MXPA01000979A - Derivados de la piperazina con efecto antidiabetico, procedimientos para su preparacion y composiciones que los contienen - Google Patents

Abstract

El invento se refiere a los nuevos derivados de la piperazina de fórmula I (Ver Fórmula) en donde (Z)i, X, n y Ar tienen los significados indicados en la reivindicación 1, que se utilizan para el tratamiento de las patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.

Description

DERIVADOS DE LA PIPERAZINA CON EFECTO ANTIDIABETICO , PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El presente invento se refiere a los nuevos derivados de la piperazina que pueden ser utilizados en el tratamiento de las patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina. Los compuestos del invento responden a la fórm la : en donde n representa 2 , 3, 4, 5 ó 6; X representa O o S ; Ar representa un núcleo aromático elegido del grupo formado por el fenilo, piridilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzimidazolilo , pudiendo el núcleo aromático estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales elegidos entre un Ref: 125947 átomo de halógeno; un grupo de alcoxi (C?_6); un grupo ariloxi (C6-?o); un grupo de aril ( C6-?_o) alcoxi ( C?_6) en el cual la parte del arilo se encuentra opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo (C!_6) o alcoxi (C?_6); y un grupo de alquilo (Ci-ß) sustituido con uno o más átomos de halógeno; i representa 0, 1, 2, 3 ó 4; y cada grupo Z representa independientemente un átomo de halógeno; y también las sales de estos compuestos obtenidas por adición de bases o ácidos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El invento también se refiere a los solvatos de los compuestos de fórmula I. Por "alquilo" se entiende, según el invento, un grupo hidrocarbonado de cadena recta o ramificada. Como ejemplos de grupos de alquilo se pueden mencionar los grupos de metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, isoamino, teramilo, sec-amilo, pentilo y hexilo. Las partes de alquilo de los grupos de alcoxi y arilalcoxi tienen la misma definición que la indicada más arriba para el grupo de alquilo. Como ejemplos de los grupos de alquilo sustituidos con uno o más átomos de halógeno se pueden citar los grupos de perfluoroalquilo tales como el trifluorometilo o pentafluoroetilo . El grupo de arilo es un grupo aromático mono-o policiclico, preferentemente mono- o biciclico, tal como el fenilo o naftilo. Esta misma definición se aplica a las partes de arilo de los grupos de ariloxi y arilalcoxi. Los átomos de halógeno se eligen del grupo formado por el bromo, flúor, yodo y cloro. Cuando Ar representa un fenilo sustituido, entonces el núcleo de fenilo puede Llevar uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes. Sin embargo, cuando Ar representa un fenilo sustituido, éste último se encuentra preferentemente mono-, di- o tri-sustituido. En este caso, los sustituyentes se encuentran preferentemente en posición meta o para. Entre los ejemplos preferidos de los grupos de ariloxi se encuentran el fenoxi y el naftiloxi. Como ejemplo preferido de un grupo de arilalcoxi se puede nombrar el grupo de benciloxi. El grupo -CH2-COOH se encuentra situado en los compuestos del invento ya sea en posición orto, en posición meta ' o en posición para con respecto a la cadena Sin embargo, se prefieren aquellos compuestos en los cuales el grupo -CH2-COOH se encuentra en posición para u otro, prefiriéndose particularmente la posición para . Los compuestos de fórmula I tienen un grupo funcional de carboxilo y pueden ser convertidos en sales. En consecuencia, se presentan en forma de sus sales de adición que se forman con bases orgánicas e inorgánicas . Las sales formadas por adición de bases son, por ejemplo, las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como las sales de sodio, las sales de potasio o las sales de calcio que se obtienen al emplear como bases los hidróxidos correspondientes del metal alcalino o alcalinotérreo. Otro tipo de sales formadas por adición de bases aceptables desde el punto de vista farmacéutico son, por ejemplo, las sales formadas con aminas y, en particular, con glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetil-glucamina, etanolamina, morfolina, N-metilmorfolina o lisina .

Los compuestos de fórmula I también pueden ser convertidos en sales con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferentemente con ácidos aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tales como el ácido clorhídrico, el ácido fosfórico, el ácido fumárico, el ácido cítrico, el ácido oxálico, el ácido sulfúrico, el ácido ascórbico, el ácido tartárico, el ácido maleico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido lactobiónico, el ácido glucónico, el ácido glucárico, el ácido succinico, el ácido sulfónico o el ácido hidroxipropanosulfónico . Las sales de los compuestos de fórmula I que se forman con ácidos y bases que no son aceptables desde el punto de vista farmacéutico constituyen otro aspecto del invento. Estas sales son compuestos intermedios que pueden ser empleados en la preparación de los compuestos del invento. Esto se debe a que los compuestos del invento pueden ser aislados como compuestos intermedios en la forma de una de sus sales inaceptables desde el punto de vista farmacéutico, antes de ser convertidos en un compuesto aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Un primer grupo de compuestos preferidos es el que se encuentra constituido por compuestos de fórmula I en los cuales X representa un átomo de oxigeno.

Entre los compuestos del invento se prefieren particularmente aquéllos en los cuales n representa 2 ó 3, y más aun aquéllos en los cuales n es 2. Otro grupo preferido de compuestos es el que está constituido por compuestos en los cuales Ar representa piridilo no sustituido, pirimidinilo no sustituido o fenilo opcionalmente sustituido. Cuando Ar representa fenilo sustituido, entonces el grupo de fenilo lleva preferentemente uno o dos sustituyentes elegidos del grupo formado por alcoxi de (C?_6), halógeno, fenoxi, trifluorometilo y benciloxi. Mejor aun, cuando Ar representa fenilo sustituido, el grupo fenilo se encuentra sustituido en posición meta con un grupo de alcoxi (Ci-ß), un grupo fenoxi, un grupo trifluorometilo o un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor o cloro. Otro grupo preferido de compuestos es el que está constituido por compuestos de fórmula I en los cuales i es 1 ó 0, preferentemente 0. Según una alternativa preferida del invento, cuando i es 1, el grupo -CH2-COOH se encuentra situado en posición orto, con respecto a la cadena -X—(C y el sustituyente Z se encuentra en posición para con respecto a esta misma cadena. Un último grupo de compuestos preferidos es aquél que se encuentra compuesto por compuestos de fórmula I en los cuales el grupo -CH2-COOH está situado en la posición para del grupo fenilo con respecto a la cadena —X—(C El invento también se refiere a dos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I. Conforme a un primer procedimiento, se hace reaccionar un compuesto aromático de la fórmula II: H P?O en donde Z, X e i tienen los significados indicados más arriba para la fórmula I y Pi representa un grupo protector de un grupo funcional de carboxilo, con una piperazina de fórmula III: \\\ en donde n y Ar tienen los significados indicados más arriba para la fórmula I y Grpí es un grupo saliente. Entre los grupos protectores que se adecúan para proteger una función carboxilo se encuentran los que se describen en forma general en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), Green T. . y uts P.G.M., publicado por John Wiley and Sons, 1991, y en Protective Groups (Grupos Protectores), Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. El grupo carboxilo se puede proteger, por ejemplo, en la forma de un éster: en este caso, Pi representa alquilo (Ci-e) . Como ejemplo de un grupo Grpí se puede nombrar un átomo de halógeno (por ejemplo, el cloro o el bromo,), un grupo de aril (C6-?o ) sulfoniloxi en el cual el grupo de arilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos de alquilo (Ci-e), o un grupo de alquil (( Ci-e) sulfoniloxi en el cual el grupo de alquilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. Las condiciones operativas para la reacción del compuesto II con la piperazina III pueden ser determinadas fácilmente por el técnico en la materia, considerando que está reacción es una sustitución nucleófila.

La reacción del compuesto II con la piperazina III se lleva a cabo convenientemente en un disolvente polar aprótico y en presencia de una base. Entre los disolventes apropiados se encuentran, por ejemplo, el acetonitrilo, la dimetilformamida, la acetona, el dimetil sulfóxido y los hidrocarburos halogenados tales como el diclorometano o diclorometano. Como base se prefiere particularmente el carbonato de potasio. Según una forma de realización preferida, la reacción de II con III se lleva a cabo a una temperatura de 50 a 120°C, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del acetonitrilo, cuando este último se elige como disolvente, y en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como el yoduro de potasio. La cantidad de yoduro de potasio a emplear es variable y depende principalmente de la naturaleza de los reactivos, de la naturaleza del disolvente y de la temperatura de reacción. Generalmente alcanza con emplear una cantidad catalítica de yoduro de potasio (menos que 1 equivalente molar con respecto al compuesto II) . La reacción entre el compuesto II y el compuesto III es estequiométrica. Sin embargo, la reacción puede ser llevada a cabo en presencia de un leve exceso de la piperazina III, de manera tal que la reacción molar entre III y II se encuentre comprendida generalmente entre 1 y 1.2. Por reacción del compuesto II con la piperazina III se obtiene un compuesto de fórmula IV: en donde Pi, X, Z, i, n y Ar tienen el significado indicado más arriba, compuesto que es transformado luego en un compuesto de fórmula I por desprotección del grupo carboxilo. Los métodos de desprotección son los que se utilizan comúnmente en el arte previo. Estos métodos se describen, por ejemplo, en Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos Protectores en Química Orgánica), Green T.W. y Wuts P.G.M., publicado por John Wiley and Sons, 1991, y en Protective Groups (Grupos Protectores), Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Cuando Pi representa alquilo (Ci-e) , la desprotección puede abarcar la saponificación del grupo éster, por ejemplo, por la acción de una solución diluida de hidróxido de sodio. Por lo general, los compuestos de fórmula II pueden ser adquiridos en los comercios, o bien pueden ser preparados fácilmente mediante técnicas conocidas que se indican a continuación. Los compuestos de fórmula III se pueden preparar por reacción de una piperazina de fórmula V: en donde Ar tiene el significado indicado más arriba, con un compuesto de fórmula VIII: Grpí- (CH2)n-T VIII en donde Grpí tiene el significado indicado más arriba y T es un grupo saliente igual a o diferente de Grpí y preferentemente un nucleófugo mejor que Grpi. El técnico en la materia sabe particularmente que un grupo saliente se vuelve cada vez más lábil a medida que la especie con carga negativa correspondiente, que resulta de ruptura heterolitica del enlace, se vuelve más estable. En este caso particular, T debe ser más estable que Grpí para que T sea mejor nucleófugo que Grpí . Según una forma de realización preferida del invento, Grpí es un átomo de cloro y T es un átomo de bromo . La reacción de V con VIII se lleva a cabo preferentemente en un disolvente aprótico polar elegido del grupo definido más arriba, a una temperatura comprendida entre 15 y 80°C, pre erentemente entre 15 y 35°C, por ejemplo a temperatura ambiente (20 a 25°C) . Como disolvente se prefiere la dimetilformamida. La reacción de la piperazina V con el compuesto VIII se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base tal como el carbonato de potasio . Otro procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I consiste en hacer reaccionar una piperazina de fórmula V en donde Ar tiene el significado indicado más arriba para la fórmula I, con un derivado carboxilico de fórmula VI en donde n, X, Z e i tienen los significados indicados más arriba para la fórmula I, P2 representa un grupo protector de una función carboxilo y Grp2 representa un grupo saliente. P2 puede adoptar cualquiera de los significados indicados más arriba para Pi. Igual que en el caso de Px, el significado preferido de P2 es alquilo (Ci-ß) • Grp2 es un grupo saliente y su significado no es un punto critico para el invento. Por lo general, Grp2 puede representar un átomo de halógeno, un grupo de aril ( C6_?0) sulfoniloxi en el cual la parte del arilo se encuentra opcionalmente sustituida con uno o más grupos de alquilo (Ci-ß), o un grupo de alquil (( C?-6 ) sulfoniloxi en el cual el grupo de alquilo se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno. La reacción de la piperazina V con el compuesto VI puede ser llevada a cabo en uno de los disolventes polares apróticos que se definieron más arriba, preferentemente en acetonitrilo. Tanto el rendimiento como la cinética de la reacción mejoran notablemente cuando la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, en particular, en presencia de carbonato de potasio. La reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura comprendida entre 50 y 120°C, por ejemplo, a la temperatura de reflujo del acetonitrilo, cuando este último actúa como disolvente. A titulo de ejemplo se puede mencionar que la piperazina de fórmula V se hace reaccionar con al menos un equivalente del compuesto de fórmula VI en acetonitrilo y en presencia de 1.5 a 3 equivalentes de K2C03, referidos a la piperazina de fórmula V. La relación molar que guarda el compuesto de fórmula VI con la piperazina V es convenientemente de 1 a 1.5, preferentemente de 1 a 1.2. Según una forma preferida de realización del invento, la reacción de V con VI se lleva a cabo en presencia de un yoduro de metal alcalino tal como el yoduro de potasio. Puede ser útil el empleo de hasta 1 equivalente del yoduro de metal alcalino, referido a la cantidad de la piperazina V. Asi, la relación molar entre el yoduro de metal alcalino y la piperazina V puede variar entre 0.1 y 1.5 equivalentes. Por reacción de la piperazina V con el compuesto VI se obtiene un compuesto de fórmula VII: POOC-CH, X-(CH2)n— N N-Ar Vil (Z)i en donde n, X, Z, Ar, i y P2 tienen el significado indicado más arriba, compuesto que es transformado luego en un compuesto de fórmula I por desprotección del grupo carboxilo. Las condiciones operativas para la reacción de desprotección pueden ser establecidas fácilme te por el técnico en la materia en base a la naturaleza del grupo P2. Cuando P2 representa alquilo (Ci-e) , la desprotección puede abarcar la saponificación del grupo éster, por ejemplo, por la acción de una solución diluida de hidróxido de sodio. Por lo general, los compuestos de fórmula V se adquirieron en los comercios, o bien pueden ser preparados fácilmente a partir de compuestos comerciales. Los compuestos de fórmula VI se pueden preparar fácilmente por reacción de un compuesto de fórmula IX: P2OOC-CH2- ya» IX en donde P2,X, Z e i tienen el significado indicado más arriba para la fórmula VI, con un derivado de fórmula X: A-(CH2)„-Grp2 X en donde n y Grp2 tienen el significado indicado más arriba para la fórmula VI y A es un grupo saliente igual a o diferente de Grp2 y preferentemente un nucleófugo mejor que Grp2. Según una forma de realización preferida - del invento, A representa bromo y Grp2 representa cloro. El técnico en la materia puede determinar fácilmente las condiciones operativas para esta reacción empleando sus conocimientos generales de química orgánica. La reacción de IX con X se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar aprótico, en presencia de una base y a una temperatura comprendida entre 15 y 120°C. A titulo de ejemplo se puede mencionar que el compuesto IX se puede hacer reaccionar con 1 a 4 equivalentes, preferentemente con 1.4 a 3 equivalentes, del derivado X empleando acetonitrilo como disolvente, en presencia de 1.5 a 3.5 equivalentes de K2C03, referidos a la cantidad del compuesto IX, y a una temperatura comprendida entre 40 y 120°C. La relación molar entre K2C03 y el compuesto X se encuentra comprendida convenientemente entre 0.8 y 1.2. Los compuestos del invento se utilizan para el tratamiento de las patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina (síndrome X) . La resistencia a la insulina se caracteriza por una reducción de la acción de la insulina {cf . Presee Médicale, 1997, 26 (n° 14), págs. 671-677) y está involucrada en un gran número de condiciones patológicas tales como la diabetes y, en particular, la diabetes no-insulina-dependiente (diabetes del tipo II o NIDDM), dislipidemia , obesidad, hipertensión arterial y ciertas complicaciones microvasculares y macrovasculares tales como la ateroesclerosis, las retinopatias y neuropatías. Sobre este tema se puede consultar en, por ejemplo, Diabetes, vol. 37, 1988, págs. 1595-1607, Journal of Diabetes and its Complications , 1998, 12, págs. 110-119, o en Horm. Res., 1992, 38, págs. 28-32. Los compuestos del invento exhiben, en particular, una gran actividad hipoglicémica o hipolipidémica .

Por lo tanto, otro objeto del presente invento son las composiciones farmacéuticas que en calidad de ingrediente activo contienen un compuesto del invento. Las composiciones farmacéuticas del invento pueden ser llevadas a las formas de dosificación que se destinan a la administración por via parenteral, oral, rectal, permucosa o percutánea. Asi, estas composiciones se presentan en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de frascos de muí ti-dosis , en la forma de comprimidos recubiertos o sin recubrir, de grageas, de cápsulas, incluyendo las cápsulas de gelatina dura, de pildoras, de cachets, de polvos, de supositorios o de cápsulas rectales, de soluciones o suspensiones para uso percutáneo, y en un disolvente polar para uso por via permucosa . Los excipientes adecuados para tales administraciones son los derivados de la celulosa o la celulosa microcristalina, los carbonatos alcalinotérreos, el fosfato de magnesio, los almidones, los almidones modificados o la lactosa para las formas sólidas. Para el uso por via rectal se prefieren los excipientes tales como la manteca de cacao o los estearatos de polietilenglicol.

Para el uso parenteral conviene emplear vehículos como el agua, las soluciones acuosas, las soluciones salinas fisiológicas o las soluciones isotónicas . La posologia puede variar dentro de amplios márgenes en función de la indicación terapéutica y la via de administración, y también de la edad y del peso del paciente. En consecuencia, el invento también se refiere al empleo de los compuestos de fórmula I en la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de la diabetes . Los ejemplos que se indican a continuación ilustran la preparación de los compuestos de fórmula I y de los compuestos intermedios de fórmulas III y VI. A continuación se emplean las abreviaciones siguientes : RMN resonancia magnética nuclear desplazamiento químico s singulete d doblete t triplete m muí tiplete IR infrarroj o A - Ejemplo sobre la preparación de un compuesto de fórmula III Preparación de 1- ( 2-cloroetil ) -4-fenilpiperazina (III: Grp! = Cl, n = 2, Ar = C6H5) Se agregan 358.52 g de l-bromo-2-cloroetano a 80 ml de dimetilformamida anhidra a 20°C ubicada dentro de un balón de tres bocas provisto de un agitador mecánico, y luego se agregan 138 g de carbonato de potasio y 81.12 g de N-fenilpiperazina disueltos en 300 ml de dimetilformamida. Se agita la mezcla de reacción durante 2 h a 30' a temperatura ambiente. A continuación se vuelva la mezcla de reacción sobre 1 litro de solución saturada y acuosa de cloruro de sodio y se extrae con éter dietilico. Se reúnen las fases orgánicas y se evaporan. Se obtienen 67 g de un aceite amarillo que se purifica sobre gel de silice empleando acetato de etilo como eluyente. RMN (200 MHz), CDC13, ppm: 2.68 (t, 4H), 2.80 (t, 2H) , 3.25 (t, 4H) , 3.64 (t, 2H) , 6.93 (m, 3H) , 7.28 (t, 2H) IR ( cm' 1 ) ; film: 2677, 1593, 1297.

B - Ejemplos sobre la preparación de compuestos de fórmula VI 1 - Preparación de [ 4- ( 2-cloroetoxi ) -fenil ] acetato de metilo (VI: Grp2 = Cl, n = 2, i = 0, P2 = CH3) Con agitación mecánica se agregan 100 g de [4-hidroxifenil ] acetato de metilo y 248.6 g de carbonato de potasio dentro de un balón de tres bocas que contienen 900 ml de acetonitrilo. Se lleva la mezcla de reacción a 50°C y en un lapso de una hora se agregan 258.13 g de l-bromo-2-cloroetano disueltos en 250 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta luego a la temperatura de reflujo del disolvente durante 48 horas. Después de filtrar la mezcla de reacción se evapora el disolvente. El aceite residual se toma con una mezcla de agua y éter dietilico. Se reúnen las fases etéreas, se lavan con solución normal de hidróxido de sodio y luego se lavan varias veces con agua. Después de secar y evaporar el disolvente se obtiene un aceite grisáceo que luego se purifica por destilación (punto de ebullición a 0.1 mm de mercurio = 112-116°C) . RMN (200 MHz), CDC13, ppm: 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H) , 3.82 (t, 2H) , 4.25 (t, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 7.22 (d, 2H) IR (cm-1; film: 2953, 1736, 1513, 1243.

Los compuestos intermedios de fórmula VI, VI .2 a VI.6, que se indican en la Tabla 1 que sigue, se preparan y aislan de manera similar.

TABLA 1 (a) punto de ebullición a 0.1 mm de Hg En la tabla que se indica más arriba, o, m y p representan respectivamente orto, meta y para. La posición del grupo -CH2-COOH se indica con respecto a la cadena -0- ( CH2 ) n-Cl . La posición del sustituyente Z también se indica con respecto a la cadena -O- ( CH2 ) n-Cl .

C - Ejemplos sobre la preparación de compuestos de fórmula I 1 - Preparación de ácido ( 4- { 2- [ 4- ( 3-metoxifenil ) -piperazin-1-il ] etoxi } fenil ) acético (Ejemplo 1) [I: Ar = -C6H4-OCH3, n = 2, i = 0] En un balón de tres bocas, provisto de agitación mecánica, que contiene 400 ml de acetonitrilo se agregan 34.6 g de 1- ( 3-metoxi ) fenilpiperazina , 74.52 g de carbonato de potasio y 29.88 g de yoduro de potasio. A continuación se añaden, en un lapso de 15 minutos, 41.16 g de [ 4- ( 2-cloroetoxi ) fenil ] acetato de metilo disueltos en 250 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción se mantiene a la temperatura de reflujo del disolvente durante 72 horas. Luego se deja enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se filtra y se evapora el disolvente. Se toma el residuo en una mezcla de agua y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, luego se secan y evaporan. De esta manera se aislan 48.79 g de un aceite anaranjado. A este último compuesto se añaden 400 ml de metanol y 189.2 ml de solución 1N de hidróxido de sodio y se mantiene la mezcla durante 2 horas a la temperatura de reflujo del -disolvente. Después de evaporar el disolvente hasta sequedad se tritura el residuo varias veces con éter dietilico. Después de remover las fases etéreas se agrega 1 litro de agua al residuo. Se agita durante 10 minutos y se agregan 189.2 ml de ácido clorhídrico ÍN. Se forma un precipitado de color beige. Se remueve este precipitado por filtración, se lava con agua la mezcla de reacción, se seca y se obtienen 42 g de un sólido. Por recristalización de etanol a 95°C se obtienen 38 g del compuesto del titulo, cuyo punto de fusión se encuentra entre 156 y 158°C. RMN (200 MHz), d6-DMSO, ppm: 2.48 (t, 4H), 2.60 (t, 2H), 2.95 (t, 4H), 3.35 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 6.30 ( , 3H), 6.70 (d, 2H) , 7.0 (m, 3H) IR (crn-1); KBr: 2957, 1716, 1597, 1604, 1242. Los compuestos de los ejemplos 2 a 19, que se indican en la tabla 2 y en los cuales X representa 0 en la fórmula siguiente: se preparan empleando uno de los procedimientos descritos más arriba. t n o cp o cp í Ul t cp o p Cp rO rO cp O cp O n Asimismo, el compuesto 20 que se indica a continuación se prepara empleando un procedimiento análogo a los descritos más arriba: Este compuesto tiene un punto de fusión de 142°C y está caracterizado por los datos espectrales siguientes: D6-DM.SO: 2.43 (t, 6H), 2.99 (t, 6H), 3.42 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 6.32 (m, 3H), 7.11 (m, 5H). A continuación se indican los resultados de los ensayos farmacológicos .

Ensayo de la actividad antidiabética en la rata La actividad antidiabética de los compuestos de fórmula I administrados por via oral se determinó sobre un modelo experimental de diabetes no-insulina-dependiente que fue inducida en la rata por la s treptozotocina . El modelo de diabetes no-insulina-dependiente es obtenido en la rata mediante una inyección neonatal (en el dia del nacimiento) de s treptozotocina . Las ratas diabéticas que se utilizaron tenían 8 semanas de edad. Los animales se mantuvieron, desde el dia de su nacimiento hasta el dia del ensayo, en una jaula a una temperatura regulada de 21 a 22°C, y fueron sometidos a ciclos fijos de luz (desde 7 h a 19 h) y de oscuridad (desde 19 h hasta 7 h) . Su dieta consistió en una dieta de mantenimiento; fueron provistas de agua y comida a voluntad, excepto las 2 horas de ayuno antes del ensayo en que se les retiró la comida (estado de postabsorción) . Durante el dia se trataron las ratas por via oral con el compuesto de ensayo. Dos horas después de anestesiar los animales con pentobarbital sódico (Nembutal®), se tomó una muestra de sangre de 300 ul del extremo de la colaboradores a los fines de determinar la glicemia. Los resultados obtenidos se indican en la tabla 3. Estos resultados se expresan en porcentaje de evolución de la glicemia: - al Dl (después de 1 dia de tratamiento) con respecto al DO (antes del tratamiento); y - al D4 (después de 4 dias de tratamiento) con respecto al DO (antes del tratamiento) para 2 dosis de administración diferentes (20 mg/kg/dia y 200 mg/kg/dia) del ingrediente activo.

TABLA 3 Estos resultados muestran la efectividad de los compuestos de fórmula I para inducir una disminución de la glicemia en animales diabéticos.

Ensayo de la actividad hipolipidémica en la rata La actividad hipolipidémica de los compuestos de fórmula I administrados por via oral se determinó sobre un modelo experimental de diabetes no-insulina-dependiente que fue inducida en la rata por la streptozotocina . El modelo de la diabetes no-insulina-dependiente es obtenido en la rata mediante una inyección neonatal (5 dias después del nacimiento) de streptozotocina.

Las ratas diabéticas que se utilizaron tenían 6 meses de edad. Los animales se mantuvieron, desde el dia de su nacimiento hasta el dia del ensayo, en una jaula a una temperatura regulada de 21 a 22°C, y fueron sometidos a ciclos fijos de luz (desde 7 a 19 h) y de oscuridad (desde 19 hasta 7 h) . Su dieta consistió en una dieta de mantenimiento; fueron provistas de agua y comida a voluntada, excepto las 18 horas de ayuno antes de tomar las muestras de sangre sobre las que se llevaron a cabo los balances lipidíeos. Las ratas fueron tratadas por via oral con el compuesto del ejemplo 1 durante 7 dias. Se tomó una muestra de 300 ul 18 horas después de la última administración de este compuesto. Se determinó cuantitativamente el colesterol total empleando el método de Trinder CHOE/CHOD/POD como punto final (reactivo para instrumental de laboratorio) en un analizador Monarch plus (instrumental de laboratorio) . El total de los triglicéridos se determinó empleando el método Trinder/GPO como punto final (reactivo de diagnóstico Sigma) en un analizador Monarch (instrumental de laboratorio) .

Condiciones para llevar ajcolesterol tottalTriglicéridos cabo el ensayo (mg/dl) totales (mg/dl) En ausencia de tratamiento 90 167 Al tratar con el compuesto 102 del ejemplo 1 Estos últimos demuestran claramente la actividad hipolipidémica de los compuestos del invento . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (12)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula I caracterizado porque n representa 2, 3, 4, 5 ó 6; X representa O o S; Ar representa fenilo, piridilo, pirimidinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzimidazol ilo , opcionalmente sustituidos con uno o más radicales elegidos entre un grupo de alcoxi (Ci-ß); halógeno; un grupo ariloxi (Cß-io); un grupo de aril ( Cß-io ) alcoxi ( C?_ß) en el cual la parte del arilo se encuentra opcionalmente sustituida con halógeno, alquilo (Ci-ß) o alcoxi (Ci-e) ; y un grupo de alquilo (C?_6) sustituido con uno o más átomos de halógeno; i representa 0, 1, 2, 3 ó 4; y cada grupo Z representa independientemente un átomo de halógeno; y también sus solvatos y sus sales obtenidas por adición de bases o ácidos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

2. Compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de oxigeno.

3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n es 2 ó 3, preferentemente 2.

4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ar representa piridilo; piridinilo; benzoxazolilo; benzotiazolilo; benzimidazolilo; fenilo; o fenilo sustituido con uno o más radicales elegidos entre alcoxi (Ci-ß); halógeno; fenoxi; trifluorometilo y benciloxi .

5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ar representa fenilo sustituido en posición metal con alcoxi (C'i-e), un átomo de halógeno, fenoxi o trifluorometilo .

; 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque i es 0.

7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el grupo -CH2-COOH se encuentra situado en la posición para del grupo fenilo con respecto a la cadena:

8. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar un compuesto aromático de fórmula II: (Z), en donde Z, X e i tienen los significados indicados en la reivindicación 1 para la fórmula I y Pi representa un grupo protector de un grupo funcional de carboxilo, con una piperazina de fórmula III: en donde n y Ar tienen los significados indicados en la reivindicación 1 para la fórmula I y Grpí es un grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula IV: en donde Pi, X, Z, i, n y Ar tienen los significados indicados más arriba, compuesto que se transforma en un compuesto de fórmula I por desprotección del grupo funcional de carboxilo.

9. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar una piperazina de fórmula V en donde Ar tiene el significado indicado en la reivindicación 1 para la fórmula I, con un derivado carboxilico de fórmula VI en donde n, Z, X e i tienen los significados indicados en la reivindicación 1 para la fórmula I, P2 representa un grupo protector de una función carboxilo y Grp2 representa un grupo saliente, para obtener un compuesto de fórmula VII: en donde n, X, Z, Ar, i y P2 tienen los significados indicados más arriba, compuesto que se transforma en un compuesto de fórmula I por desprotección del grupo funcional de carboxilo.

10. Composición farmacéutica, caracterizada porque en calidad de ingrediente activo contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico .

11. Empleo de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento que puede ser utilizado para el tratamiento de las patologías asociadas al síndrome de resistencia a la insulina.

12. Empleo de conformidad con la reivindicación 11 en la preparación de un medicamento que puede ser utilizado para el tratamiento de la diabetes, la dislipidemia , la obesidad, la hipertensión arterial, las neuropatías, las retinopatias y la aterosclerosis .