MXPA01000239A

MXPA01000239A - Derivados de acido fenoxiacetico y composiciones medicinales que los contienen

Info

Publication number: MXPA01000239A
Application number: MXPA/A/2001/000239A
Authority: MX
Inventors: Tetsuro Tamai; Nobuyuki Tanaka; Hideyuki Muranaka; Harunobu Mukaiyama; Akihito Hirabayashi; Masaaki Sato; Masuo Akahanae
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-07-08
Filing date: 2001-01-08
Publication date: 2001-11-21

Abstract

La invención incluye, entre otras cosas, nuevos métodos para la preparación del compuesto farmacéuticamente activo 2-(4-fluorofenoximetil)-5-(4-N-hidroxiureidil-1- butinil)-tetrahidrofurano, y precursores del mismo.

Description

r— *~^3f 1 DERIVADOS DE ÁCIDO FENQXIAC ÉTICO Y COMPOSICIONES MEDICINALES QUE LOS CONTIENEN CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados novedosos de ácido fenoxiacético y a sus sales farmacéuticamente aceptables, que son útiles como medicamentos LA TÉCNICA DE ANTECEDENTES 10 Se sabe que están presentes tres subtipos de adrenoceptor ß simpático, que han sido clasificados ß1: ß2 y ß3, y cada subtipo de receptor está distribuido en órganos específicos del cuerpo vivo, y tiene una función específica. Por ejemplo, el adrenoceptor l^ está presente principalmente en el corazón y el estímulo de este receptor conduce a un aumento en el ritmo cardiaco y la contractilidad del corazón. El adrenoceptor ß2 está presente principalmente en el músculo liso de los vasos sanguíneos, en la tráquea y en el útero. El estímulo de este receptor conduce a vasodilatación, bronquiodilatación e inhibición de la contracción uterina. El adrenoceptor ß3 está presente principalmente en los adípocitos, la vesícula y el tracto intestinal. Se sabe que también está presente el adrenoceptor ß3 en el cerebro, el hígado, el estómago, la próstata, etc. Se informa que el estímulo de este receptor conduce a aumentos de la lipólisis, inhibición de la motilidad del tracto intestinal, aumento en la absorción de glucosa, antidepresión, etc. (Drugs of the Future, tomo 18, No. 6, páginas 529-549 (1993); Molecular Brain Research, tomo 29, páginas 369-375 (1995); European Journal of Pharmacology, tomo 289, páginas 223-228 (1995); Pharmacology, tomo 51, páginas 288-297 (1995)). Adicionalmente, se ha informado recientemente que en la vejiga humana el adrenoceptor ß3 está presente predominantemente, y que la vejiga humana se relaja por los estimulantes de adrenoceptor ß3 (The Japanese Journal of Urology, tomo 88, No. 2, páginas 183 (1997); Neurourology and Urodynamics, tomo 16, No.5, páginas 363-365 (1997)). Hasta este momento, se han desarrollado muchos estimulantes del adrenoceptor &, y estimulantes del adrenoceptor ß2 y están siendo usados para fines medicinales como cardiotónicos, bronquiodilatadores, agentes de prevención para amenaza de aborto o trabajo de parto prematuro, etc. Por otra parte, se ha encontrado que los estimulantes del adrenoceptor ß3 son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de obesidad, hiperglicemia, las enfermedades; provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión; las enfermedades provocadas por cálculos; biliares o hipermotilidad del tracto biliar, etc. Por consiguiente, se! están haciendo activamente estudios para desarrollar excelentesi estimulantes del adrenoceptor ß3, pero todavía no se ha vendido ningún estimulante de adrenoceptor ß3 (Drugs of the Future, tomo 18 jH^ No. 6, páginas 529-549 (1993), European Journal of Pharmacology, tomo 219, páginas 193-201 (1992), etc ) Consecuentemente, ha sido un deseo de mucho tiempo desarrollar estimulantes novedosos del adrenoceptor ß3 que tengan excelentes efectos estimulantes de adrenoceptor ß3. Más preferible, se ha deseado desarrollar estimulantes de adrenoceptor ß3 sumamente selectivos y novedosos, que tengan efectos potentes de estimulación de adrenoceptor ß3 en comparación con los efectos estimulantes de adrenoceptor ( ^ y/o adrenoceptor ß:!, y que dé por resultado efectos colaterales reducidos causados por los efectos estimulantes sobre el adrenoceptor ß-, y/o adrenoceptcr ß2, tales como palpitaciones y temblores.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un derivado de ácido fenoxiacétíco, representado por la fórmula general: [en la que R1 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo amino o un grupo mono- o di(alquilo inferior)amino; uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; -tfttüílMMMi mientras que el otro es un átomo de hidrógeno; R4 representa ui átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo inferior), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o d i (a Iquilo inferior) amino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o d?(alq uilo inferior)carbamoílo o un grupo representado por la fórmula general: -NHCOR5 (en la que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior); el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono en configuración R; y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en la configuración S], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxiacético, representado por la fórmula general anterior (I), o su sal farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere a un agente para prevenir o tratar la obesidad, la hiperglicemia, las enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, o las enfermedades provocadas por cálculos» biliares o hipermotilidad del tracto biliar; que comprende, como ingrediente activo, un derivado de ácido fenoxiacético, representado por ia fórmula general (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de; él La presente invención se refiere a un método para prevenir o tratar obesidad, hiperglicemia, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o las enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar; que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de ácido fenoxiacético, representado por la fórmula general anterior (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de él. La presente invención se refiere al uso de un derivado de ácido fenoxiacético representado por la fórmula general (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la obesidad, la hiperglicemia, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión; o las enfermedades provocadas por cálculos biliares o hípermotilidad del tracto biliar. La presente invención se refiere al uso de un derivado de ácido fenoxiacético, representado por la fórmula general (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, como agente para la prevención o el tratamiento de obesidad, hiperglicemia, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, o las enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar. La presente invención se refiere a un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar la obesidad, hiperglicemía, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión, o las enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar; caracterizado porque se usa, corro constituyente esencial de la composición farmacéutica, un derivado de ácido fenoxiacético, representado por la fórmula general (I), o su sal farmacéuticamente aceptable.

MEJOR MANERA DE PONER EN PRACTICA LA INVENCIÓN Los inventores de la presente han estudiado con dedicación cómo solucionar los objetivos anteriores. Como resultado, se encontró que los derivados de ácido fenoxiacético representados por la fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen excelentes efectos estimulantes de adrenoceptor ß3, formando de esa manera la base para la presente invención. En la presente invención el término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; el término "grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo butilo secundario, un grupo butilo terciario, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo o similares; el término "grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 si 6 átomos de carbono, como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un "- **•• • •,a" grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo butoxi secundario, un grupo butoxi terciario, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi, o similares.; el término "grupo aralcoxi" significa el grupo alcoxi inferior anterior sustituido con un grupo aplo, tal como un grupo fenilo, un grupo naftilo o similares; el término "grupo mono- o d i ( a I q u i I o inferior)amino" significa un grupo amino que está mono- o disustituido por los mismos o diferentes grupos alquilo inferior mencionados más arriba; el término "grupo halo(alquilo inferior)" significa el grupo alquilo inferior anterior, sustituido por iguales ID diferentes 1 a 5 átomos de halógeno, como los mencionados arriba; y el término "grupo mono- o d i(a Iq u i lo inferior)carbamoílo" significa un grupo carbamoílo que está monosustituido o disustituido por los mismos o diferentes grupos alquilo inferior que fueron mencionados más arriba. Los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención, pueden ser preparados de acuerdo con los siguientes procedimientos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser preparados sometiendo un compuesto amina, representado por la fórmula: itíMHfítai. (donde el átomo de carbono marcado con (R) y el átomo de carbono marcado con (S) tienen los mismos significados definidos más atrás), a alquilación, usando un agente alquilante representado por la fórmula general: [donde R1a representa un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo amino o un grupo mono- o d i ( a I q u i I o inferior)amino; R a representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo inferior), un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, ui grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino protegido, un grupo mono(alquilo inferior)amino protegido, un grupo d i ( a I q u i I o inferior)amino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o d i ( a I q u i I o inferior)carbamoílo o un grupo representado por la fórmula: NHCOR5 (en la que R5 tiene el mismo significado definido con anterioridad); X representa un grupo sustituible; y R2 y R3 tienen los mismos significados que fueron definidos antes]; en presencia o ausencia de; una base, tal como N,N-düsoprop¡letilamina, en un solvente inerte! como N,N-dimetilformamida; retirar el grupo protector de la manera MÉMtattlti.MM usual, según lo exija la ocasión, e hidrolizar el grupo éster o el grupo amida, de la manera usual, según lo exija la ocasión De los compuestos representados por la fórmula general anterior (I), los compuestos en los que R1 es un grupo amino o un grupo mono- o d i ( a Iq ui I o infer?or)amino pueden ser preparados sometiendo un compuesto amina, representado por la fórmula anterior (II) a alquilación, usando un agente alquilante representado por la fórmula general: (en la que R1b representa un grupo alcoxi inferior; y R2, R3, R a y >. tienen los mismos significados definidos con anterioridad); en presencia o ausencia de una base, como N, N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte, como N,N-dimetilformamida; convertir el grupo aralcoxi a un grupo hidroxi, o eliminar el grupo protector de la manera usual, según lo exija la ocasión; y someter el compuesto resultante a amidación, usando el compuesto amina correspondiente, de la manera usual. El compuesto amina representado por la fórmula (II) anterior, que es usado como material de partida en los procesos de producción anteriores, puede ser preparado mediante resolución óptica de una mezcla enantiomérica obtenible en el comercio, de la ^¡á ^?ua¡a . manera usual, o mediante un método descrito en la literatura (por ejemplo, J Med. Chem , tomo 20, No 7, páginas 978-981 (1977)) A continuación se ejemplifica los procesos para la preparación de los compuestos representados por la fórmula general (lll) o (Illa), que son usados como materiales de partida en los procesos de producción de más arriba De los compuestos representados por la fórmula general anterior (lll) o (Illa), los compuestos representados por la fórmula (lllb) en el siguiente esquema pueden ser preparados mediante el siguiente método 1 MÉTODO 1 (en la que R representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo inferior), un grupo alcoxi inferior o un grupo aralcoxi; X1 representa un átomo de cloro o un átomo de1 bromo; X2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro o ur átomo de bromo; R1a, R2 y R3 tienen los mismos significados dados con anterioridad). Se deja reaccionar un derivado fenol, representado por la fórmula general (IV), con un agente alquilante, representado por la fórmula general (V), en presencia de una base, como carbonato de potasio o N, N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte, como N,IS-dimetilformamida, para alquilar el grupo hidroxi fenólico. Se acila e\ anillo de benceno del compuesto resultante por medio de una reacción de Fpedel-Crafts, usando un compuesto halogenuro de ácido, representado por la fórmula general (VI); y se clora o broma el grupo acetilo del compuesto resultante, de la manera usual, según lo exija la ocasión, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (Vlla). Se reduce el compuesto representado por la fórmula general (Vlla) usando un agente reductor, como trietilsilanc, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (lllb). De los compuestos representados por la fórmula general (lll) o (Illa) anterior, los compuestos representados por la fórmula general (lile) en el siguiente esquema pueden ser preparados siguiendo el método 2. MÉTODO 2 (donde R4c representa un grupo alcoxi inferior o un grupo aralcoxi, Bn representa un grupo bencilo; MOM representa un grupo metoximetilo y R a, R2, R3 y X1 tienen los mismos significados definidos con anterioridad. Se deja reaccionar un derivado fenol, representado por la fórmula general (VIII) con bromuro de bencilo, en presencia de carbonato de litio, en N,N-d?metilformamida, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (IX). El otro grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante, representado por la fórmula general (IX) es protegido usando éter clorometilmetílico, y se elimina el grupo bencilo de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (X). Se deja reaccionar el compuesto representado por la fórmula general (X), con un agente alquilante, representado por la fórmula general (V), en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o N,N-diisopropilet?lamina, en un solvente inerte, como N,N-dimetilformamida, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XI). Se prepara un compuesto representado por la fórmula general (Vllb) tratando el compuesto representado por la fórmula general (XI), bajo condiciones acidas, para eliminar el grupo metoxímetilo y someter el grupo acetilo del compuesto resultante a halogenación, de la manera usual, o sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (XI) a bromación, usando tribromhídrato de pirrolídona o similares bajo condición acida, para eliminar el grupo metoximetilo y bromar el grupo acetilo, al mismo -M ltfHii^ta tiempo. Después que se reduce el compuesto representado por la fórmula general (Vllb) usando un agente reductor, tal como trieti Isilano , el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante es alquilado o aralquilado de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (lile). De los compuestos representados por la fórmula general anterior (lll) o (Illa), se puede preparar los compuestos representados por la fórmula general (llld) en el siguiente esquema, siguiendo el método 3. MÉTODO 3 (donde R1<, R2, R3, R4, X y X1 tienen los mismos significados que fueron definidos antes). Un derivado fenólico representado por la fórmula general (XII) es alquilado con un agente alquilante representado por la fórmula general (V), en presencia de una base, tal como carbonato JS^gjias de potasio o N, N-diisopropiletilamina en un solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida. Se formila el anillo de benceno del compuesto resultante con ácido trifluoroacético y hexametilentetramina, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XIII). Después que se convierte el grupo formilo del compuesto (XIII) a un grupo epoxi, de la manera usual, se escinde reductivamente el grupo epoxi de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XlVa). Se convierte el grupo hidroxi alcohólico del compuesto representado por la fórmula general (XlVa) a un grupo sustítuible, de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (llld). De los compuestos representados por la fórmula general anterior (lll) o (Illa), los compuestos representados por la fórmula general (lile) en el siguiente esquema, pueden ser preparados siguiendo el método 4.

MÉTODO 4 •¡MS ?^ ?Üi (donde R representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo(alquilo inferior); y R1a, R2, R3, X1 y Bn tienen los mismos significados definidos más atrás). Se dinitrogena un derivado de anilina, representado por la fórmula general (XV), de la manera usual, y se hidroliza el compuesto resultante para convertirlo a un derivado fenólico. Se bencila el compuesto fenólico con halogenuro de bencilo, tal como bromuro de bencilo, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XVI). Se prepara un derivado fenólico representado por la fórmula general (XVII) permitiendo que el compuesto representado por la fórmula general (XVI) reaccione con óxido de etileno, en presencia de una base fuerte, tal como terbuti i-litio, en un solvente inerte, como éter dietílico o tetrahidrofurano; y sometiendo el compuesto resultante a desbencilación, de la manera usual. Se alquila el derivado fenólico resultante, representado por la fórmula general (XVII) con un agente alquilante representado por la fórmula general (V) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o N, N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XlVb). Se convierte el grupo hidroxi alcohólico del compuesto representado por la fórmula general (XlVb) a un grupo sustituible de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (lile).

De los compuestos representados por la fórmula general (lll) o (Illa) anterior, se puede preparar los compuestos representados por la fórmula general (lllf) en el siguiente esquema, de acuerdo con el método 5.

MÉTODO 5 (Ulf) (donde R representa un grupo amino protegido, un grupo mono(alquilo ¡nfepor)amino protegido o un grupo d i (a Iq u i I o infepor)amino protegido; R f representa un grupo nitro, un grupo amino protegido, un grupo mono(alqu?lo infepor)amino protegido o un grupo d i (a Iq u i I o inferior)amino protegido; y R1a, R2, R3, X y X1 tienen los mismos significados que fueron definidos antes). Se prepara un compuesto representado por la fórmula general (XIVc) sometiendo un derivado fenólico, representado por la fórmula general (XVIII) a nitración, de la manera usual, y sometiendo el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante, a alquilación, usando un agente alquilante representado por la fórmula general (V) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o N,N- diisopropiletilamina, en un solvente inerte, tal como N,N- dimetilformamida. Se reduce el grupo nitro del compuesto representado por la fórmula general (XIVc) de la manera usual, para derivarlo a un compuesto amina, y se alquila o protege el grupo amino del compuesto resultante, según lo exija la ocasión, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XlVd). De los compuestos representados por la fórmula general anterior (XlVd), se puede preparar también los compuestos en los que R e es un grupo dimetilamino, mediante hidrogenación catalítica del compuesto representado por la fórmula general (XIVc), en presencia de formaldehído, de la manera usual. Se convierte el grupo hidroxi alcohólico del compuesto obtenido, representado por las fórmulas generales (XIVc) o (XlVd) a un grupo sustituible, de la manera usual para preparar un compuesto representado por la fórmula general (lllf). De los compuestos representados por la fórmula general (lll) o (Illa) anterior, se puede preparar los compuesto» representados por la fórmula general (lllg) de acuerdo con el siguiente método 6. vate.. .^á-g-JB-tto^i.

MÉTODO 6 (donde Et representa un grupo etilo; y R a, R2, R3, X, X1, Bn y MO tienen los mismos significados que fueron definidos con anterioridad). Se esterifica un derivado de ácido fenilacético, representado por la fórmula general (XIX) y se bencila de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XX). Se prepara un compuesto representado por la fórmula general (XXI) reduciendo el compuesto representado por la fórmula general (XX) usando un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un solvente inerte, como éter dietílico o tetrahidrofurano, protegiendo el grupo hidroxi alcohólico d o i compuesto resultante, con éter clorometilmetílíco, de la manera usual, y sometiendo el anillo de benceno del compuesto resultante a cianación, usando cianuro de cobre o similares. Se elimina de la manera usual el grupo bencilo del compuesto representado por la fórmula general (XXI). Se alquila el ?t^¡t t I¡ál^ rtMHMa| ti| i||M|nMMta compuesto resultante con un agente alquilante representado por la fórmula general (V) en presencia de una base, como carbonato de; potasio o N,N-diísopropilet?lam?na, en un solvente inerte, como N,N- dímetilformamida, y se elimina el grupo metoximetilo tratando el compuesto resultante bajo condición acida, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XlVe) Se convierte el grupo hidroxi alcohólico del compuesto resultante, representado por la fórmula general (XlVe) a un grupo sustituí ble, de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (lllg). De los compuestos representados por la fórmula general (lll) o (Illa), se puede preparar los compuestos representados por la fórmula general (Illh) en el siguiente esquema, mediante el siguiente método 7: MÉTODO 7 (donde R1a, X, X1 y Et tienen los mismos significados que fueron definidos antes). Se prepara un compuesto alcohólico, representado por la fórmula general (XXIII) reduciendo el derivado de ácido fenilacético, representado por la fórmula (XXII), con un agente reductor, como un complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un solvente inerte, como éter dietílico o tetrahidrofurano, y sometiendo el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante a alquilación, con un agents alquilante representado por la fórmula (V), en presencia de una base, como carbonato de potasio o N, N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte, como N,N-dimetilformamida. Después que se deja reaccionar el compuesto alcohólico de la fórmula general (XXIII) con un agente clorante, como hipociorito de terbutilo, en un solvente inerte, como diclorometano o cloroformo, se convierte el grupo hidroxi alcohólico a un grupo sustituible de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (lllh). De los compuestos representados por la fórmula general (lll) o (Illa) anterior, se puede preparar los compuestos representados por la fórmula general (lili) en el siguiente esquema, mediante el siguiente método 8: (donde R , R^, R , R , X y Bn tienen los mismos significado;. definidos más atrás). Se bencila el grupo hidroxi fenólico de un derivado fenólico representado por la fórmula general (XXIV), de la manera usual, y se convierte el grupo hidroxi alcohólico del compuesto resultante a un átomo de bromo, mediante reacción de bromación, usando trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono en un solvente inerte, como éter dietílico o tetrahidrofurano para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXV). Después que se reduce el grupo nitro del compuesto representado por la fórmula general (XXV), de la manera usual, se convierte el grupo amino del compuesto resultante a un grupo amida, usando un derivado funcional reactivo, tal como un halogenuro de ácido o un éster activo, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXVI). Se prepara el compuesto representado por la fórmula general (lili) sometiendo el compuesto representado por la fórmula general (XXVI) a desbencilación, de la manera usual, y sometiendo el compuesto resultante a alquilación usando un agente alquilante representado por la fórmula general (V) en presencia de una base, tal como carbonato de potasio o N,N-diisopropiletilamína en un solvente inerte como N,N-dimetilformamida. De los compuestos representados por la fórmula general anterior (lll) o (Illa), se puede preparar los compuestos representados por la fórmula general (lllj) en el siguiente esquema, mediante el siguiente método 9. iit?MiiHáHÉttaBihA«fa MÉTODO 9 RJ . ?( xv?i) (donde R6 y R7 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R1a, R2, R3, X1, Bn y MOM tienen los mismos significados que fueron definidos con anterioridad). Se prepara un derivado de estireno, representado por la fórmula general (XXVIII) sometiendo un derivado de ácido benzoico representado por la fórmula general (XXVII) a esterificación / bencilación, de la manera usual, y sometiendo el compuesto resultante a reacción de Wittig, usando bromuro de metiltrifenilfosfonio o similares. Se prepara un compuesto representado por la fórmula general (XXIX) convirtiendo el derivado de estireno representado por la fórmula (XXVIII) mediante un método de hidroboración-oxidacíór , usando un agente de borano, tal como 9-borabiciclo[3.3.1 ¡nonano y un compuesto peróxido, tal como hidroperóxido, en un solvente inerte, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, a un derivado alcohólico y proteger el grupo hidroxi alcohólico del derivado alcohólico resultante, usando éter clorometilmetílico. Se prepara un compuesto representado por la fórmula general (XXXI) permitiendo que el compuesto representado por la fórmula general (XXIX) reaccione con un compuesto de amina representado por la fórmula general (XXX), o hidrolizando el compuesto representado por la fórmula general (XXIX), convirtiendo el derivado de ácido benzoico a un derivado funcional reactivo, como un halogenuro de ácido o un éster activo, de la manera usual, y permitiendo que reaccione el compuesto resultante con el compuesto de amina representado por la fórmula general (XXX). Después que se trata el compuesto representado por la fórmula general (XXXI) bajo condición acida, para eliminar el grupo metoximetilo, se convierte el grupo hidroxi alcohólico resultante a un átomo de bromo, de la manera usual, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XXXII). Después de la desbencilación del compuesto representado por la fórmula general (XXXII) de la manera usual, se alquila el compuesto resultante con un agente alquilante, representado por la fórmula general (V), en presencia de una base, como carbonato de potasio o N, N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte, como N,N-d¡metilformamida, para preparar un compuesto representado por la fórmula general (lllj). De los compuestos representados por la fórmula general anterior (lll) o (Illa), se puede preparar los compuestos representados por la fórmula general (lllk) en el siguiente esquema, mediante el siguiente método 10: MÉTODO 10 (IHk) (donde R a y X1 tienen los mismos significados que fueron definidos más atrás). Se alquila el derivado de fenol representado por la fórmula (XXXIII) con un agente alquilante representado por la fórmula general (V) en presencia de una base, tal como carbonato da potasio o N,N-díisopropiletilamina, en un solvente inerte, como N,N-dimetilformamida, para preparar un compuesto representado por la fórmula (XXXIV). Se prepara el compuesto representado por la fórmula general (lllk) convirtiendo el grupo hidroxí alcohólico del compuesto representado por la fórmula general (XXXIV) a un átomo de bromo mediante reacción de bromación, usando trifenílfosfina y ^tísíáitá a?iMáilíti mm tetrabromuro de carbono en un solvente inerte, como éter dietílíco o tetrahidrofurano, y permitiendo que reaccione el compuesto resultante con un agente clorante, como hipociorito de terbutilo en un solvente inerte, como diclorometano o cloroformo. De los compuestos representados por la fórmula general (lll) o (Illa) anterior, se puede preparar los compuestos representados por la fórmula general (lllm) en el siguiente esquema, mediante el siguiente método 11.

MÉTODO 11 ón (donde R1a, X1 y Bn tienen los mismos significados que fueron definidos más atrás). Se prepara el compuesto representado por la fórmula (XXXVI) permitiendo que reaccione el derivado benzoato representado por la fórmula (XXXV) con dimetilamina, o hidrolizando el derivado benzoato representado por la fórmula (XXXV) para tatxj. ^ M.-ftik convertirlo a un derivado de ácido benzoico, de la manera usual; derivando el derivado de ácido benzoico a un derivado funcion l reactivo, tal como un halogenuro de ácido o un éster activo, y permitiendo que reaccione el compuesto resultante con dimetilamina. Se convierte el compuesto representado por la fórmula (XXXVI) a un derivado alcohólico mediante el método de hidroboración-oxidación, usando un agente borano, como &- borabiciclo-[3.3.1]nonano y un compuesto peróxido, como hidroperóxido, en un solvente inerte, como éter dietílico o tetrahidrofurano. Se convierte el grupo hidroxi alcohólico de¡l derivado resultante, a un átomo de bromo, por medio de una reacción de bromación, usando trifenilfosf ina y tetrabromuro de carbono, en un solvente inerte, como éter dietílico o tetrahidrofurano, para preparar el compuesto representado por la fórmula general (XXXVII). Después de la desbencilacíón del compuesto representado por la fórmula general (XXXVII) de la manera usual, se alquila el grupo hidroxi fenólico del compuesto resultante usando un agente alquilante representado por la fórmula general (V) en presencia de una base, como carbonato de potasio o N, N-diisopropiletilamina, en un solvente inerte, como N,N-dimetilformamida, para preparar un compuesto representado por la fórmula general ( 111 m ) . En los procesos de producción anteriores, los términos "grupo amino protegido" y "grupo mono(alquilo inferíor)amino protegido" significa un grupo amino y un grupo mono(alquilo inferior)amino que están protegidos mediante un grupo protector generalmente usado como un grupo protector de amino, tal como un grupo terbutoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo y similares, y el término "grupo sustituible" significa un grupo sustituible usado generalmente para N-alquilación, tal como un grupo p- toluensulfoniloxi, un grupo metansulfoniloxi, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yoduro y similares. Los compuestos representados por las fórmulas generales anteriores (IV), (V), (VI), (VIII), (XII), (XV), (XVII II), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXVII), (XXX) y (XXXIII), que son usados como materiales de partida en los procesos de producción anteriores, están disponibles en el comercio o pueden ser preparados fácilmente mediante un método descrito en la literatura (publicación de solicitud internacional No. WO 94/22834; ibid. No. WO 98/07710; J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, páginas 2169-2176; S. Afr. J. Chem., tomo 34, páginas 132-133 (1981), etc.). Se puede convertir los derivados de ácido fenoxiacético, representados por la fórmula general (I) anterior, de la presente invención, a sus sales farmacéuticamente aceptables, de la manera usual. Los ejemplos de esas sales incluyen las sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; sales de adición de ácido, formadas con ácidos orgánicos, como ácido fórmico, ácido acético, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico y ácido aspártico; sales de base inorgánicas, como una sal de sodio, una sal de potasio y una sal de calcio; y sales formadas con bases orgánicas, como trietilamina, piperidina, morfolina. pipdina y lisina. Los compuestos de la presente invención incluyen sus solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables, como agua y etanol. Se puede aislar los compuestos de la presente invención mediante el proceso de producción anterior y se lo puede purificar mediante medios de separación convencionales, como recristalización fraccional, purificación usando cromatografía y extracción con solvente. Se estudió los efectos estimulantes de adrenoceptor ß3 de los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior, de la presente invención, mediante el siguiente procedimiento: Específicamente, se aisló vejigas urinarias de hurones y se hizo las preparaciones. Se llevó a cabo el experimento de acuerdo con el método de Magnus. Se expresa la tensión uretral sin adición de un compuesto de prueba, como 100%>, y se expresó la tensión de relajamiento máximo después de la adición de 10"5M de forskolin, como 0%. Se añadió acumulativamente el compuesto de prueba. Se evaluó los efectos estimulantes del adrenoceptor fi>3 como la concentración del compuesto de prueba necesaria para producir una disminución de 50% en la tensión (o sea, el valor CE53) (The Japanese Journal of Urology, tomo 89, No. 2, página 272 (1998)). Por ejemplo, el efecto estimulante del adrenoceptor ß3 del ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S, 2 R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxif en ¡I)- 1-metiletil] amino]etil]fenoxi]acético fue de 4.2 x 10"9M (valor CE50). De esa manera, los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior de la presente invención son excelentes estimulantes de adrenoceptor ß3 que tienen potentes efectos estimulantes de adrenoceptor ß3. Los efectos estimulantes de adrenoceptor (li y los efectos estimulantes de adrenoceptor ß2 de los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior, de la presente invención, fueron estudiados mediante los siguientes procedimientos: Específicamente, se llevó a cabo el experimento usando atrios de ratas, de acuerdo con el método de Magnus. Se expresó el incremento en el ritmo cardiaco después de la adición de 10 "8M de isoproterenol como 100%. Se añadió acumulativamente el compuesto de prueba. Se evaluó los efectos estimulantes de adrenoceptor fí>^ como la concentración del compuesto de prueba necesaria para producir un aumento de 50% del ritmo cardiaco (o sea, el valor CE50). También se aisló úteros de ratas preñadas y se hizo las preparaciones. Se llevó a cabo el experimento de acuerdo con el método de Magnus. Se expresó como 100% la suma de las contracciones uterinas durante 5 minutos, antes de la adición de un compuesto de prueba Se añadió acumulativamente el compuesto de prueba Se evaluó los efectos estimulantes del adrenoceptor ß2 como la concentración del compuesto de prueba necesaria cuando la suma de las contracciones durante 5 minutos, después de la adición del compuesto de prueba, produce una disminución de 50% de la suma de las contracciones durante 5 minutos antes de la adición del compuesto de prueba (o sea, el valor CE50). Por ejemplo, los efectos estimulantes de adrenoceptor Q>? y ß2 del ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-h?droxifen?l)-1 - met?letil]amino]etil]fenoxi]acét?co fueron 7.0 x 10"5M y 1.4 x 10"5M (valor CE50), respectivamente. Este compuesto es un estimulante de adrenoceptor ß3 con efectos estimulantes del adrenoceptor >? y ß2 reducidos, en comparación con el efecto estimulante del adrenoceptor ß3 Los derivados de ácido fenoxiacético, representados por la fórmula general (I) de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen excelentes efectos estimulantes del adrenoceptor ß3 y son muy útiles como agentes para prevenir o tratar la obesidad, hiperglicemia, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, como diarrea y síndrome de intestino irritable, depresión, polaquiuria, incontinencia urinaria, las enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o similares. Adicionalmente, los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior, de la presente invención, son muy _Éiii#_ÍÉ?áfc? ¿^tfutamtiáßÉ?m í seguros. En la prueba de toxicidad aguda usando ratas, por ejemplo, cuando se administro clorhidrato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1 S,2R)-2- hidroxi-2-(4-hidroxifen?l)-1-metiletil]amino]et?l]fenox¡]acetato de etilo, a una dosis de 2 g/kg, no se observó ninguna muerte. Cuando se emplea los derivados de ácido fenoxiacétíco representados por la fórmula • general (I) anterior, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de la presente invención, en el tratamiento práctico, son administrados oral o parenteralmente en la forma de composiciones apropiadas, como polvos, granulos, granulos finos, tabletas, cápsulas, inyecciones, soluciones, ungüentos, supositorios, cataplasmas, y similares. Se puede formular estas composiciones farmacéuticas de acuerdo con métodos convencionales, usando portadores y excipientes farmacéuticos convencionales, y similares. La dosis es decidida apropiadamente dependiendo de la edad, el sexo, el peso de cuerpo y el grado de síntomas de cada paciente que se va a tratar, que está aproximadamente dentro de la escala de |1 a 1,000 mg por día para humanos adultos, en caso de administración oral, y aproximadamente dentro de la escala de 0.01 a 100 mg por día para adultos humanos, en caso de administración parenteral; y la dosis diaria puede ser dividida en una a varias dosis al día. Se ilustra adicionalmente la presente invención con mayor detalle, por medio de los siguientes ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de prueba. Sin embargo, la presente invención no está limitada a ellos EJEMPLO DE REFERENCIA 1 2-r2-BROMO-4-(2-BROMOACETIL)FENOXnACETATO DE ETILO A una solución de 3.0 ml de 2-bromofenol en 52 ml de acetona se añadió 5.36 g de carbonato de potasio y 3.44 ml de bromoacetato de etilo, y se agitó la mezcla durante veinte horas a la temperatura ambiente. Después de eliminar el material insoluble mediante filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el solvente a presión reducida y se añadió el residuo bajo enfriamiento con hielo, a la mezcla de reacción que se había agitado durante 30 minutos después de la adición de 2.26 ml de bromuro de bromoacetilo, a una suspensión agitada de 10.4 g de cloruro de aluminio en 86 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se agitó la mezcla resultante durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con diciorometano. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio 4.57 g de 2-[2-bromo-4-(2-bromoacetil)-fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, s), 4.79 (2H; s), 6.83 (1H, d, J « 8.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.2 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Se preparó los siguientes compuestos de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 1, usando el derivado de fenol correspondiente. 2-r4-r2-bromoacetil)-2,5-diclorofenoxilacetato de etilo RMN con H (CDCI3) delta ppm: 1.32 (3H, t, J = 7 1 Hz), 4.31 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, s), 4.76 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.76 (1H, s) 2-r4-(2-bromoacetil)-2,5-d¡met¡lfenoxi1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.31 (3H, t, J = 7 1 Hz), 2.30 (3H, s), 2.52 (3H, s), 4.28 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, s), 4.69 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.56 (1H, s). 2-r4-(2-bromoacetil)-2-etilfenoxi1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.75 (2H, c, J = 7.6 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, s), 4.72 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80-7.85 (2H, m). 2-r4-(2-bromoacet¡l)-2-cloro-5-metilfenoxilacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.37 (3h, T, j = 7.1 Hz), 2.53 (3H, s), 4.29 (2H, c, J = 7 1 Hz), 4.37 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.79 (1H, s). t-.^....^^.¿-^».... .t ? 2-r4-(2-bromoacetil)-2,5-difluorofenox¡1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm- 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.30 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J == 11.7, 6.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.3, 6.6 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 3 2-r4-(2-BROMOACETIL)-2-HIDROXIFENOXnACETATO DE ETILO A una solución de 2.00 g de 3',4'-dihidroxiacetofenona en 40 ml de N, N-dimetilformamida, se añadió 2.44 g de carbonato de litio y 4.0 ml de bromuro de bencilo; y se agitó la mezcla durante 14.5 horas a 50°C. Se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 1N y se extrajo la mezcla resultante con una solución mixta de éter dietílico y acetato de etilo (3/1). Se lavó con agua el extracto y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) dio 2.00 g de 4'-benciloxi-3'-hídroxiacetofenona. A una solución agitada de 2.00 g de 4'-benciloxi-3'-hidroxiacetofenona en 25 ml de díclorometano se añadió 2.2 ml de N,N-diisopropilet¡lamina bajo enfriamiento con hielo y se agitó la mezcla durante diez minutos. Se añadió a la mezcla 1.2 ml de éter clorometilmetílíco y se agitó la mezcla resultante durante 5.5 horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó a presión reducida el solvente, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio 2.28 g de 4'-benciloxi-3'-metoximetoxiacetofenona. A una solución de 2.28 g de la 4'-benciloxi-3 - metoxímetoxiacetofenona obtenida se añadió 20 ml de metanol, 587 mg de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, 50% de agua) y se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. Se separó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en 20 ml de N,N-dimetilformamída y se añadió 1.21 g de carbonato de potasio y 1.0 ml de bromoacetato de etilo, a la solución. Después que se agitó la mezcla durante 13 horas a 40°C, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con una solución mixta de éter dietílico y acetato de etilo (5/1). Se lavó con agua y con salmuera eil extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio 1.52 g de 2-(4-acetil-2-metoximetoxi-fenoxi)acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3h, T, j = 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.78 (1H; d, J = 2.1 Hz). A una solución de 1.51 g de 2-(4-acetil-2-metoximetoxi-fenoxi)acetato de etilo en 30 ml de tetrahidrofurano, se añadió 2.92 g de tribromhidrato de pirrolidona y se agitó la mezcla durante 21 horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/éter dietílico/diclorometano = 3/2/2) y la cristalización subsecuente en hexano y éter dietílico (1/1) dio 780 mg de 2-[4-(2-bromoacetil)-2-hidroxi-fenoxijacetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz?, 4.29 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.39 (2H, s), 4.73 (2H, s), 6.79 (2H, s), 6.79 (1H, amplia), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Se preparó el siguiente compuesto de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 3, usando bromoetano en lugar de éter clorometilmetílico. 2-r4-(2-bromoacetil)-2-etoxifenoxpacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.18 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.28 (2H, c, J = 7.1 * -¿-—"~~ -> "'""•' -^^ f- - ..«^ ~^-a - r.

Hz), 4.40 (2H, s), 4.77 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50-7.60 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 5 2-r2-bromo-4-(2-bromoetil)-fenoxi1acetato de etilo A una solución de 2.12 g de 2-[2-bromo-4-(2-bromoacetil) fenoxijacetato de etilo en 4.29 ml de ácido trifluoroacético se añadi 2.67 ml de trietilsilano y se agitó la mezcla durante una hora a 50°C. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna de líquido a presión media, sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) dio 2-[2-bromo-4-(2-bromoetil)fenoxi| acetato de etilo (1.84 g). RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Se preparó los siguientes compuestos de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 5, usando el derivado fenoxiacetato de etilo correspondiente. -**- ^"^ 2-r4-(2-bromoetil)-2-metilfenox¡1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1 29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.28 (3H, s), 3.07 (2H; t, J = 7 6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H; c, J = 7.1 Hz), 4.62 (2H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1h, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz). 2-r4-(2-bromoetil)-2-etilfenoxpacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (2H, c, J = 7.5 Hz), 3.08 (2H; t, J = 7.7 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.25 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.2 Hz). 2-r4-(2-bromoetil)-2-etoxifenoxi1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.10 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.66 (2H, s,), 6.70 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz). 2-f4-(2-bromoetil)-2-hidroxifenoxilacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.40 (1H, amplia), 6.66 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.80-6.90 (2H, m). - ---»-- 2-r4-(2-bromoetil)-2,5-diclorofenoxi1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.29 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.30 (1H, s). 2-f4-(2-bromoetil)-2,5-dimetilfenox¡lacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 3.00-3.10 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.61 (2H, s), 6.50 (1H, s), 6.93 (1H, s). 2-r4-(2-bromoetil)-2-cloro-5-metilfenox¡1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.07 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 6.65 (1H, s), 7.17 (1H, s). 2-r4-(2-bromoetil)-2,5-difluorofenoxpacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.28 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 6.66 (1H, dd, J = 10.4, 6.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J == 11.2, 6.9 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 7 2-G2-BENCILOXI-4-(2-BROMOETIL)FENOX?ACETATO DE ETILO A una solución de 400 mg de 2-[4-(2-bromoetil)-2- ' r ir ir - t -É-— ^^t^^m ^^ßgB?il*S?em ^^ííl íuHmd^^^^?^^^^^^^?B^it¡^^ ^ hidroxifenoxijacetato de etilo en 4 ml de N , N-dimetilformamida se añadió 200 mg de carbonato de potasio y 0.17 ml de bromuro de bencilo, y se agitó la mezcla durante 13.5 horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con una solución mixta de éter dietílico y acetato de etilo (3/1). Se lavó con agua y con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía ei columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 17/3) dio 252 mg de 2-[2-benciloxi-4-(2-bromoetil)-fenoxi]acetat o de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.24 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.68 (2H, s), 5.15 (2H, s); 6.73 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.50 (5H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 8 BROMURO DE 3'.5'-DICLORO-4'-HIDROXIFEN ACI LO A una solución de 157 mg de 4-acetil-2,6-diclorofenol en 4 ml de tetrahidrofurano, se añadió 418 mg de tribromhidrato de pirrolidona y una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado, y se agitó la mezcla durante 5.5 horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo coi acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida, sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio 197 mg de bromuro de 3',5'-d?cloro-4'-hidroxifenacilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 4.34 (2H, s), 6.33 (1H, s amplia), 7.94 (2H, s) EJEMPLO DE REFERENCIA 9 BROMURO DE 3'-FLUORO-4'-HlDROXIFEN ACILO A una suspensión agitada de 17.8 g de cloruro de aluminio en 149 ml de 1 ,2-dicloroetano se añadió 3.88 ml de bromuro de bromoacetilo mientras se enfriaba con hielo y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió 5.0 ml de 2-fluoroanisol a la mezcla de reacción y se agitó la mezcla durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con diclorometano Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó e.\ solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna líquida a presión media, sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) dio 4.13 g de 4'-(2-bromoacetoxi)-3'-fluorofenacílo y 2.57 g de bromuro de 3'-fluoro-4 -hidroxifenacilo que contiene impurezas. A una solución de 4.13 g d e¡ I bromuro de 4'-(2-bromoacetoxi)-3'-fluorofenacilo en 58.3 ml de etanol se añadió 6.0 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio, y se agitó la mezcla durante 25 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción 6.0 ml de ácido clorhídrico 2N y se concentró la mezcla a presión reducida. La purificación del residuo y el bromuro de 3'-fluoro-4'-h?drox?fenacilo impuro, mencionado arriba, mediante cromatografía en columna líquida a presión media, sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 5/1) dio 4.78 g de bromuro de 3'-fluoro-4'-hidroxífenacilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 4.37 (2H, s), 5.85 (1H, amplia), 7.10 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7 70-7.85 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 10 4-(2-BROMOETIL)-2,6-DICLOROFENOL A una solución de 186 mg de bromuro de 3',5'-dicloro-4'-hidroxifenacilo en 507 µl de ácido trifluoroacético, se añadió 345 µl de trietilsílano y se agitó la mezcla durante 12 horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo mediante; cromatografía en columna líquida a presión media, sobre gel da sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 12/1) dio 104 mg de 4-(2-bromoetil)-2,6-diclorofenol. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 3.06 (2H, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.78 (1H, s amplia), 7.13 (2H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Se preparó el siguiente compuesto de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 10, usando el derivado de bromuro de fenacilo correspondiente: " — -*^~*» 4-(2-bromoetil)-2-fluoro fenol RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 3.08 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.52 (2H,t, J = 7.4 Hz), 4.70 (1H, amplia), 6.85-7.00 (3H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 12 S'-^-BROMOETID-S'-HIDROXIFORMANILIDA A una solución de 4.28 g de alcohol 4-hídroxifenetílico en 40 ml de ácido acético se añadió 2.6 ml de ácido nítrico y se agitó la mezcla durante 40 minutos a la temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio 5.38 g de alcohol 4'-hidroxi-3'-nitrofenetílico. A una solución de 2.62 g del alcohol 4'-hidroxi-3-'-nitrofenetílico obtenido en 30 ml de N,N- dimetilformamida, se añadió 2.17 g de carbonato de potasio y 2.0 ml de bromuro de bencilo, y se agitó la mezcla durante doce horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y sis extrajo con una solución mixta de éter dietílico y acetato de etilo (9/1). Se lavó el extracto con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida, sobre gel de sílice (eluyente: éter dietílico/ diclorometano = 1/1) dio 3.31 g de alcohol,. 4'-benciloxi-3'- nitrofenetílico.

RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.42 (1H, amplia), 2.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.22 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz). A una solución de 2.17 g de alcohol 4'-benciloxi-3'- nitrofenetílico en 30 ml de diclorometano se añadió 2.90 g de tetrabromuro de carbono y 2.08 g de trifenilfosfina, y se agitó la mezcla durante 2.5 horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) dio 2.12 g de bromuro de 4'-benciloxi-3'-nitro fenetilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 3.15 (2H, t, J = 7.1 Hzi, 3.55 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.23 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.50 (6H; m); 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz). A una solución de 4.32 g de bromuro de 4'-benciloxi-3 -nitrofenetilo en 35 ml de etanol se añadió 26 ml de ácido clorhídrico 2N y 3.0 g de polvo de hierro, y se calentó la mezcla al reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar se eliminó por filtración el material insoluble y se concentró el filtrado a presión reducida. Se basificó el residuo con solución acuosa 2H de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. Se lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida se disolvió el residuo en 20 ml de diclorometano. Se añadió a la solución 2.0 ml de una solución mixta de ácido fórmico y anhídrido acético (3/5), y se agitó la mezcla **J'— - durante 20 minutos a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1). dio 1.25 g de 2'-bencilox?-5'-(2-bromoetil)-formanilida. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 3.00-3.30 (2H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 5.00-5.20 (2H, m), 6.85-7.15 (2H, m), 7.30-8.80 (8H, m). A una solución de 510 mg de 2'-benciloxi-5'-(2-bromoetíl)-formanilida en 8 mi de metanol se añadió 100 mg de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, 50% de agua) y se agitó la mezcla durante 45 minutos a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de hidrógeno. Se eliminó por filtración el catalizador y se separó el filtrado a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: metanol/diclorometano/éter dietílico = 1/10/10) dio 339 mg de 5'-(2-bromoetíl)-2'-hidroxiformanilida. RMN con 1H (DMSO3) delta ppm: 2.80-3.20 (2H, m), 3.50-3.90 (2H, m), 6.70-7.30 (2H, m), 7.80-8.60 (2H, m), 9.10-10.60 (2H, m). EJEMPLO DE REFERENCIA 13 2-r4-(2-BROMOETIL)-2,6-DICLOROFENOXIlACETATO DE METILO ^lÉiK.k &É^?.^ltiMi.M?^^.^.^^M. t-a A una solución de 104 mg de 4-(2-bromoetil)-2,6-dicloro-fenol en 1.2 ml de acetona, se añadió 133 mg de carbonato ds potasio y 73 µl de bromoacetato de metilo, y se agitó la mezcla durante tres horas a la temperatura ambiente. Se separó por filtración el material insoluble y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna líquida a presión media, sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 12/1) dio 82 mg de 2-[4-(2-bromoetil)-2,6-diclorofenoxijacetato de metilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 3.09 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.85 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.17 (2H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 14 Se preparó los siguientes compuestos de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 13, usando el derivado de fenol correspondiente. 2-(4-(2-bromoetil)-2-fluorofenoxi1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3h, T, j = 7.1 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.67 (2H, s); 6.85-7.00 (3H, m). 2-r4-(2-bromoetil)-2-formilaminofenox¡1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.15-1.40 (3H, m), 3.00-3.30 (2H, m), 3.45-3.80 (2H; m), 4.20-4.35 (2H, m), 4.60-4.70 (2H, m), 6.75-7.15 (2H; m), 8 00-8 80 (3H, m; EJEMPLO DE REFERENCIA 15 ALCOHOL 4'-H I DROXI-3'-(TRI FLUOROM ETIDFEN ETÍLICO A una solución agitada de 7.05 g de 4-bromo-2- (trifluorometil)-anilina en 70 ml de etanol, se añadió 14.1 ml de ácido tetrafluorobórico acuoso al 42% y 5.5 ml de nitrito de isoamilo, mientras se enfriaba con hielo, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción éter dietílico y la recolección de los precipitados resultantes por filtración dio 8.69 g de tetrafluoroborato de 4-bromo-2-(trifluorometil)bencenodiazonio. Se agitó durante doce horas a 120°C 80 ml de una solución de 8.69 g del tetrafluoroborato de 4-bromo-2-(tr?fluorometil)bencenodiazonio obtenido en ácido acético, y se concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) dio 4.37 g de 4-bromo-2-(trifluorometil)fenol. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 5.80 (1H, s amplia), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.4 Hz). A una solución de 4.37 g de 4-bromo-2- *xé8i*^,~^uí¿Jßuln. (trifluorometil)fenol en 40 ml de N , N-dimetilformamida se añadió 31.75 g de carbonato de potasio y 2.59 ml de bromuro de bencilo, y se agitó la mezcla durante 12 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla 5 resultante con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1) dio 3.37 g de éter bencil-4-bromo-2 - 10 (trifluorometil)fenílico. A una solución agitada de 2.05 g del éte* bencil-4-bromo-2-(trifluorometil)fenílico obtenido en 20 ml de éte' dietílico se añadió 11.4 ml de una solución 1.46M de terbutil-litio en pentano a -100°C, y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Se añadió una cantidad excesiva de óxido de etileno a la mezcla de reacción y se dejó calentar gradualmente la mezcla hasta -50°C Después que se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, se dejó calentar la mezcla resultante a la temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/1) dio 1.46 g de alcohol 4'-benciloxi-3'-(trifluorometil)fenetílico. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 2.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.17 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28- 7.48 (7H, m). A 5 ml de una solución de 328 mg de alcohol 4'-benciloxi- 3'-(trifluorometil)fenetílico en etanol, se añadió 73 mg de paladio al 10% sobre carbón, y se agitó la mezcla durante 30 minutos a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar el catalizador por filtración, la eliminación del solvente a presión reducida dio 195 mg de alcohol 4'-hidroxi-3 - (trifluorometil)fenetílico. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 2.26 (2H, t, 6.8 Hz), 3.50-3.60 (2H, m), 4.61 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, s), 10.25 (1H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 16 ALCOHOL 3'-ETOXI-4'-HIDROXIF EN ETÍLICO A una solución agitada de 1.0 g de ácido 3'-etoxi-4'-hidroxifenilacético en 25 ml de tetrahidrofurano, se añadió 1.3 ml de complejo de borano-sulfuro de dimetilo a la temperatura ambiente, y se calentó al reflujo la mezcla durante 16 horas con agitación. Después de la adición de 20 ml de metanol a la mezcla de reacción, se calentó la mezcla resultante al reflujo durante una hora, con agitación, y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1N, con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, subsecuentemente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio 790 mg de alcohol 3'- etox?-4'-h?drox?fenetíl?co. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm- 1 39 (1H,t, J = 6.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.82 (2H, c, J = 6.2 Hz), 4.11 (2H, c, J = 7.0 Hz), 5 67 (1H, s), 6.65-6.75 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 17 2-T4-Í2-H I DROXIETIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)FENOXn ACETATO DE ETILO A una solución de 173 mg de alcohol 4'-hidroxi-3 - (trifluorometil)fenetílico en 2 ml de N, N-dimetilformamida se añadió 176 mg de carbonato de potasio y 112 µl de bromoacetato de etilo y se agitó la mezcla durante una hora a 50°C. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio 268 mg de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40 (1H, t, J = 5.6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.81-3.90 (2H, m), 4.26 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.70 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 Se preparó los siguientes compuestos de acuerdo con una manera similar a la descrita a la descrita en el ejemplo de referencia ^^^^^^^¿^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^X^^^^j^^^ 17, usando el derivado de fenol correspondiente. 2-r4-(2-hidrox¡etil)-2-nitrofenox¡1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H; t, J = 7.1 Hzi, 5 1.58 (1H, amplia), 2.86 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.26 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.75 (2H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2 Hz). 2-f4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenoxi1acetato de etilo 10 RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H; t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.50 (1H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.80-3.90 (5H, m), 4.23 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.66 (2H, s), 6.70-6.85 (3H, m). 2-r4-(2-hidroxietil)-3-metoxifenoxi1acetato de etilo 15 RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 (1H, t, J = 5.9 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.75-3.85 (5H, m), 4.28 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.59 (2H, s); 6.37 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz). 2-r2-etoxi-4-(2-hidroxietil)fenoxilacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (1H, t, J = 6.3 Hz), 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.83 (2H; c, J = 6.3 Hz), 4.10 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.25 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.65 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 6.78 (1H, d, 25 = 2.0 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.1 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 19 2-r2-CIANO-4-(2-HIDROXIETIL)FENOXIlACETATO DE ETILO A una solución de 1.26 g de ácido 3'-bromo-4 - hidroxifenilacético en 10 ml de etanol, se añadió 50 µl de ácido sulfúrico concentrado y se calentó la mezcla al reflujo durante dos horas. Después de enfriar se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio 1.26 g de 3'-bromo- 4'-hidroxi-fenilacetato de etilo. A una solución de 1.26 g del 3'- bromo-4'-hidroxifenilacetato de etilo obtenido en 15 ml de N,N- dimetilformamida, se añadió 850 mg de carbonato de potasio y 682 µl de bromuro de bencilo y se agitó la mezcla durante tres horas a 60°C. Se vertió la mezcla de reacción en agua con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio 1.72 g de 4'-benciloxi-3'- bromofenilacetto de etilo. A 10 ml de una solución agitada de 201 mg de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, se añadió una solución de 1.72 g de 4'-benciloxi-3'-bromofenilacetato de etilo en 13 ml de tetrahidrofurano, mientras se enfriaba con hielo, y se agitó la mezcla durante treinta minutos. Se añadió agua a la reacción y una solución acuosa saturada de bisulfato de potasio, y se extrajo la mezcla resultante con éter dietílico. Se lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó a presión reducida el solvente, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: díclorometano) dio 837 mg de alcohol 4'-benciloxi-3'- bromofenetílico. A una solución agitada de 782 mg del alcohol 4'-bencílox¡-3'-bromofenetílico obtenido en 8 ml de diclorometano se añadió 665 µl de N, N-diisopropiletilamina y 232 µl de éter clorometilmetílico, mientras se enfriaba con hielo, y se agitó la mezcla durante seis horas a la temperatura ambiente. Se vertió en agua la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Después que se lavó el extracto con salmuera, la eliminación del solvente a presión reducida dio 804 mg de éter 2-bromo-4-(2-metoximetoxietíl)fenílíco de bencilo. A una solución de 804 mg de éter 2-bromo-4-(2-metoximetoxietil) fenílico de bencilo en 5 ml de N,N-d¡met¡lformamida se añadió 458 mg de cianuro de cobre (I) y se agitó la mezcla durante dos días a 120°C. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con salmuera el extracto y la eliminación del solvente a presión reducida dio 2-bencilox¡-5-(2 -metoximetoxietil)benzonitrilo (711 mg). RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 2.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.26 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.59 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30-7.48 (7H, m). A una solución de 711 mg de 2-bencilox¡-5-(2-metoximetoxietil)benzonitrilo en 10 ml de acetato de etilo se añadió •^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^j^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^g 100 mg de paladio al 10% sobre carbón, y se agitó la mezcla durante 30 minutos a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrogene Después de eliminar el catalizador por filtración, la eliminación de\ solvente a presión reducida dio 496 mg de 2-hidroxi-5-(2- metoximetoxietil)benzonitrilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 2.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.29 (3H, s), 3.72 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.61 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz). A una solución de 496 mg de 2-hidroxi-5-(2-metoximetoxietil)benzon?trilo en 5 ml de N,N-dimetilformamida, ss añadió 435 mg de carbonato de potasio y 292 µl de bromoacetato d8 etilo y se agitó la mezcla durante dos horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con salmuera el extracto y la eliminación del solvente a presión reducida dio 619 mg) de 2-[2-ciano-4-(2-metoximetoxietil)fenoxi]acetato de etilo. A una solución de 522 mg de 2-[2-cíano-4-(2-metoximetoxietíl)fenoxi]acetato de etilo en 5 ml de etanol, se añadió 20 µl de ácido clorhídrico concentrado y se agitó la mezcla durante dos horas a 70°C. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó con salmuera el extracto y la eliminación del solvente a presión reducida dio 449 mg de 2-[2-cíano-4-(2-hídrox¡etil)fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60 (1H, amplia), 2.82 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 64 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.74 (2H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 --. - - ±.^.—*?a?8?Á» .^i- (1H, dd, J = 8.6, 2 1 Hz), 747 (1H, d, J = 2 1 Hz).

EJEMPLO DE REFERENCIA 20 2-r5-CLORO-4-(2-HIDROXIETIL)-2-METOXIFENOXn ACETATO DE ETILO A una solución de 488 mg de 5-cloro-2-metox?fenol en 15 ml de acetona se añadió 1.20 g de carbonato de cesio y 375 µl de bromoacetato de etilo, y se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente Se separó por filtración el material insoluble y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) dio 572 mg de 2-(5-cloro-2-metoxífenoxi)acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.28 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4 67 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz). A una solución agitada de 606 mg de 2-(5-cloro-2-metoxifenoxi)acetato de etilo en 12 ml de ácido trifluoroacétíco, se añadió 382 mg de hexametilentetramina a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante nueve horas a 60°C. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió al residuo una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del -*-. x3¡,,-^ residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente hexano/acetato de etilo = 6/1) dio 354 mg de 2-(5-c!oro-4-formil-2-metoxifenox?)acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.93 (3H, s), 4.30 (2H; c, J = 7 1 Hz), 4.76 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.43 (1H, s), 10.32 (1H, s). A una solución de 35 mg de hidruro de sodio en 6 ml de sulfóxido de dimetílo se añadió 335 mg de yoduro de trimetiisulfoxonio y se agitó la mezcla durante 30 minutos a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de argón. Se añadió a gotas a la mezcla de reacción agitada una solución de 346 mg de 2-(5-cloro-4-formíl-2-metoxifenoxí)acetato de etilo en 5 ml de sulfóxido de dimetilo a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 50 minutos. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 6/1) dio 135 mg de 2-(5-cloro-2-metoxi-4-oxiranilfenoxí)acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 5.6, 2.6 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 5.6, 4.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.66 (2H, s), 6.74 (1H, s), 6.82 (1H, s). A una solución de 129 mg de 2-85-cloro-2-metoxi-4- oxiranilfenoxi)acetato de etilo en 2.5 ml de acetato de etilo, se añadió 13 mg de paladio al 10% sobre carbón, y se agitó la mezcla durante tres horas a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de hidrógeno. Se eliminó por filtración el catalizador y se concentró el filtrado a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyentei: hexano/acetato de etilo = 1/1) dio 86 mg de 2-[5-cloro-4-(2 - hidroxietil)-2-metoxifenoxi]acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35-1.45 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.80-3.95 (5H, m), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.65 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.84 (1H, s): EJEMPLO DE REFERENCIA 21 2-r5-CLORO-2-ETOXI-4-(2-HIDROXIETIL)FENOXnACETATO DE ETILO A una solución agitada de 1.15 g de 2-[2-etox¡-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de etilo en 4.3 ml de diclorometano, se añadió 478 µl de hipociorito de terbutilo a la temperatura ambiente / se agitó la mezcla durante quince minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de 542 mg de sulfito de sodio en 5 ml de agua y se agitó la mezcla resultante durante diez minutos a la temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con salmuera la capa orgánica y se secó sobe sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida dio 1.28 g de 2-]5-clñoro-2-etoxi-4-(2-hidroxietil)fenoxi]acetato de etilo. ..-¿asa ^ *e^*. -.

RMN con 1H (CDCI3) delta ppm 1 30 (3H, t, J = 7 1 Hzi, 1 44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2 92 (2H, t, J = 6 6 Hz), 2H, t, J = 6 6 Hz), 4.08 (2H, c, J = 7 0 Hz), 4 27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.65 (2H, s), 6 80 (1H, s), 6.87 (1H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 22 2-r4-(2-BROMOETIL)-2-(TRIFLUOROMETIL)FENOXn ACET ATO DE ETILO A una solución de 224 mg de 2-[4-(2-h?drox?etil)-2- (trífluorometil)fenoxi]acetato de etilo en 2 ml de diclorometano se añadió 260 mg de t rife n i Ifosf ina y 396 mg de tetracloruro de carbono, y se agitó la mezcla durante treinta minutos a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Se lavó con agua el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/hexano = 1/1) dio 178 mg de 2-[4-(2-bromoetil)-2-(trifluorometil)fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.26 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.71 (2H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, IX Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz). EJEMPLO DE REFERENCIA 23 Se preparó los siguientes compuestos de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 22, usando el correspondiente derivado de hidroxietilo. 2-r4-(2-bromoetil)-2-clorofenox¡lacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.69 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz). 2-r4-(2-bromoetil)-2-nitrofenoxilacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.77 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.3 Hz). 2-r4-(2-bromoetil)-2-cianofenoxi1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.75 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.3 Hz). 2-r4-(2-bromoetil)-5-cloro-2-metoxifenoxpacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.65 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.83 (1H, s). 2-r4-(2-bromoetil)-3-metoxifenoxilacetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.80 (3H, s amplia), 4.28 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.60 (2H, s), 6.36 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz). 2-r4-(2-bromoetil)-5-cloro-2-etoxifenoxi1acetato de etilo RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.09 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.27 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.65 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.86 (1H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 24 2-r4-(2-BROMOETIL)-2-CLORO-5-METOXIFENOXnACETATO DE ETILO A una solución agitada de 650 mg de 2-[4-(2-bromoetil)-3 -metoxifenoxijacetato de etilo en 4 ml de diclorometano se añadió 251 µl de hipociorito de terbutilo a la temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción una solución de 504 mg de sulfito de sodio en 2 ml de agua, y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a la temperatura ambiente. Se; extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó con salmuera la capa orgánica y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que' se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna líquida a presión media, sobres gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 7/1) dio 685 mg de 2-[4-(2-bromoet¡l)-2-cloro-5-metoxifenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.79 (3H, s), 4.28 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.69 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.15 (1H, s).

EJEMPLO DE REFERENCIA 25 2-r4-(2-BROMOETIL)-2-CARBAMOILFENOXI)ACETATO DE ETILO A una solución de 2.5 g de ácido 5-formilsalicílico en 25 ml de metanol se añadió una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado y se calentó la mezcla al reflujo durante 17 horas, con agitación. Después de la concentración de la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano. Se lavó con agua el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida se disolvió el residuo en 20 ml de N,N-dimetílformamida. Se añadió a la solución 2.29 g de carbonato de potasio y 2.0 ml de bromuro de bencilo. Después que se agitó la mezcla durante una hora a 60°C se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con éter dietílico. Se lavó el extracto con agua y con salmuera subsecuentemente y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1) dio 3.78 g de 2-benciloxi-5- formilbenzoato de metilo. A una suspensión agitada de 4.1 g de bromuro de metiltrifenilfosfonio en 40 ml de tetrahidrofurano se añadió 7.2 ml de solución 1.56 M de n-butil-litio en hexano, a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante una hora. Después que se enfrió la mezcla de reacción a -70°C, se añadió una solución de 2.82 g de 2-benciloxi-5-formílbenzoato de metilo en 40 ml de tetrahídrofurano, y se agitó la mezcla resultante durante 15 horas, calentándola gradualmente hasta la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción agua, y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyent€': hexano/acetato de etilo = 4/1), dio 2.63 g de 2-bencilox¡-5-vinilbenzoato de metilo. A una solución agitada de 1.52 g del 2-benciloxi-5-vinilbenzoato de metilo obtenido, en 15 ml de tetrahidrofurano, se añadió a gotas una solución de 726 mg de 9-borabiciclo[3.3.1 jnonano en 15 ml de tetrahídrofurano a -20°C y se agitó la mezcla durante 17.5 horas a la temperatura ambiente. Después que se enfrió la mezcla de reacción a 0°C se añadió 8.5 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y se añadió a la mezcla 6.8 ml de una solución acuosa al 30% de peróxido de hidrógeno; se agitó la mezcla resultante durante tres horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el solvente a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) dio 1.30 g de 2-benciloxi-5-(2-hidroxietil)benzoato de metilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 2.83 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.91 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.96 (1H, d, J == 8.5 Hz), 7.25-7.55 (6H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz). A una solución agitada de 1.43 g de 2-benciloxi-5-(2- hidroxietil)benzoato de metilo en 20 ml de diclorometano se añadió 1.0 ml de N, N-diisopropiletilamina y 460 µl de éter clorometilmetílico mientras se enfriaba con hielo; y se agitó la mezcla durante 17 horas; a la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo lei mezcla resultante con diclorometano. Se lavó con salmuera e extracto y se secó sobre sulfato de magnesio. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo medíante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/3) dio 1.19 g de 2-benciloxi-5- (2-metoximetoxietil)benzoato de metilo. A una solución de 1.34 g de 2-bencílox¡-5-(2- metoximetoxietil)benzoato de metilo en 15 ml de metanol, se añadió 4.0 ml de solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y se calentó la mezcla al reflujo durante 40 minutos, con agitación. Después que se enfrió la mezcla de reacción a 0°C se añadió 5.0 ml de ácido clorhídrico 2N y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la cristalización del residuo en hexano y éter dietílico (1/1) dio 1.23 g de ácido 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxietil)benzoico. A una solución agitada de 900 mg de ácido 2-benciloxi-5- (2-metox¡metoxietil)benzoico en 25 ml de tetrahidrofurano se añadió 507 mg de 1 , 1 '-carbonildiimidazol a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante una hora. Se añadió a la mezcla de reacción 3 ml de hidróxido de amonio al 28% y se agitó la mezcla resultante durante treinta minutos a la temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la cristalización del residuo en hexano y éter dietílico (1/1) dio 700 mg de 2-bencíloxi-5-(2-metoximetoxietil)benzamida. A una solución de 721 mg de 2-benciloxi-5-(2-metoximetoxietil)benzamida en 10 ml de metanol, se añadió 0.7 ml de ácido clorhídrico concentrado y se calentó la mezcla al reflujo durante una hora, con agitación. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo la mezcla resultante. Se; lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida se •-.—«.--?. -J? eat**-. añadió éter dietílico al residuo, y se recogió el material insoluble resultante mediante filtración para dar 519 mg de 2-benciloxi-5-(2- hídroxietil)benzamida. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm- 1.45 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.80-3.95 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.71 (1H, amplia), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.77 (1H, amplia), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz). A una solución de 519 mg de 2-benc?loxi-5-(2-hidroxietil)- benzamida en 6 ml de diclorometano, se añadió 290 µl de; trietilamina, 24 mg de N.N-dimetilaminopiridina y 400 mg de cloruro de p-toluensulfonilo subsecuentemente, y se agitó la mezcla durante; 17 horas a la temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice! (eluyente: éter dietílico/diclorometano = 1/1) dio 627 mg de 2- benciloxi-5-[2-(p-toluensulfoniloxi)etil]benzamida. Se disolvió 627 mg de 2-benciioxi-5-[2-(p- toluensulfoniloxi)etíl]benzamida en 5 ml de metanol y 5 ml de tetrahidrofurano, y se añadió a la solución 169 mg de paladío al 10% sobre carbón (húmedo, 50% de agua). Se agitó la mezcla durante una hora a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno y se eliminó por filtración el catalizador. La eliminación del solvente a presión reducida dio 465 mg de 2-hidroxi-5-[2-(p- toluensulfoniloxi)etil]benzamida A una solución agitada de 465 mg de 2-hidroxi-5-[2-(p- toluensulfoniloxi)etil]benzamida en 5 ml de N,N-d¡metilformam¡da, se añadió 193 mg de carbonato de potasio y 160 µl de bromoacetato de etilo, a la temperatura ambiente; y se agitó la mezcla durante 1.5 horas a 50°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó con agua el extracto y subsecuentemente con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se separó el solvente a presión reducida, se añadió éter dietílico al residuo y se recogió el material insoluble resultante mediante filtración para dar 250 mg de 2-[4-(2-bromoetil)-2-carbamoilfenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.33 (2H; c, J = 7.1 Hz), 4.73 (2H, s), 5.81 (1H; amplia), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33. (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.11 (1H; d, J = 2.4 Hz), 8.40 (1H, amplia): EJEMPLO DE REFERENCIA 26 2-T2-DI METÍ LAMÍN O-4-(2-H I DROXIETIDF ENOXM-N.N-DI METÍ L- ACETAMIDA A una solución de 4.28 g de alcohol 4-hidroxífenetílico en 40 ml de ácido acético, se añadió 2.6 ml de ácido nítrico y se agitó la mezcla durante 40 minutos a la temperatura ambiente. Después que se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, se añadió agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo la mezcla resultante. Se lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La eliminación del solvente a presión reducida ^n^^^ dio 5.38 g de alcohol 4'-h?droxi-3'-nitrofenetílico. A una solución de 6.00 g de alcohol 4'-hidroxi-3'-n?tro- fenetílico en 72.6 ml de acetona, se añadió 7.52 g de carbonato de potasio y 4.25 ml de 2-bromo-N,N-d?met¡lacetamida; y se agitó ia mezcla durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se separó por filtración el material insoluble y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con agua y con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el solvente a presión reducida, la cristalización del residuo en acetato de etilo dio 1.77 g de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-nitrofenoxi]-N,N-dimetilacetamida. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.60-175 (1H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.97 (3H, s), 3.13 (3H; s), 3.80-3.90 (2H, m), 4.83 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.2 Hz). A una solución de 1.66 g de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-nitrofenoxi]-N,N-dimetilacetamída en 8.3 ml de etanol, se añadió 1.66 ml de solución acuosa al 37% de formaldehído y 166 mg de paladio al 10% sobre carbón; y se agitó la mezcla durante 20 horas a la temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno 5 kgf/cm2). Se separó por filtración el catalizador y se eliminó el solvente a presión reducida. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna líquida a presión media, sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 15/1) dio 1.98 g de 2-[2-dimetilamino-4-(2-hidroxietil)fenoxi]-N,N-d?metilacetamida. ^¡ É¡¡&#£^^^^^ RMN con 1H (CDCI3) dßfa ppm: 2.75-2.85 (8H, m), 2.99 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 4.75 (2H, s), 6.70-6.85 (3H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 27 2-r2-METOXI-4-r2-(p-TOLUENSULFON I LOXIlETILIFENOXIl ACETATO DE ETILO A una solución de 1.53 g de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenoxijacetato de etilo en 30 ml de diclorometano se añadió 1.26 ml de trietilamina ,y 1.26 g de cloruro de p-toluensulfonilo, y se agitó la mezcla durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se lavó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 1N y con salmuera, y se; secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo medíante; cromatografía en columna líquida, a presión media sobre gel de; sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) dio 2-[2-metoxi-4-[2 -(p-toluensulfoniloxí)etil]fenoxi]acetato de etilo (2.04 g). RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.43 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.80 (3H, s), 4.19 (2H, t, J == 6.9 Hz), 4.25 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.64 (2H, s), 6.55-6.65 (2H, m), 6.70-6.75 (1H, m); 7.25-7.35 (2H, m), 7.65-7.60 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 28 Se preparó el siguiente compuesto de conformidad con una manera similar a la descrita en el ejemplo de referencia 27 usando N, N-d?met?l-2-[2 ^met¡lam¡no-4-(2-h¡droxietil)fenoxi] acetamida en lugar de 2-[4-(2-hidroxietil)-2-metox?fenoxi]acetato de etilo.

N,N-dimet¡l-2-f2-dimetilamino-4-f2-(p-toluensulfoniloxi) etillfenoxilacetamída RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 2.44 (3H, s), 2.7 (6H, s), 2.88 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2 99 (3H, s); 3.09 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.73 (2H; s), 6.60-6.80 (3H; m), 7.25-7.35 (2H; m), 7.65-7.75 (2H, m).

EJEMPLO DE REFERENCIA 29 2-r4-(2-BROMOETIL)-2-(DIMETILAMINOCARBONIL)-FENOXp ACETATO DE ETILO A una solución agitada de 1.95 g de 2-benciloxi-5-vinilbenzoato de metilo en 10 ml de metanol, se añadió 7.6 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio a la temperatura ambiente, y se calentó la mezcla al reflujo durante una hora, con agitación. Se acidificó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico 2N y se extrajo con diclorometano la mezcla resultante. Se lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de magnesio, y se eliminó el solvente a presión reducida. La cristalización del residuo en una solución mixta de hexano y éter dietílico (2/1) dio 1.49 g de ácido 2-benciloxi-5-vinilbenzoico. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 5.19 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.22 (2H, s), 5.74 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 17.7, 11.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.25-7.55 (5H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.7 (1H, s amplia). A una solución de 607 mg de ácido 2-benciloxi-5- vinilbenzoico en 10 ml de benceno se añadió 350 µl de cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamída, y se calentó al reflujo la mezcla durante una hora, con agitación.

Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, se disolvió el residuo en 5 ml de tetrahidrofurano y se añadió una cantidad excesiva de solución acuosa al 50% de dimetilamina, a la solución agitada, mientras se enfriaba con hielo. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo. Se lavó con salmuera el extracto y se secó sobre sulfato de; magnesio anhidro. Después se retiró el solvente a presión reducida, y la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/éte-dietílico/diclorometano = 1/2/2) dio 548 mg de 2-benciloxi-N, N -dimetil-5-vinilbenzamida. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 2.86 (3H, s), 3.11 (3H s), 5.12 (2H, s), 5.17 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.62 (1H, d, J = 17.8 Hz) 6.63 (1H, dd, J = 17.8, 10.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25-7.45 (7H, m). A una solución agitada de 560 mg de 2-benciloxí-N,N-dimetil-5-vinilbenzamida en 5 ml de tetrahidrofurano se añadió a gotas una solución de 255 mg de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en 8 mi , ,j,..„-,« -.a?£-i*jc ¿¿_ de tetrahidrofurano a -20°C bajo atmósfera de argón y se agitó la mezcla durante 14.5 horas a la temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla de reacción agitada 3.0 ml de una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio y 2.4 ml de solución acuosa al 30 de peróxido de hidrógeno, mientras se enfriaba con hielo, y se agitó la mezcla resultante durante cinco horas a la temperatura ambiente Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla resultante con diclorometano. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre; sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo por medio de; cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente-hexano/éter díetílico/diclorometano = 1/2/ y metanol/éter dietílico/ diclorometano = 1/10/10) dio 300 mg de 2-benciloxi-5-(2-hídroxietil) -N,N-dimetilbenzamida. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 2.70-2.90 (5H, m), 3.0& (3H, s), 3.65-3.85 (3H, m), 5.08 (2H, s), 6.80-6.95 (1H, m), 7.05-7.45 (7H, m). A una solución agitada de 300 mg de 2-bencilox¡-5-(2-hidroxietil)-N,N-dimetilbenzamida en 5 ml de diclorometano se añadió 366 mg de tetrabromuro de carbono y 289 mg de trifenílfosfina a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante veinte minutos. Después de concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, la purificación del residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/2) dio 124 mg de 2-benc?lox¡-5-(2-bromoetil)-N,N-dimetilbenzamida.

^^ ^^^ RMN con 1H (CDCI3) delta ppm:2.86 (3H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3 11 (3H, s), 345-3.60 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 8 3 Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.25-7.40 (5H, m). A una solución de 100 mg de 2-benciloxi-5-(2-bromoeti - N,N-dimetilbenzam?da en 3 ml de metanol, se añadió 30 mg de paladio al 10% sobre carbón y se agitó la mezcla durante 15 minutos a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de hidrógeno. Después de eliminar por filtración el catalizador se concentró el filtrado a presión reducida y se disolvió el residuo en 2 ml de N,N-dimetilformamída. Se añadió a la solución 42 mg de carbonato de potasio y 34 µl de bromoacetato de etilo, y se agitó la mezcla durante 16 horas a la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en ácido clorhídrico diluido y se extrajo con una solución mixta de éter dietílico y acetato de etilo (4/1). Se lavó el extracto con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después que se eliminó el solvente a presión reducida, la purificación del residuo medíante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/éter dietílico = 1/1) dio 72 mg de 2-[4-(2-bromoetil)-2-(dímetilaminocarbonil)fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.28 (3H, t, J = 6.3 Hz), 2.92 (3H, s), 3.05-3.15 (5H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 4.24 (2H, c, J == 6.3 Hz), 4.63 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.10-7.20 (2H, m). daa.= EJEMPLO 1 2-r2-(BROMO-4-r2-rr(1S,2R)-2-HJIDROXI-2-(4-HIDROXI-FENIL)-1- METILETILTAMINO1ETIL1FENOXI1ACETATO DE ETILO (COMPUESTO li Se agitó durante dos días a la temperatura ambiente una suspensión de 475 mg de (1 R,2S)-2-amino-1 -(4-hidroxifenil)propan-1 -ol, 520 mg de 2-[2-bromo-4-(2-bromoetil)fenoxi]acetato de etilo y 1.42 g de polvo de tamices moleculares de 4A en 4.7 ml de N,N-dimetilformamida, se agitó durante dos días a la temperatura ambiente. La purificación de la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna líquida a presión media, sobre gel de sílice aminopropílico (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1) dio 356 mg de 2-[2-bromo-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15-1.30 (4H, m), 240-2.80 (5H, m), 4.17 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.80-4 90 (3H, m), 6.67 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00-7 15 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.13 (1 H, amplia. Rotación específica: [alfa]D25 = -5.6° (c = 0.82, ácido acético).

EJEMPLO 2 Se preparó los siguientes compuestos de acuerdo con una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, usando el derivado de; ^^^ ?áife^ ácido fenoxiacético correspondiente. 2-r2-cloro-4-r2-rr(1s,2r)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxifen¡l)-1- metiletillaminoletillfenoxilacetato de etilo (compuesto 2) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60-2.85 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.31 (2H, c. J = 7.1 Hz), 4.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.69 (2H, s), 6.64-6.75 (3H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.1 Hz). 2-f2,6-dicloro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡drox¡fenil)-1- metiletillaminoletipfenoxilacetato de metilo (Compuesto 3) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.60-3.05 (5H, m), 3.87 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.63 (2H, s), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.06-7.15 (4H, m). 2-r2,5-d¡cloro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletillaminoletillfenoxilacetato de etilo (Compuesto 4) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.70-3.05 (5H, m), 4.32 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (2H, s), 6.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.79 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17 (1H, s). _¿ 2-r2-fluoro-4-f2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletillaminoletipfenoxilacetato de etilo (Compuesto 5 RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.15-1.30 (4H, m), 2.40-2.80 (5H, m), 4.17 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.35-4.45 (1H, m), 4.80-4.90 (3H, m), 6.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80- 7.10 (5H, m), 9.16 (1H, amplia). Rotación específica [alfa]D24 = -7.2° (c = 0.50, ácido acético). 2-r4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metilet¡n aminoletill-2-metoxifenoxilacetato de etilo (Compuesto 6) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.81 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.10-1.40 (4H, m), 2.40-2.80 (5H, m), 3.75 (3H, s), 4.15 (2H, c, J = 6.9 Hz), 4.30-4.50 (1H, m), 4.67 (2H, s), 4.70-4.90 (1H, m), 6.55- 6.90 (5H; m); 7.06 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.15 (1H, amplia). Rotación específica: [alfa]D25 = -7.5° (c = 0.67, ácido acético). 2-r2-etoxi-4-r2-rrMS,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletillaminoletillfenoxilacetato de etilo (compuesto 7) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.81 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.0 Hz); 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50-2.80 (5H, m), 4.00 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.39 (1H, » amplia), 4.69 (2H, s), 4.87 (1H, s amplia), 6.61 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.79 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.18 (1H, amplia). 2-r2-benciloxi-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenin-1- metiletipaminoletipfenoxMacetato de etilo (Compuesto 8) RMN con 1H (CD3OD) delta ppm: 1.15 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.50-2.80 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 4.2(3 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.32 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.73 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.55 (5H, m). 2-r5-cloro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletin aminoletill-2-metoxifenoxilacetato de etilo (Compuesto 9) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.70-3.05 (5H, m), 3.81 (3H, s), 4.32 (2H, c J = 7.1 Hz), 4.50 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.60-4.70 (2H, m), 6.62 (1H, s). 6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.75 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz). Rotación específica: [alfa]D31 = -10.5° (c = 0.21, ácídc acético). 2-r4-r2-rr(1S.2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletiHamino1 etipaminoletill-2-metilfenoxilacetato de etilo (Compuesto 10). RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22 (3H, s), 2.55-2.80 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.32 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.45 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.64 (2H, j £ &jÉ^g^^^ g s), 6 52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 667 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 7.02 (2H, d, J = 8.5 Hz). 2-r2-et¡l-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-met¡let¡H aminoletillfenoxilacetato de etilo (Compuesto 11) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm- 0.81 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.80 (7H, m), 4.16 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.40 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.74 (2H, s); 4 86 (1H, amplia), 6.60-6.75 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.18 (1H, amplia). 2-r4-r2-rr(1S,2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxifen¡l)-1-metiletin amino1etill-2,5-d¡met¡lfenox¡1acetato de etilo (Compuesto 12) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.98 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.18 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.60-3.00 (5H, m), 4.31 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.62 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (1H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz). 2-r4-r2-rr(1S.2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxifenin-1-metiletillamino1 et¡n-2-(trifluoromet¡l)fenox¡1acetato de etilo (Compuesto 13) RMN con 1H (DMSO-d6 + D2O) delta ppm: 0.95 (3H, d, J == 6.6 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.85-3.05 (2H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.17 (2H; c, J = 7.1 Hz), 4.90-5.00 (3H, m), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7 57 (1H, s). 2-r2-ciano-4-f2-rr(1S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-h¡droxifen¡l)-1-met¡let¡n aminoletinfenoxilacetato de etilo (Compuesto 14) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 1.01 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60-2.85 (4H, m), 2.90-3.05 (1H, m), 4.30 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.75 (2H, s), 6.67-6.76 (3H, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 2 2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz). 2-r4-f2-rr(1S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidrox¡fen¡l)-1-metilet¡namino1 etip-2-nitrofenoxilacetato de etilo (Compuesto 15) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.94 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.10-3.40 (3H, m), 4.16 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.90-5.05 (3H, m), 5.86 (1H, amplia), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H amplia), 9.37 (1H, s). 2-r2-carbamoil-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fen¡n-1-metil etillaminoletinfenoxilacetato de etilo (Compuesto 16) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.81 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7ñ.1 Hz), 2.60-2.85 (5H, m), 4.21 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.40-4.50 (1H, m), 4.85-5.05 (3H, m), 6.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = .. j~.¿ufc»- -,, - ... - j-j&-jB-at<B---ii-Mg^**^?»4aatej. ~-.>r 8 5, 2.4 Hz), 7 64 (1H, s amplia), 7.74 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, s amplia), 9.20 (1H, amplía).

Bromhidrato de 2-r2-formilamino-4-r2-rr(1 S,2R)-2-hidrox¡-2-(4- hidroxifenil)-1 -metiletillaminoletillfenoxilacetato de etilo (Compuesto 17) RMN con H (DMSO-d6) delta ppm: 0.85-1.30 (6H, m), 2.80-3.30 (4H; m), 3.30-4.00 (1H, m), 4.00-4.65 (2H, m), 4.80-5.05 (2H, m), 5.20-5.40 (1H, m), 5.80-6.10 (1H, amplia), 6.60-10.80 (12H, m).

N.N-dimetíl-2-r2-dimetilam¡no-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidrox¡-2-(4- hidroxifen¡l)-1-metiletillamino1et¡nfenox¡1acetamida (Compuesto 18) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (1H, amplia), 2.45-2.80 (11H, m), 2.85 (3H, s), 3.00 (3H, s), 4.50 (1H, amplia), 4.74 (2H, s), 4.85 (1H, amplia), 6.55-6.70 (5h, m), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.20 (1H, amplía). 2-r2-cloro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletill aminoletill-5-metoxifenoxilacetato de etilo (Compuesto 19) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 3.74 (3H, s), 4.31 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.69 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.75 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz). 2-r5-cloro-2-etoxi-4-r2-rr(1S,2R)-2-h¡drox¡-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletipaminoletillfenoxilacetato de etilo (Compuesto 20) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm. 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.70-3.05 (5H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.31 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.55-4.75 (2H, m), 6.63 (1H, s), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz). Rotación específica: [alfa]D31 = -6.8° (c = 1.0'0, ácido acético). 2-r2-(dimetilaminocarbonil)-4-r2-IT(1S,2R)-2-hidrox¡-2-(4- hidoxifenil)-1 -metiletinaminoletinfenoxiTacetato de etilo (Compuesto 21 ) RMN con 1H (CD3OD) delta ppm:1.12 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.98 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.13 (3H, s), 3.25-3.50 (3H, m), 4.26 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.80 (1H, d, J == 7.0 Hz), 4.85-5.10 (2H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, d, J -8.6 Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz). 2-r2-cloro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifen¡n-1-metiletin amino1etil15-metilfenoxi1acetato de etilo (Compuesto 22) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.97 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.21 (3H, s), 2.50-3.00 (5H, m), 4.30 (2H, c, J = 7.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.67 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz) 2-r2,5-d¡fluoro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletillaminoletinfenoxilacetato de etilo (Compuesto 23) RMN con 1H (CDCI3) delta ppm: 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60-3.00 (5H, m), 4.30 (2H, c, J = 7.1 Hzi, 4.50 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.66 (2H, s), 6.58 (1H, dd, J = 10.4, 7.0 Hz), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 11.4, 6.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz).

EJEMPLO 3 ÁCIDO 2-G2-BROMO-4-G2-GG(1S,2R)-2-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)- 1-METILETILIAMINOIETILIFENOX?ACÉTICO (COMPUESTO 24) A una solución de 327 mg de 2-[2-[2-bromo-4-[2- [[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etii]fenoxij acetato de etilo en 3.3 ml de etanol, se añadió 1.45 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, y se agitó la mezcla durante 15 horas a la temperatura ambiente. Se añadió 145 ml de ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción agitada, mientras se; enfriaba con hielo, y se eliminó el solvente a presión reducida. Se' añadió agua al residuo y se recogió por filtración el materia insoluble resultante para dar 88 mg de ácido 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil] fenoxi] acético.

RMN con H (DMSO-d6) delta ppm:0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2 50-2.75 (2H, m), 2.g?-3.40 (3H, m), 4.46 (2H, s), 5.00-5.10 (1H, m), 6.65-6.g? (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.35 (2H, amplia). Rotación específica: [alfa]D32 = -8.3° (c = 0.63, ácido acético).

EJEMPLO 4 Se preparó los siguientes compuestos siguiendo una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, usando el derivado fenoxiacetato correspondiente. ácido 2-r2-cloro-4-f2-rr(1S,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifen¡l)-1- metiletillaminoletipfenoxilacético (Compuesto 25). RMN con 1H (DMSO-d6 + D2O) delta ppm:0.93 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.68-2.82 (2H, m), 3.00-3.17 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 4.47 (2H, s), 5.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.1 Hz). Rotación específica: [alfa]D32 = -5.7° (c = 1.01, ácido acético). Ácido 2-r2,6-dicloro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifen¡n-1- metiletillaminoletillfenoxilacético (Compuesto 26) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 2 85-320 (3H, m); 4.40-4.55 (2H, m), 4 85- 5 00 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 8 6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7 24 (2H, s), g.40 (1H, amplía). Rotación específica: [alfa]D30 = -17.2°C (c = 0 50 (sulfóxido de dimetilo). ácido 2-T2, 5-dicloro-4-r2-rr(1S, 2 R)-2-h id roxi-2-( -hidroxif enil )-1- metiletil laminoletipfenoxilacético (Compuesto 27). RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.86 (3H, d, J = 6 6 Hz), 2.30-2.70 (2H, m), 2.85-3.05 (2H, m), 3.15-3.35 (1H, m), 4.45-4.60 (2H, m), 5.17 (1H, s amplia), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, s), 9.33 (1H, amplia). Rotación específica [alfa]D31 = -13.1° (c = 1.00, ácido clorhídrico 1 N). Ácido 2-r2-fluoro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifen¡l)-1- metiletillaminoletipfenoxilacético (Compuesto 28). RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.40-2.70 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 4.25-4.55 (3H, m), 5.11 (1H, s amplia), 6.55-6.65 (1H, m), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 12.6, 1.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.36 (2H, amplia). Rotación específica [alfa]D32 = -8.2° (c = 1.49, ácido acético). Ácido 2-r4-r2-rr(1S, 2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxif enil )-1- metiletillaminoletill-2-metoxifenoxilacético (Compuesto 29). RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2 40-3.30 (5H, m), 3.74 (3H, s), 4.34 (2H, s), 5.07 (1H, amplia), 6.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.60-6.80 (4H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz¡, 9.40 (2H; amplia. Rotación específica: [alfa]D32 = -11.0° (c = 0.51, ácido acético). Ácido 2-r2-etoxi-4-f2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1- metiletinaminoletillfenoxilacético (Compuesto 30). RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.50-3.15 (5H, m), 3.98 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.26 (2H, s), 4.85 (1H, amplia), 6.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.65-6.75 (3H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 9.60 (1 H, amplia). Rotación específica [alfa]D32 = -8.0° (c = 0.20, ácido acético). Ácido 2-r2-benciloxi-4-r2-rf(1S,2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletillaminoletipfenoxilacético (Compuesto 31). RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 4.37 (2H, s), 5.00-5.15 (3H, m); 6.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.82 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 9.40 (2H, amplia). Rotación específica [alfa]D32 = -3.5° (c 0.17, ácido acético). Ácido 2-r5-cloro-4-r2-rr(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxif enil )-1- meiletinaminoletin-2-metoxifenoxilacético (Compuesto 32) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.30-3.50 (5H, m), 3.77 (3H, s), 4.40-4.55 (2H, m), 5.10 (1H, s amplia), 6.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.78 (2H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.35 (2H, amplia). Rotación específica [alfa]D30 = -16.8° (c = 0.25, sulfóxido de dimetilo).

Acido 2-r4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metil-et¡n aminoletiH-2-metilfenoxpacético (Compuesto 33). RMN con 1H (DMSO-d6 + D2O) delta ppm:0.96 (3H, d, J » 6.7 Hz), 2.19 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.07-3.22 (2H, m), 3.30-3.39 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.99 (1H, s amplia), 6.70-6.82 (3H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.06 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz). Rotación específica [alfa]D32 = -4.6° (c = 1.01, ácido acético). Ácido 2-r2-etil-4-rr(1S.2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletin aminoletillfenoxilacético (Compuesto 34). RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm. 0.90 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7 5 Hz), 2.50-2.70 (4H, m), 2 80-3.00 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 4.34 (2H, s), 4.96 (1H, s amplia), 6.55-6.75 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.10 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.50 (2H, amplia). Rotación específica (alfa)D25 = -8.7° (c = 1.04, ácido acético).

Acido 2-r4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifen¡l)-1-metiletip am¡no1etil12,5-dimetilfenoxi1acético (Compuesto 35) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.82 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.30-2.50 (2H, m), 2.75-2.95 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 5.13 (1H, s amplia), 6.46 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.74 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz). Rotación específica: [alfa]D32 = -30.5° (c = 0'.61, sulfóxido de dimetilo).

Clorhidrato del ácido 2-r4-r2-rr(1S.2R)-2-hidroxi-2-(4- hidroxifenil)-1-metiletipamino1etip-2-(trifluorometil)fenoxi1 acético (compuesto 36) RMN con H (DMSO-d6 + D2O) delta ppm: 0.97 (3H, d, J == 6.7 Hz), 2.90-3.45 (5H, m), 4.79 (2H, s), 4.99 (1H, d, J = 2.4 Hz) 6.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.45-7.55 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz). Rotación específica [alfa]D32 = -5.7° (c = 1.01, acide acético). a-jj « "i*: J^ ^S V'SJ^" Ácido 2-r2-ciano-4-r2-Ñrr(1S12R)-2-hidroxi-2-84-h¡drox¡fen¡l)-1- metiletillaminoletinfenoxilacético (Compuesto 37). RMN con 1H (DMSO-d6 + D2O) delta ppm: 0.97 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.60-2.80 (2H, m), 3.00-3.35 (3H, m), 4.4g (2H, s), 5.05 (1H, s amplia), 6.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, s). Rotación específica [alfa]D32 = -5.7° (c = 1.05, ácido acético). Ácido 2-r4-f2-rr(1S,2R)-2-h¡droxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletill aminoletill-2-nitrofenoxilacético (compuesto 38) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 4.85 (2H, s), 5.05-5.15 (1H, m), 6.05 (1H, amplia), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.90 (1H, amplia), 9.40 (1H, amplia). Rotación específica [a If a]D25 = -4.4° (c = 0.63, ácido clorhídrico 1 N).

Acido 2-r2-carbamoil-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletinaminoletillfenoxilacético (Compuesto 39) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.87 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.60-2.90 (5H, m), 4.33 (2H, s), 4.47 (1H, s amplia), 5.10 (1H, amplia), 6.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05-7.20 (2H, m), 7.22 (1H, s amplía), 7.56 (1H, d, J 2.0 Hz), 8.54 (1H, s amplia). 2-r2-formilamino-4-f2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletillaminoletillfenoxilacetato de etilo (Compuesto 40) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.80-1.00 (3H, m), 2.50-4.00 (5H, m), 4.20-5.40 (3H, m), 6.60-8.70 (8H, m). Rotación específica [alfa]D25 = -9.6° (c = 0.25, ácido acético). Ácido 2-r2-cloro-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 - metilet¡namino1et¡n-5-metoxifenoxilacético (Compuesto 41) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.30-2.60 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.67 (3H, s), 4.45-4.60 (2H, m), 5.09 (1H, s amplia), 6.53 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz). Rotación específica [alfa]D31 = -6.8° (c, = 1.00, ácido acético). Ácido 2-r5-cloro-2-etoxi-4-r2-rr(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4- hidroxi fe nil)-1-metilet¡namin oí etill fe noxilacético (Compuesto 42) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.30-2.65 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.15-3.30 (1H, m), 3.98 (2H, c, J = 7.0 Hz), 4.30-4.50 (2H, m), 5.13 (1H, s amplia), 6.67 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.35 (1H, amplia).

Rotación específica [alfa]D30 = -7.2° (c = 1.10, ácido clorhídrico 1 N). Ácido 2-r2-(dimetilaminocarbonil)-4-r2-rr(1S,2R)-2-hídrox¡-2-(4- hidroxi fe nil)-1-met¡let¡pamino1etip fe noxilacético (Compuesto 43) RMN con 1H (DMSO-d6 + D2O) delta ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.81 (3H, s), 2.90-3.05 (5H, m), 3.15-3.65 (3H, m), 4.70-4.90 (2H, m), 5.05 (1H, s amplia), 5.90 (1H, amplia), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.85-6.95 (1H, m); 7.10-7.30 (4H, m), 8.72 (2H, amplia), 9.36 (1H, amplia), 13.00 (1H, amplia). Rotación específica [alfa]D25 = -2.7° (c = 0.37, ácido acético). Ácido 2-r2-cloro-4-r2-r(1S,2R)-2-hídroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletinaminoletill-5-metilfenoxiacético (Compuesto 44) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.88 (3H, d, J = 6.63 Hz), 1.78 (3H, s), 2.25-2.35 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.20-3.50 (1H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 5.20 (1H, m), 6.62 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 8.47 Hz), 7.02 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.47 Hz), 9.33 (1H, s amplia). 2-r2.5-d¡fluoro-4-r2-r(1S,2$)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletillaminoletipfenoxilacético (Compuesto 45) RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.25-2.60 (2H, m), 2.90-3.00 (2HI, m), 3.15-3.30 (1H, m), 4.45- ?-.fa<to- m-aXIfc-»»..-,..... . - -. - . ,-m, &. *&* j 4.60 (2H, m), 5.12 (1H, s amplia), 6 72 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6 77 (1H, dd, J = 11.4, 7.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 11 8, 7 2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 9.30 (1H, amplia).

EJEMPLO 5 ÁCIDO 2-r2-HIDROXI-4-r2-rr(1s,2r)-2-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)- 1-METILETILIAMINOIETILIFENQX?ACÉTICQ (COMPUESTO 46) A una solución de 97 mg de ácido 2-[2-benciloxi-4-[2-[[( 1S, 2 R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletil] a míno]etil]f enoxi] acético en 4 ml de ácido acético, se añadió 30 mg de paladio al 10% sobre carbón (húmedo, 50% de agua), y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 50 minutos, bajo atmósfera de hidrógeno. Se eliminó por filtración el catalizador y se separó el solvente a presión reducida. Después de la adición de acetato de -etilo al residuo, la recolección del material insoluble resultante, por filtración, dio 77 mg de ácido 2-[2-hidroxi-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifenil)-1-metilet¡l]amino]etil]fenoxi]acético. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.75-2.90 (2H, m), 3.05-3.50 (3H, m), 4.12 (2H, s), 5.00 (1H, 3 amplia), 6.05 (1H, amplia), 6.51 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.65 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.90 (1H, amplia), 9.45 (1H, amplia) Rotación específica [alfa]D 25 _ -3.7° (c = 0.27, ácido acético).

EJEMPLO 6 ÁCIDO 2-r2-DIMETILAMINO-4-r2-rr(1S,2R)-2-HIDROXI-2-(4- HIDROXIFENIL)-1-METILETIL1AMINO1ETIL1FENOXI1ACÉTICO (COMPUESTO 47) Se disolvió 503 mg de N,N-dimetil-2-[2-dimetilam¡no-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenox¡] acetamida en 6.0 mol de solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, / se agitó la solución durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se añadió 6.0 ml de ácido clorhídrico 1N a la mezcla de reacción agitada, mientras se enfriaba con hielo, y la purificación directa de la mezcla resultante mediante cromatografía en columna líquida a media presión , sobre resina de cambio de ¡ones (Nippon Rensui Co. Ltd., DIAION® HP-20) (eluyente: agua/metanol = 1.0 a 1/1), dio 330 mg de ácido 2-[2-dímetilamino-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeníl)-1-metiletil]amino]etil}fenox¡]acético. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.89 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.50-2.75 (8H, m), 2.85-3.05 (2H; m), 3.15-3.25 (1H, m), 4.37 (2H, s), 5.05 (1H, s amplia), 6.40 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.55-6.65 (2H, m), 6.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz). Rotación específica [alfa]D32 = -10.9° (c = 1.06, ácido acético).

EJEMPLO 7 CLORHIDRATO DE 2-r2-CLORO-4-r2-rr(1 S,2R)-2-HlDROXI-2-(4- ETILO (COMPUESTO 48) A una solución agitada de 390 mg de 2-[2-cloro-4-[2- [[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox?fenil)-1-metilet?l]amino]etil]fenoxi]ace- tato de etilo en 5 ml de acetato de etilo, se añadió 500 µl de solución de cloruro de hidrógeno 4N en acetato de etilo, a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 15 minutos. Después de eliminar el solvente a presión reducida se añadió éter dietílico al residuo. La recolección del material insoluble resultante, mediante filtración, dio 400 mg de clorhidrato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hídroxifenil)-1-met?letil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.96 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.15-3.40 (3H, m), 4.17 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 5.08 (1H, s amplia), 5.90-6.00 (1H, m), 6.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.85 (2H, amplia), 9.41 (1H, s). Rotación específica [alfa]D30 = -10.3° (c = 1.00, etanol).

EJEMPLO 8 CLORHIDRATO DE 2-r2,5-DICLORO-4-r2-rr(1 S,2R)-2-HIDROXI-2-(4- HIDROXIFENIL)-1-METILETIL1AMINO1ETIL1FENOXn ACET ATO DE ETILO (COMPUESTO 49) Se preparó clorhidrato de 2-[2,5-dicloro-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeníl)-1-metiletil]amino]et¡l]fenox¡]acetato de etilo, de conformidad con una manera similar a la descrita en el ejemplo 7, usando el derivado fenoxiacetato correspondiente. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.97 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.00-3.45 (5H, m), 4.18 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.gd (2H, s), 5.07 (1H, s amplía), 5.97 (1H, d, J = 4.2 Hz), 6.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27 (1H, s), 7.55 (1H, s), 8.85 (2H, amplia), 9.41 (1H, s). Rotación específica [alfa]D30 = -7.1° (c = 1.04, etanol).

EJEMPLO 9 METANSULFONATO DE 2-r2-CLORO-4-r2-rr(1 S,2R)-2-HI DROXI-2-(4- HIDROXIFENIL)-1-METILETIL1AMINO1ETIL1FENOXnACETATO DE ETILO (COMPUESTO 50) A una solución agitada de 770 mg de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1 S, 2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi fe níl)-1-metiletil]amino]etíl] fenoxijacetato de etilo en 4 ml de etanol, se añadió 79 µl de ácido metansulfónico a la temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 30 minutos. La recolección de los precipitados resultantes, mediante filtración, dio 220 mg de metansulfonato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hídroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]et¡l]fenoxi]acetato de etilo. RMN con 1H (DMSO-d6) delta ppm: 0.95 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.32 (3H, s), 2.85-3.00 (2H, m), 3.10- 3.42 (3H, m), 4.17 (2H, c, J = 7.1 Hz), 4.90 (2H, s), 5.00 (1H, m), .95 (1H, m), 6 76 (2H, d, J = 8 5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, s), 8.3g-8.65 (2H, m), 9.39 (1H, s). Rotación específica [alfa]D25 = -8.8° (c, = 1.05, metanol) EJEMPLO DE PRUEBA 1 EXPERIMENTO PARA MEDIR LOS EFECTOS ESTIMULANTES DEL ADRENOCEPTOR ß3 Se aisló vejigas urinarias de hurones (1100 a 1400 g de peso de cuerpo) y se preparó tiras de músculo liso de vejiga urinaria, de aproximadamente 10 mm de largo y aproximadamente 2 mm de ancho. Se llevó a cabo el experimento de acuerdo con el método de Magnus. Se expuso las preparaciones con una tensión de 1 g, a solución de Krebs-Henseleit, mantenida a 37°C y se gasificó con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se midió isométrícamente las tensiones básicas de la vejiga urinaria con un transductor de desplazamiento de fuerza y se las registró. Se añadió acumulativamente un compuesto de prueba al baño de Magnus cada aproximadamente 5 minutos. Se expresó la tensión del músculo liso de vejiga urinaria antes de la adición del compuesto de prueba como 100%, y la tensión de relajación máxima inducida por 10~5M de; forskolin se expresó como 0%. Se evaluó la eficacia del fármaco como la concentración del compuesto de prueba necesaria para producir 50% del relajamiento (es decir, el valor CE50). El resultado está mostrado en el cuadro 1 que sigue.

CUADRO 1 EJEMPLO DE PRUEBA 2 g6 EXPERIMENTO PARA MEDIR LOS EFECTOS ESTIMULANTES DEL ADRENOCEPTOR ß1 Se aisló atrios de ratas machos SD (250 a 400 g de peso de cuerpo) y se llevó a cabo el experimento de acuerdo con el método de Magnus. Se expuso las preparaciones con una tensión de 0.5 g a solución de Krebs-Henseleit, mantenida a 37°C y se gasificó con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se midió isométricamente la contractilidad cardiaca con un transductor de desplazamiento de fuerza, y se registró el ritmo cardiaco mediante un tacómetro. Se añadió acumulativamente el compuesto de prueba. El aumento del ritmo cardiaco por minuto, después de la adición de 10"8M de ¡soproterenol se expresó como 100%. Se evaluó la eficacia del fármaco como la concentración del compuesto de; prueba necesaria para producir un aumento de 50% del ritmo cardíaco por minuto (o sea, el valor CE50). El resultado esta mostrado en el siguiente cuadro 2.

CUADRO 2 llaá'j** EJEMPLO DE PRUEBA 3 EXPERIMENTO PARA MEDIR LOS EFECTOS ESTIMULANTES SOBRE EL ADRENOCEPTOR ß, Se aisló úteros de ratas SD preñadas (preñez de 21 días) y se preparó tiras longitudinales, aproximadamente de 15 mm de; longitud y 5 mm de anchura, libres de la placa basal. Se llevó a cabo el experimento de acuerdo con el método de Magnus. Se¡ expuso las preparaciones con una tensión de 0.5 g a solución de Locke-Ringer, mantenida a 37°C, y se gasificó con una mezcla de 95% de oxígeno y 5% de dióxido de carbono. Se midió las contracciones espontáneas del miometrio con un transductor de desplazamiento de fuerza y se las registró. Se añadió acumulativamente un compuesto de prueba al baño de Magnus cada 5 minutos. Se evaluó la eficacia del fármaco como la concentración del compuesto de prueba necesario para producir el 50% de la inhibición de la contracción uterina (o sea, el valor CE50), comparando la suma de contracciones uterinas durante 5 minutos después de la adición del compuesto de prueba, con la suma de las contracciones uterinas durante 5 minutos, antes de añadir el compuesto de prueba, lo que se expresó como 100%. El resultado está mostrado en el siguiente cuadro 3.

CUADRO 3 ^.tj>ts:fr-jí'S¿S=wfej¿Lte>afa.Ja¿ ~- fc^-i» EJEMPLO DE PRUEBA 4 PRUEBA DE TOXICIDAD AGUDA Se administró oralmente a ratas ICR machos de 4 semanas de edad clorhidrato de 2-[2-cloro-4-[2-[[(1 S,2R)-2-hidroxi-2 -(4-hidroxifenil)-1-metiletil]amino]etil]fenox¡]acetato de etilo, a una dosis de 2 g/kg. No se observó muerte de animales durante 24 horas, después de la administración, en el transcurso del tiempo.

Claims

á «r 100 REIVINDICACIONES 1.- Un derivado de ácido fenoxiacético, representado por la fórmula generar

(en la que R1 representa un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior,

10 un grupo aralcoxi, un grupo amino, un grupo mono- o di(alquilo inferior)amíno; uno de R2 y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior, mientras que el otro es un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo(alquilo

15 inferior), un grupo hidroxi, un grupo alcoxi inferior, un grupo aralcoxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo mono- o di(alquilo inferior)amino, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o d i ( a I q u i I o inferior)carbamoílo o un grupo representado por la fórmula general: 20 -NHCOR5 (donde R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquile inferior); el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono en la configuración R y el átomo de carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en la configuración S), o una sal

25 farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- Un derivado de ácido fenoxiacético, representado por la fórmula general:

(donde R1 representa un grupo hidroxi o un grupo alquilo inferior;

R3a es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un átomo de halógeno; R g representa un grupo alquilo inferior, un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; el átomo de carbono marcado con (R) representa un átomo de carbono en la configuración R y el átomo de; carbono marcado con (S) representa un átomo de carbono en la configuración S); o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Un derivado de ácido fenoxiacético de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque está seleccionado del grupo que consiste de: ácido 2-[2-bromo-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amíno]etil]fenoxi]acético ácido 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletil]amino]etil]fenoxi]acétíco ácido 2-[2,5-dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hídroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-1-metiletíl]amino]etil]fenoxi]acético ácido 2-[2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metíletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoxi]acético ácido 2-[2-hidroxi-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hídroxi- ? ** 102 fen?l)-1-metiletil]amino]etil]fenox?]acét?co 2-[2-cloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1- metiletil]amino]etil]fenoxi]acetato de etilo; y 2-[2,5-dicloro-4-[2-[[(1S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hídroxifenil)-1- 5 metiletil]amino]etíl]fenoxi]acetato de etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxiacético como el reivindicada en la reivindicación 1, 2 o 3, o 10 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- Un agente para prevenir o tratar la obesidad, la hiperglicemia, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotílidad del 15 tracto biliar, caracterizado porque comprende como ingrediente activo un derivado de ácido fenoxíacético como el reivindicado en la reivindicación 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6.- Un método para prevenir o tratar la obesidad, la 20 híperglicemia, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotílidad del tracto biliar, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de ácido 25 fenoxiacético de conformidad con lo reivindicado en la reivindicación

m'-^i 103 1, 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7.- El uso de un derivado de ácido fenoxiacético como el reivindicado en la reivindicación 1, 2 o 3, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de una 5 composición farmacéutica para prevenir o tratar la obesidad, la hiperglicemía, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia urinaria, depresión o enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar. 10 8.- Un uso de un derivado de ácido fenoxiacético como el reivindicado en la reivindicación 1, 2 o 3, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como agente para la prevención o el tratamiento de obesidad, hiperglicemia, enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuría, 15 incontinencia urinaria, depresión o las enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar. 9.- Un proceso para fabricar una composición pars prevenir o tratar la obesidad, la hiperglicemia, las enfermedades provocadas por hipermotilidad intestinal, polaquiuria, incontinencia 20 urinaria, depresión o enfermedades provocadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, caracterizado por el uso, como constituyente esencial de dicha composición farmacéutica, de un derivado de ácido fenoxiacético como el reivindicado en la reivindicación 1, 2 o 3, o de una sal farmacéuticamente aceptable del 25 mismo.

r?... , ««AU-?ta-f-w. i>*- ? . • .£.