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MXPA01000945A - Compuestos nuevos de piperidin-4-sulfonamida, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Compuestos nuevos de piperidin-4-sulfonamida, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Publication number
MXPA01000945A
MXPA01000945A MXPA01000945A MXPA01000945A MXPA01000945A MX PA01000945 A MXPA01000945 A MX PA01000945A MX PA01000945 A MXPA01000945 A MX PA01000945A MX PA01000945 A MXPA01000945 A MX PA01000945A MX PA01000945 A MXPA01000945 A MX PA01000945A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
formula
compounds
group
carbon atoms
linear
Prior art date
Application number
MXPA01000945A
Other languages
English (en)
Inventor
Peglion Jean-Louis
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
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Abstract

Los compuestos de formula (I): (ver formula) en donde: R1 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo. R2a y R2b, representan un grupo que se selecciona de un atomo de hidrogeno, un atomo de halogeno, un grupo alquilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo trihaloalquilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino, y un grupo dialquilamino, R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo hidroxi, X representa un atomo de oxigeno o un grupo metileno, V representa una cadena alquileno lineal o ramificada que opcionalmente esta sustituido, U representa un enlace o una cadena alquileno, W representa un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno de estos grupos esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos identicos o diferentes, sus isomeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adicion de los mismos, con un acido farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

COMPUESTOS NUEVOS DE PIPERIDIN-4-SULFONAMIDA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos nuevos de piperidin-4-sulfonamida, con un proceso para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se sabe que la disfunción endotelial es el mecanismo patogénico o agravante. Tales patologías son: aterosclerosis, la existencia de factores de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial sistémica), las diversas formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardíaca y las diversas formas de hipertensión arterial pulmonar. Tales compuestos también son útiles en el tratamiento de pacientes que experimentan transplante cardíaco o repermeabilización vascular tal como una derivación, trombólisis o dilatación arterial con o sin un stent. Una reducción en la disponibilidad vascular de monóxido de nitrógeno (NO) constituye el mecanismo principal de disfunción endotelial observado en las enfermedades y condicion?S patológicas mencionadas antes y explica su papel patogénico { Cardiovasc . Res . , 1999, 43., 572; Coronary. Art . Dis . 1999, 10., 277; Coronary. Art. Dis. 1999, 10., 301; Coronary. Art. Dis. 1999', 10, 287; Coronary. Art. Dis. 1999, 10, 295) . En estas condiciones patológicas, la disfunción endotelial puede de hecho resultar de dos mecanismos 5 principales: 1) producción inadecuada de NO asociada con inhibición de NO sintasa endotelial por inhibidores endógenos tales como ADMA (dimetilarginina asimétrica) , cuya concentración plasmática se incrementa en pacientes que muestran factores de riesgo cardiovascular (Cardiovasc. Res., 1999, 43., 542; 10 Hyper tensión, 1997, 29, 242; Circulation, 1997, 95, 2068), 2) inactivación de NO por el anión superóxido (02~) , cuya producción se incrementa en condiciones patológicas (Cardiovasc . Res., 1999, 43, 562; Eur. ". Biochem., 1997, 245, 541; ". Clin. Invest., 1993, 91, 2546). 15 Bajo condiciones normales, NO produce efectos principales tales como: 1) regulación de la vasomotricidad arterial por medio de su efecto vasodilatador (N. Engl. J. Med., 1993, 325. 2002; Nature, 1980, 288, 373), 2) limitación de la adhesión y agregación plaquetaria (Trends Pharmacol. sci., 1991, 20 12., 87), 3) control de la adhesión de leucocitos y monocitos a las células endoteliales (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 4651) , 4) inhibición de la proliferación de células de músculo liso vascular (Cardiovasc. Res., 1999, 43., 580; Circulation, 1993, 87., V51) , lo que explica el motivo por el cual la 25 deficiencia de ?O en la pared arterial es favorable para fenómenos patológicos tales como vasoconstricción, trombosis, acumulación de líquidos y proliferación de células de músculo liso vascular. Los experimentos in vi tro han permitido demostrar que 5 los compuestos de la presente invención permiten la limitación de la disfunción endotelial y de una disponibilidad vascular reducida de NO inducida por pruebas que involucran los dos mecanismcs fisiopatológicos ya mencionados: inhibición de la NO sintasa endotelial y tensión oxidativa debido a producción de 10 02 . Por lo tanto, además del hecho de que son nuevos, en virtud de su actividad farmacológica específica, la cual es capaz de limitar el desarrollo de disfunción endotelial, los compuestos dé la presente invención son útiles para evitar el 15 desarrollo, extensión y complicaciones de lesiones ateroscleróticas, especialmente en pacientes que muestran un factor de riesgo vascular (dislipidemia, diabetes, hipertensión arterial) y en el tratamiento de diversas formas clínicas de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardíaca y las 20 diversas formas de hipertensión arterial pulmonar. Los compuestos también se utilizan para evitar las complicaciones vasculares (espasmo, trombosis, restenosis, aterosclerosis acelerada) en pacientes que experimentan una derivación, dilatación vascular con o sin un stent u otras formas de 5 repermeabilización vascular y también con transplante cardíaco.
Se han descrito en la literatura compuestos de estructura similar que como es el caso, más especialmente, la solicitud de patente WO 94/13659, la cual reivindica compuestos de piperidina-benzofurano especialmente. Tales compuestos son útiles en el tratamiento o profilaxis de arritmia. Se diferencian claramente de los compuestos de la presente invención por su estructura química y especialmente por la ausencia de la función sulfonamida, así como por sus propiedades farmacológicas . La especificación de patente EP 0 526 342 describe (isoquinolin-5-il) sulfonamidas nuevas y reivindica aquellos compuestos por su utilidad en el tratamiento y prevención de desordenes que resultan del fenómeno de dolor tisular. Más especialmente, la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula (I) : ( i ) en donde Rx representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, R2a y R2b, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo que se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, V representa una cadena alquileno lineal o ramificada o 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente contiene una o más insaturaciones y que opcionalmente está sustituida por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, U representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, W representa un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos trihaloalquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos oxo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en los cuales cada porción alquilo es lineal o ramificado, grupos piridilo, grupos alquilcarbonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos aminocarbonilo (la porción amino está opc.Lonalmente sustituida por uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono idénticos o diferentes) , grupos alcoxicarbonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos trihaloalquilcarbonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de -carbono, y grupos trihaloalquilsulfonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición cié los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable; entendiéndose que : - "grupo arilo" se entiende que significa un grupo que se selecciona de fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, - "grupo heteroarilo" se entiende que significa un sistema monocíclico aromático o bicíclico que tiene 5 a 12 miembros en el anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el caso de un sistema bicíclico, uno de los anillos tiene un carácter aromático, siendo posible que el otro anillo sea aromático o esté parcialmente hidrogenado. Entre los grupos heteroarilo se puede mencionar a manera de; ejemplo limitante los grupos piridilo, pirazolilo, isoxazolilo, dihidroisoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurazanilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, 2 , 1, 3-benzoxodiazolilo, 2 , 1, 3-benzotiadiazolilo, tieno [2 , 3-c] piridilo, furo[2,3-c]piridilo, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar a modo de ejemplo no limitante hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terbutilamina, etc. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden irencionar a modo de ejemplo no limitante ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutámico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido camfórico.
El sustituyente X preferido de acuerdo con la invención es el átomo de oxígeno. Los sustituyentes Rx preferidos de acuerdo con la invención son el átomo de hidrógeno y el grupo metilo. De acuerdo con una modalidad ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son compuestos de la fórmula (I/A) : (I/A) en donde W, U, V, R2a, y R2b son como se definen para la fórmula (I) . Ventajosamente, el sustituyente W preferido de acuerdo con la invención es el grupo isoquinolin-5-ilo. De acuerdo con otra modalidad de la invención, el sustituyente W preferido es el grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolil-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 por un grupo de fórmula -C(0)A en donde A representa un grupo que se selecciona de alquilo lineal o ramifioado de 1 a 6 átomos de carbono, amino (en si mismo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo lineales 0 ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, idénticos o diferentes) , alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilsulfonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilsulfonilo. De manera especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I/A) como se definen en lo anterior, en donde U, V, R2a y R2b son como se definen para la fórmula (I) y W representa un grupo isoquinolil-5-ilo . De acuerdo con otra modalidad especialmente ventajosa, los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I/A) como se define en lo anterior, en donde U, V, R2a y R2b son como se definen para la fórmula (I) y W representa un grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 por un grupo de fórmula -C(0)A en donde A es como se define en lo anterior. Los compuestos preferidos de la invención son: - N- {l- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -(isoquinclin-5-il) sulfonamida, - 5 - { [ ( { ( 1 - [ 2 - ( benzo f ur an - 3 - i 1 ) e t i 1 ] - 4 -piperidil}metil) - (metil) amino] -sulfonil}-3, 4 -dihidro-2 (ÍH) -isoquinolincarborxilato de etilo, - N- ({2- [2- (benzofuran-3-il)etil] -4-hidroxi-4-piperidil }etil) -5-isoquinolin-sulfonamida, - N- ( { 1- [2- (benzofuran-3-il)etil] -4 -hidroxi -4 -piperidil}metil -2 , 1, 3 -benzoxadiazol -4 -sulfonamida, y - 5- { [ ( {l- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}metil) - (metil ) amino] -sulfonil } -3 , 4 -dihidro- 2 ( 1 H ) -isoquinolincarborxilato de isopropilo. Los isómeros, hidratos, solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención. La invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizados en que utilizan como material inicial un compuesto de fórmula (II) : (II) en donde X, R2a y R2b son como se definen para la fórmula (I) , V- representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono que opcionalmente contiene una o más insaturaciones, R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, compuestos de fórmula (II) los cuales se hacen reaccionar: i ya sea con un compuesto de fórmula (III/A) : para proporcionar compuestos de fórmula (IV) : : ?v) en donde R2a, R2b, X y V1 son como se definen en lo anterior, la función cetal cuyos compuestos de fórmula (IV) se desprotegs de acuerdo con técnicas convencionales de síntesis orgánica, y el cual después se hace reaccionar bajo condiciones de aminación reductiva con un compuesto de fórmula (V) : R'?-NH2 (V) en donde R * x representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, para proporcionar compuestos de fórmula (VI/A) : (VI/A) en donde RA ?A' R2t>» Y A son como se definen en lo anterior, o bien, con un compuesto de fórmula (III/B) (III/B) en donde Boc representa un grupo terbutoxicarbonilo, para proporcionar compuestos de fórmula (VII) : (vn: en donde Boc, R2a, R2b, X y V- son como se definen en lo anterior, la función amina terminal de compuesto de fórmula (VII) está desprotegida para proporcionar compuestos de fórmula (VI/B) : (VI/B) en donde R2a, R2b, V- y X son como se definen en lo anterior, la totalidad de los compuestos de la fórmula (VI/A) y (VI/B) constituyen los compuestos de fórmula (VI) .
(VI) en donde Rx es como se define para la fórmula (I) y R2a, R2b, X y V-L son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (VI) los cuales se tratan con uno de los agentes reductores utilizados habitualmente en síntesis orgánica para reducir funciones amida, para proporcionar compuestos de fórmula (VIII) : (VIII) en donde Rlt Vlf X, R2a, y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (VIII) los cuales se tratan con un compuesto de fórmula (IX) W-S02C1 (IX) en donde W es como se define para la fórmula (I) , para proporcicnar compuestos de fórmula (i/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (1/a) en donde W, Rlf Vx, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, o bien, con un compuesto de fórmula (III/C) :?n/c) en donde Ux representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, para proporcionar compuestos de fórmula (X) : (X) en donde U1; V- , X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (X) los cuales se tratan con hidróxido de amonio o con un compuesto de fórmula (V) como se define en lo anterior en presencia de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o 1,1,1,3,3, 3 -hexametildisilazano, para proporcionar compuestos de fórmula (XI) : (?? : en donde Rlf es como se define para la fórmula (I), y Ul; V1; X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XI) los cuales se reducen de acuerdo con condiciones convencionales en síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (XII) : en donde U2 representa una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, y R1( V1 , X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XII) los cuales se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (IX), como se define en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (1/b) en donde W, R1# U2, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, o bien, el grupo carbonilo terminal del cual los compuestos de fórmula (II) , un grupo el cual está sustituido por un grupo R'5 tienen el significado de R5 como se define en lo anterior con la excepción de significado "átomo de cloro", se reduce, el grupo hidroxi resultante del cual después se sustituye por un átomo de halógeno, tal como Cl , Br o I, utilizando técnicas habituales de química orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (II/B) : (II/B) en donde X, y V son como se definen en lo anterior, para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, compuesto de fórmula (II/B) el cual se agrega a un compuesto de fórmula (III/D) : (III/D) en donde U2 es como se definen en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (XIII) (xin: en donde U2, V, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XIII) , los cuales se tratan con un agente reductor o con una base alcalina fuerte, para proporcionar los compuestos de fórmula (XIV) : en donde Rla representa un átomo de hidrógeno o un grupo met.ilo y U2, V, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XIV) los cuales se tratan con un compuesto de fórmula (IX) para proporcionar compuestos de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/c) en donde W, Rla, U2, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, o bien, compuesto de fórmula (II), en el caso particular cuando R5 representa átomo de hidrógeno y V? tiene el significado de V^ que representa una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que se trata con yoduro de trimetiisulfoxonio en presencia de hidruro de sodio sulfóxido de dimetilo para proporcionar los compuestos de fórmula (Il/C) : (II/C) en donde R2a, R2b, X y V - son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (II/C) los cuales se hacen reaccionar con cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A) , (III/B) y (III/C), los intermediarios resultantes están desprotegidos y funcionalizados de acuerdo con los métodos respectivos descritos en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (XV) : (XV) en donde R- , U, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, y V \ es como se define en lo anterior, i o bien, compuesto de fórmula (II) el cual, en el caso particular cuando representa un compuesto de fórmula (II/D) : : I I/D) en donde R2a, R2b, y X son como se definen para la fórmula ( I) , se hace reaccionar con cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A) , (III/B) y (III/C) , los intermediarios resultantes después se desprotegen y funcionalizan de acuerdo con los mltodos respectivos en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (XVI) (XVI) en donde Rl; U, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XVI) los cuales se reducen de manera convencional para proporcionar compuestos de fórmula (XVII) : [XVII) la totalidad de los compuestos de fórmulas (XV) y (XVII) constituyen los compuestos de fórmula (XVIII): en donde R- , U, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, y V'la representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, la función hidroxi de compuesto de fórmula (XVIII), la cual está sustituida, si se desea, por un átomo de halógeno de acuerdo con las condiciones convencionales de síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (XIX) : (XIX) en donde Hal representa un átomo de halógeno y R1# U, V'la, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (XVIII) y (XIX) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (IX) como se descr.Lbe en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (i/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/d) en donde W, Rl t U, X, R2a y R2b son como se definen para la fórmula (I), V'la es como se define en lo anterior y R6 representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, compuestos de fórmula (I/d), los cuales, en el caso particular cuando R6 representa un grupo hidroxi, se someten a la acción, de un agente alquilante de acuerdo con condiciones convencionales de química orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (I/e) , un caso particular de los compuestos de fórmula ( I) : (I/e) en donde W, R1# U, V'la, X, R2a y R2b son como se definen en lo ar.terior, y R7 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, compuestos de fórmulas (1/a) a (I/e) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales se' purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas convencionales de purificación, los cuales pueden ser separados, si se desea, en isómeros diferentes de acuerdo con una técnica convencional de separación, los sustituyentes R2a y R2b de los cuales y aquellos del grupo W que son transformados de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica utilizada en el campo de la química aromática, grupo W del cual, cuando es un sistema bicíclico, se reduce, si se desea, para proporcionar W bicíclicos, uno de cuyos anillos está parcialmente hidrogenado y el cual después se puede sustituir de acuerdo con condiciones convencionales de química orgánica y el cual se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y cual puede estar en forma de hidratos o solvatos. Los compuestos de fórmulas (II), (III/A), (III/B), (III/C), (III/D), (V), y (IX) son productos comerciales que se obtienen de acuerdo con métodos convencionales conocidos de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en las cuales se conoce disfunciones endoteliales. Debido a su actividad farmacológica específica, los compuestos de la invención en consecuencia son útiles para evitar el desarrollo, extensión y complicaciones de lesiones ateroscleróticas, en el tratamiento de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial pulmonar, en la prevención de complicaciones vasculares después de derivación vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y transplante cardíaco . La presente invención se relaciona también con compuestos farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I), sus isómeros ópticos, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solos o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), percutánea o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, cápsulas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables o ingeribles, aerosoles, gotas para los ojos o la nariz, etc. La dosificación útil varía de acuerdo con la edad y peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y gravedad del trastorno y si se están tomando tratamientos asociados, y los intervalos son de 1 mg a 200 mg en una o más administraciones al día. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limita:a de manera alguna. Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos. Las diversas preparaciones generan intermediarios de síntesis para uso en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritas en los ejemplos se determinaron de acuerdo con las técnicas espectrofotométricas habituales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, etc.).
Los puntos de fusión se determinaron utilizando una placa caliente Kofler (K. ) , o utilizando una placa caliente bajo un microscopio (M.K.) . Cuando el compuesto existe en forma de una sal, el punto de fusión dado corresponde al de esa sal.
PREPARACIÓN 1: N- ({1- [2- (benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil}metil) -N-me ilamina Etapa A: 1- (benzofuran-3-ilacetil) - 4 - piperidincarboxilato de etilo Se agregan 22 g de carbonildiimidazol en porciones a 23.9 g de ácido benzofuran-3-ilacético en 250 ml de diclorometano. Cuando se detiene la producción de gas, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora y después se agregan a gotas 21 ml de piperid-4-ilcarboxilato de etilo. Después de agitación durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con una solución de hidróxido de sodio ÍN y después con ácido clorhídrico ÍN. Después de decantar y secar, la concentración bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.
Etapa B: ácido 1- (benzofuran-3-ilacetil) -4- piperidincarboxilico Se agregan 200 ml de una solución de hidróxido de sodio ÍN a una solución de 42.1 g del producto que se obtiene en la etapa A en 200 ml de etanol. Después de agitación durante 8 horas a temperatura ambiente, se remueve el etanol por evaporación, la mezcla se lava con éter y la fase acuosa se vuelve acida con ácido clorhídrico ÍN. Después de extracción con diclorometano, decantado y secado, la concentración bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.
Etapa C : 1- (benzofuran-3-ilacetil) -N-metil-4- piperidincarboxamida Se agregan 19 g de carbonildiimidazol en porciones, a 33 g del producto obtenido en la etapa A en 350 ml de diclorometano. Cuando cesa la producción de gas, la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y después se hace circular a través de la misma una corriente de metilamina. Después de 12 horas de agitación, la mezcla se diluye con agua, se decanta, se lava con una solución de hidróxido de sodio ÍN y después con ácido clorhídrico ÍN, se decanta, se seca y se evapora, lo que permite que se aisle el producto esperado.
Etapa D: N- ((1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4- piperidil}metil) -N-metilamina Se agregan en porciones 7.6 g de hidruro de litio y aluminio a una solución de 28.7 g del producto que se obtiene en la etapa C en 1.5 litros de tetrahidrofurano calentado a 60 °C. Después de 18 horas a reflujo, la mezcla de reacción se hidroliza por la adición de 5.24 ml de agua, 4.2 ml de una solución de hidróxido de sodio 20% y después 19.2 ml de agua. Después de filtración, secado y concentración bajo presión reducida, se aisla el producto esperado. El clorhidrato del mismo se recristaliza a partir de metanol.
Punto de fusión (M.K.): 270-280°C (descomposición) PREPARACIÓN 2: N- ({1- [2- (benzofuran-2-il) etil] -4-piperidil}metil) -N-metilamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 1, utilizando ácido benzofuran-2-ilacético como sustrato en la etapa A.
PREPARACIÓN 3: {1- [2- (benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil}metilamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 1, utilizando una corriente de amoníaco en vez de una corriente de metilamina en la etapa C.
PREPARACIÓN 4: N- ( { 1- [2- (l-H-inden-3-il) etil] -4-piperidil}metil) -N-metilamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 1, utilizando ácido lH-inden-3-ilacético, como sustrato en la etapa A.
PREPARACIÓN 5: N-({l- [(2E) -(benzofuran-2-il) -2-propenil] -4-piperidil }metil) -N-metilamina Etapa A: ácido 3- (benzofuran-2-il) acrilico Una mezcla de 20 g de benzofuran-2-ilcarbaldehido y 14.25 g d.e ácido malónico en 13.8 ml de piridina se calienta a 100 °C hasta que cesa la producción de gas. Después de enfriar, el producto esperado se precipita con ácido clorhídrico ÍN. El producto esperado se aisla por filtración, se lava con ácido clorhídrico y después con agua, y se seca.
Etapa B: 1- [ (2E) -3- (benzofuran-2-il) -2-propenoil] -4- piperidin-carboxilato de etilo Se agregan lentamente a temperatura ambiente 25 g de cloruro ele ácido del producto que se obtiene en la etapa A (obtenido por la acción del cloruro de tionilo) a una solución de 19 g de piperid-4-ilcarboxilato de etilo y 9.75 ml de piridina en 250 ml de acetonitrilo. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentra, se capta en acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico ÍN y después con una solución de hidróxido de sodio 0.1N, se seca y se filtra. La concentración bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.
Etapa C; N- ({1- [ (2E) -3- (benzofuran-2-il) -2- propenoil] -4-piperidil}metil) -N-metilamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 1, etapas B a D, utilizando el producto aislado en la en la etapa B precedente como sustrato en la etapa B. 5 PREPARACIÓN 6: 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -N-metil-4-piperidinamina Etapa A; 8- (benzofuran-3-il) -1 , 4-dioxa-8-10 azaspiro [ .5] decano Se obtiene el producto de acuerdo con la etapa A de preparación 1 utilizando 1, 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano como reactivo. 15 Etapa B : 1- (benzofuran-3-ilacetil) -piperidin-4-ona Se agregan 50 ml de ácido clorhídrico ÍN a una solución de 5 g del producto que se obtiene en la etapa A en 20 200 ml de acetona. Después de agitar durante 1 hora 30 a temperatura ambiente, se agregan nuevamente 50 ml de ácido clorhídrico ÍN y la mezcla se calienta durante 2 horas a 50°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutraliza por la adición de 100 ml de una solución de carbonato ácido de sodio 25 10% y después se concentra, se capta en diclorometano, se lava con agua, se decanta y se seca. La concentración bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.
Etapa C: 1- (benzofuran-3-ilacetil ) -N-metil-4- piperidinamina Una solución 33% de metilamina en metanol se agrega a gotas a una solución de 13.7 g del producto que se obtiene en la etapa B en 130 ml de isopropanol. Después de 2 horas a 10 °C, se agregan 3.5 g de hidróxido de sodio y se mantiene la agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se enfría a 10 °C y se agregan 2.8 g de borohidruro de sodio. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra, se capta en agua y diclorometano, se decanta, se seca y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0.5) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa D : 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -N-metil-4- piperidinamina Se agregan 7.2 g del producto obtenido en la etapa C a una suspensión de 2 g de LiAlH4 en 210 ml de tetrahidrofurano.
Después ?ie 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza con 1.4 ml de agua, 1.1 ml de solución de hidróxido de sodio y 5 ml de agua. Después de filtración y concentración, la cromatografía sobre gel de sílice permite que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión (M.K.): < 50°C PREPARACIÓN 7: 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinamina Etapa A: 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4 piperidilcarbamato de ter-butilo Se agregan en sucesión 13 ml de ácido acético y 61 g de triacetoxiborohidruro de sodio a una solución de 33 g de 2- (benzofuran-3-il) acetaldehído y 41.3 g de 4 -piperidilcarbamato de ter-butilo en 1.4 litros de diclorometano. Después de agitación durante 24 horas a temperatura ambiente, se agrega una solución de hidróxido de sodio a 20%. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se decanta y la fase orgánica se lava, se seca y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo: 30/70) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa B: 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] - 4 - piperidinamina Se agregan 235 ml de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno 2.9N a una solución de 21 g del producto que se obtiene en la etapa A en 786 ml de etanol. Después de 3 horas a 70 °C y después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se capta en 150 ml de agua. El producto esperado se precipita por adición de una solución de hidróxido de sodio 20%.
Punto de fusión (K.): 64-66°C PREPARACIÓN 8: 1- [2- (lH-inden-3-il) etil] -4-piperidinamina Etapa A; 1- (lH-inden-3-ilacetil) -piperidin-4-ona Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 6, etapas A a B utilizando ácido lH-inden-3-ilacético como sustrato en la etapa A.
Etapa B: 1- (lH-inden-3-ilacetil) -4-piperidinona oxima Una mezcla de 11.5 g del producto que se obtiene en la etapa A, 12.5 g de clorhidrato de hidroxilamina, 13.3 g de acetato de sodio y 100 ml de etanol se calienta a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción después se filtra, se concentra, se capta en agua y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca posteriormente y se evapora, lo que permite que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión: 190-192°C Etapa C: 1- [2- (lH-inden-3-il) etil] -4-piperidinamida Se agrega una solución de 6.8 g del producto que se obtiene en la etapa B en 123 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente, a una suspensión de 4 g de hidruro de litio y aluminio en 12 ml de tetrahidrofurano. Después de 12 horas de agitación a temperatura ambiente, la hidrólisis se lleva a cabo con 2.8 ml de agua, 2.2 ml de una solución de hidróxido de sodio 20% y 10.1 ml de agua, y después la mezcla de reacción se filtra y se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se aisle el producto esperado.
PREPARACIÓN 9: 1- [2- (5-metoxi-lH-inden-3-il) etil] -4-piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 8 utilizando ácido (5-metoxi-lH-inden-3 -il) acético como un sustrato en la etapa A.
PREPARACIÓN 10: 1- [2- (6-fluoro-lH-inden-3-il) etil] -4-piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 8 utilizando ácido (6-fluoro-lH-inden-3 -il) acético como sustrato en la etapa A.
PREPARACIÓN 11: 1- [3- (benzofuran-2-il) propil] -N-metil-4-piperidinamina Etapa A: 8- [3- (benzofuran-2-il)propil] -1, 4-dioxa-8- azaspiro [4.5] decano Una solución de 5 g de 3 - (benzofuran-2-il) -1-bromopropano, 3 g de 1 , 4-dioxa-8-azaspiro [4.5] decano y 5.8 g de carbonato de potasio en 200 ml de acetona se somete a reflujo durante 24 horas y después se evapora a sequedad. El residuo se capta en acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora para proporcionar el producto esperado.
Etapa B: 1- [3- (benzofuran-2-il) propil] - 4 - piperidinona Una solución de 6 g del producto de la etapa A, 60 ml de ácido sulfúrico y 30 ml de tetrahidrofurano se calientan a 50 °C durante 12 horas y después se evaporan. El residuo se capta en éter, se vuelve básico con una solución de hidróxido de sodio 20%, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora, lo que permite que se aisle el producto esperado.
Etapa C: 1- [3- (benzofuran-2-il) propil] -N-metil-4- piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la etapa C de la preparación 6, utilizando el producto obtenido en la etapa B precedente como sustrato.
PREPARACIÓN 12: 1- [3- (benzofuran-3-il)propil] -4-piperidinamina Se obtiene el producto en cuatro etapas utilizando, en la primei'a etapa, el proceso de la etapa A de la preparación 11 con 3- (benzofuran-3-il) -1 -bromopropano como sustrato, y después el proceso de la etapa B de la preparación 6, y posteriormente el proceso de las etapas C y D de la preparación 8.
PREPARACIÓN 13: 1- [ (4-metoxibenzofuran-3-il) metil] -4-piperidinamina Etapa A: 1- ( 4-metoxibenzofuran-3-carbonil) -4- piperidilcarbamato de ter-butilo Una solución de 2.9 g de cloruro de ácido 4-metoxibe zofuran-3 -ilcarboxílico en 4 ml de diclorometano se agrega a 0°C, a una solución de 4.3 ml de diisopropiletilamina y 2.75 g de N- (4-piperidil) carbamato de ter-butilo en 43 ml de diclorometano. Después de agitación durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, se decanta, se seca y después se evapora, lo que permite que se aisle el producto esperado.
Etapa B: 1- ( 4 -metoxibenzofuran-3-carbonil) -4- piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la etapa B de la preparación 7 utilizando el producto obtenido en la etapa A precedente como sustrato.
Etapa C: 1 - [ 3 ( ben z o fu r an - 3 - i 1 ) p r op i 1 ] - 4 - piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la etapa D de la preparación 8, utilizando el producto obtenido en la etapa B precedente como sustrato.
PREPARACIÓN 14: 1- [ (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 13, etapas A a C, utilizando cloruro de ácido benzofura.n-3 -ilcarboxílico como sustrato en la etapa A.
PREPARACIÓN 15: 1- [2- (6-metoxi-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 13, etapas A a C utilizando ácido (6-metoxibenzofuran-3-il) acético como sustrato en la etapa A.
PREPARACIÓN 16: 1- [2-benzofuran-3-il) etil] -4- [ (metilamino) metil] -4-piperidinol Etapa A: N - ( l -benci l - 4 - h idroxi - 4 - piperidil)metilcarbamato de etilo A una solución de 14.75 g de cloroformiato de etilo en 125 ml de diclorometano se agrega, a 0°C, a una solución de 30 g de 1-benc Ll-4-aminometil-piperidin-4 -ol y 13.8 g de trietilamina en 250 ml de diclorometano. Después de contacto durante 10 minutos, la mezcla de reacción se lava con una solución de hidróxido de sodio 0. ÍN y después se seca sobre MgS04. La concentración bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.
Etapa B: N- (4-hidroxi-4-piperidil) metilcarbamato de etilo Una solución de 47.7 g del producto que se obtiene en la etapa A, 51.4 g de formiato de amonio, 9.5 g de paladio en carbón 10% y 1600 ml de metanol se someten a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento y filtración, la concentración bajo presión reducida permite que se aisle el producto esperado.
Etapa C: N- ( ( 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-hidroxi- 4-piperidil}metil) -carbamato de etilo Una mezcla de 15 g de 2- (benzofuran-3 -il) -1-bromoetar.o, 13.5 g del producto que se obtiene en la etapa B, 73.5 g de carbamato de potasio, 21.5 g de bromuro de tetrabutilamonio y 150 ml de acetonitrilo se agita vigorosamente durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se concentra, se capta en acetato de etilo, se lava con agua, se seca sobre MgS04 y después se evapora. La cromatografía del residuo sobre el gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 95/5/0.5) permite c;ue se aisle el producto esperado.
Etapa D: 1 - [ 2 - ( b e n z o f u r a n - 3 - i 1 ) e t i 1 ] - 4 - [ (metilamino)metil] -4-piperidinol Una solución de 13.4 g del producto que se obtiene en la etapa C en 130 ml de tetrahidrofurano se agrega, a una temperatura de mezcla de reacción de 20°C, a una suspensión de 3.63 g de hidruro de litio y aluminio en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de 9 horas de reflujo y después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza, se filtra y después se concentra bajo presión reducida, lo que permite que el producto esperado se aisle.
PREPARACIÓN 17: 4- (aminometil) -1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinol Una solución de 2 g del producto que se obtiene en la etapa C de preparación 16, 0.65 g de hidróxido de potasio, 23 ml de etanol y 17 ml de agua, se somete a reflujo. Después de 24 horas, se agregan 0.65 g de hidróxido de potasio y se mantiene el reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción después se concentra y subsecuentemente se diluye con diclorometano, se lava con agua, se neutraliza, se seca y después se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión : 78 °C PREPARACIÓN 18: 1- [2- (5-fluoro-benzofuran-3-il) etil] -4- [ (metilamino)metil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 16, etapas A a D, utilizando 2- (5-fluorobenzofuran-3-il) -1-bromoetano en la etapa C.
PREPARACIÓN 19 4- (aminometil) -1- [2- (5-fluoro-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 17, utilizando N- } 1- [2- (5-fluoro-benzofuran-3 -il) etil] -4-hidroxi-4-piperidilmetil}carbamato de etilo como sustrato, el cual se prepara al igual que el producto de la etapa C de la preparación 16 a partir de 2 - (5-fluoro-benzofuran-3 -il) -1-bromoetano .
PREPARACIÓN 20: 1- [2- (7-metoxi-benzofuran-3-il) etil] -4- [ (metilamino)metil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 16, etapas A a D, utilizando 2- (7-metoxi-benzofuran-3-il) -1-bromoetano en la etapa C.
PREPARACIÓN 21: 4- (aminometil) -1- [2- ( 5-metoxi-benzof ran-3-il) etil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 17, utilizando N- ( { 1- [2- (5-metoxi-benzofuran-3 -il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) carbamato de etilo como sustrato, el cual se prepara con el proceso de la preparación 16, etapas A a C utilizando 2- (5-metiloxi-benzofuran-3 -il) -1-bromoetano en la etapa C.
PREPARACIÓN 22: 4- (aminometil) -1- [2- (lH-inden-3-il) etil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 17, utilizando N- ( {l- [2- (lH-inden-3 -il) etil] -4-hidroxi-4 -piperidil }metil) carbamato de etilo como sustrato, el cual se prepara de acuerdo con el proceso de preparación 16, etapas A a C utilizando 2- (lH-inden-3 -il) -1-bromoetano en la etapa C.
PREPARACIÓN 23: 1- [2- (5-metoxi-benzofuran-3-il) etil] -4- [ (metilamino) metil] -4-piperidiriol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparaci.ón 16, etapas A a D, utilizando 2- (5-metoxi-benzofuran-3-il) bromoetano como sustrato en la etapa C.
PREPARACIÓN 24: 4- (aminometil) -1- [2- (7 -metoxi -benzofuran- 3-il) etil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 17, utilizando el producto que se obtiene en la etapa C de la preparación 20 como sustrato.
PREPARACIÓN 25: 1- [2- (lH-inden-3-il)etil] -4- [ (metilamino)metil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 16, etapas A a D, utilizando 2- (lH-inden-3 -il) -1-bromoacetato como sustrato en la etapa C.
PREPARACIÓN 26: 4- (2-aminoetil) -1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidinol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 16, etapas A a D, utilizando 4- (2-aminoetil) -1-bencil-4-piperidinol como sustrato en la etapa A, y después al someter el producto al proceso de la preparación 17.
PREPARACIÓN 27: 1- [2- (5-hidroxi-benzofuran-3-il)etil] -4- [ (metilamino)metil] -4-piperidinol Se agregan 6.46 ml de una solución 1M en tribromuro en diclorometano, a una temperatura de -5 a -10°C, a una solución de 3.23 mmoles del producto de la preparación 23 en 14.3 ml de cloroforrr.o. Después de una reacción de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza y se vuelve básica con carbonato ácido de sodio pulverizado. El producto esperado se aisla por extracción y purificación.
PREPARACIÓN 28: 2- (4-amir.o-l-piperidil) -1- (benzofuran-3-il) -etanol Etapa A: l-[2-(benzofuran-3-il)-2-oxoetil]-4- piper idi Icarbamato de ter-butilo Se agregan 10 g de 1- (benzofuran-3 -il) -2-bromoetano a una suspensión de 8.4 g de N- (piperid-4-il) carbamato de ter-butilo, 17.3 g de carbonato de potasio y 80 ml de acetonitrilo. Después de una reacción de 1 hora y 45 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo y después se seca sobre MgS04 y se concentra, bajo presión reducida, lo que permite que se obtenga el producto esperado.
Etapa B: 1- [2- ( benzofuran- 3 -il ) -2 -hidroxietil ] -4- piperidilcarbamato de ter-butilo Se agregan 1.2 g de borohidruro de sodio en porciones a una solución de 7.7 g del producto que se obtiene en la etapa A en 100 ml de etanol. Después de 1 hora de reacción, la solución se evapora, se capta en agua, se extrae con acetato de etilo, se seca y después se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol : 95/5) permite ?pae se aisle el producto esperado.
Etapa C: 2 - ( 4 - amino - 1 -piperidil ) -1 - ( benzo f ran - 3 - il ) -etanol Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 7, utilizando el producto que se obtiene en la etapa B precedente como sustrato.
PREPARACIÓN 29: 1- (4-amino-1-piperidil) -3- (benzofuran-3-il) -2-propanol Etapa A: 1 - [3 - (benzofuran- 3 -il ) -2 -hidroxipropil ] -4 - piperidilcarbamato de ter-butilo Una solución de 2.9 g de 3-(2-oxiranilmetil) benzofurano, 4 g de 4-piperidil-carbamato de terbutilo y 35 ml de isopropanol se calienta a 80°C durante 5 horas. Después de evaporación a sequedad, la cromatografía sobre gel de sílice permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión (K. ) : 118 -120 °C Etapa B : 1 - ( 4 -amino - 1 -piperidil ) -3 - (benzofuran - 3 - il ) -2 -propanol Se obtiene el producto de acuerdo con la etapa B de la preparación 7, utilizando el producto de la etapa A precedente como sustrato.
PREPARACIÓN 30: 1- [3-benzofuran-3-il) -2-fluoropropil] -4-piperidinamina .Etapa A: 1 - [3 - ( benzofuran- 3 - il ) -2 -fluoropropil ] -4 - piperidilcarbamato de ter-butilo Se agrega a gotas una solución de 0.85 ml de trifluoruro de dimetilaminoazufre en 10 ml de diclorometano, bajo argón y a 0°C, a una solución de 2 g del producto que se obtiene en la etapa A de la preparación 29 en 25 ml de diclorometano. Después de una reacción de 2 horas a 0°C y 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza a 0°C con una solución acuosa de NaHC03 10%. Después de decantado, secado y evaporación, la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/etanol : 95/5) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión : 118 -120 °C Etapa B : 1 - [3 - (benzofuran - 3 -il ) -2 - f luoropropi 1 ] -4 - piperidinamina Una corriente de cloruro de hidrógeno gaseoso se hace circular a través de una solución de 3.64 g del producto que se obtiene en la etapa A en 70 ml de etanol. Después de agitación durante 2 horas a 50°C, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. El residuo se capta en agua y en una solución de hidróxido de sodio 20%, se extrae con diclorometano, se seca y después se evapora, lo que permite que se aisle el producto esperado.
PREPARACIÓN 31: 1- [2- (benzofuran-3-il) -1- (fluorometil) etil] -4-piperidinamina Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la etapa B de la preparación 30, utilizando como sustrato el primer producto aislado en el curso de la cromatografía sobre gel de sílice que se lleva a cabo en la etapa A de la preparación 30.
PREPARACIÓN 32: Cloruro ds 7-metoxi-lH-pirrolo[2 , 3-c]piridin-3-sulfonilo Etapa A: ( 2 -me toxi -3 -ni tro -4 -piridil ) acetoni trilo Se agrega una solución enfriada a -30°C, de 68.8 g de terbutilato de potasio en 250 ml de dimetilformamida, a una temperatura menor de -15°C y durante un período de 45 minutos, a una solución de 40 g de 2-metoxi-3-nitropiridina y 48.8 g de 4 -clorofenoxiaceonitrilo en 350 ml de dimetilformamida. Después de una reacción de 1 hora y 30 minutos a una temperatura de -20 a -10°C, la mezcla de reacción se vierte en 2 litros de ácido clorhídrico ÍN y después la solución se agita durante 30 minutos a -10°C. 31 precipitado resultante se separa por filtración, se seca y recristaliza a partir de etanol anhidro lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión (K. ) : 110 -114 °C Etapa B: 7 -me toxi - lH-pirrolo[2 , 3 -c ] piridina Se agregan 3.1 g de Pd 10%/C a una solución de 30.8 g del producto que se obtiene en la etapa A y 600 ml de etanol anhidro y 150 ml de ácido acético. La mezcla se hidrogena a temperatura ambiente, bajo 4 bars, durante 6 horas y después se filtra y se concentra bajo presión reducida. El residuo se capta en 50 ml de una solución saturada de carbonato ácido de sodio, se diluye con acetato de etilo, se lleva a pH = 8 por la adición de carbonato ácido de sodio, se decanta, se lava con agua, se seca y después se concentra bajo presión reducida, lo que permite que se obtenga el producto esperado. Punto de fusión (K. ) : 129 -132 °C Etapa C: 3 -bromo- 7-metoxi -lH-pirrolo[2 , 3 -c]piridina Se agregan 19.7 g de N-bromosuccinimida durante el curso de 5 minutos, a una solución de 16.5 g del producto que se obtiene en la etapa B, en 340 ml de etanol anhidro. Después de agitación durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra in vacuo, se capta en agua y en éter, se lava, se seca y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice (c.iclorometano/ciclohexano : 80/20 a 100/0) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión (K. ) : 130 -134 °C Etapa D: 3 -bromo-1 - ( ter-butildimetil ) silil - 7 -metoxi - lH-pirrolo[2 , 3 -c ] piridina Se agregan 22.7 ml de una solución de n-butil-litio 1.6M en tetrahidrofurano a una solución enfriada a -76°C de 7.5 g del producto que se obtiene en la etapa C en 200 ml de tetrahidrofurano. Después de agitación durante 20 minutos a esa temperatura, se agregan 5.5 g de cloruro de ter-butildimetilsililo en 50 ml de tetrahidrofurano, y se mantiene la agitación durante 3 horas a -76 °C. Después de regresar a la temperatura ambiente, se agregan 15 ml de agua, 200 ml de una solución saturada de cloruro de sodio y 600 ml de éter. La solución se decanta, se seca y después se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano : 100%) permite que se aisle el producto esperado.
Etapa E: Cloruro de 7-metoxi -lH-pirrolo[2 , 3 - c]piridina -3 -sulfonilo Se agregan 11 ml de ter-butil-litio a una solución, enfriada a -80°C de 3 g del producto que se obtiene en la etapa D en 80 ml de éter. Después de agitar durante 30 minutos a esa temperatura, se hace pasar una corriente de dióxido de azufre a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos, y después se agregan 2.3 g de N-clorosuccinimida en 40 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se regresa a la temperatura ambiente. El producto esperado se aisla por concentración bajo presión reducida y purificación del residuo.
PREPARACIÓN 33: Clorhidrato de cloruro de 4-bromo-5-isoquinolinosulfonilo Etapa 1 : 4 -bromo- 5 -ni tro- isoquinolina Se agregan 11 g de 4-bromoisoquinolina a 45 ml de ácido sulfúrico seguido, a gotas, por una solución de 9.1 g de nitrato de potasio en 45 ml de ácido sulfúrico mientras se enfría en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas 30, antes de que se vierta sobre hielo. Después, la solución resultante se ha vuelto básica con hidróxido de amonio, los cristales se separan por filtración, se lavan y se secan para proporcionar el producto esperado. Punto de fusión (K. ) : 176-178 °C Etapa 2 : 5 -amino-4 -bromoisoqµinolina Se agregan 100 ml de ácido clorhídrico concentrado a una suspensión de 16 g del compuesto que se obtiene en la etapa 1 en 55 ml de etanol. La mezcla se enfría con hielo y se agita mientras se introduce una solución de 62.6 g de SnCl2.2H20 en 100 ml de etanol y después, durante 3 horas adicionales. Después de la remoción del solvente por evaporación, el residuo se diluye co:n 140 ml de agua enfriada con hielo y se vuelve básica con una solución de hidróxido de sodio 2N. La fase acuosa resultante se extrae tres veces con 350 ml de cloruro de metileno cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea (CH2Cl2/MeOH : 98/2) para proporcionar el producto esperado . Punto de fusión (K. ) : 151 -153 °C i?tap_a_^3: Cloruro de 4 -bromo- 5 -isoquinolinosul fonilo Una solución de 3.45 g de nitrito de sodio en 14 ml de agua se agrega a gotas, a -5°C, a una suspensión de 5.4 g del producto que se obtiene en la etapa 2 en 66 ml de ácido clorhídrico concentrado y la solución se agita durante 30 minutos a. temperatura ambiente (solución A) . Se prepara por separado 8.5 ml de una solución acuosa de 1.95 g de CuCl2.2H20, la cual se introduce en 42 ml de una solución de ácido acético saturado con anhídrido sulfuroso. La solución resultante se vierte a gotas en la solución A, y después la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente antes de que se calienta a 30 °C durante 30 minutos en un baño de agua. El producto esperado se aisla por extracción con cloroformo, decantación, lavado con una solución saturada de carbonato ácido de sodio y tratamiento habitual.
Punto de fusión (K. ) : 84 -86°C PREPARACIÓN 34: Cloruro de 4-fluoro-5-isoquinolinosulfonilo Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso de la preparación 33, etapas 1 a 3, pero en la etapa 1 de esta preparación se utiliza 4-fluoroisoquinolina, cuya preparación se describe en J. Am. Chem. Soc., 1951, pp . 687-688, en vez de 4-bromoisoquinolina . Punto de fusión (K. ) : 88 - 89 °C EJEMPLO 1: N- ( {1- [2-benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulfonamida y su diclorhidrato Se agregan 5.1 g de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo en fracciones a una solución, enfriada a 0°C, de 5.26 g del producto de la preparación 1 y 5.5 g de diisopropiletilamina en 750 ml de diclorometano. Después de una reacción de 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentra bajo presión reducida, se capta en acetato de etilo, se lava con agua, se seca y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol : 95/5) permite que se aisle el producto esperado, el cual se convierte al diclorhidrato con una solución etérea de cloruro de hidrógeno. Punto de fusión: 237-239°C Análisis elemental : C H N Cl S % encontrado 55.77 5.79 7.99 13.68 5.65 % calculado 58.21 5.82 7.83 13.22 5.98 EJEMPLO 2: 2 -acetil- 8 -cloro-N- ({1- [2-benzofuran-3-il)etil] -4-pipericlil}metil) -N-metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del ejemplo 1, utilizando cloruro de 2-acetil-8-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonilo como reactivo. El producto resultante se convierte a su fumarato con una solución de ácido fumárico 0.172M en etanol. Punto de fusión (M.K.) 168-170°C Análisis elemental : C H N Cl S % encontrado 57.77 5.86 6.21 5.35 4.36 % calculado 58.22 5.80 6.36 5.37 4.86 EJEMPLO 3: N- ( { 1- [2-benzofuran-2-il) etil] -4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulf onami da Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 2 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1. Punto de fusión (M.K.): 105-108°C Análisis elemental: C H N S % encontrado 67.48 6.47 9.14 6.68 % calculado 67.36 6.30 9.06 6.92 EJEMPLO 4: N- ({1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4 -piperidil } metil) -5-isoquinolinosulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 3 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1. El producto resultante se convierte a su fumarato. Punto de fusión (M.K.): 140-155°C Análisis elemental: C H N S % encontrado 61.29 5.63 7.27 5.31 % calculado 61.58 5.52 7.43 5.67 EJEMPLO 5: N- ({1- [2- (lH-inden-3-il)etil] -4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulf onami da El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 4 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1. El producto se cristaliza a partir de éter isopropílico. Punto de fusión (M.K.): 92-95°C Análisis elemental: C H N S % encontrado 70.30 6.70 9.17 6.45 % calculado 70.25 6.77 9.10 6.95 EJEMPLO 6: N- ({l-[ (2E) -3- (benzofuran-2-il) -2-propenil] -4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 5 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1. El producto recristaliza a partir de acetonitrilo. Punto de fusión (K.): 109°C Análisis elemental: C H N S % encontrado 68.57 6.23 8.95 6.57 % calculado 68.19 6.15 8.83 6.74 EJEMPLO 7: N- ( {1- [2- (benzofuran- 3-il) etil] - 4 -piper idi 1 } -N-metil) -5-isoquinolinosulfonamida y su hemifumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 6 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1. El producto se convierte a su hemifumarato, el cual recristaliza a partir de acetato de etilo. Punto de fusión (M.K.): 122 -124° C Análisis elemental: C H N S % encontrado 63.30 5.71 8.00 6.43 % calculado 63.88 5.77 8.29 6.32 EJEMPLO 8: N- { 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil } - 5 -isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 7 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1. El producto se convierte a su fumarato. Punto de fusión (M.K.): 230-235°C Análisis elemental: C H N S % encontrado 60.90 5.17 7.50 6.08 % calculado 60.97 5.30 7.62 5.81 EJEMPLO 9: N- { 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -2 , 1 , 3-benzoxadiazol-4-sulfona.r.ida y su fumarato Se agregan 3.13 g de ácido benzo [2 , 1, 3] oxadiazc -4-sulfónico a una solución, a 0°C, de 3.5 g del producto de la preparación 7 y 1.85 g de diisopropiletilamina en 35 ml de diclorome :ano. Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, se seca y se evapora. El residuo se capta en una solución 0.172M de ácido fumárico en etanol. El precipitado resultante se separa por filtración. Recristal iza a partir de etanol para proporcionar el producto esperado . Punto de fusión (M.K.): 200-210°C Análisis elemental : C H N S % encontrado 55.00 4.96 10.15 6.19 % calculado 53.34 4.83 10.33 5.91 EJEMPLO 10: N-{1- [2-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -l-naf talensulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de naftalen-1-sulfonilo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo. El producto se convierte a su fumarato. Punto de .fusión (M.K.): 226-230°C Análisis elemental: C H N S % encontrado 63.04 5.50 5.10 5.67 % calculado 63.26 5.49 5.09 5.82 Ejemplo 11: N-{1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}-5-cloronaftil-1-sulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de 5-cloronaftalen-1-sulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo.
Punto de fusión (M. K. ) : 107-110 °C Microanálisis elemental : C H N S Cl % encontrado 64. 16 5. 38 6. 15 6. 72 7. 49 % calculado 64. 02 5. 37 5. 97 6. 84 7. 48 Ejemplo 12 : N-{1- [2- (benzof ran-3-il) etil] -4-piperidil}-7-metoxinaftil-1-sulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de 7-metoxinaftalen-1-sulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo. El producto cristaliza a partir de una mezcla de éter/heptano Punto de fusión (M.K.) : 140-145°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 66.99 6.24 5.92 6.73 % calculado 67.22 6.07 6.03 6.90 Ejemplo 13; N-{1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -5-clorofuro [2 , 3-c]piridin-3-sulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de 7-clorofuro [2 , 3 -c] piridin-3-sulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo . El producto se convierte a su fumarato.
Punto de fusión (M.K.) : 185-195°C Microanálisis elemental: C H N Cl S % encontrado 54.94 4.82 7.70 6.52 5.90 % calculado 55.04 4.62 7.76 6.55 5.92 Ej emplo 14 : l-cloro-N-{l- [2-benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil}-5-isoquinolinosulf onami da El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de l-cloroisoquinolin-5-sulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo .
Punto de fusión (M.K.) : 130-132°C Microanálisis elemental: C H N Cl S % encontrado 61.44 5.19 9.00 7.57 6.69 % calculado 61.33 5.15 8.94 7.54 6.82 Eiemplo 15: N-{1- [2- (benzofuran- 3-il) etil] -4-piperidil}-7-clorotieno [2,3-c]piridin-3-sulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de 7-clorotieno [2 , 3 -c] piridin-3-sulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo .
Punto de fusión (M.K.) : 170-173°C Microanálisis elemental : C H N Cl S % encontrado 52.58 4.41 6.97 6.21 11.13 % calculado 52.74 4.43 7.10 5.99 10.83 EJEMPLO 16 l-etoxi-N-{l- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4 -piperidil } -5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de l-etoxi-5-isoquinolinosulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo.
Punto de fusión (M.K.) : 109-114°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 65.10 6.35 8.66 6.72 % calculado 65.11 6.09 8.76 6.69 EJEMPLO 17: 1 -metoxi -N- {1- [2- (benzof uran- 3-il) etil] -4 -piperidil } -5 isoquinolinosulf onamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de l-metoxi-5-isoquinolinosulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo .
Punto de fusión (M.K.) : 124-128°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 64.43 6.03 9.07 6.99 % calculado 64.50 5.85 9.03 6.89 Ejemplo 18: N- { 1- [2-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -5-cloro-l , 3-dimetil-l-H-pirazol-4-sulfonamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de 5-cloro-l, 3-dimetil-lH-pirazol- 4-sulfonilo en vez reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo .
Punto de fusión (M.K.) : 205-210°C Microanálisis elemental: C H N Cl S % encontrado 50.57 5.61 11.50 15.40 6.95 % calculado 50.74 5.54 11.83 14.98 6.77 EJEMPLO 19: N-{ 1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidi1 } -3 , 5-dimetil-4-isoxazolsulfonamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando cloruro de 3 , 5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo como reactivo en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo.
Punto de fusión (M. K. ) : 266-268 °C Microanál.isis elemental : C H N Cl S % encontrado 54. 59 6. 06 9. 31 8. 28 7. 55 % calculado 54. 60 5. 96 9. 55 8. 06 7. 29 EJEMPLO 20: N-{l-[2-benzofuran-3-il)etil]-4-piperidil}-7-oxo-6,7-dihidro-lH-pirrolo- [2 , 3-c]piridin-3-sulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 8 utilizando el producto de la preparación 32 como reactivo, en vez de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo .
Punto de fusión (M.K.) : 251-255°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 59.70 5.44 12.41 7.18 % calculado 59.98 5.49 12.72 7.28 EJEMPLO 21: N-{1- [ 2 - (lH-inden-3-il)etil] -4-pipßridil ) -5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 8 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 170-172°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 69.28 6.32 9.68 7.45 % calculado 69.26 6.28 9.69 7.40 EJEMPLO 22: N- { 1- [2- ( 5 -metoxi -lH-inden- 3-il) etil]-4-piperidil}-5 isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo :. utilizando el compuesto de la preparación 9 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 165-170°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 61.93 5.75 7.10 5.53 % calculado 62.16 5.74 7.25 5.53 EJEMPLO 23: N-{1- [2- (7-f luoro- lH-inden- 3-il) etil] - 4 -piper idi 1 } -5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 10 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K. ) : 215-222°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 61.36 5.43 7.18 5.61 % calculado 61.36 5.33 7.40 5.65 EJEMPLO 24: N- { 1- [3-benzof uran-2-il) propil] -4 -piperidil } -N-metil-5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 11 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 146-148°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 62.23 5.86 6.99 5.23 % calculado 62.16 5.74 7.25 5.53 EJEMPLO 25: N-{1- [3- (benzofuran-3-il) propil] -4-piperidil} -5-isoquinolinosulf onami da El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 12 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 115-118°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 66.79, 6.05 9.35 7.13 % calculado 66.20 6.27 9.28 6.91 EJEMPLO 26: N- { 1- [ (4 -metoxi -benzofuran- 3-il) metil] -4 -piperidil } -5-isoquinolinosulfonamida y su hemifumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo :. utilizando el compuesto de la preparación 13 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 204-219°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 60.82 5.44 7.95 6.00 % calculado 61.28 5.35 8.25 6.29 EJEMPLO 27: N - { 1 - [ (bßnzofuran-3-il) metil] -4-piperidil } -5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 14 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 203-208°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 59.40 5.12 7.80 5.48 % calculado 59.54 5.10 7.49 5.72 EJEMPLO 28: N-{1- [2- ( 6 -me toxi -benzof uran- 3-il) etil] -4 -piperidil } -5-isoquinolinosulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 15 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de .fusión (M.K.) : 174-178°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 59.64 5.55 7.16 5.32 % calculado 59.89 5.37 7.22 5.51 EJEMPLO 29: l-metoxi-N-{l- [2- (6-metoxi-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}-5-isoquinolinosulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo :. utilizando el compuesto de la preparación 15 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1, y utilizando cloruro de l-cloroisoquinolin-5-sulfonilo como reactivo. El producto que se obtiene por cromatografía sobre gel de sílice, se trata con hidróxido de potasio metanólico para proporcionar el producto esperado.
Punto de fusión (M. K. ) : 194 -196°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 58. 99 5. 54 6. 95 5. 08 % calculado 58. 91 5. 44 6. 87 5. 24 EJEMPLO 30: N- ( (1- [2-benzofuran-3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 16 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 115-120°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 64.76 6.03 8.60 6.85 % calculado 65.11 6.09 8.76 6.69 EJEMPLO 31: N- ( {1- [2-benzofuran-3-il)etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -N-metil-2 , 1 , 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida y su clorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 16 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1 y utilizando cloruro de 2 , 1, 3 -benzotiadiazol-4 -sulfonilo como reactivo.
Punto de fusión (M.K.) : 217-220°C Microanálisis elemental: C H N Cl S % encontrado 53.10 5.41 10.64 6.80 12.37 % calculado 52.81 5.20 10.71 6.78 12.26 EJEMPLO 32: N- ( {1- [2-benzofuran-3-il)etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -N-metil-2 , l,3-benzoxadiazol-4-sulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 16 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1, y utilizando cloruro de 2 , 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonilo como reactivo.
Punto de fusión (M. K. ) : 216-223 °C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 55. 38 5. 31 9. 60 5. 30 % calculado 55. 28 5. 15 9. 55 5. 47 EJEMPLO 33: N- ( {1- [2-benzofuran-3-il)etil] -4-hidroxi-4-piperidil]metil) -5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 17 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 120-130°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 64.68 5.82 9.00 6.47 % calculado 64.50 5.85 9.03 6.89 EJEMPLO 34: N- ( { 1- [2--benzofuran-3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -2,1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 17 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1, y utilizando cloruro de 2 , 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonilo como reactivo.
Punto de fusión (M.K.) : 140-142°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 58.11 5.36 12.09 6.87 % calculado 57.88 5.30 12.27 7.02 EJEMPLO 35: N-({l-[2-(5-fluoro-benzofuran-3-il)etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulfonamida y su diclorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo '.. utilizando el compuesto de la preparación 18 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 195-200°C Microanálisis elemental: C H N Cl S % encontrado 55.12 5.34 7.31 12.42 5.61 % calculado 54.74 5.30 7.37 12.43 5.62 EJEMPLO 36: N- ({1- [2- ( 5-fluoro-benzofuran-3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -5-isoquinolinosulfonamida y su diclorhidrato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo I. utilizando el compuesto de la preparación 19 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 220-230°C Microanálisis elemental : C H N Cl S % encontrado 53.50 5.14 7.49 12.79 5.92 % calculado 53.96 5.07 7.55 12.74 5.76 EJEMPLO 37: N- ({1- [2- ( 7 -metoxi -benzofuran- 3-il) etil] -4 -hidroxi -4 -piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 20 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 125-135°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 63.63 6.36 8.00 6.69 % calculado 63.63 6.13 8.25 6.29 EJEMPLO 38: N-({l-[2-( 7 -metoxi -benzof uran- 3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil } metil) -N-metil-2 , 1 , 3-benzoxadiazol-4-sulf onamida y su hemifumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 20 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1, y utilizando cloruro 2 , 1, 3 -benzoxadiazol-4-sulfonilo como un reactivo. Punto de fusión (M.K.) : 175-178°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 55.73 5.43 9.96 5.79 % calculado 55.90 5.41 10.03 5.74 EJEMPLO 39: N- ( { 1 - [2 - ( 5 -metoxi -benzofuran-3-il) etil] -4 -hidroxi- 4 -piperidil}metil) -5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 21 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 95-105 EJEMPLO 40: N- ( { 1- [2 - (5 -me toxi -ben zof uran- 3-il) etil] -4 -hidroxi - 4 -piperidil }metil) -2 , 1, 3-benzoxadiazol-4-sulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 9 utilizando el compuesto de la preparación 21 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 204-208°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 54.04 5.15 9.02 5.14 % calculado 53.81 5.02 9.30 5.32 EJEMPLO 41: N- ( { 1- [2- (lH-inden-3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -5-isoquinolinosulfonamida y su sesquifumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 22 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 200-210°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 59.92 5.74 6.53 4.81 % calculado 60.27 5.53 6.59 5.03 EJEMPLO 42: N- ({1- [2- (5 -metoxi -benzofuran- 3-il) etil] - 4 -hidroxi- 4 -piperidil }metil) -N-metil-5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 23 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K. ) : 160-165°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 59.23 5.67 6.65 4.86 % calculado 59.51 5.64 6.72 5.12 EJEMPLO 43: N- ( { 1- [2 - (7 -metoxi -benzofuran- 3-il) etil] -4 -hidroxi- 4-piperidil}metil) -5-isoquinolinosulfonamida y su hemifumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 24 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 160-165°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 60.97 5.68 7.54 5.79 % calculado 60.75 5.64 7.59 5.79 EJEMPLO 44: N- ({l-[2- (lH-inden-3-il)etil]-4-hidroxi-4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 25 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 160-162°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 67.99 6.61 8.70 6.68 % calculado 67.90 6.54 8.80 6.71 EJEMPLO 45: N- ( {2- [2-benzofuran-3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}etil) -5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo Z utilizando el compuesto de la preparación 26 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M. K. ) : 174 -176°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 65. 09 6. 19 8. 81 6. 55 % calculado 65. 11 6. 10 8. 76 6. 49 EJEMPLO 46: N-({l-[2- (5 -hidroxi -benzofuran- 3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) -N-metil-5-isoquinolinosulfonamida y su sal de potasio Se agregan a gotas 6.46 ml de una solución molar de tribromuro de boro en diclorometano a -15°C, a una solución de 1.65 g del producto del ejemplo 42 en 14 ml de cloroformo. Después de 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se hidroliza y se vuelve básica con carbonato ácido de sodio. El precipitado que se forma se separa por filtración y después se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/EtOH/NH4OH: 90/10/1) . El producto esperado es aislado de esta manera y se convierte a su sal de potasio con hidróxido de potasio metanólico. Punto de fusión (M.K.) : 185-190°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 58.03 5.20 7.06 5.52 % calculado 58.51 5.29 7.87 6.01 EJEMPLO 47: N-{1- [2-benzofuran-3-il) -2 -hidroxietil] -4-piperidil } -5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 28 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 160-165°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 63.46 5.65 9.20 7.21 % calculado 63.84 5.58 9.31 7.10 EJEMPLO 48: N- { 1- [3- (benzofuran-3-il) -2-hidroxipropil] -4-piperidil } -5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 29 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K. ) : 102-109°C Microanálisis elemental; C H N S % encontrado 59.84 5.42 6.62 5. 06 % calculado 59.24 5.32 6.98 5. 32 EJEMPLO 49: N-{1- [3-benzofuran-3-il) -2-hidroxipropil] -4-piperidil}-2- (3-piridil) -bencensulfonamida y su fumarato gtapa A: N- {l- [3 -benzof uran- 3-il) - 2 -hidroxipropil ] - 4 -piperidil } - 2 -bromobencensul f onamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 29 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1 y utilizando cloruro del ácido 2-bromobencensulfónico como reactivo.
Punto de fusión (M. K. ) : 108 -110 °C Etapa B : N- {l - [3 -benzof uran - 3 -il ) -2 -hidroxipropil ] - 4 -piperidil} -2 - (3 -piridil ) bencensulfonamida y su fumarato Se agregan a temperatura ambiente 20.3 ml de una solución de carbonato de sodio 2M durante el curso de 2 horas a una solución de 3 g del producto que se obtiene en la etapa A y 280 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio en 50 ml de tolueno y después, bajo argón, se agregan a la misma 1.3 g de dietilboran-3-ilpiridina en 25 ml de etanol. La mezcla de reacción después se somete a reflujo durante 2 días y subsecuentemente se diluye con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice permite que se aisle el producto esperado.
Punto de fusión (M. K. ) : 94 -103 °C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 61 . 27 5. 58 6. 79 5. 06 % calculado 61 . 27 5. 47 6. 91 5. 28 EJEMPLO 50: N-{1- [3-benzofuran-3-il) -2-hidroxipropil] -4-piperidil}-2- [3-aminofenil] -bencensulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 49 utilizando el ácido 3-aminofenilborónico como reactivo en la etapa B. Punto de fusión (M.K.) :68-70°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 66.39 6.31 8 . 07 5 . 99 % calculado 66.51 6.18 8 . 11 6 . 34 EJEMPLO 51: N- {1- [3-benzofuran-3-il) -2-hidroxipropil] -4-piperidil } -3- [3-aminofenil] -bencensulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 49 utilizando el ácido 3-bromobencensulfónico como el reactivo en la etapa A y utilizando ácido 3 -aminofenilborónico como el reactivo en la etapa B.
Punto de fusión (M.K.) : 68-78°C Microanálisis elemental : C H H N N S % encontrado 66.27 6 6..4433 7 7..9988 6.38 % calculado 66.51 66..1188 88..3311 6.34 EJEMPLO 52: N-{1- [3-benzofuran-3-il) -2-hidroxipropil] -4-piperidil} -3- (3-piridil) -bencensulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 49, Etapas A y B, utilizando el ácido 3-bromobencensulfónico como un reactivo en la etapa A. Punto de fusión (M.K.) : 55-63°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 66.02 6.03 8.41 6.19 % calculado 65.97 5.95 8.55 6.52 EJEMPLO 53: N-{1- [3- (benzofuran- 3-il) -2-f luoropr opil] - 4 -piperidil } -5-isoquinolinosulfonamida y su difumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo .. utilizando el compuesto de la preparación 30 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 197-204°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 56.76 4.86 6.00 4.50 % calculado 56.15 4.86 5.81 4.43 EJEMPLO 54: N-{1- [2-benzofuran-3-il) -1- (fluorometil) etil] -4-piperidil} -5-isoquinolinosulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 31 como sustrato, en vez del compuesto de la preparación 1.
Punto de fusión (M.K.) : 143-153°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 59.72 5.48 6.82 5.00 % calculado 59.68 5.18 7.20 5.49 EJEMPLO 55: N-{1- [2- (benzofuran-3-il) -etil] -4-piperidil} -2- (3-piridil)bencensulfonamida y su fumarato gtapa A: N-{l- [2- ( benzo f uran- 3 - il )etil ] -4- piperidil) -2 -bromobenc ensulf onamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso de la etapa A del ejemplo 49, utilizando el producto de la preparación 7 como un sustrato. Punto de fusión (K) : 105-108°C Etapa B: N- {l- [2-benzofuran-3-il )etil ] -4 - piperidi l } - 2 -bromo -N- [ ( 2 - metoxietoxi )metil ] bencensul f onamida Se agregan 1.9 g de hidruro de sodio 60% en aceite, a temperatura ambiente y bajo argón, a una solución de 15.8 g del producto que se obtiene en la etapa A en 180 ml de tetrahidrofurano. Después de agitar durante 30 minutos, -se agregan 5 ml de cloruro de 2-metoxietoximetano . Después de 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se capta en diclorometano, se lava con agua, se seca y se concentra bajo presión reducida para permitir que se obtenga el producto esperado.
Etapa C: N- {l- [2- ( benzo f uran- 3 - il ) etil ] -4- piperidil} -N- [ ( 2 -metoxietoxi ) -metil] - 2- ( 3 -piridil ) bencensulf onamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso de la etapa B del ejemplo 49, utilizando el producto que se obtiene en la etapa B precedente como sustrato.
Etapa D: N-{l- [2- (benzo f uran- 3 - il) -etil] -4- piperidil } - 2 - ( 3 -piridil ) bencen - sulfonamida y su fumarato Una solución de 1.7 g del producto que se obtiene en la etapa C en 50 ml de etanol y 50 ml de ácido clorhídrico 6N se somete a reflujo durante 2 horas y después se deja durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción después se evapora, se diluye con agua se ajusta a pH = 7 por la adición de una solución acuosa de carbonato ácido de sodio 10%, se extrae con acetato de etilo, se seca y se evapora para proporcionar el producto esperado, el cual se convierte a su fumarato. Punto de fusión (M.K.) : 189-191°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 62.34 5.52 7.26 5.46 % calculado 62.38 5.41 7.27 5.55 EJEMPLO 56: N-{1- [ 2 - (benzofuran-3-il) -etil] -4-piperidil} -2- [3-aminofenil]bencensulfonamida y su fumarato Etapa A: N- [1- [2 - ( benzo f uran- 3 -il )etil ] -4- piperidil} -N- [ ( 2 -me toxi etoxi ) -metil ] - 2- ( 3 - amino fenil ) bencensul f onamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del ejemplo 50 utilizando el producto obtenido en la etapa B del ejemplo 55 como sustrato.
Etapa B: N-{l- [2- ( benzo f uran - 3 - i 1 ) -etil] -4- piperidil} -2 - [ 3 -aminofenil ]bencen- sulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso de la etapa D del ejemplo 55 utilizando el producto obtenido en la etapa A precedente como el sustrato.
Punto de fusión (M.K.) : 97-102°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 62.71 5.89 6.71 5.02 % calculado 62.93 5.62 7.10 5.42 EJEMPLO 57: N-{1- [2- (benzofuran-3-il) -etil] -4-piperidil} -3- (3-piridil)bencensulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso, en sucesión de la etapa A del ejemplo 49 utilizando el producto de la preparación 7 como el sustrato y cloruro de 3-bromobencensulfonilo como reactivo, y después de acuerdo con el proceso de la etapa B del ejemplo 55, y después de acuerdo con el proceso B del ejemplo 49 y finalmente de acuerdo con el proceso de la etapa D del ejemplo 55. Punto de fusión (M.K.) : 191-194°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 62.15 5.51 7.13 5.31 % calculado 62.38 5.41 7.27 5.55 EJEMPLO 5B: N-{1- [2- (benzofuran-3-il) -etil] -4-piperidil}-3- [3-aminofenil] -bencensulfonamida y su diclorhidrato Se obtiene el producto en sucesión, de acuerdo con el proceso del ejemplo 50 utilizando el producto que se obtiene en la segunda etapa de síntesis del ejemplo 57 como sustrato, y después de acuerdo con el proceso de la etapa D del ejemplo 55. El producto resultante se convierte a su diclorhidrato con una solución 2.5N de cloruro de hidrógeno etéreo. Punto de fusión (M.K.) : 155-167°C Microanálisis elemental: C H N S Cl % encontrado 59.18 5.82 7.37 5.64 12.35 % calculado 59.12 5.70 7.66 5.85 12.93 EJEMPLO 59: N- ( {1- [2 -benzofuran- 3-il) etil] -4-piperidil } me til) -N-metil -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulf onamida y su diclorhidrato Una cantidad de 13.3 g del producto del ejemplo 1 y 1.3 g de óxido de platino y 500 ml de ácido acético se hidrogenan bajo 5 bars a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezclei de reacción después se evapora, se capta en agua y acetato de etilo, se vuelve básica con una solución de hidróxido de sodio ÍN, se decanta, se lava, se seca y se concentra bajo presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice permite que se aisle el producto esperado Punto de fusión (M. K. ) : 162 -174 °C Microanálisis elemental : C H N s Cl % encontrado 57. 77 6. 85 7.77 5. 29 13 . 26 % calculado 57. 77 6. 53 7. 77 5. 93 13 . 12 EJEMPLO 60: 2-acetil-N- ({1- [2-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}metil) -N-metil-1 ,2 ,3, 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su clorhidrato Una cantidad de 2.2 g del producto que se obtiene en el ejemplo 1 y 0.1 g de óxido de platino en 120 ml de ácido acético y 10 ml de anhídrido acético se hidrogena bajo 5 bars, a temperatura ambiente, durante 12 horas. EL producto esperado se aisla sobre cromatografía sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH/NH4OH: 98/2/0.2) .
Punto de fusión (M.K.) : 108-110°C Microanálisis elemental: C H N s Cl % encontrado 61.48 6.72 7.71 5.82 6.49 % calculado 61.58 6.64 7.69 5.87 6.49 EJEMPLO 61: 5-{ [ ({1- [2- (benzo fur an-3-il)etil] -4 -piperidil } metil) - (metil) amino] sulfonil }-N-metil-3, 4-dihidro-2 (1H) -isoquinol incarboxamida y su fumarato Se agregan 2 g del producto del ejemplo 59 en 4 ml de diclorometano, a 10°C, a una solución de 0.25 g de isocianato de metilo en 1 ml de diclorometano. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se lava, se decanta, se seca y se evapora.
La cromatograf ía sobre gel de síl ice (diclorometano/metanol : 95/5) permite que se aisle el producto esperado .
Punto de fusión (M.K.) : 107-116°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 59.82 6.40 8.57 4.95 % calculado 59.98 6.29 8.74 5.00 EJEMPLO 62: 5-{[({(l-[2- (Benzofuran- 3-il) etil] -4 -piperidil }metil) - (metil) amino] -sulfonil}-3,4-dihidro-2 (ÍH) -isoquinolinocarboxilato de etilo y su fumarato Se agregan 0.41 ml de cloroformiato de etilo a una solución, enfriada a 0°C, de 2 g del producto del ejemplo 59 y 0.43 g de trietilamina en 7 ml de diclorometano. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, se decanta, se seca y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 98/2) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 109-113°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 60.11 6.43 6.28 4.92 % calculado 60.44 6.30 6.41 4.89 EJEMPLO 63: 5-{ [({ (l-[2- (Benzofuran- 3-il) etil] -4 -piperidil } me til) -(metil) amino] -sulfonil } -3 , 4-dihidro-2 ( 1 H ) -isoquinolinocarboxamida y su fumarato Uaa solución de 1 g del producto del ejemplo 59 en 10 ml de ácido clorhídrido ÍN y 40 ml de agua se ajusta a pH = 3 por la adición de una solución de hidróxido de sodio 20%, y después se agrega una solución 0.187 g de isocianato de potasio en 0.5 ml de agua, a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se incrementa el pH de la mezcla a pH = 6 y se regresa a pH = 3 por la adición de ácido clorhídrico ÍN. Después de 3 horas de reacción, se repite la operación precedente. La mezcla de reacción después se calienta durante 3 horas a 50 °C, y después se agregan nuevamente 0.187 g de isocianato de potasio en 0.5 ml de agua, y el pH de la mezcla se mantiene a pH = 3. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vuelve básica con una solución de hidróxido de sodio y se extrae con diclorometano. Se aisla el producto esperado por tratamiento habitual. Punto de fusión 105-113°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 59.41 6.11 8.94 5.12 % calculado 59.16 5.95 8.36 4.91 EJEMPLO 64: 5-{ [ ({ (l-[2- (Benzofuran- 3-il) etil] -4 -piperidil } metil) - (metil) amino] -sulf onil } -N, N-dimetil-3 , 4-dihidro-2 (ÍH) -isoquinolinocarboxamida y su fumarato Se agregan 0.22 ml de cloruro de N,N-dietilcarbamoilo a una solución, enfriada a 0°C, de 1 g del producto del ejemplo 59, 0.24 g de trietilamina y 15 ml de diclorometano. Después de 5 horas de reacción a temperatura ambiente, seguido por 3 horas el reflujo, se agregan 0.33 ml de trietilamina y 0.29 ml de cloruro de N, -dietilcarbamoilo, y se mantiene el reflujo durante 1 hora. Después de tratamiento convencional, el residuo de evaporación se somete a cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol) lo que permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión (M. K. ) : 115 -120 °C EJEMPLO 65: N- ({1- [2- (Benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil }metil) -N-metil-2- (metilsulfonil) -1,2,3, 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su clorhidrato Se agregan 0.27 ml de cloruro de ácido metalsulfónico a una solución, enfriada a 0°C, de 1.5 g del producto del ejemplo 59 y 0.36 g de trietilamina y 15 ml de diclorometano. Después de 10 minutos de reacción, la mezcla de reacción se trata de manera convencional, lo que permite que se obtenga en producto esperado, el cual se convierte a su clorhidrato con una solución etérea de cloruro de hidrógeno.
Punto de fusión (M.K.): 223- 233 °C EJEMPLO 66: N- ({1- [2- (Benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}metil) -JV-metil-2- [ (trifluoro-metil) sulfonil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su fumarato Se agregan 0.36 ml de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico a una solución, enfriada a -5°C, de 1 g del producto del Ejemplo 59 en 20 ml de diclorometano, seguido, después de 1 hora, por 0.36 g de trietilamina y 0.36 ml de anhídrido de ácido trifluorometansulfónico. Después de 12 horas de reacción a temperatura ambiente y tratamiento habitual, la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 98/2) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 198-200°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 52.77 5.16 5.82 8.99 % calculado 52.02 5.07 5.87 8.96 EJEMPLO 67: 5-{ [ ({l-[2- (Benzofuran-3-il)etil] -4 -piperidil } me til) - (metil ) amino ] - sulf onil } -3 , 4 -dihidro-2 ( 1 H ) -isoquinolinocarboxilato de metilo y su fumarato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 62 utilizando cloroformato de metilo como reactivo. Punto de fusión (M.K.): 110-115°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 59.39 5.96 6.46 4.73 % calculado 59.89 6.13 6.55 5.00 EJEMPLO 6B: 5-{ [ ( { 1- [2- (Benzof uran- 3-il) etil] -4-piperidil } me til) -(metil ) amino ] - sulfonil } - 3 , 4 -dihidro-2 ( 1 H ) -isoquinolinocarboxilato y su fumarato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 62 utilizando cloroformiato de isopropilo como reactivo. Punto de fusión (M.K.): 175 - 180 "C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 61.17 6.51 6.36 4.49 % calculado 60.97 6.47 6.27 4.79 EJEMPLO 619: 5-{ [ ({l--[2-(Benzofuran-3-il)etil] -4 -piperidil } me til) - (metil ) amino ] - sulfonil } - 3 , 4 -dihidro-2 ( 19) -isoquinolinocarboxilato de ter-butilo y su fumarato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 62 utilizando cloroformiato de ter-butilo como reactivo. Punto de fusión (M.K.): 171- 175 "C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 61.40 6.75 6.10 4.54 % calculaido 61.48 6.63 6.14 4.69 EJEMPLO 70: N- ( {1- [2- (Benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}metil) -1,2,3,4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su diclorhidrato Una solución de 6.6 g del compuesto del ejemplo 4, 150 ml de metanol, 3 ml de ácido clorhídrido concentrado y 0.7 g de Pt02 se hidrogenan bajo 5 bars durante 5 horas. Después de tratamiento convencional, el residuo resultante se capta en metanol y el diclorhidrato se precipita de una solución de cloruro de hidrógeno metanólico. Punto de fusión (M. K. ) : 125-135 °C Microanál isis elemental : C H N s Cl % encontrado 57. 01 6. 39 7. 78 5. 78 13 . 39 % calculado 57. 03 6. 32 7. 98 6. 09 13 . 47 EJEMPLO 71: 2 -Acetil-N- ({1- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}metil) -1,2 ,3, 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su fumarato Se agregan 0.32 ml de cloruro de ácido acético a una solución, enfriada a 0°C, de 2 g del producto del Ejemplo 70 y 2.8 ml de diisopropiletilamina. Después de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trata de manera convencional. La cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 95/5) permite que se aisle el producto esperado .
Punto de fusión (M.K.): 136-140"C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 60.96 6.15 6.86 5.02 % calculado 60.87 6.10 6.87 5.24 EJEMPLO 72: N-{1- [2- (Benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil} -N-metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 70 utilizando el producto del Ejemplo 7 como sustrato. Punto de fusión (M.K.): 134-136°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 66.16 6.84 9.31 6.83 % calculado 66.20 6.89 9.26 7.07 EJEMPLO 73: 2-Acetil-N-{l- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}-2V-metil-1,2,3, 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 71 utilizando el producto del Ejemplo 72 como sustrato. Punto de fusión (M.K.): 118-120°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 65.31 6.70 8.31 6.14 % calculado 65.43 6.71 8.48 6.47 EJEMPLO 74: 2 -Trif luor o ace til -N- ( {1- [2- (benzo fur an -3-il) etil] -4-piperid il}metil) -N-metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 66 utilizando el producto del Ejemplo 72 como sustrato y utilizando anhídrido de ácido trif luorometilacético como reactivo. Punto de fusión (M.K.): 102-106°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 56.71 5.32 6.27 4.59 % calculado 56.55 5.34 6.18 4.72 EJEMPLO 75: N- { 1- [2- (Benzof ran-3-il) etil] -4-piperidil} -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su hemifumarato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 70 utilizando el producto del Ejemplo 8 como sustrato. Punto de fusión (M.K.): 286-288°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 62.73 6.36 8.28 6.33 % calculado 62.76 6.28 8.44 6.44 EJEMPLO 76 2-Acetil--JV-{l- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil} -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 71 utilizando el producto del Ejemplo 75 como sustrato. Punto de fusión (M.K.): 70-80°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 64.87 6.20 8.65 6.40 % calculado 64.84 6.49 8.72 6.66 EJEMPLO 77: 2-Etil-N- ({1- [2- (benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil}metil) -N-metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su camcosulfonato Una solución de 1 g del producto del Ejemplo 60 en 60 ml de tetrahidrofurano se agrega a una suspensión de 0.15 g de hidruro de litio y aluminio en 25 ml de tetrahidrofurano a reflujo. Después de 1 hora a reflujo seguido por enfriamiento, la mezcla de reacción se hidroliza con 0.1 ml de agua, 0.08 ml de una solución de hidróxido de sodio 20% y 0.37 ml de agua. Después de tratamiento convencional, la cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol: 90/10) permite que se aisle el producto esperado. Punto de fusión (M.K.): 70-80°C EJEMPLO 78: 5-{ [({l- 2- (Fluoro-benzofuran-3-il) etil] -4 -piperidil} me til) -(metil) amino] sulfonil} -3, 4-dihidro-2(lJ?,) -isoquinolinocarboxilato de metilo y su fumarato Etapa A: N- [ ( 1 -Bencil -4 -piperidil )metil] -N-metil-5- isoquinolinosulf onamida Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del ejemplo 1 utilizando N- [ (l-bencil-4-piperidil) metil] -N-metilamin.a en vez del producto de la preparación 1.
Etapa B: N- [( 1 -bencil-4 -piperidil )metil ] -N-metil - 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 5 - isoquinolinosulf onamida Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 70 utilizando el producto que se obtiene en la etapa A precedente.
Etapa C: 5 - { [ [ ( 1 -bencil -4 -piperidil ) me t i 1 ] - (metil ) amino] sui fonil} -3 , 4 -dihidro -2 ( ÍH) - isoquinolinocarboxilato de metilo Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 60 utilizando el producto obtenido en la etapa B precedente y utilizando cloroformiato de metilo como reactivo.
Etapa D: 5 - { [ [ (4 -piperidil ) me t i 1 ] (metil ) - amino ] sui fonil } - 3 , 4 - dihidro - 2 ( 1H ) - isoquinolinocarboxilato de metilo Una mezcla de 5.6 g del producto que se obtiene en la Etapa C, 3.7 g de formiato de amonio y 0.56 g de Pd 10%/C en 120 ml de metanol se somete a reflujo durante 3 horas, después se filtra sobre Celite y se evapora a sequedad, lo que permite que se aisle el producto esperado. g apa E: 5- { [ ( {l[ 2-5-Fluoro-benzofuran-3-il )etil-4- piperidil}metil ) - (metil ) amino] sulfonil} -3 ,4 - dihidro-2( 1H) -isoquinolinocarboxilato de metilo y su fumarato Una mezcla de 2 g del producto que se obtiene en la Etapa D, 1.26 g de 2- (5-fluorobenzofuran-3 -il) -1-bromoetano, 1.4 g de carbonato de potasio y 30 ml de acetonitrilo se calienta a 50 °C durante 2 horas. Después de evaporación a sequedad, el residuo se capta en agua y acetato de etilo, y se somete a tratamiento habitual. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) permite que se aisle el producto esperado, el cual se convierte en su fumarato. Punto de fusión (M.K.): 110-115°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 58.31 5.65 6.35 4.58 % calculado 58.26 5.81 6.37 4.86 EJEMPLO 79: { [ ({1- [2- (5-Fluoro-benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}metil) - (metil) -amino] sulfonil } -3 , 4-dihidro-2 ( 1 H ) -isoquinolinocarboxilato de etilo y su fumarato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 73 en las Etapas A a E utilizando cloroformiato de etilo como reactivo en la Etapa C. Punto de fusión (M. K. ) : 115-120 °C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 58. 79 6.13 6. 12 1 . 51 % calculado 58. 82 6. 00 6. 24 4 . 76 EJEMPLO 80: 5-{ [ ({1- [2- (5-Fluoro-benzofuran-3-il)etil] -4-piperidil}metil) - (metil) amino] sulfonil} -3 , 4-dihidro-2- (H) -isoquinolinocarboxilato de isopropilo y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 78, Etapas A a E utilizando cloroformiato de isopropilo como reactivo en la Etapa C.
Punto de fusión (M.K.): 135-145°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 59.30 6.06 6.14 4.47 % calculado 59.38 6.15 6.11 4.66 EJEMPLO 81: 5 - { [ ( { 1 - [2- (benzofuran-3-il) etil] -4-hidro-4-piperid-. l}etil) amino] -sulf onil} -3 , 4-dihidro-2- (lflj-isoquinolinocarboxilato de etilo y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 78, Etapas A a E utilizando 4-aminometil-l-bencilpiperidin-4-ol como sustrato en la etapa A, cloroformiato de etilo en la Etapa C y mesilato de 2- (benzuforán-3-il) etanol en la Etapa E. Punto de fusión (M.K.): 180-185°C Microanálisis elemental : C H N S % encontrado 58.17 5.99 6.30 4.56 % calculado 58.44 5.98 6.39 4.87 EJEMPLO 82: 5- { [ ( { 1- [2- (5-Fluoro-benzofuran-3-il) etil] -4 -hidroxi-4-piperidil } metil ) amino] -sulfonil}-3, 4 -dihidro- 2 - ( ÍH ) -isoquinolinocarboxilato de etilo y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 81, utilizando mesilato de 2- (5-fluoro-benzofuran-3-il) etanol como reactivo en la Etapa E. Punto de fusión (M.K.): 165- 175 "C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 58.62 5.69 6.13 4.40 % calculado 56.88 5.67 6.22 4.75 EJEMPLO 83 : 2-Acetil-N-i (1- [2- (benzofuran-3-il) etil] - 4 -hidroxi)metil} , 1 ,2 , 3, 4-tetrahidro-5-isoquinolinosulfonamida y su mesilato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 81, utilizando cloruro de acetilo en vez de cloroformiato de etilo, como reactivo en la Etapa C. Punto de fusión (M.K.): 201-206°C Microanálisis elemental : C H N 3 % encontrado 55.20 6.17 6.73 10.91 % calculado 55.34 6.14 6.91 10.55 EJEMPLO 84: 5-{ [ ({1- [2- (Benzofuran-3-il) etil] -4-hidroxi-4-piperidil}metil) - (metil) amino] -sulfonil) -3, 4-dihidro-2- (lHj-isoquinolinocarboxilato de etilo Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 83, utilizando l-bencil-4- (metilamino) metil-peperidin-4-ol- como sustrato en la Etapa A. Punto de fusión (M.K.): 125-130°C Microanálisis elemental: C H N S % encontrado 62.76 6.76 7.56 5.90 % calculado 62.68 6.71 8.56 5.77 EJEMPLO 85: 5-{ [ {1- [2- (Benzofuran-3-il) etil] -4-piperidil}amino] sulfonil}-3 , 4-dihidro-2 (lHj-isoquinolinocarboxamida Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 63 utilizando el compuesto del Ejemplo 75 como sustrato. Punto de fusión (M. K. ) : 198 -201 °C EJEMPLO 86: N- { l- [2- (lff-Inden-3-il)etil] -4-piperidil } -N-metil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-5-isoquinolinocarboxamida Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 59 utilizando el compuesto del Ejemplo 5 como sustrato. Punto de fusión (M. K. ) : 210 -214 °C EJEMPLO 87: ?-{1- [3- (Benzofuran-3-il) -2-hidroxipropil] -4-piperidil}-3- [2-aminofeniL] -bencenosulfonamida y su diclorhidrato Se obtiene el producto de acuerdo con el proceso del Ejemplo 49 utilizando ácido 3 -bromobencensulfónico en la etapa A y utilizando ácido 2 -aminofenilborónico en la Etapa B. El diclorhidrato se obtiene por la acción de una solución de cloruro de hidrógeno etéreo. Punto de fusión (M. K. ) : 145-148 °C EJEMPLO 88 : N- { 1- [2- (Benzof uran-3-il) etil] -4-bromo-5-isoquinolinosulf onamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 7 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1, y utilizando el compuesto de la preparación 33 en vez de clorhidrato de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo. El producto resultante se convierte a su fumarato. Punto de fusión (M. K. ) : 234 -236 °C EJEMPLO 89: N-{1- [2- (Benzofuran-3-il) etil] -4 -piperidil } -4-fluoro-5-isoquinolinosulfonamida y su fumarato El producto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la preparación 7 como sustrato en vez del compuesto de la preparación 1, y utilizando el compuesto de la preparación 34 en vez de clorhidrato de cloruro de 5-isoquinolinosulfonilo . El producto resultante se convierte a su fumarato. Punto de fusión (M.K.): 219-221°C ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Bajo condiciones estándar in vi tro, el relajamiento de los anillos aórticos causados por acetilcolina (ACh) , cuyo relajamiento depende totalmente de la presencia de endotelio, refleja la producción de NO (estimulado por ACh) , el cual por difusión a célula de músculo liso produce relajamiento arterial (Na ture, 1980, 2J8., 373) . Los compuestos de la invención se prueban con respecto a los dos modelos que involucran dos mecanismos diferentes implicados en la disfunción endotelial observada en patología: - el primer modelo consiste de la inducción de inhibición del relajamiento debido a ACh por bloqueo de la actividad enzimática (NOS endotelial) responsable de la producción de NO. - el segundo modelo consiste de inducción de tensión oxidativa in vi tro utilizando un sistema enzimático que genera 02~ (xantina oxidasa-XO e hipogantina - Hypo) .
EJEMPLO 90: Efectos protectores vasculares con respecto a la disfunción endoteliai inducidos por un inhibidor NOS La aorta torácica de una rata Wistar (325-375 g) , anestesiada por la vía intraperitoneal utilizando pentobarbital sódico (30 mg/kg) , se remueve y se disecta en anillos de 3mm de longitud. Cada anillo se suspende de un detector de tensiones isométrica conectado a un sistema de registro y la tensión inicial aplicada es de 2.5 g. LA solución fisiológica que se utiliza, en la cual se mantiene termostáticamente a 37°C, y se oxigena (95% 02 + 5% C02) , comprende (en mM) : NaCl 112.0, KCl 5.0, CaClj 2.5, KH2P04 1.0, MgS04 1.2, NaHC03 25.0, glucosa 11.5, Ca-EDTA 0.016. Después de un período de estabilización de 90 minutos, las separaciones se contraen utilizando fenilefrina (PHE 10"6 M) y se relaja al agregar 10"5 M de acetilcolina con el fin de verificar la integridad de la capa endotelial. Si esto se confirma, las preparaciones se enjuagan y se agrega una concentración del producto de prueba (o su solvente) al medio, seguido por 3.10"7 M de NG-nitro-L-arginina (LNA). Las preparaciones se contraen nuevamente utilizando fenilefrina y, después de 30 minutos, se determinan los relajamientos debidos a acetilcolina (ACh - 10~8M a 10"5 M) en presencia de indometracina (10"5M) . Los valores de relajamiento se expresan como el porcentaje relativo a la contracción máxima causada por PHE. Los efectos protectores de los compuestos con respecto a la disfunción endotelial corresponden a la diferencia entre los porcentajes de relajamiento máximo observado en presencia o ausencia de producto.
A modo de ejemplo, el compuesto del ejemplo 8 a 3xl0"9 M inhiben la disfunción endotelial inducida por LNA en 23%.
EJEMPLO 91: Efectos protectores vasculares con respecto a la disfunción endotelial inducidos por un sistema que genera 02" Este protocolo, que se lleva a cabo en anillos aórticos de conejos New Zealand (2.5-3 kg) es comparable con el protocolo previo excepto por los siguientes puntos: la tensión inicial aplicada es de 5 g y se utiliza una combinación de XO (3 mU/ml) - Hypo (10~4 M) en vez de LNA. A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 8, a 3 x 10"9 M inhibe la disfunción endotelial inducida por la combinación XO-Hypo en 28.3%.
EJEMPLO 92: Relación de la via de NO en los efectos protectores vasculares que se desea: determinación de la producción aórtica de GMPc.
Al difundir las células de músculo liso, el NO producido por las células endoteliales activan la guanilato ciclasa soluble, lo que lleva a un incremento en GMP cíclico en cual es responsable del relajamiento. El nivel de este mediador en los anillos aórticos de rata por lo tanto se determinan con el fin de demostrar que los efectos protectores de los compuestos con respecto a la disfunción endotelial son enviados por un incremento en la disponibilidad de NO. Se preparan como se ha descrito previamente anillos aórticos de rata. Se realizan determinaciones respecto a los efectos de un período de incubación de 30 minutos de los compuestos de la invención a concentraciones diferentes en la producción de GMPc estimulado por ACh (10~5 M - 1 minuto) en presencia de LNA (3xlO"6M) . Los experimentos se llevan a cabo en presencia de isobutilmetilxantina (10"s M) con el fin de evitar la degradación de GMPc por fosfodiesterasas. Los anillos se congelan en nitrógeno líquido y se mantienen a -80 °C hasta que se lleva a cabo el ensayo. Se determina el contenido de GMPc por radioinmunoensayo y se expresa en relación a la cantidad de proteína contenida en el tejido (ensayo por el método de Bradford) . A modo de ejemplo, el compuesto del Ejemplo 8, a 3 x 10~9 M incrementa la producción de GMPc estimulado por ACh en presencia de LNA en 142.7%.
EJEMPLO 93: Composición farmacéutica - tableta Formulación para la preparación de 1000 tabletas que contienen una dosis de 10 mg Compuesto del Ejemplo 8 10 g Hidroxipropilcelulosa 2 g Polivinilpirrolidona 2 g Almidón de trigo 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Unos compuestos de fórmula (I) definidos porque: Rx representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, R2a y R2b, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada uno independientemente del otro representa un grupo que se selecciona de un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo trihaloalquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquilamino lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de; carbono y un grupo dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi, X representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, V representa una cadena alquileno lineal o ramificada o 1 a 6 átomos de carbono que opcionalmente contiene una o más insaturaciones y que opcionalmente está sustituida por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos hidroxi y grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, U representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, representa un grupo que se selecciona de arilo y heteroarilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos hidroxi, grupos alcoxi lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos trihaloalquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos oxo, grupos ciano, grupos nitro, grupos amino, grupos alquilamino lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono en los cuales cada porción alquilo es lineal o ramificado, grupos piridilo, grupos alquilcarbonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos aminocarbonilo (la porción amino está opcionalmente sustituida por uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono idénticos o diferentes) , grupos alcoxicarbonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos trihaloalquilcarbonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, grupos alquilsulfonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, y grupos trihaloalquilsulfonilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido o base farmacéuticamente aceptable ; entendiéndose que : - "grupo arilo" se entiende que significa un grupo que se selecciona de fenilo, bifenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo, - "grupo heteroarilo" se entiende que significa un sistema monocíclico aromático o bicíclico que tiene 5 a 12 miembros en el anillo que contiene de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el caso de un sistema bicíclico, uno de los anillos tiene un carácter aromático, siendo posible que el otro anillo sea aromático o esté parcialmente hidrogenado.
2. Los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizados porque X representa un átomo de oxígeno, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
3. Los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizados porque R- representa un átomo de hidrógeno, o un grupo metilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
4. Los compuestos de fórmula (I) como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque representan compuestos de la fórmula (I/A) : (I/A) en donde W, U, V, R2a, y R2b son como se definen para la fórmula (I) , sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable .
5. Los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizados porque W representa un grupo isoquinolin-5-ilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable .
6. Los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizados porque W representa un grupo 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-5-ilo opcionalmente sustituido en la posición 2 por un grupo de fórmula -C(0)A en donde A representa un grupo que se selecciona de alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, amino (en si mismo opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo lineales o ramificados de 1 a 6 átomos de carbono, idénticos o diferentes) , alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, alquilsulfonilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono y trifluorometilsulfonilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 4, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I/A) como se define en lo anterior, en donde U, V, R2a' Y R2b son como se definen para la fórmula (I) y W representa un grupo isoquinolin-5-ilo, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 4, caracterizados porque representan compuestos de fórmula (I/A) como se define en lo anterior, en donde U, V, R2a' Y R2b son como se definen para la fórmula (I) y W representa un grupo 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-5-ilo, opcionalmente sustituido en la posición 2 por un grupo de fórmula -C(0)A en donde A es como se define en lo anterior, sus isómeros, sus hidratos, sus solvatos y sales de adición de los mismos, con un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Los compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 4, los cuales son: N- { 1- [2- (benzofuran- 3-il) etil] - 4 -piperidil } - (isoquinolin-5-il) sulfonamida, - 5 - { [ ( { ( 1 - [2 - (benzof uran- 3 - il ) et il ] - 4 - piperidil } metil) - (metil) amino] -sulfonil } -3 , 4- dihidro-2 (ÍH) -isoquinolincarborxilato de etilo, N- ( {2- [2- (benzofuran- 3-il) etil] -4 -hidroxi -4 - piperidil} etil) -5-isoquinolin- sulf onamida, - N- ( {l- [2- (benzofuran-3-il) etil] -4 -hidroxi-4 - piperidil}metil-2, 1, 3-benzoxadiazol-4- sulfonamida, y 5- { [ ( { l- [2- (benzofuran-3 -il) etil] - 4 - piperidil } me til) - (metil) amino] -sulfonil } -3 , 4- dihidro-2 (ÍH) - isoquinolincarborxilato de isopropilo .
10. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como material inicial un compuesto de fórmula (ID : (II) en donde X, R2a y R2b son como se definen para la fórmula (I) , Vx representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono que opcionalmente contiene una o más insaturaciones, R5 representa un átomo de oxígeno, un átomo de cloro, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, compuestos de fórmula (II) los cuales se hacen reaccionar : ya sea con un compuesto de fórmula (III/A) : (III/A) para proporcionar compuestos de fórmula (IV) : (IV) en donde R2a, R2b, X y V- son como se definen en lo anterior, la función cetal cuyos compuestos de fórmula (IV) se desprotege de acuerdo con técnicas convencionales de síntesis orgánica, y el cual después se hace reaccionar bajo condiciones de aminación reductiva con un compuesto de fórmula (V) : R' -NH, (V) en donde R representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, para proporcionar compuestos de fórmula (VI/A) : (VI/A) en donde R'lf R2a, R2b, X y V- son como se definen en lo anterior, ^ o bien, con un compuesto de fórmula (III/B) : (III/B) en donde Boc representa un grupo terbutoxicarbonilo, para proporcionar compuestos de fórmula (VII) : (vil) en donde Boc, R2a, R2b, X y Vx son como se definen en lo anterior, la función amina terminal de compuesto de fórmula (VII) está desprotegida para proporcionar compuestos de fórmula (VI/B) : (VI/B) en donde R2a, R2b, V- y X son como se definen en lo anterior, la totalidad de los compuestos de la fórmula (VI/A) y (VI/B) constituyen los compuestos de fórmula (VI) . (VI ) en donde R1 es como se define para la fórmula (I) y R2a' 2 ' x Y A son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (VI) los cuales se tratan con uno de los agentes reductores utilizados habitualmente en síntesis orgánica para reducir funciones amida, para proporcionar compuestos de fórmula (VIII) : (VIII) en donde R1# Vx, X, R2a, y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (VIII) los cuales se tratan con un compuesto de fórmula (IX) W-S02C1 (IX) en donde W es como se define para la fórmula (I) , para proporcicnar compuestos de fórmula (I/a) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde W, R^ Vlf X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, o bien, con un compuesto de fórmula (III/C) (III/C) en donde TJ1 representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 5 átomos de carbono, para proporcionar compuestos de fórmula (X) : (X) en donde U17 Vlf X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (X) los cuales se tratan con hidróxido de amonio o con un compuesto de fórmula (V) como se define en lo anterior en presencia de un agente de acoplamiento, tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol o 1,1,1,3,3, 3 -hexametildisilazano, para proporcionar compuestos de fórmula (XI) : (XI) en donde Rlf es como se define para la fórmula (I), y Ulf V1# X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XI) los cuales se reducen de acuerdo con condiciones convencionales en síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (XII) : en donde U2 representa una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, y R1# Vx, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XII) los cuales se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (IX) , como se define en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/b) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/b) en donde W, R1# U2, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, i o bien, el grupo carbonilo terminal del cual los compuestos de fórmula (II) , un grupo el cual está sustituido por un grupo R'5 tienen el significado de R5 como se define en lo anterior con la excepción de significado "átomo de cloro", se reduce, el grupo hidroxi resultante del cual después se sustituye por un átomo de halógeno, tal como Cl, Br o I, utilizando técnicas habituales de química orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (II/B) : en donde X, y V son como se definen en lo anterior, para la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno, compuesto de fórmula (II/B) el cual se agrega a un compuesto de fórmula (III/D) : (III/D) en donde U2 es como se definen en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (XIII) (XIII) en donde U2, V, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XIII) , los cuales se tratan con un agente reductor o con una base alcalina fuerte, para proporcionar los compuestos de fórmula (XIV) : en donde Rla representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y U2, V, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XIV) los cuales se tratan con un compuesto de fórmula (IX) para proporcionar compuestos de fórmula (I/c) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : (I/c) en donde W, Rla, U2, V, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, o bien, compuesto de fórmula (II), en el caso particular cuando R5 representa átomo de hidrógeno y V1 tiene el significado de V'x que representa una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono que se trata con yoduro de trimetiisulfoxonio en presencia de hidruro de sodio sulfóxido de dimetilo para proporcionar los compuestos de fórmula (II/C) : ^j (II/C) en donde R2a, R2b, X y V'x son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (II/C) los cuales se hacen reaccionar con cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A) , (III/B) y (III/C) , los intermediarios resultantes están desprotegidos y funcionalizados de acuerdo con los métodos respectivos descritos en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (XV) : en donde R- , U, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, y V'x es como se define en lo anterior, ^ o bien, compuesto de fórmula (II) el cual, en el caso particular cuando representa un compuesto de fórmula (II/D) : en donde R2a, R2b, y X son como se definen para la fórmula ( I) , se hace reaccionar con cualquiera de los compuestos de fórmulas (III/A), (III/B) y (III/C), los intermediarios resultantes después se desprotegen y funcionalizan de acuerdo con los métodos respectivos en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (XVI) (XVI) en donde Rlf U, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (XVI) los cuales se reducen de manera convencional para proporcionar compuestos de fórmula (XVII) : la totalidad de los compuestos de fórmulas (XV) y (XVII) constituyen los compuestos de fórmula (XVIII): (XVIII) en donde Rlf U, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, y V'la representa un enlace o una cadena alquileno lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono, la función hidroxi de compuesto de fórmula (XVIII) , la cual está sustituida, si se desea, por un átomo de halógeno de acuerdo con las condiciones convencionales de síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (XIX) : -x y?? R2b (XIX) en donde Hal representa un átomo de halógeno y R1# U, V'la, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, la totalidad de los compuestos de fórmulas (XVIII) y (XIX) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (IX) como se describe en lo anterior para proporcionar compuestos de fórmula (I/d) , un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : : ?/d) en donde , Rl f U, X, R2a y R2b son como se definen para la fórmula (I) , V'la es como se define en lo anterior y R6 representa un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, compuestos de fórmula (I/d) , los cuales, en el caso particular cuando R6 representa un grupo hidroxi, se someten a la acción de un agente alquilante de acuerdo con condiciones convencionales de química orgánica, para proporcionar compuestos de fórmuia (I/e) , un caso partículas de los compuestos de fórmula ( I) : (I/e) en donde , Rlf U, V'la, X, R2a y R2b son como se definen en lo anterior, y R7 representa un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, compuestos de fórmulas (I/a) a (I/e) los cuales constituyen la totalidad de los compuestos de la invención, los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas convencionales de purificación, los cuales pueden ser separados, si se desea, en isómeros diferentes de acuerdo con una técnica convencional de separación, los sustituyentes R2a y R2b de los cuales y aquellos del grupo que son transformados de acuerdo con métodos convencionales de síntesis orgánica utilizada en el campo de la química aromática, grupo W del cual, cuando es un sistema bicíclico, se reduce, si se desea, para proporcionar W bicíclicos, uno de cuyos anillos está parcialmente hidrogenado y el cual después se puede sustituir de acuerdo con condiciones convencionales de química orgánica y el cual se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y cual puede estar en forma de hidratos o solvatos.
11. Las composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo por lo menos un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, solas o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
12. Las composiciones como se define en la reivindicación 11, que comprende por lo menos un ingrediente activo ccmo se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para ser utilizadas como un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones patológicas en una disfunción endotelial conocida.
13. Las composiciones como se define en la reivindicación 11, que comprende por lo menos un ingrediente activo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para ser utilizadas como un medicamento para la prevención del desarollo, extensión y complicaciones de lesiones ateroscleróticas, para evitar complicaciones vasculares después de derivación vascular, dilatación vascular, repermeabilización vascular y también con transplante cardíaco, o para el tratamiento de isquemia miocárdica o periférica, insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca e hipertensión arterial pulmonar.
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