d, 1H) . Ejemplo 2. 2 Síntesis de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo fl ,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo Se agregaron 8-amino-3-metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (4.6 g, 21 mmol), cloruro de 2,6-dimetilbencilo (3.2 g, 21 mmol), carbonato de sodio (4.4 g, 42 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio, en acetonitrilo (50 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se sometió a reflujo durante 1 hora. Los sólidos se removieron por filtración y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol (10:1) como eluyente y después de una cristalización en acetato de etilo, se obtuvieron 4.0 g (56%) del producto deseado. ?E RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.4 (t, 3H) , 2.4 (s, 6H) , 2.75 (s, 3H) , 4.35 (d, 2H) , 4.45 (q, 2H) , 5.15 (t, 1H) , 6.25 (d, 1H) , 6.85 (t, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H) . Ej empl o 2.3 Síntesis de 8- (2-etil -6-metilbencilamino) -3- metilimidazofl ,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo A una mezcla en agitación de 8-amino-3- metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1.53 g, 7.0 mmol) en metanol (25 ml) se le agregaron 2-etil-6- metilbenzaldehido (1.1 g, 7.1 mmol), cloruro de zinc (II) (1.1 g, 8.0 mmol) en metanol (10 ml) y cianoborohidruro de sodio (0.5 g, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadió trietilamina (2.5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por 5 cromatografía en columna de gel de sílice, dos veces, utilizando 1) cloruro de metileno/metanol (95:5) y 2) heptano/éter isopropílico (1:5) como eluyente, produjo 0.2 g (8%) del compuesto del titulo. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.25 (t, 3H) , 1.4 (t, 3H) , 2.4 (s, 3H) , 2.65-2.8 (m, 5H) , 4.35 (d, 2H) , 4.45 (q, 2H) , 5.15 (t, 1H) , 6.25 (d, 1H) , 6.85 (5, 1H) , 7.05-7.2 (m, 3H) , 7.35 (d, 1H) . Ej empl o 2. 4 Síntesis de 8-amino-3 , 6-dimetilimidazo [1 ,2- 15 a]piridin-2-carboxilato de etilo Una solución de 2, 3-diamino-5-metilpiridina (2.3 g, 19 mmol) y etiléster del ácido 3-bromo-2-oxobutírico (4.3 g, 21 mmol) en etanol (25 ml) se sometió a reflujo durante 20 horas. Se añadió carbonato de sodio (2.6 g, 25 mmol) y la mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con etanol. El filtrado y los lavados se combinaron y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó dos veces con una solución de carbonato de sodio y dos veces con agua.

La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a ¿^ij^^^^j^^^^^^^^^¡^¿g¿^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^* presión reducida. ia purificación del residuo por cromatografía en columna' de gel de sílice utilizando cloruro de metileno/metanol (9:1) como eluyente, produjo 1.3 g (30%) del compuesto del título en forma de un aceite. XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.4 (t, 3H) , 2.25 (s, 3H) , 2.7 (s, 3H) , 4.45 (q, 2H) , 4.75 (bs, 2H) , 6.2 (s, 1H) , 7.1 (s, 1H) . Ej empl o 2. 5 Síntesis de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3, 6-dimetilimidazo[l ,2-a] -piridin-2-carboxilato de etilo Se agregaron 8-amino-3, 6-dimetilimidazo [1, 2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1.3 g, 5.6 mmol), cloruro de 2, 6-dimetilbencilo (0.9 g, 6.2 mmol), carbonato de potasio (1.5 g, 11 mmol) y yoduro de sodio (0.1 g, 0.6 mmol) a acetonitrilo (15 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, se lavó dos veces con agua y la fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo (2:1) como eluyente, produjo 0.9 g (47%) del compuesto del título en forma de un aceite. XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 1.35 (t, 3H) , 2.4 (s, ^^^^^^^ ,^.._f , „^fe^^^^^^^^^v,,..^ 3H), 2.45 (s, 6H), 2.7 (s, 3H) , 4.35 (d, 2H) , 4.4 (q, 2H) , 5.05 (t, 1H) , 6.1 (s, 1H), 7.05-7.2 ( , 4H) . Ejemplo 2. 6 Síntesis de 8-aminoimidazo[l ,2-a]piridin-2,3-dicarboxilato de dietilo Una solución de 2, 3-diaminopiridina (13.1 g, 0.12 mol), dietiléster del ácido 2-bromo-3-oxosuccínico ( 31 g, 0.12 mol) y carbonato de sodio (13.2 g, 0.12 mol) en 1,2-dimetoxietano (200 ml) se sometió a reflujo durante 20 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en cloruro de metileno y se filtró a través de gel de sílice. El filtrado se evaporó a presión reducida para obtener 10.9 g (33%) del compuesto del título en forma de un aceite. XH RMN (300 MHz, CD30D) : d 1.5 (t, 6H) , 4.5 (q, 4H) , 7.15 (d, 1H), 7.3 (t, 1H) , 8.75 (d, 1H) . Ejemplo 2. 7 Síntesis de 8- (2 , 6-dimetilbencilamino) -imidazo [1 ,2-a]piridin-2 , 3 -dicarboxilato de dietilo Se agregaron 8-aminoimidazo [1, 2-a]piridin-2, 3-dicarboxilato de dietilo (2.8 g, 10 mmol), cloruro de 2,6-dimetilbencilo (1.9 g, 12 mmol), carbonato de potasio (2.0 g, 15 mmol) y yoduro de sodio (0.22 g, 1.5 mmol), a acetonitrilo (100 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 20 horas. Se agregó cloruro de metileno a la mezcla de reacción fría y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando cloruro de metileno 5 como eluyente, produjo 2.5 g (63%) del compuesto del título. H RMN (300 MHz, CDC13) : d 1.3-1.45 (m, 6H) , 2.35 (s, 6H), 4.3 (d, 2H), 4.35-4.45 (m, 4H) , 5.05 (t, 1H) , 6.45 (d, 1H) , 6.95-7.15 (m, 4H) , 8.55 (d, 1H) . 10 Ejemplo 2. 8 Síntesis de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2- clorometil -3-metilimidazo[l ,2-a]piridina A una solución de 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2- hidroximetil-3-metilimidazo [1, 2-a]piridina (1.0 g, 3.4 15 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) , se le agregó por goteo cloruro de tionilo (0.5 g, 3.4 mmol) disuelto en cloruro de metileno (10 ml) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 5°C. La mezcla se lavó con una solución saturada de bicarbonato, la fase orgánica se 0 separó, se secó (Na2S04) y se evaporó a presión reducida, para obtener 1.0 g (93%) del compuesto del título. *H RMN (300 MHz, CDC13) : d 2.4 (s, 6H) , 2.5 (s, 3H), 4.35 (d, 2H), 4.75 (s, 2H) , 4.9 (bs, 1H) , 6.25 (d, 1H) , 6.8 (t, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.25 (d, 1H) .

"^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ PRUEBAS BIOLÓGICAS ' *•* 1 . Experimentos in vitro Inhibición de la secreción de ácido en glándulas gástricas de conejo aisladas Se midió el efecto inhibitorio sobre la secreción de ácido in vi tro, en glándulas gástricas de conejo aisladas, de la manera descrita por Berglindh et al . (1976) Acta Physiol. Scand. 97, 401-414. Determinación de la actividad de i , K -ATPasa Se incubaron vesículas de membrana (de 2.5 a 5 µg) durante 15 minutos a +37°C en Pipes 18 mM/solución reguladora Tris pH 7.4, conteniendo MgCl2 2 mM, KCl 10 mM y ATP 2 mM. La actividad de la ATPasa se estimó en forma del fosfato inorgánico liberado del ATP, de la manera descrita por LeBel et al . (1978) Anal. Biochem. 85, 86-89. 2. Experimentos in vivo Efecto inhibi torio de la secreción de ácido en ratas hembra Se utilizaron ratas hembra de la raza Sprague-Dawly. Estas fueron canuladas en el estómago (lumen) y en la parte superior del duodeno para recoger las secreciones gástricas y para la administración de las sustancias de prueba, respectivamente. Se permitió un periodo de recuperación de 14 días después de la cirugía, antes de iniciar la prueba.

Antes de realizar las pruebas secretorias, los animales fueron privados de alimento pero no de agua durante 20 horas. El estómago se lavó repetidas veces a través de la cánula gástrica con agua corriente (+37°C) y con 6 ml de Ringer-Glucosa administrada por vía subcutánea. La secreción de ácido fue estimulada mediante una infusión durante 2.5-4 horas (1.2 ml/h, por vía subcutánea) de pentagastrina y carbacol (20 y 110 nmol/kg-h, respectivamente) , tiempo durante el cual las secreciones gástricas fueron colectadas en fracciones de 30 minutos. Las sustancias de prueba o el vehículo se administraron ya sea 60 minutos después de iniciada la estimulación (administración intravenosa e intraduodenal, 1 ml/kg) ó 2 horas antes de iniciar la estimulación (dosis oral, 5 ml/kg, cánula gástrica cerrada) . El intervalo de tiempo entre la dosificación y la estimulación se puede incrementar con el fin de estudiar la duración de la acción. Se titularon muestras de jugo gástrico hasta pH 7.0 con NaOH, 0.1M, y la salida de ácido se calculó como el producto del volumen de titulación por la concentración. Otros cálculos se basaron en las respuestas promedio de grupos de 4 a 6 ratas. En el caso de la administración durante la estimulación, la salida de ácido durante los periodos posteriores a la administración de la sustancia de prueba o del vehículo, se expresó como respuestas fraccionadas, estableciendo en 1.0 la salida de ácido en el periodo de 30 minutos precedentes a la administración. El porcentaje de inhibición se calculó a partir de las respuestas fraccionadas inducidas por el 5 compuesto de prueba y el vehículo. En el caso de la administración antes de la estimulación, el porcentaje de inhibición se calculó directamente de la salida de ácido registrada después del compuesto de prueba y del vehículo. Biodisponibilidad en ratas 0 Se utilizaron ratas adultas de raza Sprague- Dawley. De uno a tres días antes de los experimentos, todas las ratas fueron preparadas por canulación de la arteria carótida izquierda bajo anestesia. Las ratas utilizadas para experimentos intravenosos también fueron 5 canuladas en la vena yugular (Popovic (1960) J. Appl. Physiol. 15, 727-728). Las cánulas se exteriorizaron por la nuca. Se tomaron muestras de sangre (de 0.1 a 0.4 g) repetidas veces de la arteria carótida a intervalos de 0 hasta 5.5 horas posteriores a la dosis administrada. Las muestras se congelaron hasta realizar los análisis del compuesto de prueba. La biodisponibilidad se evaluó calculando el cociente entre el área bajo la curva (ABC) de sangre/área 5 bajo la curva de concentración plasmática después de (i) ^^^tó^^^^^^^^^^^^^^^^^^á^^^ administración intraduodenal (i.d.) o para la administración oral (p.o.) y (ii) administración intravenosa (i.v.), en las ratas o perros, respectivamente. El área bajo la curva (ABC) de concentración 5 sanguínea versus tiempo se determinó por la regla trapezoidal log/lineal y se extrapoló al infinito dividiendo la última concentración de sangre determinada entre la constante del índice de eliminación en la fase terminal. La biodisponibilidad sistémica (%F) después de 10 la administración intraduodenal u oral, se calculó de la siguiente manera * (%)F = (ABC (p.o. ó i.d.)/ABC (i.v.)) x 100. Inhibición de la secreción de ácido gástrico y biodisponibilidad en perros conscientes 15 Se utilizaron perros de raza Labrador cobrador o Harrier, de ambos sexos. A éstos se les colocaron fístulas duodenales para la administración de los compuestos de prueba o del vehículo y una fístula gástrica canulada o en la bolsa de Heidenhaim para la colección de la secreción 20 gástrica. Antes de las pruebas secretorias, los animales fueron sometidos a ayuno durante aproximadamente 18 horas, pero se les permitió tomar agua con libertad. La secreción de ácido gástrico se estimuló por hasta 6.5 horas mediante 25 una infusión de diclorhidrato de histamina (12 ml/h) a una H¡g 8g±--—-—^ -¡ a¡ ^^^^ÉS^^^^ ^^^^ ^^ía^^^ ^^^ dosis que producía aproximadamente el 80% de la respuesta secretoria máxima individual, y se colectó el jugo gástrico en fracciones consecutivas de 30 minutos. La sustancia o vehículo se administró por vía oral, i.d. ó i.v., de 1 a 5 1.5 horas después de iniciar la infusión de histamina, en un volumen de 0.5 ml/kg de peso corporal. En el caso de la administración oral, se debe señalar que el compuesto de prueba se administró en el estómago principal secretor de ácido de la bolsa de Heidenhaim en perros. 10 La acidez de las muestras de jugo gástrico se determinó por titulación hasta pH 7.0 y se calculó la salida de ácido. La salida de ácido en los periodos de colección después de la administración de la sustancia de prueba o del vehículo, se expresó como respuestas 15 fraccionadas, estableciendo la salida de ácido en la fracción precedente a la administración en 1.0. El porcentaje de inhibición se calculó a partir de las respuestas fraccionadas inducidas por el compuesto de prueba y el vehículo. 20 Las muestras de sangre para el análisis de la concentración del compuesto de prueba en el plasma, se tomaron a intervalos de hasta 4 horas después de la dosis. El plasma se separó y se congeló dentro de un periodo de 30 minutos posteriores a la colección y posteriormente se 25 analizó. La biodisponibilidad sistémica (%F) después de la ~í 5 "* ** *** ** - *-*-*- 3&í ^^üHf^ 62¡? iUá~ai r .. administración oral o i.d., se calculó de la manera anteriormente descrita en el modelo en ratas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es (a) H, (b) CH3, o (c) CH2OH, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es (a) H, o (b) halógeno; R5 es (a) H, o

A«¿^^I^Í^aa^teaa (b) alquilo,,de 1 a 6 átomos de carbono; R6 es '"*- (a) H, (b) alquilcarbonil© de 1 a 6 átomos de carbono, (c) cicloalquilcarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, en el cual el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (d) Aril-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el radical arilo representa un grupo fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -C00- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (e) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (f) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono,

(g) arilcarbonilo en el cual el grupo arilo representa fenilo, pipdilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (h) cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (i) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (j) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de

1 a 6 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (k) un grupo carbamoilo de la fórmula

en donde R7, R8 son iguales o diferentes y representan H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (1) R9- (alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , en donde R9 es HOC=0-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -O- C=0-, ó un grupo amino de la fórmula

-^^^^^z¿a¡ i^¿ en donde R7, R8 son iguales o diferentes y representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (m) R9-alquilcarbonilo (de 1 a 6 átomos de 5 carbono) hidroxilado, (n) R9-alquenilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, X es (a) NH, o 10 (b) O.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es 15 (a) CH3, o (b) CH2OH, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R" es 20 (a) H, o (b) halógeno ; R5 es (a) H, o (b) aallqquuiilloo dde 1 a 6 átomos de carbono;

R6 es (a) alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (b) cicloalquilcarbonilo de 3 a 7 átomos de carbono, en el cual el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (c) Aril-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el radical arilo representa un grupo fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (d) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono- alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (e) alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (f) arilcarbonilo en el cual el grupo arilo representa fenilo, piridilo, tienilo o furanilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), (g) cicloalquil de 3 a 7 átomos de carbono-

alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el. grupo cicloalquilo está pcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, -COOH ó -COO- (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , (h) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (i) alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono-alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, (j) un grupo carbamoilo de la fórmula o -^ N Rß en donde R7, R8 son iguales o diferentes y representan H, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (k) R9- (alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono) , en donde R9 es HOC=0-, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -O-C=0-, ó un grupo amino de la fórmula

fr* pwPtittt Éatfü en donde R7, R8 son iguales o diferentes y representan H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (1) R9-alquilcarbonilo (de 1 a 6 átomos de carbono) hidroxilado, (m) R9-alquenilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, X es (a) NH, o (b) O.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque R1 es CH3 ó CH2OH; R2 es CH3 ó CH2CH3; R3 es CH3 ó CH2CH3; R4 es H, Br, Cl o F; R5 es H ó CH3, acetato de [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metili idazo [1, 2-a] piridin-2-il] -metilo; etilcarbonato de [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il] -metilo; N-N-dimetilcarbamato de [8- ( 2 , 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a] pipdin-2-il] -metilo; 3-etilmalonato de 1- [ [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a] piridin-2-il] -metilo] ; ácido 4- [ [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il] -metoxi] -4-oxubutanoico;
ácido 4- [ [8- (2-etil-6-metilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a]piridin-2-il] -metoxi] -4-oxobutanoico; ácido 5- [ [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a] -piridin-2-il] -metoxi] -5-oxopentanoico; 2- (dimetilamino) -acetato de [8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3-metilimidazo [1, 2-a] -piridin-2-il] -metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. . 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2, 3-dihidroxi-metilimidazo [1, 2-a] piridina; 8- (2-etil-6-metilbencilamino) -2-hidroximetil-3-metili idazo [1, 2-a]piridina; 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -2-hidroximetil-3-metilimidazo [1, 2-a] piridina; 8- (2, 6-dimetilbencilamino) -3, 6-dimetil-2-hidroximetilimidazo [1, 2-a] piridina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5. Un producto caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y cuando menos un agente antimicrobiano en forma de preparación combinada, para la administración simultánea, por separado o secuencial, en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales .
6. Un producto caracterizado porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y cuando menos un inhibidor de la bomba de protones, en forma de una preparación combinada, para administración simultánea, por separado o secuencial, en la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general III

en donde Xi es NH2 u OH y R5 es como el definido para la fórmula I, con compuestos de la fórmula general IV

en donde Z es un grupo saliente, Y es un grupo alquilo inferior y R es H, CH3 o un grupo éster, en un disolvente inerte bajo condiciones estándar, para obtener un compuesto de la fórmula II

^^jtogÉM b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V

en donde R2, R3 y R4 son como los definidos para la fórmula

I y Zi es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula

II bajo condiciones estándar, en un disolvente inerte, con o sin una base, para obtener un compuesto de la fórmula VI

en donde R , R , R ' R y X son como los definidos para la fórmula I, Y es un grupo alquilo inferior y R es H, CH3 ó un grupo éster, c) reducir un compuesto de la fórmula general VI, en un disolvente inerte para obtener un compuesto de la fórmula general I en donde R6 es H,

e > ^i**^ ^~*~ - ,. ~ ^^^7^^^^. T .^^^..^ ^^^k^^ ^ d) introducir el sustituyente R6 de la fórmula I (R6 ? H) mediante procedimientos de acilación estándar, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula I en donde R6 es H, con el ácido, haluro de ácido o anhídrido de R6 (R6

5 ? H) .
8. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende: a) halogenar el grupo hidroximetilo de un 10 compuesto de la fórmula I en donde R6 es H, para obtener el correspondiente grupo halometilo de la fórmula VII, por los métodos estándar,

b) introducir R6 de la fórmula I (R6 ? H)

15 haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII con el correspondiente ácido de R6 (R6 ? H) , bajo condiciones estándar.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se usa en terapia.
10. Una formulación farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 como ingrediente activo, en combinación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico.
12. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos que incluyen infecciones por Helicobacter pylori de la mucosa gástrica humana, caracterizado porque el compuesto está adaptado para ser administrado en combinación con cuando menos un agente antimicrobiano .
14. Una formulación farmacéutica para utilizarse en la inhibición de la secreción de ácido gástrico, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
15. Una formulación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias gastrointestinales, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
16. Una formulación farmacéutica para utilizarse en el tratamiento o profilaxis de trastornos que incluyen infecciones por Helicobacter pyl ori de la mucosa gástrica humana, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con cuando menos un agente antimicrobiano.