MXPA00012915A - Derivados de adenosina - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refierea un compuesto de la fórmula (I) la cual es un agonista en el receptor de adenosina A1 en donde Y, Z y W representan heteroátomos y sales y solvatos de los mismos, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables del mismo para el uso en la terapia.
Description
DERIVADOS DE ADENOSINA
La presente invención se refiere a derivados novedosos de adenosina, a procedimientos para si preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la medicina. r Las publicaciones en esta área incluyen
WO 98/16539 (Novo Nordisk A/S) la cual describe derivados de adenosina para el tratamiento de isquemia miocardíaca o cerebral y epilepsia; WO 98/04126 (Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.) la cual se refiere a derivados de adenosina que poseen propiedades antihipertensión, cardioprotectoras, anti-isquémicas y antilipolíticas; y WO 98/01459 (Novo Nordisk A/S) la cual describe los derivados de adenina N, 9-disustituida los cuales se sustituyen en la posición 4 ' por oxazolilc o isoxazolilo sin sustituir y el uso de tales compuestos para el tratamiento de desórdenes que involucran citocinas en humanos. De esta manera, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) el cual es un agonista en el receptor de adenosina Al .
Ref. 125990
,.Í> - Z .-j/Z Jß¡m-*a.~&ft.:
nde X representa 0 o CH2;
R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno c hidrógeno;
R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno) , un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil??-6CO (CH2) n donde n es 0-6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o un grupo alquilo recto o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
Y y Z representan O, N, CH, N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)
~, .-anftiJ ^—^fan^ , ')-.. - *- ' -*~ W representa CH, O, N, S, N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde al menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H.
R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada.
R1 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de
(1) -(alq)n - cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno,,
-alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde (alq; representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y n representa 0 o 1.
(2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo
^¿Má^^ß ^^ que consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . -S (=0) „- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , -C0NRaRb (en donde Ra y Rb representan independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o =0; donde existe un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, el azufre está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2.
(3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionalmente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el alquilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
(4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado
^^ ^^^^^^&s¿^^i^^^^
en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos de 0, N o S, en donde el anillo bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
(5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
-halógeno, -S03H, -(alq)nOH, -(alq)n -ciano, -(0)n -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), - (alq)n -nitro, - (0)m - (alq)n- C02Rc, -(alq„)- C0NRcRd -(alq)„ -C0Rc, -(alq)„ -C0Re, -(alq)„ -S02Re, (alq)n- S02NRcRd, -(alq)nORc, -(alq)n -(C0)m- NHS02Re, -(alq)n- NHC0Rc, - (alq) n-NRcRd, en donde m y n son 0 o l y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono.
(6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o NRcRd .
Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno
R1
en donde X repres enta 0 o CH2 ;
R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno;
R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno), un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, recto o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno .
Y y Z representan O, N, CH W representa CH, O, N, S y en donde al menos uno de W y Z representa ui heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H.
R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada.
R1 representa un grupo seleccionado de
(1) -(alq)n - cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno,, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde (alqi representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y n representa 0 o 1.
(2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono,
-CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -S (=0) n- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C0NRaRb (en donde Ra y Rb representa independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos ds carbono) o =0; donde existe un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, el azufre está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2.
(3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionalmente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el alquilo opcionalmente sustituido por uno o más ds los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
(4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado
^^^^¡gH en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos de 0, N o S, en donde el anillo bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
(5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
-halógeno, -S03H, -(alq)n0H, -(alq)n -ciano, -(0)n -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), -(alq)n -nitro, - (0)m - (alq)n- C02Rc, -(alq - C0NRcRd -(alq)n -C0Rc, -(alq)n -SORe, -(alq)n -S02Re, (alq)„- S02NRcRd, -(alq)nORc, -(alq)n -(C0)m- NHS02Re, -(alq)n- NHCORc, - ( alq) n-NRcRd, en donde m y n son 0 o l y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono.
(6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o
NRCRC
Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd , Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o ó miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, anillo heterocíclico el cual puede estar sustituido opcionalmente adicionalmente po.: uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .
Re representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y sales y solvatos del mismo, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables del mismo .
La invención además proporciona composiciones farmacéuticas de la fórmula (I) o (Ia¡ conjuntamente con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Será apreciado que ciertos compuestos abarcados por la fórmula (I) son novedosos per se. Un grupo particular de los compuestos se puede definir por la fórmula (Ib) . Por lo tanto, la invención proporciona adicionalmente compuestos de la fórmula (Ib) los cuales son agonistas en el receptor de adenosina Al R1
en donde X representa O o CH2;
R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno;
R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido 15 por halógeno), un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil??-6CO (CH2) n donde n es 0-6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o un grupo alquilo de 1 20 a 6 átomos de carbono, recto o ramificado, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquinilo de
1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
Y y Z representan 0, N, CH, N(alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) 5 W representa CH, 0, N, S, N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde al menos uno de W y Z representa u heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para 10 una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H.
R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta 15 o ramificada.
R1 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de
(1) -(alq)n _ cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más
sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde (alq) representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y n representa 0 o 1.
S|i^^^sy^^^^^^^«-^fc J^j^&j (2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo 5 que consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -S (=0) n- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono),. -C0NRaRb (en donde Ra y Rb representan 10 independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o =0; donde existe un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, el azufre está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2.
(3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionalmente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el alquilo opcionalmente sustituido por uno o más de
los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena
recta o ramificada opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado
en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos de 0, N o S, en donde el anillo bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ) .
(5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
-halógeno, -S03H, -(alq)n0H, -(alq)n -ciano, -(0)„ -(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), - (alq)n -nitro, - (0)m - (alq)n- C02Rc, -(alq - C0NRcRd -(alq)n -CORc, -(alq)n -SORe, -(alq)„ -S02Re, -(alq)n- S02NRcRd, -(alq)nORc, -(alq)„ -(CO)m- NHS02R%
¿2» -(alq)n- NHCORc, - (alq) n-NRcRd, en donde y n son 0 o l y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 5 átomos de carbono.
(6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o NRcRd.
Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono .
Re representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono
con la condición que cuando R4 y R5 ambos representen H, R2 representa halógeno, R3 no puede representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
^.m, A^ií^?t?^^.^ isA.-? ciclopropilo, CH(OH)CH3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono
y sales y solvatos de los mismos, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables de los mismos .
En forma preferente, el compuesto es de la fórmula (le) :
R1
en donde X representa O o CH2;
R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno;
R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno) , un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, recto o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno.
Y y Z representan 0, N, CH W representa CH, 0, N, S y en donde al menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H.
R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada.
R1 representa un grupo seleccionado de
(1) -(alq)n - cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde (alq)
representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y i representa 0 o 1.
(2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos ds carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -S (=0) n- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -C0NRaRb (en donde Ra y Rb representan independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o =0; donde existe un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, el azufre está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2.
(3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionalmente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el alquilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente
&^2¡^¡j^^ hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado
en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos de O, N o S, en donde el anillo bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo de L anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) .
(5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de:
-halógeno, -S03H, -(alq)nOH, -(alq)n -ciano, -(0)n -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), - (alq)n
-nitro, - (0)m - (alq)n- C02Rc, -(alq - CONRcRd -(alq)n -CORc, -(alq)n -SORe, -(alq)n -S02Re, (alq)n- S02NRcRd, -(alq)nORc, -(alq)n -(C0)m- NHS02R% -(alq)n- NHCORc, - (alq) n-NRcRd, en donde y n son 0 o l y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono.
(6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o NRcRd.
Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, anillo heterocíclico el cual puede estar sustituido opcionalmente además por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
Re representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono
con la condición que cuando R4 y R5 ambos representen H, R2 representa halógeno, R3 no puede
. ^ *, *•-* $&&*&& ás^-,^ga^¡g^e? representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH(OH)CH3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono
y sales y solvatos del mismo, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables de L mismo .
Convenientemente, los agonistas de la adenosina Al de la fórmula general (I) anterior exhiben mayor actividad en el receptor de adenosina Al que los otros subtipos de receptores de adenosma, particularmente A3. Más particularmente, los compuestos exhiben poco o nada de actividad agonista en el receptor de A3. Será apreciado que en donde R1 y/o R2 en los compuestos de la fórmula (I) contienen uno o más átomos de carbono asimétricos, la invención incluye todos los diastereómeros de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos. De otro modo, la configuración estereoquímica de los compuestos de la invención es como se representa en la fórmula (I) anterior. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada. Ejemplos de los grupos alquilo adecuados dentro de R1 y R2 incluyen metilo, etilo, n-propilo, I- propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y 2,2- dimetilpropilo . Como se utiliza en la presente, el término "alquileno" significa un grupo alquileno de cadena recta o ramificada que contiene 1-6 átomos de carbono, por ejemplo metileno. Como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alquenilo de cadena recta o ramificada que contiene 2 a 6 átomos de carbono. Alilo representa un ejemplo de un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, adecuado. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Por grupo heterocíclico, alifático, definido para R1 se da a entender un grupo cíclico de 4-6 átomos de carbono en donde uno o más de los átomos de carbono es/son reemplazados por los heteroátomos independientemente seleccionados de hidrógeno, oxígeno o azufre. Este grupo puede estar opcionalmente sustituido como se define anteriormente en la presente. El término grupo aromático, heterocíclico, definido para Rx se refiere a un sistema de anillo mono o bicíclico que comprende de 5 a 10 átomos de carbono en
donde uno o más de los átomos de carbono es/son reemplazados por heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, sistema de anillo que puede estar opcionalmente sustituido como se 5 define anteriormente en la presente. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, toluen-p-sulfónico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico, naftalen-2-sulfónico y
bencensulfónico . Una sal farmacéuticamente aceptable, particularmente adecuada de los compuestos de la fórmula (I) es la sal de clorhidrato. Otros ácidos tales como oxálico, mientras no, en ellos mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles como intermediarios en la
obtención de los compuestos de la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos. Ejemplos de W, Y y Z que contienen grupos heterocíclicos incluyen isoxazoles, oxadiazoles,
pirazoles, oxazoles, triazoles y tiadiazoles.
W, Y y Z preferidos que contienen grupos heterocíclicos son isoxazoles y 1,2,4- y 1,3,4-oxadiazoles . R2 preferentemente representa hidrógeno, metilo, metoxi o halógeno, en forma más preferente hidrógeno o cloro. Convenientemente, R1 puede representa (alq)n~ cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en donde n es 0 o 1 y el cicloalquilo está ya sea sustituido por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, particularmente flúor, y OH o está sin sustituir. En forma preferente n es cero. En forma más preferente, el grupo cicloalquilo está sin sustituir o monosustituido con OH y en forma más preferente el anillo de cicloalquilo tiene 5 miembros de carbono. En forma más preferente, el grupo cicloalquilo es hidroxiciclopentilo . De manera alternativa, R1 puede representar un grupo heterocíclico, alifático, sustituido o sin sustituir, el sustituyente que se selecciona del grupc que consiste de -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Convenientemente, el grupo heterocíclico, alifático está sin sustituir o cuando el sustituyente es -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, el heteroátomo
gg>^^^^^^« es N y el sustituye se une directamente al átomo de nitrógeno del anillo. En forma preferente, el anillo heterocíclico es de 6 miembros y en forma más preferente contiene únicamente un heteroátomo de 0, N o S. En forma más preferente, cuando el anillo heterocíclico está sin sustituir el heteroátomo es 0. En forma mucho más preferente cuando el anillo heterocíclico está sustituido el heteroátomo es N. De manera alternativa, R1 puede representar un alquilo recto o ramificado de 1-6 átomos de carbono opcionalmente con al menos un S(=0)n y donde S(=0)n está presente, opcionalmente sustituido con N en una posición adyacente al grupo S(=0)n; donde existe un grupo S(=0)n en la cadena, se prefiere la sustitución con N en una posición adyacente al grupo S(=0)n; donde existe un grupo S(=0)n en la cadena, en forma preferente n es 1 o 2, en forma más preferente n es 2. El grupo alquilo puede estar convenientemente sin sustituir o sustituido por al menos un grupo OH. De manera alternativa, R1 puede representar un grupo fenilo el cual está sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de OH, alquilo, particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno. En forma preferente, el grupo fenilo está disustituido en las posiciones 2,4. En forma preferente ambos sustituyentes son halógeno, más particularmente flúor o cloro. Por ejemplo, una combinación particularmente preferida es 2-fluoro y 4-cloro. En forma preferente, R4 y R5 representan hidrógeno . Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos mencionados anteriormente. Los compuestos novedosos, particulares incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-165 posteriormente en la presente. Los compuestos preferidos incluyen: (2S,3S,4R,5R)-2- ( 5-ter-Butil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -5- [6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; Ester etílico de ácido 4- { 9- [ 5S- ( 5-ter-butil -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan -2R-Í1 ] -9H-purin-6-ilamino } -piperidin-1-carboxílico; (2S, 3S, R, 5R) -2- ( 5-Isopropil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -5-[ 6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; Ester etílico de ácido 4- { 9- [ 5S- ( 5-ciclopropil -[1,3,4] oxadiazol-2-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan-2R-Í1] -9H-purin-6-ilamino } -piperidin-1-carboxilico;
~^^ - ^ j^ ^E^^^^^^^^j^^^?^^^^- (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-ter-Butil- [1,3, ] oxadiazol-2-il ) -5- [ 6- ( 4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -purin-9-il ] -tetrahidro- furan-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-Etil-oxazol-2-il ) -5- [6- (tetrahidro- piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro- furan-3, 4-diol ; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-Ciclopropil- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-il ) -5- [ 6- ( 2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino) -purin-9-il] - tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-ter-Butil- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-il ) -5- [6- ( 2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino) -purin-9-il] - tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-Ciclopropil- [1,2, ] oxadiazol-5-il ) -5- [ 6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il ] -tetrahidro- furan-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-ter-Butil-isoxazol-5-il ) -5- [6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro- furan-3, 4-diol; 4- ({9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, -Dihidroxi-5- (3-metil-l, 2, 4- oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-2-il ] -9H-purin-6- il } amino) piperidin-1-carboxilato de etilo; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-Butil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] -5- { 6- [ (ciclopropilmetil ) amino] -9H-purin-9- il } tetrahidrofuran-3, -diol;
,^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^j¡^^¡^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ( 2S , 3S , 4R, 5R) -2- [ 3- ( ter-Butil ) - 1 , 2 , 4-oxadiazol-5-i l ] -5- { 6- ( isobutilamino ) -9H-purin- 9-i l ] tetrahidrof uran-3 , 4- diol ; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- (Ciclopropilamino ) -9H-purin-9-il ] -5- 5 (3-isopropi1-1, 2, 4-oxadiazol-5-il ) tetrahidrofuran-3, 4- diol; 2- ( {9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-Dihidroxi-5- ( 3-isopropi1-1 , 2,4- oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6- il } amino) -N-metiletanosulfonamida; 10 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (3, 4-difluoroanilino) -9H-purin-9-il ] - 5- (3-isopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il ) tetrahidrofuran-3, 4- diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-Cloro-2-fluoroanilino ) -9H-purin-9- il] -5- (3-ciclopropil-l, 2, -oxadiazol-5- 15 il ) tetrahidrofuran-3, 4-diol ; (2R,3S,4R,5R)-2-[5- (ter-Butil) -4H-1,2, 4-triazol-3-il] -5- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-Cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9- 20 il] -5- (5-isopropil-4H-l, 2,4-triazol-3- il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-Ciclopropil-l , 3, 4-oxadiazol-2-il ) -5- [6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3, 4-diol;
(2S, 3S, 4R, 5R) -2- [5- (ter-Butil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il ] -5- [6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-Butil) isoxazol-5-il ] -5-{6-[(l,l-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino] -9H-purin-9-il } tetrahidrofuran-3, 4-diol; 2- [ (9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [5- (ter-butil) -1,3, 4-oxadiazol-2 -il] -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il }-9H-purin-6-il) amino] -N-etiletanosulfonamida; 2- [ (9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [5- (ter-butil) -1,3, 4-oxadiazol-2 -il] -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il ) -9H-purin-6-il) amino] -N- (3-metilfenil) etanosulfonamida; 2- ( {9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- (5-metil-l, 3-oxazol-2-il) tetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6-il } amino) -N-metiletanosulfonamida; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- ( ciclopentilamino ) -9H-purin-9-il ] -5- [3- (metoximetil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] tetrahidrofuran- 3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-(5-etil-l,3, 4-oxadiazol-2-il ) -5- [6-(isopropilamino) -9H-purin-9-il ] tetrahidrofuran-3 , 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (6-{ [ (1S,2S) -2-hidroxiciclopentil] amino} -9H-purin-9-il] -5- (5-metil- 1, 3, 4-oxadiazol-2-il ) tetrahidrofuran-3 , 4-diol;
^-^^ .
formiato de (2R, 3R, 4S, 5S ) -2- { 2-cloro-6- [ ( 1-etilpropil) amino] -9H-purin-9-il }-5- ( 3-ciclopropil-l , 2,4-oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol (1:2); diformiato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- ( 3-ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro- furan-3 , -diol; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-etilisoxazol-5-il ) -5- [6- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il ] tetrahidrofuran-3 , 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-etilisoxazol-5-il ) -5-(6-{ [ (ÍS, 2S) -2-hidroxiciclopentil] amino }-9H-purin-9-il) tetrahidrofuran- 3, 4-diol; 4- ( {9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -5- ( 3-etil i soxazol-5-il ) -3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il ] -9H-purin-6-il } amino] piperidin-1-carboxilato de etilo; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- [5- (ter-butil) -4H-1, 2,4-triazol-3-il]-5- [6- ( tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-isopropil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il ) -5-[6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, S, 5S) -2- [2-cloro- 6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- (5-metil-l, 3-oxazol-2-il ) tetrahidrofuran- 3, 4-diol;
(2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- ( 3-meti1isoxazol-5-i1 ) tetrahidrofuran-3, 4-diol; ' (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-propilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; 5 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- ( tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) -9H-purin-9-il ] -5- ( 3-etilisoxazol-5- íl) tetrahidrofuran-3, 4-diol;- 4- ( {2-cloro-9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -5- ( 3-etilisoxazol-5-il ) - 3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6- 10 il } amino) piperidin-1-carboxilato de etilo; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 2-cloro- 6- { [ (ÍS, 2S) -2- hidroxiciclopentil] amino }-9H-purin-9-il] -5- (3- etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 2-cloro- 6- { [2- 15 (etilsulfonil) etil] amino } -9H-purin-9-il] -5- (3- etilisoxazol-5-il ) tetrahidrofuran-3, 4-diol; —•- (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro- 6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4- diol; 20 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3 , 4- diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6- (2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol;
^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^¿^^^^^^ ^^^^g ^^^^*^*^i^^^^^ ^^^^-^^^ (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-cloroanilino) -9H-purin-9- il]-5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (6-{ [ (1S,2S) -2- hidroxiciclopentil] amino } -9H-purin-9-il ] -5- [3- 5 (hidroximetil) isoxazol-5-il ] tetrahidrofuran-3, 4-diol; 4-[ (9-{ (2R,3R,4S,5S)-3, 4-dihidroxi-5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-il } -9H-purin- 6- il) amino] piperidin-1-carboxilato de etilo; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il ] -5- [6- 10 (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( -cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3 , 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9- 15 il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-etilisoxazol-5-il ) -5- [6- (2- fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-cloroanilino) -9H-purin-9-il ] -5- (3- etilisoxazol-5-il ) tetrahidrofuran-3, 4-diol; 20 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [5- (ter-butil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il ] -5- [ 6- (piperidin-4-ilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran- 3, 4-diol; formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- { 2-cloro-6- [ ( 1- etilpropil) amino] -9H-purin-9-il }-5- (5-etilisoxazol-3- 25 il) tetrahidrofuran-3, -diol;
^^- ..........a.. - ....... .,ZZ.^ ...,.., aa..a |f ^ -.. ^ flffigffg^^ , Zl^,^ .mmA^ (2S,3S,4R,5R)-2- (3-bromoisoxazol-5-il) -5- [6- (4-cloro-2- fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, -diol, (2S,3S,4R,5R)-2-[3-ter-butil) isoxazol-5-il] -5- ( 6- { [1- (metilsulfonil )piperidin-4-il] amino} -9H-pur?n-9- 5 il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- ( 6- { [1- (propilsulfonil) piperidin-4-il] amino} -9H-purin-9-?l) - tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-butil) -isoxazol-5-il] -5- ( 6- { [1- 10 (isopropilsulfonil ) piperidin-4-il] amino }-9H-purin-9-il) - tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- (6-{ [1- (etilsulfonil) piperidin-4-il] amino } -9H-purin-9-il) - tetrahidrofuran-3, 4-diol; 15 (2S,3S,4R,5R) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- [2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilmo) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran- 3,4-diol; (2S, 3S, R, 5R) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- [2-cloro-6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran- 20 3,4-diol; 2- [ ( 9- ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -3, 4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il } -2-cloro-9H-purin-6- il) amino] -N-etiletansulfonamida;
2-[ (9- ( (2R,3R, S,5S)-5-[3-(ter-butil)isoxazol-5-il]-3,4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il } -2-cloro-9H-purin-6- il) amino] -N-isopropiletansulfonamida; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- [2-cloro-6- 5 (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3, -diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4- diol; ÍC (2S, 3R, 4S,5S)-2-[6-(4-cloro-2-fluoroanilino)-9H-purin-9- il] -5- [3- (4-hidroxibutil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran- 3, 4-diol; 2-[ (9-( (2R,3R,4S, 5S) -5- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -3, 4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il }-9H-purin-6-il) amino] -N- 15 etiletansulfonamida; (2S, 3R, S, 5S) -2- [6- (ciclopentilamino) -9H-purin-9-il] -5- [5- (trifluorometil) -1,3, -oxadiazol-2-il] -tetrahidrofuran-3, 4- diol; ( 2S, 3R, S , 5S ) -2- ( 6- { [ ( ÍS , 2S ) -2-hidroxiciclopentil ] amino) - 20 9H-purin-9-il ] -5- [ 5- (trifluorometil ) -1 , 3 , -oxadiazol-2-il ] - tetrahidrofuran-3 , 4-diol ;
^¿^j¿«í^^^^^^^^^^^^^^^a^.^^^^^¿^^^^^^^^^^^.^.^^^^^^^^^^^^¡^^j^^gg^^^^j^¡j^^»^^^^^^^^^ 4-[ (9-{ (2S,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[5- (trifluorometil) - 1,3, 4-oxadiazol-2-il] -tetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6-il) amino] piperidina-1-carboxilato de etilo; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purm-9-il] -5- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- { 6- [ (1-butilpiperidin-4-il) amino] -9H-purin-9-il } -tetrahidrofuran- 3, 4-diol; 4-[ (9-{ (2S,3R, S,5S)-5-[3-(ter-butil) isoxazol-5-il] -3, -dihidroxitetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6-il) amino] piperidina-1-carboxilato de isopropilo; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- ( 6- { [1- (2,2, 2-trifluoroacetil) piperidin-4-il] amino} -9H-purin-9-il) -tetrahidrofuran-3, -diol; 4-[ (9-{ (2S,3R,4S,5S) -5- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6-il) amino] piperidina-1-carboxilato de metilo;
(2S, 3R, S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [hidroximetil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol;
(2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, -diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3R,4S,5S)-2-(2-cloro-6-{ [ (lS,2S)-2-hidroxiciclopentil] amino) -9H-purin-9-il] -5- [3-(hidroximetil) ?soxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, S, 5S) -2- [2-cloro-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol;
2-[ (2-cloro-9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- [3-(hidroximetil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6-yl) amino] -N-etiletansulfonamida; 4-[ (2-cloro-9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-i1 } -9H-purin-6-yl) amino] piperidina-1-carboxilato de etilo;
^^^^^*¡^^^g^^^|^^^^^j*^gg^^^j^ (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilmo) -9H- purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] - tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] - tetrahidrofuran-3, 4-diol;
(2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] -tetrahidrofuran-3, - diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- (3-etilisoxazol-5-il) -5- [2-metoxi-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] - tetrahidrofuran-3, 4-diol; 4- ( { 9- [ (2S, 3R, 4S, 5S) -5- [3-etilisoxazol-5-il] -3, 4- dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -2-metoxi-9H-purin-6- il }amino] piperidina-1-carboxilato de etilo;
(2S,3R,4S,5S)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-(6-{ [ (lS,2S)-2- hidroxiciclopentil] amino}-2-metoxi-9H-purin-9-il) - tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- (3-etilisoxazol-5-il) -5- (6-{ [2- (etilsulfonil) etil] amino } -2-metoxi-9H-purin-9-il) - tetrahidrofuran-3, -diol;
(2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-cloro-4-f luoroanilmo) -2-metox?-9H- purin-9-il] -5— (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrof uran-3, - diol;
(2S, 3R, S, 5S) -2- (3-et?lisoxazol-5-il) -5- [6- (2- fluoroanilmo) -2-metoxi-9H-purin-9-?l) -tetrahidrofuran-3, 4- diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -2-metoxi-9H- purin-9-il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, - 10 diol; (2S,3R, S,5S)-2-[3-(ter-butil)-l,2,4-oxad?azol-5-il]-5-[6- (ciclopropilamino) -9H-pur?n-9-?l] -tetrahidrofuran-3, 4-d?ol;
(2S, 3R, S, 5S) -2- [5- (ter-butil) -1, 3, 4-oxad?azol-2-il] -5- [2- 15 cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilmo) -9H-purin-9-il] - tetrah?drofuran-3, 4-d?ol;
(2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-pur?n-9- íl] -5- (5-?sopropil-l, 3, -oxadiazol-2-il) tetrahidrofuran- 20 3,4-d?ol;
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen aplicabilidad como inhibidores de la lipolisis es decir, éstos disminuyen las concentraciones de ácido graso libre en el plasma. De esta manera, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de hiperlipemias . Además, como una consecuencia de su actividad anti-lipolítica, los compuestos tienen la capacidad ds disminuir los niveles elevados de glucosa, insulina y cetona en la sangre y por lo tanto pueden ser el valor en la terapia de la diabetes. Puesto que los agentes anti-lipolíticos tienen actividad hipolipémica e hipofibrmogenémica, los compuestos también pueden mostrar actividad anti-aterosclerótica . La actividad anti-lipolítica de los compuestos de la invención se han demostrado por su capacidad para disminuir la concentración de ácidos grasos no esterificados (NEFA) en ratas mantenidas con hambre dosificados oralmente de acuerdo con el método descrito por P. Strong y colaboradores . En Clinical Science (1993), ¡3_4, 663-669. Además de su efecto anti-lipolítico, los compuestos de la invención pueden afectar independientemente la función cardíaca al reducir la velocidad y la conducción del corazón. De esta manera, los compuestos se pueden utilizar en la terapia de un número de desórdenes cardiovasculares, por ejemplo arritmias cardíacas, particularmente después del infarto miocardíaco, y angina. Además, los compuestos de la invención son útiles como agentes cardioprotectores, que tienen aplicabilidad en el tratamiento de la enfermedad isquémica del corazón. Como se utiliza en la presente, el término "enfermedad isquémica del corazón" incluye el daño asociado con tanto la isquemia micardíaca y la reperfusión, por ejemplo, asociado con el injerto de desvío de la arteria coronaria (CABG) , angioplastía coronaria translumenal, percutánea (PTCA) , cardioplegía, infarto miocardíaco agudo, trombólisis, angina estable e inestable y cirugía cardíaca que incluye en particular el transplante cardíaco. Los compuestos de la invención son adicionalmente útiles para el tratamiento del daño isquémico a otros órganos. Los compuestos de la invención también pueden ser valiosos en el tratamiento de otros desórdenes que surgen como resultado de la enfermedad ateromatosa propagada o extendida, por ejemplo enfermedad vascular periférica (PVD) y apoplegía.
-. -- >«&ati»aiafa« , mJ. im m »S.&i.«.^.J-ÍSiÉ ^^ Los compuestos también pueden inhibir la liberación de la renina y de esta manera pueden ser de uso en la terapia de la hipertensión y la falla cardíaca. Los compuestos también pueden ser útiles como agentes del SNC (por ejemplo como hipnóticos, sedantes, analgésicos y/o anti-consulsivos encontrando uso particularmente en el tratamiento de la epilepsia) . Además, los compuestos de la invención pueden encontrar uso en el tratamiento de apnea del sueño. El compuesto de la fórmula (I) y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles como analgésicos. Por lo tanto, éstos son útiles en el tratamiento o prevención del dolor. Estos se pueden utilizar para mejorar la condición de un huésped, típicamente de un ser humano, que sufre de dolor. Estos se pueden emplear para aliviar el dolor en un huésped. De esta manera, el compuesto de la fórmula
(I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como un analgésico preventivo para tratar el dolor agudo tal como dolor musculoesquelético, dolor posoperativo y dolor quirúrgico, dolor crónico tal como dolor inflamatorio, crónico (por ejemplo artritis reumatoide (RA) y osteoartritis (OA), dolor neuropático (por ejemplo neuralgia pos-herpética (PHN) , neuralgia trigeminal, neuropatías asociadas con la diabetes y dolor mantenido simpáticamente) y dolor asociado con el cáncer y la fibromialgia . El compuesto de la fórmula (I) también se puede utilizar en el tratamiento o prevención del dolor asociado con la migraña, dolor de cabeza por tensión y dolores de cabeza en grupo y dolor asociado con Desórdenes Funcionales del Intestino (por ejemplo Síndrome del Intestino Irritable) , dolor de pecho no cardíaco y dispepsia no ulcerativa. Adicionalmente, cuando se administra tópicamente, los compuestos de la presente invención exhiben actividad analgésica y anti-inflamatoria y por lo tanto son útiles en un número de condiciones de dolor inflamatorio, crónico tales como OA, RA y condiciones neuropáticas tales como fibromialgia y PHN. Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para el uso en la terapia, y en particular en el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufren de una condición en la cual existe una ventaja en la disminución de la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o la reducción de la velocidad y la conducción del corazón o con lo cual la terapia involucra el tratamiento de la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular
.^^.aAa te.,..^ periférica o apoplejía o que el sujeto está sufriendo ds un desorden del SNC, apnea del sueño o dolor. En un aspecto adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un sujeto humano o animal que sufre de una condición en la cual existe una ventaja en la disminución de la concentración ds ácidos grasos libres en el plasma, o la reducción de la velocidad y conducción del corazón, o que el sujeto está sufriendo de o es susceptible a la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular periférica o apoplejía, o que el sujeto está sufriendo de un desorden del SNC o que sufre de apnea del sueño o que sufre de dolor, el método que comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un humano o animal que sufre de una condición en la cual existe una ventaja en la disminución de la concentración de ácidos grados libres en el plasma, o la reducción de la velocidad y conducción del corazón, o que el sujeto está sufriendo de o es susceptible a la enfermedad isquémica del
corazón, enfermedad vascular periférica o apoplejía o que el sujeto está sufriendo de un desorden del SNC o que sufre que apnea del sueño o que sufre de dolor. Con respecto al tratamiento isquémico mencionado anteriormente, se ha encontrado que de acuerdo con un aspecto particularmente inesperado de la presente invención, no únicamente la administración de un compuesto de la fórmula (I) antes de la isquemia proporciona protección contra el infarto miocardíaco, sino que la protección también se puede dar si e L compuesto de la fórmula (I) se administra después dei evento isquémico y antes de la reperfusión. Esto significa que los métodos de la presente invención son aplicables no únicamente donde la isquemia se planea o se espera, por ejemplo, en la cirugía cardíaca, sino también en los casos de isquemia repentina o inesperada,, por ejemplo ataque del corazón y angina inestable. Será apreciado que la referencia a L tratamiento incluye el tratamiento agudo o profilaxis así como también el alivio de síntomas estables. La composición farmacéutica comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula
(I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un portador y/o excipiente farmacéutico para el uso en la terapia, y en particular <i O
en el tratamiento de sujetos humanos o animales que sufren de una condición en la cual existe una ventaja en la disminución de la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o la reducción de la velocidad o conducción del corazón, o que el sujeto está sufriendo de o es susceptible a la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular periférica o apoplejía, o que el sujeto está sufriendo de un desorden del SNC, apnea del sueño o dolor. Además, se proporciona por la presente invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, el proceso que comprende mezclar al menos un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, conjuntamente con un portador y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de acuerdo con la invención se pueden formular para la administración tópica, oral, bucal, parenteral o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Se prefiere la administración oral. Las composiciones se pueden adaptar para la liberación sostenida. Para la administración tópica, la composición farmacéutica se puede dar en la forma de un parche transdérmico .
/
Las tabletas y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo mucílago de almidón o polivinilpirrolidona; rellenadores, por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o almidón de maíz; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico; desintegrantes, por ejemplo, almidón de papa, sodio de croscarmelosa o glicolato de almidón de sodio; o agentes humectantes tales como lauril sulfato de sodio. Las tabletas se pueden revestir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas, orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas,, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un producto seco para la constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, po: ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa, o carboximetil celulosa; agentes emulsificantes, por ejemplo, mono-oleato de sorbitan; vehículos no acuosos (los cuales pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, propilenglicol o alcohol etílico; y conservadores, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Las preparaciones también pueden contener sales amortiguadoras, saborizantes, colorantes y agentes dulcificantes (por ejemplo manitol) como sea apropiado. Para la administración bucal, las 5 composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden formular para la administración parenteral mediante la inyección de bolos o la infusión continua y se pueden
presentar en forma de dosis unitaria en ampolletas, o en recipientes de dosis múltiples con un conservador adicionado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes
formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. De manera alternativa, e L ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua libre de pirógenos, estéril, antes del uso. 20 Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden formular como supositorios, por ejemplo que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Una dosis propuesta de los compuestos de la
invención para la administración al hombre (de
^ '-Í'*J'-'^" •*'- -****¿~ •*-<*-" - *»-- - - • ^^r^a,^f|arfl..1tft(1t^^a^^.^ a,^ .-.^.a. ..- .i^.^ aproximadamente 70 kg de peso del cuerpo) es 1 mg de 2 g, en forma preferente 1 mg a 100 mg, del ingrediente activo por dosis unitaria la cual se podría administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces por día. Será apreciado que 5 puede ser necesario hacer variaciones de rutina a la dosificación, dependiendo de la edad y condición de L paciente. La dosificación también dependerá en la ruta de administración. En un aspecto aun adicional, la invención
también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de L mismo para la preparación de un medicamento para e L tratamiento de sujetos humanos o animales que sufren de una condición en la cual existe una ventaja en la
disminución de la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o la reducción de la velocidad y conducción del corazón, o que el sujeto está sufriendo de o es susceptible a la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular periférica (PVD) o
apoplejía, o que el paciente está sufriendo de un desorden del SNC, apnea del sueño o dolor. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos se pueden preparar mediante los procedimientos descritos
posteriormente en la presente, los procedimientos que
constituyen un aspecto adicional de la invención. En la siguiente descripción, los grupos R1, R2 y R3 son como ss definen para los compuestos de la fórmula (I) a menos que se establezca de otra manera. De acuerdo con un primer procedimiento general A, un compuesto de la fórmula (I) se pueden preparar al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
en donde L representa un grupo saliente tal como un
átomo de halógeno (por ejemplo cloro), o un grupo enlazador capaz de unirse a un soporte polimérico de fase sólida (por ejemplo una resina de poliestireno) y por ejemplo puede ser -S02alquileno de 1 a 4 átomos de carbono y P1 y P2 representan hidrógeno, alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada o un grupo protector, adecuado (por ejemplo acetilo o un grupo protector en donde P1 y P2 forman conjuntamente un grupo alquilidma) con un compuesto de la fórmula R1NH2 o una sal del mismo bajo condiciones básicas. El
sustituyente del grupo 4 ' -heterociclo se puede proteger
^x^st — . — ¿j- &_. -hw^ - -j , m?i?Sm± &&?¡¡¿?" É tafs^.^.^^tMá=e ei^'.
si se requiere, por ejemplo, ver la ruta V descrita posteriormente en la presente. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden utilizar para producir los compuestos de la fórmula { I ] directamente mediante la reacción con el grupo R1NH2 ya sea en la ausencia o la presencia de un solvente taL como un alcohol (por ejemplo un alcanol inferior taL como isopropanol, t-butanol o 3-pentanol), un éter (po: ejemplo tetrahidrofurano o dioxano), una amida sustituida (por ejemplo dimetilformamida), un hidrocarburo halogenado (por ejemplo cloroformo), un hidrocarburo aromático (por ejemplo tolueno), sulfóxido de dimetilo (DMSO) o acetonitrilo, en forma preferente a una temperatura elevada (por ejemplo hasta la temperatura de reflujo del solvente), en la presencia de un depurador de ácido adecuado, por ejemplo, bases inorgánicas tales como sodio, cesio o carbonato de potasio, o bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina, opcionalmente en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo acetato de paladio) y un ligando de fosfina (por ejemplo R- (+) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftilo) . Opcionalmente, donde al menos uno de Y, Z y W es N, la alquilación se puede llevar a cabo en un átomo de N en Y, Z o W en cualquier etapa apropiada en la D ?
síntesis, por ejemplo, ver la Ruta X descrita posteriormente en la presente. Las reacciones anteriores pueden ser precedidas o seguidas, donde sea apropiado, por una remoción in situ de los grupos protectores P1 y P2. Por ejemplo, cuando P1 y P2 representan acetilo, esto se puede efectuar con una amina tal como amoníaco o ter-butilamina en un solvente tal como metanol o cuando p1 y P2 representan una alquilidina mediante la hidrólisis de ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético (TFA) . La interconversión de los grupos protectores P1 y P2 puede ocurrir en cualquier etapa en la preparación de los compuestos de la fórmula (II), por ejemplo cuando P1 y P2 representan acetilo, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar .a partir de los compuestos en donde P1 y P2 representan conjuntamente un grupo protector de alquilidina mediante la remoción catalizada con ácido del grupo protector de alquilidina, por ejemplo con cloruro de hidrógeno en metanol seguido por la acilación in situ, por ejemplo con anhídrido acético en la presencia de una base tal como piridina, en un solvente tal como diclorometano. De otra manera, la interconversión de los grupos protectores P1 y P2 puede ocurrir en cualquier etapa durante la preparación de los compuestos de la fórmula (II) . Será aparente para las personas expertas en la técnica que en la preparación de los compuestos de la fórmula (II) o (I) el 4 ' -heterociclo se puede formar en cualquier etapa. Por ejemplo, los heterociclos se pueden preparar a partir de materiales de inicio de ácido carboxílico o acetileno antes de la adición del anillo de purina (ver Esquemas 1, la y 2) o los heterociclos ss pueden formar después de la adición del anillo de purina (ver los Esquemas 3, 4 y 5 y la Ruta W) . Los compuestos de la fórmula (II) donde X = D se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (III)
en donde R3 representa un grupo protector, adecuado, por ejemplo acetilo, o un sustituyente tal como alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y P1, P2 y P3 son como se definen anteriormente, con los compuestos de la fórmula (IV)
en donde L y R2 son como se definen anteriormente. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en un solvente adecuado, tal como acetonitrilo en la presencia de un agente de sililación tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo y una base tal como diazabiciclo [ 5.4.0 ] undec-7-eno (DBU). De manera alternativa, el compuesto de la fórmula (IV) primero se puede sililar con un agente de sililación adecuado por ejemplo hexametildisilazano seguido por la reacción del intermediario sililado con un compuesto de la fórmula (III) y un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo en un solvente adecuado tal como acetonitrilo. Los compuestos de la fórmula (IV) son ya sea conocidos en la técnica o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos utilizando métodos análogos a aquellos utilizados para preparar los compuestos conocidos de la fórmula (IV) . Como se describe anteriormente, los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar a partir de
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compuestos protegidos, alternativos mediante el reemplazo de los grupos protectores P1 y P2, alternativos con otros grupos P1 y P2. Esos representan un intercambio de un grupo protector por otro y será aparente para aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (III) se puede hacer, por ejemplo, mediante las siguientes síntesis: Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar, por ejemplo, cuando el heterociclo definido por W, Y y Z anteriormente en la presente representa un isoxazol (opcionalmente sustituido) por los siguientes esquemas de reacción.
Esquema 1
HOOC¿J ° p.ó
(Ill
Me >? Las condiciones generales para las Etapas 1-4 serán conocidas para las personas expertas en la técnica. También será apreciado que los reactivos y condiciones expuestos en el Esquema 1 son condiciones ds los ejemplos y los reactivos alternativos y las condiciones para lograr la misma transformación química pueden ser conocidas para aquellas personas expertas en la técnica. P4 y P5 representan conjuntamente grupo (s) protector (es) de alquilidina. P6 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. R3 es como se define previamente. Aunque el esquema 1 muestra la preparación de los compuestos de la fórmula (III) donde la porción de heterociclo es un isoxazol, sería aparente para una persona experta en la técnica que se podrían emplear otros métodos normales para producir los compuestos de la fórmula (III) con otros heterociclos a partir de materiales de inicio de ácido carboxílico, tal como un compuesto de la fórmula (Illa), por ejemplo, ver la ruta Q como se describe posteriormente en la presente. Un método alternativo para la síntesis de los compuestos de la fórmula (III) se muestra en el Esquema la.
Esquema la nBuLi R3CHO MnO, Etapa 2 H2NOH TFA Etapa 4
Las condiciones generales para las Etapas 1-5 en el Esquema la serán conocidas para las personas expertas en la técnica. R3, P4, P5 y P6 son como se definen previamente.
^^ ^^ ^^^^^^g¡^^^^ El esquema 2 representa un método para la preparación de los compuestos de la fórmula (III) cuando Y = N, Z = NH, W = CH y R3 = H o tautómeros de los mismos. P1, P2 y P6 son como se definen previamente.
Esquema 2
Ph ? Etapii 2 N2H4/H20
Un procedimiento adicional (B) comprende convertir un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I) al modificar los grupos R1, R2 y/o R3 en eso.
Todos los compuestos de las fórmulas (III) son intermediarios novedosos y forman un aspecto adiciona L de la presente invención. Los compuestos de la fórmula R1NH2 son ya sea conocidos o se pueden preparar a partir de compuestos conocidos utilizando procedimientos convencionales. Los isómeros ópticos, específicos de un compuesto de la fórmula (I) se pueden obtener mediante métodos convencionales por ejemplo, mediante la síntesis de un material de inicio asimétrico, apropiado utilizando cualquiera de los procesos descritos en la presente, o donde sea apropiado, mediante la separación de una mezcla de isómeros de un compuesto de la fórmula (I) por medios convencionales por ejemplo mediante la cristalización fraccional o la cromatografía. De acuerdo con un tercer procedimiento (C) , los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (V) o (VI) :
donde R1, R2, X, L, P1 y P2 representan grupos como ss definen previamente. También, los compuestos de la fórmula (VI) ss pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (V) por métodos análogos a aquellos descritos en el procedimiento (A) anterior. La síntesis de los compuestos de las fórmulas (I) de los ácidos correspondientes de las fórmulas (V) (VI) será aparente para una persona experta utilizando técnicas sintéticas, convencionales. Como un ejemplo, cuando W = 0, Y = N y Z = ^ en la fórmula 1 anterior definiendo de esta manera un 1,3,4 oxadiazol, la síntesis es de acuerdo con el esquema de reacción 3. J representa un grupo saliente L como se define previamente, o un grupo NHR1, R2, X, P1 y P2 son como se definen previamente.
¡^^^^^^^fe^M^^^^^^^^^^W Esquema 3
Método A SOCI2 Etapa Método B POCyDMF
Continuar como se describe en el Procedimiento A
Los compuestos de la fórmula (I) donde Z=0, Y=N y W=N (definiendo de esta manera un 1, 2, 4-oxadiazol i se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (V) o (VI) mediante un primer procedimiento que involucra la activación del grupo carboxilo en el compuesto de la fórmula (V) o (VI) seguido por la reacción con una amidoxima de la fórmula HO-N=C (R3) NH2 en un solvente tal como tetrahidrofurano o cloroformo, en la presencia de una base tal como piridina o di -isopropiletilamina, seguido por la ciclización a una temperatura de 20°C-150°C en un solvente tal como tolueno, tetrahidrofurano (THF) o cloroformo (ver eL esquema 4) . Los métodos de activación de carboxilo incluyen la reacción con un cloruro de ácido, tal como cloruro de pivaloilo, o un anhídrido de ácido en la presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo di-isopropiletilamina, o con cloruro de tionilo en dimetilformamida (DMF). También se pueden utilizar los agentes de activación utilizados en la química de los péptidos tales como 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l, 2 -dihidroquinolina (EEDQ) o 1-hidroxibenzotriazol clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil -carbodiimida. Los grupos protectores de hidroxilo se pueden eliminar bajo condiciones conocidas para aquellos practicantes en la técnica. Por ejemplo, el grupo acetonido se puede eliminar mediante el tratamiento con un ácido (a una temperatura de 0°C-150°C) tal como ácido trifluoroacético adecuadamente a 0-20°C o ácido acético adecuadamente a 50-150°C. En el esquema 4, R2, R3, X, J, P1 y P2 son como se definen anteriormente.
«¡^Bg^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^-^?^ Esquema 4
Modificación de J y otros grupos protector como se requiera
De manera alternativa, un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (VII), por ejemplo, ver la ruta U como se describe posteriormente en la presente. Sería aparente para las personas expertas en la técnica que se podrían utilizar métodos análogos a la ruta U para preparar los compuestos de la fórmula (I) con otros 4 ' -heterociclos, por ejemplo, ver la ruta M como se describe posteriormente en la presente.
rfiHT tf? ii-miifii" (Vil)
De acuerdo con el procedimiento general D, un compuesto de la fórmula (I) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (V) , como se muestra en el Esquema 5, seguido por la remoción de los grupos protectores P1 y P2 como se describe previamente en el procedimiento A. Será aparente para las personas expertas en la técnica que se podrían utilizar métodos análogos a aquel mostrado en el Esquema 5 para preparar los compuestos de la fórmula (I) con otros 4'- heterociclos utilizando las síntesis de heterociclos alternativas. En el Esquema 5, R1, R3, J, P1 y P2 son como se definen previamente.
clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida/ dimetilformamida
Etapa 2 R'NHj/ diisopropiletilamipa/ sulfóxido de dimetilo
Modificación de grupos protectores como sea requerido
La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes intermediarios y Ejemplos no limitantes. Los detalles experimentales, completos se dan posteriormente para las rutas A-X y Z; los datos para los ejemplos restantes preparados mediante rutas análogas se dan en la Tabla 1.
Las condiciones de la CLAP normal son como sigue :
columna para la CLAP Preparativa, Automatizada, Normal, condiciones y eluyente
La cromatografía líquida de alto desempeño, preparativa, automatizada (CLAP autoprep.) se llevó a cabo utilizando una columna ABZ+ 5 m, 100 mm x 22 mm i.d. eluida con una mezcla de solventes que consisten ds i) 0.1% de ácido fórmico en agua y ii) 0.05% de ácido fórmico en acetonitrilo, el eluyente que se expresa como el porcentaje de ii) en la mezcla de solventes, a una velocidad de flujo de 4 ml por minuto. A menos que se establezca de otra manera, el eluyente se utilizó como un gradiente de 0-95% de (ii) durante 18.5 minutos.
Sistema CL/EM
Se utilizaron cuatro sistemas de
Espectroscopia de Masas de Cromatografía Líquida alternativa (CL/EM) :
Si stema A: Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS, 3.3 cm x 4.6 mm i.d., eluyendo con solventes: A - 0.1% v/v de ácido fórmico + 0.077% p/v de acetato de amonio en agua; y B - 95:5 acetonitrilo : agua + 0.05% v/v de ácido fórmico, a una velocidad de flujo de 1 ml por minuto. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 100% de A durante 0.7 minutos; mezclas de A+B, perfil de gradiente 0 - 100% de B durante 3.5 minutos; mantener a 100% de B durante 3.5 minutos; regresar a 100% de A durante 0.3 minutos .
Si stema B : Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS, 3.3 cm x 2.0 mm i.d., eluyendo con solventes: A - 0.1% v/v de ácido fórmico + 0.077% p/v de acetato de amonio en agua; y B - 95:5 acetonitrilo : agua + 0.05% v/v de ácido fórmico, a una velocidad de flujo de 0.8 ml por minuto.
Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: mezclas de A+B, perfil de gradiente 0 - 100% de B durante 3.5 minutos; mantener a 100% de B durante 1.5 minutos; regresar a 100% de A durante 0.5 minutos.
'^^^^¡¡*^¡¡^^^^^^^^^*^I^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ ¡*^J?^^ Si stema C : Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS, 3.3 cm x 4.6 mm i.d., eluyendo con solventes: A - 0.1% v/v de ácido fórmico + 0.077% p/v de acetato de amonio en 5 agua; y B - 95% de acetonitrilo : agua + 0.05% v/v ds ácido fórmico, a una velocidad de flujo de 3 ml por minuto. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 100% de A durante 0.7 minutos; mezclas de A+B, perfil de gradiente 0 - 100% de B durante 3.7 minutos; mantener a 10 100% de B durante 0.9 minutos; regresar a 100% de A durante 0.2 minutos.
Si s tema D : Este sistema utilizó una columna ABZ+PLUS, 3.3
cm x 4.6 mm i.d., eluyendo con solventes: A - 0.1% v/v de ácido fórmico en agua; y B - 95% de acetonitrilo : agua + 0.07% v/v de ácido fórmico, a una velocidad de flujo de 1.5 ml por minuto. Se utilizó el siguiente protocolo de gradiente: 100% de A durante 0.2 minutos; mezclas de
A+B, perfil de gradiente 0 - 100% de B durante 3.3 minutos; mantener a 100% de B durante 1 minuto; regresar a 100% de A durante 0.2 minutos. Todos los sistemas de CL/EM utilizaron un espectrómetro de xplataforma' de micromasa, con modo de
ionización de electrorrocío, intercambio iónico positivo y negativo, gama de masa 80-1000 a.m.u. La cromatografía con evaporación instantánea se llevó a cabo ya sea sobre gel de sílice Merck (Merck 9385) , o en cartuchos de gel de sílice pre-empaquetado (Biotage) .
Todas las temperaturas estuvieron en °C.
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Tabla 1 . Ej emplos Nombre Detalles Expt , Datos de no . (nota 1) caracterización
164 (2S,3S,4R,5R)-2-(3- Ruta W CL/EM (Sistema bromoisoxazol-5-il) -5- C) Rt = 3.22 [6- (4-cloro-2- min. fluoroanilino) -9H-purin- Espectro de 9-il] tetrahidrofuran- Masas 3,4-diol M/z 511 [MH+]
165 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4- Análogo a la L C/ MS cloro-2-fluoroanilino) - ruta W (Sistema C) Rt 9H-purin-9-il] -5- [3- 3.55 minutos (3, 5-difluorofenil) - Espectro de isoxazol-5- Masas m/z 545 il] tetrahidrofuran-3, 4- [MH+] . diol 166 (2S,3S,4R,5R)-2-[3-ter- Análogo a la L C/ MS butil) isoxazol-5-il] -5- ruta Y (Sistema C) Rt (6-{ [1- 2.69 minutos (metilsulfonil) piperidin Espectro de -4-il] amino} -9H-purin-9- Masas m/z 522 il) tetrahidrofuran-3, 4- [MH+] .
diol;
167 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter- Análogo a la L C/ MS butil) isoxazol-5-il] -5- ruta Y (Sistema C) Rt (ß-{ [1- 2.90 minutos (propilsulfonil) piperidi Espectro de n-4-il] amino }-9H-purin- Masas m/z 550 9-il) -tetrahidrofuran- [MH+] . 3,4-diol;
168 (2S,3S,4R,5R) -2- [3- (ter- Análogo a la L C/ MS butil) -isoxazol-5-il] -5- ruta Y (Sistema C) Rt (6-{ [1- 2.87 minutos (isopropilsulfonil) piper Espectro de idin-4-il] amino} -9H- Masas m/z 550 purin-9-il) - [MH+] . tetrahidrofuran-3, 4- diol;
169 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter- Análogo a la L C/ MS butil) isoxazol-5-il] -5- ruta Y (Sistema C) Rt (6-{ [1- 2.77 minutos (etilsulfonil) piperidin- Espectro de
.. - h jáS&^AÍAl^g--;.ia.,«S<aaa^ta^¿a¿J-^Za^^la^g • 4-il] amino}-9H-purin-9- Masas m/z 536 il) -tetrahidrofuran-3, 4- [MH+] . diol;
170 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter- Análogo a la L C/ MS butil) isoxazol-5-il] -5- ruta I (Sistema C) Rt
[2-cloro-6- (4-cloro-2- 3.60 minutos fluoroanilino) -9H-purin- Espectro de 9-il] tetrahidrofuran- Masas m/z 524 3, 4 -diol; [MH+] .
171 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter- Análogo a la L C/ MS butil) isoxazol-5-il] -5- ruta I (Sistema C) Rt
[2-cloro-6- (2-cloro-4- 3.50 minutos fluoroanilino) -9H-purin- Espectro de 9-il] tetrahidrofuran- Masas m/z 524 3, 4-diol; [MH+] .
172 2-[(9-{(2R, 3R,4S,5S)-5- Análogo a la L C/ MS [3- (tert-butil) isoxazol- ruta I (Sistema C) Rt
-il]-3,4- 2.94 minutos dihidroxitetrahidrofuran Espectro de -2-il }-2-cloro-9H-purin- Masas m/z 530
il) -tetrahidrofuran-3, 4- Masas m/z 510 diol; [MH+] .
176 2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4- Análogo a la L C/ MS cloro-2-fluoroanilino) - ruta W (Sistema C) Rt 9H-purin-9-il] -5- [3- (4- 3.35 minutos hidroxibutil) isoxazol-5- Espectro de il) -tetrahidrofuran-3, 4- Masas m/z 505 diol; [MH+] .
177 2-[ (9-{ (2R,3R,4S,5S)-5- Análogo a la L C/ MS [3- (ter-butil) isoxazol- ruta I (Sistema C) Rt
-il]-3,4- 2.65 minutos dihidroxitetrahidrofuran Espectro de -2-il}-9H-purin-6- Masas m/z 496 il) amino] -N- [MH+] . etiletansulfonamida;
178 (2R,3R,4S,5S)-2-[6- Análogo a la L C/ MS (ciclopentilamino) -9H- ruta A (Sistema C) Rt purin-9-il]-5-[5- 2.80 minutos (trifluorometil) -1, 3, 4- Espectro de oxadiazol-2-il] - Masas /z 442
¿A¿ ¿ ^¿¿^^ S?>£?^&^!Í;^^=^*z tetrahidrofuran-3, 4- [MH+] diol;
179 (2R,3R,4S,5S)-2-(6- Análogo a la L C/ MS { [ (lS,2S)-2- ruta A (Sistema C) Rt hidroxiciclopentil] ammo 2.48 minutos ) -9H-pupn-9-?l] -5- [5- Espectro de (trifluorometil) -1, 3, 4- Masas m/z 458 oxadiazol-2-il] - [MH+] . tetrahidrofuran-3, 4- diol;
180 4-[ (9-{ (2R,3R,4S,5S)- Análogo a la L C/ MS 3, -d?hidroxi-5- [5- ruta A (Sistema C) Rt
(trifluorometil) -1, 3, 4- 2.74 minutos oxad?azol-2-il] - Espectro de tetrahidrofuran-2-il }- Masas m/z 529
9H-purin-6- [MH+] . il) amino] piperid?na-1- carboxilato de etilo;
181 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4- Análogo a la L C/ MS cloro-2-fluoroanilmo) - ruta Ce (Sistema C) Rt 9H-purin-9-il] -5- (5- 2.77 minutos metil-1, 3, 4-oxadiazol-2- Espectro de il) -tetrahidrofuran-3, 4- Masas m/z 44 í diol; [MH+] .
182 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(4- Análogo a la L C/ MS cloro-2-fluoroanilino) - ruta W (Sistema C) Rt 9H-purin-9-il]-5-(3- 3.15 minutos ciclopropilisoxazol-5- Espectro de il) -tetrah?drofuran-3, 4- Masas m/z 473 diol; [MH+] .
183 2S,3S,4R,5R) -2- [3- (ter- Análogo a la L C/ MS butil) isoxazol-5-il] -5- ruta Y (Sistema C) Rt { 6- [ (l-butilpiperidin-4- 2.74 minutos il) amino] -9H-purin-9- Espectro de il } -tetrah?drofuran-3, 4- Masas m/z 514 diol; [MH+] .
184 4-[ (9-{ (2R,3R,4S,5S)-5- Análogo a la L C/ MS [3- (ter-butil) isoxazol- ruta Y (Sistema C) Rt 5-il]-3,4- 3.10 minutos dihidroxitetrahidrofuran Espectro de
í*5 9H-pupn-9-il] -5- [3- 2.67 minutos (hidroximetil) isoxazol- Espectro de 5- l) -tetrahidrofuran- Masas m/z 463 3, -diol; [MH+] .
188 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2- Análogo a la L C/ MS fluoroanilino) -9H-pur?n- ruta V (Sistema C) Rt 9-il]-5-[3- 2.56 minutos (hidroximetil) isoxazol- Espectro de 5-il) -tetrahidrofuran- Masas m/z 463 3, 4-diol; [MH+] . 189 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2- Análogo a la L C/ MS cloro-4-fluoroanilino) - ruta V (Sistema C) Rt 9H-purin-9-il] -5 [3- 2.40 minutos (hidroximetil) isoxazol- Espectro de 5-il] tetrahidrofuran- Masas m/z 429 3,4-diol [MH+] . 190 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2- Análogo a la L C/ MS cloroanilino) -9H-pupn- ruta V (Sistema C) Rt 9-il]-5-[3- 2.54 minutos (hidroximetil) isoxazol- Espectro de 5-il] tetrahidrofuran- Masas m/z 445 3,4-diol [MH+] .
191 (2R,3R,4S,5S)-2-(62- Análogo a la L C/ MS cloro-6-{ [ (lS,2S)-2- ruta Bb (Sistema C) Rt hidroxiciclopentil] amino 2.32 minutos ) -9H-purin-9-il] -5- [3- Espectro de (hidroximetil) isoxazol- Masas m/z 5-il) -tetrahidrofuran- 453/455 [MH+] . 3, -diol;
192 (2R,3R,4S,5S)-2-[2- Análogo a la L C/ MS cloro-ß- (tetrahidro-2H- ruta Bb (Sistema C) Rt piran-4-ilamino) -9H- 2.32 minutos purin-9-il] -5- [3- Espectro de (hidroximetil) isoxazol- Masas m/z 5-il] -tetrahidrofuran- 453/455 [MH+] . 3, 4-diol;
193 2-[ (2-cloro-9-{ (2R, Análogo a la L C/ MS 3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi- ruta Bb (Sistema C) Rt
-[3- 2.32 minutos (hidroximetil) isoxazol- Espectro de 5-?l] tetrahidrofuran-2- Masas m/z il}-9H-purin-6- 504/506 [MH+] .
? --- 7 -»?; . t3&£
(hidroximetil) isoxazol- Masas m/z 5-il] -tetrahidrofuran- 497/499 [MH+] 3, 4-diol;
197 (2R,3R,4S,5S)-2-[2- Análogo a la L C/ MS cloro-6- (2- ruta Bb (Sistema C) Rt fluoroanilino) -9H-purin- 2.72 minutos 9-il]-5-[3- Espectro de (hidroximetil) isoxazol- Masas m/z 463 5-il] -tetrahidrofuran- [MH+] . 3,4-diol;
198 2S, 3S,4R,5R) -2-(3- Análogo a la L C/ MS etilisoxazol-5-il) -5- [2- ruta L (Sistema C) Rt metoxi-6- (tetrahidro-2H- 2.57 minutos piran-4-ilamino) -9H- Espectro de purin-9-il] - Masas m/z 447 tetrahidrofuran-3, 4- [MH+] . diol; 199 (4-({9-[ (2R,3R,4S,5S)-5- Análogo a la L C/ MS [3-etilisoxazol-5-il] - ruta L (Sistema C) Rt 3,4- 2.75 minutos dihidroxitetrahidrofuran Espectro de
-2-il] -2-metoxi-9H- Masas m/z 51Í purin-6- [MH+] . il } amino] piperidina-1- carboxilato de etilo;
200 2S,3S,4R,5R)-2-(3- Análogo a la L C/ MS etilisoxazol-5-il) -5- (6- ruta L (Sistema C) Rt { [(lS,2S)-2- 2.66 minutos hidroxiciclopentil] amino Espectro de }-2-metoxi-9H-purin-9- Masas m/z 447 il) -tetrahidrofuran-3, 4- [MH+] . diol; 201 ( 2S , 3S , 4R, 5R) -2- ( 3- Análogo a la L C/ MS etil?soxazol-5-il ) -5- ( 6- ruta L (Sistema C) Rt { [ 2- 2.42 minutos (etilsulfonil) etil] amino Espectro de } -2-metoxi-9H-purin-9- Masas /z 483 il) -tetrahidrofuran-3, 4- [MH+] . diol; 202 (2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2- Análogo a la L C/ MS cloro-4-fluoroanilino) - ruta L (Sistema C) Rt 2-metoxi-9H-purin-9-il] - 3.12 minutos 5— (3-etilisoxazol-5- Espectro de
Detalles experimentales para la ruta (A)
Intermediario 1
N' - (2, 2-dimetil-propionil) -hidrazida de ácido (3aS, 4S, 6aR) -6-cloro-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- furo [3, d] [1,3] dioxol-4-carboxílico
El ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9- il) -2,2-dimetil-tetrahidro-furo[3, 4-d] [1, 3]dioxol-4-
carboxílico (2.5 g) suspendido en 1 , 2-dimetoximetano (100 ml) se trató con hidrazida de ácido 2,2-dimetil- propiónico (1.1 g) y 2-etoxi-l-etoxicarbonil-l , 2- dihidroquinolina (EEDQ) , y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla se vació en ácido cítrico acuoso (250 ml) y se extrajo con acetato de etilo; las capas orgánicas se lavaron con ácido cítrico y salmuera, se secaron (MgS0 ) y se evaporaron in vacuo para dar el producto crudo. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (Cartucho Biotage) , eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 65:35, dio el compuesto del título como un sólido blanco (1.92 g) . CL/EM (Sistema B) : Rt 2.49 min Espectro de masas m/z 439 [MH+] .
Intermediario 2 9- [6S- (5-ter-Butil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -2, 2-dimeti1- tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-il ] -6- cloro-9H-purina
La N' - (2, 2-dimetil-propionil) -hidrazida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il) -2,2- dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxílico (1.5 g) se disolvió en cloruro de tionilo (15 ml) y la
solución se irradió en un horno de microondas a 150W de potencia durante 7 minutos. El cloruro de tionilo en exceso se evaporó in vacuo para dar el producto crudo el cual se disolvió en acetonitrilo seco (6 ml) y se calentó bajo reflujo durante 3 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 35:65 - 40:60, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.645 g) .
CL/EM (Sistema B) : Rt 2.86 min Espectro de masas m/z 421 [MH+] .
Intermediario 3 (2S,3S,4R,5R)-2- ( 5-ter-Butil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -5- ( 6-cloro-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol
La 9- [6S- (5-ter-butil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3]dioxol-4R-il] -6-cloro-9H-purina (0.64 g) se trató con ácido trifluoroacético : agua 10:1 (9 ml ) a 0°C durante 5 horas, y la mezcla se dejó reposar en el refrigerador (2o) durante la noche. La mezcla se evaporó in vacuo a un volumen bajo (aproximadamente 1 ml) , se vació en
a aS-B^ bicarbonato de sodio acuoso, enfriado con hielo, y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar el producto crudo (371 mg) .
CL/EM (Sistema B) : Rt 2.42 min Espectro de masas m/z 381 [MH+] .
Ejemplo 3 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-ter-Butil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -5- [ 6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro- furan-3, 4-diol
El (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (5-ter-butil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -5- ( 6-cloro-purin-9-il ) - tetrahidro-furan-3, 4-diol (41 mg) se calentó bajo reflujo con clorhidrato de 4-art?inotetrahidropirano (59 mg) , diisopropiletilamina (0.11 ml), e isopropanol (5 ml) durante 15 horas. El solvente se evaporó in vacuo ^ el residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo :metanol 100:0 - 90:10, para dar el compuesto del título (37 mg) .
CL/EM (Sistema B) : Rt 2.31 min Espectro de masas m/z 446 [MH+] .
Detalles experimentales para la ruta (B)
Intermediario 4 2-Cloro-N- ( tetrahidro-piran-4-il ) -adenosina
Una mezcla de éster 4R-acetoxi-5R-acetoximetil-2R- (2, 6-dicloro-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (10 g) , diisopropiletilamina (5.7 ml) y clorhidrato de 4-amino tetrahidropirano (2.02 g) , en isopropanol (200 ml) se calentó a 50°C durante 4 horas. La mezcla fría se evaporó in vacuo, el residuo re-disolvió en metanol (200 ml) y se burbujeó gas de amoníaco a través de la solución durante 2 horas. La mezcla se agitó a 22°C durante la noche, y se evaporó in vacuo para dar un sólido aceitoso color café. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (Merck 9385), eluyendo con DCM:EtOH:NH3 880 75:8:1 a DCM:EtOH:NH3 880 50:8.1 dio el compuesto del título como un sólido aceitoso color café pálido (7.81 g) • CL/EM (Sistema B) : Rt 2.24 min Espectro de masas m/z 3.86 [MH+].
- <& Intermediario 5 { 6R- [2-Cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il ] - 2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, -d] [1,3] dioxo1- 4R-il }-metanol 5 Una solución de 2-cloro-N- ( tetrahidro-p?ran-4- il) -adenosina (7.81 g) en acetona (500 ml ) se trató con 2, 2-dimetoxipropano (14.7 ml ) y ácido p-toluensulfónico (3.8 g) y la mezcla se agitó a 20°C durante la noche. Se
formó un precipitado blanco. La mezcla se evaporó in vacuo, y el residuo se dividió entre acetato de etilo
(700 ml) y solución acuosa de bicarbonato de sodio (500 ml) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (2x250 ml) , se secó (Na2S04) y se evaporó in.
vacuo para dar una espuma color café pálido (7 g) . La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (Merck 9385) , eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 4:1, dio el compuesto del título como una espuma color amarillo pálido
(5.7 g) . CL/EM (Sistema B) : Rt 2.68 min. Espectro de masas m/z 4.26 [MH+].
^^_¡^^^^^¿^J¡?^^i .
Intermediario 6 Acido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- [2-cloro-6- ( tetrahidro-p?ran-4-ilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro- furo [3,4-d] [1 , 3] dioxol-4-carboxilico
Una solución de { 6R- [2-cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrah?dro- (3aR, 6aR) -furo[3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il } -metanol (2.5 g) en acetato de etilo (90 ml) se trató con una solución acuosa, saturada de bicarbonato de sodio (60 ml) y la mezcla bifásica se agitó rápidamente a 0°C. Después de la agitación a 0°C durante 5 minutos, se adicionó bromuro de potasio (70 mg) seguido por 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi, radical libre (TEMPO) (4.6 ml) . Una solución recientemente preparada de bicarbonato de sodio (185 mg) en hipoclorito de sodio acuoso (3.2 ml) y agua se adicionó gota a gota a la mezcla agitada, enfriada durante 15 minutos. La mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales a 0°C. Se hicieron dos adicionales más de bromuro de potasio, TEMPO y la solución acuosa de bicarbonato de sodio/hipoclorito de sodio, recientemente preparada en las mismas cantidades como antes, seguido cada vez por la agitación a 0°C durante 15-20 minutos. La mezcla se vació en acetato de etilo (400 ml ) , se agitó con sulfito de sodio (10 g) , se diluyó con agua (300 ml) , se agitó, y las capas orgánicas y acuosas se separaron. La capa acuosa se acidificó a pH 1-2 con solución de ácido clorhídrico 2N y se extrajo con acetato de etilo (2x 300 ml) . Las capas orgánicas se combinaron con aquellas de una segunda reacción idéntica, y se evaporaron in vacuo para dar el producto como una espuma color crema (4.47 g) . CL/EM (Sistema B) : Rt 2.81 min Espectro de masas m/z 440 [MH+] . 10 Intermediario 7 N' - (2, 2-Dimetil-propionil) -hidrazida de ácido
(3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- [2-cloro-6- (tetrahidro-piran-4- ilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4- 15 d] [1, 3] dioxol-4-carboxilico
Se adicionó diisopropiletilamina (0.487 ml ) a una solución agitada de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- [2- cloro-6- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -2,2- 20 dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [ 1, 3] dioxol-4-carboxílico
(350 mg) en tetrahidrofurano seco (8 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 5 minutos, se adicionó cloruro de pivaloilo (0.098 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante
2.5 horas. Se adicionó hidrazida de ácido 2,2- 25 dimetilpropiónico en tetrahidrofurano (2 ml) a 0°C y le
¿^^^¿^¿^^^^^^?jSja .
agitación se continuó a 0-22°C durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y se dividió entre acetato de etilo (2x30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso, saturado (30 ml ) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo. El residuo se hizo azeotrópico con diclorometano (10 ml) para dar el compuesto del título como un sólido color crema (357 mg) . CL/EM (Sistema B) : Rt 2.76 min Espectro de masas m/z 538 [MH+] .
Intermediario 8 {9- [6S- (5-ter-Butil- [1,3, 4 ] oxadia o1-2-i1 ) -2y 2-dimetil-tetrahidro- (2aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-Í1 ] -2-cloro-9H-purin-6-il } - (tetrahidro-piran-4-il ) -amina
La N' - (2, 2-dimetil-propionil) -hidrazida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- [2-cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [ 1, 3] dioxol-4-carboxílico (150 mg) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1.2 ml ) y la solución se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. A la solución agitada, enfriada se adicionó oxicloruro de fósforo (0.039 ml). La solución se agitó a 0°C durante 1 hora y a 22°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0°C, se adicionó más oxicloruro de fósforo (0.026 ml ) , y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora y a 22°C durante 20 horas. La mezcla se evaporó parcialmente in vacuo, y se dividió entre acetato de etilo (2x30 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (30 ml) . Las capas orgánicas se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un aceite amarillo. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con 30-100% de acetato de etilo en ciciohexano, dio el compuesto del título (60
g;
CL/EM (Sistema A): Rt 4.41 min Espectro de masas m/z 520 [MH+] .
Ejemplo 8 Formiato de ;2S,3S,4R,5R)-2- ( 5-ter-buti1- [ 1 , 3, 4]oxadiazol-2-il) -5- [2-cloro-6- (tetrahidro-piran-4- ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol
La {9- [6S- ( 5-ter-butil- [1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il ) - 2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxo1- 4R-il] -2-cloro-9H-purin-6-il }- (tetrahidro-piran-4-il ) - amina (60 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético : agua 10:1 (2 ml ) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y
a 22°C durante 4 horas. La mezcla se evaporó in vacuo y
a=s. K&&¡ÁJl??st-?3Í?l&&S&?Jl£St.
se hizo azeotrópica con tolueno (2 x 6 ml) . El residuo se purificó mediante la CLAP preparativa (perfil del gradiente 5-90% (ii) durante 18.5 minutos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (37 mg) .
CL/EM (Sistema A): Rt 3.86 min Espectro de masas m/z 480 [MH+] .
Detalles experimentales para la ruta (C)
Intermediario 9 Ester metílico de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- (6- ciclopentilamino-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- furo [3, 4-d] [1,3] dioxo1-4-carboxílico
Una solución de ácido ( 3aS , 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6- ciclopentilamino-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- furo[3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (3.018 g) y 2- etoxi-l-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina (2.66 g) en metanol (120 ml) se calentó bajo reflujo durante 17 horas. La mezcla resultante se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml ) . La solución se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 0.5M (3 x 25 ml) y salmuera (50 ml), se secó (sulfato de magnesio) , y se evaporó in vacuo para dar
1
una espuma blanca. La purificación mediante la cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano (1:1), dio el compuesto del titulo como un sólido blanco (2.32 g) . 5 CCD Si02 (CH2Cl2:MeOH:NH3 880 94:6:1) Rf = 0.62
Intermediario 10 Hidrazida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- (6- ciclopentilamino-purin-9-il) -2 , 2-dimetil-tetrahidro- 10 furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxílico
Una mezcla de éster metílico de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-ciclopentilamino-purin-9-il ) -2,2- dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxílico
(0.48 g) e hidrato de hidrazina (0.29 ml) en metanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 28 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se evaporó dos veces con diclorometano (2 x 20 ml) para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (0.49 g) .
RMN (DMSO) 9.4 (ÍH, s amplio, NH) , 8.32 (ÍH, s, CH) 8.20 (ÍH, s, CH) , 7.90 (ÍH, d amplio, NH) , 6.35 (ÍH, s amplio, CH) , 5.28 (2H, amplio, 2 x CH) , 4.65 (ÍH, s
amplio, CH) , 4.50 (ÍH, amplio, CH) , 4.20 (2H, s amplio, NH2), 2.0-1.5 (11H, 2xm + s, 4 x CH2 + CH3)
Intermediario 11 5 Ciclopentil- [9- (2, 2-dimetil-6S- [1,3,4] oxadiazol-2-il- tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-il ) -9H- purin-6-il] -amina
Una mezcla de hidrazida de ácido 10 (3aS,4S,6R,6aR)-6-( 6-ciclopentilamino-purin-9-il ) -2,2- dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxílico (0.5 g) y trietilortoformiato (5 ml, 4.45 g) se calentó a reflujo durante 48 horas; en el enfriamiento, la solución se evaporó para dar un aceite color café. La 15 purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: ciciohexano (3:1), dio el compuesto del título como una espuma color crema (0.157 g) . CCD Si02 (acetato de etilo : ciciohexano 3:1) Rf = 0.17 20 Ejemplo 15 (2R,3R,4S,5S)-2-( 6-Ciclopentilamino-purin-9-il ) -5- [1,3,4] oxadiazol-2-il-tetrahidro-furan-3, 4-diol
Se adicionaron ácido trifluoroacético (1.5 ml) y agua (0.15 ml) a la ciclopentil- [ 9- (2, 2-dimetil-6S- [1,3,4] oxadiazol-2-i1-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4- d] [1, 3] dioxol-4R-il) -9H-purin-6-il] -amina (0.157 g) a 0°C y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución resultante se vació en 8% de solución acuosa de bicarbonato de sodio (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml) ; las capas orgánicas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar una espuma color crema pálido (0.148 g) . Se adicionó metanol (20 ml) y el sólido se filtró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.46 g) .
CCD Si02 (Acetato de etilo) R£ = 0.13
Análisis Encontrado: C, 50.77; H, 5.14; N, 25.53%
C?6H?9N704 . 0.2MeOH. 0.1H20 requiere: C 50.99; H, 5.3; N, 25.7%
Detalles experimentales para la ruta (D)
Intermediario 12 (2-oxo-butil) -amida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro- purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4- d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico
Una solución de ácido (3aS, S, 6R, 6aR) -6- ( 6- cloro-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4- d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (1.3 g) , en tetrahidrofurano seco (30 ml) se enfrió a 3°C antes que se adicionara trietilamina (1.07 ml). Después de la agitación durante 15 minutos a 3°C, se adicionó cloruro de trimetilacetilo (0.56 ml) y la suspensión se agitó durante 40 minutos a 3°C. Esta suspensión se adicionó a una mezcla agitada del clorhidrato de 2-oxibutilamina en acetonitrilo (50 ml) que contiene trietilamina (2.3 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante la noche, y se dividió entre acetato de etilo (150 ml ) y 10% de cloruro de sodio acuoso (100 ml) . La fase acuosa, separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 100 ml) y los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron y se concentraron in vacuo para dar una goma color rojo obscuro (1.83 g) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (Merck 7734), eluyendo con diclorometano : etanol : amoníaco 880 (250:8:1) dio el compuesto del título como una espuma color amarillo-café (1.11 g) . RMN d (CDC13) 8.68 (lH,s,CH), 8.27 (lH,s,CH), 6.73 (ÍH, t amplio, NH), 6.30 (lH,d,CH), 5.64 (lH,dd,CH), 5.46 (lH,dd,CH), 4.80 (lH,d,CH), 3.76 (2H, ABX, CH2) ,
a-aAt- **aS?lMAáaBb&la?b».í.m ._ .. ^ >_„, ^é^^^j^üM^^^^i ^i^^^^^^ (2H,q,CH2), 1.65 (3H,s,-CH3), 1.42 (3H,s,-CH3), 0.99 (3H, t,CH3) .
Intermediario 13 5 6-Cloro-9-[6S- ( 5-etil-oxazol-2-il) -2, 2-dimetil- tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il] -9H- purina
Se adicionó oxicloruro de fósforo (1.43 g) a
una solución agitada de (2-oxo-butil ) -amida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il ) -2, 2-dimetil- ttrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (1.05 g) , en acetonitrilo (60 ml) . La solución se agitó a reflujo durante 5.5 horas antes del reposo a temperatura
ambiente durante la noche. La agitación se continuó a reflujo durante 4.5 horas adicionales, y la mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo (150 ml ) y 8% de bicarbonato de sodio acuoso (100 ml) . La fase acuosa, separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo
(1 x 100 ml) y los extractos orgánicos, combinados se secaron y se concentraron in vacuo para dar una goma roja (1.8 g) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (Merck 7734), eluyendo con diclorometano : etanol : amoníaco (250:8:1), dio el
compuesto del título como una goma amarilla (0.86 g) .
Í^ _^2mím:S¿Sm¿2Sm^Sa!Í^iAJ»jáa^la^aSfej.
1 3 CCD S i02 ( CH2Cl2 : EtOH : NH3 880 100 : 8 : 1 ) Rf = 0 . 5
Intermediario 14 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6-Cloro-purin-9-il ) -5- ( 5-etil-oxazol-2- 5 il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol
A la 6-cloro-9- [6S- (5-etil-oxazol-2-il) -2,2- dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R- il] -9H-purina (0.85 g) enfriada (0°C) se adicionó una
mezcla fría (0°C) de ácido trifluoroacético (8.2 ml) y agua (0.8 ml ) . La mezcla se agitó a 0°C durante 5 horas antes de ser almacenada en el refrigerador durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo para dar un residuo amarillo el cual se hizo azeótropo con
diclorometano : etanol : amoníaco (75:8:1) (3 x 40 ml) para dar un líquido amarillo (4 ml) . Esto se diluyó con etanol (5 ml) y se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice (Merck 7734), eluyendo con diclorometano : etanol : amoníaco (100:8:1) a (50:8:1) para
dar el diol del título como un sólido amarillo pálido (0.355 g) . RMN d (DMSO) 9.00 (lH,s,CH), 8.85 (lH,s,CH), 6.99 ( ÍH, t fino,CH), 6.1-5.9 (2H, 2xs amplio, 2xOH) , 5.05 (lH,d,CH) , 4.89 (lH,t,CH), 4.70 (lH,t,CH), 2.7 (2H,dq,CH2), 1.20
(3H, t,CH3) .
^^^^^^^^^^¿^s^^^^g^^^é^^^^^^^ Ejemplo 16 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-Etil-oxazoI-2-il ) -5- [6- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol
A una solución de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6-cloro-purin-9-il) -5- ( 5-etil-oxazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol (0.19 g) , en isopropanol (15 ml) se adicionó diisopropiletilamina (0.3 ml) y clorhidrato de 4-aminotetrahidropirano (0.135 g) . Después de la agitación a reflujo durante 16 horas, se adicionaron diisopropiletilamina adicional (0.2 ml ) y clorhidrato de 4-aminotetrahidropirano (60 mg) . La agitación se continuó a reflujo durante 20 horas adicionales antes que la mezcla fuera enfriada y concentrada in vacuo para dar una goma amarilla (0.8 g) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (Merck 7734) con diclorometano : etanol : moníaco (250:8:1) - (100:8:1), dio el compuesto del titulo, como una espuma blanca (0.182 g) • Espectro de masas m/z 417 [MH+] RMN d (CDC13) 8.27 (lH,s,CH), 8.13 (lH,s,CH), 6.72 (1H,S,CH), 6.6-6.2 (lH,v s amplio, -OH), 6.21 (lH,d,CH) , 5.98 (lH,d amplio, NH), 5.31 (lH,d,CH), 4.79 (2H,m, 2xCH) , 4.40 (ÍH, s amplio, CH), 4.02 (2H, d amplio, 2xCH ecuatorial), 3.57 (2H,t,2xCH axial), 2.66 (2H,q,CH2),
.&&-X ,<^X* &X..
1 1
2.07 (2H, d amplio, 2xCH ecuatorial), 1.63 (2H, q amplio, 2xCH axial), 1.23 (3H, t, CH3) .
Detalles experimentales para la ruta (E)
Ejemplo 17 (2S,3S,4R,5R)-2- ( 6-Ciclopentilamino-purin-9-il ) -5- (5-ciclopropil- [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol
La N' - [6R- ( 6-ciclopentilamino-purin-9-il) -2,2-di etil-tetrahidro- (3aS, 6aS) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxo1-4S-carbonil] -hidrazida de ácido ciclopropanocarboxílico (12 mg) se calentó a 80°C con el reactivo de Lawesson (19 mg) en acetonitrilo (2 ml) durante 8 horas. Se adicionó reactivo de Lawesson adicional (40 mg) , y la mezcla se calentó a 70°C durante 16 horas. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Bondelut) eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 20:80 - 100:0 y acetato de etilo :metanol 98:2 - 95:5, para dar el producto protegido (31 mg) . Este material se trató con ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (0.1 ml) y la solución se dejó reposar a 4°C durante la noche (19 h) . La mezcla se vació en bicarbonato de sodio acuoso, enfriado con hielo (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar una goma incolora. La purificación mediante la CLAP automatizada (perfil del gradiente 30-60% de (ii) durante 20 minutos) dio el compuesto del título (1.33 mg) . CL/EM (Sistema A): Rt 4.0 min Espectro de masas m/z 430 [MH+] .
Detalles experimentales para la ruta (F)
Intermediario 15 Acido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-Isopropilamino-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxo1-4-carboxílico
Una mezcla de ácido (3aS, S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d [ [1, 3] dioxol-4-carboxílico (5.82 g) e isopropila ina (7.27 ml) en isopropanol (20 ml ) se calentó bajo reflujo durante 40 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo resultante se dividió entre acetato de etilo (75 ml) y ácido cítrico (0.5M, 75 ml) . Las capas se separaron, y la fase orgánica se lavó con solución de ácido cítrico (2 x 50 ml) . Los extractos
u?r A orgánicos, combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (80 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como una espuma color café claro (4.49 g) .
CCD Si02 (acetato de etilo) Rf = 0.35
Intermediario 16 Ester metílico de ácido (3aS,4S, 6R, 6aR) -6- (6- 10 Isopropilamino-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxílico
Una mezcla de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6- isopropilamino-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- 15 furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (4.82 g) y 2-etoxi- N-etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina (EEDQ, 3.36 g) en metanol (150 ml) se calentó bajo reflujo durante 60 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la solución se concentró in vacuo y el residuo
resultante se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y solución de ácido cítrico (0.5M, 75 ml ) . La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml) y los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (75 ml ) , se secaron (MgS04) , se
filtraron y se concentraron in vacuo. El residuc
resultante se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano (1:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (3.76 g) . 5 CCD Si02 (acetato de etilo : ciciohexano 1:1) Rf = 0.20.
Intermediario 17 Hidrazida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-Isopropilamino- purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4- 10 d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico
Una mezcla de éster metílico de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-isopropilamino-purin-9-il ) -2,2- dimetil-tetrahidro-furo [3, -d] [1,3] dioxol-4-carboxílico
(3.76 g) e hidrato de hidrazina (1.26 ml) en metanol (140 ml) se calentó bajo reflujo durante 48 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (3.3 g) . Análisis Encontrado: C 51.5; H, 6.5; N, 23.6% C?6H23N704. 0.4EtOAc requiere: C, 51.0; H, 6.4; N, 23.8%
Ejemplo 18 Trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- ( 6-isopropilamino- purin-9-il) -5- ( 5-metil-4H- [ 1 , 2 , ] triazol-3-il) - tetrahidro-furan-3, 4-diol
Una mezcla de hidrazida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-isopropilamino-purin-9-il ) -2, 2- dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxílico (0.5 g) , clorhidrato de etilacetimidato (0.24 g) y trietilamina (0.55 ml) en etanol (10 ml) se calentó bajo reflujo durante 72 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (Merck 9385) , eluyendo con acetato de etilo ¡metanol (9:1), para dar un sólido blanco (0.37 g) , el cual se trató con ácido trifluoroacético (3.6 ml ) y agua (0.36 ml ) ; la mezcla se agitó a 0°C durante 6 horas. La solución resultante se evaporó a sequedad, se adicionó tolueno y la mezcla se evaporó nuevamente a sequedad. El residuo resultante se trituró con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0.41 g) .
R (DMSO) 8.71 (ÍH, s amplio-, NH) , 8.40-8.20 (2H, s + s amplio 2 x CH) , 6.11 (ÍH, d, CH) , 5.00 (ÍH, d, CH) ,
4.73 (1H, t, CH) , 4.44 (2H, t + amplio, 2 xCH) , 2.42 (3H, s, CH3) , 1.27 (6H, d, 2 x CH3)
Análisis Encontrado: C 42.9; H, 4.45; N, 23.5% C15H2oNß03 requiere: C, 43.0; H, 4.4; N, 23.6%
Detalles experimentales para la ruta (G) .
Intermediario 18 6-Cloro-9-[6S- ( 3-ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -2,2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il ] -9H-purina
Una suspensión de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3,4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (4.17 g) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml ) se enfrió bajo nitrógeno a 5°C. A la suspensión se adicionó diisopropiletilamina (4.68 ml). Se adicionó cloruro de pivaloilo (1.65 ml) después de 10 minutos, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió nuevamente a 5°C, se adicionó gota a gota ciclopropilamidoxima (1.47 g) , el baño con enfriamiento se eliminó y la agitación se continuó a 22°C durante 18 horas. El clorhidrato de
"-fe- ****8¡mmi-- . m. i. . . j&_ t^k^?AßJ?SSSh»..
diisopropiletilamina se filtró y se lavó con tetrahidrofurano (100 ml) . El filtrado se calentó a reflujo duranite 10 horas, se enfrió y se concentró íri vacuo para dar un residuo el cual se purificó mediante la cromatogra Lfía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Mega Bondelut), eluyendo con acetato de etilo : ciclohexano (3:1), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.99 g) . CL/EM (Sistema B) : Rt 2.91 min Espectro de masas m/z 405 (MH+) .
Intermediario 19 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6-Cloro-purin-9-il) -5- ( 3-ciclopropil- [1, 2,4] oxadiajzol-5-il) -tetrahidro-furan-3, -diol
Una solución de 6-cloro-9- [ 6S- ( 3-ciclopropil-[1,2,4] oxadia zol-5-il)-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo- [3, 4-d] [ 1, 3] dioxol-4R-il] -9H-purina (1.99 g) en una mezcla fría e ácido trifluoroacético : agua (9:1; 25 ml) se mantuvo a 4°C durante 20 horas. La solución resultante sb basificó en un baño con hielo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml) y los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. El aceite resultante color café se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Mega Bondelut), eluyendo con diclorometano :metanol (10:1) para dar el compuesto del título (1.29 g) como un sólido blanco. CL/EM (Sistema B) : Rt 2.42 min Espectro de masas m/z 365 (MH+)
Ejemplo 19 (2S, 3S, 4R, 5R; -2- (3-Ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -5- [ 6- (2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-fúran-3, 4-diol
A ina solución de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6-cloro-purin-9-il) -5- ( 3-ciclopropil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol (50 mg) en isopropanol (5 ml) se adiciono diisopropiletilamina (0.072 ml) y clorhidrato ie trans- (2S, 2S) -2-aminociclopentanol (37.8 mg) . La mezc..a se calentó a reflujo durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad in vacuo pé.ra dar un residuo el cual se purificó mediante la extracción de fase sólida (cartucho de Varian Mega Bondelut, 5 g, fase unida de aminopropilo, eluyendo Con (i) CHC13, (ii) acetato de etilo : ciclohfexano (1:1), (iii) acetato de etilo, (iv) diclorometano, (v) diclorometano :metanol (20:1), (vi)
J&b?Zr "¡ imsaÉS-''s?¡ j» - &*¡¡á ¡taw .ñ*& 'm diclorometano ¡metanol (10:1) y (vii) metanol para dar el compuesto del título (47.3 mg) . CL/EM (Sistema B) : Rt = 2.37 min Espectro de masas m/z 430 (MH+)
Detalles expérimentales para la ruta (H)
Intermediario 20 Ester etíliqo de ácido 4- [ 9- ( 6S-carboxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-Í1 ) -9H-purin-6-ilam.i|no] -piperidin- 1-carboxílico
Una mezcla de 4-amino-piperidincarboxilato de etilo (1.80 ml), ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il) -2, 2-di etil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [ 1, 3] dioxol-4-carboxílico [2.0 g) y diisopropiletilamina (2.74 ml) se calentó a reflujo en isopropanol (100 ml ) durante 70 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo . Se adicionó agua (100 ml) al residuo y la mezcla se acidificó a pH 4 (ácido cítrico) mezcla se extrajo rápidamente con diclorometano (3 x 50 ml ) y los extractos se secaron
(MgS04) y se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.56 g¡ CL/EM (Sistema B) : Rt = 2.62 min
- ¿¿^&i^? SÉ^á^imíí^ Espectro de masas m/z 477
Intermediario 21 Ester etílico de ácido 4- [ 9- ( 6S-carbamoil-2 , 2-dimetil- 5 tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] d?oxol-4R-il ) -9H- purin-6-ilamino] -piperidin-1-carboxílico
Una solución fría (0°C) de éster etílico de ácido 4-[9- (6S-carboxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) - 10 furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il) -9H-purin-6-ilamino] - piperidin-1-carboxílico (2.56 g) en diclorometano anhidro (50 ml) se trató con trietilamina (0.82 ml) y cloruro de pivaloilo (0.73 ml ) . Se burbujeó amoníaco en la solución durante 70 minutos. La mezcla se evaporó a
sequedad in vacuo para dar un producto crudo, el cual se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 70 ml) . Los extractos se secaron (MgS04) y se concentraror in vacuo para dar el compuesto del título como un solide color naranja pálido (1.97 g) . 20 CL/EM (Sistema B) : Rt = 2.54 min Espectro de masas m/z 476 (MH+)
i i--
Intermediario 22 Ester etílico de ácido 4- [ 9- ( 6R-ciano-2, 2-dimetil- (3aR, 6aR) -tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-il ) -9H- purin-6-ilamino] -piperidin-1-carboxílico
Una solución de éster etílico de ácido 4- [9- ( 6S-carbamoil-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3,4- d] [1,3] dioxo1-4R-Ü) -9H-purin-6-ilamino] -piperidin-1- carboxílico (1.97 g) en acetonitrilo anhidro (40 ml ) se trató con 4-dimetilaminopiridina (1.01 g) . La mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota oxicloruro de fósforo (1.93 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego se calentó a reflujo durante 7 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se evaporó a sequedad in vacuo para dar el producto crudo el cual se disolvió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml) . Los extractos se concentraron in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido naranja pálido (1.91 g) . CL/EM (Sistema A): Rt = 4.09 min Espectro de masas m/z 458 (MH+)
Intermediario 23 Ester etílico de ácido 4-{9- [6R- (N-hidroxicarbamimidoil) -2,2--dimeiti 1-tetrahidro- (3aR , 6aR) -furo [3, 4--d] [1,3] dioxo 1-4R--il]--9H -purin--6--ilamino } piperidin-1-carboxílico
El éster etílico de ácido 4- [ 9- ( 6R-ciano-2, 2-dimetil- (3aR, 6aR) -tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4R-il) -9H-purin-6-ilamino] -piperidin-1-carboxílico (1.0 g) e hidroxilamina (50%; 0.29 ml) se calentaron a reflujo en etanol (25 ml) durante 9 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se concentró in vacuo y el residuo se co-evaporó en tolueno (50 ml) para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (1.25 g) . CL/EM (Sistema A): Rt = 3.82 min Espectro de masas m/z 490 (MH+)
Intermediario 24 Ester etílico de ácido 4- { 9- [ 6R- (5-ter-butil- [1,2, 4]oxadiazol-3-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4R-Í1 ] -9H-purin-6-ilamino } -piperidin-1-carboxilico
El éster etílico de ácido 4-{9-[6R-(N-hidroxicarbamimidoil) -2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) - furo [3, 4-d] [1,3] dioxo1-4R-Í1] -9H-purin-6-ilamino } - piperidin-1-carboxílico (1.0 g) se agitó con ácido piválico (15 ml) y anhídrido piválico (0.49 ml ) a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se calentó a reflujo durante 9 horas. Después del enfriamiento, el residuo se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 ml) . Los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. Al residuo se adicionó éter dietílico (100 ml ) . Se formó un precipitado color café y se filtró, y el filtrado se concentró ín vacuo para dar un producto crudo. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Mega Bondelut) eluyendo con acetato de etilo dio el compuesto del título como un aceite color naranja pálido (0.360 g) . CL/EM (Sistema B) : Rt = 3.13 min Espectro de masas m/z 557 (MH+)
Ejemplo 26 Ester etílico de ácido 4- { 9- [ 5R- ( 5-ter-butil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2R-Í1] -9H-purin-6-ilamino} -piperidin-1-carboxílico
Una solución de éster etílico de ácido 4-{9- [6R- (5-ter-butil- [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il ) -2, 2-dimeti1-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-i1 ] -9H-purin-6-ilamino} -piperidin-1-carboxílico (360 mg) en una mezcla fría de ácido trifluoroacético : agua (9:1; 5 ml) se enfrió a 0°C durante 20 horas. La solución resultante se neutralizó con una solución saturada enfriada con hielo de bicarbonato de sodio (70 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo. La clap preparativa se llevó a cabo en una columna Supelcosil LC-ABZ (tamaño 21.2 mm x 10 cm) operando a 8 ml/min (los eluyentes fueron A: 0.1% de ácido trifluroacético/agua, B: 0.01% de ácido trifluoroacético en acetonitrilo/agua 95:5) (perfil del gradiente 15 - 95% de B durante 25 minutos) para dar el compuesto del título como un sólido blancc (6.9 mg) . CL/EM (Sistema B): Rt = 2.76 min Espectro de masas m/z 517 (MH+)
Detalles experimentales para la ruta (I)
Intermediario 25 Metoxi-metil-amida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxílico
áfS Mj í S-Si»-. Xf3ütamj.'- y&?¿, mCi, .
El ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -metoxi-2, 2-dimetil- tetrahidro-furo- [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (11 g) se disolvió en diclorometano (100 ml) y carbonildiimidazol (8.47 g) se adicionó gota a gota 5 durante 10 minutos a 22°C y la solución se agitó a 22°C durante 0.5 horas. Se adicionó el clorhidrato de N, 0- dimetilhidroxilamina (12.5 g) en agua (50 ml) y se adicionó hidróxido de sodio ION (20 ml) , y la solución se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) . Los extractos
de diclorometano se secaron (Na2S04) y se filtraron, y la solución se adicionó a la solución anterior. Después de la agitación durante 3 días, la solución se lavó con ácido cítrico 0.5M (200 ml ) , 8% de bicarbonato de sodio (200 ml), se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para
dar el compuesto del título como un aceite incoloro (14.2 g) . CCD: Si02 (éter) Rf = 0.33.
Intermediario 26 20 1- (6R-Metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aS, 6aR) -furo [3,4- d] [1,3] dioxol-4S-il) -4, 4-dimetil-pent-2-in-l-ona
La 3, 3-dimetil-l-butina (10 g) en THF (90 ml ) se adicionó lentamente a una solución 0.3M de cloruro de
metilmagnesio en THF (50 ml ) bajo nitrógeno a 0-5°C, y
se agitó a 0-5°C durante 5 horas. La metoxi-metil-amida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetil- tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (14.17 g) se adicionó en THF (20 ml) durante 20 minutos a 0-5°C, y la solución se agitó a 0-5°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 30% de cloruro de amonio (150 ml) y ácido clorhídrico 2M (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Las fases orgánicas, combinadas se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo, y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre sílice (150 g) eluyendo con ciclohexano-éter dietílico (2:1) para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (4.01 g) . CCD: Si02 (éter) Rf = 0.55
Intermediario 27 1- (6R-Metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3as, 6aR) -furo [3,4- d] [l,3]dioxol-4S-il)-4, 4-dimetil-pentano-l , 3-diona-3- oxima
La 1- ( 6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aS, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4S-il) -4 , 4-dimeti1- pent-2-in-l-ona (573 mg) se disolvió en metanol (6 ml) y se adicionó 50% de hidroxilamina acuosa (0.19 ml ) .
Después del reposo a 23°C durante 5 horas, la solución se concentró in vacuo, 'ée diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml ) . Los extractos se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para dar el 5 compuesto del titulo como un aceite incoloro (0.635 g) . CCD: Si02 (ciclohexano-Et20 3:2) Rf = 0.16
Intermediario 28 Ester 4R-acetoxi-2S- ( 3-ter-butil-isoxazol-5-il ) -5- 10 metoxi-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
La 3-oxima de 1- ( 6R-metoxi-2, 2-dimetil- tetrahidro- (3aS, 6aR)-furo[3, 4-d] [1, 3] dioxol-4S-il) -4 , 4- dimetil-pentano-1 , 3-diona (632 mg) se disolvió en
metanol (15 ml ) y se adicionó ácido clorhídrico concentrado (1 ml) . La solución resultante se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas, se enfrió y se evaporó in vacuo . El residuo se disolvió en piridina (10 ml) y 4-dimetilaminopiridina (1 mg) y se
adicionó anhídrido acético (2 ml) . La solución se dejó reposar a 22°C/3h, y los solventes se eliminaron in vacuo . El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) , se lavó con 8% de bicarbonato de sodio (50 ml) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para dar el
compuesto de título como una goma color amarillo pálido (575 mg) . Espectro de masas m/z 342 (MH+)
Intermediario 29 Ester 4R-acetoxi-5S- ( 3-ter-butil-isoxazol-5-il ) -2R- (6- cloro-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
Se calentaron 6-cloropurina (1.36 g) , tolueno (20 ml) y hexametildisilazano (10 ml) bajo reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas, se enfriaron y se evaporaron in vacuo . El residuo se co-evaporó con tolueno seco (12 ml) y se tomó en acetonitrilo (20 ml) y éster 4R- acetoxi-2S- ( 3-ter-butil-isoxazol-5-il ) -5-metoxi- tetrahidrofuran-3R-ílico de ácido acético (1.01 g) y se adicionó triflurometanosulfonato de trimetilsililo (1.8 ml), y la solución se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 5 horas. La solución se enfrió y se vació en 8% de bicarbonato de sodio (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml ) . Los extractos se combinaron, se secaron (Na2S04) y se evaporaron ?n vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografíi con evaporación instantánea sobre sílice (200 g)
eluyendo con ciclohexano-éter (1:1-1:4) para dar el compuesto del título como una espuma incolora (0.953 g) . CL/EM (sistema A) Rt = 4.35 minutos.
Ejemplo 27 (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-ter-Butil-isoxazol-5-il ) -5- [6- (2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamina) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol
El éster 4R-acetoxi-5S- ( 3-ter-butil-isoxazol- 5-il) -2R- ( 6-cloro-purin-9-il) -tetarhidro-furan-3R-ílito de ácido acético (70 mg) y clorhidrato de trans- ( ÍS, 2S) -2-aminociclopentanol (62 mg) se disolvieron en isopropanol (10 ml) y se adicionó diisopropiletilamina (0.16 ml), y la solución se calentó bajo reflujo durante 17 horas. El solvente se evaporó i n vacuo y el residuo se disolvió en amoníaco metanólico, saturado (7 ml) y se dejó reposar durante 3 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía sobre sílice (5 g) eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1). La purificación adicional mediante la CLAP autopreparativa dio el compues t o del tí t ul o como una goma incolora (40 mg) . CL/EM (sistema A): Rt = 3.81 min. Espectro de masas: m/z 445 (MH+) Ejemplo 28 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (3-ter-Butil-isoxazol-5-il) -5- [6- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro- furan-3, 4-diol 5 El éster 4R-acetoxi-5S- (3-ter-butil-isoxazol- 5-il) -2R- (6-cloro-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (70 mg) y el clorhidrato de 4- a inotetrahidropirano (62 mg) se disolvieron en
isopropanol (10 ml) y se adicionó di-isopropiletilamina (0.16 ml) , y la solución se calentó bajo reflujo durante 17 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en amoníaco metanólico, saturado (7 ml) y se dejó reposar durante 3 horas. El solvente se eliminó in. 15 vacuo y el residuo se purificó mediante la extracción de fase sólida (cartucho de gel de sílice unido con aminopropilo Varian Bondelut) , eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1). La purificación adicional mediante la CLAP autoprep. dio el compuesto del titulo como una
goma incolora (31 mg) . CL/EM (sistema A): Rt = 3.78 min. Espectro de masas: m/z 445 (MH+)
Detalles experimentales para la ruta (J) 25
.mmjz,; ' *,3U*.Í* .-. -- &w-.mttÉmt&aa amtt?a~*. •<»». .. .ft., µ ! ' --? ---»^i^:^aa-^^áifeis ?-• >»&«*»».. . . .WÁSZ... . .
Intermediario 30 (E) -3-Dimetilamino-1- ( 6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aS, 6aR) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4S-Í1 ) -propenona
La 1- ( 6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aS, 6aR) -furo[3, 4-d] [1, 3] diox-4S-il) -etanona (0.62 g) se disolvió en tolueno (25 ml) y se adicionó dimetil acetal de dimetilformamida (5 ml) y la solución se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre sílice (30 g) eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como una goma amarilla (0.102 g) . Espectro de masas: m/z 272 (MH+)
Intermediario 31 5- (6R-Metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4- d] [1, 3]dioxol-4R-il) -lH-pirazol
La (E) -3-dimetilamino-1- ( 6R-metoxi-2, 2- dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol- S- il) -propenona (102 mg) se disolvió en metanol (15 ml ) y se adicionó hidrato de hidrazina (0.5 ml) y la solución se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. Los solventes
se eliminaron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico para dar el compuesto del título como una goma incolora (47 mg) . •5 Espectro de masas: m/z 241 (MH+)
Intermediario 32 Ester 4R-acetoxi-2R- ( l-acetil-lH-pirazol-3-il) -5R-metoxi-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
El 5- ( 6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro-(3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [ 1 , 3 ] dioxol-4R-il ) -lH-pirazol (1.66 g) se disolvió en metanol (120 ml), se trató con ácido clorhídrico concentrado (1 ml), se calentó bajo reflujo durante 22 horas, se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo se disolvió en piridina (80 ml), se adicionó anhídrido acético (4 ml) y la solución se dejó reposar durante 3 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se tomó en acetato de etilo (200 ml) y se lavó sucesivamente con ácido cítrico 0.5M (100 ml), 8% de bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml) . La fase orgánica se secó (Na2S04), se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-éter dietílico (2:1-1:1) para dar el compuesto del título como una goma incolora (646 mg) . Espectro de masas: m/z 327 (MH+) , 344 (MNH4+)
Intermediario 33 Ester 4R-acetoxi-5R- ( l-acetil-lH-pirazol-3-il ) -2R- (6-cloro-purin-9-il) tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
La 6-cloropurina (1 g) se suspendió en tolueno
(40 ml), se adicionó hexametildisilazano (10 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento, los solventes se evaporaron in vacuo seguido por la co-evaporación con tolueno (10 ml) . El residuo se disolvió en acetonitrilo seco (40 ml), se adicionaron el éster 4R-acetoxi-2R- ( 1-acetil-lH-pirazol-3-il) -5R-metoxi-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (645 mg) , DBU (1 ml ) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1 ml), y la solución resultante se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. La solución fría se vació en 8% de bicarbonato de sodio
(150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml ) .
Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) y se evaporaron in vacuo para dar una mezcla la cual se purificó mediante la cromatografía con evaporación 17
instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con éter- ciclohexano (3:1) para dar el compuesto del título (42 mg) . Espectro de masas: m/z 449/451 (MH+)
Intermediario 34 (2R, 3R, 4S, 5R) -2- ( 6-Cloro-purin-9-il ) -5- (2H-pirazol-3- il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol
El éster 4R-acetoxi-5- ( l-acetil-lH-pirazol-3- il) -2R- ( 6-cloro-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (42 mg) se disolvió en metanol (3 ml ) y se enfrió a 0°C. Se adicionó ter-butilamina (0.2 ml) y la solución se dejó reposar durante 25 minutos a 0°C. Los
solventes se eliminaron in vacuo para proporcionar el compuesto del título (35 mg) . Espectro de masas: m/z 323/325 (MH+)
Ejemplo 29 20 (2R, 3R, 4S, 5R) -2- (2H-Pirazol-3-il ) -5- ( 6-tetrahidro-piran- 4-ilamino-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol
El (2R, 3R, 4S, 5R) -2- ( 6-cloro-purin-9-il) -5- (2H-- pirazol-3-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol (35 mg) se
disolvió en isopropanol (3 ml ) , se adicionaron la N,N-
di-isopropiletilamina (0.12 ml) y clorhidrato de tetrahidro-piran-4-ilám na (46 mg) , y la solución resultante se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. El solvente se eliminó in vacuo, el 5 residuo se disolvió en metanol (10 ml) , y se adicionó 8% de bicarbonato de sodio (3 ml) , seguido por gel de sílice (3 g) . Los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se adicionó a una columna con evaporación instantánea de gel de sílice empaquetada en
diclorometano. La elución con diclorometano-metanol (4:1) dio el compuesto del título como una goma viscosa, clara (5.2 mg) . CL/EM (sistema A): Rt = 3.34 min. Espectro de masas: m/z 388 (MH+) 15 Detalles experimentales para la ruta (K)
Intermediario 35 Metoxi-metil-amida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- (6- 20 cloropurin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4- d] [ 1, 3] dioxol-4-carboxílico
El ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- (6-cloro-purin-9- il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4- 25 carboxílico (35.88 g) se disolvió en diclorometano (300
ml) y se trató con 1 , 1' -carbonildiimidazol (20.5 g) con enfriamiento con hielo. La solución se agitó a 22°C durante 1 hora, se adicionaron el clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (12.3 g) y piridina (15 ml ) , y la agitación se continuó a 22°C durante 24 horas. La solución se lavó con ácido cítrico 0.5M (250 ml ) y 8% de bicarbonato de sodio (200 ml) , se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo . El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (26.4 g) . CL/EM (sistema A): Rt = 3.77 min. Espectro de masas: m/z 384/386 (MH+)
Intermediario 36 Metoxi-metil-amida de ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -2, 2-dimetil-6- (6-tioxo-l, 6-dihidro-purin-9-il) -tetrahidro-furo [3,4-d] [ 1, 3] dioxol-4-carboxílico
La metoxi-metil-amida de ácido
(3aS, S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il ) -2, 2-dimeti1-tetrahidro-furo [3, 4-d] [ 1 , 3 ] dioxido-4-carboxílico (23.3 g) se suspendió en etanol (250 ml) y se trató con sulfuro ácido de sodio (10 g) . La mezcla se agitó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas, se enfrió y se evaporó in vacuo. El residuo en agua (250 ml ) se acidificó con ácido ítrico 0.5M (aproximadamente 40 ml), se filtró y el solido filtrado se lavó con agua
(250 ml) e isopropanol (100 ml) y se secó in vacuo para 5 dar el compuesto del título como un sólido amarillo
(16.3 g) . CL/EM (sistema A): Rt = 3.53 min. Espectro de masas: m/z 382 (MH+)
Intermediario 37 {9- [6R- (5-ter-Butil-2H-pirazol-3-il) -2, 2-dimeti1- tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il] -9H- purin-6-il }-ciclopentilamina
La metoxi-metil-amida de ácido
(3aS, 4S, 6R, 6aR) -2, 2-dimeti1-6- (6-tioxo-l, 6-dihidro- purin-9-il) -tetrahidro-furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4- carboxílico (1 g) se disolvió en N, N-dimetilformamida (DMF) (25 ml) con calentamiento y se filtró mientras se calentaba. El filtrado se trató con diisopropiletilamina (0.5 ml) y resina Merrifield (forma de clorometilo, 2 g, 0.8 mmoles/g, 1% reticulado) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se filtró y la resina filtrada se lavó con DMF (2 x 15 ml ) , diclorometano (2 x 15 ml ) y éter (3 x 15 ml) . La resina
ia,z^, «j» ^< tte<« anterior se adicionó a una solución de cloruro de 3,3- dimetil-1-butinilmagnesio (preparado mediante el tratamiento de 3, 3-dimetil-l-butina [2 ml] con cloruro de metil magnesio 3. OM en tetrahidrofurano (THF) [4 ml ] en THF [25 ml ] a 22° durante 17 horas) en THF a 0-5°C, y la mezcla se agitó a 0-5° durante 6 horas. Se adicionaron ácido clorhídrico 2M (6 ml) y THF (12 ml), y después de 10 minutos de agitación, la resina se filtró y se lavó con THF (2 x 15 ml ) y éter (2 x 15 ml ) . La resina se resuspendió en DMF (25 ml) , se adicionó hidrato de hidrazina (2 ml) , y la mezcla se agitó durante 17 horas. La mezcla se filtró, se lavó con DMF (30 ml) , diclorometano (2 x 10 ml) y éter (3 x 10 ml) , se suspendió nuevamente en diclorometano (15 ml ) , se trató con ácido 3-cloroperoxibenzoico (57-81%, 0.50 g) y se sacudió a 22°C durante 17 horas. La resina se filtró y se lavó con diclorometano (3 x 10 ml) y éter (2 x 10 ml) . El residuo en THF (10 ml) se trató con ciclopentilamina (88 1) y di-isopropiletilamina (0.16 ml), y la mezcla se agitó a 22°C durante 17 horas. La mezcla se filtró, se lavó con THF-metanol (3:1, 2 x 10 ml ) y el filtrado y los lavados se evaporaron in vacuo. La purificación mediante la CLAP preparativa, automatizada dio el compuesto del título (20 mg) . CL/EM (sistema A): Rt = 4.48 min.
- Espectro de masas: m/z 468 (MH+)
Ejemplo 30 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 5-ter-Butil-2H-pirazol-3-il ) -5- (6- ciclopentilamino-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3 , 4-diol
La {9- [6R- (5-ter-butil-2H-pirazol-3-il) -2,2- dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxo1-4R- il] -9H-purin-6-il } -ciclopentilamina (20 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético-agua (9:1, 4 ml ) y la mezcla se dejó reposar a 0-5°C durante 17 horas. La solución se evaporó in vacuo (temperatura del baño <30°C) y se enfrió rápidamente con carbonato de sodio 2M (15 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) , los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Bondelut), eluyendo con acetato de etilo-metanol (9:1), para dar el compuesto del titulo como una goma clara (19 mg) . CL/EM (sistema A): Rt = 4.0 min. Espectro de masas: m/z 428 (MH+)
Detalles experimentales para la ruta (L)
Intermediario 38 3-Etil-5- (6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1,3] dioxol-4S-il) -isoxazol
A una mezcla con agitación de 4R-etinil-6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1, 3] dioxol [lit. co pd. ; ref: Hel v. Chim . Ac ta 1980, 63 1181-1189] (0.271 g) e isocianato de fenilo (0.328 ml) en tolueno seco (1.5 ml) bajo nitrógeno, se adicionó una mezcla de 1-nitropropano (0.134 ml) y trietilamina
(0.038 ml ) en tolueno seco (1 ml) durante 5 minutos. Se formó lentamente un precipitado durante la adición. La mezcla resultante se calentó entre 73°C a 82°C durante
18 horas. La mezcla de reacción fría se filtró a través de gel de sílice, se lavó bien con éter y luego 40% de acetato de etilo - ciciohexano. La remoción del solvente in vacuo dio un sólido color café claro (0.487 g) el cual se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 20:80-30:70, para dar el compuesto del título como un aceite claro (0.329 g) .
CCD (ciclohexano-acetato de etilo 3:2) Rf = 0.49.
Intermediario 39a Ester 4R, 5S-diace:toxi-2S- (3-etil- isoxazol- 5-il) -tetrahid.ro-furan -3R--ílico de ácido acético e Intermediario 39b Ester 4R, 5R-diacetoxi-2S- (3- etil-isoxazol- 5-il) -tet:rahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
Una solución de 3-etil-5- ( 6R-metoxi-2, 2- dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3]dioxol-4S- il) isoxazol (0.355 g) en una mezcla de ácido trifluoroacético (5 ml) y agua (0.05 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas y luego se evaporó in vacuo. El residuo se hizo azeótropo con tolueno (x3), se disolvió en diclorometano seco (10 ml) bajo nitrógeno, y se enfrió a 0°C. Se adicionaron la 4-(N,N- dimetilamino) piridina (0.048 g) , trietilamina (8.3 ml) seguido por anhídrido acético (2.49 ml ) . La mezcla se agitó a 0°C a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se evaporó in vacuo para dar un líquido color café (1.34 g) . La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 20:80- 40:60, dio el éster 4R, 5S-diacetoxi-2S- (3-etil-isoxazol- 5-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (0.192 g) como un aceite color café claro, seguido por éster 4R, 5R-diacetoxi-2R- ( 3-etil-isoxazol-5-il) -tetrahidro-
furan-3R-ílico de ácido acético (0.16 g) como un aceite color café claro.
Intermediario 39a Si02 CCD (Ciclohexano-acetato de etilo 5 3:2) , Rf = 0.28
Intermediario 39b Si02 CCD (Ciclohexano-acetato de etilo 3:2) , R£ = 0.22
Intermediario 40 Ester 4R-acetoxi-2R- (2, 6-dicloro-purin-9-il) -5S- (3-etil- isoxazol-5-il) -tetrahidro-furan-3R-ilico de ácido acético
A una mezcla de éster 4R, 5S-diacetoxi-2S- ( 3- etil-isoxazol-5-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético y éster 4R, 5R-diacetoxi-2S- (3-etil-isoxazol-5- il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (0.909 g) en acetonitrilo seco (5 ml) a temperatura ambiente bajo
nitrógeno se adicionó 2, 6-dicloropurina (0.779 g) , DBU (0.692 ml) seguido por triflato de trimetilsililo (0.99 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se enfrió rápidamente con solución acuosa, saturada de bicarbonato de sodio (30 ml) . La extracción
con acetato de etilo (3 x 40 ml ) dió un líquido color
café (3.54 g) . La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo: ciciohexano 40:60-50:50, dió el compuesto del título como una espuma blanca, cremosa (0.798 g) .
CCD Si02 (Ciclohexano-acetato de etilo 2:3), Rf = 0.25.
Intermediario 41 Ester 4R-acetoxi-2R- [2-cloro-6- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5S- (3-etil-isoxazol-5-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético
El éster 4R-acetoxi-2R- (2, 6-dicloro-purin-9-il) -5S- (3-etil-isoxazol-5-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (151 mg) , (S) -fenilalaninol (53 mg) y diisopropiletilamina (67 1) se disolvieron en isopropanol (2 ml) y se calentaron a 50°C durante 7.5 horas. El solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto del título crudo como una goma clara (260 mg) . CL/EM (sistema ) : Rt = 4.63 mm. Espectro de masas: m/z 585/587
Ejemplo 31 (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [6- ( lS-hidroximetil-2-fenil-etila ino ) -2-metoxi-purin-9-il) -5- (3-etil-isoxazol-5-il ) -tetrahidrofuran-3, 4-diol El éster 4R-acetoxi-2R- [2-cloro-6- (1S- hidroximetil-2-fenil-etilamino) -purin-9-il] -5S- (3-etil- isoxazol-5-il) -tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (259 mg) se adicionó a 25% de metóxido de sodio 5 en metanol (4 ml) y la mezcla se agitó a 22°C durante 8 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol (10:1) para dar el compuesto del título 10 como una goma color amarillo pálido (101 mg) . CL/EM (sistema A): Rt = 4.04 min. Espectro de masas: m/z 497 (MH+)
Detalles experimentales para la ruta (M) 15 Intermediario 42 Acido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -2, 2-dimetil-6- (6-oxo-l, 6-dihidro- purin-9-il) -ciclopenta [1,3] dioxol-4-carboxílico
El permanganato de potasio (3.0 g) y el hidróxido de potasio (1.0 g) en agua (60 ml ) se agitaron conjuntamente a temperatura ambiente durante la noche y la solución luego se enfrió a 0°C. La [3aS-(3a ,4 ,6 ,6a ) ] 1, 9-dihidro-9- [ tetrahidro-6- (hidroximetil) -2, 2- 25 dimetil-4H-ciclopenta-l, 3-dioxol-4-il ] -6H-purin-6-ona
ft j-atfc.-*- Jt?aSu*»!»». , S«Mlmm' ÍmmS^^^.£tl ^íSiáS&íí^í.i'lí^lm * a, £%¿t^^Ka^Ít ^-i¿S»&&.^ áji¡fc^ ?¿-t^^Z „. V» , m- „- ata «a£¡? . ia t JH-fej&S. < (2.92 g) se adicionó lentamente tal que la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo bajo de 5°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, luego se enfrió a 0°C y se trató con metabisulfito de 5 sodio (4.2 g) . Se adicionó cautelosamente ácido clorhídrico (5M) para ajustar el pH a aproximadamente 3.5. La solución se almacenó a 4°C durante la noche y el precipitado resultante se colectó, se lavó con agua fría y se secó in vacuo. El compuesto del título se obtuvo 10 como un sólido blanco (1.82 g) .
Espectro de masas: m/z 321 (MH+)
Intermediario 43 15 6-Cloro-9-[2, 2-dimet?l-6S- ( 3-ciclopropil- [l,2,4]oxadiazol-5-il) -tetrahidro- (3aS, 6aR) -ciclopenta- [1, 3] dioxol-4R-Í1] -9H-pu ina
El ácido (3aS, 4S, 6R, 6aR) -2, 2-dimetil-6- (6-oxo- 20 1, 6-dihidro-purin-9-il) -ciclopenta [ 1,3] dioxo1-4- carboxílico (118 mg) en cloroformo anhidro (4.5 ml) se calentó a reflujo con dimetilformamida (29 1) y cloruro de tionilo (108 1) durante 4 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente y los 25 reactivos en exceso se eliminaron por evaporación y el
residuo se tomó en cloroformo anhidro (1.5 ml) . La mezcla se adicionó a una solución fría (0°C) de ciclopropilamidoxima (110 mg) y piridina (41 1) en cloroformo (2.5 ml ) . La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice) , eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (40:60) . En la evaporación, se obtuvo el compuesto del título como una goma incolora (56 mg) .
Espectro de masas: m/z 403 (MH+)
Intermediario 44 (IR, 2S, 3R, 5S) -3- ( 6-Cloro-purin-9-il ) -5- (3-ciclopropil- [l,2,4]-oxadiazol-5-il) -ciclopentano-1 , 2-diol
La 6-Cloro-9- [2, 2-dimetil-6S- ( 3-ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro- (3aS, 6aR) - ciclopenta [1, 3] dioxol-4R-il] -9H-purina (50 mg) se trate con ácido trifluoroacético-agua fríos 0°C (2 ml; 9:1). La mezcla se almacenó a 4°C durante la noche y se evaporó a sequedad. El compuesto del título se obtuve como una goma incolora (60 mg) .
Espectro de masas m/z 363 (MH+)
Ejemplo 32 (ÍS, 2R, 3S, 5R) -3- ( 3-ciclopropil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -5- [2S-hidroxi-ciclopent- (S) - lamino-purin-9-il ] - ciclopentano-1, 2-diol
El (IR, 2S, 3R, 5S) -3- ( 6-cloro-purin-9-il ) -5- (3- ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -ciclopentan-1, 2-diol (57 mg) en isopropanol (5 ml) se trató con clorhidrato de trans- (ÍS, 2S) -2-aminociclopentanol (34 mg) y diisopropiletilamina (85 µl) a temperatura de reflujo durante la noche. El solvente en exceso se evaporó y el residuo se purificó mediante la clap preparativa, automatizada. El compuesto del título se obtuvo como un vidrio casi incoloro (15 mg) .
CL/EM (sistema C) : Rt = 2.4 min.
Espectro de masas m/z 428 (MH+)
Detalles experimentales para la ruta (N)
Intermediario 45 {9-{ (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [3- (ter-butil) -1,2, 4-oxadiazol-5- il]-2, 2-dimeti1tetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il } -6- (1H-1,2, 3-benzotriazol-l-iloxi) -9H-purina
A una solución de ácido ( 3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3,4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (10 g) en dimetilformamida (200 ml) se adicionó 1-hidroxibenzotriazol (3.96 g) y clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etil-carbodiimida (5.62 g) . Se adicionó t-butilacetamidoxima (3.40 g) en dimetilformamida (30 ml) y la mezcla se agitó a 20°C durante 24 horas bajo nitrógeno. La mezcla luego se calentó a 70°C durante 36 horas adicionales. La mezcla resultante luego se enfrió a 20°C, se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (300 ml) , se secaron (MgS04), se evaporaron a sequedad in vacuo y se trituraron con éter para dar un sólido amarillo (11.08 g) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano (3:7), dió el compuesto del título (4.75 g) como un sólido blanco.
CL/EM (Sistema C) : Rt = 3.46 min. Espectro de masas: m/z 520 [MH+] Intermediario 46: 9-{ (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [3- (ter-butil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il]-2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il } -N-isobutil-9H-purin-6-amina
A una solución de 9- { (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [3- ( ter-butil) -1,2, 4 -oxadiazol-5-il] -2,2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il } -6- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-l-iloxi) -9H-purina (50 mg) en sulfóxido de dimetilo (0.4 ml ) se adicionó diisopropiletilamina (0.1 ml) e isobutilamina (0.038 ml) . La mezcla se agitó a 20°C durante 16 horas bajo nitrógeno. La mezcla luego se evaporó a sequedad in vacuo para dar un residuo que se purificó mediante la CLAP preparativa, automatizada para dar el compuesto del titulo (14 mg) como un compuesto blanco. CL/EM (sistema C) : Rt = 3.38 Espectro de masas: m/z 458 [MH+]
Ejemplo 45 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-butil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] -5-[ 6- (isobutilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol A una solución de 9- { (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [ 3- (ter-butil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il] -2,2- dimetiltetrahidrofuro[3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il } -N- isobutil-9H-purin-6-amina (14 mg) en una mezcla fría de ácido trifluoroacético : agiía (9:1; 1 ml ) se mantuvo a 4°C durante 18 horas. La solución resultante se basificó en un baño con hielo con bicarbonato de sodio acuoso, saturado (20 ml) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml), los extractos se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (7.66 mg) como un sólido blanco.
CL/EM (Sistema C) : Rt = 2.85 min. Espectro de masas: /z 418 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (O)
Intermediario 47: 9-{ (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [3- (ter-butil) -1,2, 4-oxadiazol-5- il]-2, 2-dimetiltetrahidrofuro[3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il } -N- (2, 4-difluorofenil) -9H-purin-6-amina
La 9-{ (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [3- (ter-butil) -1,2,4- oxadiazol-5-il]-2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3,4- d] [1, 3]dioxol-4-il}-6- (1H-1,2, 3-benzotriazol-l-iloxi) -
,?
9H-purina (50 mg) se disolvió en 2 , 4-difluoroanilina (0.4 ml) y la mezcla se calentó a 80°C durante 96 horas. La mezcla luego se enfrió a 20°C y se dividió entre diclorometano (25 ml) y ácido clorhídrico 1 M (15 ml) . La fase acuosa, separada se extrajo adicionalmente con diclorometano (1 x 25 ml) y los extractos orgánicos, combinados se evaporaron a sequedad in vacuo . La purificación mediante la CLAP preparativa, automatizada dió el compuesto del título (18.3 mg) como una goma color púrpura obscuro.
CL/EM (Sistema C) : Rt = 2.85 min. Espectro de masas: m/z 418 [MH+]
Ejemplo 49 (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-butil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] -5- [6- (2, 4-difluoroanililo) -9H-purin-9-il ] tetrahidrofuran- 3, 4-diol
Una solución de 9- { (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [3- (ter- butil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il] -2,2- dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-il } -N- (2,4- difluorofenil) -9H-purin-6-amina (18.3 mg) en una mezcla fria de ácido trifluoroacético : agua (9:1; 1 ml) se mantuvo a 4°C durante 18 horas. La solución resultante
se basificó en un baño con hielo con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) , se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml) , los extractos se secaron (MgS04) y se evaporaron a sequedad in va cuo para dar el compuesto del titulo (14.3 ing) como un sólido de color púrpura .
CL/EM (Sistema C) : Rt = 3.03 min. Espectro de masas: Í?/Z 474 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (P)
Intermediario 48: (3aR, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-9H-purin-9-il ) -N- (2-hidroxipropil) -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [ 1, 3] dioxol-4-carboxamida
Se adicionó cloruro de tionilo (4.3 ml) a una solución agitada de ácido ( 3aS, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [ 1 , 3] dioxol-4-carboxílico (10.0 g) , en cloroformo (100 ml ) . La mezcla se calentó a temperatura de reflujo bajo nitrógeno durante 60 minutos. Después del enfriamiento a 20°C el solvente se eliminó in vacuo y el residuo se hizo azeótropo con tolueno (2 x 50 ml ) . Una suspensión del residuo en cloroformo (50 ml) se adicionó gota a gota a una velocidad igual con una solución de 1-amino- 2-propanol (2.3 ml) y diisopropiletilamina (5.1 ml ) en cloroformo (50 ml ) durante 10 minutos a cloroformo (50 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 20°C durante 18 horas. El amortiguador de fosfato (pH 6.5, 100 ml) se adicionó y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con cloroformo (50 ml) . Las capas de cloroformo, combinadas se secaron con sulfato de sodio y el solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto del título como una espuma blanca (6.63 g) .
Espectro de masas: m/z 398 [MH+]
Intermediario 49: (3aR, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-9H-purin-9-il ) -2 , 2-dimetil-N- (2-oxopropil) tetrahidrofuro [3, 4-d] [l,3]dioxol-4- carboxamida
A una mezcla de (3aR, 4S, 6R, 6aR) -6- ( 6-cloro-9H- purin-9-il) -N- (2-hidroxipropil) -2, 2- dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxamida (6.60 g) y tamices moleculares 4Á en polvo (10 g) en diclorometano (165 ml ) a 0°C, se adicionó ácido acético (3.0 ml) seguido por la adición porción a porción de
dicromato de piridinio (9.36 g) . La mezcla se agitó a 0°C durante 15 minutos y luego a 20°C durante 2 horas. Se adicionó isopropanol (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se adicionaron gel de sílice (Merck 9385, 9.9 g) y acetato de etilo (165 ml ) y la reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. La mezcla se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (300 ml) . El filtrado se evaporó in vacuo para dar un sólido color café. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano :metanol (100:3) dió una espuma color café claro. La purificación adicional mediante la cromatografía sobre gel de sílice (Merck 9385) , eluyendo con acetato de etilo seguido por acetato de etilo-metanol (100:2) dió el compuesto del título como una espuma blanca (4.6 g) . CCD Si02 (acetato de etilo :metanol 100:20) Rf = 0.4.
Detalles experimentales para la ruta (Q)
Intermediario 50: (3aR, 4S, 6R, 6aR) -N- ( 2-hidroxibutil ) -6-metoxi-2, 2-di etiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxo1-4-carboxamida A una solución de ácido furo [3, 4-d] -1 , 3- dioxol-ß-D ribofuranosa (5.0 g) en diclorometano (50 ml) se adicionó diimidazol de carbonilo (4.83 g) , la mezcla se agitó durante 20 minutos a 20°C y se adicionó 1- amino-2-butanol (2.45 g) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno, a 20°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con éter (50 ml) y se lavó con una solución de ácido cítrico saturado (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso, saturado (100 ml). Las capas se separaron y las capas orgánicas se concentraron in vacuo; el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 1:1, para dar el compuesto del título como una goma clara (3.81 g) .
Espectro de masas: m/z 290 [MH+]
Intermediario 51 (3aR, 4S, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetil-N- (2- oxobutil) tetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-carboxamida
A una solución de (3aR, 4S, 6R, 6aR) -N- (2 - hidroxibutil) -6-metoxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4- d] [ 1 , 3] dioxol-4-carboxamida (3.81 g) en diclorometano anhidro (115 ml ) , que contiene tamices moleculares 4Á en
polvo (5.7 g) a 0°C, bajo nitrógeno, se adicionaron ácido acético (2.59 ml) y dicromato de potasio (7.93 g) , porción a porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos y a 20°C durante 2 horas adicionales. La mezcla se enfrió rápidamente con isopropanol (40 ml) y se agitó durante 30 minutos, se adicionaron gel de sílice (Merck 9385) (40 g) y acetato de etilo (100 ml) , y la mezcla se agitó durante 30 minutos más. Esta mezcla se filtró a través de un adyuvante de filtración harborlite®' y el filtrado se concentró in va cuo para dar un producto crudo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 2:1 para dar el compuesto del titule (1.91 g) rmn aH d 7.405 (ÍH, t amplio, -NH) , 5.125 (ÍH, s amplio, CH) , 5.095 (ÍH, dd, CH) , 4.655 ( ÍH, s amplio, CH) , 4.565 (ÍH, d, CH) , 4.155 (2H, m, CH2), 3.555 (3H, s, OMe) , 2.505 (2H, q, CH2) , 1.505 (3H, s, -Me), 1.355 (3H, s, -Me), 1.105 (3H, t, -CH3)
Intermediario 52 : 2- [ (3aR, S, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-il] -5-etil-1, 3-oxazol
_^ e^^'J&^^ß!ß? ^^ ??^Í-sA& a m.?r&, , .
A una solución de (3aR, 4S, 6R, 6aR) -6-metox?-2, 2-dimetil-N- (2-oxobutil) tetrahidrofuro [3,4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxamida (740 mg) en un tolueno seco (10 ml) , se adicionó bajo nitrógeno oxicloruro de fósforo (1.44 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se enfrió rápidamente con bicarbonato de sodio acuoso, saturado (30 mis) , se agitó vigorosamente durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo (4 x 5 ml); las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (30 ml) , se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para dar un producto crudo, el cual se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con una mezcla de ciciohexano : acetato de etilo 5:1 a 7:2, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.83 g) .
Espectro de masas: m/z 270 [MH+]
Intermediario 53: Acetato de (2R, 3R, 4R, 5S) -2, 4-bis (acetiloxi) -5- (5-etil-1, 3-oxazol-2-il) tetrahidrofuran-3-ilo Al 2- [ (3aR, 4S, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2- di etiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -5-etil- 1,3-oxazol (0.83 g) se adicionó ácido trifluoroacético: agua 9:1 (3.56 ml), y la mezcla se agitó a 20°C durante 3.5 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo para dar un aceite color naranja/café. Este material se disolvió en piridina (7 ml) bajo nitrógeno, se adicionó anhídrido acético (2.76 ml) y la mezcla se agitó a 22°C durante 18 horas. La mezcla se concentró in va cuo, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con HCl ÍM (50 ml ) , bicarbonato de sodio acuoso, saturado (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) ; la capa orgánica se secó (MgS04) y el solvente se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite color café/naranja (0.854 g) .
Espectro de masas : m/z 342 [MI?]
Intermediario 54 : Acetato de (2R, 3R, R, 5S) -4- (acetiloxi) -2- ( 6-cloro-9H- purin-9-il) -5- (5-etil-l, 3-oxazol-2-il) tetrahidrofuran-3- ilo
A la 6-cloropurina (0.854 g) se adicionó 1, 1 , 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (4 ml ) y tolueno (15 ml)
y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo, el residuo se hizo azeótropo con tolueno (1 x 8 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad. A este residuo se adicionó acetato de 5 (2R, 3R, 4R, 5S) -2, 4-bis (acetiloxi) -5- ( 5-etil-l , 3-oxazol-2- il) tetrahidrofuran-3-ilo (0.854 g) en acetonitrilo (20 ml), triflato de trimetilsililo (0.624 ml ) y 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0.374 ml ) . La mezcla de reacción se agitó a 20°C durante 18 horas y a 80°C 0 durante 3 horas y luego se dejó enfriar. La mezclar se vació en bicarbonato acuoso, saturado (40 ml) y se extrajo con diclorometano (4 x 40 ml) ; las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04) y el solvente se eliminó in vacuo para dar un producto crudo 5 el cual se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con ciciohexano : acetato de etilo 4:1 luego 3:2, para proporcionar el compuesto del título como una goma incolora (355 mg) .
0 Espectro de masas : m/z 346 [MU*]
Ejemplo 84 2- ({9- [ (2R, 3R,4S,5S)-5- ( 5-etil-l , 3-oxazol-2-il ) -3,4- hidroxitetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6-il } amino) -N, N- di etiletañosulfonamida
A una solución de acetato de (2R, 3R, 4R, 5S) -4- ( cetiloxi) -2- ( 6-cloro-9H-purin-9-il) -5- (5-etil-l, 3-oxazol-2-il) tetrahidrofuran-3-ilo (50 mg) en isopropanol
(5 ml) , se adicionaron N, N-diisopropiletilamina (0.120 ral) y clorhidrato de N, N-dimetil-2-aminoetanosulfonamida
(86 mg) . La mezcla se agitó a temperatura de reflujo, bajo nitrógeno, durante 48 horas y luego se enfrió. Se adicionó una solución de metanol/amoníaco (4 ml ) , la mezcla se agitó y se dejó reposar durante 24 horas. El solvente se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante la CLAP preparativa, automatizada para dar el compuesto del titulo (8.6 mg) .
Espectro de masas: m/z 468 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (R)
Intermediario 55 N-{9- [ (3aR, 4R, 6S, 6aR) -2 , 2-dimetil-6- (3-metil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) tetrahidrofuro [3, 4-d] [l,3]dioxol-4-il]-9H-purin-6-il } -N-ciclopentilamina
Una mezcla de ácido (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- ( 6-ciclopentilamino-purin-9-il) -2, 2-dimetil-tetrahidro-furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carboxílico (0.2 g) , 2-etoxi-l- "
etoxicarbonil-1, 2-dihidroquinolina (146 mg) , acetaldoxima (76 mg) y dimetoxietano (DME, 25 ml) se calentó bajo reflujo durante 4 días y luego se enfrió a 22°C. La mezcla se concentró in vacuo y se adicionó acetato de etilo (40 ml) al residuo. La suspensión resultante se lavó con solución de ácido cítrico 0.5M (3 x 20 ml) y los lavados acuosos se extrajeron con acetato de etilo (2 x 20 ml ) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (30 ml) y se secaron (MgS04) . Después de la concentración in vacuo, el residuo se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano (1:1), para dar el compuesto del título (63 mg) .
RMN (CDC13) d 8.03 (ÍH, s amplio, CH heterocíclico); 7.84 (lH,s,CH heterocíclico); 6.29 ( ÍH, s amplio, CH), 5.84 (1H, dd,CH); 5.64 (ÍH, d,CH); 5.48 (ÍH, d,CH); 4.56 (ÍH, s amplio, CH); 2.19 (3H,s,Me); 1.85-1.5 (9H,m + x, 6x 1/2CH2 + Me); 1.45 (3H,s,Me); 1.25-0.85 ( 2H, m, 2xl/2CH2) .
Ejemplo 39 (2R,3R,4S,5S)-2-[6- (ciclopentilamino) -9H-purin-9-il ] -5- ( 3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-3, -diol
Una mezcla de N- { 9- [ (3aR, 4R, 6S, 6aR) -2, 2- dimetil-6- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5- il) tetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] -9H-purin-6- il }-N-ciclopentilamina (63 mg) , ácido trifluoroacético (1 ml) y agua (0.1 ml) se agitó a 0°C durante 6 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (20 ml) . La mezcla se neutralizó con solución de bicarbonato de sodio y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (8 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron (MgS04). Después de la concentración in va cuo, el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo :metanol (19:1) para dar el compuesto del título como una espuma blanca (42 mg) .
CCD Si02 (acetato de etilo ¡metanol 19:1) Rf 0.30 RMN (DMSO) d 8.43 (ÍH, s,CH); 8.20 ( ÍH, s amplio, CH) ; 7.79 (lH,d amplio, NH); 6.45 (2H,v.s amplio, 2x OH); 6.16 (lH,d,CH), 5.24 (lH,d,CH); 4.89 (lH,t,CH); 4.73 (ÍH, t,CH); 4.58 (lH,m amplio, CH); 2.42 (3H, s,Me); 2.10- 1.50 (8H,m, 4xCH2)
Detalles experimentales para la ruta (S)
-.
Intermediario 56: 1- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2- dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-il] pent-1-in- 3-ol 5 Una solución de 4R-etinil-6R-metoxi-2, 2- dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [l,3]dioxol (1.5 g) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió a -78°C durante 15 minutos bajo nitrógeno. Una solución de 10 propionaldehído (1.09 ml) en tetrahidrofurano (0.5 ml) se adicionó por medio de una jeringa y la agitación continuó durante 5 horas. La mezcla se dejó calentar a 22°C y se agitó durante 16 horas adicionales. Los solventes se eliminaron i n va cuo y el aceite color 15 naranja, resultante se dividió entre éter y cloruro de amonio acuoso. Las capas orgánicas se lavaron con cloruro de amonio acuoso, adicional, se secaron (MgS04) , y se concentraron in va cuo para dar un aceite amarillo. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de 20 sílice (cartucho Varian Bondelut) , eluyendo con (i) ciciohexano, (ii) diclorometano, (iii) éter, (iv) acetato de etilo dió el compuesto del título como un aceite incoloro (1.33 g) . CCD Si02 (éter : ciciohexano 1:1) Rf = 0.39 25
DA*. ^ ¿^^«¡^«^gBa^jMagiiiíasfcAaaai&fe^g^afea a—a ... -• , ...„, ..at.. » , ^ .^...
Intermediario 57 1- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2 , 2- dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxo1-4-il] pent-1-in- 3-ona 5 Una solución de 1- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metox?- 2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-il] pent-1- in-3-ol (1.3 g) en diclorometano (100 ml) se adicionó a una suspensión agitada de dióxido de manganeso (60 g) en 10 diclorometano a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, se filtró a través de sulfato de magnesio (50 g) y el solvente se eliminó in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (550 mg) .
RMN d (CDC13) 5.07 (lH,s,CH); 4.97 (lH,d,CH); 4.93 (ÍH, s,CH); 4.68 (ÍH, d,CH); 3.41 (3H, s,OMe); 2.58 (2H, q,CH2); 1.47 (3H, s,Me), 1.31 (3H, s,Me); 1.14 (3H, t,Me) .
Intermediario 58: 1-oxima de 1- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2- dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-il] pentan-1, 3- diona 25
z?
Una mezcla de 1- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [l,3]dioxol-4-il] pent-1-in-3-ona (550 mg) e hidroxilamina (50% de solución de agua) (0.2 ml) en etanol (10 ml ) se agitó durante la noche a 22°C. La mezcla se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (554 mg) . RMN d (CDC13) 5.36, 5.31 (ÍH, 2x d,CH); 5.00 (lH,d,CH) ; 4.92 (ÍH, d,CH); 4.65 ( LH, 2x d,CH); 3.40, 3.35 (3H,2x s,OMe); 3.03-2.85 (2H, 2x AB,CH2); 1.92 (2H,m,CH2); 1.50, 1.34 (6H,2x s,2x Me); 1.03 (3H,2x t,Me).
Intermediario 59: (3R, 4S, 5R) -5- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidrofuran-2, 3, 4-triol
La 1-oxima de 1- [ (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6-metoxi-2, 2-dimeti1tetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4-il] pentan-1, 3-diona (0.5 g) se disolvió en ácido acético acuoso (18 mg) y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. La solución se enfrió y se concentró in vacuo para dar un aceite color café el cual se hizo azeótropo con tolueno. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de gel de sílice Varian Bondelut) , eluyendo con (i) diclorometano, (ii) éter, (iii) acetato
X^^^^^^^^^^^ de etilo, (iv) metanol, dió el compuesto del título (150 mg) . CCD Si02 (éter) Rf = 0.17
Intermediario 60: Acetato de (2R, 3R, 4R) -4, 5-bis (acetiloxi) -2- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidrofuran-3-ilo
El isómero 1 de ( 3R, 4S, 5R) -5- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidrofuran-2, 3, 4-triol (150 mg) se disolvió en piridina (4 ml) y la mezcla se trató con anhídrido acético (0.983 ml). La solución resultante se agitó a 22°C durante 18 horas. La mezcla se concentró in vacuo para dar un aceite color café. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Si02 Varian Bondelut), eluyendo con (i) diclorometano, (ii) éter, (iii) acetato de etilo, dió el compuesto del título como un sólido color amarillo pálido (142 mg) .
CCD Si02 (éter) Rf = 0.53
Intermediario 61 : Acetato de (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (acetiloxi ) -2- (2, 6-dicloro-9H-purin-9-il) -5- ( 5-etilsoxazol-3-il) tetrahidrofuran-3-ilo El isómero 1 de acetato de (2R, 3R, 4R) -4, 5- bis (acetiloxi) -2- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidrofuran-3- ilo (193 mg) se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se trató secuencialmente con 2 , 6-dicloropurina (231 mg) , 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) (0.186 ml ) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) (0.255 ml) por medio de una jeringa durante 5 minutos. La solución color amarillo claro se agitó a 22°C durante 40 horas, a 60°C durante 21 horas, y a 80°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se adicionaron más DBU (0.186 ml ) y TMSOTf (0.225 ml ) . Después de la agitación a 22°C durante 36 horas, la mezcla amarilla se calentó a 60°C durante la noche y a 80°C durante 6 horas. Los solventes se eliminaron in vacuo y el sólido aceitoso, color café, resultante se tomó en acetato de etilo y se lavó con agua (20 ml, 3:1) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas, combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar un sólido aceite, color café. El residuo se trituró con diclorometano y se eliminó un sólido blanco por filtración. La evaporación del filtrado dió un sólido color canela. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter : ciciohexano (1:1) dió el compuesto del título como un sólido blanco (161 mg) .
CL/EM (Sistema C) Rf = 3.34 min. Espectro de masas: m/z 470, 472 [MH+], [MH+2+]
Intermediario 62 : Acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- { 2-cloro-6- [( 1- etilpropil) amino] -9H-purin-9-il }-5- (5-etilisoxazol-3- il) tetrahidofuran-3-ilo
El acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- (2, 6-dicloro-9H-purin-9-il }-5- ( 5-etilisoxazol-3- il) tetrahidofuran-3-ilo (125 mg) se disolvió en isopropanol (5 ml) y la solución se trató con diisopropiletilamina (0.06 ml) seguido por 1- etilpropilamina (0.044 ml) . La mezcla se calentó a 50°C bajo nitrógeno durante 16 horas. El solvente se eliminó in vacuo y la mezcla se dividió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico ÍM. Las capas orgánicas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo. La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho Varian Bondelut) , eluyendo con (i) diclorometano, (ii) éter y (iii) acetato de etilo, dió el compuesto del título como un aceite incoloro (108 mg) . CCD Si02 (éter) Rf = 0.26.
-
Ej mplo 163 Formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2-{2-cloro- [ (6- [ (1-etilpropil) amino] -9H-purin-9-il } -5- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidrofurano-3, 4-diol
Una mezcla de acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi)-2-{2-cloro-6-[ ( 1-etilpropi1) amino] -9H-purin- 9-il}-5- (5-etilisoxazol-3-il) tetrahidrofuran-3-ilo (30 mg) y 2-morfolinoetilamina (0.037 ml) se calentó a 90°C durante 24 horas en sulfóxido de dimetilo (0.5 ml ) . El calentamiento se continuó durante 60 horas a 90°C. La purificación mediante la CLAP preparativa (perfil del gradiente 5-95% de (ii) durante 18.25 minutos) dió el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg) . CL/EM (Sistema C) Rt = 3.41 min. Espectro de masas m/z 437 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (T)
Intermediario 63: 9-{ (3aR,4R,6S,6aR)-6-[5- ( ter-butil-1 , 3, 4-oxadiazol-2-il]-2, 2-dimeti1tetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3 ] dioxol-4-il } -N-(4-cloro-2-fluorofenil) -9H-purin-6-amina La 9- [6S- (5-ter-butil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) - 2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aS ) -furo [3, 4-d] [1, 3]dioxol- 4R-Í1] -6-cloro-9H-purina (2.8 g) se trató con 4-cloro-2- fluoro-anilina (4.48 ml ) , acetato de paladio (146 mg) y (R) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (620 mg) en tolueno seco (34 ml ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos (la reacción se llevó a cabo en siete porciones) . Se adicionó carbonato de cesio (3.08 g, en siete porciones), y las mezclas se calentaron a 86-96°C durante 16 horas. Las mezclas se combinaron y se dividieron entre agua (200 ml) y diclorometano (3 x 120 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar un aceite color café (8.7 g) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 30:70 dió un sólido blanquecino (2.35 g) . CL/EM (Sistema C) Rt = 3.41 min. Espectro de masas m/z 530 [MH+]
Ejemplo 14 (2R, 3R, 4S, 5R) -2- ( 5-ter-Butil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il ) -5- [ 6- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -purin-9-il] tetrahidro- furan-3, 4-diol
La 9-{ (3aR, 4R, 6S, 6aR) -6- [5- (ter-butil) -1,3,4-oxadiazol-2-il] -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d] [1, 3]dioxol-4-il}-N- ( 4-cloro-2-fluorofenil ) -9H-purin-6-amina (2.35 g) se disolvió en ácido trifluoroacético (20 ml) y agua (2 ml) con enfriamiento de baño con hielo, y la mezcla se dejó reposar a 4°C durante 17 horas. La mezcla se vació lentamente en bicarbonato de sodio acuoso, saturado, enfriado con hielo (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del titulo como un sólido color ante o amarillo ligero (2.30 g) . CL/EM (Sistema C) Rt = 3.04 min. Espectro de masas m/z 490 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (U)
Intermediario 64 9- [6S- (5-ter-Butil- [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -2, 2-dimeti1-tetrahidro- (3aR, 6aS) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4R-il] -6-cloro-9H-purina
El ácido 1-desoxi-l- ( 1, 6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il) -2, 3-0- ( 1-metiletiliden) -ß-D-ribofuranónico1 (0.4 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), se adicionó diisopropiletilamina (0.075 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos. Luego se adicionó cloruro de pivaloilo (0.016 ml) a la mezcla y la reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. Se disolvió el triflurooacetato de t-butilhidrazida (0.36 g) en tetrahidrofurano, se enfrió a 0°C y se trató con diisopropiletilamina (0.24 ml); esta solución luego se adicionó a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó calentar hasta 20°C y se agitó durante 20 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo resultante se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano) para dar la diacilhidrazida correspondiente (0.41 g) . El intermediario de diacilhidrazida (30 mg) se disolvió en dimetilformamida (3 ml) y se enfrió a 0°C. Se adicionó oxicloruro de fósforo (45 mg) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y a 90°C durante 2 horas. El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo resultante se purificó mediante la CLAP preparativa, automatizada para dar el compuesto del título (20 mg) .
x" R.A. Olsson y colaboradores, J. Med. Chem., 1986, 29, 1683 -
Detalles experimentales para la ruta (V)
Intermediario 65 Acetato de ;2R,3R,4R,5S)-4- (acetiloxi) -5-{3- [ (acetiloxi) metil] isoxazol-5-il} -2- ( 6-cloro-9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-3-ilo
A la 6-cloropurina (1.08 g) se adicionó 1, 1, 1, 3, 3, 3-hexametildisilazano (20 ml) y la mezcla se calentó a 100°C, bajo nitrógeno durante 2.5 horas. La reacción se dejó enfriar, el solvente se eliminó i n vacuo, el residuo se hizo azeótropo con tolueno anhidro
(2 x 2.5 ml) y la mezcla se evaporó a sequedad para dar un sólido blanquecino. A este sólido se adicionó éster 4R-acetoxi-2R- ( 3-acetoximetil-isoxazol-5-il) -5R-metoxi-tetrahidro-furan-3R-ílico de ácido acético (450 mg) en acetonitrilo anhidro (15 ml) bajo nitrógeno, la mezcla se enfrió a 0°C y se adicionó trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1.4 ml) . La mezcla se dejó calentar hasta 20°C durante 20 minutos, luego se calentó a 80°C durante 16 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vació en bicarbonato de sodio acuoso, saturado (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml) ; las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml) , se secaron (MgS04) y se concentraron a sequedad
' -a Z - -* para dar un producto crudo el cual se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 1:1 para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro (310 mg) .
CL/EM (Sistema C) Rt = 2.76 min. Espectro de masas m/z 480/482 [MH+] / [MH+2+]
Ejemplo 155 (2R,3R,4S,5S)-2-(6-{ [ (lS,S2)-2-hidroxiciclopentil] amino } -9H-purin-9-il) -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol
A una solución de acetato de (2R, 3R, R, 5S) -4- (acetilo i) -5- {3- [ (acetiloxi) metil] isoxazol-5-il}-2- (6-cloro-9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-3-ilo (20 mg) en alcohol isopropílico (2 ml) se adicionó N,N-diisopropiletilamina (0.043 ml) y clorhidrato de 2-hidroxiciclopentilamina (11.4 mg) . La mezcla se agitó a
50°C, bajo nitrógeno durante 18 horas, se enfrió y se evaporó a sequedad in vacuo . El residuo resultante se purificó mediante la CLAP preparativa, automatizada
(perfil del gradiente 5%-90% de (ii) durante 20 minutos) para dar el producto protegido con el intermediario de
^^.J^S^^M^tl^sJX, triacetoxi. A este residuo se adicionó metanol (1 ml) y t-butilamina (0.013 ml ) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas. El solvente se evaporó in vacuo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg) .
CL/EM (Sistema C) Rt = 2.25 min. Espectro de masas m/z 419 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (W)
Intermediario 66: Acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2-etinil-5-metoxitetrahidrofuran-3-ilo
El 4R-etinil-6R-metoxi-2, 2-dimetil-tetrahidro- (3aR, 6aR) -furo [3, 4-d] [1, 3] dioxol (0.965 g) se calentó bajo reflujo con ácido clorhídrico concentrado (1.0 ml) en metanol (30 ml) durante 6 horas. El metanol se evaporó in vacuo, se adicionó más metanol y el calentamiento bajo reflujo continuó durante 16 horas. Se adicionó piridina (1.6 ml), el metanol se evaporó ir vacuo, se adicionó más metanol, y la mezcla se evaporó a sequedad in va cuo . Se adicionó tolueno seco (10 ml) y la mezcla se evaporó nuevamente a sequedad. El residuo se'
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disolvió en diclorometano seco y se trató con piridina (1.6 ml) , 4-dimetilaminopiridina (25 mg) , y anhídrido acético (1.37 mg) , y la mezcla se agitó a 22°C bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla se evaporó a sequedad in vacuo y el residuo se dividió entre ácido cítrico acuoso, saturado (100 ml) y diclorometano (2x75 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso, saturado, se secaron (MgS04) y se evaporaron in vacuo para dar un aceite color amarillc pálido (1.19 g) . La purificación mediante la cromatografíe sobre gel de sílice (cartucho de 10 g de Varían Bondelut), eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 5:95-30:70) dió el compuesto del título como un aceite1 incoloro (724 mg) . CCD Si02 (Acetato de etilo : ciciohexano 25:75) Rf = 0.3
Intermediario 67: Acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- (6-cloro-9H- purin-9-il) -5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo
La 6-cloropurina (250 mg) se calentó a 130°C (baño de aceite) con hexametildisilazano (6 ml) con agitación bajo nitrógeno durante 2 horas. El reactivo en exceso se evaporó in vacuo y el residuo se hizD
azeótropo con tolueno seco (3 x 5 ml) para dar un sólido color amarillo pálido. El acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2-etinil-5-metoxitetrahidrofuran-3-ilo (121 mg) se hizo azeótropo con tolueno seco (2 x 5 ml ) , se disolvió en acetonitrilo seco, y se adicionó a la purina sililada, seguido por trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0.334 ml ) . La mezcla se calentó a 73-74° durante 2 horas. La mezcla se vació en bicarbonato de sodio acuoso, saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron in va cuc para dar un aceite amarillo (203 mg) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Bondelut) , eluyendo con acetato de eitlo : ciciohexano 10:90-60:40, dió el compuesto del título como una goma incolora (84 mg) . CCD Si02 (Acetato de etilo : ciciohexano 50:50) Rf = 0.25
Intermediario 68 Acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi ) -2- [ 6- ( 1H-1 , 2 , 3-benzotriazol-1-iloxi) -9H-purin-9-il] -5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo
El acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi ) -2-( 6-cloro-9H-purin-9-il ) -5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo
g:.j¿ii-- (104 mg) se trató con 1-hidroxibenzotriazol (136 mg) en DMF seco (3 ml ) durante 45 horas a 22°C. La mezcla se vació en ácido clorhídrico ÍM frío (50 ml) y se extraje con diclorometano (3 x 25 ml); las capas orgánicas se lavaron con agua (20 ml) y bicarbonato de sodio acuoso, saturado (20 ml), se secaron (MgS04) y se evaporaron ir vacuo para dar una goma incolora (148 mg) .
CL/EM (Sistema C) Rt = 3.19 min. Espectro de masas m/z 464 [MH+]
Intermediario 69: Acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [ 6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo
El acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2-[6- (1H-1, 2, 3-benzotriazol-1-iloxi) -9H-purin-9-il ] -5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo se trató con 2-fluoro-4-cloroanilina (0.63 ml ) , y la mezcla se calentó a 60°C durante 22.5 horas. La mezcla se purificó mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Bondelut), eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 10:90-60:40, para dar el compuesto del titulo (55 mg) .
?&£ V M? -#. -* CCD Sí02 (Acetato de etilo : ciciohexano 50:50) Rf = 0.3
Intermediario 70 Acetato de (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (acetiloxi) -5- (3- bromoisoxazol-5-i1-2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] tetrahidrofuran-3-ilo
El acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- etiniltetrahidrofuran-3-ilo (20 mg) se agitó a 22°C con dibromoformaldoxima (12.5 mg) , bicarbonato de sodio (39 mg) , agua (0.075 ml) y acetato de etilo (1.5 ml) durante 88 horas. La mezcla se dividió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (3 x 10 ml), las capas orgánicas se lavaron con salmuera y se evaporaron in va cuo para dar una goma color café (19 mg) . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Bondelut), eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano 20:80-80:20), dió el compuesto del titulo como una goma incolora (16.8 mg) . CL/EM (Sistema C) Rt = 3.6 min. Espectro de masas m/z 595, 597 [MH+], [MH+2+]
f W^ Ejemplo 164 (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-bromoisoxazol-5-il ) -5-[6-(4-cloro-2- fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3 , 4-diol
El acetato de (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (acetiloxi ) -5- (3-bromoisoxazol-5-il) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) - 9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3-ilo (16.8 mg) se trató con t-butilamina (0.08 ml) en metanol (0.8 ml) a 0°C durante 1.5 horas, y la mezcla se evaporó a sequedad
para dar el compuesto del título (16 mg) .
CL/EM (Sistema C) Rt = 3.22 min. Espectro de masas m/z 511 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (Wb)
Ejemplo 144 (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-metilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol 20 El acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi ) -2- ( 6-cloro-9H-purin-9-il) -5-etiniltetrahidrofuran-3-ilo (20 mg) se disolvió en tolueno anhidro (0.5 ml ) y se trató con trietilamina (0.006 ml), nitroetano (0.004 ml )
e isocianato de fenilo (0.012 ml ) . La reacción se
calentó a 100°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo . El residuc resultante se purificó mediante la CLAP preparativa, automatizada, para producir un intermediario el cual luego se disolvió en metanol anhidro, se enfrió a 0°C y se trató con t-butilamina (0.02 ml) durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in va cuo, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (143 mg) .
CL/EM (Sistema C) Rt = 2.95 min. Espectro de masas m/z 447 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (X)
Ejemplo 130 Trifluoroacetato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2- [6- (ciclopentilamino) -9H-purin-9-il ] -5- (1, 5-dimetil-lH-l,2,4-triazol-3-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol
La [9- [2,2-dimetil-6R- (5-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -tetrahidro (3aR, 6aR) -furo [3,4-d] [1,3] dioxo1-4R-Í1] -9H-purin-6-il } -ciclopropil-amina (250 mg) se disolvió en tolueno anhidro (10 ml) y se trató con dimetil acetal de dimetilformamida (0.47 ml). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 7
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horas y luego se enfrió a 20°C y se concentró in vacuo . El residuo resultante se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo ¡ etanol 19:1. Los intermediarios resultantes se trataron con una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (9:1) a 0°C durante 6 horas. La mezcla de reacción luego se concentró in vacuo, para dar, después de la trituración con acetato de etilo, el compuesto del título como un sólido blanco (143 mg) .
Análisis: Encontrado (%): C 44.4; H, 4.8; N, 20.4 Requerido para d8H24N80 . CF3C02H.1.5H20: C, 44.4; H, 5.2; N, 20.7
Detalles experimentales para la ruta (Z)
Intermediario 71 Acetato de (2R, 3R, 4S, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [ (acetiloxi) metil] -5- [2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3-ilo
A una solución agitada de 2, 6-dicloro-9- (2, 3, 5-tri-O-acetil-ß-D-ribofuranosil) -9H-purina2 (1.0 g) en tolueno (25 ml) se adicionó acetato de paladio (50 mg) , 4-cloro-2-fluoroanilina (0.5 ml ) y éter bis [2- -
(difenilfosfino) fenílico] 3 (120 mg) y la reacción se agitó a 20°C durante 15 minutos. Se adicionó carbonate de cesio (872 mg) y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 20°C y se dividió entre acetato de etilo (100 ml ) y agua (100 ml ) . La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó con sulfato de magnesio y el solvente se eliminó in vacuo . La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo : ciciohexano (1:1) dió el compuesto del título (400 mg) .
Espectro de masas m/z 556 [MH+]
2' M. J. Robins y B. Uznanski Cañad. J. Chem., 1981, 59(17), 2608 3- J.P. Sadighi, M.C. Harris y S.L. Buchwald Tett. Lett. 1998, 5327-5330
Intermediario 72: { (3aR, 4R, 6R, 6aR) -6- [2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3,4-d] [1,3] dioxol-4-il }metanol A una suspensión de acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -2- [(acetiloxi) metil] -5- [2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3-ilo (400 mg) en metanol (7 ml ) se adicionó metóxido de sodio, 25% en metanol, (3 gotas) . En la agitación durante 15 minutos a 20°C, la mezcla de reacción fué clara. En la agitación a 20°C durante 90 minutos adicionales se formó un precipitado. El precipitado se colectó mediante la filtración y se secó in vacuo durante 16 horas. Esto se disolvió en una mezcla de acetona (15 ml) y 2-2-dimetoxipropano (3 ml), y se adicionó ácido para-toluen sulfónico (193 mg) . La mezcla se agitó a 20°C durante 3 horas. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (50 ml ) y salmuera (30 ml), se secó (MgS04) y el solvente se eliminó in vacuo . La purificación mediante la cromatografía sobre gel de sílice (cartucho de Varian Bondelut) , eluyendo con ciciohexano : acetato de etilo (1:1) dió el compuesto del título como una espuma blanca (240 mg) .
Espectro de masas m/z 470 [MH+] Detalles experimentales para la ruta (Y)
Intermediario 73 4- [ (9-{ (2R, 3R, 4R, 5S) -3, -bis (acetiloxi) -5- [3- (tert- butil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-il }-9H-purin-6- íl) ammo] piperidina-1-carboxilato de terbutilo
A una solución de ácido acético 4R-acetoxi-5S- (3-tert-butil- isoxazol-5-il) -2R- (6-cloro-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3R- il éster (455 mg) en isopropanol (20 mL) se añadió tert-- butil-4-amino-l-piperidinacarboxilato (785 mg) y disopropiletilamina (1.03 ml) . La mezcla se calentó a 95°C durante 60 horas. La mezcla resultante se enfrió entonces y evaporó a sequedad ín vacuo . El residuo resultante se disolvió en pipdma (20 mL) y se añadió anhídrido acético (19 mL) . La mezcla se agitó a la temperatura ambiente' durante 16 horas, se evaporó a sequedad in vacuo y redisolvió en acetato de etilo (50 mL) . Se añadió ácido cítrico (2 x 50 mL) a la mezcla y las capas separadas. Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo ((100 mL) . Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron (MgS04), se filtró y evaporó a sequedad in vacuo para dar el
producto del titulo (500 mg) como un sólido de color amarillo.
LC/MS (Sistema C) : Rt = 3.59 min
Espectro de masas m/z 628 [MH+]
Intermediario 74
Acetato de (2R, 3R, 4R, 5s) -4- (acetiloxi) -5- [3- (tert- butil) isoxazol-5-il] -2- [ 6-piperidin-4-iiamino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3-il
4-[ (9-{ (2R,3R,4R,5S) -3, 4-bis (acetiloxi) -5- [3- (tert- butil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6- il) ammo] piperidma-1-carboxilato de ter-butilo (500 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético : diclorometano (1:9, 2C mL) y la mezcla se mantuvo a 3°C durante 16 horas. La mezcla se eliminó entonces con una solución de bicarbonato de sodic (100 mL) y se extrajo con diclorometano (100 mL) . La capa orgánica se lavó con una solución de bicarbonato de sodic saturada (100 mL) y evaporó por sequedad in vacuo para dar
. .
el compuesto del titulo (407 mg) como un sólido cristalino,
LC/MS (sistema C) : Rt = 2.45 min Espectro de masas m/z 528 [MH+] 5 Intermediario 75 :
Acetato de (2R, 3R, 4R, 5s) -4- (acetiloxi) -5- [3- (tert- butil) isoxazol-5-il] -2- [6-{ [1- (metilsulfonil) piperidin-4- 10 il] amino }-9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3-il
A una solución de acetato de (2R, 3R, 4R, 5S) -4- (acetiloxi) -5- [3- (tert-butil) isoxazol-5-il] -2- [6- (piperidin-4-ilamino) -9H- pur?n-9-il] tetrahidrofuran-3-il (40 mg) en tetrahidrofuran
(4 mL) se añadió cloruro de metanosulfonil (0.0088 mL) y trietilamina (0.01212 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 20°C, y se dividió entre acetato de etilo (2 x 100 mL) y agua (100 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con agua (100 mL) , se secaron (MgS04) , y se evaporaron in
vacuo para dar el compuesto del titulo (36.7 mg) como una goma incolora.
LC/MS (Sistema C) : Rt = 3.20 min Espectro de masas m/z 606 [MH+]
Ejemplo 167 5 (2S , 3S , 4R, 5R) -2- [3- (tert-butil) isoxazol-5-il] -5- (6- { [1- (metilsulfonil)piperidin-4-il] amino}-9H-purin-9- il) tetrahidrofuran-3 , 4-diol
Acetato de (2R, 3R, 4R, 5S) -4— (acetiloxi) -5- [3- (tert- 10 butil) ?soxazol-5-?l] -2- (6-{ [1- (metilsulfonil) piperid?n-4- íl] am?no}-9H-purm-9-?l) tetrahidrofuran-3-il (36.7 mg) se disolvió en metanol frío (2 mL) y ) se añadió ter-butileno (0.038 mL) a 0°C. La mezcla se mantuvo a 3°C durante 1.5 horas, y se evaporó in vacuo para dar el compuesto del
titulo como un sólido blanco (30.8 mg) .
LC/MS (Sistema C) : Rt = 2.69 mm Espectro de masas m/z 522 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta (Bb)
Intermediario 76:
- Acetato de (2R, 3R, 4R,5R) -4- (ace iloxi) -5-{3- [ (acetiloxi)metil] isoxzol-5-il}-2- [2-cloro-6- (4-cloro-2- fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3-ilo 5 A éster de 4R-acetoxi-5S- (3-acetoximetil-isoxazol-5-il) -2R- (2, 6-dicloro-purin-9-il) -tetrahidro-furan-3R-ilo de ácido acético (50 mg) en tolueno (2 mL) , se añadió acetato de paladio (II) (2.2 mg) , 2, 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' - 10 binaftil (6 mg) y 4-cloro-2-fluoroanilina (28.5 mg) . la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 20 minutos, se añadió carbonato de cesio (38 mg) , y se continuo agitando a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió , se diluyó con acetato de etilo (25 mL) , se lavó con agua (25 mL) y
salmuera (25 mL) y se evaporó in vacuo . La purificación se realizó mediante preparativo automático HPLC (gradiente de perfil 5-90% (ii) durante 18.5 minutos) dando el compuesto de titulo como un sólido blanco (3.02 mg) .
LI/MS (Sistema C) Rt = 3.52 min Espectro de masas m/z = 623 [MH+]
Intermediario 77: (2R,3R,4R,5R) -2- [2-cloro-6-(4-cloro-2-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5- il] tetrahidrofuran-3 , 4-diol 5 A acetato de (2R, 3R, 4R, 5R) -4- (acetiloxi) -5-{ 3- [ (acetiloxi) metil] isoxazol-5-il] -2- [2-cloro-6- (4-cloro-2- fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3-il (4.0 mg) n metanol (2 mL) a 0°c se añadió ter-butilamina (0.012 mL) , y 10 la mezcla se dejó reposar a 0°C durante 3 horas. El solvente se evaporó in va cuo obtener el compuesto del titulo como una goma de color amarillo (2.48 mg) .
LC/MS (Sistema C) Rt = 3.10 min 15 Espectro de masas m/z = 497 [MH+]
Detalles experimentales para la ruta Ce 20 Intermediario 78
(2aR, 4S, 6R, 6aR) -N ' -acetil-6- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1,3] dioxol-4- carbohidrazida
A una solución de (3aR, 4S, 6R, 6aR) -6- [ 6- ( -cloro-2- fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -2, 2-dimetiltetrahidrofuro [3, 4-d] [1, 3] dioxol-4-carbohidrazida (50 mg) en N,N'-dimetilformamida (2 mL) a 0°C durante 5 horas. La mezcla se dividió entre acetato de etilo (20 mL) y agua (20 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (20 mL) , se secó (MgS0 ) y el solvente se eliminó in vacuo. El residuo se purificó mediante preparativo automático HPLC (gradiente del perfil 5-95 % (ii) durante 18.5 minutos) para dar el compuesto del titulo (25 mg) .
LC/MS (Sistema C) : Rt = 3.59 min
Espectro de masas m/z 628 [MH+]
Experimentos con Genes Reporteros -
La actividad agonista se midió en células de ovario de hámster Chino (CHO) que contienen los elementos de gen reportero CRE/SPAP/HYG (CRE = elemento de respuesta al AMP cíclico; HYG = resistencia a la higromicina; SPAP = fosfatasa alcalina, placental, secretada) , las cuales con la estimulación de los niveles de AMPc produjeron SPAP. Se utilizó una linea de células, la cual se transfectó establemente con ya sea el receptor de adenosina de humano Al o el receptor de adenosina de humano A3 en la adición a los elementos anteriores. Las células se colocaron en placas de 96 pozos en medio de cultivo y se incubaron a 37°C durante 1 hora. Para la medición de la potencia, los agonistas se adicionaron a los pozos apropiados en una gama de concentraciones de aproximadamente 10"10 - 10"5 M. 15 minutos después, los niveles de AMPc se estimularon mediante la adición de una concentración máxima de forskolina. Luego se incubaron todas las células durante 5 horas adicionales a 37°C, y se enfriaron a temperatura ambiente, después de lo cual se adicionó entonces un substrato para la fosfatasa (fosfato de para-nitrofenol, pNPP) , el cual se convierte por la SPAP a un reactivo de color) y las placas de 96 pozos se leyeron en un lector de placas. A partir de estas lecturas, se puede calcular la dependencia a la concentración de la inhibición por
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el agonista para la producción de SPAP estimulada con forskolina. Uno de los agonistas analizados en cada una de las placas de 96 pozos fué el agonista no selectivo, normal, N-etilcarboxamidoadenosina (ÑECA) , y la potencia de todos los agonistas de prueba se expresa con relación a aquella del ÑECA normal.
(ECR = la relación de la concentración equipotente relativa al ÑECA = 1)
Tabla 2: Potencias en el ensayo de genes reporteros
* ECR = la relación de la concentración equipotente relativa al ECA = 1 (ver descripción en el Ensayo con Genes Reporteros) . DECLARACIÓN QUE INCLUYE PROCESO Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.
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Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula (I) el cual es onista en el receptor de adenosina Al R1 caracterizado porque X representa O o CH2; R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno; R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno), un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquil??_6CO (CH2) n donde n es 0-6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o un grupo alquilo recto o ramificado, de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquinilo de ^#e„ 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. Y y Z representan 0, N, CH, N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) 5 W representa CH, 0, N, S, N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde al menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para 10 una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H. R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta 15 o ramificada. R1 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de (1) -(alq)n - cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por 20 uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde ** *&&¿mm-£*'? .. a j Z^Za^-j^é"». (alq) representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y n representa 0 o 1. (2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos d' 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -S (=0) n- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , -C0NRaRb (en donde Ra y Rb representar independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o =0; donde existe un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, el azufre está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2. (3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionamente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el alquilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada, opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; (4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos de O, N o S, en donde el anillo bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . (5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: -halógeno, -S03H, -(alq)nOH, -(alq)n -ciano, -(0)n -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), - (alq) n -nitro, - (0) m - (alq) „- C02Rc, -(alqn)- C0NRcRd -(alq)n -C0Rc, -(alq)n -S0Re, -(alq)n -S02Re, (alq)„- S02NRcRd, -(alq)n0Rc, -(alq)n -(C0)m- NHS02R% -(alq)„- NHC0Rc, -(alq)„- NRcRd, en donde m y n son 0 o 1 y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. (6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o NRcR . Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono . Re representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y sales y solvatos del mismo, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables del mismo para el uso en la terapia.
2. Un compuesto de la fórmula (la) el cual es un agonista en el receptor de adenosina Al caracterizado porque X representa O o CH2; R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno; J¿z R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno) , un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, recto o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno . Y y Z representan 0, N, CH W representa CH, 0, N, S y en donde al menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H. R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada. R1 representa un grupo seleccionado de (1) -(alq)n - cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde (alq) representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y n representa 0 o 1. (2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de 0, N o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -S (=0) n- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) , -C0NRaRb (en donde Ra y Rb representan independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o =0; donde existe un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, el azufre está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2. (3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionalmente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el alquilo opcionalmente sustituido por uno o más t&Ja.' Amxa-¿.jím t l> ,»- „ l tA£?^?a^JÍ^I^!¿?» T&?S^..^^J':SáÜl?,. -jüa, „ , iffl . - ~l&M*.S de los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono. (4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos de O, o S, en donde el anillo bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente! sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de¡ carbono) . (5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: £!J Í££¡ÍJigg&^2lk¡m^&——£——-iCLm^¿Z-^-!&a!—— m^ßKSS^t?^?tJ??^J^tlbAiJmji^-í^^e^ fi?a^mSm .. * '^ £&SÜfa á¡*J!¡¡ U»a3 -halógeno, -S03H, *-(alq)nOH, -(alq)n -ciano, -(0)n -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), - (alq) ^ Tnitro, - (0) m - (alq) n- C02Rc, -(alqn)- C0NRcRd -(alq)n -C0Rc, -(alq)n -S0Re, -(alq)n -S02Re, (alq)„- S02NRcRd, -(alq)n0Rc, -(alq)n -(C0)m- NHS02Re, -(alq)„- NHC0Rc, -(alq)n~ NRcRd, en donde m y n son 0 o 1 y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. (6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o NRcRd. Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido /4D adicionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Re representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y sales y solvatos del mismo, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables del mismo para el uso en la terapia.
3. Un compuesto de la fórmula (Ib) el cual es un agonista en el receptor de adenosina Al 10 15 caracterizado porque X representa O o CH2; R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno; R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno) , un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiloi-eCO (CH2) n donde n es 0-6, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, recto o ramificado, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. Y y Z representan 0, N, CH, N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) W representa CH, O, N, S, N (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y en donde al menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H. R4 y R5 representan independientemente H o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada. R1 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de (1) -(alq)n ~ cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde (alq) representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y n representa 0 o 1. (2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos de' carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos d' carbono, -CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -S (=0) n- (alquilo de 1 a 3 átomos de' carbono) , -C0NRaRb (en donde Ra y Rb representan independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos. de carbono) o =0; donde existe un átomo de' azufre en el anillo heterocíclico, el azufre' está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2. (3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionalmente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el 5 alquilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 10 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; (4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado 15 en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 20 o más átomos de 0, N o S, en donde el anille bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . (5) un grupo fenilo 'opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: -halógeno, -S03H, -(alq)nOH, -(alq)n -ciano, -(0)n -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), -(alq)n -nitro, -(O)rr -(alq„)- CONRcRd -(alq)„ -CORc, -(alq)n ~SORe, -(alq)n -S02Re, -(alq)„- S02NRcRd, -(alq)nORc, -(alq)n -(CO)m- NHS02Re, -(alq)n- NHCORc, - (alq) n-NRcRd, en donde m y n son 0 o 1 y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono. (6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o NRcRd. Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, anillo heterocíclico el cual puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Re representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono con la condición que cuando R4 y R5 ambos representen H, R3 representa halógeno, R3 no puede representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH(OH)CH3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. y sales y solvatos del mismo, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables del mismo.
4. Un compuesto de la fórmula (le) el cual es ta en el receptor de adenosina Al caracterizado porque X representa O o CH2; R2 representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, halógeno o hidrógeno; R3 representa H, fenilo (opcionalmente sustituido por halógeno) , un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, recto o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono o halógeno . Y y Z representan O, N, CH W representa CH, O, N, S ' **-i£bU¿íc " nfj A ÜS , a y en donde al menos uno de W y Z representa un heteroátomo (y cuando Y, Z y/o W es N, la presencia o ausencia de un H adicional sería aparente para una persona experta en la técnica) con la condición que cuando W represente CH, Z represente N e Y represente 0, R3 no puede ser H. R4 y R5 representan independientemente H o un grupc alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada. R1 representa un grupo seleccionado de (1) -(alq)n - cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, que incluye cicloalquilo puenteado, el grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halógeno, -alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, en donde (alq) representa alquileno de 1 a 3 átomos de carbono y n representa 0 o 1. (2) un grupo heterocíclico, alifático de anillos de. 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, N o S, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que: consiste de -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -C02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -CO (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -S (=0) n- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono), -CONRaRb (en donde Ra y Rb representan independientemente H o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) o =0; donde existe un átomo de azufre en el anillo heterocíclico, el azufre está opcionalmente sustituido por (=0)n, donde n es 1 o 2. (3) Alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, recto o ramificado, que incluye opcionalmente uno o más grupos 0, S(=0)n (donde n es 0, 1 o 2) y N sustituidos dentro de la cadena de alquilo, el alquilo opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes grupos, fenilo, halógeno, hidroxi, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de cadena recta o ramificada opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; (4) un anillo aromático, bicíclico, fusionado zo en donde B representa un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos de 0, N o S, en donde el anillo bicíclico se une al átomo de nitrógeno de la fórmula (I) por medio de un átomo de anillo del anillo A y el anillo B está opcionalmente sustituido por -C02- (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono) . (5) un grupo fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de: -halógeno, -S03H, -(alq)n0H, -(alq)n -ciano, -(0)n -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (opcionalmente sustituido por uno o más halógenos), -(alq)n -nitro, - (O) m - (alq) n- C02Rc, -(alq - C0NRcRd -(alq)„ -C0Rc, -(alq)n -S0Re, -(alq)n -S02Re, (alq)n- S02NRcRd, -(alq)n0Rc, -(alq)n -(CO)m- NHS02Re, -(alq)n- NHCORc, - (alq) n-NRcRd, en donde m y n son 0 o 1 y alq representa un grupo alquileno de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono . (6) Un grupo fenilo sustituido por un grupo aromático, heterocíclico, de 5 o 6 miembros, el 5 grupo aromático, heterocíclico que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o NRcRd. Rc y Rd pueden representar cada uno independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 3 10 átomos de carbono o cuando parte de un grupo NRcRd, Rc y Rd conjuntamente con el átomo de nitrógeno pueden formar un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente otros heteroátomos, anillo heterocíclico el 15 cual puede estar sustituido opcionalmente además por uno o más grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Re representa alquilo de 1 a 3 átomos de carbono con la condición que cuando R4 y R5 ambos 20 representen H, R3 no puede representar metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH(OH)CH3, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono. y sales y solvatof-T del mismo, en particular, solvatos y sales fisiológicamente aceptables del mismo.
5. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque exhibe poco o nada de actividad agonista en el receptor A3.
6. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque los grupos heterocíclicos que contienen W, Y y X incluyen isoxazoles, oxadiazoles, pirazoles, oxazoles, triazoles, tiadiazoles .
7. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque los grupos heterocíclicos que contienen W, Y y X son isoxazoles, y 1,2,4- y 1, 3, 4-oxadiazoles .
8. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, metilo, metoxi o halógeno, en forma más preferente hidrógeno o cloro.
9. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R1 puede representar (alq) n-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono en donde n es 0 o 1 y el cicloalquilo se sustituye ya sea por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, particularmente flúor, y OH o está sin sustituir y n es cero.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el grupo cicloalquilo está sin sustituir o monosustituido con OH.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el grupo cicloalquilo es de 5 miembros.
12. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R1 puede representar un grupo heterocíclico, alifático, sustituido o sin sutituir, el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de -C02-alquillo de 1 a 4 átomos de carbono.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el grupo heterocíclico, alifático está sin sustituir o cuando el sustituyente es -C02-alquillo de 1 a 4 átomos de carbono, el heteroátomo es N y el sustituyente está directamente unido al átomo de nitrógeno del anillo. 5
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12-13, caracterizado porque el anillo heterocíclico es de 6 miembros. 10 15. Un compuesto de conformidad con la reinvidicación 14, caracterizado porque el anillo heterocíclico contiene únicamente un heteroátomo de O, N o S .
15
16. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R1 puede representar un alquilo recto o ramificado de 1-6 átomos de carbono opcionalmente con al menos un S(=0)n y/o N sustituido en la cadena; donde existe un S(=0)n en la 20 cadena, en forma preferente n es 1 o 2 y está sin sustituir o sustituido por al menos un grupo OH.
17. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque R1 puede 25 representar un grupo fenilo el cual está sustituido por «g.t a>a .. j~.?- J - it -a.. ^JgSStÉ lh***¿i¡ ¡¿i?S¡ . uno o dos sustituyentes seleccionados de OH, alquilo, particularmente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halógeno .
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el fenilo está sustituido en las posiciones 2,4.
19. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 16 y 17, caracterizado porque ambos sustituyentes son halógeno.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R4 y R5 ambos representan hidrógeno.
21. Un compuesto seleccionado de: (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-ter-Butil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il) -5- [6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro- furan-3, 4-diol; Ester etílico de ácido 4- { 9- [5S- ( 5-ter-butil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2R-Í1] -9H-purin-6-ilamino} -piperidin-1-carboxílico; ( 2S , 3S , 4R, 5R) -2- ( 5- I sopropi lt [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ) - 5- [ 6- ( tetrahidro-piran-4-ilrfino ) -purin- 9-il ] - tetrahidro -furan-3 , 4-diol ; Ester etílico de ácido 4- { 9- [5S- ( 5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -3R, 4S-dihidroxi-tetrahidro-furan- 2R-il] -9H-purin-6-i1amino} -piperidin-1-carboxílico; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-ter-Butil- [1,3, ] oxadiazol-2-il ) -5- [6- (4-cloro-2-fluoro-fenilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S, 3S,4R,5R)-2- ( 5-Etil-oxazol-2-il ) -5- [6- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-Ciclopropil- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-il ) -5- [ 6- ( 2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, -diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-ter-Butil- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-il ) -5- [ 6- ( 2S-hidroxi-ciclopent- (S) -ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, -diol; (2S,3S,4R,5R)-2- ( 3-Ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -5- [ 6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-ter-Butil-isoxazol-5-il ) -5- [6- ( tetrahidro-piran-4-ilamino) -purin-9-il] -tetrahidro-furan-3, 4-diol; -?r , 4- ( {9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-Dihidroxi-5- (3-metil-l , 2 , 4- oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6- il } amino) piperidin-1-carboxilato de etilo; (2S, 3S,4R, 5R)-2-[3- (ter-Butil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] -5- { 6- [ (ciclopropilmetil) amino] -9H-purin-9- íl } tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-Butil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] -5- { 6- (isobutilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4- diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (Ciclopropilamino) -9H-purin-9-il ] -5- (3-isopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4- diol; 2- ( {9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-Dihidroxi-5- (3-isopropil-l, 2,4- oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6- il }ammo) -N-metiletanosulfonamida; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (3, 4-difluoroanilino) -9H-purin-9-il ] - 5- (3-isopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il ) tetrahidrofuran-3, 4- diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-Cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-ciclopropil-l, 2, 4-oxadiazol-5- il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3S, 4R,5R) -2- [5- (ter-butil) -4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il ] -5- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-Cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- (5-isopropil-4H-l, 2,4-triazol-3-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3S,4R, 5R)-2- (5-ciclopropil-l , 3, 4-oxadiazol-2-il ) -5-[6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [5- (ter-butil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il ] -5- [6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3S,4R,5R)-2-[3- (ter-butil) isoxazol-5-il ] -5- { 6- [(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il) amino] -9H-purin-9-il } tetrahidrofuran-3, 4-diol; 2- [ (9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [5- (ter-butil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il] -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il }-9H-purin-6-il ) amino] -N-etiletanosulfonamida; 2- [ (9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [5- (ter-butil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il] -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6-il) amino] -N- (3-metilfenil) etanosulfonamida; 2- ( {9- [ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- (5-metil-l, 3-oxazol-2-il) tetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6-il } amino) - N-metiletañosulfonamida; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- (ciclopentilamino) -9H-purin-9-il ] -5- [3- (metoximetil) -1,2, 4-oxadiazol-5-il ] tetrahidrofuran- 3, 4-diol; (2S, 3S, 4R,5R) -2- (5-etil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il ) -5- [6- (isopropilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S,5S) -2- (6-{ [ (lS,2S)-2-hidroxiciclopentil] amino } -9H-purin-9-il ] -5- (5-metil-1,3, 4-oxadiazol-2-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; formiato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- { 2-cloro-6- [ ( 1-etilpropil) amino] -9H-purin-9-il } -5- (3-ciclopropil-l, 2,4-oxadiazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol (1:2); diformiato de (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- ( 1-etil-propilamino) -purin-9-il] -5- ( 3-ciclopropil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -tetrahidro-furan-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- ( 3-etilisoxazol-5-il ) -5- [6- (tetrahidro- 2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il ] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3S, 4R, 5R)-2- ( 3-etilisoxazol-5-il ) -5-(6-{[(lS,2S)-2-hidroxiciclopentil] amino } -9H-purin-9-il ) tetrahidrofuran- 3, 4-diol; 4- ({9-[ (2R,3R, 4S, 5S) -5- ( 3-etilisoxazol-5-il ) -3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il ] -9H-purin-6-il } amino] piperidin-1-carboxilato de etilo; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- [5- (ter-butil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-il] -5- [ 6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; .t sC sjba : ^¡^ jpfr ^.z (2R, 3S, 4R, 5R) -2- ( 5-isopropil-4H-1, 2 , 4-triazol-3-il ) -5- [6- (tetrahidro-2H-piran-4?ilamino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] -5- (5-metil-l, 3-oxazol-2-il) tetrahidrofuran- 3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-metilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-propilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- ( tetrahidro-2H-piran-4- ilamino) -9H-purin-9-il] -5- (3-etilisoxazol-5- il) tetrahidrofuran-3, -diol; 4- ( {2-cloro-9-[ (2R,3R, 4S, 5S) -5- ( 3-etilisoxazol-5-il ) - 3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -9H-purin-6- il } amino) piperidin-1-carboxilato de etilo; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- (2-cloro-6-{ [ (1S,2S) -2- hidroxiciclopentil] amino } -9H-purin-9-il] -5- (3- etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- ( 2-cloro- 6- { [2- ( etilsulfonil) etil] amino } -9H-purin-9-il] -5- (3- etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[2-cloro-6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino ) -9H- purin-9-il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4- diol; (2R, 3R, S, 5S) -2- [2-cloro- 6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H- purin-9-il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, - diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- ( 2-cloroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R, 4S,5S)-2- ( 6- { [ ( ÍS, 2S ) -2- hidroxiciclopentil] amino }-9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-3, -diol; 4- [ (9-{ (2R,3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- [3- (hidroxiraetil ) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6- il) amino] piperidin-1-carboxilato de etilo; (2R, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] -5- [6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9- il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- ( 4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il]-5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R,3R,4S,5S)-2-[6- (2-c oro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (3-etilisoxazol-5-il ) -5- [6- (2- fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2R, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-cloroanilino) -9H-purin-9-il ] -5- (3- etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [ 5-ter-butiIf) -l 3f 4-oxadiazol-2-il] -5- [ 6- (piperidin-4-ilamino) -9H4frarin-9il ] tetrahidrofuran-3 , 4-diol ; formiato de (2R, 3R, 4S, 5R) -2-{ 2-cloro-6- [ (1-etilpropi1) amino] -9H-purin-9-il }-5- (5-etilisoxazol-3- 11) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (3-bromoisoxazol-5-il) -5- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, diol . (2S, 3S, 4R, 5R) -2- (3-bromoisoxazol-5-il) -5- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, 4-diol, (2S,3S,4R,5R) -2- [3-ter-butil) isoxazol-5-il] -5- (6-{ [ (1-propilsulfonil) piperidin-4-il] amino} -9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3-ter-butil) isoxazol-5-il] -5- ( 6- { [ ( 1- (isopropilsulfoni1) piperidin-4-il] amino}-9H-purin-9- il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3S,4R, 5R)-2-[3-ter-butil)isoxazol-5-il]-5-(6-{ [ (1- (etilsulfonil)piperidin-4-il] amino}-9H-pupn-9-?l) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3S,4R, 5R) -2- [3-ter-butil) isoxazol-5-il] -5- (2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; 2S,3S,4R, 5R) -2- [3-ter-butil) isoxazol-5-il] -5- (2-cloro-6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il) tetrahidrofuran-3, -d?ol; 2-[ (9-( (2R,3R, 4S,5S) -5- [3-ter-butil) isoxazol-5-il] -3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-i1 } -2-cloro-9H-purin-6-íl) ammo] -N-etiletansulkfonamida; ->ASZJ sr*5*" - . 2- [ (9- ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -3, 4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}-2-cloro-9H-purin-6-il) amino] -N-isopropiletansulfonamida; (2S, 3S, 4R, 5R) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- [2-cloro-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] tetrahidrofuran-3, -diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- (3-piridin-3-ilisoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (4-hidroxibutil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran- 3, 4-diol; 2- [ (9- ( (2R, 3R, 4S, 5S) -5- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -3, -dihidroxitetrahidrofuran-2-il }-9H-purin-6-il) amino] -N-etiletansulfonamida; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (ciclopentilamino) -9H-purin-9-il] -5- [5- (trifluorometil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- ( 6- { [ ( 1S, 2S) -2-hidroxiciclopentil ] amino) -9H-purin-9-il ] -5- [ 5- (trifluorometil ) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il ] -tetrahidrofuran-3 , 4-diol ; ^^^^^^tój^^^^^^^^^^^^^^^^í^.^^^. ^^gí ^ 4-[ (9-{ (2S,3R,4S,5S)-3,4-dihidroxi-5-[5- (trifluorometil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il] -tetrahidrofuran-2-il } -TH-purin-d-il) amino] piperidina-1-carboxilato de etilo; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- (5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purm-9-il] -5- (3-ciclopropilisoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3R,4S, 5S)-2-[3-(ter-butil)isoxazol-5-il]-5-{6-[ (1-butilpiperidin-4-il) amino] -9H-purin-9-il } -tetrahidrofuran-3, 4-diol; 4-[ (9-{ (2S,3R,4S,5S)-5-[3-(ter-butil)isoxazol-5-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il } -9H-purin-6-il) amino] piperidina-1-carboxilato de isopropilo; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [3- (ter-butil) isoxazol-5-il] -5- ( 6- { [1-(2,2, 2-trifluoroacetil) piperidin-4-il] amino} -9H-purin-9-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; 4-[ (9-{ ( 2S,3R,4S,5S) -5- [3- (ter-butil ) isoxazol-5-il] -3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il}-9H-purin-6-il) amino] piperidina-1-carboxilato de metilo; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- [hidroximetil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4- diol; 5 (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9- il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4- diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; 10 (2S,3R,4S,5S)-2-(2-cloro-6-{ [ (lS,2S)-2- hidroxiciclopentil] amino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) - 9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] - 15 tetrahidrofuran-3, 4-diol; 2- [ (2-cloro-9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-il }-9H-purin- 6-yl) amino] -N-etiletansulfonamida; 20 4-[ (2-cloro-9-{ (2R, 3R, 4S, 5S) -3, 4-dihidroxi-5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] tetrahidrofuran-2-il } -9H-purin- 6-yl) amino] piperidina-1-carboxilato de etilo; ^^tot^^^^^ ^^Í¿a^^^^^&^i (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [2-cloro-6- (2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- [3- (hidroximetil) isoxazol-5-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, S, 5S) -2- (3-etilisoxazol-5-il) -5- [2-metoxi-6- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) -9H-purin-9-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; 4-({9-[ (2S,3R,4S,5S)-5-[3-etilisoxazol-5-il]-3,4-dihidroxitetrahidrofuran-2-il] -2-metoxi-9H-purin-6-íl }amino] piperidina-1-carboxilato de etilo; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- (3-etilisoxazol-5-il) -5- (6-{ [ (ÍS, 2S) -2-hidroxiciclopentil] amino} -2-metoxi-9H-purin-9-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3R,4S,5S)-2- (3-etilisoxazol-5-il) -5- (6-{ [2-(etilsulfonil) etil] amino} -2-metoxi-9H-purin-9-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (2-cloro-4-fluoroanilino) -2-metoxi-9H-purin-9-il] -5— (3-etilisoxazol-5-il) tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3R,4S,5S)-2-(3-etilisoxazol-5-il)-5-[6- (2-fluoroanilino) -2-metoxi-9H-purin-9-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -2-metoxi-9H-purin-9-il] -5- (3-etilisoxazol-5-il) -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S,3R, 4S,5S) -2- [3- (ter-butil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il] -5- [ 6-(ciclopropilamino) -9H-purin-9-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [5- (ter-butil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il] -5- [2-cloro-6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -tetrahidrofuran-3, 4-diol; (2S, 3R, 4S, 5S) -2- [6- (4-cloro-2-fluoroanilino) -9H-purin-9-il] -5- (5-isopropil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il) tetrahidrofuran-3,4-diol; ^^?^^^.^^^^^^^^^^^.^ftBá,
22. una composición farmacéutica caracterizada porque comprende los compuestos de las reivindicaciones 1-21 conjuntamente con un diluyente o portador farmacéuticamente acer>tabl<=-
23. Uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-21 par ala preparación de un medicamento par el paciente que sufre de una condición donde existe una ventaja en la disminución de la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o la reducción de la velocidad cardíaca o que el sujeto esta sufriendo de o es susceptible a la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular periférica o apoplejía o que el sujeto esta sufriendo de dolor, un desorden del SNC o apnea del sueño.
24. Un método para tratar un paciente que sufre de una condición donde existe una ventaja en 1 disminución de al concentración de ácidos grasos libres en el plasma, o la reducción de la velocidad cardíaca o que el sujeto esta sufriendo de o es susceptible a la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad vascular periférica o apoplejía o que el sujeto esta sufriendo de dolor, desorden del SNC o apnea del sueño, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad teranépti ramepte efectiva de un romnpe.?to de conformidad con las reivindicaciones 1-21. ¡•^¿^^^¿^^^^^.¿Z ^.^. &*¡¡¡ üta=ítiai Un compuesto de la fórmula (I la cual es un agonista en el receptor de adenosina Al R1 en donde Y, Z y W representan heteroátoraos, 15 y sales y solvatos de los mismos, en particular, solvatos y sales fisiológiamente aceptables del mismc para el uso en la terapia.
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|---|---|---|---|
| GB9813554.4 | 1998-06-23 |
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| Publication Number | Publication Date |
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