MXPA01001777A - Inhibidores y tratamiento del virus de la hepatitis b y el flavivirus por la helioxantina y sus analogos. - Google Patents
Inhibidores y tratamiento del virus de la hepatitis b y el flavivirus por la helioxantina y sus analogos.Info
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Abstract
Esta invencion se refiere a farmacos antivirales tales como la Helioxantina y sus analogos. Los presentes compuestos pueden ser utilizados solos o en combinacion con otros farmacos para el tratamiento del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. Ademas, los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden ser utilizados para prevenir el hepatoma secundario a la infeccion del virus asi como otras infecciones o estados de enfermedad los cuales sean secundarios para la infeccion del virus.
Description
INHIBICIÓN Y TRATAMIENTO DEL VIRUS DE IA HEPATITIS B Y EL FLAVXVIRUS POR LA HELIOXANTINA Y SUS ANÁLOGOS
Campo de la Invención
Esta invención se refiere a los fármacos antivirales tales como la Helioxantina y sus compuestos análogos. Estos compuestos pueden ser utilizadas solos o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de lo siguiente: el virus de la Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC) , la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, la Encefalitis Japonesa, el Virus West Nile y los flavivirus relacionados. Además, los compuestos de acuerdo con La presente invención pueden ser utilizados para prevenir el hepatoma secundario para la infección del virus asi como otras infecciones o estados de enfermedad los cuales son secundarios con respecto a la infección del virus .
Antec dentes de la Invención
La infección del virus de la Hepatitis B es un problema principal de salud en todo el mundo. El VHB es un agente causante de la forma de hepatitis tanto aguda como Ref.127394 crónica. Más de 300 millones de personas en todo el mundo son portadores crónicos del VHB. Tipicamente, el huésped humane no se percata de la infección y la infección del VHB conduce a la hepatitis aguda y al daño del higado, al dolor abdominal, a la ictericia y los niveles elevados en la sangre de ciertas enzimas. Adicionalmente, el VHB contribuye a la formación del carcinoma hepatocelular y solamente tiene el segundo lugar con respecto al tabaco como una causa del cáncer humano. El mecanismo por el cual el VHB induce el cáncer es desconocido, aunque se ha postulado que el mismo desencadena directamente el desarrollo de los tumores o desencadena indirectamente la formación de los tumores por medio de la inflamación crónica, la cirrosis y la regeneración de las células asocis.das con la infección. El VHB pertenece al género del hepadnavirus en la familia hepadnaviridae . El genoma del VHB consiste de un ADN parcialmente de doble hebra, circular, de aproximadamente 3200 pares base que codifica siete proteínas virales. El gen de la polimerasa se superpone completamente sobre los genes PreSl, PreS2 y S de la envoltura viral y particularmente se superpone sobre los genes X y del núcleo. La envoltura del VHB consiste de tres proteínas y sus derivados glicosilados. Las tres proteínas, la pequeña (S), la intermedia (M) y la grande (L) , son las proteínas superficiales de la hepatitis B (HBs) que contienen la secuencia del gen S. Otras proteínas tales como los MHBs contienen la secuencia de PreS2. El gen del núcleo contiene la proteína de la nucleocapsida (183-185 aa) y el antigeno del núcleo de la hepatitis B. La región del prenúcleo, corriente arriba de la región del núcleo, consiste de 87 nucleótidos que codifican 29 aminoácidos y está en fase con la región del núcleo. Los primeros 19 aminoácidos de la región del prenúcleo actúan como una señal para la translocación de la membrana y la secreción eventual del producto del gen del prenúcleo, el antígeno Hbe. Aunque es un virus del ADN, el VHB requiere la transcripción inversa a través de la formación de un compuesto intermedio del ARN de la hebra (+) . La transcriptasa inversa tiene una capacidad pobre de lectura de prueba y esto conduce a una velocidad elevada de la incorporación errónea del nucleótido; los cálculos sugieren que esta replicación propensa al error conduce a un reemplazo, deleción o inserción de un punto por 1000 a 100,000 nucleótidos copiados. Adicionalmente, otras mutaciones en el prenúcleo, el núcleo y en el PreS y el S, también dan al virus de la Hepatitis B una ventaja selectiva en la adquisición de la resistencia al fármaco.
La mejor defensa hasta la fecha ha sido la vacunación. Se han desarrollado vacunas derivadas del suero humano a través de la ingeniería genética. Aunque la vacuna se ha encontrado que va a ser efectiva, la producción ha sido impedida por el suministro limitado del suero humano a partir de los portadores crónicos y un proceso de purificación largo y costoso. Además, cada lote de la vacuna debe ser probado en chimpancés para asegurar su seguridad. Adicionalmente, las vacunas no ayudan a los pacientes ya infectados con el virus. Se han hecho grandes esfuerzos para desarrollar tratamientos útiles clínicamente para la hepatitis B pero los mismos han sido recompensados con un éxito limitado. Por ejemplo, la interferona y varios análogos de nucleosidos han mostrado una velocidad de cura relativamente baja de la hepatitis B y los mismos frecuentemente han producido serios efectos adversos, la 2' , 3' --didesoxicitidina (ddC) ha tenido una toxicidad elevada sobre el sistema nervioso central y periférico. Otro análogo de nucleósido, el ara-AMP, se encontró que suprime temporalmente la infección por VHB pero también se ha mostrado que va a ser extremadamente tóxico. Los derivados de ciclopentil purina también han demostrado una actividad antiviral. El proceso para preparar tales composiciones se ha descrito en las patentes U.S. Nos. 4,999,428 y 5,015,739. Adicionalmente, Onishi, en la Patente U.S. No. 5,777,116 ha descrito un método para fabricar los derivados de ciclopropano que incluyen el grupo de xantin-9-ilo. Schinazi y colaboradores, en la Patente U.S. no.
5,684,010, ha producido nucleósidos de beta-D-dioxolano enanti-oméricamente puros los cuales muestran una actividad selectiva anti-hepatitis B. Adicionalmente, Lin y colaboradores, en la Patente U.S. No. 5,830,881, han descubierto que ciertos análogos de didesoxinucleósido los cuales contienen una porción de ribofuranosilo que tiene una configuración L en lugar de la configuración D usual, mostraron una inhibición potente de la replicación viral. Sin embargo, a diferencia de otros análogos del nucleósido, estos análogos han mostrado una toxicidad muy baja con respecto a las células del huésped tales como las de un anima L o un ser humano. En el pasado, los análogos de nucleótidos anti-VHB tales como 3TC, PCMEA, y amd PCV han sido utilizados en los ensayos clínicos. Sin embargo, algunos pacientes infec :ados con el VHB frecuentemente experimentan una recurrencia del VHB después de un periodo de tratamiento con el 3TC o el PCV; esta recurrencia se debe al surgimiento de la resistencia viral. Adicionalmente, el VHB resistente a 3TC, por ejemplo, llega a ser resistente de manera cruzada con respecto a otros análogos de nucleótidos anti-VHB. Hostetler, en la patente U.S. No. 5,817,638, ha producido análogos de nucleósidos tales como la 2', 3'-didesoxicitosina, los cuales están enlazados a través de un fosfato en 5' del grupo de pentosa a los lípidos seleccionados tales como la dioleoilfosfatidilcolina. La naturaleza lipofílica proporciona una ventaja sobre el uso del análogo del nucleósido solo y hace posible incorporarlos en la estructura laminar de los liposomas. Esta íorma hace posible que ellos sean tomados o absorbidos por las células del hígado las cuales colectan el virus de la hepatitis B. Se han descrito procedimientos por Holly y colaboradores, en las Patentes U.S. Nos. 5,142,051, 5,641,763 y 5,869,467 para la producción de los derivados de N- (2-fosfonilmetoxietilo) y N- (3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropilo) de la pirimidina y las bases de purina. Estos compuestos también podrían incluir el grupo de xantin-9-ilo. Estos compuestos son considerados como análogos acíclicos de los nucleósidos en los cuales la porción del azúcar del nucleósido es reemplazada por una cadena de carbón substituida que lleva los grupos hidroxi. Aunque los compuestos desarrollados por Holly y otros no han sido probados específicamente contra los virus de la hepatitis B, los mismos han mostrado una actividad antiviral in vitro contra otros virus del ADN tales como los virus del herpes. Otros análogos que muestran la actividad del virus anti-hepatitis B incluyen los derivados de fosfonometiloximetil purina y pirimidina como se describió por Kim y colaboradores en las Patentes U.S. Nos. 5,726,174 y 5,837,871. Chang y colaboradores, por otra parte, en la Patente U.S. No. 5,929,038, han desarrollado un compuesto de anti-VHB que es un compuesto de aglicona iridoide producido a partir de los glicósidos iridoides paternales los cuales son compuestos monoteropenoides derivados de las plantas medicinales. Además de inhibir la síntesis del ADN del V-íB, estos compuestos también protegen al hígado del daño hepático tal como aquel inducido por la intoxicación con tetracloruro de carbono. En el pasado, los análogos del nucleótido anti-VHB tales como 3TC (L(-)SddC), PCMEA, amd PCV han sido utilizados en ensayos clínicos. Sin embargo, algunos pacientes infectados con el VHB frecuentemente experimentan una recurrencia del VHB después de un período de tratamiento con 3TC o PVC; esta recurrencia se debe al surgimiento de la resistencia viral. Adicionalmente, el VHB resistente a 3TC, por ejemplo, llega a ser resistente de
y¡¡^ $ ¡ manera cruzada con respecto a otros análogos del nucleótido anti-VHB. Las flavivirus pertenecen al género Flavivirus de la familia Togaviridae. De acuerdo con la taxonomía del virus, aproximadamente 50 virus incluyen el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. Los virus que pertenecen al género Flavivirus son llamados simplemente flavivirus. Los flavivirus son agentes de la enfermedad infecciosa y predominan en Asia y África del Este, Sudeste y del Sur, aunque los mismos pueden ser encontrados en otras partes del mundo también. El virus de la encefalitis japonesa es el agente causante de la encefalitis Japonesa (JE) . La velocidad de mortalidad del JE es más bien elevada y la enfermedad lleva secuelas pesadas. Aunque encontrada en el Japón, la enfermedad se ha difundido a otras partes del Asia y ahora es encontrada predominantemente fuera del Japón,, principalmente en el Sur y Sudeste del Asia. Los virus del dengue son los agentes causantes de la fiebre del dengue/fiebre hemorrágica del dengue. La infección con los virus del dengue es un problema principal de saLud pública en los países tropicales, especialmente en el Sudeste de Asia y el Pacífico Oeste, pero los virus del
.-««--W-M dengue también se pueden encontrar en América. Debido a que el virus del dengue es transmitido a los seres humanos por medio del mosquito Aedes aegypti, no se esperaba que en los países tropicales y subtropicales, en particular, aquellos en el Sudeste del Asia sean altamente endémicos para el dengue. Un problema creciente y de interés general para los funcionarios de la salud pública ha sido la presentación de complicaciones severas las cuales surgen de las infecciones virales del dengue. Tanto la fiebre hemorrágica del dengue (DHF) como el síndrome del choque
(DSS) son consecuencias clínicas relacionadas con la presencia de una inmunidad preexistente con respecto a un serotipo del virus del dengue heterólogo. La fiebre hemorrágica del dengue está caracterizada inicialmente por una enfermedad febril menor que dura aproximadamente 3-5 dias. El paciente puede deteriorarse en la defervescencia en la siguiente fase del síndrome con los desórdenes hemostáticos y la permeabilidad vascular incrementada acompañada frecuentemente por un sangrado interno y choque. Tantos como 1.5 millones de niños se ha reportado que han sido hospitalizados con 33,000 muertes de este síndrome desde que el mismo fue reconocido primero en Tailandia en los años 1950. El DHF/DSS sin embargo ha continuado persistiendo en el Sur de Asia. El DHF/DSS también es encontrado en un número de países tropicales o casi tropicales, incluyendo Cuba, Burma, Indonesia, India, Maldivas, Sri Lanka y las Islas del Pacífico Sur. Los brotes del dengue están asociados usualmente con una densidad de los vectores de mosquitos, en particular, Aedes aegypt.i. Los virus del dengue pueden ser divididos en 4 serot:.pos los cuales son muy similares antigénicamente entre sí, pero los cuales difieren lo suficiente para producir una protección cruzada solo parcial después de la infección de un serotipo. Tal infección por un serotipo por lo tanto, no proporciona inmunidad durante toda la vida a los otros serotipos. Los enfoques de la vacuna para prevenir las infecciones del dengue no han tenido éxito hasta la fecha. La hepatitis viral aguda es una enfermedad la cual puede conducir a un daño crónico del higado. La misma es diagnosticada clínicamente por un conjunto bien definido de síntomas del paciente, incluyendo la ictericia, la sensibilidad hepática y un incremento en los niveles del suero de la alanina aminotransferasa y la aspartato amino':ransferasa. Durante muchos años, el agente de la hepatitis diferente de A, diferente de B (NANBH) permaneció elusivo. Ahora se ha establecido que muchos casos de NANBH son provocados por un virus distinto llamado virus de la hepatitis C (VHC) . Colacino y colaboradores en las Patentes U.S. Nos. 5,821,242 y 5,891,874, han desarrollado una serie de 5 compuestos de bencimidazol los cuales inhiben la replicación en otros flavivirus tales como la hepatitis C interfiriendo con la estructura y la función del complejo de replicación viral. Hasta la fecha, ninguna de tales búsquedas ha 10 involucrado el desarrollo de los compuestos anti-VHB de la clase de la helioxantina. La Helioxantina No. 145 ha sido aislada de la planta, Ataiwaia cryptomeriodides.
Objetos de la Invención 15 Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos, medicamentos que incluyen las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento y/o la prevención de las infecciones del virus de la Hepatitis B 20 (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados y las condiciones y/o los estados de la enfertiedad relacionados en los pacientes.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar, en ciertas modalidades un método de prevención de la formación del hepatoma relacionado con el
VHB o VHC en los pacientes expuestos al VHB o VHC o quienes tienen una infección de VHB o VHC. Todavía es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un método de tratamiento de las infecciones de VHB resistentes al 3TC (L(-)SddC).
Breve Descripción de las Figuras
Las Figuras ÍA, IB y 1C representan las estructuras químicas de la Helioxantina y los análogos relacionados de la presente invención. Las Figuras 2A y 2B representan el esquema químico para la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Las Figuras 3 A y B y 4 A, B y C describen los datos biológicos los cuales son presentados en la sección de ejemplos que se refiere a la inhibición del VHB por ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención.
Breve Descripción de la Invención
La presente invención se refiere al descubrimiento de que la helioxantina y sus análogos, mostrados en las Figuras 1 A, B y C de la misma, exhiben actividad contra el virus de la Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. La actividad de los presentes compuestos exhibida contra estos virus es inesperada, dada la insuficiencia de investigación sobre la actividad de estos agentes en la técnica previa. Los presentes compuestos también exhiben inesperadamente una actividad anti-VHB excepcional contra el VHB resistente al 3TC (L(-)SddC) . La presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la estructura:
, I . . ....... .. - .» ... - . -*" -~~-¿-en donde A es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que A y B sean 0 y estén unidos con un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)- (metileno); C es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que B y C sean 0 y estén unidos por medio de un puente por un grupo de -(CH2)- (metileno); B es OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con ya sea A
0 C; R es alquilo con d a C3 o un grupo bencilo o un grupo acilo con C] a C20, preferentemente un grupo acilo con Ci a C ; D y E son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH2OH, CH20R, CHO, COOH, C00"Na\ CH2COOR1 o un grupo ceto (C=0) o un grupo de -(CH2)- (metileno), con la condición de que cuando D o E es un grupo ceto, el otro de D o E es un grupo ceto o un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un grupo -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos o un anillo del anhídrido del ácido dicarboxílico; R1 es un grupo alquilo con Ci a C3; F y G son H o Br; 1 es H, OH, OR o Br y J y K son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH20H, CH20R, CHO, COOH, C00~Na+ o conjuntamente forman un anillo de 1,3 dioxolano de tal modo que cuando J y K son O y están unidos conjuntamente por un puente, por un grupo de -(CH2)- (metileno). La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la estructura:
La presente invención se refiere al descubrimiento de que la helioxantina y sus análogos exhiben actividad como agentes para inhibir el crecimiento, la replicación y/o la elaboración del virus de la Hepatitis
B (VH3), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la
Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. Los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben una utilidad principal como agentes para inhibir el crecimiento o la replicación de los flavivirus.
Ciertos de estos agentes también son útiles para inhibir el crecimiento o la replicación de otros virus (por ejemplo, el VHS por la helioxantina, entre otros) o para el tratamiento de otras infecciones virales y/o estados de enfermedad relacionados. Otros agentes pueden ser utilizados como sondas biológicas para propósitos de prueba o como compuestos intermedios en la síntesis de los compuestos de nucleósidos relacionados que tienen actividad farmacológica o para el tratamiento del cáncer y otros estados de enfermedad. Los compuestos de la presente invención encuentran un uso particular en el combate de las infecciones virales las cuales afligen a los animales, y en particular, a los seres humanos que sufren de infecciones provados por el virus de la Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados y sus complicaciones, especialmente el hepatoma el cual puede ser un estado de enfermedad secundaria precipitado por las infecciones del VHB o VHC. Los compuestos de acuerdo con la presente invención ofrecen un gran potencial como agentes terap uticos contra ciertos estados de enfermedad para los cuales existen actualmente pocas, si es que existe alguna, opciones terapéuticas reales. Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros agentes anti-VHB o anti-flavivirus u otros tratamientos terapéuticos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención están basados en la helioxantina del producto natural, los cuales pueden ser aislados de la planta de Taiwania cryptomerioides y los análogos de la serie relacionados. En un modelo del cultivo de las células, se determinó que la helioxantina inhibió selectivamente la replicación del VHB y redujo el nivel del ARN. Los análogos de la serie fueron diseñados y sintetizados y presentados en La sección de los ejemplos de la presente especificación. La actividad antiviral, la citotoxicidad y la solubilidad de los compuestos se resume en la Tabla 1. De manera interesante, a pesar de la actividad significativa contra el VHB y el virus de la fiebre Amarilla (YFV) , los compuestos exhibieron una toxicidad relativamente baja. Este es un resultado inesperado. La presente invención también se refiere a los métodos para inhibir el crecimiento o la replicación del virus de la Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados que comprende exponer los virus a una cantidad o concentración efectiva inhibidora de al menos uno de los análogos de la helioxantina descritos.
Este Tiétodo puede ser utilizado en pruebas de comparación tales como los ensayos para determinar las actividades de los compuestos antivirales relacionados así como para determinar la susceptibilidad de una infección del paciente con respecto a uno de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Los presentes compuestos pueden ser utilizados para tratar un número de virus como se explicó, pero los compuestos son particularmente adecuados para el tratamiento de las infecciones de VHB las cuales son resis:entes al 3TC. El aspecto terapéutico de acuerdo con la presente invención se refiere a los métodos para tratar o prevenir las infecciones del virus de la Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados en los pacientes, preferentemente, los pacientes humanos, que comprende administrar cantidades efectivas antivirales de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención para inhibir el crecimiento o la replicación del virus en el paciente humano o animal que es tratado. En un aspecto del método preferido de acuerdo con la presente invención, las presentes composiciones son utilizadas para prevenir o retardar el inicio de las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el
^gjgfggg virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados o las condiciones relacionadas o las complicaciones virales en un paciente, especialmente el 5 hepatoma, el cual puede llegar a ser un estado de enfermedad secundario para una infección de VHB o VHC. Las composiciones farmacéuticas basadas en estos compuestos químicos novedosos comprenden uno o más de los compuestos descritos anteriormente en una cantidad efectiva
10 terap uticamente para tratar una infección viral, en particular, las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados.
15 Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen uno o más aditivos, portadores o excipientes aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, en la forma de dosificación farmacéutica,
20 también pueden ser utilizados como agentes profilácticos para inhibir el crecimiento o la replicación de un virus tal como el VHB o un flavivirus tal como el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus
25 West ^ile y los flavivirus relacionados. En ciertas formas
•s**-*-"-*"-"»- de dosificación farmacéutica, la forma del profármaco, por ejemplo, una versión aciiada de uno o más de los análogos que contienen una cadena lateral de hidróxilo pueden ser preferidos. 5 Aunque no esté limitado por la teoría, se cree que los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden inducir su efecto inhibidor sobre el crecimiento o la replicación del virus en virtud de su capacidad para reducir o inhibir la síntesis del ARN viral, lo cual 10 conduce a una reducción en el ARN viral, la expresión del gen viral, una reducción en la expresión del antigeno y la replicación viral. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son producidos por métodos sintéticos los cuales 15 son conocidos fácilmente por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica e incluyen varios métodos sintéticos químicos los cuales son presentados con detalle aquí posteriormente.
20 Descripción Detallada de la Invención
Las siguientes definiciones serán utilizadas en toda la especificación para describir la presente invención.
•J-W-N" '- -' ' __ . , -iy-r - El término "paciente" es utilizado en toda la especificación para describir un animal, preferentemente un ser tiumano, a quien se proporciona el tratamiento, incluyendo el tratamiento profiláctico, con las composiciones de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento de estas infecciones, condiciones o estados de enfermedad los cuales son específicos para un animal específico tal como un paciente humano, el término paciente se refiere a este animal específico. El término "Virus de la Hepatitis B" (VHB) es utilizado para describir el virus (virus de la hepatitis del suero) el cual produce del tipo B de la heptasis viral en los seres humanos. Esta es una enfermedad viral con un periodo de incubación prolongado (aproximadamente 50 a 160 días) en contraste con el virus de la Heptisis A (virus de la hepatitis infecciosa) el cual tiene un período de incubación corto. El virus es transmitido usualmente por la inyección de la sangre o los derivados de la sangre infectados o únicamente por el uso de agujas, lancetas u otros instrumentos contaminados. Clínica y patológicamente, la enfermedad es similar al tipo A de la hepatitis viral; sin embargo, no existe inmunidad protectora cruzada. El antígeno viral (HBAg) es encontrado en el suero después de la infección.
El término "Virus de la Hepatitis C" o (VHC) es utilizado en toda la especificación para describir el virus de la hepatitis el cual es el agente causante de la hepatitis diferente de A, diferente de B. La enfermedad en la etapa aguda, en general, es más suave que la hepatitis B, pero una proporción mayor de tales infecciones llega a ser crónica. El término "flavivirus" es utilizado en toda la especificación para describir los virus que pertenecen al género Flavivirus de la familia Togaviridae. De acuerdo con la taxonomía del virus, aproximadamente 50 virus incluyendo el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre AmariLla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados son elementos de este género. Los virus que pertenecen al género Flavivirus son llamados simplemente flavivirus. Estos virus fueron clasificados principalmente como los arbovirus del grupo B. Los flavivirus son agentes de la enfermedad infecciosa y predominan en el Este, el Sudeste y el Sur de Asia y África, aunque los mismos pueden ser encontrados en otras partes del mundo también. El término "virus de la Fiebre Amarilla" es utilizado para describir el flavivirus el cual es el agente causante de la fiebre amarilla. La fiebre amarilla es una hepatitis viral llevada por un mosquito tropical, debido al virus de la Fiebre Amarilla (YFV) , con una forma urbana transmitida por Aedes aegypti, y una forma salvaje o selvática, rural, de mamíferos que habitan en árboles, por varios mosquitos del complejo de las especies de Haemagogus. La fiebre amarilla está caracterizada clínicamente por la fiebre, el pulso bajo, la albuminuria, la ictericia, la congestión de la cara y las hemorragias, especialmente la hematemesis ("vómito negro") . Esta enfermedad es fatal en aproximadamente 5-10% de los casos. El término "virus de la encefalitis Japonesa"
("JEV") es utilizado para describir el flavivirus el cual es el agente causante de la encefalitis Japonesa (JE) . La JE es una encefalitis epidémica o encefalomielitis del Japón, Rusia (Siberia) y otras partes del Asia. La tasa de mortalidad del JE más bien es elevada y la enfermedad lleva secuelas pesadas. Aunque encontrada en el Japón, la enfermedad se ha difundido a otras partes del Asia y ahora se encuentra predominantemente fuera del Japón, principalmente en el Sur y el Sudeste de Asia. El término "virus del Dengue" es utilizado en toda la especificación para describir el flavivirus el cual es el (los) agente (s) causante (s) de la fiebre del dengue/fiebre hemorrágica del dengue. El Dengue es una enfermedad de las regiones tropical y subtropical que se presenta epidémicamente y es provocada por el virus del Dengue, uno de un grupo de arbovirus el cual provoca el síndrome de la fiebre hemorrágica. Cuatro grados de severidad son reconocidos: grado I: fiebre y síntomas constitucionales, grado II: grado I más sangrado espontáneo (de la piel, las encías o el tracto gastrointestinal), grado III: grado II más agitación y falla circulatoria y grado IV: choque profundo. La enfermedad es transmitida por un mosquito del género Aedes (generalmente A. aegypti I, pero frecuentemente, A. albopictus) . También es llamada fiebre de Aden, fiebre de ramillete, fiebre del dengue, dandy (dengue), date, dengue (hemorrágico) o polka, fiebre solar, fiebre de cabeza dura, escarlatina reumática o exantesis arthorosia. El "dengue hemorrágico" es una forma epidémica más patógena del dengue la cual ha surgido en un número de brotes epidémicos en la región del Pacífico en años recientes. El término "virus de West Nile" es utilizado para describir el flavivirus el cual es el agente causante de la fiebre de West Nile, una enfermedad caracterizada por el dolor de cabeza, la fiebre, el salpullido masculopapular, la mialgia, la linfadenopatía y la leucopenia. El virus es difundido por los mosquitos Culex desde un depósito en los pájaros. El término "sal aceptable farmacéuticamente" es utilizado en toda la especificación para describir una forma de la sal de la helioxantina o uno o más de sus análogos en serie descritos aquí los cuales son presentados para Incrementar la solubilidad del compuesto en los jugos gástricos del tracto gastrointestinal del paciente para 5 promover la disolución y la biodisponibilidad de los compuestos. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen aquellas derivadas de los ácidos o las bases orgánicas o inorgánicas aceptables farmacéuticamente. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de los metales
10 alcalinos tales como las sales de potasio y de sodio, de metales alcalinotérreos tales como las sales de calcio, magnesio y amonio, entre numerosos otros ácidos bien conocLdos en la técnica farmacéutica. Las sales de sodio y potasio son preferidas particularmente como sales de
15 neutralización de los ácidos carboxílicos. El término "derivado aceptable farmacéuticamente" es utilizado en toda la especificación para describir cualquier forma del profármaco aceptable farmacéuticamente (tal como un éster u otro grupo de profármaco) el cual,
20 durance la administración a un paciente, proporciona directa o indirectamente el presente compuesto o un metabolito activo del presente compuesto. El término "acilo" es utilizado en toda la especificación para describir un grupo en la posición 5'
25 del análogo del nucleósido (es decir, en la posición del
-~^A—- - — hidróxilo libre en la porción de dioxolanilo) el cual contiene una cadena de alquilo lineal, ramificado, aromático o cíclico con Ci a C20 (por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo) . El grupo acilo sobre varias posiciones de los presentes compuestos, en combinación con el grupo hidróxilo al cual el mismo está unido generalmente, conduce a un éster,, el cual, después de la administración, puede ser segmentado para producir el grupo de hidróxilo libre. Los grupos acilo de acuerdo con la presente invención están representados por la estructura:
O
RC- en dcnde R es una cadena de alquilo lineal, ramificada, aromática o cíclica, con Ci a C2o, alcoxialquilo, ariloxialquilo, tal como fenoximetilo, arilo, alcoxi, entre otros. Los grupos acilo preferidos son aquellos en donde R es Ci a C7. Los grupos acilo de acuerdo con la presente invención también incluyen, por ejemplo, aquellos grupos acilo derivados del ácido benzoico y los ácidos relacionados, ácido 3-clorobenzóico, succínico, cáprico y capróico, láurico, miristico, palmítico, esteárico y oléico, entre numerosos otros incluyendo los grupos mesilato. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá los grupos acilo los cuales tendrán utilidad en la presente invención, ya sea para sintetizar los compuestos farmacéuticos de blanco u objetivo o como el profármaco de los nucleósidos de acuerdo con la presente invención. El término "concentración efectiva inhibidora" o "cantidad efectiva inhibidora" es utilizado en toda la especificación para describir las concentraciones o cantidades de los compuestos de acuerdo con la presente invención los cuales inhiben substancial o signi icativamente el crecimiento o la replicación de los virus susceptibles, especialmente incluyendo el virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. El término "cantidad efectiva terapéutica" o "cantidad efectiva terapéuticamente" es utilizado en toda la especificación para describir las concentraciones o las cantidades de los compuestos de acuerdo con la presente invención los cuales son efectivos terapéuticamente en el tratamiento de las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. El término "cantidad efectiva para la prevención" es utilizado en toda la especificación para describir las concentraciones o cantidades de los compuestos de acuerdo con la presente invención los cuales son efectivos profilácticamente en la prevención o el retardo del inicio de las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados o las condiciones relacionadas (especialmente el hepatoma asociado con la hepatitis) en los seres humanos. El término "cantidad efectiva" significará una cantidad o concentración de un compuesto de acuerdo con la presente invención la cual es efectiva dentro del contexto de su administración. El término "puro" es utilizado para describir un compuesto de acuerdo con la presente invención el cual ha sido aislado y no es encontrado en su estado natural. Los compuestos puros de acuerdo con la presente invención son aquellos los cuales comprenden preferentemente al menos 95 % en peso del compuesto deseado, más preferentemente al menos aproximadamente 97-98% en peso del compuesto deseado y aún más preferentemente de manera aproximada 99+% en peso del compuesto deseado. Los compuestos puros de acuerdo con la presente invención, en particular, la helioxantina, son distinguidos de los compuestos los cuales pueden ser encontrados en su estado natural, por ejemplo, como 5 productos metabólicos de la biosíntesis por los organismos vivientes. Los compuestos puros incluyen aquellos productos naturales los cuales han sido aislados de una planta u otro organismo y están en una forma la cual es utilizada para suministrar el compuesto activo para el tratamiento de un
10 virus . El término "enriquecido enantioméricamente" es utilizado en toda la especificación para describir un compuesto el cual incluye al menos aproximadamente 95%, preferentemente al menos aproximadamente 96%, más
15 preferentemente al menos aproximadamente 97%, aún más preferentemente, al menos aproximadamente 98%, y aún más preferentemente al menos aproximadamente 99% o más de un solo enantiómero del compuesto descrito. En donde el enriquecimiento enantiomérico de un compuesto no ' está
20 especificado, se presume (a menos que la química lo indique de otra manera) que el compuesto es una mezcla racémica. La presente invención, por lo tanto se refiere a un grupo de compuestos de acuerdo con la estructura:
25
en do de A es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que A y B sean O y estén unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-(meti leno) ; C es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que B y C sean 0 y están unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)- (metileno); B es OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con ya sea A o C; R es un grupo alquilo con Ci a C3, un grupo bencilo o un grupo acilo con Cx a C20, preferentemente un grupo acilo con Ci a C; D y E son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH2OH, CH20R, CHO, COOH, COO" Na\ CHzCOOR1 o un grupo
irüf-TT -1nr** ceto (C=0) o un grupo -(CH2)- (metileno); con la condición de que cuando D o E es un grupo ceto, el otro de D o E es un grupo ceto o un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un grupo -0- para formar un anillo de
5 lactona de cinco elementos o un anillo del anhidrido del ácido dicarboxílico; R1 es un grupo alquilo con Ci a C3; F y G son H o Br; I es H, OH, OR o Br y 10 J y K son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH20H, CH20R, CHO, COOH, COO" Na+, o conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano de tal modo que J y K sean 0 y estén unidos por medio de un puente por un grupo de - (CH2)- (metileno) . 15 La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la estructura:
25
-tt-i-li-iAÉi Los presentes compuestos exhiben una actividad inesperadamente elevada contra el virus de la Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. En particular, los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran una inhibición potente de la replicación del virus (crecimiento viral) en combinación con uia toxicidad muy baja con respecto a las células del huésped (es decir, el tejido animal o humano) . Los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben una utilidad primaria como agentes para inhibir el crecimiento o la replicación del virus de la Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. Ciertos de estos agentes (en particular, la helioxantina) también son útiles para inhibir el crecimiento o replicación de otros virus (por ejemplo, el VHS), o para el tratamiento de otras infecciones virales y/o estados de enfermedad relacionados. Otros agentes pueden ser utilizados como sondas biológicas para propósitos de prueba o como compuestos intermedios en la síntesis de los compuestos de nucleósidos relacionados que tienen actividad farmacológica o para el tratamiento del cáncer y otros estados de la enfermedad. Los compuestos de la presente invención encuentran uso particular en el combate de las infecciones virales las cuales afligen a los animales, y en particular, a los seres humanos que sufren de infecciones del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados y sus complicaciones. Los compuestos de acuerdo con la presente invención ofrecen un gran potencial como agentes terapéuticos contra un número de estados de enfermedad para los cuales existen actualmente pocas opciones terapéuticas reales. La presente invención encuentra uso particular para tratar las infecciones del VHB los cuales son resistentes al 3TC (lamivudina). Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con agentes u otros tratamientos terapéuticos. La presente invención también se refiere a los métodos para inhibir el crecimiento o replicación del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados que comprenden exponer el virus a una cantidad o concentración efectiva inhibidora de al menos uno de los análogos de los nucleósidos descritos. Este método puede ser utilizado en pruebas de comparación tales como los ensayos para determinar las actividades de los compuestos antivirales relacionados asi como para determinar la susceptibilidad de una infección viral del paciente para uno de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Los presentes compuestos son utilizados preferentemente para tratar o prevenir las infecciones de VHB resistentes al 3TC y las infecciones de VHC en los seres humanos. El aspecto terapéutico de acuerdo con la presente invención se refiere a los métodos para tratar o prevenir las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Heoatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados en los pacientes, preferentemente, los pacientes humanos, que comprende administrar cantidades efectivas antivirales de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención para inhibir el crecimiento o ia replicación del virus en el paciente animal o humano que es tratado. En un aspecto del método preferido de acuerdo con la presente invención, las presentes composiciones son utilizadas para prevenir o retardar el inicio de las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados o las condiciones relacionadas o las complicaciones virales en un paciente, especialmente incluyendo el hepatoma en estos pacientes que han sido infectados con el VHB o VHC. Las composiciones farmacéuticas basadas en estos compuestos químicos novedosos comprenden uno o más de los compuestos descritos anteriormente en una cantidad efectiva terapéuticamente para tratar una infección viral, provocada generalmente por un virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados, opcionalmente en combinación con un aditivo, portador o excipiente aceptable farmacéuticamente. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, en la forma de dosificación farmacéutica, también pueden ser utilizados como agentes profilácticos para inhibir el crecimiento o la replicación del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. Estos pueden ser apropiados particularmente como agentes antivirales. En ciertas formas de dosificación farmacéutica, la forma del profármaco, por ejemplo, una forma acilada del compuesto para promover la disolución, la capacidad de absorción o la biodisponibilidad, puede ser preferida. Aunque no esta limitado de ninguna manera por la teoría, se cree que los compuestos de acuerdo con la presente invención exhiben su actividad antiviral en virtud de su capacidad para reducir el ARN viral, lo cual conduce a una reducción en el ARN viral, la expresión del gen viral, una reducción en la expresión del antigeno y la replicación viral. Es inesperado que los presentes compuestos muestren evidencia de actividad excepcional contra el virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. Los presentes compuestos también exhiben una actividad inesperada contra el VHB resistente al 3TC. El uso de la helioxantina en los cultivos celulares ha mostrado una inhibición más fuerte de la replicación viral de las cepas del VHB que han llegado a ser resistentes al 3TC. Además, los compuestos de helioxantina tienen un mecanismo único de acción antiviral. Se cree que la helioxantina No. 145, es el único compuesto que podría reducir simultáneamente el nivel de ARN del VHB y su expresión del antígeno así como inhibe la replicación del BHV en el cultivo de las células. En contraste con otros análogos de nucleótidos los cuales solamente inhiben el VHB durante la sintesis del ADN viral, los compuestos de helioxantina de acuerdo con la presente invención inhiben el virus en una etapa inicial del ciclo viral en el cual el VHB se replica por medio de la transcripción inversa de un ADN ptregenómico de 3.5 kb asi como la expresión del gen viral en las células de expresión del ADN del virus. Como se estableció inicialmente, los compuestos de Helioxantina podrían reducir preferentemente el ARN viral en ias células; por lo tanto, la expresión y replicación del gen viral también podrían reducirse. La acción antiviral única de la misma nunca ha sido encontrada en los fármacos que han sido utilizados o evaluados en ensayos clínicos. El sitio crítico de la estructura en la helioxantina que es responsable de la actividad antiviral ha sido discernido recientemente. Los compuestos de helioxantina de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados solos o en combinación con otros fármacos para el tratamiento de la infección del VHB, o una infección del flavivirus que incluye el virus de la fiebre Amarilla, el virus de la Hepatitis C, el virus de la fiebre del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus de West Nile así como la prevención de las enfermedades asociadas con estos virus que incluyen el hepatoma. Los presentes compuestos son utilizados preferentemente en la forma de dosificación farmacéutica. En el aspecto farmacéutico de acuerdo con la presente invención, el compuesto de acuerdo con la presente invención es formado preferentemente en una mezcla con un portador aceptable farmacéuticamente. 'En general, es preferible administrar la composición farmacéutica en la forma administrable oralmente, pero ciertas formulaciones pueden ser administradas a través de una ruta parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, subcutánea, supositorio u otra ruta. Las formulaciones intravenosa e intramuscular son administradas preferentemente en una solución salada estéril. Por supuesto, una persona con experiencia ordinaria en la técnica puede modificar las formulaciones dentro de las enseñanzas de la especificación para proporcionar numerosas formulaciones para una ruta particular de administración sin facer a las composiciones de la presente invención inestables o comprometer su actividad terapéutica. En particular, la modificación de los presentes compuestos para hacerlos más solubles en agua u otros vehículos, por ejemplo, puede ser efectuada fácilmente por modificaciones menores (formulación de la sal, esterificación, etc.) las cuales están bien adentro de la experiencia ordinaria en la técnica. También está dentro de la experiencia ordinaria modificar la ruta de administración y el régimen de 5 dosificación de un compuesto particular para manejar las características farmacocinéticas de los presentes compuestos para un efecto benéfico máximo en los pacientes. En ciertas formas de dosificación farmacéutica, la forma del profármaco de los compuestos, especialmente
10 incluyendo los derivados acilados (acetilados u otros) y los derivados del éter y varias formas de la sal aceptables farmacéuticamente de los presentes compuestos, son preferidas. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá como modificar fácilmente los presentes
15 compuestos a las formas de profármaco para facilitar el suministro de los compuestos activos a un sitio ubicado como blanco dentro del organismo huésped o paciente. La persona practicante también aprovechará la ventaja de los parámetros farmacocinéticos favorables de las formas del
20 profármaco, en donde sea aplicable, en el suministro de los presentes compuestos a un sitio de blanco u objetivo dentro del organismo huésped o paciente para maximizar el efecto propuesto del compuesto. La cantidad del compuesto incluida dentro de las
25 formulaciones activas terapéuticamente de acuerdo con la
A*?tM**?**». -* , presente invención, es una cantidad efectiva para tratar la infección o la condición, en las modalidades preferidas, una infección del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. En general, una cantidad efectiva terapéuticamente del presente compuesto en la forma de dosificación farmacéutica usualmente varía desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg o más, más preferentemente, ligeraimente menor que aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg del paciente o considerablemente más, dependiendo del compuesto utilizado, la condición o infección tratada y la ruta de administración. En el caso de las infecciones de VHB o VHC, el compuesto activo es administrado preferentemente en cantidades que varian desde aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg del paciente, dependiendo de las características farmacocinéticas del agente en el paciente. Este intervalo de cosificación produce generalmente concentraciones efectivas al nivel de la sangre del compuesto activo, las cuales varían desde aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 100 microgramos/cc de la sangre en el paciente. Para propósitos de la presente invención, una cantidad efectiva profilácticamente o preventiva de las composiciones de acuerdo con la presente invención está considerada dentro del mismo intervalo de concentración descrito anteriormente para la cantidad efectiva terapéuticamente y usualmente es la misma que una cantidad efectiva terapéuticamente. La concentración del compuesto activo en la composición del fármaco dependerá de las velocidades de absorción, distribución, inactivación, y excreción del fármaco asi como de otros factores conocidos por aquellas personas expertas en la técnica. Se va a señalar que los valores de la dosificación también variarán con la severidad de la condición que va a ser aliviada. Se va a sobreentender además que para cualquier sujeto particular, los regímenes de la dosificación específica deben ser ajustados durante el transcurso del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de la concentración descritos aquí son solamente ejemplares y no "están propuestos para limitar el alcance o la práctica de la composición reivindicada. El ingrediente activo puede ser administrados una vez, o pueden ser divididos en un número de dosis más pequeñas que van a ser administradas a intervalos variables del tiempo.
Los compuestos activos o sus sales aceptables farmacéuticamente de los mismos también pueden ser mezclados con otros materiales activos que no alteren la acción deseada, o con materiales que suplementen la acción deseada, tales como otros antivirales, o dependiendo del blanco o la terapia deseada, antibióticos, antifúngicos, antiinflamatorios . La administración del compuesto activo puede variar desde la administración continua (goteo intravenoso) hasta varias administraciones orales por día (por ejemplo, Q.I.D.) y pueden incluir la administración oral, tópica, parenteral, intramuscular, intravenosa, subcutánea, transdérmica (la cual puede incluir un agente de mejoramiento de la penetración), bucal y supositorio, entre otras rutas de administración. Las tabletas orales recubiertas entéricas también pueden ser utilizadas para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos desde una ruta oral de administración. La forma de dosificación más efectiva dependerá de las características farmacocinéticas del agente particular elegido asi como de la severidad de la erfermedad en el paciente. Las formas de dosificación oral son preferidas particularmente, a causa de la facilidad de administración y el confort del paciente favorable esperado.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más de los compuestos de acuerdo con la presente invención es mezclada preferentemente de manera íntima con un portador aceptable farmacéuticamente de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales para producir una dosis. Un portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparación deseada para la administración, por ejempío, oral o parenteral. En la preparación de las composiciones farmacéuticas en la forma de la dosificación oral, se puede utilizar cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por consiguiente, para las preparaciones orales líquidas tales como las suspensiones, los elíxires y las soluciones, los portadores y aditivos adecuados, incluyendo el agua, los glicoles, los aceites, los alcoholes, los agentes saborizantes, los preservativos, los agentes colorantes y semejantes, pueden ser utilizados. Para las preparaciones orales sólidas tales como los polvos, las tabletas, las cápsulas, y para las preparaciones sólidas tales como los supositorios, se pueden utilizar los portadores y aditivos adecuados incluyendo las féculas, los portadores de azúcar, tales como la dextrosa, manitol, lactosa y portadores relacionados, diluyentes, agentes de granulación, aglutinantes, agentes desintegrantes y semejantes. Si se desea, las tabletas o cápsulas pueden ser recubiertas entéricamente o recubiertas para una liberación sostenida por las técnicas estándares. El uso de estas formas de dosificación puede aumentar significativamente la biodisponibilidad de los compuestos en el paciente. Para las formulaciones parenterales, el portador comprende usualmente agua estéril o una solución de cloruro de sodio acuosa, aunque otros ingredientes, incluyendo aquel Los los cuales ayudan a la dispersión, también pueden ser i cluidos. Por supuesto, en donde el agua estéril vaya a ser utilizada y mantenida como estéril, las composiciones y los portadores también deben ser esterilizados. Las suspensiones inyectables también pueden ser preparadas, en tal caso los portadores líquidos apropiados, los agentes de suspensión y semejantes, pueden ser empleados. Las suspensiones liposómicas (incluyendo los liposomas ubicados como blanco para los antigenos virales) también pueden ser preparadas por los métodos convencionales para producir portadores aceptables farmacéuticamente. Esto puede ser apropiado para el suministro de los nucleósidos libres, los nucleósidos de acilo o las formas del profármaco del éster de fostato de los compuestos de nucleósido de acuerdo con la presente invención.
En las modalidades preferidas particularmente de acuerdo con la presente invención, los compuestos y las composiciones son utilizados para tratar, prevenir o retardar el inicio de las infecciones virales de los mamíferos y en particular las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados en los seres humanos. En sus modalidades preferidas, los compuestos son utilizados para tratar las infecciones de VHB y VHC, especialmente las infecciones de VHB resistentes al 3TC en los seres humanos. Preferentemente, para tratar, prevenir o retardar el inicio de las infecciones del virus con respecto a la presente invención, las composiciones serán administradas en la forma de la dosificación oral en cantidades que varían desde aproximadamente 250 miligramos hasta aproximadamente 500 itg o más al menos una vez al día, preferentemente, hasta cuatro veces al día. Los presentes compuestos son administrados preferentemente de manera oral, pero pueden ser administrados ae manera parenteral, tópica o en una forma de supositorio. Los compuestos de acuerdo con la presente invención, a causa de su baja toxicidad con respecto a las células huésped, pueden ser empleados ventajosamente de manera profiláctica para prevenir las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Niie y los flavivirus o para prevenir la presentación de los síntomas clínicos asociados con la infección viral, especialmente el hepatoma en aquellos pacientes con las infecciones virales de VI- B o VHC. Por consiguiente, la presente invención también abarca los métodos para el tratamiento profiláctico de las infecciones virales, y en particular las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados. En este aspecto de acuerdo con la presente invención, las presentes composiciones son utilizadas para prevenir o retardar el inicio de una infección del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados o una enfermedad relacionada tal como el hepatoma en los pacientes, entre otros. Este método profiláctico comprende administrar a un paciente que tenga la necesidad de tal tratamiento o quien esté en riesgo del desarrollo de una infección del virus de Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados o los síntomas relacionados o las enfermedades, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, efectiva para aliviar, prevenir o retardar el inicio de la infección viral. En el tratamiento profiláctico de acuerdo con la presente invención, se prefiere que el compuesto antiviral utilizado deba ser tan bajo en toxicidad y preferentemente no tóxico para el paciente. Se prefiere particularmente en este aspecto de la presente invención que el compuesto que es utilizado deba ser efectivo de manera máxima contra el virus y debe exhibir un mínimo de toxicidad para el paciente. En el caso de los presentes compuestos, estos pueden ser administrados dentro del mismo intervalo de dosificación para el tratamiento terapéutico (es decir, aproximadamente 250 microgramos hasta aproximadamente 500 mg o más desde una hasta cuatro veces por día para una forma de dosificación oral) como un agente profiláctico para prevenir la proliferación de una infección del virus, o para prolongar el inicio de una infección del virus la cual se manifiesta por si misma en los síntomas clínicos. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Ciertos compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser efectivos para mejorar la actividad biológica de ciertos agentes de acuerdo con la presente invención reduciendo el metabolismo, el 5 catabolismo o la inactivación de otros compuestos y como tales,, son coadministrados para este efecto propuesto. En una composición farmacéutica preferida particularmente y un método para el tratamiento de la infección del VHB, VHC o una infección de VHB resistente a
10 3TC, una cantidad efectiva inhibidora de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invención en una forma de dosificación farmacéutica es administrada a un paciente que sufre de tal infección, para tratar la infección y aliviar los síntomas de tal infección. 15 Como está indicado, los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con otros agentes, especialmente incluyendo otros compuestos de la presente invención o los compuestos los cuales son descritos de otra manera que son útiles para
20 el tratamiento de la infección del virus de la Hepatitis B (VHB), el virus de la Hepatitis C (VHC), el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados, tales como aquellos compuestos y
25 composiciones relevantes los cuales se describen en las
siguientes patentes de los Estados Unidos de América, las cuales son incorporadas aquí para referencia: 5,922,757 5,830,894; 5,821,242; 5,610,054; 5,532,215; 5,491,135 5,179,084; 4,902,720; 4,898,888; 4,880,784; 5,929,038 5 5,922,857; 5,914,400; 5,922,711; 5,922,694; 5,916,589 5,912,356; 5,912,265; 5,905,070; 5,892,060; 5,892,052 5,892,025; 5,883,116; 5,883,116; 5,883,113; 5,883,098 5,880,141; 5,880,106; 5,876,984; 5,874,413; 5,869,522 5,863,921; 5,863,918; 5,863,905; 5,861,403; 5,852,027
10 5,849,800; 5,849,696; 5,847,172; 5,627,160, 5,561,120 5,631,239; 5,830,898; 5,827,727; 5,830,881 y 5,837,871, entre otras. Los compuestos descritos en las patentes referidas anteriormente pueden ser utilizadas en combinación con los presentes compuestos para su actividad
15 aditiva o perfil de tratamiento contra las infecciones del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los fLavivirus relacionados y, en ciertos casos, para sus
20 efectos sinergísticos en combinación con los compuestos de la presente invención. Los compuestos adicionales o secundarios preferidos para su uso con los presentes compuestos son aquellos los cuales no inhiben la infección del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C
25 (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue,
jü ^iiMimÉa? á-el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile y los flavivirus relacionados por el mismo mecanismo que aquel de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la presente invención son producidos por métodos sintéticos los cuales son conocidos fácilmente por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica e incluyen varios métodos sintéticos químicos los cuales son presentados de manera detallada aquí posteriormente. Durante la sintesis química de las diversas composiciones de acuerdo con la presente invención, una persona con experiencia ordinaria en la técnica será capaz de practicar la presente invención sin tener que realizar una experimentación indebida. En particular, una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconocerá los diversos pasos que deben ser efectuados para introducir un substituyente particular en la posición deseada del grupo de naftaleno o el anillo de benceno, siguiendo las enseñanzas especificas de la presente invención y los principios bien conocidos de la química de las substancias aromáticas. Estos pasos son bien conocidos en la técnica. Además, los pasos químicos que son tomados para "proteger" a los grupos funcionales tales como los grupos de hidróxilo o de amino, entre otros, asi como para "desproteger" a estos mismos grupos funcionales, serán reconocidos como
^- t?t^?^ apropiados dentro de las circunstancias de la síntesis. Un gran número de grupos protectores puede ser utilizado en la presente invención. En el caso de la introducción de uno cualquiera o más de los grupos acilo sobre el grupo de hidróxilo, las técnicas estándares, bien conocidas por aquellas personas con experiencia ordinaria en la técnica, pueden ser utilizadas. La síntesis de otras formas de profármaco de los presentes compuestos también pueden ser sintetizadas por los métodos bien conocidos en la técnica.
Sintesis de los Derivados de Arilnaftalen Lignanos
El compuesto (10) fue sintetizado como se muestra en el Esquema I. (Synthesis of Dehydrotobain. Brown, D. y Stevenson, R. J. Org. Chem. (1965) 30: 1759; Arylnapthalene Lignans: synthesis of Helioxanthines, Holmes, T. L. y Stevenson, R. J. Chem. Soc. (C), (1971), 2091 y Synthesis of Helioxanthin, Holmes, T. L. y Stevenson, R. Tetrahedron Letter (1970) , 199) .
La bromación del piperonal (1) dio fácilmente el 6-bromopiperonal (2) el cual fue convertido convenientemente al etil-2-bromo-4, 5-metilendioxifenilpropiolato (3) por el tratamiento con el fosfonoyodoacetato de trietilo bajo las condiciones
^&*¡^i¡¡g£^ generales contempladas por Wadsworth y Emmons para la síntesis de los esteres de propiolato. El ácido 2-bromo-4, 5-metilendioxifenilpropiólico (4) se obtuvo por la hidrólisis alcalina del éster (crudo) . El tratamiento del compuesto (4) con la diciclohexilcarbodiimida en DMSO para formar el anhídrido seguido por el cierre del anillo produjo el anhidrido del ácido 5-bromo-7, 8-metilendioxi-l- (2' -bromo-4' , 5' -metilendioxifenil) naftalen-2, 3-dicarboxilico (5), el anhídrido del ácido l-bromo-6,7-metilendioxi-4- (2' -bromo-4' , 5' -metilendioxifenil) naftalen-2, 3-dicarboxílico (6) y el anhídrido del ácido 6,7-metilendioxi-1- (2' -bromo-4' , 5' -metilendioxifenil) naftalen-2, 3-di carboxílico (7). La conversión del dibromo-anhídrido 5 en el 2, 3~dihidroximetil-5-bromo~7, 8-metilendioxi-l-(3' , 4' -metilendioxifenil) naftaleno (8) y el 2,3-dihidroximetil-5, 6-metilendioxi-4- (3' , 4' -metilendioxifenil) naftaleno (9) se efectuó utilizando el hidruro de litio y aluminio y el cloruro de aluminio en THF. La oxidación selectiva del compuesto 9 utilizando carbonato de plata -el reactivo de celita produjo la lactona del ácido 7, 8-metilendioxi-l- (3' , 4'~ metilendioxifenil ) -3-hidroximetilnaftalen-2-carboxílico (10) y la lactona del ácido 7, 8-metilendioxi-l- (3' , 4' -metilendioxifenil) -2-hidroximetilnaftalen-3-carboxílico (11).
El compuesto 11 fue tratado con bromo para dar la lactona del ácido 8, 2' -dibromo-5, 6-metilendioxi-4- (4' , 5' -metilendioxifenil ) -3-hidroximetilnaftalen-2-carboxilico (20) . (Arylnapthalene Lignans: synthesis of Helioxanthins. Holmes, T. L. y Stevenson, R. J. Chem. Soc. (C), (1971), 2091). La hidrogenólisis del compuesto 9 dio el 2,3-dimet?l-6, 7-metilendioxi-l- (3' , 4' -metilendioxifenil) naftaleno (16) y el 3-metil-7,8-metilendioxi-1- (3' , 4' -metilendioxi) -1- (3' , A ' -metilendioxifenil) -2-hidroximetilnaftaleno (17). (Synthesis of Dehydrotobain. Brown, D. y Stevenson, R. J. Org. Chem. (19651 30: 1759) . Los compuestos 10 y 11 fueron tratados con hidróxido de sodio para dar el 5, 6-metilendioxi-4- (3' , 4' -metilendioxifenil) -3-hidroximetilnaftalen-2-carbonato de sodio (18) y el 7, 8-metilendioxi-l- (3' , 4' -metilendioxifenil ) -3-hidroximetilnaftalen-2-carbonato de sodio (19) . El compuesto 5 se redujo utilizando el hidruro de litio y aluminio y el cloruro de aluminio (Arylnapthalene Lignans: synthesis of Helioxanthins, Holmes, T.L. y Stevenson, R. J. Chem. Soc. (C), 1971, 2091) en THF durante tres días para dar el 3-metil-5, 6-metilendioxi-4- (3' , 4' -metilendioxifenil) -2-hidroximetilnaftaleno (12). La oxidación del compuesto 12 utilizando el reactivo de celita-carbonato de plata (Arylnapthalene Lignans: synthesis of Helioxanthins, Holmes, T.L. y Stevenson, R. J. Chem. Soc. (C), 1971, 2091 y Synthesis of Helioxanthin. Holmes, T.L. y Stevenson, R. Tetrahedron Letter (1970), 5 199) produjo el 5, 6-metilendioxi-4- (3' , ' - metilendioxifenil) -2-metilnaftalen-3-aldehido (13), el cual fue oxidado adicionalmente (Asymmetric Hydroformylation Catalyzed by Homogeneus and Polymer-Supported Platinum Complexes Containing Chiral Phosphine Ligands. Parrinello
10 G. y Stille J.K. J. Am. Chem Soc. (1987), 109, 7122) utilizando el permanganato de potasio para dar el ácido 5, 6-metilendioxi-4- (3' ,4' -metilendioxifenil) -2- metilnaftalen-3-carbólico (14). El compuesto 14 se trató con sodio en metanol para dar el 5, 6-metilendioxi-4- (3' , 4' - 15 metilendioxifenil) -2-metilnaftalen-3-carbonato de sodio (15) .
Sección Experimental
20 El compuesto (10) fue sintetizado como se mostró en el Esquema I. La síntesis del 3-metil-5, 6-metilendioxi- 4- (3' , 4' -metilendioxifenil) -2-hidroximetilnaftaleno (12) : El anhídrido del ácido 5-bromo-7, 8-metilendioxi-l- (2' - bromo--4' , 5' -metilendioxifenil) naftalen-2, 3-dicarboxílico 25 (5, 3.0 g, 5.76 mmoles) se agregó a una mezcla de hidruro
de litio y aluminio (3.0 g) y cloruro de aluminio (3.0 g) en tetrahidrofurano (600 ml) y la suspensión se sometió a reflujo durante 24 horas. La adición de hidróxido de litio y aluminio (3.0 g) y el cloruro de aluminio (3.0 g) fue agregada y la solución de la reacción se calentó bajo reflujo durante 48 horas. Se agregó acetato de etilo (1200 ml) en la mezcla de la reacción seguido por la solución de bicarbonato saturada (100 ml) . La mezcla se filtró y el filtrado se destila bajo presión reducida para dar un jarabe, el cual se purificó por una columna en gel de sílice (Hexano-Acetato de Etilo; 5:2) para dar tres compuestos : 3-metil-7, 8-metilendioxi-l- (3' , 4' -metilendioxifenil) -2-hidroximetilnaftaleno (17) (Synthesis of Dehydrotobain, Brown, D. y Stevenson, R. J. Org Chem. (1965) 30: 1759) como un polvo blanco (29 mg, 1.5%): p.f. 207-209 °C; HRM XH (CDCL3) d 7.62 (s, ÍH, 1-H) , 7.28 (d, ÍH, 7-H), 7.18 (d, ÍH, 8-H), 7.10 y 6.82 (2s, 3H, 2', 3' y 6' -H), 6.03 (dd, 2H, grupo 5, 6-metilendioxi ) , 5.86 (s, 2H, grupo 3' ,4' -metilendioxi) , 4.50 (s, 2H, 2-CH2OH), 2.63 (s, 3H, 3-CH3), 1.56 (s, ÍH, OH, D20) intercambiable); EM m/e 336 (M+); 3-Metil-5,6-metilendioxi-4-(3' ,4'-metilendioxifenil) -2-hidroximetilnaftaleno (12) como cristales blancos (672 mg, 35%): p.f. 108-110 °C; RMN XH (CDCL3) d 7.78 (s, ÍH, 1-H), 7.40 (d, ÍH, 7-H) , 7.13 (d, ÍH, 8-H), 6.86 (d, ÍH, 2'-H), 6.68 (dd, 2H, grupo 5,6- metilendioxi), 6.03 (s, 2H, grupo 3' , 4' -metilendioxi) , 5.78 (s, 2H, 2-CH2OH), 2.16 (s, 3H, 3-CH3) , 1.59 (s, ÍH, OH, D20 intercambiable); EM m/e 336 (M+) ; el 2, 3-dihidroximetil- 5, 6-metilendioxi-4- (3' , 4' -metilendioxi-4- (3' , 4' - 5 metilendioxifenil) naftaleno (9) ( (Arylnapthalene Lignans: Synthesis of Helioxanthins, Holmes, T.L. y Stevenson, R. J. Chem. Soc. (C) , 1971, 2091) como un polvo blanco (620 mg, 32%) .
10 Sintesis del 5, 6-metilendioxi-4- (3' , 4' -metilendioxifenil) - 2-meti lnaftalen-3-aldehido (13)
El reactivo de celita-carbonato de plata (5.26 g) se agregó a una solución del compuesto 12 (270 mg, 0.80 15 mmoles) en benceno (400 ml). El solvente se retiró por destilación hasta que la temperatura del vapor alcanzó 80 °C. La mezcla se calienta bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de la reacción se filtra y se enfría. La remoción del solvente proporcionó un jarabe, el cual se purificó por 20 columna en gel de sílice (Hexano:Acetato de etilo; 4:1) para dar el compuesto de aldehido, como cristales de color amarillo tenue (249 mg, 93%): p.f. 216-217 °C; RMN lH (CDCL3) d 10.22 (s, ÍH, CHO), 8.48 (s, ÍH, 1-H) , 7.80 (d, ÍH, 7--H), 7.39 (d, ÍH, 8-H), 6.94, 6.78 y 6.64 (d, d, y dd,
-_->-d-É---Í¡-Í------Mi--Í-. ....... . —-.. —««>-* 3H, 2', 3' y 6'H), 6.05 (d, 2H, grupo 5, 6-metilendioxi) , 2.34 (s, 3H, 3-CH3) .
Síntesis del ácido 5, 6-metilendioxi-4- (3' , A ' -metilendioxifenil) -2-metilnaftalen-3-carboxílico (14) :
El compuesto 13 (160 mg, 0.48 ml) se disolvió en acetona (50 ml) a 50 °C. Mientras que se agita, una solución de permanganato de potasio (132 mg, 0.83 mmoles) en acetona (10 ml) se agrega entonces por goteo durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se agita durante unas 4 h adicionales y este procedimiento se repite una vez más. El solvente se remueve y el residuo sólido se trata con agua (50 ml x 3) y se filtra. La solución acuosa fría se lava con CH2C12, luego se acidifica con ácido clorhídrico hasta pH 2 y se extrae con CH2C12. La remoción del solvente bajo presión dio un jarabe, el cual se cristalizó a partir de metanol para dar 29 mg del producto. El licor madre se destiLó para dar un jarabe, el cual se purificó por columna en gel de sílice (Acetato de etilo:Hexano; 2:3) para dar un polvo amarillento (55 mg; 50%); p.f. 145-146 °C; RMN H (dß-DMSO) d 12.9 (s, ÍH, COOH), 8.36 (s, ÍH, 1-H) , 7.69 (d, ÍH, 7-H), 7.32 (d, ÍH, 8-H), 6.93, 6.78 y 6.64 (d, s, y dd, 3H, 2', 3' y 6'-H), 6.04 (d, 2H, grupo 5, 6-metilendioxi) , 5.83 (d, 2H, grupo 3' , 4' -metilendioxi) , 2.22 (s, 3H, 3-CH3) ; EM m/e 350 (M+) .
Sintesis del 5, 6-metilendioxi-4- (3' , ' -metilendioxifenil) - 2-metilnaftalen-3-carbonato de sodio (15);
El hidróxido de sodio ÍN (0.18 ml) se agregó a la solución del compuesto 14 (41 mg, 0.117 mmoles) en THF (15 ml ) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El solvente se remueve para dar un residuo, el cual se purifica por columna en gel de silice (CH2C12:CH30H; 3:1) para dar 31 mg (71%) del producto: p.f. 210-212 °C: RMN XH
^ vutó ru? i O / > u x \ / -L H ; X p / f / .?U \ d j J.fl. / ii / f i ( J. \^
ÍH, 8-H), 6.87, 6.67 y 6.57 (d, s, y d, 3H, 2', 3' y 6'-H), 6.06 (d, 2H, grupo 5, 6-metilendioxi) , 5.72 (d, 2H, grupo 3' ,4' -metilendioxi) , 2.12 (s, 3H, 3-CH3) .
Sintesis del 5, 6-metilendioxi-4- ( 3 ' , ' -metilendioxifenil) - 3-hidroximetilenaftalen-2-carbonato de sodio (18) :
El hidróxido de sodio al 10% (1 ml) se agregó a la solución del compuesto II (20 mg, 0.057 mmoles) en rnetanol (15 mi). La mezcla se agita a 70 °C durante 30 minutos. El solvente se remueve para dar un producto crudo, el cual se purificó por columna en gel de sílice (CH2C12:CH30H; 3:1) hasta un polvo blanco (18 mg, 82%); p.f. 128-130 °C. RMN XH (d6-DMSO) d 8.26 (s, ÍH, 1-H) , 7.57 (d, ÍH, 7-H), 7.28 (d, ÍH, 8-H) , 7.25 y 6.82 (2s, 3H, 2', 3' y 6'-H), 6.14 (d, 2H, grupo 5, 6-metilendioxi ) , 5.83 (d, 2H, grupo 3' ,4' -metilendioxi) , 4.30, 4.04 (2dd, 2H, 3-CH2) , 1.22 is, ÍH, OH, D20 intercambiable).
Síntesis del 7, 8-metilendioxi-l- ( 3' , A ' -metilendioxifenil) - 3-hidroximetilenaftalen-2-carbonato de sodio (19):
El compuesto se sintetizó a partir de 10 (20 mg,
0.057 mmoles) por la metodología como se describió para la síntesis de 18: producción 16 mg (72 %) como cristales blancos; p.f. (213-215 °C; RMN XH (d6-DMSO) d 7.73 (s, ÍH, 1-H), 7.45 (d, ÍH, 7-H), 7.19 (d, ÍH, 8-H) , 7.08 y 6.79
(2s, 3H 2', 3', y 6'-H), 6.06 (d, 2H, grupo 5,6-metilendioxi) , 5.79 (d, 2H, grupo 3' , 4' -metilendioxi) , 4.50
(m, 2H, 3-CH2), 1.22 (s, ÍH, OH, D20 intercambiable).
Actividad Biológica
Actividad de VHB
5 La helioxantina y un número de análogos fueron probados contra el VHB en los siguientes sistemas como sigue:
La actividad biológica de los presentes
10 compuestos se evaluó como se describió por Doong, S-L, y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 88, 8495-8499 (1991). La linea celular del hepatoma humano que lleva VHB (línea celular designada 2.2.15) provista por el Dr. G. Aces, fue utilizada en el estudio. Price, y colaboradores,
15 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86, 8541 (1989). Brevemente, los cultivos de seis dias de edad se tratan con concentraciones variables del fármaco en el medio de cultivo (medio esencial mínimo con las sales de Earl y 10% de suero de bovino fetal). El fármaco se dejó en el medio
20 de cultivo durante un período de 3 días, después de tal período el medio se aspiró y el medio fresco que contiene la(s) misma (s) concentración (es) del fármaco, fue agregado. Al final del período de 3 días subsiguiente, el medio de cultivo fue colectado. El medio de cultivo fue procesado
25 para obtener los viriones por el método de precipitación
- '- • -a^J^j¿--del polietilenglicol (Doong, y colaboradores, supra) . El ADN viral así recuperado de las partículas secretadas fue sometido al análisis de Southern. La inhibición de la replicación viral fue determinada por la comparación del ADN viral de los cultivos de control tratados con el fármaco contra los cultivos no tratados con el fármaco. Además, el sobrenadante obtenido de la precipitación del polietilenglicol del medio de cultivo celular (anterior) se midió por la presencia de dos antígenos de VHB (BHsAg y HBeAg i utilizando los juegos o conjuntos de inmunoensayo de la enzima de Abbott Laboratories, Inc. [HBs (rADN) EIA y HBe (rDNA)EIA], con respecto a la práctica estándar (Figura 3A) . Los niveles de ARN fueron determinados utilizando el análisis de Northern con el ARN de la albúmina celular que es medida como un control de la carga para estandarizar la calidad de la medición del ARN de VHB (Figura 3B) . Para determinar la toxicidad celular de los presentes compuestos, se utilizaron la línea celular T-linfoblastóica (CEM) y la linea celular de las células HEP-G2 (linea celular paternal a partir de la cual se produjo la línea celular 2.2.15). Las células fueron sometidas a concentraciones variables del (de los) fármaco (s) y los números de las células se determinaron 3 días después del tratamiento por el método descrito por Chen, C-H y Cheng, Y-C, J. Biol. Chem., 264, 11934 (1989).
Las concentraciones del fármaco las cuales podrían conducir a la inhibición del crecimiento celular fueron determinadas de la gráfica generada por la representación de los números de las células que corresponden a las concentraciones del fármaco individuales. Los resultados del estudio de la citotoxicidad se describen en la Figura 3A de la misma. Como se muestra en las Figuras 3A y 3B respectivamente, el compuesto No. 145 (helioxantina) inhibió selectivamente la replicación del VHB, la expresión del antígeno y redujo el nivel del ARN y del ADN. Los análogos en serie han sido diseñados y sintetizados. Las Figuras ÍA, B y C muestran tales compuestos. La actividad antiviral, la citotoxicidad y la solubilidad de un número de estos agentes se resume en la Tabla 1, posteriormente. La Tabla 2 describe además la actividad de anti-VHB de varios de estos compuestos por la medición de la supresión de la expresión del antigeno de VHB en las líneas celulares de HepA2 y Hep3B.
VHB Resistente a 3TC
Para probar la actividad de los presentes compuestos contra el VHB resistente a 3TC, el HepG2 de la línea celular se transfectó con los plásmidos los cuales contuvieron una doble mutación la cual confirió resistencia al 3TC siguiendo el procedimiento de Fu y Cheng, Biochem. Pharm.. , 55, 1567-1572 (1998) y Biochem. Pharm., 57, 1351-1359 (1999). Para establecer un sistema de cultivo de la célula que produzca el VHB para la selección del fármaco contra L(-)SddC (3TC), las construcciones del genoma de VHB fueron introducidas en un vector retroviral de acuerdo con el mismo procedimiento. Estos vectores incluyeron el tipo silvestre (WT) sin mutación para la resistencia al 3TC y el L526MM550V (DM) para la doble mutación que evidencia una resistencia al 3TC fuerte. Cada uno de estos vectores retrovirales fue transfectado en la célula HepG2. Los cultivos celulares promisorios los cuales secretaron el antígeno de VHB (HbsAg y HbeAg) fueron seleccionados. Entre estas células seleccionadas, algunas podrían secretar el virion de VHB. Las colonias de WT10 y DM2 fueron seleccionadas como modelos para hacer estudios de caracterización adicionales. Una relación de la dosis de la respuesta desarrollada para estas lineas celulares indicó que la producción de ADN del VHB del WT10 fue sensible a (L(-)SddC) del 3TC y aquella de DM2 fue resistente a 3TC. En la prueba de la actividad de la helioxantina No. 145, las células de HPEG2 transfectadas temporalmente, descritas anteriormente fueron tratadas con concentraciones variables de la helioxantina No. 145 para determinar si la helioontina tuvo algún impacto sobre el VHB resistente al 3TC. En este estudio, las células de HepG2 transfectadas temporalmente (WT y DM2 descritas anteriormente) se trataron con una concentración apropiada de la helioxantina cuando el medio precipitado de fosfato de calcio original fue reemplazado. Cada 3 días, la mitad del volumen del medio fresco que contiene la helioxantina a una cierta concentración fue agregada (véanse las Figuras 4A, 4B y 4C) . Después de 9 días, los cultivos fueron colectados y la progenie de VHB fue probada para verificar el contenido de ADN (Análisis de Southern) . Además, los antígenos de VHB (antígeno de VHBe y antígeno de VHBs) fueron analizados utilizando el juego o conjunto ELISA apropiado de Abbott Laboratories como se describió anteriormente. Como se evidenció por los datos descritos en las Figuras 4A, 4B y 4C anexas, la helioxantina tuvo esencialmente el mismo efecto sobre el VHB resistente a 3TC (DM2) como sobre el VHB sensible al 3TC. Los datos evidencian que la helioxantina 145 muestra una excelente actividad anti-VHB en el VHB resistente al (L(-)SddC) del 3TC y puede ser utilizado terapéuticamente para el tratamiento del VHB resistente al 3TC y en la terapia combinada con 3TC para el tratamiento de las infecciones del VHB.
¡í¿^^^^^^^^^^!^^^*i^^^^^^^^^^^.^^^^^^^^^^^-^^^^^^^^^^—__^^^^^^_ .- ^tfS^-fyjy Actividad Contra el Virus de la Fiebre Amarilla
Ensayo de Reducción de la Placa de la Fiebre Amarilla
El siguiente procedimiento se utilizó para probar los presentes compuestos contra el virus de la Fiebre Amarilla. Las células del Riñon del Hámster Bebe (BHK) se sembraron sobre discos de 24 cavidades a 5 x 105 células por cavidad en RPMl 1640 + 5% del medio celular de FBS en 0.1% de metil celulosa (viscosidad 15 cps). Las células fueron incubadas toda la noche en 5% de C02 a 37 °C toda la noche. Las células incubadas fueron infectadas con la fiebre amarilla a 30 PFU en la presencia o ausencia de los fármacos (véase la Tabla I, posterior). Las células infectadas fueron incubadas a 37 °C en 5% de C02 durante 30 minutos y se depositaron como capas con los fármacos en RPMl + 2% FBS + 1% de metil celulosa (viscosidad 4,000 cps). Las células en este estado fueron incubadas durante 6 días a 37 °C en 5% de C02, tiempo después del cual las células en cada cavidad fueron teñidas con 0.8% de Violeta Crystel. El valor de ED50 se determinó graficando el porcentaje de control (número de placas en las células no tratadas) contra el número de las placas en las células a las concentraciones del fármaco probadas. Estos valores aparecen en la Tabla I, posterior.
Resultados
Los presentes compuestos de helioxantina han demostrado actividad contra el virus de la hepatitis B, el 5 anti-í lavivirus tal como el virus de la Fiebre Amarilla y la actividad del VHS. La helioxantina No. 145 y sus análogos No. 135-1, No. 122-1 y No. 156 todas pudieron inhibir la replicación de VHB y la expresión de HbsAg. Sin embargo, la Helioxantina No. 145 fue el compuesto más
10 activo en las series probadas. Adicionalmente, la No. 145 y su análogo 157 también demostraron actividad contra el virus de la fiebre Amarilla. Sin embargo, la No. 145 solo mostró actividad anti-??S en la cepa menos TK del VHS, en el VHS-1, y VHS- 15 II. Se va a sobreentender por aquellos expertos en la técnica que la descripción precedente y los ejemplos son ilustrativos de la práctica de la presente invención, pero no son limitativos de ninguna manera. Las variaciones de
20 los detalles presentados aquí se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la presente invención como se define por las siguientes reivindicaciones.
25
N-l O
Tabla 1 Actividad antiviral y ritotoxicidad de la Hello?aptina y sus análogos Compuestos Actividad antivi-ral (W^ (µH) Citotoxicidad (ffi^) (jlVÍ)
HbsAg AEN de VHB ? YFV Célula de HepG2 célula de CE
N)
Tabla 1 (Cont.) Actividad aptiviral y citotoxicidad de la Helioxapt±na y sus análogos Compuestos Actividad aptiviral (ED, 50 ,)$ M) Citotoxlcidad (IC™) úf) Solubilidad ^LM)
HbsAg ADN de VHB YFV célula de HepG2 Célula de CEM
s 00
NCSA: 1. El Compuesto No. 145 fue probado contra el VHS-1, VHS-II y el VHS-1 cepa ?C y la BD^ fueron 1.1, 1.8 y 8.5 ¿uM, respectivamente. 2. Los compuestos Nos. 139-2, 143, 124-2, 135-1, 122-1, 120-1, 120-2, 120-3, 189 y X-4 se encontraron inactivos contra VHS-1 y VHS-II.
3. EL síp-bolo "*" denota la x-centración de la solución saturada en VES a temperatura ambiente. 4. Cada número en negritas hace referencia al compuesto como es mostrado en las reacdLsnes de S-úitesis del Esquema 1 (p.e. , 145 (2HHX-139-1) es el Ccmpuesto (11).
Resultados de la prueba biológica de la Helioxantina y sus derivados para la supresión de HBsAg en las células de HepA2 y Hep3B en la condición libre del suero durante 2 dias
Compuesto EC 50' [µM)
El símbolo, "*" denota el HepA2, el ADN del dímero del BHV transfectado establemente del ADN del VHB. El símbolo, "**" denota la EC50, la concentración de los compuestos de prueba los cuales ejercieron 50 % de reducción de la secreción del HBsAg en las células del hepatoma humano. El símbolo "***" denota que la supresión de la secreción de
HBsAg no fue detectada con relación a las células no tratadas o en donde la concentración fue mayor que 12.5 µJ .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes
Claims (41)
1 11 III en donde A es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que A y B sean O y estén unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; C es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que B y C sean O y están unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; B es OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con ya sea A o C; R es un grupo alquilo con Ci a C3, un grupo bencilo o un grupo acilo con Ci a C2o, preferentemente un grupo acilo con Ci a C7; D y E son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CHOH, CH2OR, CHO, COOH, COO" Na+, C^COOR1 o un grupo ceto (C=0) o un grupo -(CH2)- (metileno); con la condición de que cuando D o E es un grupo ceto, el otro de D o E es 5 un grupo ceto o un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un grupo -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos o un anillo del anhídrido del ácido dicarboxílico; R1 es un grupo alquilo con Ci a C3; 10 F y G son H o Br; I es H, OH, OR o Br y J y K son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH20H, CH20R, CHO, COOH, COO" Na+, o conjuntamente forman un anillo de 1,3 dioxolano de tal modo que J y K 15 sean 0 y estén unidos por medio de un puente por un grupo de -(CH2)- (metileno).
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, estructura I, en donde G y F son Br. 20
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman un anillo de 1,3 dioxolano, D es un grupo ceto, E es un grupo metileno y D y E están enlazados 25 conjuntamente por un -0- para formar un anillo de lactona --rtrtr?M?-y¡t?St*-? ?t f - • i .. ... ... .. - .. . .. . . ,... m . ... de cinco elementos y J y K conjuntamente forman un anillo de 1,3 dioxolano.
4. El compuesto de conformidad con la
5 reivindicación 1, estructura I, caracterizado por C, F e I son H,, G es Br, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano y D y E son cada uno los grupos de CH20H. 10 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, estructura I, caracterizado porque C, F, G e l son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo de CH2OH y E es un grupo de CH3. 15
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, estructura I, caracterizado porque C, F, G e l son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 20 dioxoLano, D es un grupo de COO" Na+ y E es un grupo de CH2OH.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, estructura I, caracterizado porque A, F y 25 G e ] son H, B y C conjuntamente forman un grupo de 1,3 11miII aa&a-ttÉ»M-_-_i-_-_-_-_--. dioxolano, D es un grupo de metileno, E es un grupo ceto y D y E están enlazados conjuntamente a través de un -O- para formar un anillo de lactona de 5 elementos y J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano.
8. Un compuesto de conformidad con la estructura:
9. Un método de tratamiento de un paciente para una infección viral seleccionada del grupo que consiste del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa, el virus West Nile, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la estructura: II ni en donde A es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que A y B sean O y estén unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; C es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que B y C sean O y están unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; B es OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con ya sea A o C; R es un grupo alquilo con Ci a C3 o un grupo acilo con Ci a C20, preferentemente un grupo acilo con Ci a C2o; D y E son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, H20H, CH2OR, CHO, COOH, COO" Na+, CHzCOOR1 o un grupo ceto (C=0) o un grupo -(CH2)- (metileno); con la condición de que cuando D o E es un grupo ceto, el otro de D o E es un grupo ceto o un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un grupo -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos o un anillo del anhídrido del ácido dicarboxílico; R1 es un grupo alquilo con d a C3; F y G son H o Br; I es H, OH, OR o Br y J y K son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH20H, CH20R, CHO, COOH, COO" Na+, o conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano de tal modo que J y K sean 0 y estén unidos por medio de un puente por un grupo de -(CH2)- (metileno) .
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es el VHB o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de acuerdo con la estructura I, en donde G y F son Br.
11. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman un anillo de 1,3 dioxolano, D es un grupo ceto, E es un grupo de metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K forman conjuntamente un anillo de 1,3 dioxolano.
12. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F e I son H, G es Br, A y B conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxoiano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano y D y E son cada uno de los grupos de CH20H.
13. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F, G l son H, A y B conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo de CH20H y E es un grupo de CH3.
14. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo de COO" Na+ y E es un grupo CH2OH.
15. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde A, F, G e I son H, B y C forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo metileno, E es un grupo ceto y D y E están enlazados conjuntamente por medio de un -O- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K forman conjuitamente un grupo de dioxolano.
16. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una infección viral, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva antiviral de al menos un compuesto de acuerdo con la estructura: 10 II III en donde A es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano 15 con B de tal modo que A y B sean O y estén unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; C es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que B y C sean O y están unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; 20 B es OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con ya sea A o C; R es un grupo alquilo con Ci a C3, un grupo bencilo o un grupo acilo con Ci a C20, preferentemente un grupo acilo con Ci a C20;
-K-É-1-IÍl-ÉigA- ¿Ma-UÍHiMÚß D y E son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH2OH, CH2OR, CHO, COOH, COO" Na+, CH?COOR1 o un grupo ceto ÍC=0) o un grupo -(CH2)- (metileno); con la condición de que cuando D o E es un grupo ceto, el otro de D o E es 5 un grupo ceto o un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un grupo -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos o un anillo del anhídrido del ácido dicarboxílico; R1 es un grupo alquilo con Ci a C3; 10 F y G son H o Br; I es H, OH, OR o Br y J y K son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, H20H, CH20R, CHO, COOH, COO" Na+, o conjuntamente forman un anillo de 1,3 dioxolano de tal modo que J y K 15 sean O y estén unidos por medio de un puente por un grupo de -(CH2)- (metileno), opcionalmente en combinación con un excipiente, portador o aditivo aceptable farmacéuticamente. 20 17. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto es de acuerdo con la estructura I, en donde G y F son Br.
18. La composición de conformidad con la 25 reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto es de acuerdo con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman un anillo de dioxolano, D es un grupo ceto, E es un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un -0-- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K conjuntamente forman un anillo de 1,3 dioxolano.
19. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto es de acuerdo con la estructura I, en donde C, F e I son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano y D y E son cada uno grupos CH20H.
20. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto es de acuerdo con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo de CH20H y E es un grupo CH3.
21. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto es de acuerdo con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano y D es un grupo de COO" Na+ y E es un grupo de CH2OH.
22. La composición de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto es de acuerdo con la estructura I, en donde A, F, G e I son H, B y C forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo metileno, E es un grupo ceto y D y E están enlazados conjuntamente por un -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K conjuntamente forman un grupo de 1, 3 dioxolano.
23. Un método para prevenir la infección viral en un paciente, el virus es del grupo que consiste del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa y el virus West Nile, caracterizado porque comprende administrar al paciente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la estructura:
II III en donde A es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que A y B sean 0 y estén unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; C es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que B y C sean O y están unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; B es OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con ya ' sea A o C; R es un grupo alquilo con Ci a C3, un grupo bencilo o un grupo acilo con Ci a C2o, preferentemente un grupo acilo con Ci a C20; D y E son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH2OH, CH2OR, CHO, COOH, COO" Na+, CH2COOR1 o un grupo ceto (C=0) o un grupo -(CH2)- (metileno); con la condición de que cuando D o E es un grupo ceto, el otro de D o E es un grupo ceto o un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un grupo -0- para formar un anillo de 5 lactona de cinco elementos o un anillo del anhídrido del ácido dicarboxílico; R1 es un grupo alquilo con Ci a C3; F y G son H o Br; I es H, OH, OR o Br y 10 J y K son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH20H, CH20R, CHO, COOH, COO" Na+, o conjuntamente forman un anillo de 1,3 dioxolano de tal modo que J y K sean 0 y estén unidos por medio de un puente por un grupo de -(CH2)- (metileno). 15 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de 20 conformidad con la estructura I, en donde G y F son Br.
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el 25 virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de """-*»—--—-conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman un anillo de 1,3 dioxolano, D es un grupo ceto, E es un grupo de metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K forman conjuntamente un anillo de 1,3 dioxolano.
26. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F e I son H, G es Br, A y B conjuntamente forman un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano y D y E son cada uno grupos de CH20H.
27. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo de CH2OH y E es un grupo de CH3.
28. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo de COO" Na+ y E es un grupo de CH2OH.
29. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde A, F, G e I son H, B y C forman conjuntamente un anillo de 1,3 dioxolano, D es un grupo metileno, E es un grupo ceto y D y E están enlazados conjuntamente por un -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano.
30. Un método de prevención de un hepatoma secundario para una infección provocada por el virus de la Hepatitis B o la Hepatitis C en un paciente, el método está caracterizado porque comprende administrar al paciente que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la estructura: II III en donde A es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que A y B sean O y estén unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; C es H, OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con B de tal modo que B y C sean 0 y están unidos por medio de un puente conjuntamente por un grupo de -(CH2)-; B es OH, OR o forma un grupo de 1,3 dioxolano con ya sea A o C; R es un grupo alquilo con Ci a C3, un grupo bencilo o un grupo acilo con Ci a C2o, preferentemente un grupo acilo con Ci a C20; D y E son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH2OH, CH2OR, CHO, COOH, COO" Na\ CH?COOR1 o un grupo ceto (C=0) o un grupo -(CH2)- (metileno); con la condición de que cuando D o E es un grupo ceto, el otro de D o E es un grupo ceto o un grupo metileno y D y E están enlazados conjuntamente por un grupo -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos o un anillo del anhídrido del ácido dicarboxílico; R1 es un grupo alquilo con Ci a C3; F y G son H o Br; I es H, OH, OR o Br y J y K son los mismos o diferentes y son seleccionados de CH3, CH20H, CH20R, CHO, COOH, COO" Na+, o conjuntamente forman un anillo de 1,3 dioxolano de tal modo que J y K sean 0 y estén unidos por medio de un puente por un grupo de -(CH2)- (metileno) .
31. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde G y F son Br.
32. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman un anillo de 1,3 dioxolano, D es un grupo ceto, E es un grupo metileno y D y E están enlazados conjurtamente por un -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K forman conjuntamente un anillo de 1,2' dioxolano. 5
33. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F e I son H, G es Br, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 10 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano y D y E son cada uno grupos de CH20H.
34. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es de 15 conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo de CH20H y E es un grupo de CH3. 20
35. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde C, F, G e I son H, A y B forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un 25 grupo de COO" Na+ y E es un grupo de- CH20H. -ÍS-ß-^-.
36. El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el virus es el virus de la Hepatitis B, el virus de la Hepatitis C o el virus de la Fiebre Amarilla y en donde el compuesto es de conformidad con la estructura I, en donde A, F, G e I son H, B y C forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano, D es un grupo metileno, E es un grupo ceto y D y E están enlazados conjuntamente por un -0- para formar un anillo de lactona de cinco elementos y J y K forman conjuntamente un grupo de 1,3 dioxolano.
37. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un flavivirus.
38. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral de Hepatitis B o una infección viral de Hepatitis C.
39. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral que tiene como el agente causante al menos un virus seleccionado del grupo que consiste del virus de Hepatitis B (VHB) , el virus de la Hepatitis C (VHC) , el virus de la Fiebre Amarilla, el Virus del Dengue, el virus de la Encefalitis Japonesa y el virus West Nile. 5
40. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9-15, caracterizado porque la infección viral es una infección provocada por el virus de la Hepatitis B resistente al 3TC. 10
41. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la infección viral es una infección provocada por el virus de la Hepatitis B resistente al 3TC. 15 20 25
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