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MXPA00012625A - Inhibidores no peptidilicos de la union a las celulas dependientes de vla-4 utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes y respiratorias - Google Patents

Inhibidores no peptidilicos de la union a las celulas dependientes de vla-4 utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes y respiratorias

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Publication number
MXPA00012625A
MXPA00012625A MXPA/A/2000/012625A MXPA00012625A MXPA00012625A MX PA00012625 A MXPA00012625 A MX PA00012625A MX PA00012625 A MXPA00012625 A MX PA00012625A MX PA00012625 A MXPA00012625 A MX PA00012625A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
ureido
methyl
acid
butyl
Prior art date
Application number
MXPA/A/2000/012625A
Other languages
English (en)
Inventor
Allen Jacob Duplantier
Anthony John Milici
Louis Stanley Chupak
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of MXPA00012625A publication Critical patent/MXPA00012625A/es

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Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (1.0.0) en los que A es, por ejemplo, arilo, heteroarilo o heterociclico, Y es preferiblemente -C (=O)-, B se selecciona independientemente de un grupo de radicales, siendo los más preferidos de los cuales los de las fórmulas parciales (1.1.2) y (1.16):Y E en un enlace sensillo;oxígeno;1,1-ciclopropilo;c(CH3)2;CF2;o un radical puente de la fórmula parcial (1.9.0):donde R1a es hidrogeno cuando R1 tiene el significado de un sustituyente monovalente;y R1a es un enlace sensillo cuando R1 tiene el significado de un sustituyente divalente;dichos compuestos sonútiles en procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, autoinmune o respiratoria inhibiendo la adhesión celular y los procesos patógenos consecuentes o asociados mediados posteriormente pro VLA-4.

Description

INHIBIDORES NO PEPTIDILICOS DE LA UNION A LAS CÉLULAS DEPENDIENTES DE VLA-4 ÚTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS, AUTOINMUNES Y RESPIRATORIAS La presente invención se refiere a compuestos que tienen una estructura no peptidílica y son activos como potentes inhibidores de la unión del antígeno-4 muy tardío (VLA-4; 4ß?; CD49d/CD29) a proteínas como la molécula de adhesión celular 1 (VCAM-1 ), el dominio Hepll/MICS (región CS-1 ) de fibronectina y osteopontina. Como tales, estos son muy útiles en la inhibición de la adhesión celular y de procesos patógenos consiguientes o asociados a la adhesión celular mediados por VLA-4. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden usar en el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, autoinmunes y respiratorias, especialmente en el asma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Uno de los procesos más importantes necesarios para la defensa normal del huésped es el tránsito regulado de leucocitos fuera de la vasculatura. Este sistema se diseña para permitir la normal recirculación de leucocitos, porque permite la rápida extravasación de leucocitos hacia sitios de lesión y es uno de los mecanismos patógenos centrales de las enfermedades inflamatorias, respiratorias y autoinmunes en mamíferos. La adhesión celular es un factor importante en este proceso y es particularmente relevante para la presente invención en lo que se refiere a la unión célula/célula y célula/matriz de células hematopoyéticas que contienen VLA-4. El VLA-4 es un miembro de una superfamilia de receptores macromoleculares de la superficie celular denominados integrinas, que son complejos heterodímeros no covalentes formados por una subunidad a y una subunidad ß (Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8, pág. 365, 1990). Se han identificado dieciocho subunidades a diferentes y se han denominado a?-a10, a?_, CC , oc?, oto, OCLRI , anB. «v y OIE! mientras que se han identificado nueve subunidades ß diferentes que se han denominado ßi ß9. Cada molécula de integrina se puede clasificar en una subfamilia en función del tipo de sus subunidades a y ß. La integrina ß?, VLA-4 es una integrina expresada constitutivamente por todos los leucocitos (por ejemplo, monocitos, linfocitos, basófilos, eosinófilos, mastocitos y macrófagos) salvo por los linfocitos polimorfonucleares. La unión de esta integrina a uno de sus ligandos tiene una serie de funciones de activación y de adhesión celular conocidas (Hemler, Ann. Rev. Immunol., 8 pág. 365, 1990; Walsh eí al., Clin and Exp. Allergy, 25, pág. 1128, 1995; Huhtala et al., J. Cell Biol., 129, pág. 867, 1995). En particular, es un receptor para la proteína de la superficie celular endotelial inducible por citocinas conocida como molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1 ) y para las formas alternativamente cortadas y empalmadas de la fibronectina de la proteína matricial extracelular (FN) que contiene el dominio CS-1 (Ruegg et al., J. Cell. Biol., 177, pág. 179, 1991 ; Wayner et al., J. Cell. Biol.,, 105, pág. 1873, 1987; Kramer er al., J. Biol., Chem., 264, pág. 4684, 1989; Gehlsen et al., Science, 24, pág. 1228, 1988). La importancia de las interacciones de la adhesión celular con VLA-4 se ha determinado mediante el uso de antagonistas específicos de anticuerpos monoclonales (mAb) de la subunidad a de VLA-4, que han demostrado que inhibidores de la adhesión celular dependiente de VLA-4 previenen o inhiben numerosos trastornos patológicos inflamatorios, respiratorios y autoinmunes (Chisholm er al., Euro. J. Imm?nol., 23, pág. 682, 1993; Lobb eí al., J. Clin. Invest., 94, pág. 1722 1994; Richards et al., Am J. Respir. Cell. Mol. Biol., 15, pág. 172, 1996; Soiluhanninen eí al., J. Neuroimmunol., 72, pág. 95, 1997; Sagara eí al., Int. Arch. Allergy Immunoi, 1 12, pág. 287, 1997; Fryer eí al., J. Clin. Invest., 99, pág. 2036, 1997). Además, la confirmación de que estos procesos patológicos se pueden inhibir con agentes diferentes a anticuerpos se ha observado en modelos animales después del tratamiento con un péptido CS-1 sintético o de molécula inhibidor peptídico pequeña de VLA-4 (Fergus m et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 88, pág. 8072, 1991 ; Wahl et al., J. Clin. Invest., 94, pág. 655, 1994; Molossi et al., J. Clin. Invest., 95, pág. 2601 , 1995; Abraham et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. ,156, pág. 696, 1997; Jackson et al., J. Med. Chem., 40, pág. 3359, 1997).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA TÉCNICA La investigación de mAb y antagonistas de VLA-4 peptídicos en la técnica ya se ha indicado antes. Al definir el sitio de unión para a4ßt se observó que las células linfoides se pueden unir en dos sitios diferentes sobre fibronectina (Bemardi eí al., J. Cell. Biol., 105, pág. 489, 1987). Un componente de esta actividad de unión celular se ha identificado anteriormente como el tripéptido Arg-Gly-Asp (RGD) que se une a la ¡ntegrina cc4ß? (VLA-5). Seguidamente, se determinó la secuencia de aminoácidos mínima requerida para unir y antagonizar la actividad de VLA-4 sobre leucocitos hacia el sitio alternativamente cortado y empalmado en la fibronectina (Humphries et al., J. Biol. Chem., 266, pág. 6886, 1987; Garda-Pardo eí al., J. Immunol., 144, pág. 3361 , 1990; Komoriya eí al., J. Biol. Chem., 266, pág. 15075, 1991 ). Se descubrió que el dominio de unión a VLA-4 en la región CS-1 de fibromectina (FN) estaba formado por el octapéptido: Glu-lle-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr, así como por dos pentapéptidos que solapaban: Glu-lle-Leu-Asp-Val y Leu-Asp-Val-Pro-Ser. Todos estos péptidos inhibían la adhesión celular dependiente de FN, conduciendo a la prematura conclusión de que la secuencia de aminoácidos mínima requerida para inhibir era Leu-Asp-Val (LDV). De hecho, la secuencia inhibidora mínima LDV se observó que era igual de eficaz que el fragmento CS-1 de longitud completa en la unión a la forma activada de VLA-4 (Wayner eí al., J. Cell. Biol., 1 16, pág. 489, 1992).
Se cree que diversas integrinas se unen a las proteínas de la matriz extracelular en el sitio de reconocimiento Arg-Gly-Asp (RGD). Se han preparado péptidos cíclicos basados en RGD que se dice pueden inhibir la unión de 4ß? y asß-i a FN (Nowlin eí al., J. Biol. Chem., 268, pág. 20352, 1993; Documento PCT/US91/04862) aunque el reconocimiento primario en FN para ß? es LDV. El péptido cíclico es Arg - Cys - Asp - TPro - Cys donde TPro representa 4-tioprolina. Otros inhibidores peptídicos de VLA-4 son los citados en Arrhenius, T. S.; Elices, M. J.; Gaeta; F. C. A.; "CS-1 Peptidomimetics", documento WO 95/15973, donde un compuesto representativo del tipo citado es el siguiente: N-Fenilacetil-Leu-Asp-Phe-NCy3 donde NCy3 se selecciona, inter alia, de morfolinamido, tiomorfolinamido, 4-(tiadioxo)p¡peridinamido y D-2-(carboxamida)-pirrolidinamido, piperidinamido y piperidinamido sustituido. El tripéptido Leu-Asp-Val se ha usado como núcleo de un grupo de inhibidores de la adhesión celular dependiente de VLA-4 de fórmula donde R1 puede ser 4-(N'-(2-metilfenil)urea)fenilmetilo; Y puede ser C=O; R2 puede ser H; R3 puede ser iso-butilo; y R4 puede ser 1 ,3-benzodioxol-5-ilo. Véase Adams, S.P.; Lin, K. C; Lee W. C; Castro, A. C; Zimmerman, C. N.; Hammond, C. E.; Liao, Y. S.; Cuervo, J. H.; Singh, J.; "Cell Adhesión Inhibitors", documento WO 96/22966, que se refiere a compuestos tales como el siguiente: otros inhibidores peptidílicos de la adhesión celular mediada por VLA-4 que se han descrito incluyen los de la fórmula Z-(Y1) - (Y2) - (Y3)n - X donde Z puede ser 4-(N,-(2-metilfenil)urea)fenilacetilo; (Y1) - (Y2) - (Y3)n representa una serie de aminoácidos que forman una cadena peptídica; y X puede ser OH. Véase Lin, K. C; Adams, S. P.; Castro, A. C; Zimmerman, C.
N.; Cuervo, J. H.; Lee, W. C; Hammond, C. E.; Cárter, M. B.; Almquist, R. G.; Ensinger, C. L.; "Cell Adhesión Inhibitors", documento WO 97/03094, que se refiere a compuestos tales como el siguiente: Véase además Zheng, Z.; Ensinger, C. L.; Adams, S. P.; documento WO 98/04247 que se refiere a inhibidores de la adhesión celular que comprenden un compuesto de fórmula: A-B, donde A comprende una especificidad determinante que no imparte actividad significativa llb/llla, y B comprende una integrina soporte. El siguiente compuesto es representativo de los citados: Véase además Singh, J.; Zheng, Z., Sprague, P., Van Vlijmen, H. W. T.; Castro A.; Adams, S. P.; "Molecular Model for VLA-4 Inhibitors", documento WO 98/04913, que se refiere a un modelo farmacóforo tridimensional de un compuesto que tiene actividad inhibidora de VLA-4, que comprende las características definidas por un cuadro de tolerancias y coordenadas tridimensionales x, y, z. El siguiente compuesto es representativo de los citados: A pesar de los avances descritos anteriormente en la técnica con respecto a los inhibidores de la adhesión celular mediada por VLA-4, el experto reconocerá rápidamente que estos inhibidores peptid ílicos son propensos a una baja absorción, baja solubilidad y están sujetos al metabolismo in vivo (tanto sistémica como localmente cuando se administran directamente al pulmón), disminuyendo su oportunidad para afectar de forma apreciable el desarrollo de una enfermedad inflamatoria, respiratoria o autoinmune. Por consiguiente, existe todavía la necesidad en la técnica de agentes terapéuticos no peptidílicos o semipeptidílicos que puedan tratar o prevenir de forma eficaz tales trastornos patológicos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones que inhiben la adhesión celular dependiente de VLA-4 en un mamífero. La presente invención se refiere así a un compuesto de fórmula (1.0.0): (1.0.0) y a sus sales farmacéuticamente aceptables y otros derivados profármacos de los mismos, en la que -A es arilo, heteroarilo o heterociclilo tal y como aquí se definen, estando dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos con 0 a 3 R10; o es un miembro seleccionado del grupo formado por radicales divalentes: -A1NHC(=O)NH-A2-, -A1NHC(=O)O-A2-, y -A1NH(NCN)NH-A2-, seleccionándose cada uno de A1 y A2 independientemente del grupo formado por hidrógeno, arilo, heteroarilo y heterociclilo tal y como aquí se definen, estando dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos con 0 a 3 R10; -B es un miembro seleccionado independientemente del grupo formado por los siguientes: (1.1.3) (1.1.4) (1.1.5) (1.1.12) (1 .1.13) (1.1.14) donde el símbolo "*" indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.1.0) a (1.1.14), al radical "Y" en la fórmula (1.0.0); y el símbolo "-»" indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.1 .0) a (1.1.14) al radical "E" de la fórmula (1.0.0); -E es un enlace sencillo; -O-; -CH=CH-; o un radical de fórmula (1.9.0): (1 .9.0) donde R1a es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de un sustituyente monovalente; y R a es un enlace sencillo cuando R1 tiene el significado de un sustituyente divalente; -X es -O-; -S(=0)q-; o -N(R14)-; -Y es -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2-; o -CH(Ra)-; -m es un número entero seleccionado independientemente de 0, 1 y 2; n es un número entero seleccionado independiente de 1 y 2; -p es un número entero seleccionado independiente de 1 y 2, con la condición de que p deberá seleccionarse como 1 cuando B se selecciona como la fórmula parcial (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5), (1.1.6), (1.1.7), (1.1.8), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.11), (1.1.12), (1.1.13), o (1.1.14); -q es un número entero seleccionado independientemente de 0 y 2; -R se selecciona independientemente del grupo formado por -tetrazolilo; -C(=O)-OR5; -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5; -C(=O)NO; -C(=O)-NH-S(=O)2R5; -S(=O)2-NR14R5; -C(=O)-NHS(=O)2R6; y un radical de la fórmula parcial (3.0.0); (3.0.0) donde -k es un número entero seleccionado independientemente de 0, 1 y 2; -R se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno; =O; =S; F; alquilo C-?-C6 sustituido con 0 a 3 R10; alquenilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R10; alquinilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R10; un sistema de anillo carbocíclico C3-d4 sustituido con 0 a 3 R12; arilo sustituido con 0 a 3 R12; y aril(alquilo C1-C4), estando dichos arilo y alquilo sustituidos con O a 3 R12; heterociclilo como aquí se define, sustituido con O a 3 R12; y heterociclil (alquilo C1-C4) como aquí se define, estando dichos heterociclilo y alquilo sustituidos con O a 3 R12; C(=O)NR8R9; y C(=O)R8; -R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno; alquilo C?-C sustituido con 0 a 3 R 3; alquenilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R13; un sistema de anillo carbocíclico C3-C sustituido con 0 a 3 R13; (alcoxi C?-C4)carbonilamino (alquilo C1-C4); (alquil CrC4)t¡o-(alquilo C1-C4)-; (alquil C?-C4)sulfonil (alquilo C1-C4)-; hidroxi (alquil C?-C4)tio-(alqu¡Io C1-C4)-; (alquil C1-C4) carbonilamino (alquilo C1-C4)-; (alquil C1-C4) sulfonilamino (alquilo C1-C4)-; (alquil C?-C4)sulfonilaminocarbonil(alquilo C-i-C4)-; y un anillo heterocíclico como aquí se define, sustituido con 0 a 3 R13; con la condición de que R2 y R3 son cada uno como se han definido anteriormente; o se toman juntos como se define más adelante; o uno de ellos se toma junto a R4 como se define más adelante, en cuyo caso el otro tiene el significado de hidrógeno o metilo; -R2 y R3 se toman juntos formando un anillo carbocíclico C3-C-? espirocíclico sustituido con 0 a 3 R13; o -R2 o R3 se toman junto a R4 y los átomos de carbono y nitrógeno a los que respectivamente están unidos formando un grupo heteroarilo o heterociclilo como aquí se definen, sustituido con 0 a 3 R12; -R5 es hidrógeno; alquilo 0^4; cicloalquilo C3-Cß; o arilo; -R6 es hidrógeno; alquilo C1-C4; (CH2) (cicIoalquilo C3-C6); o (CH2)s-arilo; donde -r y s son cada uno independientemente un entero seleccionado de O, 1 y 2; -R8 y R9 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno; alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 R10; un sistema de anillo carbocíclico C3-Cu sustituido con 0 a 3 R12; arilo sustituido con 0 a 3 R12; y aril (alquilo C1-C4), estando dichos arilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12; heterociclilo como aquí se define, sustituido con 0 a 3 R12; y heterociclil (alquil C1-C4) como aquí se define, estando dichos heterociclilo y alquilo sustituido con 0 a 3 R12; -R10 se selecciona independientemente del grupo formado por F; Cl; -C(=O)OR14; -OH; nitro; ciano; amino; di(alqu¡l CrC4)amino; alquilo C1-C4; alcoxi C1-C4; (alquil d-C4)tio; fenoxi; trifluorometoxi; cicloalquilo C3-C6; cicloalcoxi C3-C6; (cicloalcoxi C3-C6)carbonilo; (alquil C?-C )carbonilamino; (alquil C?-C )sulfonilam¡no; (alquil C?-C )urea; y alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 sustituidos cada uno por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F y Cl; -R 2 cuando es un sustituyente sobre un átomo de carbono, se selecciona independientemente del grupo formado por F; Cl; alquilo C-?-C4; cicloalquilo C3-C6; alcoxi d-C4; -C(=O)OR14; -OH; alquilo d-C4 y alcoxi C?-C4, sustituidos cada uno por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F y Cl; (alcoxi C1-C4) carbonilo; (alquil C1-C4) carbonilo; (alquil C1-C4) carboniloxi; y un grupo heteroarilo o heterociclilo como aquí se define, que tiene 5 ó 6 eslabones; o -R12 cuando dos grupos R12 están unidos a átomos de carbono adyacentes de un anillo carbocíclico, arilo, heteroarilo o heterocíclico, pueden ser una cadena de 3 ó 4 átomos de carbono que forma un anillo condensado de 5 ó 6 eslabones, estando dicho anillo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente mono- o di-sustituido sobre los átomos de carbono alifáticos de los mismos por F, Cl, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o hidroxi; o -R12 cuando R13 está unido a un átomo de carbono saturado, puede ser =O u =S; o cuando R12 está unido a un átomo de azufre, puede ser =O; -R12 cuando es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi; hidroxi(alquilo C1-C4); alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C6; (alquil C1-C4)carbonilo; y arilo; -R13 se selecciona independientemente del grupo formado por arilo; heteroarilo; heterociclilo; alcoxi C1-C4; cicloalquilo C3-C6; alquinilo C2-C6; -OR14; heterocicl il-carbonilo; (alquil d-C4)tio; -NR6R5; y -C(=O)-NR14R5; y R es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C6; o arilo. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la presente invención tal como se describen antes, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho(s) compuesto(s), siendo la cantidad de dicho(s) compuesto(s) eficaz para prevenir, inhibir, suprimir o reducir la adhesión celular y los procesos patógenos consiguientes o asociados mediados posteriormente por VLA-4. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que, además de contener un compuesto de la presente invención, comprenden además uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo formado esencialmente por corticosteroides antiinflamatorios, agentes antiinflamatorios no esteroideos, broncodilatadores, agentes antiasmáticos y agentes inmunosupresores. La presente invención se refiere además a un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, autoinmune o respiratoria inhibiendo la adhesión celular y los procesos consiguientes o asociados posteriormente mediados por VLA-4 que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, autoinmunes y respiratorias, incluyendo, aunque sin limitación, asma, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, rechazo del huésped después de un trasplante de órgano, aterosclerosis y otras enfermedades mediadas por VLA-4 o asociadas a éste.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos que inhiben la adhesión celular y los consiguientes procesos patógenos mediados por VLA- 4. Estos compuestos, que de este modo, son útiles en el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, autoinmunes y respiratorias, pueden ilustrarse por la fórmula (1.0.0.): (1.0.0) para los compuestos de fórmula (1.0.1 ), el grupo terminal identificado como A tiene el significado de arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido con 0 a 3 R10, o es un miembro seleccionado del grupo formado por radicales divalentes: -A1NHC(=O)NH-A2-, -A1NHC(=O)O-A2-, y -A1NH-(NCN)NH-A2-, seleccionándose cada uno de A1 y A2 del grupo formado por hidrógeno, arilo, heteroarilo y heterociclilo, estando dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos con 0 a 3 R10.
El término "arilo" cuando se usa con referencia a "A", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo aromático carbocíclico que es un miembro seleccionado del grupo formado esencialmente por fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo. Sin embargo, se prefiere que cuando "A" es "arilo", éste sea fenilo. El término "heteroarilo" cuando se usa con referencia a "A", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo aromático heterocíclico que es un miembro seleccionado del grupo formado esencialmente por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piranilo, paratiazinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridini'D, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y pirazolo[1 ,5-c]triazinilo. Sin embargo, se prefiere que cuando "A" es "heteroarilo" éste sea furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, benzo[b]furanilo, bencimidazolilo o quinolinilo. Más preferiblemente "A" es piridilo. Los términos "heterocíclico" y "heterociclilo" cuando se usan con referencia a "A", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva, se refieren ambos a un anillo carbocíclico no aromático de 3 a 10 eslabones en el que al menos uno de los átomos de carbono del anillo ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O u S. Con preferencia, están presentes dos y más preferiblemente un heteroátomo, salvo en el caso de nitrógeno, en el que pueden estar presentes hasta cuatro heteroátomos N. El grupo heterociclilo puede comprender uno o dos anillos condensados, y además puede incluir un anillo condensado con arilo. En una definición preferida, "heterociclilo" se refiere a un miembro seleccionado del grupo formado esencialmente por oxiranilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y benzodioxolano, especialmente 1 ,3-benzodioxol-5-ilo. Sin embargo, se prefiere que cuando "A" es "heterociclilo", éste sea pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Cuando "A" se define como un radical seleccionado de los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo anteriormente definidos, dicho radical puede estar sustituido con 0 a 3 R10. La elección de "0" simplemente indica que no existen sustituyentes, siendo la sustitución opcional. Cuando existe sustitución, con preferencia hay dos sustituyentes y más preferiblemente solo hay un sustituyente. Cuando se usa un sustituyente R10, éste se seleccionará independientemente del grupo formado por F; Cl; -C(=O)OR14; -OH; nitro; ciano; amino; di(alquil CrC4)amino; alquilo d-C ; alcoxi C?-C4; cicloalquilo Cs-Ce; cicloalcoxi C3-C6; (alquil C?-C )tio; fenoxi; trifluorometoxi; (cicloalcoxi C3- C6carbonilo; (alquil d-C4)carbonilamino; (alquil C1-C4)sulfonilamino; (alquil d-C )urea; y alquilo C1-C4 y alcoxi d-d sustituidos cada uno por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F y Cl; siendo R14 como se define en la presente. Sin embargo, con preferencia, existe un único sustituyente y éste es F, Cl, OH, metilo, metoxi, ciciohexilo, ciclopropiloxi o F3C-. El término "alquilo" cuando se usa con referencia a los sustituyentes "R10"en el grupo "A", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva y cuando se usa solo o combinado, se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene el número indicado de átomos de carbono, normalmente de 1 a 6, aunque son con frecuencia de 1 a 4. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque no quedan limitados a metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo, íerc-butilo, pentilo, /so-amilo y hexilo. El término "alcoxi" cuando se usa con referencia a los sustituyentes "R10"en el grupo "A", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva, y si se usa solo o combinado, se refiere a un radical éter de alquilo, siendo el término "alquilo" como se ha definido antes. Los ejemplos de radicales éter de alquilo adecuados incluyen, aunque no quedan limitados a metoxi, etoxi, n-propoxi, /so-propoxi, n-butoxi, /so-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término "cicloalquilo" cuando se usa con referencia a los sustituyentes "R10"en el grupo "A", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva, y si se usa solo o combinado, se refiere a un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radiales cicloalquilo incluyen, aunque no quedan limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo. El término "cicloalquiloxi" cuando se usa con referencia a los sustituyentes "R10" en el grupo "A", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva, y si se usa solo o combinado, se refiere a un radical éter de cicloalquilo, siendo el término "cicloalquilo" como se ha definido antes. Ejemplos de tales radicales cicloalquiloxi incluyen, aunque no quedan limitados a ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi. Un significado preferido de "A" es el de un radical ureido, más preferiblemente un radical divalente que es un miembro seleccionado del grupo formado por -A1NHC(=O)NH-A2-, -A1NHC(=O)O-A2- y -A1NH(NCN)NH-A2-, seleccionándose cada uno de A1 y A2 independientemente del grupo formado por hidrógeno, arilo, heteroarilo y heterociclilo, estando dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos con 0 a 3 R10. El grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo que está unido a ambos del radical ureido se selecciona conforme a las definiciones expuestas anteriormente, como son los 0 a 3 sustituyentes R10. Se prefiere que un grupo arilo esté unido covalentemente a ambos lados del radical ureido, y se prefiere además que este grupo arilo sea fenilo. Lo más preferido, es que dicho grupo fenilo tenga un único sustituyente que, con preferencia, es F, Cl, metilo, metoxi o F3C-. Ejemplos de los significados preferidos de "A" se muestran en las fórmulas parciales (4.0.0) a (4.0.1 1 ): .0.3) (4.0.4) .0.5) (4.0.6) (4.0.7) (4.0.8) .0.9) .0.10) .0.11) el componente de los compuestos de fórmula (1.0.0) que es inmediatamente adyacente al componente "A" es el elemento de puente metileno o etilenr , donde n=1 ó 2, respectivamente. Se prefiere que n=1 y que exista un puente metileno. Por consiguiente, dentro del contexto de las preferencias indicadas anteriormente para el significado del componente "A" y añadiendo el puente metileno, los siguientes términos más preferidos que incluyen el componente "A" pueden representarse por las fórmulas parciales (4.1.0) a (4.1.23) siguientes: 4-hidroxifenilo- 4.1.0) 3.-metoxi-4-(N'-fenilurea)-fenilmetilo- (4.1.1 ) H 4-(N'-fenilurea)-fenilmetilo- Cpr (4.1 2) 4-[N'-(2-metilfenil)-urea]-fenilmetilo- 4-[N'-(2-metoxifenil)-urea]-fenilmetilo- 3-metoxi-4-[N'-(2-met¡lfenil)-urea]-fenilmetilo- 4-[N'-(2-piridil)-urea]-fenilmetilo- 6-metoxi-5-[N'-(2-metilfenil)-urea]-2-piridilmetilo- 4-[N'-(3-metil-2-p¡r¡dil)-urea]-2-fenilmet¡lo- 3-metoxi-4-[N'-(3-metil-2-piridil)-urea]-fenilmetilo- 3-metoxi-4-[N'-(2-piridil)-urea]-fenilmetilo- 4-[N'-(2-piridil)-urea]-fenilmetilo- 4-[N,-(2-fluorofenil)-urea]-fenilmetiIo- 4-[N'-(2-clorofenil)-urea]-fenilmetilo- 4-[N'-(2-clorofenil)-urea]-3-metoxifenilmetilo- 4-[N'-(4-/so-propilfenil)-urea]-fenilmetilo- 6-metox¡-5-[N'-(o-toluil)-urea]-2-piridilmetilo- 4-[N'-(3-ciclopentil-2-piridil)-urea]-fenilmetilo- 4-[N'-(2-ciclopentil)-urea]-fenilmetilo- 4-[N'-(3-ciclopropilox¡-2-p¡rid¡l)-urea]-fenilmetilo- 4-[N'-(o-toluil)-urea)]-pirid-5-ilmetilo- CH3 O 4-[3-(4-met¡l-piridin-3-il)-ureido]-fenilmetilo- ? (4 1 21) (4 1 22) 4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-fenilmetilo- 4-[3-(2,6-dimetil-fenil)-ureido]-fenilmetilo- (4 1 23) Se apreciará además en las fórmulas estructurales parciales que el puente metileno preferido está unido además preferiblemente al grupo N,N'-difenilureido en una relación para respecto al punto de unión del grupo ureido divalente al grupo fenilo implicado. El componente "Y" de la fórmula (1.0.0) puede ser -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2-; o -CH(Ra)-; teniendo Ra el significado de hidrógeno o alquilo d-C4. Cuando "Y" es el radical -CH(Ra)-, se prefiere que Ra tenga el significado de hidrógeno o metilo. En general sin embargo, lo más preferido es que "Y" sea un radical carbonilo, es decir, que "Y" sea el radical -C(=O). El siguiente componente, el grupo "B", de los compuestos de fórmula (1.0.0) es una de las partes más importantes de la molécula y es un elemento fundamental para proporcionar las propiedades biológicas inesperadamente buenas que tienen los compuestos de la presente invención. El grupo "B" comprende un miembro seleccionado del grupo formado por las fórmulas parciales (1.1.0) a (1.1.14): (1.1.0) (1 -1.1 ) (1.1.2) (1.1.3) (1.1.4) (1.1.5) (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9) (1.1.10) (1.1.11 ) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) donde el símbolo "*" indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.1.0) a (1.1.14), al radical "Y" en la fórmula (1.0.0); y el símbolo "- " indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.1.0) a (1 .1.14) al radical "E" de la fórmula (1.0.0). Todas las fórmulas parciales anteriores (1.1.0) a (1.1.14), ambas incluidas, están ilustradas como fragmentos en la forma anteriormente descrita, estando indicados los puntos de unión en cualquiera de los extremos de un fragmento particular por los símbolos "*" y "?". En las fórmulas parciales anteriores que definen el componente B de los compuestos de fórmula (1.0.0), el radical "X" puede ser oxígeno; azufre (q = 0) y azufre al que están unidos dos átomos de oxígeno (q = 2), es decir, sulfonilo; o nitrógeno (R14 = hidrógeno) o nitrógeno que está sustituido (R14 = alquilo d-d; cicloalquilo C3-Cß; o arilo). Sin embargo, se prefiere que "X" sea simplemente oxígeno, azufre o nitrógeno. En las fórmulas parciales anteriores que definen el componente B de los compuestos de fórmula (1.0.0), R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno; alquilo d-C4 sustituido 3on 0 a 3 R13; alquenilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R13; un sistema de anillo carbocíclico C3-d4 sustituido con 0 a 3 R13; (alcoxi C?-C )carbonilamino (alquilo d-C ); (alquil d-C )tio-(alquilo C1-C4); (alquil C?-C4)sulfonil (alquilo d-d)-; hidroxi (alquil C?-d)t¡o- (alquilo d-C )-; (alquil d-C4)carbon¡lamino (alquilo d-C4)-; (alquil CrC4)suIfonilamino (alquilo d-C )-; (alquil Ci-djsulfonilaminocarbonil (alquilo d-d)-; y un anillo heterocíclico sustituido con 0 a 3 R13; con la condición de que R2 y R3 no son ambos hidrógeno a la vez. Esta condición también se cumple cuando R2 y R3 se toman juntos conforme a una definición opcional de R2 y R3, en cuyo caso forman un anillo espirocíclico C3-d sustituido con 0 a 3 R13. Por ejemplo, cuando R2 y R3 se toman juntos formando un grupo espirocíclico ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, los compuestos resultantes de la presente invención incluirán radicales como los de las fórmulas parciales (1.2.0) a (1.2.2): (1.2.0) (1.2.1 ) (1.2.2) Otro subgrupo preferido de compuestos de la presente invención es el formado cuando R2 o R3 se toman junto con R4 y los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente formando un grupo heteroarilo o heterociclilo tal y como aquí se define. Dicho grupo heteroarilo o heterociclilo puede, a su vez, estar sustituido con 0 a 3 R12. Conforme a la condición anteriormente citada, cuando R2 o R3 toman junto con R4, el otro deberá ser hidrógeno o metilo. El subgrupo puede representarse por la fórmula parcial (1.3.0) siguiente: (1.3.0) en la que el símbolo "*" indica el punto de unión del radical representado por la fórmula parcial (1.3.0) al radical "Y" en la fórmula (1 .0.0); y el símbolo "?" indica el punto de unión del radical representado por la fórmula parcial (1.3.0) a la porción restante del radical "B" en la fórmula (1.0.0), definido por las fórmulas (1.1.0) a (1.1.14). El sustituyente "R273" indica la presencia del sustituyente R2 o del sustituyente R3. Estos pueden no estar presentes, dado que uno o el otro ya se han seleccionado para tomarse junto con R4 y formar el grupo heteroarilo o heterociclilo de fórmula parcial (1.3.0), representada a continuación: se entenderá que si R2 o R3 está presente, éste tendrá el significado de hidrógeno o metilo. Por consiguiente, este subgrupo del grupo "B" representado por la fórmula parcial (1.P-.0) incluye, aunque no queda limitado a las modalidades que se representan por las fórmulas parciales (1.3.1 ) a (1.3.20): (1.3.17) (1.3.18) (1.3.19) (1.3.20) en las que el símbolo "*" indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.3.1) a (1.3.20) al radical "Y" en la fórmula (1.0.0); y el símbolo "?" indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.3.1 ) a (1.3.20) al radical "E" en la fórmula (1.0.0). Con referencia al sustituyente opcional R13 que puede estar presente sobre los sustituyentes R2 y R3 del componente B, R13 no está presente cuando se selecciona "0". Se prefiere que R13 no esté presente, o lo esté como un único sustituyente seleccionado de arilo; heteroarilo; heterociclilo; alcoxi d-d; cicloalquilo C3-C6; alquinilo C2-Cß; -OR14; heterociclil-carbonilo; (alquil d-C4)tio; NR14R5; y -C(=O)NR14R14'. Con referencia al sustituyente opcional R13, aunque también con referencia al radical de la presente invención, el término "alquinilo" solo o combinado, se refiere a un radical alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen, aunque no quedan limitados a etinil (acetilenilo), propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, decinilo similares. El término "alquiltio", solo o combinado con otros términos, se usa en la presente para referirse a un radical tioéter de fórmula alquil-S-, donde el componente alquilo del mismo es un radical alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, y preferiblemente de 1 a 2 átomos de carbono. Así, un ejemplo de dicho sustituyente alquiltio incluye, aunque no queda limitado a metiltio e /so-butiltio. Con respecto a las definiciones de los sustituyentes R2 y R3 en el componente B, el término "alcoxicarbonilaminoalquilo", solo o combinado, se refiere a un radical de fórmula alquil-OC(=O)NH-alquilo-, siendo ambos términos "alquilo" como se han definido antes. El término "alquiltioalquilo", usado solo o combinado, se refiere a un radical tioéster unido al componente B por un radical alquilo, de fórmula alquil-S-alquilo, siendo ambos términos "alquilo" como se han definido antes. El término "alquilsulfonilalquilo", solo o combinado, se refiere a un radical de fórmula alquil-S(=O)2-alquilo-, siendo ambos términos "alquilo" como se han definido antes. El término "alquilcarbonilamino", solo o combinado, se refiere a un radical de fórmula alquil-C(=O)NH-alquilo-, siendo ambos términos "alquilo" como se han definido antes. El término "alquilsulfonilaminoalquilo", solo o combinado, se refiere a un radical de fórmula alquil-S(=O)2-NH-alquilo-, siendo ambos términos "alquilo" como se han definido antes. El término "(alquil C?-C )sulfonilaminocarbonil-alquilo C1-C4-" solo o combinado, se refiere a un radical de fórmula alquil-S(=O)2-NH-C(=O)alquilo, siendo ambos términos "alquilo" como se han definido antes. Con referencia al componente "B" de los compuestos de fórmula (1.0.0), el término "alquenilo" usado en el mismo, así como en otros contextos en la presente memoria descriptiva, usado solo o combinado, se refiere a un radical alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque no quedan limitados a etenilo, E- y Z-propenilo, /so-propenilo, E- y Z-butenilo, E- y Z-/so-butenilo y E- y Z-pentilo. El término "sistema de anillo carbocíclico C3-Cu" cuando se usa con referencia a "B", así como en otros contextos en la presente memoria descriptiva, usado solo o combinado, se refiere a grupos cicloalquilo y cicloalquenilo formados por uno, dos o tres anillos condensados que contienen un total de tres a catorce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" a su vez, significa un radical alquilo cíclico que contiene de 3 a 8, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos de tales radicales cicloalquilo incluyen, aunque no quedan limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciciohexilo y similares. Por otro lado, el término "cicloalquenilo" se refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8, preferiblemente 5 ó 6, átomos de carbono y uno o más dobles enlaces. Ejemplos de tales radicales cicloalquenilo incluyen, aunque no están limitados a ciclopentilo, ciciohexenilo y ciclopentadienilo. Cuando están presentes dos o tres anillos condensados, uno de los anillos puede ser un sistema de anillo cicloalquilo, mientras que el(los) otro(s) anillo(s) puede(n) ser sistemas de anillo cicloalquenilo. Se prefiere que cuando uno de R2 y R3 es hidrógeno, el otro se selecciona del grupo formado esencialmente por /so-propilo, sec-butilo, /so-butilo y íerc-butilo; E- y Z-/so-butenilo y E- y Z-pentenilo; ciclopentilo y ciciohexilo; ciciohexenilo y ciclopentadienilo; fenilo, indenilo e indanilo; 2-(metiltio)etilo; 3-(hidroxipropiltio)metilo; 2-(metilsulfonil)etilo; 4- (acetilamino)butilo; 4-(metilsulfonilamino)butilo; y 4-(etoxicarbonilamino)butilo. El radical de elementos estructurales, que se pueder. representar por la fórmula parcial (1.4.0) está unido al componente B en los compuestos de fórmula (1.0.0): (1.4.0) se apreciará que el radical representado por la fórmula (Ib) está directamente unido al componente B en el compuesto general de fórmula (1.0.0) y que p es un número entero seleccionado independientemente de 1 y 2, de modo que uno o dos de los radicales de fórmula (1.4.0) puede estar unido al componente B. Normalmente, en las modalidades preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0) "p" se seleccionará como el número entero 1. Además, en ciertas fórmulas parciales (1.1.2), etc. las definiciones de B no permiten que "p" se seleccione como el número entero 2. Por consiguiente, la definición de "p" lleva implícita la condición de que "p" debe seleccionarse como 1 cuando B se selecciona como las fórmulas parciales (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5), (1.1.6), (1.1.7), (1.1.8), (1.1.9), (1.1.10), (1.1.1 1 ), (1.1.12), (1.1.13), o (1.1.14). No obstante, existen modalidades de los compuestos de fórmula (1.0.0) en las que "p" se seleccionará como número entero "2". Un ejemplo de dicho compuesto será representado por la fórmula (1.6.0): (1.6.0) E es un enlace sencillo; oxígeno; 1 ,1 -ciclopropilo; C(CH3)2; CF2; o es un radical puente de fórmula parcial (1.9.0): R1 I — c — R1a (1 .9.0) donde E se define como un enlace sencillo, se proporciona un grupo particular de compuestos de fórmula (1.0.0) para los cuales está caracterizada por un terminal ácido carboxílico o un fragmento de ácido carboxílico de tamaño reducido. Así, cuando "m" se selecciona como el número entero 0, el terminal unido al componente B comprende el radical: [-R]p en el que "p" se seleccionaría preferiblemente como el número entero 1. Sin embargo, en la mayoría de las modalidades preferidas de la presente invención, E se define como radical puente de fórmula parcial (1.9.0) anterior. Este radical puente comprende un grupo metileno sustituido al que está unido el sustituyente R1 y R1a, siendo R1a hidrógeno cuando R1 tiene el significado de un sustituyente monovalente; y R1a es un enlace sencillo cuando R1 tiene el significado de un sustituyente divalente. En las modalidades más preferidas, cuando R1 es un sustituyente divalente, éste tiene el significado =O. Un compuesto representativo de la presente invención en el que E tiene el significado de la fórmula parcial (1.9.0), R1a es un enlace sencillo y R1 tiene el significado de un sustituyente divalente =O, en el que se representa por la fórmula (1.4.2): (1.4.2) En las porciones de los compuestos de la presente invención representadas por la fórmula parcial (1.4.0) anterior, el radical E está seguido por un puente metileno o etileno opcional: -(CH2-) , donde m es un número entero seleccionado independientemente de 0, 1 y 2. Se prefiere que esté presente un puente etileno, y es incluso más preferido que esté presente un puente metileno. En efecto, los compuestos preferidos de la presente invención tienen un puente etileno o propileno entre los componentes "B" y "R" de la fórmula (1.0.0) y el sustituyente R1 está unido por tanto en la posición a de este puente etileno o propileno. Es posible que el sustituyente R1 no esté presente, es decir, para que R1 sea hidrógeno, y esta es la estructura preferida- en muchos de los compuestos de fórmula (1.0.0). No obstante, existe una serie de compuestos distintos de fórmula (1.0.0) en los que se prefiere que el sustituyente R1 está presente. Por consiguiente, además de hidrógeno, R1 se selecciona de los siguientes: =O, =S; F; CF3: alquilo de d-C6 sustituido con 0 a 3 R10; alquenilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R10; alquinilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R10; un sistema de anillo carbocíclico C3-d sustituido con 0 a 3 R12; arilo sustituido con 0 a 3 R12 y aril (alquilo C1-C4) estando dichos alquilo y arilo sustituidos con 0 a 3 R12; heterociclilo sustituido con 0 a 3 R12; y heterociclil (alquilo d-C4), estando dichos heteroarilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12; y C(=O)NR8R9 y C(=O)R8. Los grupos alquilo d-C6 y alquenilo C2-C6 ya se han definido con detalle antes. Del significado de estos grupos, se prefiere que R1 sea metilo, etilo, /so-propilo, íerc-butilo, 2-propenilo o 1-, 2- o 3-butenilo. R1 puede ser también alquinilo C2-C6. El término "alquinilo" cuando se usa con referencia a "R1", así como en otros contextos de la presente memoria descriptiva, usando solo o combinado, se refiere a un radical alquinilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, aunque no quedan limitados a etinilo (acetilenilo), 1-propinilo, propargilo (2-propinilo), butinilo y hexinilo. Cuando R1 es alquinilo, se prefiere que éste sea etinilo o propargilo. R1 puede ser también un sistema de anillo carbocíclico C3-Cu sustituido con 0 a 3 R 2. El significado de "sistema de anillo carbocíclico C3-d" ya se ha descrito con detalle antes, aunque se prefiere que cuando R1 se seleccione de este grupo, éste sea ciclopropilo o ciclopentilo. R1 puede ser además arilo sustituido con 0 a 3 R12; o aril (alquilo C1-C4), estando dichos arilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12. El significado de "arilo" y "alquilo C1-C4" ya se ha descrito con detalle antes, aunque se prefiere que cuando R1 se seleccione de este grupo, éste sea fenilo, fenilmetilo o feniletilo. Modalidades preferidas de estas definiciones son las que incluyen uno o dos grupos R12 como sustituyentes. La elección del sustituyente R12 depende de la posición del sustituyente R12. En este caso, el sustituyente R12 está situado en un grupo arilo o arilalquilo y así estará unido a un átomo de carbono. Cuando R12 es un sustituyente sobre un átomo de carbono, éste se selecciona independientemente como miembro entre varios grupos, uno de los cuales está formado esencialmente de F; Cl; alquilo C?-C4; cicloalquilo C3-C6; alcoxi d-d; -C(=O)OR14; -OH; alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, cada uno sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F y Cl; (alcoxi Cr d)carbonilo; (alquil C?-C4)carbonilo; y (alquil C?-C4)carboniloxi. Sustituyentes particularmente preferidos de este grupo son metilo, metoxi, F, Cl y -OH. Otro grupo cuyos miembros pueden definir R12 cuando están unidos a un átomo de carbono está formado esencialmente por un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre: y una cadena de 3 ó 4 átomos de carbono unida a los carbonos adyacentes cuando un anillo arilo forma un anillo condensado de 9 ó 10 eslabones, estando dicho anillo condensado de 9 ó 10 eslabones opcionalmente mono- o di- sustituido sobre los átomos de carbono alifáticos del mismo con F, Cl, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o hidroxi. Los sustituyentes heteroarilo preferidos que comprenden R12 en este grupo son furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, paratiazinilo, indolilo, benzo[b]furanilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Más preferiblemente, R12 es pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo o indolilo. Los sustituyentes heterocíclicos preferidos que comprenden R12 en este grupo son oxiranilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y benzodioxolano, especialmente 1 ,3-benzodioxol-5-ilo. Lo más preferido es cuando R12 es heterociclilo, éste sea pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. Cuando R12 está unido a un átomo de carbono saturado, éste puede ser =O u =S; o cuando R12 está unido a un átomo de azufre, éste puede ser =O. Las cetonas formadas a partir de sustituyentes heterociclilo son especialmente preferidas, por ejemplo, las pirrolidinonas, pirazolidinonas, imidazolidinonas, tetrazolídinonas, piperidonas y piperazinonas. Cuando R12 está unido a un átomo de azufre y se define como (=O)? 6 2, se prefiere que existan dos (=O), proporcionando un grupo sulfonilo. Cuando R12 es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, éste se selecciona independientemente del grupo formado esencialmente por hidroxi; hidroxi(alquilo d-C ); alcoxi d-d; cicloalquilo C3-C6; (alquil d-d)carbonilo; y arilo. El sustituyente R1 anteriormente citado en la fórmula (1.9.0), que a su vez representa uno de los significados del componente básico E de los compuestos de fórmula (1.0.0), puede definirse además como heterociclilo sustituido con 0 a 3 R12; y heterociclilo (alquilo C1-C4), estando dichos heterociclilo y alquilo sustituido con 0 a 3 R12. Los sustituyentes R12 opcionales sobre estos grupos heterociclilo y heterociclilalquilo son como se han descrito antes con más detalle. Un significado particular y preferido de heterociclilo es un sistema de anillo benzocondensado que comprende un dioxolano, por ejemplo, cuando R1 es 1 ,3-benzodioxol-5-ilo. Este grupo heterociclilo particular es estructuralmente análogo a un grupo 3,4-dimetoxifenilo, un grupo 3,4-difluorofenilo o un grupo benzo-1 ,4-dioxanilo, como se ilustra por sus fórmulas parciales (3.1.0), (3.1.1 ), (3.1.2) y (3.1.3) respectivas. (3.1.0) (3.1.1) (3.1.2) (3.1.3) El componente básico R1 de los compuestos de fórmula (1.0.0) también puede ser C(=O)NR8R9 o C(=O)R8, estando R8 y R9 seleccionados independientemente de hidrógeno; alquilo C1-C4 sustituido con 0 a 3 R10; un sistema de anillo carbocíclico C3-Cu sustituido con 0 a 3 R12; arilo sustituido con 0 a 3 R12; un aril(alquilo d-C4), estando dichos arilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12; heterociclilo sustituido con 0 a 3 R12; y heterociclil (alquilo d-d), estando dichos heterociclilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12. Los sustituyentes R10 y R12 son como se han descrito antes.
Finalmente, el componente "R" de fórmula (1.0.0) se selecciona independientemente del grupo formado por -tetrazolilo; -C(=O)-OR5; -C(=O) (CH2)kC(=O)OR5; -C(=O)NO , -C(=O)-NH-S(=O)2R5; -S(=O)2-NR14R5; -C(=O)NHS(=O)2R6; y un radical de fórmula general parcial (3.0.0): (3.0.0) Se prefiere que R sea C(=O)-OH. Sin embargo, además de dichos ácidos carboxílicos sencillos, otras modalidades de R incluyen a-, ß- y ^cetoácidos incluidos dentro del alcance de la fórmula parcial: -C(=O) (CH2)?-C(=O)OR5. Cuando k es 0, se incluye un a-cetoácido como ácido pirúvico. Cuando k es 1 , se incluye ß-cetoácido como ácido acetoacético. Cuando k es 2, se incluye un ?-cetoácido como ácido levulínido. El componente R también incluye radicales derivados de ácido sulfámico, H2NSO2H, definido por la fórmula parcial: S(=O)2-NR14R5, así como los radicales sulfonamidocarbonílicos definidos por las fórmulas parciales -C(=O)-NH-S(=O)2R5 y -C(=O)NHS(=O)2R6. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (1.0.0). La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" tal como se usa en la presente memoria descriptiva indica cualquier sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (1.0.0). Además, dentro del alcance de la presente invención se incluye cualquier otro compuesto que, tras la administración a un paciente, pueda, directa o indirectamente, proporcionar un compuesto de fórmula (1.0.0). Tales compuestos son conocidos como profármacos, y existen disponibles una serie de procedimientos conocidos para preparar tales profármacos de los compuestos de fórmula (1.0.0). El término "paciente", tal y como se usa antes y en toda la memoria descriptiva, se refiere a mamíferos, incluyendo seres humanos. Y cuando se use el término "célula", a no ser que se indique de otro modo; ésta se usa para referirse a células de mamíferos, incluyendo células de seres humanos. También están incluidos dentro del alcance de la presente invención los metabolitos o radicales de los compuestos de fórmula (1.0.0) que poseen actividad biológica tal que éstos pueden inhibir la adhesión celular y los procesos patógenos consiguientes o asociados posteriormente inducidos por VLA-4. Una vez sintetizados, las actividades inhibidoras y especificidades por VLA-4 de los compuestos de fórmula (1.0.0) conforme a esta invención se pueden determinar usando ensayos in vitro e in vivo que se describen con detalle más adelante. La actividad biológica deseada de los compuestos de fórmula (1.0.0) puede mejorarse también uniendo a los mismos grupos funcionales que actúen potenciando las propiedades biológicas establecidas del compuesto, mejorando la selectividad del compuesto por las actividades biológicas establecidas o añadiendo a las actividades biológicas establecidas otras actividades biológicas deseables. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado, por ejemplo, la sangre, el sistema linfático y el sistema nervioso central; aumentan la biodisponibilidad oral, aumentan la solubilidad permitiendo la administración por inyección; alteran el metabolismo, y alteran la velocidad de excreción del compuesto de fórmula (1.0.0). A la vista de las definiciones anteriores y otras en toda la memoria descriptiva, se puede entender fácilmente el significado de otros términos químicos y biológicos usados en la presente por los expertos en la técnica. Los términos definidos se pueden usar solos o en cualquier combinación de los mismos. Las longitudes de cadena preferidas y más preferidas de los radicales que se han especificado en la presente se aplican a todas las citadas combinaciones. En lo que se refiere a las descripciones anteriores de ciertas definiciones subgenéricas preferidas y má . preferidas de los compuestos de fórmula (1.0.0), a continuación se enumera las especies preferidas y más preferidas con el fin de ilustrar aún más la presente invención. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.0): Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-fluorofenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 2-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-ciclopentilfenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-acético; Acido 4-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-butírico; Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dih¡dro-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 2-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-tiazol-5-il]-acético; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-4,5-dihidro-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-5-il]-propiónico; Acido 4-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-5-il]-butírico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-5-il]-propiónico; Acido 2-[2-(3-met¡l-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-ciclopentilpir¡d-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-5-il]-acético; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metiI-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propión¡co; Acido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2,6-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-cloro-6-metil-fenil)-ureido)-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butiI)-tiazol-5-il]propiónico; N-hidroxi-3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)tiazol-5-il}-propionamida; Acido 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acetilamino}-but-3-enil)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-5-il]-propiónico; N-{1-[5-(3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil)-tiazol-2-il]-3-metil-butil}-2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acetamida; 2-{4-[3-(2-Cloro-fenil)-ureido]-fenil}-N-{1-[5-(3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil)-tiazol-2-il]-3-metil-butil}-acetamida; Acido 3-[2-({2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-metil)-tiazol-5-il]-propiónico; y Acido 3-{2-[(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-metil]-tiazol-5-il}-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.1 ): Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-propiónico; Acido 4-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-butírico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-met¡l-4-(3-{p¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-tiazol-4-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureid' -fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-4,5-dih¡dro-tiazol-4-il]-propiónico; Acido [2-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-¡midazol-4-¡l]-propiónico; y Acido 2-[2-(3-metil-1 -{2-[3-fIuoro-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dih¡dro-imidazol-4-il]-acético. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.2): Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 4-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxip¡rid-2-il}-ureido)-fen¡l]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-butírico; Acido 2-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-acético; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propión¡co; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 4-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipjrid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-5-il]-butír¡co; Acido 3-[2-(3-met¡l-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metox¡pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-iI}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-5-¡l-prop¡ónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopent¡lpir¡d-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-im¡dazol-5-il]-propión¡co; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propión¡co; Acido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureído]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-3-metil-butil)-tiazol-5-iI]-propiónico; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-dimetil-fenil}-ureido]-fenil}-acetilamino)- 3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-cloro-6-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; 8 Acido 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-3-butenil)-tiazol-5-il}-propiónico; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetiIamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-prop-2-enoico; Acido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-1-hidroximino-propión¡co; Acido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetiIamino)-n-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; y 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-1 -metilsulfonil-propionamida. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.3): Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-4-il]-propiónico; Acido 4-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpir¡d-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-4-il]-butírico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-4-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{pirid-2-il}-ure¡do)-fen¡l]-acetilamino}-butil)-tiazol-4-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-rdioxo-tiazol-4-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-4-il]-propiónico; y Acido 2-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-4-il]-acético. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.4): Acido 3-[3-(3-metil-1 -{Í2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-fluorofenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 2-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-ciclopentilfenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-acético; Acido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-butírico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-propiónico; y Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metox¡-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula general (1.1.5): Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-propión¡co; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureído)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-¡l]-butírico; Acido 2-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metii-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-acético; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetiIamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[3-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-butírico; Acido 3-[3-(3-metíl-1-{2-[3-metox¡-4-(3-{3-metilpir¡d-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-(3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenilj-acetilam¡no}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico; y Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpir¡d-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.6): Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-fluorofenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-¡l]-propiónico; Acido 2-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-ciclopentilfenil}-ureido)-fenii]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-acético; Acido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-feniI]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-butírico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-propión¡co; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1-(2-{4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-ureido]-fenil}-acetilamino)-butil]-isoxazol-5-il}-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenilJ-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-acríl¡co; Acido 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido)-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-isoxazol-5-il}-propiónico; Ester etílico del ácido 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamin?)-3-metil-butil]-isoxazol-5-il}-3-oxo-propiónico; Ester etílico del ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-2-oxo-propiónico; y Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-prop-2-enoico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.7): Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propión¡co; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilar?ino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-butírico; Acido 2-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-acético; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -il]; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[3-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetiíamino}-butil)-pirazol-1-il]-butírico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-c¡clopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-c¡clopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.8): Acido 3-[4-(3-metiI-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acet¡lamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propión¡co; Acido 4-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-butírico; Acido 2-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-acético; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-but¡l)-tiazol-2-il]-prc?iónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-tiazol-2-il]-propiónico; Acido 4-[4-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-2-il]-butírico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-¡l}-ure¡do)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-2-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-2-il]-prop¡ónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-2-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-2-il]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.9): Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirld-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxip¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1 -il]-butírico; Acido 2-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-¡l]-acético; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[4-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetílamino}-butil)-imidazol-1-il]-butírico; Acido 3-[4-(3-met¡l-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilp¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-c¡cIopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-¡m¡dazol-1-il]-prop¡ónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-¡l]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.10): Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tol¡l-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-fluorofenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-propiónico; Acido 2-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-ciclopent¡lfenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-acético; Acido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-butírico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.1 1 ): Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]-propiónico; Acido 4-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-butírico; Acido 2-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]-acético; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]; Acido 3-[4-(3-met¡l-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fen¡l]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-feniI]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-butírico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-prop¡ónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilp¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.12): Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetiIamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il]-butírico; Acido 2-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il]-acético; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il]-propiónico; Acido 4-[4-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-butírico; Acido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpir¡d-2-¡l}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentiIpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-propiónico; Acido 3-[4-(3-metiI-1-{2-[3-trifluorometiI-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.13): Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetiI}-piperazin-1-il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[4-(3-{pirid-2-il}-ure¡do)-fen¡l]-cetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; Acido 4-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-butírico; Acido 2-(3-¡so-butil-2-oxo-4-{[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-acético; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-metox¡-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-¡l)-propiónico; Acido 4-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ure¡do)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-butírico; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-¡l)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-p¡perazin-1-il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-trifIuorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.1.14): Acido 3-(3-¡so-butil-6-oxo-4-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetii}-piperazin-1 -il)-propiónico; Acido 4-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenii]-acetil}-piperazin-1 -il)-butírico; Acido 2-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-acético; Acido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico; Acido 3-(3-¡so-butil-6-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propión¡co; Acido 4-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-íl}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-butírico; Acido 3-(3-¡so-butil-6-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; Acido 3-(3-¡so-but¡l-6-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-piperazin-1-il)-propiónico; Acido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-¡l}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico. Compuestos que incluyen el radical de fórmula parcial (1.3.0): Acido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(5-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(5,5-dimetil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolid¡n-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3,3-dimetil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-iI]-propiónico; Acido 3-[2-(4-hidroxi-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-hidroxi-4-mtil-1-{[4-(3-o-tolil-ure¡do)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazoI-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azepan-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-oxo-1 -{[4-(3-o-tolill-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-amino-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-metilamino-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolid¡n-2-¡l)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-(etil-metil-amino)-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(2-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propónico; Acido 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-oxazolidin-4-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-(3,-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-2',3',4',5,-tetrahidro-[2,4']b¡t¡azolil-5-il)-propión¡co; Acido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico, Acido 3-[2-(2-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-tiazol-5-iI]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azetidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azetidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-uerido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azepan-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(5-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(5,5-dimetil-1-{[4-(3-o-tolii-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3,3-dimetil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-hidroxi-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-hidroxi-4-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-oxo-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-amino-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin- 2-¡l)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(4-metilamino-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetiI}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-prop¡ón¡co; Acido 3-[2-(4-(etil-metil-amino)-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(2-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-oxazolidin-4-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-tiazolidin-4-il)-oxazol-5-i!]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(2-{[4-(3-o-tol il-u reido)-fen il]-acetil}- 1 ,2 ,3 ,4-tetrah id ro-isoquinolin-3-il)-oxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolid¡n-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(5-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(5,5-dimetil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azepan-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[2-(3,3-dimetil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(4-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(4-hidroxi-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin- 2-il)-oxazol-5-il]-pro?iónico; Acido 3-[2-(4-hidroxi-4-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-isoxazol-2-¡l)-tiaazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(4-oxo-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(4-amino-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acetil}-pirrolid¡n-2-¡l)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(4-metilamino-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-ii]-propiónico; Acido 3-[3-(4-(etil-metil-amino)-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-prop¡ón¡co; Acido 3-[3-(2-metil-1 -{[4-(3-o-toIil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrol¡d¡n-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-oxazolidin-4-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-tiazol¡din-4-¡l)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetiI}-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il)-¡soxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; Acido 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-isoxazol-5-il]-propión¡co; y Acido 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azatidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico. Los compuestos de la presente invención anteriormente descritos se pueden utilizar en forma de ácidos, esteres u otras clases químicas de compuestos a los que pertenecen los compuestos descritos.
También está dentro del alcance de la presente invención utilizar dichos compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de diversos ácidos orgánicos e inorgánicos y bases conforme a procedimientos bien conocidos en la técnica. Tales sales farmacéuticamente aceptables bien conocidas incluyen, aunque no quedan limitadas a acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, besilato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodeciisulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, gluconato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, isetionato, lactato, lactobionato, maleato, mandelato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, fosfato sódico, estearato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiocianato, tiomalato, tosilato y undecanoato. Las sales de bases de los compuesto de la presente invención incluyen, aunque no quedan limitadas a las sales de amonio; sales de metales alcalinos como sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos como calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como diciclohexilamina, meglumina, N-metil-D-glucamina, tri-(hidrox¡metil)-metilamina (trometamina) y sales con aminoácidos como arginina, lisina, etc. Los compuestos de la presente invención que comprenden grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuatemarizar con agentes tales como haluros de alquilo d-C4, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, /so-propilo y íerc-butilo; sulfato de di(alquilo C1-C4), por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo Cío-de, por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; y haluros de aril (alquilo C1-C4), por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tales sales permiten la preparación de compuestos solubles en agua y solubles en aceite de la presente invención. Entre las sales citadas anteriormente, las que son preferidas incluyen, aunque no quedan limitadas a, acetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina. Las formas salinas múltiples están incluidas dentro del alcance de la presente invención en las que un compuesto de la presente invención contiene más de un grupo capaz de formar tales sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de formas salinas múltiples incluyen, aunque no quedan limitadas a bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden uno cualquiera o más de los compuestos inhibidores anteriormente descritos de la presente invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables también descritas anteriormente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable conforme a las propiedades y comportamiento esperado de tales vehículos, los cuales son bien conocidos en la técnica correspondiente.
El término "vehículo" tal como se usa en la presente, incluye diluyentes, excipientes y adyuvantes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, aunque no están limitados a, composiciones intercambiadores de iones; alúmina; estearato de aluminio; lecitina; proteínas séricas, por ejemplo, albúmina sérica humana; fosfatos; glicina; ácido sórbico; sorbato potásico; mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados; agua; sales o electrolitos, por ejemplo, sulfato de prolamina, hidrógenofosfato disódico, hidrógenofosfato potásico, cloruro sódico y sales de cinc; sílice coloidal; trisilicato de magnesio; polivinilpirrolidona; sustancias a base de celulosa; por ejemplo carboximetilcelulosa sódica; polietilenglicol; poliacrilatos, ceras; polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno; y lanolina anhidra. Más en particular, los diluyentes, excipientes, adyuvantes y vehículos usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden miembros seleccionados del grupo formado esencialmente por los siguientes: los agentes acidificantes y alcalinizantes añadidos para obtener un pH deseado o predeterminado comprenden agentes acidificantes, por ejemplo, ácido acético, ácido acético glacial, ácido málico y ácido propiónico y los agentes alcalinizantes, por ejemplo, edetol, carbonato potásico, hidróxido sódico, borato sódico, carbonato sódico e hidróxido sódico; propelentes de aerosol necesarios cuando la composición farmacéutica se va a liberar en forma de aerosol a presión significativa, por ejemplo, hidrocarburos halogenados aceptables; nitrógeno; o un hidrocarburo volátil como butano, propano, isobutano o mezclas de los mismos, agentes antimicrobianos incluyendo agentes antibacterianos, antifúngicos y antiprotozoos añadidos cuando la composición farmacéutica se va a administrar por vía tópica, por ejemplo, agentes antimicrobinos como alcohol bencílico, clorobutanol, alcohol feniletílico, acetato fenilmercúrico, sorbato potásico y ácido sórbico, y agents antifúngicos como ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno y benzoato sódico; conservantes antimicrobianos añadidos a las composiciones farmacéuticas con el fin de proteger las mismas frente al crecimiento de microorganismos potencialmente peligrosos, por ejemplo esteres de alquilo de ácido p-hidroxibenzoico, sales propionato, fenoxietanol, metilparabeno sódico, propilparabeno sódico, deshidroacetato sódico, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y alcohol bencílico; antioxidantes añadidos para proteger todos los ingredientes de la composición farmacéutica del daño o degradación por agentes oxidantes presentes en la propia composición o el entorno de uso, por ejemplo, anoxómero, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, metabisulfito potásico, galato de octilo, propilo o dodecilo, metabisulfito sódico, dióxido de azufre y tocoferoles; agentes tamponantes usados para mantener el pH deseado de una composición una vez conseguido, por ejemplo, acetato de calcio, metafosfato potásico, fosfato potásico monobásico y ácido tartárico; y agentes quelatantes usados para ayudar a mantener la fuerza iónica de la composición farmacéutica y unirse y eliminar de forma eficaz compuestos y metales destructivos, por ejemplo, edatato dipotásico, edetato disódico y ácido edético. A las composiciones farmacéuticas de la presente invención que se van a aplicar por vía tópica se añaden agentes dermatológicamente activos, por ejemplo, agentes para la cicatrización de heridas como derivados peptíticos, levaduras, pantenol, hexilresorcinol, fenol, clorhidrato de tetraciclina, lamina y cinetina, glucocorticosteroides para el tratamiento de la inflamación, por ejemplo, hidrocortisona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, fluocinolona y metilprednisolona, retinoides para tratar el acné, psoriasis, envejecimiento cutáneo y cáncer de piel, por ejemplo, retinol, tretinoína, isotretinoína, etretinato, acitretina y arotinoide, agentes inmunosupresores para tratar la inflamación, por ejemplo, dapsona y sulfasalazina; agentes antibaterianos débiles, por ejemplo, resorcinol, ácido salicílico, peróxido de benzoílo, peróxido de eritromicina-benzoílo, eritromicina, clindamicina y mupirocina, agentes antifúngicos, por ejemplo, griseofulvin, azoles como miconazol, econazol, ¡traconazol, fluconazol y cetoconazol y alilaminas como naftifina y terfinafina, agentes antivirales, por ejemplo, aciclovir, famciclovir y valaciclovir, antihistamínicos, por ejemplo, difenhidramina, terfenadina, astemizol, loratadina, cetirizina, acrivastina y temelastina, anestésicos tópicos, por ejemplo, benzocaína, lidocaína, dibucaína y clorhidrato de pramoxina, analgésicos tópicos, por ejemplo, salicilato de metilo, alcanfor, mentol y resorcinol; antisépticos tópicos para prevenir la infección, por ejemplo, cloruro de benzalconio y povidona yodada; vitaminas y derivados de las mismas como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido retinoico y retinol. Otros ejemplos de diluyentes, excipientes, adyuvantes y vehículos usados en las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden miembros seleccionados de los grupos formados esencialmente por los siguientes: agentes de dispersión y suspensión, por ejemplo, poligenano, povidona y dióxido de silicio; emolientes, por ejemplo, aceite y ceras de hidrocarburos, esteres de triglicéridos, monoglicéridos acetiladdos, esteres de metilo y otros alquilos de ácidos grasos C10-C20, ácidos grasos C?0-C2o, alcoholes grasos C10-C20, lanolina y derivados, esteres de alcoholes polihidroxílicos como polietilenglicol (200-600), esteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano, esteres de ceras, fosfolípidos y esteróles; agentes emulsionantes usados para preparar emulsiones aceite en agua; excipientes, por ejemplo, laurocaprama y éter monometílico de polietilenglicol; humectantes, por ejemplo, sorbitol, glicerol y ácido hialurónico; bases de * pomadas, por ejemplo, vaselina, polietilenglicol, lanolina y poloxámero; potenciadores de penetración, por ejemplo dimetil isosorbida, éter monoetílico de dietilglicol, 1-dodecilazacicloheptan-2-ona y dimetilsufóxido (DMSO); conservantes, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, esteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico, derivados de hidantoína, cloruro de cetilpiridinio, propilparabeno, compuestos de amonio cuaternario como benzoato potásico y timerosal; agentes secuestrantes que comprenden ciclodextrinas; disolventes, por ejemplo, acetona, alcohol, hidrato de amileno, alcohol butílico, aceite de maíz, aceite de algodón, acetato de etilo, glicerol, hexilenglicol, alcohol isopropílico, alcohol isoestearílico, alcohol metílico, cloruro de metileno, aceite mineral, aceite de cacahuete, ácido fosfórico, polietilenglicol, éter 15 estearílico de polioxipropileno, propilenglicol, diacetato de propilenglicol, aceite de sésamo y agua purificada; estabilizantes, por ejemplo, sacarato sódico y timol; tensioactivos, por ejemplo, cloruro de lapirio, laureth 4, es decir, a-dodecil-?-hidroxi-poli-(oxi-1 ,2-etanodiil) o éter monododecílico de polietilenglicol. Conforme a la presente invención, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión se puede formular conforme a técnicas conocidas en la técnica usando agentes de dispersión o humectación adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, como medio disolvente o de suspensión, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles. A estos efectos, se puede emplear cualquier aceite no volátil insípido, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. En la preparación de inyectables, son útiles ácidos grasos como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, al igual que los aceites farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden contener además un diluyente o dispersante a base de alcohol de cadena larga, como Rh, HCIX o un alcohol similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluyen, aunque no están limitadas a cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los vehículos que se usan normalmente incluyen lactosa y almidón de maíz. De forma típica, también se usan agentes lubricantes, como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz secado. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con los agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden añadir también ciertos materiales edulcorantes, aromatizantes o colorantes. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar en forma de supositorios para la administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura del recto y por tanto, se fundirá en el recto liberando el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar por vía tópica, especialmente cuando el objeto de tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica, incluyendo enfermedades oculares, cutáneas o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos. La aplicación tópica al tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal, como se ha descrito antes, o en una formulación de enema adecuada. También se pueden usar parches transdérmicos tópicamente activos. Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, aunque no están limitados a aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos adecuados incluyen, aunque no están limitados a aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato, cera de esteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en forma de suspensión micronizada en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado o, con preferencia, como soluciones en solución salina estéril isotónica con el pH ajustado, con o sin un conservante como cloruro de benzalconio. Como alternativa, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en una pomada tal como vaselina. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar además por aerosol o inhalación nasal con nebulizador, un inhalador de polvo seco o un inhalador de dosis medida. Tales composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para potenciar la biodisponibilidad, hidrofluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación sencilla variarán dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Se entenderá sin embargo que una dosis específica y pauta de tratamiento específica para cualquier paciente dado dependerá de una serie de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico encargado y la gravedad de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad de ingrediente activo también puede depender del agente terapéutico o profiláctico, si lo hay, con el que el ingrediente se pueda administrar. La dosificación y velocidad de dosis de los compuestos de esta invención eficaz para prevenir, inhibir, suprimir o reducir la adhesión celular y los procesos consiguientes o asociados mediados posteriormente por VLA-4 dependerá de una serie de factores como la naturaleza del inhibidor, el peso del paciente, el objetivo del tratamiento, la naturaleza de la patología que se trate, la composición farmacéutica específica usada y las observaciones y conclusiones del médico encargado. Por ejemplo, cuando la forma de dosificación es oral, por ejemplo, un comprimido o una cápsula, los niveles de dosificación adecuados de los compuestos de fórmula (1.0.0) variarán de aproximadamente 1.0 µg a aproximadamente 10.0 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 5.0 µg a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente de aproximadamente 10.0 µg a aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal por día y, lo más preferible, de aproximadamente 20.0 µg a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día de ingrediente activo. Cuando la forma de dosificación se administre por vía tópica a los bronquios o los pulmones, por ejemplo, por medio de un inhalador de polvo nebulizador, los niveles de dosis adecuados de los compuestos de fórmula (1.0.0) variarán de aproximadamente 0.1 µg a aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0.5 µg a aproximadamente 0.5 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 µg a aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal por día y, lo más preferible, de aproximadamente 2.0 µg a aproximadamente 0.05 mg/kg de peso corporal por día de ingrediente activo. Usando pesos corporales representativos de 10 kg y 100 kg con el fin de ilustrar el intervalo de dosis tópicas diarias que se podrían usar como se ha descrito antes, los niveles de dosis adecuados de los compuestos de fórmula (1.0.0) variarán de aproximadamente 1.0 -10.0 µg a 10.0 -100.0 mg por día, preferiblemente de aproximadamente 5.0 -50.0 µg a 5.0 - 50.0 mg por día, más preferiblemente de aproximadamente 10.0 - 100.0 µg a 1.0 -10.0 mg por día y, lo más preferible, de aproximadamente 20.0 - 200.0 µg a 0.5 - 5.0 mg por día de ingrediente activo que comprende un compuesto de fórmula (1.0.0). Estos intervalos de cantidades de dosificación representan las cantidades de dosificaciones totales de ingrediente activo por día para un paciente dado. El número de veces por día que se administra una dosis dependerá de factores farmacológicos y farmacocinéticos como la semivida del ingrediente activo, que refleja la velocidad de catabolismos y depuración, así como los niveles mínimos y ópticos en plasma sanguíneo u otro líquido corporal de dicho ingrediente activo conseguido en el paciente que se requiere para la eficacia terapéutica. También se deberán considerar numerosos factores adicionales al decidir el número de dosis por día y la cantidad de ingrediente activo por dosis que se administrará. La respuesta individual del paciente que se está tratando no es el menos importante de tales factores. Así, por ejemplo, cuando se usa el ingrediente activo para tratar o prevenir el asma, y se administra tópicamente mediante una inhalación en aerosol en los pulmones, se administrarán cada día de una a cuatro dosis consistentes en actuaciones de un dispositivo dispensador, es decir, "aplicaciones" de un inhalador, conteniendo cada dosis de aproximadamente 50.0 µg a aproximadamente 10.0 mg de ingrediente activo. Dentro del alcance de la presente invención se encuentran modalidades que comprenden composiciones que contienen, además de un compuesto de la presente invención como ingrediente activo, otros ingredientes activos terapéuticos seleccionados del grupo formado esencialmente por corticosteroides antiinflamatorios; broncodilatadores; antiasmáticos; antiinflamatorios no esteroideos; inmunosupresores; inmunoestimulantes; antimetabolitos; antipsoriáticos y antidiabéticos. Los compuestos específicos dentro de cada una de estas clases se pueden seleccionar de los enumerados bajo los epígrafes apropiados en Comprehensive Medicinal Chemistry, Pergamon Press, Oxford, Inglaterra, páginas 970 - 986 (1990); y Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a Ed., Hardman, J. G. and Limbird, L. E. Editores, McGraw-Hill, 1996, cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Los ingredientes especialmente preferidos para su inclusión para usar en combinación con los compuestos de fórmula (1.0.0) son los compuestos antiinflamatorios como teofilina, sulfasalazina y aminosalicilatos; inmunosupresores como ciclosporina, FK-506 y rapamicina; antimetabolitos como ciclosfosfamida y metotrexato; e inmunomoduladores como interferones. Otras modalidades de la presente invención se refieren a un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, autoinmune o respiratoria inhibiendo la adhesión celular y los procesos patógenos consiguientes o asociados mediados posteriormente por VLA-4. Como se ha citado antes, la adhesión celular asociada a VLA-4 desempeña una función primordial en una serie de enfermedades inflamatorias, inmunes y autoinmunes. Así, la inhibición de la adhesión celular por los compuestos de la presente invención se puede utilizar en procedimientos para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias, inmunes y autoinmunes. Con preferencia, las enfermedades a tratar con los procedimientos de la invención se seleccionan de asma, artritis, psoriasis, rechazo de trasplantes, esclerosis múltiple, diabetes y enfermedad inflamatoria del intestino. Los procedimientos de tratamiento anteriormente descritos de la presente invención pueden emplear los compuestos de fórmula (1.0.0) en forma de monoterapia, aunque dichos procedimientos se pueden también usar en forma de terapia múltiple en la que se administran conjuntamente uno o más compuestos de fórmula (1.0.0) combinados con un agente antiinflamatorio, ¡nmunomodulador, inmunoestimulante o inmunosupresor. Los términos "administran conjuntamente" o "administración conjunta" tal y como se usa en la presente, significan la utilización terapéutica de uno o más compuestos de fórmula (1.0.0) en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, incluyendo, aunque sin limitarse a la administración de la combinación de agentes terapéuticos activos en una única forma de dosificación o en múltiples formas de dosificación que representan la misma o diferentes vías de administración, siendo administradas dichas múltiples formas de dosificación sustancialmente al mismo tiempo o en momentos diferentes. Después de la síntesis de cualquiera de las especies preferidas anteriormente citadas de la presente invención o de cualquier otro compuesto que entre dentro del alcance de la presente invención, se pueden determinar las actividades biológicas relativas a las especificidades por VLA-4 de dichos compuestos usando uno o más de los numerosos ensayos in vivo o in vitro que se han descrito hasta ahora en la bibliografía técnica correspondiente al campo técnico. Por ejemplo, algunos de los procedimientos y modelos de ensayo bien establecidos en la actualidad implican medir la actividad de VLA-4 determinando la concentración de un inhibidor candidaío de ensayo requerida para bloquear la unión de las células que expresan VLA-4 a placas recubiertas de fibronectina o CS-1. En este ensayo, se recubren con fibronectina (que contiene la secuencia CS-1 ), péptido CS-1 o VCAM-1 soluble pocilios de microvaloración de ensayo. Una vez que se han recubierto los pocilios, se añaden entonces diversas concentraciones de compuesto de ensayo, junto con células que expresan VLA-4 marcadas apropiadamente. Como alternativa, se puede añadir el compuesto de ensayo primero y dejar incubar con los pocilios recubiertos antes de añadir las células. Las células se dejan incubar en los pocilios durante al menos 30 minutos. Después de la incubación, se vacían y lavan los pocilios. La inhibición de la unión se mide cuantificando la fluorescencia o radiactividad ligada a la placa para cada una de las diversas concentraciones del compuesto de ensayo, así como para los controles que no contienen compuesto de ensayo. Sin embargo, el ensayo descrito es menos preferido que otros ensayos citados más adelante para determinar la actividad de VLA-4 de los compuestos de fórmula (1.0.0). Las células que expresan VLA-4 que se pueden utilizar en este ensayo incluyen células de Ramos, células de Jurkat, células de melanoma A375, así como linfocitos de sangre humana periférica (PBL). Las células usadas en este ensayo pueden estar marcadas de forma fluorescente o radiactiva. Con el fin de valorar la especificidad inhibidora de VLA-4 de los compuestos de ensayo, se pueden realizar ensayos para otros grupos importantes de integrinas, es decir ß2 y ß3, así como integrinas ßi como VLA-5, VLA-6 y a4ß7- Estos ensayos pueden ser similares a los ensayos de inhibición de la adhesión y de unión directa descritos antes, sustituyendo la célula que expresa la integrina apropiada y el ligando correspondiente. Por ejemplo, las células polimorfonucleares (PMM) expresan integrinas ß2 en su superficie y se unen a ICAM; mientras que las integrinas ß3 están implicadas en la agregación plaquetaria y la inhibición puede medirse en un ensayo de agregación plaquetaria convencional. VLA-5 se une específicamente a las secuencias Arg-Gly-Asp. Mientras que VLA-6 se une a laminina. Además, a ß7 es un homólogo recientemente descubierto de VLA-4 que también se une a fibronectina y VCAM, así como a MadCAM-1. La especificidad con relación a a ß7 se determina en un ensayo de unión que utiliza CS-1 , VCAM o MAdCAM-1 y una línea de células que expresa a ß7, pero no VLA-4 como las células RPMI-8866. Una vez identificados los inhibidores de VLA-4, estos se pueden caracterizar adicionalmente en ensayos in vivo. Uno de tales ensayos valora la inhibición de la hipersensibilidad de las vías respiratorias inducida por alérgenos y la entrada de células, tal como se describe por Henderson eí al., "Blockade of CD49d (a4 integrin) on intrapulmonar/ but not circulating leukocytes inhibits airway inflammation and hyperresponsiveness in a mouse model of asthma", J. Clin. Invest., 100 (12), páginas 3083 - 3092 (1997). En este ensayo, se sensibilizan ratones por exposición intraperitoneal a un irritante como ovoalbúmina. Después de un período de recuperación, se estimula el ratón de forma provocada por exposición al alérgeno con un aerosol. Antes de la exposición con el aerosol, se administran al ratón diversas dosis del inhibidor de VLA-4 por inyección intratraqueal. La inhibición in vivo de la inflamación asociada a adhesión celular se valora midiendo el número de células y citocinas en el líquido de lavado alveolar bronquial. De esta forma, se pueden identificar los inhibidores de esta invención que se adaptan mejor a la inhibición de la inflamación.
Otro ensayo in vivo que se puede emplear es el ensayo de asma en primates. Este ensayo se realiza esencialmente como se describe en Turner, C. R. eí al., "Characterization of a primate model of asthma using anti-allegy/anti-asthma agents", Inflammation Research, 45(5), páginas 239 - 245 (1996), cuya descripción se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Este ensayo mide la inhibición de las respuestas en las vías respiratorias en fase tardía inducidas por el antígeno de Ascaris y la hipersensibilidad en las vías respiratorias en primates alérgicos después de la administración de agentes antialérgicos/antiasma. Los compuestos de la presente invención se pueden formular en composiciones farmacéuticas que se pueden administrar por vía oral, parenteral, por inhalación (inhalador de dosis medida, inhalador de polvo seco o nebulizador), tópica, rectal, nasal, intraocular, sublingual, vaginal o por un depósito implantado. El término "parenteral" tal y como se usa en la presente incluye la inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraestemal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Los compuestos de fórmula (1.0.0) se pueden preparar conforme a procedimientos bien conocidos para llevar a cabo la síntesis de compuestos orgánicos que tienen naturaleza no peptidílica o semipeptidílica. Existen disponibles una serie de procedimientos diferentes que se describen totalmente en la bibliografía técnica y con los cuales el experto estará familiarizado. La siguiente descripción de varios de tales esquemas de síntesis es simplemente ilustrativa y no pretende ser en modo alguno limitante. En dicha descripción se usan una serie de abreviaturas con el fin de ahorrar espacio. Aunque estas abreviaturas también son conocidas por el experto, por motivos de claridad y conveniencia se describen a continuación: BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonío DAST trifluoruro de dietilaminoazufre DIEA diisopropiletil amina DMF dimetilformamida EDCI clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT 1 -hidroxibenzotriazol THF tetrahidrofurano Se han descrito e ¡lustrado por las fórmulas parciales (IVb) a (IVu) anteriormente un grupo de componentes A preferidos de los compuestos de fórmula (1.0.0). El más básico de estos componentes es el de fórmula (IVc), es decir, 4-(N'-fenilurea)fenilmetilo. Los siguientes diagramas de síntesis esquemáticos ilustran un procedimiento de preparación general para los compuestos de fórmula (1.4.0) a (1.4.20): ESQUEMA DE SÍNTESIS I-ETAPA A CHCI2 Ar-NCO + NH2-Ar-CH2C?2H — -- > ArNHC (O) NH-Ar-CHsCQ H Et3N (2.1.0) (2.1.1 ) (2.1.2) El material de partida Ar-NCO es un isocianato en el que "Ar" tiene la misma definición que el componente A de la fórmula (1.0.0) con respecto a los radicales arilo, heteroarilo y heterociclilo sustituidos con 0 a 3 R10. Los materiales de partida isocianato para preparar el componente A tal como se representa por las fórmulas parciales (1.4.1 ) a (1.4.20) están disponibles comercialmente, por ejemplo, de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl 53233, como sigue: isocianato de fenilo (1.4.1 ); isocianato de 2-metoxifenilo (1.4.2) (1.4.4) isocianato de o-tolilo (1.4.3); ¡socianato de 2-fluorofenilo (1.4.5); (1.4.7); (1.4.16), (1.4.12) (1.4.20) isocianato de 4-iso-propilfenilo isocianato de 2-clorofenilo (1.4.15) (1.4.13); (1.4.14) Se pueden usar análogos de piridilo de los isocianatos de fenilo anteriores para preparar los compuestos correspondientes de fórmula (1.0.0) en los que el componente A contiene un grupo piridilo. Uno de los isocianatos descritos antes se hace reaccionar con un ácido aril-heteroaril- o heterocicl il-acético que tiene un grupo amina en la posición 4. La adición de aminas a isocianatos es una reacción bien conocida que proporciona ureas sustituidas de una forma sencilla. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente como cloruro de metileno con trietilamina a temperaturas ligeramente elevadas. El reaccionante usado para producir la mayor parte de los componentes A ¡lustrados como las fórmulas parciales (1.4.1 ) a (1.4.20) es ácido 4-aminofenilacético, disponible comercialmente de Aldrich Chemical Company, citado anteriormente. La urea disustituida (2.1.2) preparada como en el esquema de reacción anteriormente indicado, que forma el reaccionante que da finalmente el componente A de los compuestos de fórmula (1.0.0), se hace reaccionar a continuación con el reaccionante que finalmente da el componente B, una de las fórmulas parciales (1.1.0) a (1.1.14). por ejemplo, el componente B reaccionante puede ser el de la fórmula parcial (1.7.0) ilustrada a continuación en la fórmula (lllo-a): (1.7.0) Los componentes B reaccionantes del tipo ilustrado en la fórmula (lllo-a) se pueden preparar conforme a procedimientos bien conocidos en la bibliografía técnica del campo técnico correspondiente. Por ejemplo, véase Bhatt, U.; Mohamed, N.; Just, G.; Tetrahedron Lett. 1997, 38 (21), 3679-3682; y Sugihara, H. et al., J. Med. Chem. 1998, 41 , 489-502. La reacción entre el reaccionante que forma el componente A y el reaccionante que forma el componente B será conocida por el experto por ser una que implica la acilación de una amina por un ácido carboxílico que se puede realizar para que transcurra con buen rendimiento a temperatura ambiente o ligeramente superior usando agentes de acoplamiento como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT); diciclohexilcarbodiimida (DCCI); N,N'-carbonildiimidazol; POCI3; TiCI4; SO2CIF; Ti (OBu)4; P2U; Bu3N; dietil fosfato de benzotriazol-1-ilo; tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil(succinimido)uronio; y preferiblemente diisopropiletil amina (DIEA) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio (BOP). Esta reacción se puede ilustrar en el siguiente diagrama de síntesis esquemático que proporciona un procedimiento generalizado de preparación de los compuestos de fórmulas (1.0.0): ESQUEMA DE SÍNTESIS I-ETAPA B El reaccionante piperazinilo (2.1.3) para el componente B se usa en forma de éster de alquilo C1-C4 de un ácido, que sirve como un grupo de bloqueo para evitar la reacción del grupo ácido carboxílico con el grupo amina secundaria que forma parte del radical piperazinilo de otros reaccionantes (2.1.3) presentes en la mezcla de reacción. Los agentes de acoplamiento promueven la condensación de los reaccionantes (2.1.2) y (2.1.3) proporcionando el intermedio (2.1.4) que es compuesto de fórmula (1.0.0) en el que R se define como O(alquilo d-C6). Para preparar el producto final de fórmula (1.0.0) en forma de ácido se requiere una etapa adicional, como se muestra en el siguiente esquema de reacción: ESQUEMA DE REACCIÓN I-ETAPA C La saponificación del hidróxido acuoso se lleva a cabo en un alcohol como disolvente, preferiblemente íerc-butanol como está indicado. La posterior neutralización se lleva a cabo preferiblemente usando HCl 1 N como ácido mineral acuoso y la reacción se lleva a cabo convenientemente a temperatura ambiente. La síntesis anteriormente descrita es ampliamente aplicable a los compuestos de fórmula (1.0.0). Con el fin de hacer dicha síntesis todavía más clara, se muestra a continuación el esquema de síntesis 1-a, etapas A a C, con referencia a un compuesto particular de la presente invención: ESQUEMA DE SÍNTESIS l-a Los compuestos de fórmula (1.0.0) en los que el componente B es un radical de fórmula parcial (1.1.4), es decir, un grupo isoxazolilo, se pueden preparar por un procedimiento en el que las dos etapas finales son similares a las dos etapas finales, etapas B y C del procedimiento ilustrado en el esquema de síntesis I. La preparación del reaccionante amina que produce el componente B de la fórmula parcial (1.4.4) se ilustra de forma general para los compuestos de fórmula (1.0.0) en el siguiente esquema de síntesis II-etapa A: ESQUEMA DE SÍNTESIS ll-ETAPA A .1.6) (2.1.7) En la etapa A de esta síntesis, el material de partida es un derivado de 1 -formilo de un ácido carbámico que tiene un grupo protector R y que tiene los sustituyentes R2 y R3 deseados de fórmula: ROC(=O)NHC(R2)(R3)CH(=O). Este material de partida aldehido se hace reaccionar con clorhidrato de hidroxilamina y acetato sódico en un disolvente adecuado como agua y metanol, para preparar la oxima correspondiente conforme al procedimiento bien conocido que implica la adición de carbonilo y la eliminación de agua en la que se mantiene un pH óptimo de aproximadamente 4.
ESQUEMA DE SÍNTESIS ll-ETAPA B La oxima (hidroxiiminometilo) intermedia (2.1.7) se convierte en el componente B que contiene isoxazolilo deseado de fórmula parcial (lile), intermedio (2.1 .8) oxidando (2.1.7) a su correspondiente N-óxido nitrilo con hipoclorito sódico en un disolvente adecuado como THF o cloruro de metileno; y haciendo reaccionar el N-óxido nitrilo in situ con un alcanoato de alquilo terminal apropiado. Esta reacción de cicloadición [2 + 3] es bien conocida en la bibliografía como un procedimiento para preparar la estructura de anillo de isoxazolina. Véase por ejemplo Synthesis, 508-509, 1982.
ESQUEMA DE SÍNTESIS ll-ETAPA C (2.1.9) El carbamato de bencilo (2.1.8) se convierte en la amina primaria (2.1.9) utilizando uno de los siguientes reactivos usando los procedimientos publicados en la bibliografía: H2/Pd-C {Ber., 65, página 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, página 1564, 1952); HF al 70%, piridina {J. Chem. Soc, Chem. Commun., página 451 , 1976) o CF3SO3H (J. Chem. Soc, Chem. Commun., página 107, 1974). La síntesis anteriormente descrita es ampliamente aplicable a los compuestos de fórmula (1.0.0). Con el fin de hacer dicha síntesis todavía más clara, se muestra a continuación el esquema de síntesis II, etapas A a D, con referencia a un compuesto particular de la presente invención (siendo la etapa D análoga a las etapas B y C del esquema I): ESQUEMA DE SÍNTESIS H-a Los compuestos de fórmula (1.0.0) en los que el componente B es un radical de fórmula parcial (1.1.6), es decir, un grupo isoxazol, se pueden preparar por un procedimiento en el que las etapas finales son similares a las etapas B y C del procedimiento ilustrado en el esquema de síntesis I. La preparación del reaccionante amina que produce el componente B de fórmula parcial (1.1.6) se ilustra de forma general para los compuestos de fórmula (1.0.0) en el siguiente esquema de síntesis: ESQUEMA DE SÍNTESIS lll-ETAPA A (2.1.11) La oxina intermedia (hidroxiiminometilo) (2.1.7) se convierte en el componente B que contiene isoxazol deseado de fórmula parcial (1.1.6), intermedio (2.1.11 ), oxidando (2.1.7) a su correspondiente N-óxido nitrilo con hipoclorito sódico en un disolvente como THF o cloruro de metileno; y haciendo reaccionar el N-óxido nitrilo in situ con un alcanoato de alquilo terminal apropiado. Esta reacción de cicloadición [2 + 3] es bien conocida en la bibliografía como un procedimiento para preparar la estructura de anillo isoxazol. Véase por ejemplo Synthesis 508-509, 1982.
ESQUEMA DE SÍNTESIS IH-ETAPA B El carbamato de bencilo (2.1.1 1 ) se convierte en la amina primaria (2.1.12) utilizando uno de los siguientes reactivos usando los procedimientos publicados en la bibliografía: H2/Pd-C {Ber., 65, página 1 192., 1932); HBr, AcOH {J. Org., Chem., 17, página 1564, 1952); HF al 70%, piridina {J. Chem. Soc, Chem. Commun., página 451 , 1976) o CF3SO3H {J. Chem. Soc, Chem. Commun., página 107, 1974). La síntesis anteriormente descrita es ampliamente aplicable a los compuestos de fórmula (1.0.0). Con el fin de hacer dicha síntesis todavía más clara, se muestra a continuación el esquema de síntesis lll, etapas A a C, con referencia a un compuesto particular de la presente invención (siendo la etapa C análoga a las etapas B y C del esquema I): ESQUEMA DE SÍNTESIS lll-a Los compuestos de fórmula (1.0.0) en los que el componente B es un radical de fórmula parcial (1.1.0), es decir, un grupo oxazolina, se pueden preparar por un procedimiento ilustrado de forma general en el siguiente esquema de síntesis: ESQUEMA DE SÍNTESIS IV-ETAPA A ArN La condensación del ácido carboxílico (2.1.2) y la amina (2.1.14) para dar éster íerc-butílico (2.1.15) se muestra en al etapa A y es análoga a la reacción del esquema de síntesis I, etapa B. El éter íerc-butílico se convierte en su ácido correspondiente (2.1.16) sometiendo el mismo a condiciones acidas como HCl en un disolvente como dioxano a temperatura ambiente o próxima a ésta. La transformación de (2.1.15) en (2.1.16) se muestra a continuación en la etapa B.
ESQUEMA DE SÍNTESIS IV - ETAPA B HCl, dioxano El ácido intermedio (2.1.16) se condensa con la amina (2.1.17) proporcionando la amida (2.1.18) como se muestra a continuación en la etapa C y es análoga a la reacción del esquema de síntesis I, etapa B. La amida intermedia (2.1.18) se somete a ciclación hasta oxazolina (2.1.19) en presencia de trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST) como se muestra a continuación en la etapa D usando procedimientos de la bibliografía (Pinto eí al., Tetrahedron Lett. 30, página 3349,1989); Jones eí al., Tetrahedron Lett. 31 , página 3649,1989).
ESQUEMA DE SÍNTESIS IV - ETAPA C ESQUEMA DE SÍNTESIS IV - ETAPA D Finalmente, el ácido deseado (2.1.20) se obtiene a partir del éster (2.1.19) en presencia de base acuosa como se muestra en la etapa E siguiente y es análoga a la reacción del esquema de síntesis I, etapa C.
ESQUEMA DE SÍNTESIS IV - ETAPA E La síntesis anterior es ampliamente aplicable a los compuestos de fórmula (1.0.0). Con el fin de hacer dicha síntesis todavía más clara, se muestra a continuación el esquema de síntesis IV, etapas A a E con referencia a un compuesto particular de la presente invención: ESQUEMA DE SÍNTESIS IV - a H2™ | ^ [T^ CHp,3 HOBT, EDCI, DEA, CH2CI2 (2.2.17) Los compuestos de formula (1.0.0) en los que el componente B es un radical de fórmula parcial (1.1.2), es decir, un grupo oxazol, se pueden preparar por un procedimiento ilustrado de forma general en el siguiente esquema de análisis: ESQUEMA DE SÍNTESIS V - ETAPA A El ácido intermedio (2.1.22) se condensa con la amina (2.1.23) proporcionando la amida (2.1.24) como se muestra en la etapa A y es análoga a la reacción del esquema de síntesis I, etapa B. La amida intermedia (2.1.24) se cicla hasta oxazol (2.1.25) en presencia de oxicloruro fosforoso en un disolvente como tolueno a temperaturas desde la temperatura ambiente a 110°C como se muestra a continuación en la etapa B {J. Org. Chem., 55, página 386, 1990).
ESQUEMA DE SÍNTESIS V - ETAPA B El carbamato de bencilo (2.1.25) se convierte en la amina primaria (2.1.26) utilizando uno de los siguientes reactivos usando los procedimientos publicados en la bibliografía: H2/Pd-C {Ber., 65, página 1 192, 1932); HBr, AcOH {J. Org. Chem., 17, página 1564, 1952); HF al 70% piridina {J. Org. Soc, Chem. Commun., página 451 , 1976) o CF3SO3H {J. Org. Soc, Chem. Commun., página 107, 1974). La amina intermedia (2.1.26) se convierte en los compuestos de fórmula (1.0.0) usando reacciones análogas al esquema de síntesis I, etapas B y C. 02 ESQUEMA DE SÍNTESIS V - ETAPA C La síntesis anteriormente descrita es ampliamente aplicable a los compuestos de fórmula (1.0.0). Con el fin de hacer dicha síntesis todavía más clara, se muestra a continuación el esquema de síntesis V, etapas A a C, con referencia a un compuesto en particular de la presente invención: ESQUEMA DE SÍNTESIS V - Los compuestos de fórmula (1.0.0) en los que el componente B es un radical de fórmula parcial (1.1.2) es decir, un grupo tiazol, se pueden preparar por un procedimiento ilustrado en forma general en el siguiente esquema de síntesis: ESQUEMA DE SÍNTESIS VI - ETAPA A La amida intermedia (2.1.24) se cicla a tiazol (2.1.27) usando las condiciones de la bibliografía del reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifen¡!)- 1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro] en un disolvente como tolueno a temperaturas desde la temperatura ambiente a 110°C como se muestra en la etapa A. El carbamato de bencilo (2.1.27) se convierte en la amina primaria (2.1.28) como se muestra en la etapa B utilizando uno de los siguientes reactivos usando los procedimientos publicados en la bibliografía: H2/Pd-C {Ber., 65, página 1192, 1932); HBr, AcOH (J. Org. Chem., 17, página 1564, 1952); HF al 70% piridina {J. Chem. Soc, Chem. Commun., página 451 , 1976) o CF3SO3H (J. Chem. Soc, Chem. Commun., página 107, 1974). La amina intermedia (2.1.28) se convierte en los compuestos de fórmula (1.0.0) usando reacciones análogas al esquema de síntesis I, etapas B y C.
ESQUEMA DE SÍNTESIS VI - ETAPA B La síntesis anteriormente descrita es ampliamente aplicable a los compuestos de fórmula (1.0.0). Con el fin de hacer dicha síntesis todavía más clara, se muestra a continuación el esquema de síntesis VI, etapas A a C, con referencia a un compuesto particular de la presente invención: ESQUEMA DE SÍNTESIS VI - a Los compuestos de fórmula (1.0.0) en los que el componente B es un radical de fórmula parcial (1.3.0) por ejemplo, un grupo pirrolidin-2-il- tiazol-5-ilo, se pueden preparar por un procedimiento ilustrado de forma general en el siguiente esquema de síntesis: ESQUEMA DE SÍNTESIS Vil - ETAPA A El ácido pirrolidina dicarboxílico (2.3.0) en forma de diéster protegido se condensa con la amina (2.3.1 ) para dar la amida (2.3.2) bajo condiciones de reacción que son análogas a las descritas antes en el esquema de síntesis I, etapa B. La amida (2.3.2) se cicla a continuación al tiazol (2.3.3) usando un reactivo de Lawesson en condiciones bien conocidas en la técnica y descritas con más detalle en la presente. Esta reacción se ilustra por el esquema de síntesis Vil, etapa B, como sigue: ESQUEMA DE SÍNTESIS Vil - ETAPA B El tiazol (2.3.3) preparado como se ha descrito antes contiene ahora el componente pirrolodin-2-il-tiazol-5-ilo que es una parte fundarpental de los compuestos de fórmula (1.0.0) en los que el componente B es un radical de formula parcial (1.3.0). El radical de componentes de un compuesto de fórmula (1.0.0) se prepara en etapas sucesivas ilustradas a continuación. El átomo de nitrógeno del grupo pirrolidinilo se desprotege formando el pirrolidinil-tiazol (2.3.4), seguido por la condensación de (2.3.4) con un ácido o-tolil-ureido-fenil-acético (2.3.5) como reaccionante, que proporciona la porción de la izquierda de un compuesto de la presente invención. Se forma así un éster "R" de un compuesto de fórmula (1.0.0), (2.3.6), como se muestra en el esquema de síntesis Vil, etapa C a continuación: ESQUEMA DE SÍNTESIS Vil - ETAPA C En una etapa final, el éster (2.3.6) se reduce proporcionado el ácido carboxílico correspondiente (2.3.7) conforme a procedimientos bien conocidos. Esta etapa se ¡lustra como esquema de síntesis Vil, etapa D como sigue: ESQUEMA DE SÍNTESIS Vil - ETAPA D EJEMPLIFICACION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Los ejemplos siguientes ilustran adicionalmente los compuestos, composiciones y procedimientos de tratamiento de la presente invención, aunque no se pretende que limiten por esto el alcance de la presente invención. En los siguientes ejemplos se usan una serie de abreviaturas con el fin de ahorrar espacio. Aunque estas abreviaturas son bien conocidas por el experto, se presentan a continuación por cuestiones de claridad y conveniencia del lector: BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ililoxi- tris(dietilamino)fosfonio DAST trifluoruro de dietilaminoazufre DIEA diisopropiletil amina DMF dimetilformamida EDCI clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida HOBT 1 -hidroxibenzotriazol THF tetrahidrofurano EJEMPLO 1 A. Acido 3-(3-isobutil-2-oxo-4-ir4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetil>-p8perazin- 1-il-)butír¡co Se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente una solución de éster metílico del ácido 3-(3-¡sobutil-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il-)butírico (20 mg, 0.038 mmoles) mezclando con 1 ml de NaOH 0,1 N y 1 ml de ferc-butanol. La mezcla de reacción se concentró entonces a presión reducida, se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con éter (5 ml x 2). La porción acuosa se acidificó entonces hasta pH < 3 con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los órganos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO , se filtraron y concentraron a presión reducida proporcionando 16 mg del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo pegajoso.
EM [M+1]+ 509.3; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 0.88-1.70 (m, 12H), 2.25 (s, 3H), 2.34-4.96 (m, 10H), 6.98 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 7.1 1-7.40 (m, 6H), 7.59 (d, J= 7.5 Hz, 1 H).
B. Ester metílico del ácido 3-(3-isobutil-2-oxo-4-fr4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l1acetil>-piperazin-1-il)-butírico Se añadió éster metílico del ácido 3-(3-isobutil-2-oxo-piperazin-1-il)-butírico (50 mg, 0.19 mmoles) a una mezcla agitada de ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético (55 mg, 0.19 mmoles), düsopropiletilamina (0.17 ml), BOP (86 mg, 0.19 mmoles) en DMF (1 ml). Después de agitar 16 horas a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua y se extrajo en acetato de etilo. Los orgánicos reunidos se lavaron con ácido cítrico al 5%, NaHCO3 saturado y salmuera; se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida. La cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2%/CH2CI2 proporcionó 20 mg del compuesto de epígrafe como un sólido amarillo amorfo. EM [M+1]+523.3.
C. Acido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenip-acético Se añadió trietilamina (13.8 ml) a una mezcla agitada de ácido 4-aminofenilacético (15.0 g) e isocianato de o-tolilo (10.2 ml) en CH2CI2 (200 ml). Después de una hora, la solución homogénea resultante se concentró a presión reducida, se disolvió en agua (100 ml) y se acidificó hasta pH 2 con HCl 1 N. El precipitado blanquecino se filtró, se suspendió en THF (200 ml) y se añadieron 10 ml de HCl concentrado. La solución homogénea resultante se concentró a presión reducida y se recristalizó en EtOAc (800 ml) proporcionando 22 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. P.F. 221-222 °C; EM [M+1]+285.2; Análisis calculado para C16H16N2O3: C (67.59), H (5.67), N (9.85). Encontrado: C (67.22), H (5.78), N (9.69).
D. Ester metílico del ácido 3-(3-(isobutil-2-oxo-p¡perazin-1-¡0-butírico: EM [M+1J+257.3 El compuesto del epígrafe se puede preparar por los expertos en la técnica usando una de las siguientes referencias bibliográficas: (a) Bhatt, U; Mohamed, N; Just, G, Tetrahedron Lett. 1997, 38 (21), 3679-3682; o (b) Sugihara, H. et al., J. Med. Chem., 1998, 41 , 489-502.
EJEMPLO 2 A. Acido 3-r3-(3-metil-1 -f2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino>-butin- isoxazol-5-ip-propiónico Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de éster metílico del ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-propiónico (17 mg) en terc-BuOH (1 ml) y NaOH 0,1 N (1 ml).
Después de 20 horas, la mezcla se concentró a presión reducida, se disolvió en agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (5 ml x 3). La capa acuosa se acidificó entonces hasta pH 3 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera; se secaron sobre Na2SO ; se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido blanco amorfo: P.f. = ?; EM [M+1]+493.2; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 0.81 (d, 3H), 0.91 (d, 3H), 1.53-1.66 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.64 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 5.08 (m, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 6.99 (t, 1 H), 7.11-7.36 (m, 6H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
B. Ester metílico del ácido 3-r3-(3-metil-1-{2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenil1-acetilamino>-butil)-isoxazol-5-il1-propiónico Se añadió una solución de bromhidrato del éster metílico del ácido 3-[3-(1-amino-3-metil-butil)-isoxazol-5-il]-prop¡ónico (272 mg, 0.85 mmoles) en CH2CI2 (12 ml) a una solución agitada de ácido [4-(3-o-tolil-uredio)-fenil]-acético (305 mg, 1.07 mmoles), DIEA (1.3 ml), HOBT (120 mg, 0.89 mmoles) y EDCI (170 mg, 0.89 mmoles) en CH2CI2 (8 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (20 ml) y se vertió en agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (20 ml X 3). Los orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO ; se filtraron; y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida 40 usando una columna de gel de sílice y eluyendo con EtOAc al 65%/hexano, proporcionando 220 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco amorfo. P.f. = 153-154 °C; EM [M+1]+507.2; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 1.53-1.66 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 5.15 (dt, J=6.2 y 8.7 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 6.11 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H)), 7.00 (s, 1 H), 7.05-7.24 (m, 7H), 7.53 ( , 1 H); Análisis calculado para C28H34N4O5: C (66.39), H (6.76), N (11.05). Encontrado: C (66.29), H (7.11 ), N (11.11 ).
C. Bromhidrato del éster metílico del ácido 3-f3-(1-amino-3-metil-butil)-isoxazol-5-ip-propiónico Se agito suavemente hasta homogeneidad una suspensión agitada de éster metílico del ácido 3-[3-(1-benciloxcarbonilamino-3-metil-butil)-isoxazol-5-il]-propiónico (320 mg, 0.85 mmoles)m en HBr al 30%/AcOH (3 ml). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la solución naranja se concentró proporcionando 275 mg del compuesto del epígrafe como un sólido amorfo naranja brillante. EM [M+1]+241.2.
D. Ester metílico del ácido 3-r3-(1-benciloxicarbonilamino-3-metil-butil)-isoxazol-5-ip-propiónico Se añadió trietilamina (0.2 ml), seguida por lejía Clorox (80 ml) a una solución agitada del éster bencílico del ácido [1-(hidroxiimino-metil)-3-metil-butilj-carbámico (6.0 g, 22.7 mmoles) y éster metílico del ácido pent-4-inoico (3.8 g, 34 mmoles) en CH2CI2 (80 ml). Después de 4 horas a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y la fase acusa se extrajo con CH2CI2 (25 ml x 3). Los orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO4; se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida 40 usando una columna de gel de sílice y elución con EtOAc al 10-20%/hexano proporcionó 2.5 g del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido céreo: EM [M+1]+375.3; (400 MHz, CDCI3) d 0.91 (m, 6H), 1 .51 -1.76 (m, 3H), 2.67 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.89 (m, 1 H), 5.08 (m, 3H), 5.92 (s, 1 H), 7.31 (m, 5H).
E. Ester bencílico del ácido ri-(hidrox¡imino-metil)-3-metil-butifl-carbámico Se agitó vigorosamente a una mezcla de éster bencílico del ácido (1-formil-3-metil-butil)-carbámico (2.13 g, 8.5 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (0.71 g, 10.2 mmoles) y NaOAc (2 g, 24.4 mmoles) en MeOH (20 ml) y agua (20 ml). Después de 24 horas, la mezcla se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera; se secaron sobre MgSO ; se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida 40 usando una columna de gel de sílice y elución con EtOAc al 15-25%/hexano proporcionó 1.5 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco céreo: EM [M+1]+265.
EJEMPLO 3 A. Acido r2-(3-metil-1 -l2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino>-butin-4.5- dihidro-oxazol-5-ill-acético Se agitó en un aparato de Parr a 2.07 x 105 Pa de H2 durante 2 horas una mezcla de éster bencílico del ácido [2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-acético (120 mg) e hidróxido de paladio (40 mg) en 10 ml de THF y 10 ml de MeOH. La mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc y se concentró a presión reducida. La trituración con EtOAc caliente proporcionó 93 mg del compuesto del epígrafe como un sólido rosa claro. EM [M+1]+481.3; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-dd) d 0.77-0.87 (m, 6H), 1.39-1.59 (m, 3H), 2.10-2.33 (m, 4H, incluyendo s a 2.21 , 3H), 2.40-5.08 (m, 7H, incluyendo q a 3.36, J=14.2 Hz, 2H), 6.90 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.35 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.95-8.45 (m, 2H), 9.13-9.23 (m, 1 H).
B. Ester bencílico del ácido f2-(3-metil-1-{2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilam¡no)-butil-4,5-dihidro-oxazol-5-il1-acético Se añadió DAST (0.245 ml) a una suspensión agitada de éster bencílico del ácido 3-hidroxi-4-(4-metil-2-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-pentanoilamino)-butírico (0.73 g) en CH2CI2 (100 ml) y THF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 2 horas se añadieron 0.245 ml adicionales de DAST. Después de 2 horas, la solución homogénea resultante se diluyo con CH2CI2 (600 ml), se lavó con 100 ml de NaHCO3 saturado, se secó sobre MgSO4, se filtro y concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando una columna de gel de sílice y elución con MeOH al 5%/CH2CI2 proporcionó un sólido que se recristalizó en EtOAc proporcionando 0.255 g del compuesto del epígrafe como un sólido amarillo claro. EM [M+1]+571.2; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0.73-0.81 (m, 6H), 1.42-1.51 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.59-2.70 (m, 2H), 3.26-3.42 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 4.44 (m, 1 H), 8.45 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 6.88 (t, 1 H), 7.06-7.13 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 6H), 7.79 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.27-8.30 (m, 1 H), 8.91 (s, 1 H).
C. Ester bencílico del ácido 3-hidroxi-4-(4-metil-2-(2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenil1-acetilamino)-pentanoilam¡no)-butírico Se añadió EDCI (1.63 g) a una solución agitada de ácido 4-metil-2-{2-[4-(3-o-tolil-ure¡do)-fenil]-acetilamino}-pentanoico (3.6 g), clorhidrato del éster bencílico del ácido 4-amino-3-hidroxi-butírico (1.6 g), trietilamina (1 ml) y HOBT (1.06 g) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar 16 horas, la mezcla ser vertió en 1500 ml de agua helada y se agitó durante 20 minutos. El precipitado resultante se filtró y se secó proporcionando un sólido color crema. La recristalización en EtOAc proporcionó 2.1 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM [M+1]+589.2; RMN de 1(400 MHz, DMSO-d6) d 0.73-0.81 (m, 6H), 1.37-1.49 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.20-2.28 (m, 1 H), 2.46-2.49 (m, 1 H), 2.99-3.09 (m, 2H), 3.33 (q, J=13.8 Hz, 2H), 3.90 (m, 1 H), 4.19-4.23 (m, 1 H), 5.05 (s, 2H), 6.88 (t, 1 H), 7.06-7.12 (m, 4H), 7.26-7.34 (m, 6H), 7.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.92 (dt, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 9.13 (s, 1 H).
D. Clorhidrato del éster bencílico del ácido amino-3-hidroxi-butírico Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de éster bencílico del ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico (2.1 g) en HCl 4N/dioxano. La mezcla se concentró a presión reduc' Ja proporcionando 1.6 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco amorfo. EM [M+1]+210.1 ; RMN de 1H-(400 MHz, DMSO-d6) d 2.44-2.50 (m, 1 H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.88 (dd, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 5.09 (s, 2H), 5.59 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.35 (m, 5H), 8.01 (s ancho, 3H).
E. Ester bencílico del ácido terc-butixcarbonilamino-3-hidroxi-butírico Se añadió K2CO3 (2.8 g) a una solución de ácido 4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico (2.0 g) en DMF seco (30 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió bromuro de bencilo (1.7 g). Después de 16 horas, la mezcla se vertió en 200 ml de agua y se extrajo en EtOAc (200 ml x 2). Los orgánicos reunidos se lavaron con NaOH 1 N (40 ml); agua (40 ml x 2), salmuera (40 ml); se secaron sobre MgSO4; se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida 40 usando una columna de gel de sílice y eluyendo con EtOAc al 30%/hexano proporcionó 2.1 g del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 1.43 (s, 9H), 2.53 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 1 H), 3.30-3.34 (m, 1 H), 4.09-4.13 (m, 1 H), 4.95 (s, ancho, 1 H), 5.14 (s, 2H), 7.34 (m, 5H).
F. Acido terc-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-butírico Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del ácido 4-amino-3-hidroxi-butírico (2.9 g), NaOH 1 N (72 ml) y dicarbonato de di-ferc-butilo (6.6 g) en dioxano (72 ml). Después de 16 horas, la mezcla se vertió en 200 ml de agua y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La capa acuosa se acidificó hasta pH 4 con HCl 3N y se extrajo con CH2CI2 (200 ml x 2). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua (40 ml); se secaron sobre MgSO4; se filtraron y concentraron a presión reducida proporcionando 2.05 del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. EM [M-1] 218.2; RMN de 1H-(400 MHz, DMSO-d6) d 1.33 (s, 9H), 2.07 (dd, 1 H), 2.30 (dd, J=4.1 y 15.3 Hz, 1 H), 2.87 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.79 (m, 1 H), 6.70 (t ancho, 1 H).
Acido metil-2-f2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenil1-acetilam¡no)-pentanoico Se agitó en un aparato de Parr bajo 2.07 x 105 Pa de H2 una mezcla del éster bencílico del ácido 4-metil-2-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilaminoj-pentanoico (4.0 g) e hidróxido de paladio sobre carbono (1.0 g) en 200 ml de MeOH y 200 ml de THF. Después de 2 horas, la mezcla se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 3.6 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM [M+1]+398.3; RMN de 1H-(400 MHz, DMSO-d6) d 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.44-1.63 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.36-3.40 (m, 2H), 4.15-4.20 (m, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.33 (d, 2H), 7.81 (d, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H).
H. Ester bencílico del ácido meti-2-f2-|"4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino)-pentanoico Se añadió EDCI (2.4 g) a una solución agitada del ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético (3.0 g), éster bencílico de la L-leucina (4.2 g), trietilamina (1 .6 ml) y HOBT (1.6 g) en DMF seco (50 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla se vertió en agua (400 ml) y se extrajo con EtOAc (400 ml x 2). Los orgánicos reunidos se lavaron con ácido cítrico al 5% (100 ml); NaHCO3 saturado (100 ml); agua (100 ml), salmuera (100 ml); se secaron sobre MgSO4; se filtraron y concentraron a presión reducida hasta aproximadamente 100 ml. La suspensión resultante se filtró proporcionando 4.0 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco. EM [M+1]+488.2; RMN de 1H-(400 MHz, DMSO-d6) d 0.79 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45-1.63 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 4.26-4.31 (m, 1 H), 5.07 (s, 2H), 6.91 (t, 1 H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 7H), 7.81 (s, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.93 (s, 1 H).
EJEMPLO 4 A. Acido (3-bencil-2-oxo-4~f r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetil>piperazin-1 -il)- propiónico Se agitó a temperatura ambiente una solución del éster terc-butílico del ácido 3-(3-bencilo-2-oxo-4-{[4-(3-o-toI¡l-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico (0.7 g) en 10 ml de HCl 4N/dioxano. Después de 2 horas, la solución se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). La fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con HCl 6N y se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera; se secaron sobre Na2SO4; se filtraron y concentraron a presión reducida proporcionando 0.54 g del compuesto del epígrafe como un sólido blanco amorfo. P.f.103-105°C; EM (M-1 ) 527.
B. Ester terc-butílico del ácido (3-bencil-2-oxo-4-{r4-(3-o-tolil-ureidoVfeniH-acetil)-piperazin-1-i0-propiónico El compuesto del epígrafe (sólido blanco amorfo; EM (M-1 ) 583.4) se preparó de forma análoga al ejemplo 1B, utilizando éster terc-butílico del ácido 3-(3-bencil-2-oxo-piperazin-1-il)-propiónico como reactivo amina, que se puede preparar por los expertos en la técnica usando el procedimiento referenciado en el ejemplo 1 D.
EJEMPLO 5 Acido 3-benzoH , 31dioxol-5-il-3- 3-isobutil-2-oxo-4-ir4-(3-o-tolil-ureido)- fen¡p-acetil)-piperazin-1-il)-propiónico El compuesto del epígrafe (sólido amorfo; EM [M+1]+ 615) se preparó de forma análoga al ejemplo 4, usando el éster terc-butílico del ácido 3-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-3-(3-isobutil-2-oxo-piperazin-1-il)-propiónico como reactivo amina en la parte B, que se puede preparar por los expertos en la técnica usando el procedimiento referenciado en el ejemplo 1 D.
EJEMPLO 6 Acido 3-r5-(2-carboxi-etil)-3- 3-metil-1-í2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡n- acetilamino)-butiD-4,5-dihidro-isoxazol-5-¡p-propiónico El compuesto del epígrafe [M+1]+ se preparó de forma análoga al ejemplo 2, usando éster bencílico del ácido [1-(hidroxiimino-metil)-3-metil-butilj-carbámico y éster dietílico del ácido 4-metileno-heptanodioico como materiales de partida en la parte D. Sólido blanco amorfo; P.f. 173-175°C; EM [M+1]+ 567.2; Análisis calculado para C30H38N4O7: C (63.59), H (6.76), N (9.88). Encontrado: C (63.07), H (7.21), N (9.70).
EJEMPLO 7 Acido 3-r3-(3-metil-1-l2-r4-(3-o-tolil-ure¡do)-fenin-acetilamino -butin-4.5- dihidro-isoxazol-5-in-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 2, usando éster bencílico del ácido [1-(hidroxiimino-metil)-3-metil-butilj-carbámico y 4-pentanoato de metilo como materiales de partida en la parte D. Sólido ámbar claro; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0.79 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.48-1.67 (m, 5H), 2.19-2.24 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 1 H), 2.93 (dt, J=10.6 y 17.1 Hz, 1 H), 3.32 (s, 2H), 4.43 (m, 1 H), 4.62 (m, 1 H), 6.90 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.0Í-7.13 (m, 4H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.22-8.25 (m, 1 H), 8.93 (s, 1 H); EM (M+1) 495.2.
EJEMPLO 8 A. Acido r2-(3-metil-1 -f2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino>-butin- oxazol-5-in-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 2 A-C, usando éster metílico del ácido 3-[2-(1-benciloxicarbonilamino-3-metil-butil)-oxazol-5-il]-propiónico como material de partida. Sólido blanco; P.f. 168-170°C; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0.77 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44-1.63 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.50 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.34 (d, 2H), 4.92 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.89 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.07-7.13 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H); EM (M+) 493.2.
B. Ester metílico del ácido r2-(1 -benciloxicarbonil-amino-3-metil-butil)-oxazol-5-¡n-propióinco Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla del éster metílico del ácido 5-(2-benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-4-oxo-pentanoico (300 mg) y POCI3 (351 mg) en tolueno (10 ml). Se añadieron 351 mg adicionales de POCI3 y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en bicarbonato acuoso y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO4. La mezcla resultante se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando una columna de gel de sílice y eluyendo con MeOH al 2.5% en CH2CI2 proporcionó 100 mg del compuesto del epígrafe como un aceite. EM (M+) 375.
C. Ester metílico del ácido 2-(benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-4-oxo-pentanoico Se añadió TEA (0.7 ml), seguido por EDCI (1.05 g) a una solución agitada del ácido 2-benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoico (1.3 g), clorhidrato del éster metílico del ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico (0.90 g) y HOBT (0.67 g) en DMF (15 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con ácido cítrico al 5% (20 ml), bicarbonato acuoso saturado (20 ml) y agua (20 ml); se secaron sobre MgSO4; se filtraron; y se concentraron a presión reducida proporcionando un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando un:, columna de gel de sílice y eluyendo con MeOH al 2.5%/CH2CI2 proporcionó 0.53 g del compuesto del epígrafe como un aceite. EM [M+1]+ 293.
EJEMPLO 9 Acido 3-r3-(1-l2-(3-o-tom-ureido)-fenin-acTtilamino>-ciclopentip-isoxazol- 5-in-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 2, usando éster bencílico del ácido [1-(hidroxiimino-metil)-ciclopentil]-carbámico y pent-4-inoato de metilo como materiales de partida en la parte D. Sólido blanco; P.f. 195-197°C; EM [M+1]+ 491.3; Análisis calculado para C27H3oN4O5: C (66.11), H (6.16), N (11.42). Encontrado: C (65.85), H (6.22), N (11.24).
EJEMPLO 10 A. Acido r3-(3-metil-1 -f2-r4-(3-piridin-2-il-ureido)-fenin-acetilamino)-butil- isoxazol-5-ip-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 2, usando ácido [4-(3-piridin-2-il-ureido)-fenil]-acético en la parte B. Sólido blanco; P.f. 159-161 °C; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 0.87 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.56-1.73 (m, 3H), 2.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 5.06-5.10 (m, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.96-6.99 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.22 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 8.25 (m, 1 H); EM [M+1]+ 480.3.
B. Acido r(3-piridin-2-il-ureido)-fenip-acético H El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 1 C, usando isocianato de 2-piridilo y ácido 4-aminofenilacético como materiales de partida. EM [M+1]+ 272.2 EJEMPLO 11 A. Acido r2-(3-metil-1 - 2-r4-(3-piridin-2-il-ureido)-fenil1-acetilamino1-butil)- tiazol-5-ill-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 2 A-C, usando ácido [4-(3-p¡ridin-2-il-ureido)-fenil]-acético en 2B y éster metílico del ácido 3-[2-(1-benciloxicarbonilamino-3-metil-butil)-tiazol-5-il]-propiónico en 2C. Sólido blanquecino. P.f. 173-175°C; RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) d 0.88 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.60-1.77 (m, 3H), 2.59 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 5.19 (q, 1 H), 6.96-6.99 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.24 (d, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.46 (d, 2H), 7.67-7.71 (m, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.69 (d, 1 H); EM [M+1]+ 469.2 B. Ester metílico del ácido F2-(1-benciloxicarbonil-amino-3-metil-butil)-tiazol-5-¡n-propiónico Se calentó a reflujo una mezcla del éster metílico del ácido 5-(2-benciloxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-4-oxo-pentanoico (0.96 g) y reactivo de Lawesson [2,4-bis(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro] (2,4 g) en 200 ml de tolueno anhidro. Después de 5 horas, la mezcla se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron a presión reducida hasta un aceite. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando una columna de gel de sílice y eluyendo con MeOH al 2.5%/CH2CI2 proporcionó 0.39 g del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. EM [M+1]+ 391.
EJEMPLO 12 Acido 4-f3-(3-metil-1- 2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino>-butil)- isoxazol-5-ill-butírico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 2, usando éster bencílico del ácido [1-(hidroxüm¡no-metil)-3-metil-butilj-carbámico y hex-5-inoato de metilo como materiales de partida en la etapa D. Sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0.81 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.50-1.82 (m, 5H), 2.21 (s, 3H), 2.25 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.92-4.98 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.34 (d, 2H), 7.81 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 8.94 (s, 1 H); EM [M+1]+ 507.3.
EJEMPLO 13 Acido 3-r2-(3-metil-1-f2-r4-(3-o-tolil-ure¡do)-fenin-acetilamino -butih- tiazol-5-in-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 0.81 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.56-1.74 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.53 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.36 (d, J=14 Hz, 1 H), 3.41 (d, J=14 Hz, 1 H), 5.03 (q, 1 H), 6.91 (t, 1 H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 7.39 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.95 (s, 1 H); EM [M+1]+ 509.2.
EJEMPLO 14 Acido 3-<3-r3-metil-1-(2-l4-r3- 4-metil-piridin-3-il)-ureido1-fenil - acetilamino)-butil-isoxazol-5-il -propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 2 usando ácido {4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-ureido]-fenil}-acético en la parte B. Sólido blanco; EM [M+1]+ 492.
EJEMPLO 15 Acido 3 2-ri-(2-f4-r3-(2-cloro-fenil)-ureido1-fenil>-acetilamino-3-metil- butip-t¡azol-5-il)-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco. P.f. 173-175°C; EM [M+1]+ 527; Análisis calculado para C26H29CIN4O4S: C (59.03), H (5.52), N (10.59). Encontrado: C (58.89), H (5.60), N (10.49).
EJEMPLO 16 Acido 3-f2-ri-(2-|4-r3-(2-metoxi-fenil)-ureido1-fenil>-acetilamino-3-metil- butill-tiazol-5-il>-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco. P.f. 197-198°C; EM [M-1]+ 523; Análisis calculado para C27H32N4O5S: C (62.90), H (6.26), N (10.87). Encontrado: C (62.09), H (6.33), N (9.91).
EJEMPLO 17 Acido 3~f2-p-(2-{4-r3-(2-fluoro-fenil)-ureido1-fenil>-acetilamino-3-metil- but¡p-tiazol-5-il)-prop¡ónico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco. P.f. 83-85°C; EM [M+1]+ 511.1.
EJEMPLO 18 Acido 3-r3-(3-metil-1- 2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino -but¡n- isoxazol -5-i II -acríl ico El compuesto del epígrafe se preparó de forma análoga al ejemplo 2 usando éster etílico del ácido 3-[3-(1-(benciloxicarbonilamino-3-metil-butil)-isoxazol-5-il]-acrílico como material de partida en la parte C. Sólido blanco; P.f. 136-138°C; EM [M-1]+ 489 B. Ester etílico del ácido 3-í3-(1-(benciloxicarbonil-amino-3-metil-butil)-isoxazol-5-il1-acríl¡co Se calentó hasta 55°C una mezcla agitada del éster bencílico del ácido [1-(5-formil-isoxazol-3-il)-3-metil-butil]-carbámico (407 mg, 1.3 mmoles), piridina (10 ml) e hidrógeno malonato de etilo (255 mg, 1.9 mmoles). Después de 2 días, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo en EtOAc (3 x). Los orgánicos reunidos se lavaron con HCl 1 N, agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron a presión reducida proporcionando 480 mg de un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida 40 (pequeña) eluyendo con EtOAc/hexano 1 :3 proporcionó 220 mg del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro. EM [M+1]+ 387.
C. Ester bencílico del ácido f1-(5-formil-isoxazol-3-i0-3-metil-butill-carbámico Se calentó hasta reflujo una mezcla agitada de éster bencílico del ácido [1-(5-dietoximetil-isoxazol-3-il)-3-metil-butil]-carbámico (920 mg, 2.4 mmoles), acetona (50 ml) y H2SO4 (10 gotas). Después de 35 minutos, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se neutralizó con NaHCO3 sólido y se concentró a presión reducida. La pasta resultante se suspendió en EtOAc; se lavó con agua y salmuera; se secó sobre Na2SO4; se filtró; y se concentró a presión reducida dando un aceite amarillo claro. La purificación por cromatografía ultrarrápida 40 (pequeña) eluyendo con EtOAc/hexano 1 :3 proporcionó 407 mg del compuesto del epígrafe como un aceite amarillo claro: EM [M+1]+ 317.
D. Ester bencílico del ácido H-(5-dietoximetil-isoxazol-3-il)-3-metil-butill-carbámico Se agitó hasta homogeneidad una mezcla del éster bencílico del ácido [1-(hidrox¡imino-metil)-3-metil-butil]-carbámico (1.2 g, 4.5 mmoles), 3,3-dietoxi-propino (1.5 g, 11.4 mmoles), CH2CI2 (40 ml) y TEA (6 gotas) y luego se añadió lejía Clorox (20 ml). Después de agitar vigorosamente durante 12 horas, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con (3 x). Los orgánicos reunidos se secaron sobre Na2SO4; se filtraron; y se concentraron a presión reducida proporcionando un aceite amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida 40 (pequeña) eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos proporcionó 920 mg del compuesto del epígrafe como un aceite incoloro. EM [M+1]+ 391.
EJEMPLO 19 Acido 3-f2-ri- 2~f4-r3-(2,6-diclorofenip-ure¡do1-fenil -acetilamino)-3-metil- but¡n-tiazol-5-il>-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco; p.f. 148-150°C; EM [M+1]+ 561.
EJEMPLO 20 Acido 3-f2-ri -(2-f4-r3-(2.6-dimetil-fen¡n-ureido1-fenil>-acetilamino)-3-metil- but¡p-tiazol-5-il}-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 1 1 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco; p.f. 125-127°C; EM [M+1]+ 521.
EJEMPLO 21 Acido 3-f2-p-(2-f4-r3- 2-cloro-6-metil-fenip-ureido1-fenil>-acetilamino)-3- metil-butill-tiazol-5-il>-propión¡co El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco; p.f. 160-162°C; EM [M-1]+ 541.
EJEMPLO 22 Acido 3-r2-(3-metil-1- 2-r4-(3-fenil-ureido)-fenin-acetilamino>-butil)-tiazol- 5-in-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco; p.f. 146-148°C; EM [M-1j+ 495.3.
EJEMPLO 23 N-Hidroxi-3-r2-(3-metil-1 -f2-r4-(3-o-tolil-ureido -fenin-acetilamino>-butin- tiazol-5-in-propionamida Se suspendió clorhidrato de hidroxilamina (6.96 g) en metanol (35 ml) y se calentó hasta 90°C. Esta solución se añadió a hidróxido potásico (8.34 g) disuelto en metanol (21 ml). Después de 15 minutos de agitación, la solución se filtró y se añadió éster metílico del ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acet¡lamino}-butil)-tiazol-5-il]-propiónico (0.80 g, 1.53 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió HCl 1 N (50 ml) y se eliminó el metanol a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico (1 N). La porción orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a vacío. El compuesto del epígrafe (0.175 g, 17%) se aisló por cristalización en una mezcla de acetato de etilo y metanol. EM [M+1] 524.1.
EJEMPLO 24 Acido 3-f3-ri-(2-f4-r3-(2-cloro-fenin-ureido1-fenil)-acetilamino)-3-metil- but¡p-isoxazol-5-il)-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 2 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco; p.f. 143-145°C; EM [M+1]+ 511.2.
EJEMPLO 25 Acido 3-r2-(1-f2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino>-but-3-enip-tiazol-5- ¡p-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco amorfo; EM [M+1]+ 493.
EJEMPLO 26 A. Ester etílico del ácido 3-J3-H-(2-{4-r3-(2-clorofen?n-ureido1-fenil>- acetilamino)-3-metil-but¡p-isoxazol-5-il)-3-oxo-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 2 usando clorhidrato del éster etílico del ácido 3-[3-(1-amino-3-metil-butil)-isoxazol-5-il]-3-oxo-propiónico en la etapa B. Sólido blanco; p.f. 150-152°C; EM [M+1]+ 555.5.
B. Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-r3-(1-amino-3-metil-butil)-isoxazol-5-ill-3-oxo-propiónico Se agitó a temperatura ambiente una solución de éster etílico del ácido 3-[3-(1-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-isoxazol-5-il]-3-oxo-propiónico (1.4 g, 3.9 mmoles) en HCl 4M en dioxano (5 ml). Después de 3 horas, la mezcla se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe como un sólido amarillo pálido. EM [M+1]+ 269.0.
C. Ester etílico del ácido 3-r3-(1-terc-butoxicarbonilam¡no-3-met¡l-butil)-isoxazol-5-ip-3-oxo-propiónico El compuesto del epígrafe se preparó a partir del ácido 3-(1-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-isoxazol-5-carboxílico por tratamiento con carbonildiimidazol, seguido por la sal de magnesio del malonato de monoetilo, tal y como se describe en Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 18 (1979), página 72.
EJEMPLO 27 Acido 3-r2-(1-l2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetilamino -butin-tiazol-5-in- propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco; EM [M+1]+ 493.
EJEMPLO 28 N-f1 -f5-(3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil)-tiazol-2-in-3-metil-butil -2- [ -(3-o-tolip-ure¡do)-fenill-acetamida Se agitó a temperatura ambiente una mezcla del ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-5-il]-propiónico (ejemplo 13) (91 mg, 0.2 mmoles), DMF (5 ml), EDCI (48 mg, 0.2 mmoles) y DMAP (26 mg, 0.2 mmoles). Después de 10 minutos, se añadió metano sulfonamida (51 mg, 0.5 mmoles). Después de agitar 16 horas, la solución se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N (2 x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO ; se filtró, y se concentró a presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía ult arrápida 12 eluyendo con AcOH al 10% en EtOAc y proporcionando 30 mg del compuesto del epígrafe como un sólido blanco amorfo. EM [M-1]+ 584.
EJEMPLO 29 2-(4-r3-(2-Cloro-fenil)-ureido1-fenil -N->f1-r5-(3-metanosulfonilamino-3- oxo-propil)-tiazol-2-¡n-3-metil-butil -acetamida El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 28 a partir del ácido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico. Aceite incoloro; EM [M+1]+ 607.
EJEMPLO 30 Acido 3-r2- 2-r4-(3-o-tolil-ureido)-fenip acetilamino -3-met¡n-tiazol-5-in- propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y reaccionantes apropiados. Sólido blanco; EM [M+1]+ 453.
EJEMPLO 31 Acido 3-f2-r(2-f4-r3-(2-cloro-fenil)-ureidol-fenil>-acetilamino)-metin-tiazol- 5-il -propiónico El compuesto del epígrafe se preparó de una forma análoga al ejemplo 11 usando los materiales de partida y re accionantes apropiados. Sólido blanco; EM [M+1]+ 473.
EJEMPLO 32 Acido 3-r2-(1- r4-(3-o-tolil-ureido)-fenin-acetil)-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-in- propiónico Se preparó una solución de éster metílico del ácido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazoI-5-il]-propiónico (0.33 g, 0.65 mmoles) en metanol (4 ml), tetrahidrofurano (8 ml) e hidróxido de litio acuoso (2M, 4 ml). La solución se agitó durante 4 horas y se repartió entre ácido clorhídrico acuoso (1 N, 30 ml) y acetato de etilo (100 ml). La porción acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las porciones orgánicas reunidas se extrajeron con salmuera (20 ml) y el disolvente se eliminó a vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (0.3 g, 94%). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD): d 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.46 (s, 0.3H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2.7H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 0.6), 7.18 (m, 3H), 6.99 (m, 1.4H), 5.40 (d, J = 7.0 Hz, 0.3H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 0.7H), 3.4-3.8 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.9-2.2 (m, 4H). EM: Calculado para C25H26N4O4S: 492.18. Encontrado (M+1 ) 492.9.
B. Ester metílico del ácido 3-r2-(1-(r4-(3-o-tolil-ureido)-fenill-acetil>-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-ill-propiónico Se preparó una solución de éster metílico del ácido 3-(2-pirrolidin-2-il-tiazol-5-il)-propiónico (aproximadamente 1.09 mmoles) en dimetil formamida. A esta solución se añadieron ácido [4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acético (0.38 g, 1.3 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.33 g, 1.7 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (0.24 g, 1.8 mmoles). La reacción se agitó 1 hora y se añadió trietilamina (0.15 g, 1.46 mmoles). Después de agitar la reacción durante toda la noche (aproximadamente 16 horas), ésta se vertió en agua (100 ml) y se extrajo on acetato de etilo (3 x 50 ml). La porción orgánica reunida se extrajo con bicarbonato sódico saturado (30 ml), agua (2 x 15 ml) y salmuera (20 ml) y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de gel de sílice con metanokácido acético: acetato de etilo (1 :1 :98), proporcionando el compuesto del epígrafe (0.33 g, 65%): EM Calculado para C26H28N4O4S: 506.20.
Encontrado: (M+1 ) 507.2 y (M-1 ) 505.3.
C. Ester metílico del ácido 3-(2-pirrolidin-2-il-tiazol-5-il)-propiónico Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una solución de éster terc-butílico del ácido 2-[5-(2-metoxicarbonil-etil)-tiazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (0.37 g, 1.09 mmoles) en una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 N, 10 ml). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en cloruro de metileno. El cloruro de metileno se eliminó a vacío y el residuo se disolvió de nuevo en cloruro de metileno. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se usó sin purificación. EM: Calculado para CnH16N2O2S: 204.09. Encontrado (M+1 ): 241.2.
D. Ester terc-butílico del ácido 2-r5-(2-metoxicarbonil-etil)-tiazol-2-¡n-pirrolidina-1 -carboxílico Se preparó la solución de éster terc-butílico del ácido 2-(4-metoxicarbonil-2-oxo-butilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico (0.57 g, 1.66 mmoles) en tolueno (15 ml) y se añadió reactivo de Lawesson (0.405 g, 1.0 mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se vertió en agua (150 ml). Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La porción orgánica reunida se extrajo con bicarbonato sódico saturado (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) y luego se secó sobre sulfato de magnesio. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna Biotage 40s con acetato de etilo:hexanos (1 :1 ) proporcionando el compuesto del epígrafe (0.37 g, 65%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.37 (s, 1 H, tiazol), 5.18 (m, 0.4H), 5.05 (m, 0.6H), 3.67 (s, 3H), 3.35-3.60 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.64 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.62 (s ancho, 1 H), 1.46 (s ancho 4H), 1.31 (s ancho, 5H). EM: calculado para C16H24N2O4S: 304.15. Encontrado (M+1 ) 341.0 E. Ester terc-butílico del ácido 2-(4-metoxicarbonil-2-oxo-butilcarbamoil)-pirrolidina-1 -carboxílico Se disolvió éster 2-terc-butílico del ácido pirrolidina-1 ,2-dicarboxílico, éster 1-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il) (1.03 g 3.3 mmoles) en DMF (30 ml) y se añadió sal clorhidrato del éster metílico del ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico (0.60 g, 3.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió trietilamina y se continuó con la agitación durante toda la noche (aproximadamente 16 h). La reacción se vertió en agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml). La porción orgánica reunida se extrajo con bicarbonato sódico acuoso saturado (60 ml), agua (2 x 30 ml) y salmuera (50 ml). La porción orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó a vacío. El aceite amarillo resultante se sometió a cromatografía en una columna Biotage 40s con acetato de etilo:hexanos (4:1 ) proporcionando el compuesto del epígrafe (0.57 g, 50%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) d 4.2 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.43 (m, 1 , 5H), 3.35 (m, 0, 5H), 2.70 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.25 (s ancho, 0.25H), 2.15 (s ancho 0.75H), 1.88 (m, 2H), 1.70 (s ancho, 1 H), 1.25 (s ancho, 9H). EM: Calculado para CnH 8N2O (M-BOC): 242.13. Encontrado (M-BOC+1 ) 243.0 EJEMPLO 33 Unión de CS-1 biotinilado a VLA-4 aislado El ensayo de unión al ligando receptor VLA-4/bCS-1 descrito en la presente valora la capacidad de un compuesto para inhibir la forma específica la unión dependiente de VLA-4.
A. Preparación de las placas recubiertas de VLA-4 Se prepararon placas recubiertas de VLA-4 el día antes de llevarse a cabo el ensayo. La solución madre que expresa VLA-4 se aisló de células Jurkat conforme al protocolo de Makarem et al., J. Bio. Chem., 269, 4005-4011 (1994) y se diluyó en NaHCO3 50 mM (pH 8.8) hasta una concentración final de 0.4 mg/ml. Se añadieron entonces alícuotas de 100 ml de esta solución madre a cada uno de los pocilios de una placa de 96 pocilios con fondo en U Microfluor "B" (Dynatech N° 0010107205) y se incubó durante toda la noche a 4°C. La solución de recubrimiento se retiro por aspiración y los pocilios se extinguieron durante 0.5 horas con PBS más 1 ml de MnCI 1 mM que contenía leche en polvo desgrasada al 1 % (200 ml/pocillo, 37°C). La leche en polvo se retiró por aspiración inmediatamente antes de la adición del CS-1 biotinilado.
B. Unión de CS-1 biotinilado a VLA-4 aislado Se preparó el péptido CS-1 biotinilado (bCS-1 ). Este péptido se diluyó con PBS más MnCI 1 mM que contenía leche en polvo desgrasada al 1 % (PBSB) hasta una concentración final de 5 mg/ml. Se añadieron alícuotas de 200 ml a los pocilios de una placa de transferencia de polipropileno de 96 pocilios que contenía los compuestos (32, 10, 3, 2, 1 , 0.32 y 0.1 mM), vehículo o anticuerpos (0.5 mg/ml) en PBSB que contenía DMSO al 0.1 % durante 60 minutos (37°C). La placa se lava tres veces con 200 ml/pocillo de PBSB para eliminar el bCS-1 no ligado. A continuación, se añaden 100 ml de una dilución 1 :5000 de estreptavidina poli-HRP en PBSB a cada pocilio durante 60 minutos (37°C). La estreptavidina poli-HRP no ligada se elimina por aspiración y la placa se lava tres veces con PBSB (200 ml/pocillo). Después del lavado final, se añadieron 100 ml de substrato TMB a cada pocilio para hacer reaccionar la estreptavidina poli HRP ligada y se determinó la DO de cada pocilio de la placa en el lector de placas Emax (650). Los resultados se basaron en la media de determinaciones por duplicado.
EJEMPLO 34 Unión de células THP1 dependiente de VLA-4 a baculovirus sVCAM El ensayo de unión de células THP1 a baculovirus sVCAM valora la capacidad de un compuesto para inhibir la unión a sVCAM dependiente de VLA-4.
A. Preparación de las placas recubiertas de sVCAM Las placas recubiertas de baculovirus sVCAM se prepararon el día ates de llevarse a cabo el experimento. La solución madre de baculovirus sVCAM de PanVera se diluyó en NaHCO3 50 mM (pH 8.8) hasta una concentración final de 5 mg/ml. Se añadieron entonces alícuotas de 50 ml de esta solución madre a cada uno de los pocilios de una placa de 96 pocilios con fondo en U Microfluor "B" (Dynatech N°0010107205) y se incubó durante toda la noche a 4°C. La solución de recubrimiento se retiró por aspiración y los pocilios se extinguieron durante 1 hora con PBS que contenía leche en polvo desgrasada al 5% (150 ml/pocillo, 4°C). La leche en polvo se retiró por una descarga brusca inmediatamente antes de la adición del CS-1 biotinilado.
B. Marcado y unión de las células THP1 Las células THP1 se obtuvieron de la American Type Culture Collection (ATCC, Rockville MD) y se reprodujeron en medio RPMI 1640 que contenía MnCI2 1 mM al 10% durante 20 minutos (37°C). Después de la activación con MnC , las células se centrifugaron (aproximadamente 500 g durante 5 minutos) y se resuspendieron dos veces en medio basal exento de suero (EBM, 37°C). Las células en el medio exento de suero (2 x 106) se incubaron entonces con Calceína AM 5 mM durante 30 minutos a 37°C. Después de marcar, todas las células se centrifugaron (aproximadamente 500 g durante 5 minutos) y se resuspendieron dos veces en RPMI 1640 que contenía FBS al 10% para romper la calceína AM libre. Las células se resuspendieron entonces dos veces en DPBS (+CaCI2 1 mM y MgCI2 1 mM) que contenía 1 mg/ml de BSA (DPBSB) y se diluyó hasta 667.000 células/ml. Se añadieron alícuotas de 200 ml a los pocilios de una placa de transferencia de polipropileno de 96 pocilios que contenía los compuestos de ensayo (10, 5, 1 y 0.1 mM), vehículo o anticuerpos (0.5 mg/ml) en DPBSB que contenía DMSO al 0.1 % durante 30 minutos (37°C). A continuación, se extrajeron 150 ml (100.000 células) de cada pocilio y se traspasaron a pocilios apropiados de una placa recubierta de baculovirus de sVCAM extinguidos durante 45 minutos (37°C). Las células no ligadas se retiraron por aspiración y la placa se lavó tres veces con DPBSB (100 ml/pocillo). Después del lavado final, se añadieron 100 ml de DPBSB a cada pocilio y la placa se leyó en un lector de placas fluorescente Cytoflour II. Tres lecturas se tomaron por cada pocilio a una excitación de 480 y emisión de 530. Los resultados se basaron en la media de determinaciones por duplicado. La fluorescencia de fondo media de los pocilios blancos se restó de cada muestra para proporcionar el valor de la intensidad de fluorescencia corregido para cada muestra.

Claims (26)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (1.0.0): y sus sales farmacéuticamente aceptables y otros derivados profármacos de los mismos, en la que -A es arilo, heteroarilo o heterociclilo tal y como aquí se definen, estando dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos con 0 a 3 R10; o es un miembro seleccionado del grupo formado por radicales divalentes: -A1NHC(=O)NH-A2-, -A1NHC(=O)O-A2-, y -A1NH(NCN)NH-A2-, seleccionándose cada uno de A1 y A2 independientemente del grupo formado por hidrógeno, arilo, heteroarilo y heterociclilo tal como aquí se definen, estando dichos arilo, heteroaril > o heterociclilo sustituidos con 0 a 3 R10; -B es un miembro seleccionado independientemente del grupo formado por los siguientes: (1.1.0) (1.1.1) (1.1.2) (1.1.6) (1.1.7) (1.1.8) (1.1.9) (1.1.10) (1.1.11) (1.1.12) (1.1.13) (1.1.14) donde el símbolo "*" indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.1.0) a (1.1.14), al radical "Y" en la fórmula (1.0.0); y el símbolo "->" indica el punto de unión del radical representado por cada una de las fórmulas parciales (1.1.0) a (1.1.14) al radical "E" de la fórmula (1.0.0); -E es un enlace sencillo; -O-; -CH=CH-; o un radical de fórmula (1.9.0): R1 I C Ri- I .9.0) donde R1a es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de un sustituyente monovalente ; y R1a es un enlace sencillo cuando R1 tiene el significado de un sustituyente divalente; -X es -O-; -S(=O)q-; o -N(R14)-; -Y es -C(=O)-; -C(=S)-; -S(=O)2.M i -CH(Ra)-; -m es u número entero seleccionado independientemente de 0, 1 y 2; -n es un número entero seleccionado independientemente de 1 y 2; -p es un número entero seleccionado independientemente de 1 y 2, con la condición de que p deberá seleccionarse como 1 cuando B se selecciona como la fórmula parcial (1.1.2), (1.1.3), (1.1.5), (1.1.6), (1.1.7), (1.1.8), (1.1.9), (1.1.10), (1. 1.11 ), (1.1.12), (1.1.13) ó (1.1.14); -q es un número entero seleccionado independientemente de 0 y 2; -R se selecciona independientemente del grupo formador por -tetrazolilo; -C(=O)-OR5; -C(=O)(CH2)kC(=O)OR5; C(=O)NO-; -C(=O)-NH-S(=O)2R5; -S(=0)2-NR14R5; -C(=O)-NHS(=O)2R6; y un radical de la fórmula parcial (3.0.0); (3.0.0) donde: -K es un número entero seleccionado independientemente de 0, 1 y 2; -R1 se selecciona independientemente del grupo formado por hidrógeno; =O; =S; F; alquilo C-?-C6 sustituido con 0 a 3 R10; alquenilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R10; alquinilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R10; un sistema de anillo carbocíclico C3-Cu sustituido con 0 a 3 R12; arilo sustituido con 0 a 3 R12; y aril (alquilo C C4), estando dichos arilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12; heterociclilo como aquí se define, sustituido con 0 a 3 R12; y heterociclil (alquilo C?-C ) como aquí se define, estando dichos heterociclilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12; C(=O)NRßRa; y C(=O)Rß; - R¿ y R? se seleccionan cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno; alquilo C C sustituido con 0 a 3 R13; alquenilo C2-C6 sustituido con 0 a 3 R13; un sistema de anillo carbocíclico C3-C-? sustituido con 0 a 3 R13, (alcoxi C1-C4) carbonilamino (alquilo C?-C4); (alquil C?-C4)tio-(alquilo d-C4)-; (alquil C?-C4)sulfonil(alquilo C?-C4)-; hidroxi (alquil C?-C4)tio-(alquilo C1-C4)-; (alquil C1-C4) carbonilamino (alquilo C1-C4)-; (alquil C1-C4) sulfonilamino (alquilo C1-C4)-; (alquil C1-C4) sulfonilaminocarbonil (alquilo C1-C4)-; y un anillo heterocíclico jomo aquí se define, sustituido con 0 a 3 R13; -con la condición de que R2 y R3 son cada uno como se han definido anteriormente; o se toman juntos como se define más adelante; o uno de ellos se toma junto a R4 como se define más adelante, en cuyo caso el otro tiene el significado de hidrógeno o metilo; -R2 y R3 se toman juntos formando un anillo carbocíclico C3-Cu espirocíclico sustituido con 0 a 3 R13; o - R2 o R3 se toman junto a R4 y los átomos de carbono y nitrógeno a los que respectivamente están unidos formando un grupo heteroarilo o heterociclilo como aquí se definen, sustituido con 0 a 3 R12; -R5 es hidrógeno; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C6; o arilo; -R6 es hidrógeno; alquilo C1-C4; (CH2)r-(cicloalquilo C3-C6); o (CH2)s-arilo; donde -r y s son cada uno independientemente un número entero seleccionado de 0, 1 y 2; -R8 y R9 se selecciona cada uno independientemente del grupo formado por hidrógeno; alquilo C1-C4; sustituido con 0 a 3 R10; un sistema de anillo carbocíclico C3-C sustituido con 0 a 3 R12; arilo sustituido con 0 a 3 R12; y aril (alquilo C1-C4), estando dichos arilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12; heterociclilo como aquí se define, sustituido con 0 a 3 R12; y heterociclil (alquilo C1-C4) como aquí se define, estando dichos heterociclilo y alquilo sustituidos con 0 a 3 R12; -R10 se selecciona independientemente del grupo formado por F; Cl; -C(=O)OR14; -OH; nitro; ciano; amino; di(alquil C1-C4) amino; alquilo C-?-C4; alcoxi C?-C4; (alquil C?-C4)tio; fenoxi; trifluorometoxi; cicloalquilo C3-C6; cicloalcoxi C3-C6; (cicloalcoxi C3-C6)carbonilo; (alquil C?-C4)carbonilamino; (alquil Cr C4)sulfonilamino; (alquil CrC4)urea; y alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 sustituidos cada uno por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F y Cl; -R12 cuando es un sustituyente sobre un átomo de carbono, se selecciona independientemente del grupo formado por F; Cl; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-C6; alcoxi C1-C4; C(=O)OR14; -OH; alquilo C C4 y alcoxi ^-04, sustituidos cada uno por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de F y Cl; (alcoxi C-?-C4)carbon¡lo; (alquil C?-C4)carbonilo; (alquil C-?-C4)carbon¡lox¡; y un grupo heteroarilo o heterociclilo como aquí se define, que tiene 5 ó 6 eslabones; o -R12 cuando dos grupos R12 están unidos a átomos de carbono adyacentes de un anillo carbocíclico, arilo, heteroarilo o heterocíclico, pueden ser una cadena de 3 ó 4 átomos de carbono que forma un anillo condensado de 5 ó 6 eslabones, estando dicho anillo de 5 ó 6 eslabones opcionalmente mono- o di-sustiuido sobre los átomos de carbono alifáticos de los mismos por F, Cl, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o hidroxi; o -R12 cuando R12 está unido a un átomo de carbono saturado, puede ser =O u =S; o cuando R12 está unido a un átomo de azufre, puede ser =O; -R12 cuando es un sustituyente sobre un átomo de nitrógeno, se selecciona independientemente del grupo formado por hidroxi; hidroxi (alquilo C1-C4); alcoxi C-?-C ; cicloalquilo C3-Cß; (alquil C C4) carbonilo; y arilo; -R13 se selecciona independientemente del grupo formado por arilo; heteroarilo; heterociclilo; alcoxi C1-C4; cicloalquilo OrCß; alquinilo C2-C6; -OR14; heterociclil; (alquil C C4)tio; -NR6R5; y -C(=O) -NR14R5; y -R14 es hidrógeno; hidroxi; alquilo C1-C4; cicloalquilo C3-Cß; o arilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que , cuando A es heteroarilo, éste se selecciona del grupo formado por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, piranilo, paratiazinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinílo, quinolinilo, isoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y pirazolo [1 ,5-c]triazinilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en el que A es furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, benzo[b]furanilo, bencimidazolilo o quinol?nilo.j 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en el que A es piridilo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que, cuando A es heterociclilo, éste es un miembro seleccionado del grupo formado por oxiranilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, benzodioxolano y 1 ,3-benzodioxol-5-ilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en el que A es pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que A es un radical divalente seleccionado del grupo formado por radicales divalentes: -A1 NHC (=O) NH-A2, -A1 NHC (=O) O-A2- y -A1NH (NCN) NH-A2-, seleccionándose cada uno de A1 y A2 independientemente del grupo formado por hidrógeno, arilo, heteroarilo y heterociclilo, estando dichos arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituidos con 0 ó 1 R10. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en el que A1 y A2 son ambos arilo o heteroarilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en el que dichos arilo es fenilo y dicho heteroarilo es piridilo, estando cada uno de los cuales sustituido independientemente por 0 ó 1 sustituyentes R10, que es un miembro seleccionado del grupo formado por F, Cl, F3C-, metilo, metoxi, hidroxilo, /'so-propilo, ciclopropiloxi y ciclopentilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en el que n es el número entero 1 , que da lugar a un puente metileno. 1 1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en el que dicho componente A y dicho puente metileno unido al mismo comprenden un miembro seleccionado del grupo formado por 4-hidroxifenilo-; 3-metoxi-4-(N'-fenilurea)-fenilmetilo-; 4-(N'-fenilurea)-fenilmetilo-; 4-[N'-(2-metilfenil)-urea]-fenilmetilo-; 4-[N'-(2-metoxifeniI)-urea]-fenilmetilo-; 3-metoxi-4-[N'-(metilfenil)-ureaj-fenilmetilo-; 4-[N'-(2-piridil)-urea]-fenilmetilo-; 6-metoxi-5-[N'-(2-metilfenil)-urea]-2-piridilmetilo-; 4-[N'-(3-metil-2-p¡ridil)-urea]-2-piridilmetilo-; 3-metoxi-4-[N'-(3-metil-2-piridil)-urea]-fenilmetilo-; 3-metoxi-4-[N,-(2-piridil)-urea]-fenilmetilo-; 4-[N'-(2-piridil)-urea]-fenilmetilo-; 4-[N'-(2-fluorofenil)-urea]-fenilmetilo-; 4-[N'-(2-clorofenil)-urea]-fenilmetiIo-; 4-[N'-(2-clorofenil)-urea]-3-metoxifenilmetilo-; 4-[N'-(4-/so-propilfenil)-urea]-fenilmetilo-; 6-metoxi-5-[N'-(o-toluil)-urea]-2-piridilmetilo-; 4-[N'-(3-ciclopentil-2-piridil)-urea]-fenilmet¡lo-; 4-[N'-(2-ciclopentil)-urea]-fenilmetilo-; 4-[N'-(3-ciclopropiloxi-2-piridil)-urea]-fenilmetilo-; y 4-[N,-(o-toluil)-urea)]-pirid-5-ilmetilo-. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en el que Y es -C(=O)-. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, en el que B es un miembro seleccionado del grupo formado por las fórmulas parciales (1.1.2) y (1.1.6): (1.1.2) (1.1.6) donde el símbolo "*" y el símbolo "?" son como se han definido anteriormente; y donde X es oxígeno, azufre o nitrógeno. 14.- El compuesto de conformidad con la reivinidicación13, en el que uno de R2 y R3 es hidrógeno y el otro se selecciona del grupo formado esencialmente por /so-propilo, sec-butilo, /so-butilo y ferc-butilo; E- y Z-/so-butenilo y E- y Z- pentenilo; ciclopentilo y ciciohexilo; ciciohexenilo y ciclopentadienilo; fenilo, indenilo e indanilo; 2-(metiltio)etilo; 3- (hidroxipropiltio)metilo; 2-(metilsulfonil)etilo; 4-(acetilamino)butilo; 4- (metilsulfonilamino)butilo; y 4-(etoxicarboniIamino)butilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en el que p es 1 , m es 1 ó 2; y E es un radical puente fórmula parcial (1.9.0): donde R1a es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de un sustituyente monovalente; y R1a es un enlace sencillo cuando R1 tiene el significado de un sustituyente divalente; y donde R1 es un miembro seleccionado del grupo formado esencialmente por metilo; etilo; /so-propilo; íerc-butilo; 2-propenilo; 1-, 2- ó 3-butenilo; etinilo; propargilo; ciclopropilo; ciclopentilo; fenilo; fenilmetilo; feniletilo; y heterociclilo. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en el que R1 está sustituido independientemente por 1 ó 2 sustituyentes R12. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, en el que R1 es heterociclilo sustituido con 1 ó 2 R12; o heterociclil (alquilo C1-C4), estando dichos heterociclilo y alquilo sustituidos con 1 ó 2 R12. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación13, en el que R1 es 1 ,3-benzodioxol-5-ilo; 3,4-dimetoxifenilo; 3,4-difluorofenilo; o benzo-1 ,4-dioxanilo; respectivamente de las fórmulas parciales (1.2.1 ), (1.2.2), (1.2.3) y (1.2.4): (1.2.1) (1.2.2) (1.2.3) (1.2.4) 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en el que R es COOH. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto es: ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-¡l]-propión¡co; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2- [4-(3-{2-fIuorofenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-ciclopentilfenil}-ureido)-fenil]- acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-acético; ácido 4-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-butírico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-{piridin-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 2-[2-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-{pirid-2-il}-ureido-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dih¡dro-tiazol-5-¡l]-acético; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-4,5-dihidro-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-¡midazol-5-il]-propiónico; ácido 4-[2-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-5-il]-butírico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-5-il]-propiónico; ácido 2-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro 4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fen¡l]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-5-il]-acético; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-metoxi-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2,6-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-cloro-6-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butíl]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-fenil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-5-il]-propiónico; N-hidroxi-3-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilmamino}-butil)-tiazol-5-il]-propionamida; ácido 3-[2-(1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-but-3-enil)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-5-il]-propiónico; N-{1-[5-(3-metanosulfonilamino-3-oxo-propil)-tiazol-2-il]-3-metil-butil}-2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetamida; 2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-N-{1-[5-(3-metanosuIfonilamino-3-oxo-propil)-tiazol-2-il]-3-metil-butil}-acetamida; ácido 3-[2-({2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-metil)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-{2-[(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}acetilamino)-metil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-propiónico; ácido 4-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-oxazol-4-il]-butírico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-o tolil-ureido)-fenil]-actilamino}-butilH.d-dihidro-ox^zoM-ilj-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-tiazol-4-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-4,5-dihidro-tiazol-4-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-met¡l-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-4-il]-propiónico; ácido 2-[2-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-imidazol-4-il]-acético; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acet¡lamino}-butil)- oxazol-5-il]-propiónico, ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]acet¡lamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-¡l}-ureido)-fenil]-acetilamino}-but¡l)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 4-[2-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-butírico; ácido 2-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-acético; ácido 3-{2-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-tiazol-5-il]-propiónico, ácido 4-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-5-il]-butírico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil-acetilamino}-butil)-imidazol-5-ilj-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-5-¡l]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 {2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilmaino}-butil)-imidazol-5-il]-prop¡ónico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-4-il]-propiónico; ácido 4-[2-(3-met¡l-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilmaino}-butil)-oxazol-4-il]-butírico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-4-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3- {p¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-4-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-tiazol-4-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-met¡lpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-4-il]-propiónico; ácido 2-[2-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-4-il]-acético; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-d¡hidro-¡soxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-fluorofenil}-ureido}-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 2-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-ciclopentilfenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-acético; ácido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilmaino]-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-butírico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-but¡l)-4,5-dih¡dro-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazc -1 -¡l]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-d¡hidro-p¡razol-1-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-ilj-propiónico; ácido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-butírico; ácido 2-[3-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-acético, ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-propiónico, ácido 4-[3-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metox¡p¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-butírico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fen¡I]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-c¡clopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1 -il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilp¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acet¡lamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico; ácido 3-{3-(3-metil-1 -{2-[3-trilfuorometil-4-(3-{3-ciclopentilp¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-dihidro-pirazol-1-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilam¡no}-but¡l)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-fluorofenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-¡l]-propiónico; ácido 2-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-ciclopentilfenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-acético; ácido 4-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acet¡lamino}-butil)-isoxazol-5-il]-butírico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-ciclopentilpir d-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-o-tol¡l-ureido)-fenil]-acet¡lamino}-butil)-¡soxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-{3-[3-metil-1 -(2-{4-[3-(4-metil-piridin-3-il)-ureido]-fenil}-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-acrílico; ácido 3-{3-[1 -(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilam¡no)-3-met¡l-butil]-¡soxazol-5-il}-propiónico; éster etílico del ácido 3-{3-[1-(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido)-fenil}-acetilamino)-3-metil-butii]-isoxazol-5-il}-3-oxo-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-prop¡ónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -ilj-propiónico; ácido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -il]-butírico; ácido 2-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -il]-acético; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1-il]; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilam¡no}-butil)-pirazol-1-il]-propiónico; ácido 4-[3-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -il]-butírico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-c¡clopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[3-trifIuorometil-4-(3-{3-ciclopentilp¡rid-2-il}-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-pirazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-ilj-prop¡ón¡co; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; ácido 4-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]- acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-butírico; ácido 2-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-ilj-acético; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-oxazol-2-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metox¡-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-tiazol-2-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-1 ,1-dioxo-tiazol-2-il]-propiónico; ácido 4-[4-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxip¡rid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilam¡no}-butil)-tiazol-2-il]-butírico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-imidazol-2-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fen¡l]-acet¡lamino}-butil)-imidazol-2-il]-prop¡ónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilp¡rid-2-il}-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-imidazol-2-ilj-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-¡l}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-im¡dazol-2-il]-propión¡co; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-2-il]-propiónico ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-ilj-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1 -ilj-propiónico; ácido 4-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilam¡no}-butil)-imidazol-1 -il]-butírico; ácido 2-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1 -ilj-acético; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1 -il]; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1 -ilj-propiónico; ácido 4-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fluoro-4- (3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-butírico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1 -ílj-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metox¡-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-imidazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-tr¡fluorometil-4-(3-{3-ciclopent¡lpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-¡midazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{2-fluorofenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-ilj-propiónico; ácido 2-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-ciclopentilfenil}-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-acético; ácido 4-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ure¡do)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-butírico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fen¡l]-acetilamino}-butil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-4,5-1 ,2,4-oxadiazol-5-il]-propión¡co; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilj-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilj-propiónico; ácido 4-[4-(3-metil-1-{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenilj-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-butírico; ácido 2-[4-(3-metil-1-{2-[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-il]-acético; ácido 3-[4-(3- metil-1 -{2-[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol- 1 -il]; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]- acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -ilj-propiónico; ácido 4-[4-(3-metil-1-{2-[3- fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-but¡l)-1 H-1 ,2,4-tr¡azol- 1-il]-butírico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)- fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,4-triazol-1 -il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 - {2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acet¡lamino}-butil)-1 H- 1 ,2,3,4-triazol-1-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metoxi-4-(3-{3- ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-triazol-1 -il]- propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}- ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-triazoM -ilj-propiónico; ácido 3-[4- (3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazoM - il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]- acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2- [4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -ilj- propiónico; ácido 4-[4-(3-metil-1 -{2-[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-, acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tretrazol-1 -il]-butír¡co; ácido 2-[4-(3-metil-1 -{2-[3- metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]- acético; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-fIuoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}- butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}- ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1-il]-propiónico; ácido 4-[4- (3-metil-1-{2-[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipir¡d-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)- 1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-butírico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-metoxi-4-(3-{3- metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butiI)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazoI-1-il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1-{2-[3-metox¡-4-(3-{3-c¡clopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazoM -il]-propiónico; ácido 3-[4-(3-metil-1 -{2-[3-trifluorometiI-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-1 H-1 ,2,3,4-tetrazol-1 -il]-propiónico; ácido 3-(3-¡so-butil-2-oxo-4-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-¡so-butil-2-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-p¡perazin-1-il)-propiónico; ácido 4-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-butírico; ácido 2-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-acético; ácido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-¡so-butil-2-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-¡l)-propión¡co; ácido 4-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperaz¡n-1-il)-butírico; ácido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-prop¡ón¡co; ácido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ure¡do)-fenil]-acetiIamino}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-2-oxo-4-{[3-trifluorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}- piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[4-(3-{2-metoxifenil}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 4-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-butírico; ácido 2-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-metil-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-acético; ácido 3-(3-iso-butiI-6-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-¡so-butil-6-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{pirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 4-(3-¡so-butil-6-oxo-4-{[3-fluoro-4-(3-{3-metoxipirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-p¡perazin-1-il)-butírico; ácido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-metiIpirid-2-¡l}-ure¡do)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-ciclopentil-4-(3-{3-metilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1-il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-metoxi-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetilamino}-piperazin-1 -il)-propiónico; ácido 3-(3-iso-butil-6-oxo-4-{[3-trifIuorometil-4-(3-{3-ciclopentilpirid-2-il}-ureido)-fenil]-acetil}-piperazin-1 -il)-propir nico; ácido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2,6-dicloro-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-fluoro-fenil)-ureido]-fenil}-acet¡lamino)-3-metil-but¡l]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-[2-(1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-3-metil-butil)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-dimetil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-but¡l]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-cloro-6-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metoxi-feniI)-ureido]-fenil}-acetiIamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metíl-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-(3-o-toil-ureido)-fenilj-acetilamino}-3-butenil)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acet¡lamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-prop-2-enoico; ácido 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-1 -hidroximino-propiónico; ácido 3-{2-[1 -(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureido]-fenil}-acetilamino)-n-butil]-tiazol-5-il}-propiónico; 3-{2-[1-(2-{4-[3-(2-metil-fenil)-ureidoj-fenil}-acetilamino)-3-metil-butil]-tiazol-5-il}-1-metilsulfonil-propionamida; éster etílico del ácido 3-[3-(3-metil-1-{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butiI)-isoxazol-5-ÍI]-2-oxo-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1 -{2-[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetilamino}-butil)-isoxazol-5-il]-prop-2-enoico; ácido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-íl]-propiónico; ácido 3-[2-(5-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(5,5-dimetil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; árido 3-[2-(3-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3,3-dimetil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolid¡n-2-¡l)-tiazol-5-¡l]-propión¡co; ácido 3-[2-(4-hidroxi-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-hidroxi-4-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrol¡din-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azepan-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-oxo-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-iI)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-amino-1 -{[4-(3-o-toIil-ureido)-fenil]-acetíl}-pirrolidin-2-¡l)-t¡azol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-metilamino-1 -{[4-(3-o-toliI-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-(etil-metil-amino)-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-ilj-propiónico; ácido 3-[2-(2-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-oxazolidin-4-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-(3'-{[4-(3-o-tolil-ureido)-feniI]-acetil}-2',3',4',5'-tetrahidro-[2,4']bitiazolil-5-¡l3-propiónico; ácido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il)-t¡azol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperid¡n-2-il)-t¡azol-5-¡l]-propiónico; ácido 3-[2-(2-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azetidin-2-il)-tiazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azetidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azepar-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(5-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(5,5-dimetil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-ilj-propiónico; ácido 3-[2-(3-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3,3-dimetil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-metil-1 -{[4-(3-o-tolii-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-hidroxi-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-hidroxi-4-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-oxo-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-amino-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-metilamino-1 -{[4-(3-o-toliI-ureido)-feniI]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(4-(etil-metil-amino)-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-feniI]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(2-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ure¡do)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-oxazolidin-4-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-tiazolidin-4-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperidin-2-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[2-(2-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-oxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrol¡din-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(5-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenilj-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-pror, iónico; ácido 3-[3-(5,5-dimetil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azepan-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-metil-1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fen¡l]-acetil}-p¡rrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3,3-dimet¡l-1-{[4-(3-o-tolil-ure¡do)-fenil]-acetil}-p¡rrolidin-2-¡l)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(4-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirroIidin-2-il)-isoxazol-5-il]-prop¡ónico; ácido 3-[3-(4-hidroxi-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolid¡n-2-il)-isoxazol-5-il]-prop¡ónico; ácido 3-[3-(4- hidroxi-4-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-isoxazol-2-il)-t¡azol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(4-oxo-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-iI)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(4-amino-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-iI)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(4-metilamino-1 -{[4-(3-o-tol¡l-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-¡i)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(4-(etil-metil-amino)-1-{[4-(3-o-tol¡l-ureido)-fenil]-acetii}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(2-metil-1 -{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-pirrolidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-oxazolidin-4-iI)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(3-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-tiazolidin-4-il)-isoxazol-5-il]-propión¡co; ácido 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,6-tetrahidro-p¡ridin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-piperidin-2-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; ácido 3-[3-(2-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-3-il)-isoxazol-5-il]-propiónico; y ácido 3-[3-(1-{[4-(3-o-tolil-ureido)-fenil]-acetil}-azetidin-2-il)-osoxazol-5-il]-propiónico. 21.- Una composición farmacé utica que comprende un compuesto de fórmula (1.0.0) como se ha definido en la reivindicación 1 , junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto, siendo la cantidad de dicho compuesto presente eficaz para prevenir, inhibir, suprimir o reducir la adhesión celular y los procesos patógenos consecuentes o asociados mediados posteriormente por VLA-4. 22.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 , que comprende además uno o más agentes terapéuticos. 23.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, en la que el citado, uno o más agente o agentes terapéuticos, se selecciona(n) del grupo formado esencialmente por costicosteroides antiinflamatorios; agentes antiinflamatorios no esteroideos; broncodilatadores, agentes antiasmáticos; agentes inmunosupresores; inmunestimulates; antimetabolitos; antipsoriáticos; y antidiabéticos. 24.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en la que dicho agente terapéutico es miembro seleccionado del grupo formado esencialmente por teofilina, sulfasalazina, aminosalicilatos; ciclosporina, FK-506, rapamicina, clofosfamida, metotrexato y los interferones. 25.- El uso de un compuesto de fórmula (1.0.0) como se ha definido en la reivindicación 1 , o una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 21 para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, autoinmune o respiratoria, inhibiendo la adhesión celular y los procesos patógeno > consiguientes o asociados mediados posteriormente por VLA-4 en un mamífero. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25, en el que dicha enfermedad inflamatoria, autoinmune o respiratoria es un miembro seleccionado del grupo formado esencialmente de asma, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, rechazo del huésped después de un trasplante de órgano, aterosclerosis y otras enfermedades inducidas por VLA-4 o asociadas a éste. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de fórmula (1.0.0) en los que A es, por ejemplo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, Y es preferiblemente -C(=O)-; B se selecciona independientemente de un grupo de radicales, siendo los más preferidos de los cuales los de las fórmulas parciales (1.1.2) y (1.1.6): y E es un enlace sencillo; oxígeno; 1 ,1 -ciclopropilo; C(CH3)2; CF2; o un radical puente de fórmula parcial (1.9.0): R1 I — c — R1. (1.9.0) donde R1a es hidrógeno cuando R1 tiene el significado de un sustituyente monovalente; y R1a es un enlace sencillo cuando R1 tiene el significado de un sustituyente divalente; dichos compuestos son útiles en procedimientos para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria, autoinmune o respiratoria inhibiendo la adhesión celular y los procesos patógenos consecuentes o asociados mediados posteriormente pro VLA-4. - c ir PFIZER/Todos* P00/1618F
MXPA/A/2000/012625A 1998-06-30 2000-12-15 Inhibidores no peptidilicos de la union a las celulas dependientes de vla-4 utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, autoinmunes y respiratorias MXPA00012625A (es)

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