MXPA00012880A - Agente con efecto antidepresivo que contienen pramipexol y un farmaco antidepresivo adicional - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol (pramipexol), de su enantiómero (-) o de una de sus sales farmacológicamente compatibles, en combinación con sertralina, para el tratamiento mejorado de depresiones y estados depresivos.

Description

AGENTE CON EFECTO ANTIDEPRESIVO QUE CONTIENEN PRAMIPEXOL Y UN F RMACO ANTIDEPRESIVO ADICIONAL Campo de la Invención El presente invento concierne a un agente con efecto antidepresivo que contiene 2-amino- , 5 , 6 , 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol , su enantiómero ( + ) o (-) , sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles y un agente antidepresive habitual. Tiene especial interés la combinación de pramipexol con sertralina.

Antecedentes de la Invención El pramipexol - esto es, el diclorhidrato de 2 -amino- 6-n-propi lamino- , 5, 6, 7-tetrahidrobenzo-tiazol - es un agonista D3/D2 de dopamina, cuya síntesis ha sido descrita en la Patente Europea 186.087 y en la patente de E.U.A. 4,886,812. El pramipexol es conocido en primer término para el tratamiento de la esquizofrenia y especialmente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por la Solicitud de Patente Alemana DE 38 43 227 se divulga que el pramipexol disminuye el nivel de la prolactina en suero, y además es conocido por la Solicitud de Patente Alemana DE 39 33 REF.: 126010 738 emplear el pramipexol para disminuir altos n?vele.5 de TSH. La aplicación por vía transdérmica se divulga e la Patente de los EE.UU. 5.112.842, y la Solicitud de Patente WO PCT/EP93/ 03389 describe la utilización de pramipexol como agente antidepresivo. Detalles acerca de la preparación de compuesto del título se pueden tomar del documento de Patente Europea EP-A- 85.116.016 , y por la presente s e. remite expresamente a la bibliografía allí citada.

Descripción de la Invención Sorprendentemente, se encontró por fin que el pramipexol en combinación con otro agente antidepresivo desarrolla un efecto antidepresivo claramente más alte que el que pueden producir por sí mismos los dos componentes individuales. Ha de resaltarse especialmente la inmediata iniciación del efecto de la combinación de sustancias activas. El efecto mejorado del pramipexol por administración simultánea de otro agente antidepresivo se descubrió en investigaciones realizadas con ratas según el denominado "ensayo de natación forzada = forcee' s wimmi ng t es t " . Detalles acerca de este método de investigación se encuentran p.ej. en las citas de Wi l l ner , Psych opharma col ogy 83 , 1 - 1 6 (1 984 ) o de Borsi ni , . _...J_J^,m»a»É?-^.^Js»J_, ^¡¿¿¡íta iMim y Mel i , Psych oph a rma col ogy 94_ , 1 4 7 - 1 60 (1 988) . El ensayo se llevó a cabo utilizando la combinación preferida de pramipexol y setralina (1S- cis) -4- (3, 4-diclorofenil)-l,2, 3, 4-tetrahidro-N-metil-l- naftalenamina o sus sales de adición. Los animales fueron subdivididos en diferentes grupos y en cada caso uno de los grupos recibió o bien una solución de cloruro de sodio, una cantidad terapéuticamente eficaz de pramipexol, una cantidad terapéutica de un segundo agente antidepresivo, que no era pramipexol, o una administración combinada de pramipexol y el otro agente antidepresivo, en cada caso en la misma cantidad terapéutica, que los animales que recibieron exclusivamente una de las dos sustancias activas. Es especialmente preferida la combinación de 2 -amino- , 5, 6, 7-tetrahidro-6-propil-amino-benzotiazol, su enantiómero ( + ) o (-), o sus sales por adición de' ácidos compatibles, y de ( lS-cis ) - 4- ( 3 , 4-diclorofenil ) - 1,2,3, 4-tetrahidro-N-met il-1 -naftalenamina (sertralina) así como sus sales por adición de ácidos - de modo mu^ especialmente preferido en la combinación de pramipexol y sertralina en cada caso en forma de sus clorhidratos. El agente antidepresivo, que no era pramipexol, se seleccionó entre los siguientes compuestos conocidos: El concepto de combinación se entiende conforme al invento como una combinación de sustancias activas, con ambas sustancias activas en una formulación, y también como combinación en el sentido de formulaciones individuales de las sustancias activas, que se aplican por una medida terapéutica dependiente del tiempo . Las formulaciones farmacéuticas aplicables por vía oral para el pramipexol son conocidas del estado de la técnica y se pueden adquirir bajo el nombre comercial Sifrol. Las sustancias activas individuales se pueden envasar como un estuche, en el sentido de una combinación de envases de los medicamentos individuales, así como también por separado. ^g^^^^ggé^ j^s^^^ La combinación del pramipexol y otro agente antidepresivo se puede formular de manera análoga a los usuales preparados galénicos, por regla general en común con un vehículo farmacéutico. Es decir, se formula una dosis eficaz de los componentes individuales y eventualmente un vehículo farmacéutico en forma de tableta, gragea, cápsula, oblea, polvo, solución, suspensión, emulsión, jarabe, supositorio, etc. Para el pramipexol, la dosis farmacéuticamente activa por paciente se encuentra situada entre 0.01 y 10 mg, preferiblemente entre 0.08 y 5 mg . Las dosis terapéuticamente activas del segundo antidepresivo en la combinación se indican en la siguiente Tabla. «jj-.it» -"-«fe» ,..- £ ,nr En la combinación conforme al invento, la dosificación recomendada puede encontrarse en casos individuales también por debajo de la dosificación individual hasta ahora recomendada del preparado monocomponent e .

Descripción de los experimentos El pramipexol se empleó en dosificaciones de 0.1 y 0.3 mg/kg. Adicionalmente se llevaron a cabo investigaciones con 0.05 mg/kg de pramipexol. La sertralina se empleó, tal como se expone en las Tablas, en dosificaciones de 5 y 10 mg/kg. Los experimentos se llevaron a cabo en ratas (de raza Wistar machos, 250 -270 g) a TA (temperatura ambiente) respetando un ritmo natural de día y noche. El pramipexol (HCl) se disolvió en una solución fisiológica de cloruro de sodio y la sertralina (HCl) se disolvió en agua destilada, ambas sustancias fueron inyectadas en un volumen de 2 ml/kg. Ensayo de natación forzada en ratas Todo el tiempo de inmovilidad se determinó de acuerdo con Pors ol y c ol abora dores (1 9 78 ) en el transcurso de un período de observación de cinco tiinutos. El pramipexol (0.05, 0.1 y 0.3 mg/kg) y la sertralina (5 ó 10 mg/kg) se añadieron antes del ensayo a intervalos de 24.5 y 1 horas. ^g^^^^| ^te ^^tó^^^^^^^^^^^^^^^y^^^^^^^^^^£^^¿^^^^ En grupos por separado se inyectó el pramipexol en la dosificación antes mencionada conjuntamente con sertralina (5 ó 10 mg/kg) asimismo tres veces, tal como antes se describe. Cada grupo constaba de 10 ratas. Resultados El pramipexol - 0.1 mg/kg - no modifica el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada, mientras que dosis mayores (0.3 mg) producen una disminución significativa del tiempo de inmovilidad. Una dosificación de 5 mg/kg de sertralina a solas tampoco reduce el tiempo de inmovilidad. No obstante, la aplicación en común de 5 mg/kg de sertralina y 0.1 mg/kg de pramipexol disminuye apreciablemente el tiempo de inmovilidad. En grado esencialmente más pronunciado se presenta este efecto en el caso de mayores dosificaciones de sertralina. La sertralina a solas en una dosis de 10 mg/kg era inactiva en el ensayo de natación forzada, pero se administró en combinación con el pramipexol (0.1, 0.3 mg/kg) . Este efecto se refuerza en el caso de dosificaciones mayores de pramipexol. El pramipexol en la dosificación de 0.05 mg/kg no muestra ninguna influencia sobre el tiempo de inmovilidad, pero en combinación con sertralina se manifiesta una reducción del tiempo de inmovilidad.

Estos resultados demuestran el inesperado efecto smérgico del pramipexol en combinación con sertralina como agente antidepresivo.

Tabla 1. Efecto del pramipexol (0.1 y 0.3 mg/kg) a solas o en combinación con sertralina (5 mg/kg) sobre el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en ratas .

El pramipexol (0.1 ó 0.3 mg/kg s.c.) y la sertralina (5mg/kg i.p.) se administran 3 veces (24.5 y 1 horas) antes del ensayo. [ETM = error típico de la media] Tabla 2. Efecto del pramipexol (0.1 y 0.3 mg/kg) a solas o en combinación con sertralina (10 mg/kg) sobre eL tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en ratas .

El pramipexol (0.01 ó 0.3 mg/kg s.c.) y la sertralina (10 mg/kg i.p.) se administran 3 veces (24.5 y 1 horas) antes del ensayo. [ETM = error típico de la media] Tabla 3. Efecto del pramipexol (0.1 y 0.3 mg/kg) a solas o en combinación con sertralina (5 y 10 mg/kg) sobre el tiempo de inmovilidad en el ensayo de natación forzada en ratas . ^ &^ El pramipexol (0.05 mg/kg s.c.) y la sertralina (5 lOmg/kg i.p.) se administran 3 veces (24.5 y 1 horas) antes del ensayo. [ETM = error típico de la media] .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes :

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES 1. Agente para tratar depresiones que contiene 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol, uno de sus enantiómeros o las sales de adición acidas en combinación con Sentralina o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
2. 2. Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene el (+) -enantiómero de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol o una de sus sales de adición acida.
3. 3. Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque contiene el (-) -enantiómero de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol o una de sus sales de adición acida.
4. 4. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque contiene el diclorihidrato de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol en especial el monohidrato de diclorhidrato de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol.
5. 5. Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación contiene de 0.05-10 mg de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol, uno de sus enantiómeros o una de sus sales de adición acida, pramipexol o monohidrato de diclohirdrato Pramipexol.
6. 6. Agente de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la formulación contiene de 0.088-1.5 mg de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6-propilamino-benzotiazol, uno de sus enantiómeros o una de sus sales de adición acida, Pramipexol o monohidrato de diclorhidrato Pramipexol .
7. 7. Agente de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque contiene entre 0.088 y 1.1 mg de Pramipexol o entre 0.125 y 1.5 mg de monohidrato de clorhidrato monohidratado de Pramipexol .
8. 8. Agente de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque contiene entre 25 y 200 ^9 de Sertralina.
9. 9. Agente de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado, porque contiene 50 mg de Sertralina.
10. 10. Uso de un agente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para el tratamiento de depresiones o estados depresivos.
11. 11. Uso de un agente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores para producir un medicamento para el tratamiento de depresiones.
12. 12. Procedimiento para el tratamiento de depresiones en pacientes que sufran tal enfermedad, caracterizado porque se administra una combinación de sustancias activas de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores.
13. 13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, caracterizado porque las sustancias activas se toman secuencialmente en forma de compuestos individuales.