MXPA00012389A - Derivados de biarilo terapeuticos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados biarilo terapéuticos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente de los mismos:en donde R1 es un grupo fenilo, naftilo peridilo, tiazolilo, fenoximetilo, o pirimidilo, opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, nitro ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR6R6 y -NHSO2R6, en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, R2 es hidrógeno, o alquilo C1-C6, X es oxígeno, azufre, -NH, o -N alquilo C1-C4, R3 es ciano, tetrazol-5-il, o CO2 R7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alauilo C1-C6, -CO2-H, -CO2 alquilo C1-C6, ciano, tetrazol-5-il, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi C1-C6, o cuando R4 y R5 están unidos a losátomos de carbono adyacentes, R4 y R5 pueden, junto con losátomos de carbono a los cuales están unidos, formar un anillo provisto de 5 a 6 miembros fusionados opcionalmente que contienen uno o dosátomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, y Y es N o CH, a los procesos para su preparación y su uso en el tratamiento de enfermedades susceptibles al mejoramiento por el tratamiento con agonistas adrenoceptor beta 3.

Description

DERIVADOS DE BIARILO TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención describe una nueva clase de compuestos químicos y su uso en la medicina. En particular, la invención describe derivados biarilo, los métodos para su preparación, las composiciones farmacéuticas que las contiene y su uso como agonistas en los adrenocept ore s beta atipicos (también conocidos como adrenocept ores - 3 -beta) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los adrenocept ores-beta atipicos pertenecen a la familia de los adr enocept ore s los cuales median las acciones fisiológicas de la adrenalina y noradrenalina de las hormonas. Tales receptores han sido descritos por ejemplo en J R S Arch et al. , Na ture, 309, 163-165 '(1984); C ilson et al. , Eur. J. Pharmacol . , 100, 309-319 (1984); L J emorine et al. , Science, 245, 1118-1121 (1989); y A, Bianchetti et al. , Br. J. Pharmacol. , 100, 831-839 ( 1990 ) .

Los derivados de fenet anolamina que tiene una actividad en los adrenocept ores beta atipicos son descritos en, por ejemplo, las Solicitudes de la Patente Europea EP-A-0455006 y EP-A- 0543662. Los subtipos de los adr enocept ore s , a-.-, a2- ß?~. ß2- y ß3-(atípica) pueden ser identificados en la base de sus propiedades farmacológicas y efectos fisiológicos. Los agentes químicos que estimulan o bloquean estos receptores (pero no al ß3) son usados simultáneamente en la medicina clínica. Más recientemente, se ha hecho énfasis en la selectividad del receptor especifico a fin de reducir los efectos secundarios causados, en parte, por las interacciones con otros receptores. Se conoce bien que los adr enocept ore s beta atípleos se presentan en el tejido adiposo y en el tracto gastrointestinal. Los agonistas del adrenoceptor beta atípicos se encuentran que son particularmente útiles como agentes anti diabéticos. Los compuestos que tiene una actividad agonista del adrenoceptor beta atípico también se describen como útiles en el tratamiento de la hipergl icemia , como promotores del crecimiento en los animales, como inhibidores de agregación plaqueta sangre, como agentes inotrópicos positivos, y como agentes ant iat erosclerót icos , y son útiles en el tratamiento de la glaucoma.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Brevemente, en un aspecto, la invención por lo tanto proporciona compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente de los mismos: (i) en donde: R1 es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, f enox ime t i lo , o pirimidilo, opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi Ci-Cß, alquilo Ci-Cß, nitro ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR6R6 y -NHS02R6, en donde cada R6 es independientemente hidrógeno o alquilo C i - C4 ; R2 es hidrógeno, o alquilo C?-C6, X es oxigeno, azufre, -NH, o -N alquilo C?-C4, R3 es ciano, t e t r a zol - 5- i 1 , o -C02R7 en donde R7 es hidrógeno o alquilo Ci-Cß, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo C i - C 6 , -C02H, - C02 alquilo C i - C 6 , ciano, tetrazol-5-il, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi Ci-Cß. o en donde R4 Y A están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R4 y R5 pueden, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formar un anillo provisto de 5 a 6 miembros fusionados opcionalmente que contienen uno o dos átomos de azufre, oxigeno o nitrógeno, y Y es N o CH . Los compuestos de la presente invención son de uso en la terapia médica. Preferiblemente los compuestos de rsta invención son agonistas para el adrenoceptor-3-beta humano r ß 3 " ) Mas preferiblemente, los compuestos de esta invención son agonistas selectivos para ß3. En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende ur compuesto de la invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables . En otro aspecto de la invención proporciona un método para la prevención o el tratamiento de condiciones clínicas o enfermedades susceptibles a un mejoramiento por la administración de un agonista adrenoceptor beta atípico, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o composición de esta invención, o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de condiciones o enfermedades susceptibles a un mejoramiento por la administración de un agonista del adrenoceptor beta atípico.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como es usado aquí los términos "alquilo" y "alcoxi" significan un grupo alquilo abierto recto o ramificado o un grupo alcoxi respectivamente, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo Ci-Ce, significa un alquilo abierto recto o ramificado que contiene la menos 1 y a lo mas 6 átomos de carbono. Preferiblemente, R1 es un fenoximetilo o fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres substituyentes seleccionados del hidroxi, alcoxi C?-C6, alquilo C?-C6, nitro, ciano, hidroximetilo y trifluorometilo. Mas preferiblemente, R1 es un fenoximetilo o fenilo sustituido por un átomo de cloro, flúor o un grupo es preferiblemente ubicado en la posición meta. Mas preferiblemente, R1 representa un fenilo sustituido por un átomo de cloro ubicado en la posición met a . Preferiblemente, R2 es un hidrógeno o un metilo, mas preferiblemente R2 es hidrógeno. Prefe iblemente, X es -NH o -NCH3. Más preferiblemente, X es -NH. Preferiblemente, R3 es C02H. Preferiblemente, R3 esta unido al átomo de carbono meta o para al anillo fenilo unido, mas preferiblemente a la posición meta.

Preferiblemente, R y R son independientemente hidrógeno, metilo, trifluorometilo, C02H o, donde R4 y R5 están unidos a los átomos de carbono adyacente, R4 y R5 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un anillo dihidrofurano fundido. Mas preferiblemente, R4 y R5 son independientemente el hidrógeno, metilo, o trifluorometilo. Preferiblemente al menos uno de R4 y R5 es el hidrógeno. Mas preferiblemente, tanto R4 y R5 son hidrógeno . Preferiblemente Y es CH. Los compuestos preferidos particularmente de la invención incluyen aquéllos en donde cada variable en la Formula (I) se selecciona de los grupos preferidos para cada variable. Los compuestos mas preferidos de la invención incluyen aquéllos donde cada variable en la Formula (I) es seleccionada de los grupos mas preferidos de cada variable. Se apreciará que los compuestos anteriores de la Formula (I) pueden contener centros activos ópticamente. Los isómeros aislados individuales y mezclas de los mismos, que incluyen los racematos, están todos dentro del campo de la presente invención. Típicamente, donde R2 es alquilo C?-C6, las mezclas de di a s t er eomer os de los compuestos de la Formula (I) se pueden obtener, los cuales se enriquecen con mas o igual al 80% en peso del dia s t e reomero . Los compuestos que se prefieren particularmente de Formula (I) son aquéllos en donde los átomos de carbono asimétricos en el grupo -CH(OH)- y el grupo -CH(R2)- están ambos en la configuración (R) Los compuestos adecuados de Formula (I) de la presente invención incluyen: Éster metílico del ácido ( R) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico; Éster dimetílico del ácido ( R) - 3 ' - [ [ 2- [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2, 4-dicarboxilico; Éster metílico del ácido ( R) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2- ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil ] -2-metil-5-carboxilico; Éster dimetílico del ácido ( R) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [ 1, 1 ' -bifenil] -3, -dicarboxilico; Éster metílico del ácido ( R) -3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-cloro-4-carboxilico; Éster metílico del ácido ( R) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 , 5-diclorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico; Ácido (R) -3' - [ [2- [ [2- (3, 5-diclorof enil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico; Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3 -carboxilico; Éster 2-metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2, 4-dicarboxilico; Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2, 4 -dicarboxilico; Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2 hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -2-metil-5-carboxilico; Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3-cloro-4-carboxi lico; Ácido ( )-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amir. ] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3, 4 -dicarboxilico; Ácido (R) -3' - [ [2-[ (2-hidroxi-3-fenoxipropil) amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3 -carboxilico; Acido R)-3'-[2-[ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amirio] etoxi] - [ 1 , 1 ' -bifenil] -3 carboxilico; Acido 3' - [ [2R-[ [2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amir. o ] propil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 4 -carboxilico; Ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 2 -carboxilico; Ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2, 4-dicarboxilico; Ácido 5-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] fenil] - 3 -piridinacarboxilico; Ácido 2-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] fenil] - 3 -pipdinacarboxilico; Ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] -2, 3-dihidro-7-benzofurancarboxilico; Ac ido R' 5- [3- [ [2- [ [2-(3-clorofenil hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] - 3 -piridinacarboxilico; Ácido (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2 hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] - 4 -piridinacarboxilico; Ácido (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]fenil]-2-piridinacarboxilico; (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3- (5- tetrazolo); (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2- hidroxietil] amino] etil] amino]- [1, 1' -bifenil] -3- carbonitrilo; y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mi smos . Como es usado aquí "un derivado farmacéuticamente aceptable" significa una sal, éster, o sal del éster farmacéuticamente aceptable, que en la administración al recipiente, es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito activo o residuo de lo mismo. Se apreciará por aquéllos con experiencia en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden modificarse para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables de lo mismo a cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos de la Formula (I). Tales derivados de interés particular son los compuestos modificados en la función carboxilo, funciones hidroxilo o en los grupos amino. Se apreciará por aquéllos con experiencia en la técnica que los derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se pueden derivatizar en mas de una posición . Los derivados farmacéuticamente aceptables que se preferieren de los compuestos de Formula (I) son las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Formula (I) que incluyen aquéllos derivados de ácidos y bases inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen al ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, tartárico, acético, cítrico, me t ano sul fonoico , fórmico, benzoico, malonico, na ftaleno-2 -sul fónico y benceno sulfonico. Otros ácidos tales como el oxálico, mientras ellos mismos no sean farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermediarios en la obtención de compuestos de la invención y sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de las bases apropiadas incluyen el (por ejemplo el magnesio), amonio y sales de NR4+ (donde R es un álcali C?_ ) .

Los compuestos de la Formula (I) actúan como agonistas en los adrenocept ore s beta atípicos y como tales son útiles en el tratamiento de condiciones clínicas susceptibles a un mejoramiento por la administración de un agonista adrenoceptor beta atípico. Tales condiciones incluyen hipergl i cemia , obesidad hiper 1 ipemia , síndrome del intestino irritable y su dolor asociado, disfunción de movilidad, decreción gastrointestinal excesiva, diarrea no específica, inflamación neurogénica, regulación de la presión intraocular, t r igl i ce r idemi a , diabetes, por ejemplo, diabetes melitus no dependiente de la insulina (NIDDM o Tipo 2) tal como el obeso NIDDM y no obeso NIDDM, complicaciones diabéticas tales como la retinopatía, nefropatía, neuropatía, cataratas, enfermedades del corazón coronario y la arteriosclerosis, osteoporosis; y desórdenes gastrointestinales inflamatorios. También son de uso en el incremento de la concentración del colesterol lipoproteína de alta densidad (HDL) y la disminución de la concentración del triglicérido en el suero de la sangre, especialmente el suero de sangre humana, y son por lo tanto de uso potencial en el tratamiento y/o profilaxis de la aterosclerosis. También pueden ser útiles para el tratamiento de la hiperinsulinemia, la depresión, agotamiento muscular, e incontinencia urinaria. También pueden ser útiles en la preparación de medicinas de curación de heridas. Las referencias en esta especificación para el tratamiento incluyen el tratamiento profiláctico así como el alivio de los s í nt oma s . En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de Formula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de lo mismo, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición susceptible de mejoramiento por un agonista adrenoceptor beta atípico. Mientras sea posible que, para su uso en terapia, un compuesto de la invención puede ser administrado como el químico no refinado es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica. La invención de este modo proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de Formula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable de lo mismo junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El portador (es) o excipient e ( s ) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser nocivo al recipiente del mismo. Los compuestos para su uso de acuerdo a la presente invención pueden ser formulados para su administración oral, bucal, parenteral, rectal o transdermal o en una forma adecuada para su administración por inhalación o insuflación (ya sea a través de la boca o la nariz) . Las composiciones farmacéuticas para la administración oral, pueden tomar la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como los agentes de ligamiento (por ejemplo almidón de maíz pr oge 1 a t ini z ado , metilcelulosa, polivinilpirrolidona o hidroxipropi 1 ico ) ; rellenos (por ejemplo la lactosa, la celulosa microcristalina o el fosfato hidrógeno de calcio) ; lubricantes (por ejemplo el estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo el almidón de papa, o el glicolato almidón de sodio); o agentes húmedos (por ejemplo el sulfato laurilo de sodio) . Las tabletas se pueden cubrir por métodos conocidos en el ámbito. Las preparaciones líquidas para su administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones jarabes o suspensiones, o pueden ser presentadas como un producto seco para la constitución con el agua u otros vehículos aceptables antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como los agentes de suspensión (por ejemplo el sorbitol el jarabe, derivados de la celulosa o gases comestibles hidrogenadas); agentes emulsionadores (por ejemplo, el aceite de almendra, los esteres aceitosos, el alcohol etílico, o aceites vegetales fraccionados) ; y preservativos (por ejemplo, el metilo o los propi 1-p-hidroxibenzoatos o el ácido sórbico) . Las preparaciones pueden también contener sales amortiguadoras, agentes saborizantes, colorantes y endulzantes como sea apropiado. Las preparaciones para la administración oral se pueden formular adecuadamente para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo. Para la administración bucal las composiciones pueden tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de manera convencional. Los compuestos de acuerdo a la presente invención se pueden formular para la administración al inyectar por ejemplo, pildoras grandes o por infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitarias por ejemplo, en ampulas o en recipientes multidosis, con un preservativo añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes formula tor i o s tal como los agentes dispersantes, estabilizadores y/o suspensiones. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en la forma de un polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo el agua pirógena estéril, antes de usarse. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden también ser formulados en composiciones rectales tales como los supositorios o cremas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencional tal como la mantequilla de cacao u otros glicéridos. Además a las formulaciones descritas previamente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutáneamente, transcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden formular con materiales poliméricos e hidrofóbicos (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles. Los ingredientes terapéuticos adecuados los cuales se pueden formular con compuestos de la invención, junto con uno o mas portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes, que incluyen ingredientes los cuales se pueden usar en las mismas condiciones clínicas como aquéllos listados aquí para los agonistas adrenocept ores beta atípicos. Tales ingredientes pueden incluir por ejemplo, agonistas PPAR-gama. Una dosis propuesta de los compuestos de acuerdo a la presente invención para la administración a un humano (de aproximadamente 70 Kg en peso del cuerpo) es de 0.1 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 100 mg del ingrediente activo por dosis unitaria, expresado como el peso de la base libre. La dosis unitaria puede ser administrada, por ejemplo, de 1 a 4 veces por día. La dosis dependerá de la ruta de la administración. Se podrá apreciar que podría ser necesario realizar variaciones de rutina para la dosis dependiendo en la edad y el peso del paciente así como la severidad de la condición a ser tratada. La dosis precisa y la ruta de administración se dejan a la discreción del medico compe t ent e . Los compuestos de la invención pueden ser preparados por cualquiera de los procesos conocidos en la técnica para la preparación de compuestos similares. Por ejemplo, de acuerdo a un primer proceso (A) , los compuestos de Formula (I) se pueden preparar de un compuesto de la Formula (II) • (H) en donde P1 y P2 son grupos protectores adecuados para los grupos de oxígeno y nitrógeno respectivamente, por la desprotección de P1 y P2 bajo condiciones adecuadas tales como el tratamiento con un ácido, por ejemplo, el ácido clorhídrico acuoso en un solvente adecuado tal como el dioxano. Como un proceso adicional (B), los compuestos de la Formula (I) pueden ser preparados de otros compuestos de Formula (I) . Por ejemplo, un compuesto de Formula (I) donde R3 es C02H puede ser preparado de un éster correspondiente por la hidrólisis, por ejemplo por la hidrólisis base con un reactivo tal como el hidróxido de litio en un solvente tal como el tetrahidrofurano. Los compuestos de Formula (II) donde X=NH puede ser preparado por la reacción de un compuesto de Formula (III) con un compuesto de Formula ( IV) : («I) (IV) en donde P1 y P2 son grupos protectores adecuados para los grupos oxígeno y nitrógeno respectivamente .

Los compuestos de Formula (II) donde R3 es el tetra zol -5-i lo puede ser preparado de los compuestos de Formula (II) donde R3 es ciano, por tratamiento con, por ejemplo, la azida t rimet ilsililo en un solvente tal como el tolueno.

Como un proceso adicional (c), la preparación de los compuestos de Formula (II) , como se definió anteriormente, seguido por la etapa (A) se puede combinar sin la purificación de productos intermediarios. Los compuestos de Formula (III) son descritos en WO 95/33724 o se pueden preparar por métodos estándar descritos aquí. Los compuestos de Formula (IV) se pueden preparar de los compuestos de Formula (V) . Los métodos de conversión de los compuestos de Formula (V) a compuestos de Formula (IV) son bien conocidos e incluyen, pero no están limitados a, el tratamiento de un compuesto de Formula (V) con cloruro de estaño (II) en un solvente adecuado tal como el acetato de etilo o agitación bajo una atmósfera de hidrógeno en un solvente adecuado tal como el tetrahidrofurano en presencia de un catalizador adecuado tal como el paladio 0) en carbono (V) Los compuestos de Formula (V) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de Formula (VI) con un compuesto de Formula (VII) de acuerdo al método de Thompson ( J . Org . Ch em 1984, 49, 5237) en donde Z es halógeno o triflato.

(VI) (VII) De acuerdo con otro proceso (D) los compuestos de Formula (I) pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de Formula (VII) con un compuesto de Formula (IX) en un solvente adecuado tal como el sulfóxido de metilo.

(VIII) (IX) Los compuestos de Formula (IX) donde X=NH2 pueden ser preparados por la reacción de los compuestos de Formula (X) con compuestos de Formula (IV), en presencia de un agente de reducción adecuado seguido por la remoción de P2 usando métodos estándar.

(X) Un compuesto de Formula (IX) se puede también preparar de un compuesto de Formula (XI) en presencia de un agente de reducción adecuado tal como el borato en tetrahídrofurano seguido por la remoción de P2 usando condiciones estándar.

(XI) Un compuesto de Formula (XI) en donde X=NH2 a su vez se puede preparar por la reacción de un compuesto de Formula (IV) con un compuesto de Formula (XII), en presencia de un agente de reducción adecuado tal como el clorhidrato de 1-(3 -dimet i lamino propil) -3-etilcarbodiimida.

(Xii) Un compuesto de Formula (IX) en donde X es 0 puede ser preparado por la reacción de un compuesto de Formula (XIII) con una base adecuada tal como el carbonato de potasio seguido por el tratamiento con un compuesto de Formula (XIV), donde R3 no es C02H seguido por la remoción de P2. Refiriéndose a la Formula (XIII), LG es un grupo saliente, preferiblemente un halógeno.

(XIII) (XIV) Un compuesto de Formula (XIV) puede ser preparado por el tratamiento de un compuesto de Formula (XV) donde R3 no es C02H, con un reactivo adecuado tal como el tribromuro de boro. Un compuesto de Formula (XV) puede a su vez prepararse por el tratamiento del ácido 3-me t oxi feni lboronico con un compuesto de Formula (VII) en presencia de un catalizador adecuado de acuerdo al método descrito anteriormente.

(XV) Los compuestos de Formula (XV) se pueden preparar por la reacción de un compuesto de Formula (XVI) con un compuesto de Formula (VII) de acuerdo al método de Thompson ( J . Org . Ch em . 1984, 49, 5237) en donde Z es halógeno o trilfato.

(XVI) (Vil) Los agentes de reducción adecuados de uso en las reacciones incluyen al hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de un metal noble, por ejemplo, el paladio, el platino o el óxido de platino, Raney-Niquel o hidruro, agentes de reducción tal como los borohidruros, por ejemplo, el borohidruro de sodio, el triacetoxiborohidruro de sodio o el cianoborohidruro de sodio. Las condiciones de reacción adecuadas serán rápidamente aparentes para aquéllos con experiencia en la técnica y son además ilustrados por los ejemplos acompañantes. Los grupos protectores usados en la preparación de los compuestos de Formula (I) se pueden usar de manera convencional. Ver por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F. W McOmie (Plenum Press 1973) o "Protective Groups in Organic Synthesis". Por Theodora W Greene y P M G Wuts (John Wiley and Sons 1991) . Los grupos protectores amino con encionales pueden incluir por ejemplo, grupos aralquilo, tal como el bencilo, grupos difenilmetilo o trifenilmetilo; y grupos acilo, tal como el N-benciloxicarbonilo o t -bu t oxicarboni lo . Los grupos protectores oxígeno convencionales pueden incluir, por ejemplo grupos sililo, alquilo tal como el trimetilsililo, o tert-butil dimetilsililo; alquiléteres tal como el tetrahidropiranilo, o tert-butilo; o esteres tales como el acetato. La remoción de cualquier grupo protector presente se puede llevar a cabo por procedimientos convencionales. Los agonistas adrenocept or-bet a atípicos son compuestos que demuestran una respuesta farmacológica medida en los en los adrenocept ores beta atípicos. Se mide esta actividad como la habilidad para estimular la lipólisis por adipocitos de rata en concentraciones sub micromolares en una respuesta que es resistente al bloqueo por medicamentos de bloqueo adrenoceptor beta estándar tal como el propanol. Otros métodos útiles de identificar un agonista adrenoceptor beta atípico involucran la medición de la actividad de los adrenocept ores beta atípicos en el esófago inferior aislado de la rata. Típicamente en esta prueba un compuesto de Formula general (I) para su uso de acuerdo al la presente invención tiene una proporción molar de equipotencial (EPMR) pertinente a la isoprenalina de menos de 30. Se basa la prueba del esófago de la rata en lo descrito por Fu rd e t a l . , B r J . Ph a rm a co l . , 105 (suppl) . 235P, 1992. Se compara la potencia relativa de cada compuesto de prueba (EPMR) con la isoprelamina como sigue: EPMR= agoni sta EC 5( isoprelanina EC5( en donde EC5o es la concentración molar del agonista que produce el 50% de la respuesta posible máxima para el agonista. Un método particularmente útil para la actividad agonista determinada en los adrenocept ores beta atípicos humanos involucra el uso de células de ovario de Hámster Chino (CHO) transfectado con el adrenocept or- 3 -be t a humano de acuerdo al método de determinación de la selectividad de los compuestos de la invención en los tres receptores.

Cultivo de la célula Método 1 Se observan las guías generales del cultivo de células (Fershney, R.A. (1987) los Cultivos de células de animal. Un manual de técnica básica Wiley-Liss, Ine N.Y.) . Se usa una incubadora de células del cultivo estándar (37°C C02 5% en aire, humedad relativa del 95%) . Células H ßCHO crecen en DMEM/F12 (con pi r oxidina*HCl , HEPES 15 mM , L- glutamina ), que suplanta el calor inactivado 10% FBS, 500 mg/ml G418, L-glutamina 2mM, 100 unidades de penicilina, G y 100 µg de sulfato de estreptomicina. Un matraz con confluente de células de tripsinado y resuspendido en el medio anterior con una concentración de 30-40 000 células/100 µl y colocado en placas de fondo plano de 96 pozos. Se usan las células entonces para la prueba, dentro de 18-24 horas. El medio se aspira de cada placa, y se reemplaza con 18 µl de DMEM/F12 con IBMX500 mM . Los antagonistas, que se requieren, son añadidos en esta etapa. La placa después se coloca otra vez en el incubador durante 30 minutos. Los medicamentos entonces se añaden a las placas (20 µl, 100 X la concentración final requerida) por 60 minutos. Las respuestas se determinan al medir los niveles cAMP de una muestra 20 µl de media extracelular usando un radio inmunoensayo basado en la proximidad de los centelleos (platos instantáneos NEN) . Las líneas de células luciferasa CHO-6-CRE las cuales establemente expresan los receptores hß3 se siembran en 30,000 células /placa durante 24 horas en DMEM/F12 que contiene FBS al 10%. Se remueven los medios de las células y se reemplazan con amortiguador DMEM/F12 (180 µl ) que contiene IBMX 300 M y ácido ascórbico lmM por 30 minutos antes de la adición del compuesto. Se añade el vehículo o agonista (20 µl ) y se incuba a 37°C durante 60 minutos. Al final del periodo de incubación, las muestras de los medios extracelulares se remueven por un ensayo directo en las placas instantáneas cAMP (NEN) . Como es usado aquí, un compuesto se considera un agonista para hß3 si el compuesto estimula la acumulación de cAMP extracelular con células CHO-6CRE-luciferasa expresando hß3. Preferiblemente, los compuestos de esta invención tienen un EC5o de no mas de 100 nM a hß3. Mas preferiblemente, los compuestos de esta invención tiene un EC50 a lo mas de InM a hß3. La potencia relativa de un agonista hß3 se puede comparar a su potencia para estimular la acumulación de cAMP extracelular con células CHO-6CRE luciferasa que expresa hß2 y hßi. Preferiblemente, los compuestos de esta invención son al menos 100 veces más potentes a hß3 que a hß2 y hßi. Mas preferiblemente, los compuestos de esta invención, son al menos 300 veces más potentes a hß3 que a hß2 y hßi.los compuestos de los Ejemplos 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23 y 24 tienen un EC50 de a lo mas 100 nM a hß3 y son al menos 100 veces mas potentes a hß3 que a hß2 y hßx. Los ejemplos 10, 13, 16, 20 y 24 tienen un EC50 de a lo menos InM y son mayores a 300 veces selectivos a hß2 y hßi.

E j empl os La invención se ilustra además por los siguientes intermediarios y ejemplos. Todas las temperaturas están en grados centígrados. La caracterización HPLC se lleva a cabo donde se especificó al usar un Dynamax-60a C18 83-201-C, con una columna de 25 cm X 4.6 mm, se eluye con CH3CN 5-40% en H20 con amortiguador TFA 0.1%, con un tiempo de programa de 30.0 minutos y una velocidad de flujo de 1.5 mL/min. Los tiempos de retención son expresados como tr en minutos. Se expresan los valores de rotación óptica como valores [CC]D. LOS espectros de masa (ms) se obtienen usando un análisis de elec t ror roe i o (ion positivo o negativo) . H nmr se lleva a cabo en cloroformo deuterado, hasta que se indique lo contrario .

Intermediario 1 4 -bromo-2-cloroben zoat o de metilo A metanol anhidro (45 ml ) se añade cloruro de acetilo (1.9 ml) durante 2 minutos. La mezcla, la cual empieza a ser ligeramente exotérmica y desarrolla gas se agita durante 15 minutos. Se añade el ácido 4 -bromo-2 - cl oroben zoi co (3.0 g) en una porción y la mezcla se calienta a un reflujo durante 16 horas. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y el solvente se remueve con un evaporador rotatorio. Se divide el residuo entre el bicarbonato de sodio acuoso saturado y el éter dietílico. Se separa la capa orgánica, se seca con sulfato de sodio, se filtra y concentra para obtener el compuesto titulo como un sólido blanco (2.89 g) . n.m.r. d valores que incluyen 3.90 (s, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.70 (d, 1H) . p.f. 28-30°C.

Se preparan de manera similar: Intermediario 2 3 -bromo- -me t i lbenzoat o de metilo como un aceite amarillo pálido (2.61 g) ; n.m.r. d- valores que incluyen 2.40 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) , 7.25 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), de ácido 3 -br orno- 4 -me t i lben zoi co (2.63 g) y cloruro de acetilo (1.8 ml ) .

Intermediario 3 4 -bromof t ala t o de dimetilo como un aceite amarillo pálido (3.1 g); n.m.r. (DMSO-d6) d valores que incluyen 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H) , 7.68 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H) , 7.89 (d, 1H) , de ácido 4 -br omof t a 1 i co (3.0 g) y cloruro de acetilo (1.8 ml ) en metanol anhidro (50 ml) .

Intermediario 4 4 -bromoisof tala t o de dimetilo como un sólido blanco (3.09 g); n.m.r. d valores que incluyen 3.92 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.73 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.42 (d, 1H), de ácido 4 -br omoi so f t a 1 ico (3.0 g) y cloruro de acetilo (1.8 ml) en metanol anhidro (50 ml ) .

Intermediario 5 Ester metí lico del ácido 3-bromo- 5 -piridinacarboxilico como un sólido amarillo pálido (2.97 g ) ; n.m.r. (DMSO-de) d valores que incluyen 3.89 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), de ácido 3 -bromo- 5 -pi ridinacarboxi lico (3.00 Intermediario 6 Éster metílico del ácido 2-hidroxi-3- piridinacarboxilico como un sólido blanco (1.58 n.m.r. (DMSO-de) d valores que incluyen 3.71 (s, 3H), 6.25 (t, 1H), 7.64 (dd, 1H), 8.04 (dd, 1H) , 12.08 (bs, 1H) , de ácido 2 -hidroxi - 3 -piridinacarboxi 1 i co (2.50 Intermediario 7 Ester met ílico del ácido 2- t rifluorometanosul fonil) oxi- 3-piridinacarboxi lico A una solución del éster metílico del ácido 2- (trifluorometanosul fonil) oxi -3 -piridina carboxi lico (1.12 g) agitada y enfriada (-78°C) en diclorometano se le añade di i sopropí lamina (1.04 g) gota a gota. La mezcla se agita durante 20 minutos y después se añade anhídrido trif luorometanosulfónico (2.18 g) gota a gota. Después de 30 minutos la mezcla se templa con agua, se entibia a temperatura ambiente y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se seca con sulfato de magnesio. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se analiza por cromatografía con gel de sílice, se eluye con acetato de etilo en hexano 1:4 para proporcionar el compuesto titulo (1.66 g) como un sólido blanco . Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 307 n.m.r. (DMSO-de) d valores que incluyen' 3.90 (s, 3H), 7.78 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H) .

Intermediario Éster etílico del ácido 2 -bromo- 4 -piridinacarboxilico A una suspensión del ácido 2-bromo-4-pir idinacarboxi lico (preparado de acuerdo al método de Ashimori, Ch em , Ph a rm . B u l l , 38 (9) 2446-2458 (1990)) en tolueno: etanol puro 2:1 (45 ml) se añade ácido sulfúrico (0.75 ml) . La mezcla se calienta a reflujo por 16 horas, la mezcla se vierte en una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con cloroformo (3 veces) . Se secan los extractos de cloroformo combinados con sulfato de magnesio, se filtran y concentran para producir el producto crudo como un aceite amarillo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice y se eluye con hexano : a ce t a t o de etilo 9:1 para obtener el compuesto titulo (900 mg) como un aceite incoloro y claro. Valores n.m.r. d que incluyen 1.39 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.50 (d, 1H) .

Intermediario 9 Ácido 2 -bromo- 6-piridina-carboxi lico Se añade al agua desionizada (75 ml) la 2-bromo- 6-me t i 1 piridina (5.0 g) y permanganato de potasio (4.74 g) . Después de refluir durante 1 hora se añade otra porción de permanganato de potasio (4.74 g) en agua desionizada (75 ml ) . La mezcla se calienta a reflujo por 5 horas adicionales y se filtra a través de celita. El filtrado es acidificado con ácido clorhídrico 6N y el producto precipita como un sólido blanco. El sólido se colecta por filtración de succión y el filtrado se extrae con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y concentra para producir mas producto titulo (2.65 g en total) . p.f. 189-191 °C.

Intermediario 10 Éster etílico del ácido 2 -bromo- 6-pir idina-carboxi lico El ácido sulfúrico (1.46 ml ) se añade a una mezcla del ácido 2 -bromo- 6-pir idina-carboxi 1 ico , etanol (15 ml ) y tolueno (30 ml ) . La reacción se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla se divide entre el cloroformo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrae con cloroformo (2X) y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran para producir un aceite naranja turbio. El aceite se purifica por medio de la cromatografía con gel de sílice con hexano : acetato de etilo 9:1. El producto titulo se obtiene como un sólido blanco aceitoso (1.31 g) .

Valores n.m.r. (CD3OD) d que incluyen 1.39 (t, 3H), 4.41 (q, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.85 (t, 1H), 8.08 (d, 1H) .

Intermediario 11 Éster metilico del ácido 3 ' -ni t ro- [ 1 , 1 ' - bifenil] -4-carboxilico Se añade a una mezcla agitada de 4-bromoben zoa t o de metilo (1.00 g) y el ácido 3-nitrofenilboronico (800 mg) en dioxano (20 ml ) paladio (0) tetraquis (trifenilfosfina) (165 mg) y carbonato de sodio sólido (710 mg) . La mezcla se calienta a 85°C toda la noche, se enfría a temperatura ambiente y se divide entre el diclorometano (100 ml ) y carbonato de sodio acuoso 2M (50 ml) que contiene hidróxido de amonio concentrado (5 ml ) . Se extrae además la capa acuosa dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con sulfato de magnesio y se concentran bajo presión reducida. Se absorbe el residuo en sílice y se analiza por cromatografía con gel de sílice se eluye con acetato de etilo en hexano 6:94 para proporcionar el compuesto titulo (198 mg ) como un sólido blanco. Valores n.m.r. (DMSO-d6) d que incluyen 3.88 (s, 3H), 7.79 (t, 1H), 7.95 (dd, 2H), 8.07 (dd, 2H), 8.24 (m, 21H), 8.504 (t, 1H) .

Se preparan de manera similar: Intermediario 12 Éster metilico del ácido 3 -ni t ro- [ 1 , 1 ' -bifenil] -2 -carboxi lico como un sólido blanco (1.81 g) ; Valores n.m.r. (DMSO-d6) d que incluyen 3.61 (s, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.88 (d, 1H) , 8.24 (d, 1H); de 2 -br omoben zoa t o de metilo (1.53 g), tetraquis ( tri f enilfosf ina ) paladio (0) (270 mg) y ácido 3-ni t rof eni lboronico (1.44 g) .

Intermediario 13 Éster metílico del ácido 3 ' -n i t r o- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3-carboxilico como un sólido café (2.28 g) ; n.m.r. d los valores incluyen 3.96 (s, 3H), 7.57 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.94 (d, 1H) , 8.09 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), p.f., 88-90°C; a partir del 3 -bromoben zoa t o de metilo (2.0 g), tet raquis ( trif enil fos fina ) paladio (0) (348 mg ) y ácido 3-ni t rofenilboronico (1.9 g) .

Intermediario 14 Ester metílico del ácido 3- (3-nitrofenil) -5-piridinocarboxilico El intermediario 14 se prepara como un sólido de color canela (296 mg) ; Ensayo encontrado: C 60.61; H 3.93; N 10.78% C?3H10N2O4 requiere C 60.47; H 3.90; N 10.85%; a partir del éster metílico del ácido 3-bromo-5-piridinocarboxilico (1.00 g) y ácido 3-ni t rofeni lboronico (785 mg) tet raquis ( trifenilfosf ina ) paladio ( 0 ) (164 mg) .

Intermediario 15 Éster metílico del ácido 2 - ( 3-ni t rof eni 1 ) - 3 -piridinacarboxilico como un sólido color canela (301 mg) n.m.r. (DMSO-d6) d valores que incluyen 3.69 (s, 3H), 7.75 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.29 (m, 3H), 8.86 (dd, 1H) ; a partir del éster metílico del ácido 2- (trifluorometanosulfonilo) oxi-3-pi r idinacarboxí lico (506 mg) ácido 3-ni t ro f eni lbor oni co (325 mg) y tet raqui s ( tri f eni 1 fos fina ) paladio ( 0 ) (70 mg) .

Intermediario 16 Éster dimetilico del ácido 3 ' -ni t ro- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3, 4-dicarboxilico como un sólido café (1.6 g ) ; n.m.r. d valores que incluyen 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.26 (dd, 1H), 8.46 (t, 1H); a partir del 4 -bromo ft a la t o de dimetilo (1.80 g), tet raquis ( trif enilfosf ino ) paladio ( 0 ) (246 mg) y ácido 3-ni t rofeni lboronico (1.3 g) .

Intermediario 17 Éster metílico del ácido 3 ' -ni t r o - [ 1 , 1 ' - bifenil] -3-cloro-4-carboxilico como un sólido café (2.03 g ) ; n.m.r. d valores que incluyen 3.96 (s, 3H) , 7.56 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.47 (m, 1 H ) ; a partir de 4 -bromo-2 -c lor oben zoa t o de metilo (2.0 g), tet raqui s ( t ri feni 1 fos fino ) paladio ( 0 ) (299 mg) y ácido 3 -ni t r o feni lboroni co (1.6 g) .

Intermediario 18 Éster metílico del ácido 3 ' -ni t r o- [ 1 , 1 ' -bifenil] -2-metil-5-carboxilico como un sólido color canela (605 mg); Ensayo encontrado: C, 66.36; H, 4.87, 5.15 C15H13N?04 requiere C, 66.41; H, 4.83, N, 5.16; a partir del 3 -bromo - 4 -me t i lben zoa t o de metilo (2.3 g) en tolueno (28 ml ) , tet raquis ( trifenilfosf ino ) paladio ( 0 ) (381 mg) y el ácido 3-nit rofenilboronico (2.03 g) en metanol (7 ml) .

Intermediario 19 Éster dimetilico del ácido 3 ' -n i t ro- [ 1 , 1 ' -bifenil] -2, 4-dicarboxilico como un sólido color canela (880 mg); Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+Na) 338; a partir del 4 -br omoi s of t a la t o de dimetilo (1.26 g), ácido 3 -ni t rof eni lboronico (795 mg ) y tet raqui s ( tri fenil f os fina ) paladio ( 0 ) (167 mg) .

Intermediario 20 Éster metílico del ácido 5- ( 3-nit rofenil ) -2 , 3-dihidro-7-benzofurancarboxilico como un sólido amarillo pálido (650 mg) ; p.f. 53 - 57 ° C ; a partir del éster metílico del ácido 5-bromo- 2 , 3 , -dihidro- 7 -ben zof urancarboxi 1 ico (1.0 g), tet raquis ( trif enilfosf ino ) paladio ( 0 ) (103 mg), carbonato de sodio 2M (7.0 ml) y ácido 3-ni t rofeni lboronico (741 mg) en metanol (5 ml) .

Intermediario 21 Éster etílico del ácido 3- (3-nitrofenil) -5-piridinacarboxilico como un sólido amarillo pálido(400 mg) ; n.m.r. d valores que incluyen 1.5 (t, 3H) , 4.5 (q, 2H) , 7.75 (t, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.6-8.5 (m, 2H), 9.0 (s, 1H), 9.3 (s, 1 H ) ; a partir del éster etílico del ácido 3-bromo-5-pir idina carboxílico (985 mg) en tolueno (15 ml ) , tet raqui s ( tri fenil f os fino ) paladio ( 0 ) (161 mg) y ácido 3 -ni t r of eni lbor oni co (860 mg) .

Intermediario 22 Éster etílico del ácido 2- ( 3-ni t rofenil ) - -piridinacarboxilico como un sólido blanco (355 mg ) ; Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 272.8; a partir del éster etílico del ácido 2-bromo-4-pir idinacarboxilico (900 mg), tet raqui s ( tri feni 1 fos fina ) paladio (136 mg ) , y ácido 3 -ni t rofenilboronico (783 mg) .

Intermediario 23 3- ( 3-metoxifenil ) -benzoato de metilo como un líquido incoloro claro (3.34 g); XH NMR d valores que incluyen 3.86 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.91 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), a partir del 3-bromobenzoato de metilo (5.82 g), tet raqui s ( tri feni 1 f os fina ) paladio (1.0 g) y el ácido 3 -met oxi feni lboronico (5.0 g) .

Intermediario 24 3' -nitro- [1, 1' -bifenil] -3-carbonitrilo como un sólido amarillo (1.96 g), p.f. 169-173°C; a partir del 3 -bromoben zoni t r i lo (2.0 g) en tolueno (20 ml), ácido 3 -ni t r o f eni lbor oni co (2.2 g), y tet raqui s ( tri fenil fos fina ) paladio ( 0 ) (381 mg) en metanol (5 ml ) .

Intermediario 25 Éster metílico del ácido 6- ( 3-nit rofenil ) -2-piridina-carboxil ico y éster etílico del ácido 6-(3 -nitro fenil) -2 -piridina -carboxi lico como un sólido amarillo (289 mg ) juzgado por n.m.r para ser una mezcla 2.7:1 de esteres etílico: metílico; n.m.r d valores que incluyen 1.47 (t, 2.9H) , 4.04 (s, 0.8H), 4.50 (q, 1.46H), 7.67 (t, 1H) , 7.97- 7.99 (m, 2H) , 8.10-8.16 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.43-8.48 (m, 1H), 8.86-8.87 (m, 1 H ) ; a partir del éster etílico del ácido 2 -bromo- 6-pi r idina -carboxilico (1.2 g) en tolueno (20 ml), tet raquis ( trifenilfosf ina ) paladio ( 0 ) (181 mg), carbonato de sodio acuoso 2M (3.3 ml), y ácido 3-ni t rof enilboronico (1.0 g) en metanol (5 ml) .

Intermediario 26 Éster metílico del ácido 3 ' -hidroxi -[ 1 , 1 ' -bifenil] -3 -carboxi lico A una solución de 3 - ( 3 -me t oxi f eni 1 ) -ben zoa t o de metilo (1.48 mg) a -78°C en cloruro de metileno anhidro (16 ml) se le añade gota a gota una solución de tribromuro de boro en cloruro de metileno (1.0 M, 16.3 ml ) . La mezcla se agita a -78°C por 30 minutos, se deja calentar a 0°C, y se agita por 2 h. La mezcla se templa por la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml), y se diluye con cloruro de metileno (50 ml) . La mezcla se coloca en un embudo separatorio, y la capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de ' sodio, se filtra y se concentra para producir el producto crudo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (se eluye con hexanos /ace t a t o de etilo 5:1) se obtiene el compuesto título (769 mg) como un aceite amarillo pálido. NMR d valores que incluyen 3.94 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 7.09 (s, 1H) , 7.18 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.49 (t, 1H) , 7.75 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.25 (s, 1H) .

Intermediario 27 3' -nitro-bifenil-3- (lH-5-tetrazolo) A una mezcla agitada de 3 ' -ni t ro- [ 1 , 1 ' - bi f eni 1 ] -3 -carboni t rilo (800 mg) y azida de t r ime t i 1 s i 1 i lo (823 mg) en tolueno (10 ml ) se añade óxido de dimetilestaño (59.3 mg) . La reacción se calienta a 100°C durante toda la noche. La mezcla se concentra, se diluye con metanol (5 ml ) y se concentra otra vez. La mezcla se separa entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se extrae otra vez con una solución de bicarbonato de sodio y las capas acuosas combinadas se acidifican con ácido clorhídrico ÍN y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados entonces se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para producir un sólido blanco (377 mg) . p.f. 271-273°C.

Intermediario 2 Ester metílico del ácido 3' -amino [1,1'-bi fenil ] -3-carboxilico Se añade a una solución agitada del éster metílico del ácido 3 ' -ni t r o- [ 1 , 1 ' -bi f eni 1 ] - 3 -carboxilico (4.47 g) en tetrahidrofurano anhidro (125 ml ) bajo una cubierta de nitrógeno se añade paladio al 10% en carbón vegetal activado (860 mg) . La reacción se evacúa y se coloca bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita toda la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de Ceolita y el solvente se remueve bajo presión reducida para producir un aceite gris (4.4 g) . El residuo se somete a cromatografía en gel de sílice y se eluye con hexano : ace tat o de etilo 3:1. La concentración de las fracciones apropiadas proporciona el compuesto título como un sólido blanco (3.5 g) . n.m.r. d valores que incluyen 3.83 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 6.70 (d, 1H) , 6.93 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.98 (d, 1H) , 8.23 (d, 1H) .

Se preparan de manera similar: Intermediario 29 Éster metílico del ácido 3' -amino- [1,1'-bifenil] -4-carboxilico como un sólido amarillo pálido (170 mg); Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 228; a partir del éster metílico del ácido 3' -nitro- [ 1 , 1 ' -bi f eni 1 ]- 4 -carboxi 1 ico (196 mg) .

Intermediario 30 Éster metílico del ácido 3' -amino- [1,1'-bifenil] -2-metil-5-carboxilico como un sólido cristalino blanco (572 mg); Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 242.5; a partir del éster metílico del ácido 3'-nitro- [ 1 , 1 ' -bifenil ] -2-met i 1- 5 - carboxi 1 i co (605 mg) .

Intermediario 31 Éster metilico del ácido 3 ' amino- [ 1 , 1 ' -bifenil] -2-carboxilico como un sólido amarillo pálido (910 mg) ; n.m.r. (DMS0-d6) d valores que incluyen 3.58 (s, 3H), 5.13 (s, 2H) , 6.38 (d, 1H), 6.51 (m, 2H), 7.02 (t, 1H) , 7.40 (m, 2H), 7.58 (m, 2H) : a partir del éster metílico del ácido 3' -nitro- [ 1 , 1 ' -bi fenil ] -2 -carboxi 1 ico (1.05 g) .

Intermediario 32 Éster etílico del ácido 5- ( 3 -aminof eni 1 )- 3-piridinacarboxilico como un sólido amarillo pálido (19.9 mg); n.m.r. d valores que incluyen 1.42 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 6.75 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 8.95 (d, 1H), 9.16 (d, 1H); a partir del éster etílico del ácido 5-(3-nit rof enil ) - 3 -piridinacarboxi 1 i co (100 mg) .

Intermediario 33 Éster dimetílico del ácido 3 ' -amino- [1,1'-bi fenil] -2, 4 -dicarboxilico (458 mg), n.m.r. (DMSO-d6) d valores que incluyen 3.64 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.54 (d, 1H) , 8.10 (d, 1H) , 8.17 (s, 1H) .

Intermediario 34 Éster metilico del ácido 5 - ( 3 -amino feni 1 ) - 3 -piridinacarboxilico (187 mg) ; n.m.r. (DMSO-d6) d valores que incluyen 3.91 (s, 3H) , 5.28 (s, 2H) , 6.64 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 9.02 (s, 2 H ) ; a partir del éster metílico del ácido 5-(3-ni t rof eni 1 ) -3 -pir idinacarboxi 1 ico (220 mg) .

Intermediario 35 3' -amino- [1, 1' -bifenil] -3-carbonitrilo como un aceite amarillo (229 mg); n.m.r. d valores que incluyen 3.80 (bs, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.50 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.82 (s, 1H) ; a partir del 3 ' -ni t ro- [ 1 , 1 ' - bi f eni 1 ] -3 -carboni t rilo (430 mg) .

Intermediario 36 Éster etílico del ácido 5 - ( 3 - ami nof en i 1 ) - 4 - piridinacarboxilico A una solución de éster etílico del ácido 5- ( 3 -aminofenil ) -4 -pir idinacarboxi 1 ico en acetato de etilo (20 ml ) se le añade cloruro de estaño (II) (1.47 g) . La mezcla se calienta a 80°C por 45 minutos, entonces se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se vierte en hielo y se añade bicarbonato de sodio acuoso saturado hasta que la mezcla llegue a un pH aproximadamente de 7. Se añaden Ceuta y acetato de etilo, y la mezcla se agita por 10 minutos. La mezcla se filtra y se coloca en un embudo separatorio. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir el producto crudo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (hexano : acetato de etilo 4:1) para obtener el compuesto título como un aceite naranja (216 mg) . n.m.r. d valores que incluyen 1.42 (t, 3H), 4.43 (q, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.26 (s, 1 H ) ; 8.80 (d, 1H) .

Se preparan similarmente: Intermediario 37 Éster metílico del ácido 3 ' -amino- [ 1 , 1 ' -bifenil] -3 -cloro- 4 -carboxi lico (788 mg ) ; n.m.r. d valores que incluyen 3.93 (s, 3H), 6.72 (d, 1H) , 6.88 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.89 (d, 1H); a partir del éster metílico del ácido 3' -nitro- [ 1 , 1 ' -bi fenil ] -3-cloro- 4 -carboxil ico (1.0 g) y cloruro de estaño(II) (3.9 g) .

Intermediario 38 Éster metílico del ácido 2 - ( 3 -amino f eni 1 ) - 3 -piridinacarboxilico (275 mg); n.m.r. (DMSO-d6) d valores que incluyen 3.65 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.58 (dt, 2H) , 6.76 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.44 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.73 (d, 1H); a partir del éster metílico del ácido 2 - ( 3 -ni t ro feni 1 ) - 3 - piridinacarboxilico (293 mg) y Pd/C al 10% (30 mg) .

Intermediario 39 Éster dimetilico del ácido 3' -amino- [1,1'-bifenil] -3, 4 -dicarboxilico (680 mg); n.m.r. (DMSO-d6) d valores que incluyen 3.77 (s, 2H), 3.91 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 6.70 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.85 (m, 1H); a partir del éster dimetílico del ácido 3 ' -ni t ro- [ 1 , 1 ' -bi f eni 1 ] - 3 , 4 -dicarboxilico (0.8 g) y Pd/C al 10% (560 mg) en tetrahidrofurano (30ml) .

Intermediario 40 Ester metílico del ácido 5 - ( 3-aminofenil ) -2 , 3-dihidro-7-benzofurancarboxilico Se calienta a 70°C por 16 h éster metílico del ácido 5 - ( 3-ni t rof eni 1 ) -2 , 3 , -dihidro-7 -ben z o furancarboxi 1 i co (650 mg) y cloruro de estaño(II) (2.3 g) en acetato de etilo (28 ml ) . La mezcla se deja enfriar y se vierte en hielo. El pH se ajusta a 7-8 por la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera, se trata con carbón vegetal y se seca sobre sulfato de sodio. La filtración y la remoción del solvente produce el compuesto titulo como un aceite (470 mg) . Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 270.4.

Se preparan similarmente: Intermediario 41 Amino- [1, 1' -bifenil] -3- (lH-5-tretrazolo) como un aceite café ligero (57 mg); n.m.r. (CD3OD) d valores que incluyen 6.75 (d, 1H), 7.02-7.07 (m, 2H) , 7.20 (t, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.96 (d, 1H) , 8.25 (s, 1H); a partir del 3'-nitro- [ 1, 1 ' -bifenil] -3- ( lH-5-tetrazolo) (371 mg) y cloruro de estaño(II) (1.57 g) .

Intermediario 42 Ester metílico del ácido 6- ( 3 -amino feni 1 ) -2 • piridina-carboxilico y éster etílico del ácido 3' 3-aminofenil) -2-piridina-carboxilico como un aceite café (126 mg) aparenta ser una mezcla 1:2.5 de los esteres metílico y etílico; Electrorrocio MS (ion positivo); (M+H) 229.2 y 243.2; a partir del éster metílico del ácido 6 - ( 3 -ni t r o f eni 1 ) - 2 -pi r idina-ca rboxi 1 i co y éster etílico del ácido 6 - ( 3 -ni t r o f eni 1 ) - 2 -pir idina - ca rboxi 1 i co (280 mg) y cloruro de estaño(II) (1.16 g) .

Intermediario 43 3' - [2- [ [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etoxi] - [ 1 , 1 ' -bi f eni 1 ] -3-carboxi lato de metilo Se trata una mezcla de éster metílico del ácido 3 ' -hidroxi- [ 1 , 1 ' -bi fenil ]- 3 -carboxi 1 ico (667 mg) y 2 -bromo- 1 [( t e rt -but oxi carboni 1 ) amino ] et ano (980 mg) en N , N-dime t i 1 f ormami da (15 ml ) con carbonato de potasio (2.0 g) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos, y se calienta a 50°C en un baño de aceite por 14 horas. Se añade bromuro adicional (396 mg) y la mezcla se calienta 36 h adicionales. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se separa entre acetato de etilo hexano y agua 1:1. La capa orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir el producto crudo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (se eluye con hexano/acetato de etilo 5:1) se obtiene el compuesto titulo como un aceite incoloro (826 mg) . NMR d valores que incluyen 1.44 (s, 9H), 3.56 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.07-4.11 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.75 (d, 1 H ) ; 8.01 (d, 1H), 8.24 (s, 1H) .

Intermediario 44 3' - [ (2- [ [ (tert-butoxi) carbonil] amino] acetilamino) ] - [1, 1 ' -bi f eni 1 ] - 3 - ca rboxi 1 a t o de metilo A una mezcla de éster metílico del ácido 3'-amino- [ 1 , 1 ' -bif enil ] - 3-carboxi 1 ico (1.14 g) y N- ( tert -but oxicarboni 1 ) gli ciña (0.879 g) en cloruro de metileno (20 ml) se le añade clorhidrato de 1-( 3-dimet ilaminopropi 1 ) -3-et i 1 carbodi imida (1.20 g) . La mezcla se agita por 3 horas a temperatura ambiente, después se lava dos veces con HCl acuoso ÍN, dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado y una vez con salmuera. La mezcla se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir una espuma. Se purifica por cromatografía en gel de sílice y se eluye con hexano/acetato de etilo 7:3 para producir 1.6 g del compuesto titulo como un aceite incoloro. Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) : 407.0.

Intermediario 45 [ (2- [ [ (tert-but oxi ) carbonil] amino] etil) amino] - [1, 1' -bifenil] -3 - ca rboxi la t o de metilo Se añade a 0°C a 3 '-[( 2- [[( tert-but oxi ) carbonil] amino] acetilamino) ] - [1, 1 ' -bi f enil ] - 3-carboxila t o de metilo (1.6 g) una solución de borano 1.0 M en tetrahidrofurano (30 ml ) . La mezcla de calienta a temperatura ambiente y se agita por 3 horas. La mezcla se templa con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentra para dejar un líquido obscuro que se separa entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica separada se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir el producto crudo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto titulo (740 mg) . Electrorrocio MS (ion positivo) : M+Na 393.0 Intermediario 46 3' - [ (2-aminoetil) amino] - [1, 1' -bifenil] - 3 -carboxilato de metilo Se le añade a met il-3 '-[( 2- [[( tert-but oxi ) carbonil] amino] etil) amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilato (730 mg) HCl 4N y dioxano (20 ml ) y la mezcla se agita bajo nitrógeno por 16 h. La mezcla blanca se diluye con éter, y la sal de dihidrocloruro del compuesto titulo se colecta como un sólido blanco (565 mg) por filtración por succión. Una porción de este material (128 mg ) se dividen entre bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y acetato de etilo (30 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para producir el compuesto titulo (117 mg ) como un aceite incoloro. Electrorrocio MS (ion positivo) : [M+H) 272.

Intermediario 47 R) - (-) -3- (feniloxi) -1, 2-epoxipropano (U7924 9-2 Se le añade a una solución de fenol (336 mg ) en N , N-dimetil formamida anhidra (16 ml ) hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 190 mg) . La mezcla se agita por 1 hora y se añade sulfonato de (2S)- (+)-glicidil 3 -ni trobenceno (1.0 g) en N,N-dimet il formamida (5 ml) . La mezcla se calienta a 60°C y se agita por 30 minutos. La reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, se añade agua (100 ml ) y la mezcla se extrae con hexano : ace tat o de etilo 2:1 (40 ml dos veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para proporcionar el producto crudo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (se eluye con hexano : acet ato de etilo 10:1) para producir el compuesto titulo (474 mg) como un aceite incoloro. NMR d valores que incluyen 2.75 (dd, 1H), 2.90 (t, 1H) , 3.35 (t, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.20 (dd, 1H), 6.90-6.97 (m, 3H), 7.24-7.30 (m, 2H) .

Intermediario 48 Metil-3' -[(2- amino) etoxi] -[1,1' -bifenil] -3- carboxilato . Se disuelve el metil-3' [2-[ [ (tert- butoxi) carbonil] amino] etoxi] - [1, 1' -bifenil] - 3 - carboxilato (659 mg) en cloruro de metileno (25 ml) y se añade ácido acético (2.5 ml) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 6 horas, se añade ácido trifluoroacético adicional (1.0 ml) y la mezcla se agita durante toda la noche. La mezcla se concentra y divide entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para producir el producto crudo. Este residuo se divide entre hexano : acetato de etilo 1:1 y HCl acuoso ÍN. La capa acuosa se separa, se lava con hexano : ace tat o de etilo 1:1 y se hace básica por la adición de bicarbonato de sodio sólido. La mezcla se extrae dos veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para producir el compuesto titulo (474 mg ) como un aceite incoloro.

Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 272.0 Intermediario 49 Éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etoxi] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico. Se calienta a 70-75°C por 20 horas una solución de me t i 1 - 3 ' - [ ( 2 -amino ) e t ox i ] - [ 1 , 1 ' -bif enil ] -3-carboxi lat o (284.5 mg) y óxido de (R)- (-) -3-cloroest ireno (124 mg) en nitrometano (4.0 ml) . La mezcla se concentra con un evaporador rotatorio para producir el compuesto crudo. Se purifica por cromatografía en gel de sílice (se eluye con acetato de etilo seguido por acetato de et i lo : me tanol 10:1 seguido por acetato de et ilo : e tanol 3:1), para producir el compuesto titulo (190.6 mg) como un aceite incoloro. Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 425.9.

Se preparan similarmente: Intermediario 50 Éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ ( 2 hidroxi-3-fenoxipropil) amino] etil] amino] - [1, 1 ' - bif enil ] - 3 - ca rboxi 1 i co como un aceite rojizo (37 mg ) ; Electrorrocio MS (ion positivo); (M+H) 421.1; a partir del me t i 1 - 3 ' - [ ( 2 -aminoe t i 1 ) amino ] - [ 1 , 1 ' - bi f eni 1 ] -3-carboxi lato (117 mg) y (R)-(-)-3- ( feniloxi )- 1 , 2 -epoxipropano (54 mg) .

Intermediario 51 Acido R)-2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietanoico . El compuesto titulo se prepara de la cianohidrina correspondiente, la cual se obtiene del 3 , 5 -diclorobenzaldehido por una modificación del procedimiento empleado por Huuhtranen y Kanerva para la síntesis de cianohidr inas alifaticas activas ópticamente {Tetrahedron asymmetry 1992, 3, 1223) . Se usa el procedimiento de Ziegler et al. para convertir la cianohidrina al ácido mandelico {Synthesis 1990, 575) . Se humedece grano molido de almendra desgrasado (18.0 g, Sigma) con un amortiguador de citrato acuoso (45 ml, 0.018M, pH 5.5) . Después de 15 minutos, se añade éter isopropílico (405 ml ) al sólido húmedo, seguido por 3 , 5 -di cl or oben z a ldeh ido (16.07 g) y cianohidrina de acetona (24.90 ml ) . La mezcla se agita entonces a 400 rpm en un matraz sellado a temperatura ambiente por 24 horas. La mezcla se filtra, y el grano molido rojizo se extrae con acetato de etilo. Los extractos se combinan con el filtrado, se concentran hasta un aceite amarillo, el cual se disuelve en ácido clorhídrico concentrado (27 ml ) . La solución se agita a 75°C por 4 horas. La lechada blanca gruesa espesa resultante se enfría, se diluye con agua (100 ml), y se extrae con éter. Los extractos del éter se vuelven a extraer con una solución de hidróxido de sodio acuoso ÍM. La acidificación de los extractos básicos para un pH de 1 (papel pH) por la adición gota a gota de ácido clorhídrico que causa un aceite que separa fuera de la fase acusa. La mezcla entonces se extrae con éter. Estos extractos se secan (sulfato de magnesio), y se concentran para producir el compuesto titulo como un sólido cristalino blanco (20.88 g) . p.f.: 105-106°C.

Intermediario 52 (R) -2- (3, 5-diclorofenil) -2-hidroxietanoato de met ilo Se agita a reflujo bajo nitrógeno por 16.5 horas una solución de ácido (R)-2-(3,5-di cl or o f eni 1 ) -2 -hidroxie t anoico (19.10 g) en metanol (200 ml ) que contienen ácido sulfúrico concentrado (1 ml ) . La solución es entonces concentrada bajo vacío, y el aceite resultante se disuelve en acetato de etilo (200 ml) . Esta solución se lava con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, seguido por una solución de cloruro de sodio acuoso saturado (10 ml ) . Después se seca (sulfato de magnesio) , el acetato de etilo se remueve, y el aceite amarillo se recristaliza del hexano (70 ml ) para producir el compuesto titulo como un sólido cristalino incoloro (10.68 g) . El licor madre produce un producto adicional (3.61 g) bajo concentración. p.f. : 68-69°C.

Intermediario 53 (R) -2- [tert-butil (dimetil) silil] oxi-2- (3, 5-di clorof enil ) etanoat o de metilo Se agita bajo nitrógeno por 18 horas una solución de ( R ) -2 - ( 3 , 5 -di cloro f eni 1 ) - 2 -hidroxietanoato de metilo (10.485 g), cloruro de t ert-but i ldime t il s il i lo (8.07 g), e imidazolo (3.64 g) en N , -dimet i 1 formamida (50 ml) . Los volátiles se remueven bajo vacío y el residuo se cromatografía en gel de sílice, se eluye con hexano/acetato de etilo (20:1) . Se obtiene el compuesto titulo como un aceite incoloro (15.05 Ensayo encontrado: c 51.67, H 6.29, Cl 20.19%, C15H22O3CI2SÍ requiere C 51.57, H 6.35, Cl 20.30%.

Intermediario 54 (R) -2- [tert-butil (dimetil) silil] oxi -2- (3, 5-diclorofenil ) etanal . Se añade gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (56.5 ml, 1.5 M en tolueno) alrededor de 1 hora para enfriar la solución (-78°C) de (R) -2- [tert-butil (dimetil) silil] oxi-2-( 3 , 5 -diclorofenil ) etanoat o de metilo (14.81 g) en tolueno (150 ml ) bajo nitrógeno. La solución descolorida resultante se agita a esta temperatura por 1 hora, antes se añade lentamente una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (70 ml ) . La mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente, y después se diluye con acetato de etilo. El sistema bifásico se filtra a través de Ceuta, se lava con agua y acetato de etilo. El filtrado se separa en sus dos capas, y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Se combinan el extracto y la capa orgánica del filtrado, se lavan con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secan (sulfato de magnesio), y se concentran para producir ( 2 R ) - 2 - [ t ert -butil (dimetil) silil] oxi-2- (3, 5-diclorofenil) etanal como un aceite incoloro (13.36 g) . Basado en su espectro "A NMR, el compuesto titulo completa un 50% ca. de aceite. NMR d los valores incluyen 0.15 (s, 3H), 0.21 (s, 3H), 1.03(s, 9H), 5.00 (s, 1H), 7.22-7.39 (m, 3H), 9.56 (s, 1H) .

Intermediario 55 (R) -2- (tert-butoxicarbonil) [2- [ tertbutil (dime til) silil ] oxi-2- ( 3,5- di clorof eni 1 ) e t i 1 ] aminoace t a t o de metilo. Se añade el clorhidrato del éster metílico de glicina (7.87 g) a la solución de (R) -2- [tertbutil (dimetil) silil] oxi-2- (3, 5-diclorofenil) etanal crudo (13.36 g) en diclorometano (200 ml ) bajo nitrógeno. Se añade entonces trietilamina (8.74 ml ) , y la mezcla de reacción se agita por 30 minutos. Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (17.71 g), y la mezcla amarilla se agita a temperatura ambiente por 22 horas. La mezcla de reacción entonces se diluye con una solución acuosa saturada de una sal de Rochelle (75 ml ) . Las dos capas se separan, y la fase acuosa obscura se extrae con diclorometano (70 ml) . El extracto se combina con la capa orgánica, se lava con cloruro de sodio acuoso saturado (75 ml ) , se seca (sulfato de magnesio), y se concentra bajo vacío para producir un aceite amarillo (17.10 g) . Se añade dicarbonato de di- tert-but ilo (10.56 ml) al aceite amarillo, y la solución resultante se calienta a 95°C bajo nitrógeno por 1 hora. La solución se enfría a temperatura ambiente, y se cromatografía en gel de sílice, se eluye con hexano. Se obtiene un aceite incoloro (14.221 g) que consiste del producto deseado y 30% ca . (R)-2- [tert-butil (dimetil) sili] oxi-2- (3, 5-diclorofenil) -1-etanol. Además para remover el alcohol, se añade a la solución el cloruro de tert-but i ldimet i 1 si lilo (2.11 g) y el imidazolo (953 mg) del aceite (14.221 g) en acetonitrilo (60 ml) . La mezcla de reacción se agita bajo nitrógeno por 2 horas. Los volátiles entonces se remueven bajo vacío, y el residuo se cromatografía en gel de sílice, se eluye con hexano/acetato de etilo (de 1:0 a 10:1) . De esta manera, se obtiene una muestra del compuesto titulo al contener 4% de (R) -2- [tert-butil (dimetil) silil] oxi -2- (3, 5-diclorofenil)-l-etanol (10.25 g) . Baja resolución MS (ES+) 514/516 (M+Na) .

Intermediario 56 (R) - [ (tert-butoxicarbonil) - [2- (tertbutil (dimetil) silaniloxi) -2- (3, 5-dicloro-feniletil] -amino] acetaldehído.

Se añade hidruro de diisobutilaluminio (1.5 M en tolueno, 3.9 ml) a metil- (R) -2- (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert-butil (dimetil) silil] oxi) -2- ( 3 , 5-diclorofenil ) etl ] amino] acetato (1.5 g) en tolueno (25 ml) a -78°C. La mezcla se agita por 75 minutos, se templa con metanol (4 ml ) seguido por tartrato potasio de sodio acuoso al 15% (10 ml) . La mezcla se filtra a través de una almohadilla de Ceuta, y el filtrado se coloca en un embudo separatorio después de la adición del acetato de etilo. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para obtener el compuesto titulo (1.3 g) . n.m.r d los valores incluyen -0.13 (d, 3H), 0.02 (d, 3H) , 0.88(d, 9H) , 1.42 (d, 9H), 2.9-3.2 (m, 1H), 3.4-3.65 (m, 1H), 3.75-4.15 (m, 2H), 4.8-5.0 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 3H), 9.50 (d, 1H) .

Intermediario 57 Éster metilico del ácido ( R ) -3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsi lil] oxi] etil] [(tert- butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3-carboxilico . A una solución agitada del éster metílico del ácido 3 ' -amino- [ 1 , 1 ' -bi f eni 1 ] - 3 -carboxi 1 i co (3.0 g) y ( R) -[( tert-but oxicarbonil )-[ 2 - (tertbutildimetilsilaniloxi) -2- (3-clorof enil ) et i 1 ] amino ] acet aldehido (8.2 g) en diclorometano anhidro (65 ml) se le añade ácido acético (8 gotas) . Después se agita por 25 minutos, se añade triacetoxiborohidruro de sodio (5.6 g) y la reacción se agita toda la noche. La reacción se templa con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se añade mas diclorometano. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se remueve bajo presión reducida para producir una espuma blanca. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice y se eluye con hexano : acet ato de etilo 9:1 para proporcionar el compuesto titulo como una espuma blanca (5.62 g) . Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 640.0.

Se preparan similarmente Intermediario 58 Éster metílico del ácido 3 ' - [ [ 2 R- [ [ 2 - ( 3 - clorofenil) -2R- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ ( tert-butoxi ) carbonil] aminojpropil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2-carboxilico como una espuma blanca (580 mg) ; Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+Na+Boc) 553; a partir del éster metílico del ácido 3' -amino- [ 1, 1' -bifenil] - 2 - carboxi 1 i co (375 mg) y [2R-(tert-butoxicarbonil) - [2R- (tert-butildimetilsilanoxi) -2 - ( 3-clorofeni 1 ) et i 1 ] amino ] pr opiona ldehido (651 mg) .

Intermediario 59 Éster metílico del ácido 3 ' - [ [ 2R- [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2R- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] propil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -4-carboxilico como una espuma blanca (296 mg) ; Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 653; a partir del [ 2R- ( tert-but oxicarbonil )-[ 2R- ( tert-but i ldimet i ls i lanoxi) -2- (3-clorofenil) etl] amino] -propionaldehido (340 mg) y éster metílico del ácido 3 ' -amino- [ 1 , 1 ' -bif enil ] -4 -carboxilico (168 mg) .

Intermediario 60 Éster dimetílico del ácido 3 ' - [ [ 2 R- [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2R- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] propil] amino] - [1, 1' -bifenil] -2, 4-dicarboxilico como una espuma amarilla (339 mg); Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 711; a partir del éster dimetílico del ácido 3' -amino- [ 1, 1' -bifenil] -2, 4 -di carboxi 1 i co (456 mg) y [2R- (tert-butoxicarbonil) - [2R- (tert-but i ldimet i lsi lanoxi ) -2- ( 3 -c 1 oro feni 1 ) et i 1 ] amino ] propiona ldehido (609 mg) .

Intermediario 61 Éster metílico del ácido 5 - [ 3- [ [ 2R-2 - [ [ 2 - ( 3 clorofenil ) -2 -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] aminojpropil] amino] fenil] -3- piridinacarboxilico como una espuma blanca (339 mg) ; Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 654; a partir del éster metílico del ácido 5-(3-aminof enil ] - 3-piridinacarboxil i co (185 mg) y [2R- (tert-butoxicarbonil) - [2R- (tert-butildimetilsilanoxi) -2- ( 3 -clorofeni 1 ) et il ] amino ] propionaldehido (317 mg) .

I termediario 62 Éster metílico del ácido 2 - [ 3 - [ [ 2 R- [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2R- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] propil] amino] -fenil] -3-piridinacarboxilico como una espuma blanca (339 mg) ; Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 654; a partir del éster metílico del ácido 2-(3-aminofenil ] - 3 -pir idinacarboxi 1 ico (273 mg) y {2R-(tert-butoxicarbonil) -[2R- ( tert-but ildimetilsilanoxi) -2- (3-clorofenil ) etil ] amino } propionaldehido (504 mg) .

Intermediario 63 Éster dimetilico del ácido (R) -3' - [ [2- [ [2- (3-clorofenil) -2- [ [ (tert' butil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butitoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -2, -dicarboxilico como una espuma (1.8 g) ; n.m.r d los valores incluyen -0.14 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.85(s, 9H), 1.43 (s, 9H), 3.94 (s, 3H), 7.41 (d, 1H); a partir del éster dimetilico del ácido [ 3 ' -aminofenil ] -2 , 4 -dicarboxilico (1.38 mg) y (R)-(tert-butoxicarbonil) -[2-(tert-butildimetilsilanoxi) -2- (3-clorofenil) etil] amino] -acetaldehido (605 mg) .

Intermediario 64 Éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3 -cloro- 4 -carboxi lico como una espuma (884 mg ) ; n.m.r d los valores incluyen -0.13 (s, 3H), 0.01 (s, 3H) , 0.86(s, 9H) , 1.47 (s, 9H), 3.03-3.65 (m, 6H), 3.92 (s, 3H), 7.88 (d, 1 H ) ; a partir del éster metílico del ácido 3 ' -amino- [ 1 , 1 ' -bi f eni 1 ] -' 3-cloro-4 -carboxilico (500 mg) y (R)-(tert- butoxicarbonil) - [2- (tert-butildimetilsilanoxi) -2 - ( 3-clorofenil ) etil ] amino ] -acetaldehido (1.0 g) .

Intermediario 65 Éster metilico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - clorofenil) -2- [ [ (tert- butil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert- butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 2-metil-5-carboxilico como una espuma blanca (509 mg) ; Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) 653.3; de éster metilico del ácido 3' -amino- [1,1'- bi fenil ] -2 -met i 1-5-carboxil ico (500 mg) y {2R- (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert- butildimetilsilanoxi) -2- (3-clorofenil) etil] amino } - acetaldehido (1.3 g) .

Intermediario 66 Éster metilico del ácido ( R) - 5- [ 3- [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3- clorofenil ) -2- [ [ (tert- butil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] -fenil] -2, 3-dihidro-7-benzofurancarboxilico como una espuma (691 mg); TLC Rf (hexano/acetato de etilo 4:1) = 0.14; de éster metilico del ácido 5- (3-aminofenil] -2, 3-dihidro-7 -benzofur ancarboxi 1 ico (500 mg) y (R)- [ (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert-butildimetilsilanoxi) -2- (3-clorofenil) etil] amino] -acetaldehido (1.3 g) .

Intermediario 67 Éster etílico del ácido ( R ) - 5 - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2-[ [ (tert-butil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [fenil] - 3 -piridina-carboxilico como una espuma amarilla (372 mg) ; Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) : 654.4; de éster etílico del ácido 5 - ( 3 - amino f eni 1 ] - 3 -piridinacarboxilico (0.19 g) y (2R- (tert-butoxicarbonil) - [2R- (tert-butildimetilsilanoxi) -2-( 3-clorofenil ) etil ] amino ] -acetaldehido (0.6 g) .

Intermediario 68 Éster dimetílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert- butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 3 , 4 -dicarboxi 1 ico como una espuma blanca (1.3 g); Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) : 697.6; de éster dimetílico del ácido 3' -amino [1,1'-bi fenil ] -3 , 4 -dicarboxilico (580 mg) y (R) -[ (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert-butildimetilsilanoxi) - 2 - ( 3 -clorofeni 1 ) e ti 1 ] amino ] -acet aldehido (1.5 g) .

Intermediario 69 Éster metilico del ácido ( R) -3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 , 5-diclorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3 - carboxi lico como una espuma blanca (1.1 g); n.m.r d los valores incluyen -0.12 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.86(s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.92 (s, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.21 (s, 1 H ) ; a partir del éster metílico del ácido 3' -amino [1,1'-bifenil) -3-carboxilico (443 mg) y (R)-[ (tert- butoxicarbonil) - [2- (tert-butil-dimetil- silaniloxi) -2- (3, 5-diclorofenil) etil] amino] - acetaldehido (1.3 mg) .

Intermediario 70 Ester etílico del ácido ( R ) - 2 - [ 3 - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - clorofenil) -2- [ [tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butiloxi) carbonil] amino] etil] amino] - [fenil] -pi r idina-carboxil ico como una espuma amarilla (239 mg) ; n.m.r d los valores incluyen -0.12 (s, 3H), -0.01 (s, 3H) , 0.86(s, 9H) , 1.45 (s, 9H), 3.92 (s, 3H) , 7.47 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.21 (s, 1H) ; a partir del éster etílico del ácido 5 - ( 3 -amino f en i 1 ) - 4 -piridinacarboxilico (216 mg) y (R) - [ (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -2- (3-clorofenil) etil] amino] -acetaldehido (640 mg ) .

Intermediario 71 (R)-3'-[ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert- butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3-carbonitrilo como una espuma blanca (637 mg) ; Electrorocio MS (ion positivo) : 605.7; de 3 ' -amino [ 1 , 1 ' -bi fenil ] -3-carbonitr ilo (229 mg) y (R) -[ (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert-butildimetilsilanoxi) -2- (3-clorofenil) etil] amino] -acetaldehido (753 mg) Intermediario 72 Éster metílico del ácido ( R) - 6- [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [fenil] -2-piridina -carboxi lico y éster etílico del ácido (R) -6- [ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxí] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [fenil] -2 -piridina-carboxilico como un aceite amarillo (263 mg) como una mezcla 1:2.5 de los esteres metílico y etílico; Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H+BOC) 539.9 y 553.9; de éster metílico del .ácido 6- ( 3 -amino f en i 1 ] - 2 - pi r i dina-ca rboxi 1 i co , éster etílico del ácido 6- ( 3 -aminofenil ) -2 -pir idinacarboxi 1 ico (126 mg) y (R) - [ (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert-butildimetilsilanloxi) -2- ( 3- clorof enil ) etil ] amino ] -ace t aldehido (490 mg) .

Intermediario 73 (R)-3-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tert-butil)dimetilsilil]oxi]etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3 - ( 1H- 5 - 1 e t ra zolo ) . (A) a una solución agitada de (R) - [ (tert-butoxicarbonil) - [2- (tert-butildimetilsílanloxi) -2- ( 3-clorofenil ) etil ] amino ] -acetaldehido (134 mg), y 3' -amino- [[1,1 '-bifenil] -3- [lH-5-tetrazolo] (50 mg) en metanol anhidro (35 ml ) se le añade ácido acético (45.5 ml ) . Después se agita por 10 minutos y se añade cianobirohidruro de sodio (33 mg) y la reacción se agita por 64 h. Tiende a dividirse entre la sal de Rochelle y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae otra vez con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan y se secan con sulfato de sodio anhidro. El intermediario 74 se obtiene como una película blanca (52 mg) - después se cromatografía con gel de sílice ( cl oro formo : me t ano : hi dróxido de amonio 6:1:0.1); Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 650.1. (B) a una mezcla agitada de ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert- butoxi) carbonil] amino] etil] amino] -1, 1' -bifenil] -3 - carbonitrilo (350 mg) y azida de t r imet i 1 s i 1 i lo (134 mg) en tolueno (10 ml) se le añade óxido de dimetilestaño (9.5 mg) . La reacción se calienta a 100°C toda la noche. Se añade metanol (5 ml), la mezcla se transfiere a otro matraz y se concentra. La mezcla se divide entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica se extrae otra vez con una solución de bicarbonato de sodio y las capas orgánicas combinadas se acidifican con ácido clorhídrico 3N, se extraen con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para producir el producto crudo. Se realiza la cromatografía con gel de sílice ( cl oro formo : me taño : hidr óxido de amonio 6:1:0.1) para producir el compuesto titulo como una espuma naranja ligera (117 mg) . Electrorocio MS (ion negativo) : (M+BOC-H) 547.1; Electrorocio MS (ion positivo) : (M-BOC+H) : 549.2.

E j emplo 1 Diclorhidrato del éster metílico del ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3-carboxi 1 ico . A una solución de éster metílico del ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3-carboxilico (275 mg) en ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml) se agita por 3 días. Se añade éter dietílico y la reacción se agita por 20 minutos. El compuesto titulo se colecta por filtración por succión como un sólido blanco (210 mg); C24H25C11N203 : MH + calculado 425.1632, encontrado: 425.1635 ? 0.3 mmu ; Valores n.m.r. (CD3OD) d que incluyen 3.19-3.13 (m, 1H) , 3.36-3.30 (m, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.99 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (m 2H), 7.37-7.30 (m, 4H), 7.47 (s, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.22 (s, 1H) .

Se preparan de manera similar: E j emplo 2 Di cl orhidra t o del éster dimetílico del ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2, 4 -dicarboxilico como un sólido blanco (478 mg); C26H27C11N205 : MH + calculado 483.1687, encontrado 483.1689 ? 0.2mmu; Ensayo encontrado: C, 55.95; H 5.26; N 4.98%; C26H27CI1N2O5.2HC1 requiere C 56.18; H 5.26; N 5.0 %; A partir del éster dimetílico del ácido (R)-3'- [ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tert-butil ) imetilsilil] oxi ] etil ] [(tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2 , 4 -dicarboxilico (508 mg) en ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml ) .

. E j emplo 3 Di clorhidrato del éster metílico del ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 2 -metil-5-carboxilico como un sólido blanco (370 mg) ; Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) 439.3; n.m.r. (CD3OD) d valores que incluyen 2.29 (s, 3H) , 3.33 (t, 2H) , 3.57 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (dd, 1H), 6.72 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.26-7.37 (m, 5H) , 7.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) ; a partir del éster metílico del ácido (R)-3'-[[2-[ [2- (3-clorof enil) -2- [[ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -2 -met i 1- 5-carboxil ico (508 mg) en ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml ) . Ejemplo 4 Diclorhidrato del, éster dimetílico del ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil) -2- hidroxietil] amino] etil]amino] - [1, 1' -bifenil] -3, 4 - dicarboxilico como un sólido blanco (743 mg); C26H27Cl?N205 : MH + calculado 483.1687, encontrado 483.1682 ? -0.5 mmu; Ensayo encontrado: C, 55.03; H 5.36; N 5.04%; C26H27CI1N2O5O .64H20 requiere C 55.04; H 5.38; N 4.9 %; A partir del éster dimetílico del ácido (R)-3'~ [ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tert-butil ) dimetilsilil] oxi] etil] [(tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3 , 4 -dicarboxilico (1.1 g) en ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml) .

E j empl o 5 Diclorhidrato del éster metilico del ácido (R)-3'-[ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 3 -cloro- 4 -carboxi lico como un sólido blanco (617 mg) ; C24H24Cl2N2?3 : MH + calculado 459.1242, encontrado 459.1235 ? -0.7mmu; Ensayo encontrado: C, 54.08; H 4.90; N 5.13%; C24H24C12N203.2HC1 requiere C 54.15; H 4.92; N 5.26%; a partir del éster metílico del ácido (R)-3'-[[2- [ [2- (3-clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-cloro-4-carboxilico (874 mg ) en ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml) .

E j emplo 6 Diclorhidrato de (R) -3' - [ [2- [ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [ 1 , 1 ' -bifenil] -3- (lH-5-tetrazolo) como un sólido blanco (18.6 mg); C23H23 60XC11 : MH + calculado 435.1700, encontrado 435.1681 d 1.9 mmu; n.m.r (CD3OD) d valores que incluyen 3.11-3.19 (m, lh), 3.37 (t, 2h), 3.64 (t, 2h), 4.99 (dd, lh), 6.87 (d, lh), 7.14-7.16 (m, 2h), 7.32-7.34 (m, 4h), 7.46 (s, lh), 7.64 (t, lh), 7.83 (d, lh), 7.96 (d, lh) , 8.30 (s, lh) , a partir del ( r ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - cl oro f en i 1 ) - 2 - [ [ (tert-butil)dimetilsilil]oxi]etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 3 - ( 1 h- 5 - 1 et ra z olo ) (52 mg) en ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml ) .

Ej emplo 7 Di clorhidrato de (R) -3'- [ [2- [ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3-carbonitrilo como un sólido blanco (105 mg); C23H22N3O1CI1 : MH + calculado 392.1530, encontrado 392.1530 ? 0.1 mmu ; Ensayo encontrado: C, 59.17; H 5.19; N 8.93%; C23H23 3O1CI1 2HC1 requiere C 59.43; H 5.20; N 9.04%; p. f . 191-206°C, a partir de ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - cl oro feni 1 ) - 2 - [ [ (tert-butil)dimetilsilil]oxi]etil] [ ( tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 3-carbonit rilo (173 mg) en ácid clorhídrico 4N en dioxano ( 10 ml ) .

E j emplo 8 Diclorhidrato del éster metilico del ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3,5-dicIorofenil)-2- hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3- carboxilico. El éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - (3, 5-diclorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi]etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3-carboxilico (1.0 g) se disuelve en HCl 4N en dioxano (10 ml ) , y se agita por 16 horas. Se le añade éter y se colecta el sólido blanco resultante para producir 704 mg de un sólido rosa. Una porción de este material (150 mg) se divide entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la capa orgánica se separa y se concentra para producir un residuo que es tratado con HCl acuoso ÍN en éter. Se concentra, se disuelve en metanol/agua y la lipolización produce el compuesto titulo (82 mg9 como un sólido . C24H24C12N203 : MH + calculado 459.1242, encontrado 459.1224 ? -1.8 mmu ; n.m.r. (DMS0-d6) d valores que incluyen 3.06-3.30 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 5.01-5.04 (m, 1H), 6.71 (d, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 7.22 (t, 1H), 7.42 (d, 2H) , 7.56 (m, 2H) , 7.89 (m, 2H), 8.10(s, 1H) .

E j empl o 9 Ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 3 -carboxi lico. Una muestra cruda de clorhidrato del éster metilico del ácido ( R ) -3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 , 5-diclorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [ 1 , 1 ' -bi feni 1 ] - 3-carboxi 1 ico (por ejemplo 8,557 mg) , se trata con monohidrato hidróxido de litio (220 mg) en metano/agua 3:1 (28 ml) y se agita por 1 día. Se añade monohidrato hidróxido de litio adicional (22 mg) y la mezcla se agita toda la noche. La mezcla se trata con HCl acuoso 0.5 N bajo aproximadamente un pH de 6, y el sólido resultante (400 mg) se colecta por filtración de succión. Se realiza la cromatografía con gel de sílice (se eluye con cloroformo/met ano/hidróxido de amonio 6:2:0.1) para producir un sólido que es triturado con hexanos. Este material es tratado con HCl acuoso ÍN, y el sólido se lava por agitación con acetato de etilo. El sólido se seca i n va c c u o para producir el compuesto titulo (78.6 mg ) . p.f. 197-201°C; C23H22 I2N2O3 : MH + calculado 445.1086, encontrado 445.1072 ? -1.4 mmu ; E j emplo 10 Acido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3 -ca rboxi lico. A una solución de éster metílico del ácido (R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3 -carboxilico (4.12 g) en metanol (60 ml ) se le añade a una solución de monohidrato hidróxido de litio (2.08 g) en agua (20 ml) . La mezcla se agita por 16 horas, y se añade ácido clorhídrico ÍN hasta que la mezcla sea neutral. La mezcla se decanta y el residuo se purifica cromatografía con gel de sílice instantánea al eluir con clorof ormo/metanol /hidróxido de amonio 6:2:0. l)para producir un aceite viscoso. Se tritura con éter y se lava con éter para producir el compuesto titulo como un sólido blanco (2.22 g) . C23H23Cl? 2?3 : MH + calculado 411.1475, encontrado 411.1495 ? -2.0 mmu ; Ensayo encontrado: C 65.90; H 5.72; n 6.70%; C23H23CI1N2O3. 0.46 H 0 requiere C 65.90; H 5.75; N 6.68%.

Se preparan de manera similar: E j emplo 11 Éster 2-metilico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -2, 4-dicarboxilico. El producto se prepara de clorhidrato del éster dimetilico del ácido ( R) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bi fenil ] -2 , 4 -dicarboxilico (406 mg) y monohidrato hidróxido de litio (262 mg) en metanol-agua 3:1 (20 ml) . Se cromatografía con gel de sílice y se eluye con cl orof ormo : me tanol : hidróxido de amonio 6:2:0.1 para producir el compuesto titulo (35 mg) como un sólido blanco. C25H25Cl?N205 : MH + calculado 469.1530, encontrado 469.1522 ? -0.8 mmu; Ensayo encontrado: C 63.93; H 5.36; N 5.91%; C25H25CI1N2O5. requiere C 64.03; H 5.37; N 5.97%.

E j emplo 12 Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -2, 4 -dicarboxilico . Se colectan las fracciones relevantes de la elución de la columna de gel de sílice usado para producir el Ejemplo para producir el compuesto titulo (188 mg) como un sólido blanco. C24H23Cl?N2?5 : MH + calculado 455.1374, encontrado 455.1377 ? + 0.3 mmu; n.m.r. (CD3OD) d valores que incluyen 3.44-3.47 (t, 2H) , 5.01 (m, 1H) , 6.61 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.96 (s, 1H). 7.28-7.47 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.91 (dd, 1H) , 8.11 (d, 1H) .

E j emplo 13 Ác i do (R)-3'-[ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil]amino] - [1, 1' -bifenil] -2 -metil-5-carboxilico como un sólido blanco (47 mg) ; C24H25CI1N2O5 : MH + calculado 425.1632, encontrado 425.1638 ? 0.6 mmu; n.m.r. (DMSO-de) d valores que incluyen 2.24 (s, 3H) , 4.64 (m, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.43-6.45 (m, 2H) , 6.54 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.74 (d, 1 H ) ; de diclorhidrato del éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - c lor o f en i 1 ) - 2 -hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2 -me t il - 5-carboxilico (300 mg) y monohidrato hidróxido de litio (106 mg) .

E j emplo 14 Acido R)-3'-[ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3 -cloro- 4 -carboxi lico como un sólido amarillo (205.3 mg) ; C23H22CI2N2O: MH + calculado 445.1086, encontrado 445.1071 ? -1.5 mmu; n.m.r. (CD3OD) d valores que incluyen 3.10-3.24 (m, 1H) , 3.56 (t, 2H), 5.00 (dd, 1H), 4.97 (d, 1H), 6.69 (d, 1H) , 6.90-6.92 (m, 2H), 7.20 (t, 1H) , 7.22 (t, 3H) , 7.29-7.37 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.50 (d, 1 H ) ; de diclorhidrato del éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -cl or of eni 1 ) - 2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3-cloro- 4 -carboxilico (500 mg) y monohidrato hidróxido de litio (158 mg) .

E j emplo 15 Acido (R) -3' - [ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3, 4 -dicarboxi lico como un sólido amarillo (205 mg) ; C24H23CAN2O5 : MH + calculado 455.1374, encontrado 455.1390 ? +1.6 mmu; n.m.r. (CD3OD) d valores que incluyen 2.97-3.00 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 2H), 4.97 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 7.20-7.31 (m, 4H), 7.42 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.37 (s, 1H) ; de diclorhidrato del éster dimetílico del ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3, 4- dicarboxilico (500 mg) y monohidrato hidróxido de litio (303 mg) .

E j empl o 16 Acido (R)-3'-[ [2- [ [2-hidroxi)-3-fenoxipropil) amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] - 3-di carboxi lico como un sólido amarillo (23.2 mg ) ; C24H26N2O : MH + calculado 407.1971, encontrado 407.1966 ? +0.5 mmu; NMR (CD3OD) d valores que incluyen 3.14-3.20 (m, 1H), 3.54 (t, 2H) , 3.95-4.04 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H) , 6.67 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.19 (s, 1H); de éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ ( 2 -hidr oxi - 3 -fenoxipropil) amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 3-carboxilico (37 mg) y monohidrato hidróxido de litio (20 mg) en metanol : agua 2:1 (1 ml) .

E j emplo 17 Acido R) -3' - [ [2- [2- (3-clorof enil) -2-hidroxietil] amino] etoxi] - [1, 1' -bifenil] -3-carboxilico como un sólido blanco (113.0 mg); C23H22C1N04: MH + calculado 412.1316, encontrado 412.1308 ? +0.8 mmu; NMR (CD3OD) d valores que incluyen 3.09-3.15 (m, 1H) , 3.45 (t, 2H) , 4.33 (t, 2H), 4.99 (dd, H), 5.01 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.47 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.92 (d, 1H) , 8.20 (s, 1H); de éster metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 - cloro f en i 1 ) - 2 -hidroxietil] amino] etoxi] - [1, 1' -bifenil] -3-carboxilico (190.6 mg ) y monohidrato hidróxido de litio (108 mg) en met anol : agua 3:1 (12 ml ) . E j emplo 18 Ácido 3'-[ [2R- [ [2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] - [1, 1' -bifenil] - 4 -carboxi lico. Una mezcla de éster metílico del ácido 3'- [ [2R- [ [2-(3-clorofenil)-2R-[ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] propil] amino] - [1, 1' -bifenil ] -4 -carboxilico (289 mg) en ácido clorhídrico 4N el 1,4-dioxano (4 ml) se agita por 1.5 horas. La mezcla se diluye con éter dietílico y se agita por 20 minutos para producir un residuo viscoso. El solvente se decanta del residuo y el residuo se seca bajo vacío. Este material se disuelve en metanolragua 3:1 (10 ml ) , se trata con monohidrato hidróxido de litio (120 mg ) y se agita toda la noche. La mezcla se concentra bajo presión reducida y se cromatografía en sílice y se eluye con me tanol : diclorometano : hidróxido de amonio al 88% (15:85:1.5) para producir el compuesto titulo como un sólido blanco (31 mg) . Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) 425; HPLC (C18) : 98.35% de pureza, 12.7 minutos de retención al usar un ácido t r i f luor oa ce t i co al 0.1% con ace t oni t ri lo-agua 10-100%.

Los ejemplos 19-25 se preparan de una manera similar como el Ejemplo 18.

E j emplo 19 Acido 3'-[ [2R- [ [2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2-carboxilico como un sólido blanco (238 mg) ; Electrorocio MS (ion positivo: (M+H) 425 HPLC (C18) : 95.5% de pureza, 11.8 minutos de tiempo de retención al usar una fase móvil de gradiente del ácido t r i f luoroacet i co al 0.1% con acetonit rilo-agua 30-80% con detección por absorbancia a 254 nM : de éster metílico del ácido 3'-[ [2R- [ [2-(3-clorofenil)-[ [2R- [ [2- (3-clorofenil) -2R- [ [tertbutil) dimetilsili] oxi] etil] [tert-butoxi) carbonil] amino] propil] amino] - [1, 1 ' -bif enil ] -2 -carboxi 1 ico (575 mg ) , ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (5ml) y monohidr a t ohidr óxido de litio (185 mg) en me tanol : agua 3:1 (10 ml ) .

E j emplo 20 Ácido 3'-[[(2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] - [1, 1' -bifenil] 2, 4-dicarboxi lico como un sólido amarillo (302 mg ) ; Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) 469 HPLC (C18), 94.2% de pureza, 8.71 minutos de tiempo de retención al usar una fase móvil de gradiente del ácido trifluoroacético al 0.1% con ace t oni t r i lo-agua 30-80% con detección por absorbancia a 254 nM; de éster dimetílico del ácido 3 ' - [ [ ( 2R- [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2R- [ [ (tert- butil) dimetilsisl] oxi] etil] [ (tert- butoxi) carbonil] amino] propil] amino] - [1, 1' - bi f eni 1 ] -2 , 4 -dicarboxi lico (655 mg ) , ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (5 ml) y monohidrato hidróxido de litio (256 mg) en metanol-agua 3:1 (4 ml) .

E j emplo 21 Ácido 5- [3- [ [2R- [ [2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] fenil] - 3 -piridinacarboxilico como un sólido amarillo (11 mg) ; Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) 426 HPLC (C18), 94.0% de pureza, 6.30 minutos de tiempo de retención al usar una fase móvil de gradiente del ácido trifluoroacético al 0.1% con ace t oni t r i lo-agua 30-80% con detección por absorbancia a 254 nM; de éster metílico del ácido 5- [ 3- [ [ 2R- [ [ 2 - ( 3-clorofenil ) -2R- [[ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] propil] amino] fenil] -3-piridinacarboxilico (292 mg), ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (5 ml ) y monohidrato hidróxido de litio (65 mg ) en t etrahidrofur ano-agua 3:1 (3 ml ) .

E j emplo 22 Acido 2- [ 3 - [ [2R- [ [ 2 - (3-c 1 orofeni 1 ) -2R- hidroxietil] amoni] propil] amino] fenil] - 3 -piridinacarboxilico como un sólido amarillo (268 mg ) ; Electrorocio MS (ion positivo) : (M+H) 426 HPLC (C18), 95.5% de pureza, 4.79 minutos de tiempo de retención al usar una fase móvil de gradiente del ácido trifluoroacético al 0.1% con ace t oni t r i lo-agua 30-80% con detección por absorbancia a 254 nM; de éster metílico del ácido 2 - [ 3 - [ [ 2 R- [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2R- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] propil] amino] fenil] -3-piridinacarboxilico (420 mg), ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (4 ml ) y monohidrato hidróxido de litio (295 mg) en t etrahidrofurano-agua 3:1 (3 ml) .

E j empl o 23 Ácido R) -5- [3 R- [ [2- (3-clorof enil) -2- hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] -2, 3-dihidro-7- benzofurancarboxilico como un sólido amarillo (197 mg ) ; C25H25Cl?N204 : MH + calculado 453.1581, encontrado 453.1569 ? -1.2 mmu; Ensayo encontrado C, 61.04, H 5.37, N 5.60; C25H25CI1N2O .0.67LÍC1.0.59H20 requiere C 61.04, H 5.36, N 5.69; de éster metílico del ácido ( R ) - 5 - [3- [ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] fenil] -2, 3 -dihidro- 7 -benzofurancarboxi lico (691 mg) , ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (10 ml ) y monohidrato hidróxido de litio (170 mg ) en t etrahidrofurano-agua 3:1 (20 ml ) .

Ejemplo 24 Ácido R) -5- [3- [ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] - 3-piridinacarboxilico como un sólido amarillo (115 mg C22H2-AI1N3O3 : MH + calculado 412.1428, encontrado 412.1425 ? -0.3 mmu; n.m.r (CD3OD) d valores que incluyen 3.11-3.29 (m, 1H) , 3.58 (t, 2H), 4.97 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.26-7.35 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.00 (s, 1H) ; de éster metílico del ácido ( R ) - 5- [ 3- [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] fenil] - 3-pir idinacarboxi lico (251 mg), ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (10 ml) y monohidrato hidróxido de litio (96 mg) en t et rahidr o fur ano-agua 3:1 (20 ml) .

E j empl o 25 Ácido (R) -2- [3- [ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] -3-pir idinacarboxi lico como un sólido amarillo (52 mg) ; Electrorrocio MS (ion positivo) : (M+H) 412.1; n.m.r (CD3OD) d valores que incluyen 3.11-3.17 (m, 1H), 3.58 (t, 2H) , 4.96 (dd, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.59 (d, 1H) ; de éster etílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ 3 - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3 -clorofenil) -2- [ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] - [fenil] - 4 -piridina-carboxilico (239 mg), ácido clorhídrico 4N en 1,4-dioxano (10 ml) y monohidrato hidróxido de litio (55 mg) en t e t rahidro f urano-agua 3:1 (15.5 ml) .

E j empl o 26 Ác ido (R) -6- [3- [ [2- ( 3 - clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] -2 -piridinacarboxilico como un sólido amarillo (30 mg) ; C22H22N3O3CI1 : MH + calculado 412.1428, encontrado 412.1436 ? +0.9 mmu; n.m.r (CD3OD) d valores que incluyen 3.24-3.08 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 5.01 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 3 H ) ; de una mezcla 2.5:1 de éster metílico del ácido (R) -6- [3- [ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] fenil] -2 -piridinacarboxilico y éster etílico del ácido (R)-6- [3- [ [2- [ [2-(3-clorofenil)-2-[ [ (tertbutil) dimetilsilil] oxi] etil] [ (tert-butoxi) carbonil] amino] etil] amino] fenil] -2-piridinacarboxilico (263 mg), ácido clorhídrico 4N en dioxano (10 ml ) y monohidrato hidróxido de litio (65 mg) metanolragua (40 ml ) . El éster intermediario (170 mg) se aisla por cromatografía de columna (se eluye con cloroformo : met anol : hidróxido de amonio 12:1:0.1) .

Composiciones en tableta Las siguientes composiciones A y B pueden ser preparadas por la granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) y (a) a (d) con una solución de povidona, seguido por la adición del estearato de magnesio y la compresión.

Compos i c ion A Mg/tableta Mg/tableta Ingrediente activo 250 250 Lactosa B. P. 210 26 (c) Glicolato almidón 20 12 de sodio Povidona B . P . 15 9 (e) Estearato de 5 3 magnes 10 500 300 Composición B Mg/tableta Mg/tableta (a) Ingrediente activo 250 250 (b) Lactosa 150 150 (c) Avicel PH 101 60 26 (d) Glicolato almidón 20 12 de sodio (e Povidona B . P . 15 9 (f ) Estearato de 5 3 magne s i o 500 300 Compo s i c ion C Mg/tableta Ingrediente activo 100 Lactosa 200 Almidón 50 Povidona 5 Estearato de magnesio 4 359 Las siguientes composiciones D y E pueden ser preparadas por compresión directa de los ingredientes mezclados. La lactosa usada en la composición E es del tipo de compresión directa.

Compos i ción D Mg/tableta Ingrediente activo 250 Estearato de magnesio Almidón pregelatinizado 146 NF15 400 Compo s i ción E Mg/t ablet a Ingrediente activo 250 Estearato de magnesio 5 Lactosa 145 Avi ce 1 100 500 Compos i ción ( compos ición liberada controlada ) Mg/tableta (a) Ingrediente activo 500 (b) Hidroxipropilmetilcelulosa 112 (Metocel K4M Premium c) Lactosa B. P 53 Povidona B . P . C 28 (e) Estearato de magnesio 7 700 La composición se puede preparar por granulación húmeda de los ingredientes (a) a (c) con una solución de povidona, seguida por la adición de estearato de magnesio y compresión.

Composición G (Tableta entérica cubierta) Las tabletas entéricas cubiertas de composición C se pueden preparar al cubrir las tabletas con 25 mg/tableta de un polímero entérico tal como el ftalato acetato de celulosa, ftalato de pol i vinilacetat o , ftalato de celulosa, hidroxipropi lmet i lo- , o polímeros aniónicos del ácido metacrilico y el éster metílico del ácido metacrilico (Eudragito L) . Excepto para el Eudragito L, pueden también incluir el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) de un plastificante para prevenir que la membrana se rompa durante la aplicación o en durante el almacenamiento. Los pías t i f i cant ee s adecuados incluyen el ftalato dietílico, el citrato tributilico y la triacetina.

Compo s i ción H tableta de liberación controlada Entérica cubierta) Las tabletas Entéricas cubiertas de la composición F pueden ser preparadas al cubrir las tabletas con 50 mg/tableta de un polímero entérico tal como el ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de celulosa, hidroxipropilmet ilo- , o polímeros aniónicos del ácido metacrilico y el éster metílico del ácido metacrilico (Eudragito L) . Excepto para el Eudragito L, estos polímeros pueden también incluir el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) de un plastificante para prevenir que la membrana se rompa durante la aplicación o en durante el almacenamiento. Los plastificantes adecuados incluyen el ftalato dietílico, el citrato tributilico y la triacetina.

Composición de las cápsulas Composición A Las cápsulas pueden ser preparadas al mezclar los ingredientes de composición D anterior y al llenar las cápsulas de la gelatina dura de dos partes con la mezcla resultante. La composición B (infra) puede ser preparada de una manera similar.

Compo s ición B Mg/ cápsula Ingrediente activo 250 (b) Lactosa B.P. 143 (c) Glicolato almidón de 25 sodio (d) Estearato de magnesio 420 Composición C Mg /cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Macrogol 4000 BP 350 600 Las cápsulas pueden ser preparadas al fundir el Macrogol 400 BP, al dispersar el ingrediente activo en el fundido y al llenar las cápsulas de gelatina dura en dos partes con eso.

Compos ición D Mg / cápsula Ingrediente activo 250 Lecitina 100 Ace i te arachi s 100 450 Las cápsulas pueden ser preparadas al dispersar el ingrediente activo en el aceite lecitina y araquis y se llenan suavemente las cápsulas de gelatina elástica con la dispersión.

Compos ición (cápsula de liberación controlada) Mg/ cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa microcristalina 125 Lactosa BP 125 (d) Etil celulosa 13 513 La composición de la cápsula de liberación controlada puede ser preparada al extruír los ingredientes mezclados (a) a (c) al usar un extrusor, después se esferoniza y se seca el extrudado. Las pelotillas secadas se cubren con una membrana que controla la liberación (d) y se llena la cápsula de gelatina dura en dos partes.

Composición F (Cápsula entérica) Mg/ cápsula (a) Ingrediente activo 250 (b) Celulosa microcristalina 125 (c) Lactosa BP 125 (d) Ftalato acetato celulosa 50 (e) Ftalato de dietilo 555 La composición de la cápsula entérica puede ser preparada al extruír los ingredientes mezclados (a) a (c) al usar un extrusor, después se esferoniza y se seca el producto extruido. Las pelotillas secadas se cubren con una membrana entérica (d) que contiene un plastificante (e) y se llena la cápsula de gelatina dura en dos partes Compos i ción Cápsul a de liberación controlada entérica revestida) . Las cápsulas Entéricas de la composición E pueden ser preparadas al cubrir las pelotillas de liberación controlada con 50 mg/cápsula de un polímero entérico tal como el ftalato acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, o polímeros aniónicos del ácido metacrilico y el éster metílico del ácido metacrilico (Eudragito L) . Excepto para el Eudragito L, estos polímeros pueden también incluir el 10% (en peso de la cantidad del polímero usado) de un plastificante para prevenir que la membrana se rompa durante la aplicación o en durante el almacenamiento. Los pía s t i f i cant ee s adecuados incluyen el ftalato dietílico, el citrato tributilico y la triacetina.

Composición de la inyección intravenosa Ingrediente activo 0.200 g Esterilo, amortiguador de fosfato libre de pirogeno (pH 9.0) a 10 ml El ingrediente activo se disuelve en el amortiguador fosfato a 35-40°C, después se completa a volumen y se filtra a través de un filtro de microporos estéril en frascos de vidrio de 10 ml estériles (Tipo 1) los cuales se sellan con cierres y sellos. Composición de la inyección intramuscular Ingrediente activo 0.20 g Alcohol bencílico 0.10 g Glicof urol 75 1.45 g Agua por inyección q.s. a 3.00 ml El ingrediente activo se disuelve en glicofurol. El alcohol bencílico se añade y se disuelve y se añade agua a 3 ml . La mezcla entonces se filtra a través de un filtro de microporos estériles y se vierten en frascos de vidrio de 3 ml estériles sellados (Tipo 1) .

Composición del jarabe Ingrediente activo 0.25 g Solución de sorbitol 1.50 g Glicerol 1.00 g Benzoato de sodio 0.005 g Flavour 0.0125 ml Agua purificada q.s. a 5.0 ml El benzoato de sodio se disuelve en una porción de agua purificada y se añade una solución de sorbitol. El ingrediente activo se añade y disuelve. La solución resultante se mezcla con el glicerol y después se completa al volumen requerido con agua purificada. Composición del supositorio Mg / sups i tor i o Ingrediente activo 250 Grasa dura BP (Witepsol 1770 H15-Dinamita NoBel) 2020 Una quinta parte del Witepsol H15 se funde en una caldera enchaquetada, con vapor a 45°C como máximo. El ingrediente activo se tamiza a través de un tamiz 2001 m y se añade a la base fundida con mezclado, al usar un tamiz Silverson con una cabeza do corte, hasta que se alcance una dispersión fina. Al mantener la mezcla a 45°C, el Witepsol H15 se añade a la suspensión la cual es agitada para asegurar la mezcla homogénea. La suspensión total se pasa a través de una reja de acero inoxidable 250im y con agitamiento continuo. Se deja enfriar a 40°C. A una temperatura de 38-40°C, alícuotas de 2.02 g de una mezcla son llenados los moldes de plástico adecuados y los supositorios se dejan enfriar a temperatura ambiente .

Composición del pesario Mg/pesar io Ingrediente activo 250 (631m) Dextrosa anhidra 380 Almidón de papa 363 Estearato de magnesio 7 1000 Los ingredientes anteriores son mezclados directamente y pesarios preparador por la compresión de la mezcla resultante.

Composición transdérmico Ingrediente activo 200 mg Alcohol USP 0.1 ml Hidroxietil celulosa El ingrediente activo y el alcohol USP son cuajados con celulosa de hidroxietilo y se empacan en un dispositivo transdérmico con un área superficial de 10 cm2.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las s iguient es :

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Formula (I) o un derivado armacé ticamente ac pta le del i <5 m r. <U caracterizado Do ^ue : P.~ es un rrrijnn fenilo- naftilo- ^iridilo-tiazolilo- fenoximetilo- o ^irimidilo,-oocionalmente susti uido oor u o o más substituíentes seleccionados del prijnn ou consiste de halóseno, hidroxi,- alcoxi C'-Cr, aleu ilo C — ' ¡ nitro ciano,- hidroximetilo,-trifluorometilo,- -NR'JR° y -NHS02R?,- en donde cada P.'" es independiente nte hidrógeno o alauilo Ci — C 4 ; R' es hidrógeno, o alquilo C?_Cr, X es oxígeno, azufre, -WH, o -JM alquilo C?-C4, R. ' es ciano tetrazol- 5— il o —CO~F. en donde P. es hidrógeno o alquilo C — Cr, R ' v R -- *" — c¡ i nripn --. pririi pnt —pnipnt —p hi ri —r? ~ rjpnn ' . s 1 m ..ji lo -C02H, -C02 alquilo C--C',- ciano,- tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo, o alcoxi Ci-Cß. o carbono adyacentes - P. v p.~ ru - -.unto con los átonos de carbono a los cuales están u i os fo ma un anillo oro isto de 5 a 6 miembros fusionados oocionalm nte cxu contienen no o dos átomos de azufre, oxígeno o nitrógeno, y Y es N o 2. Un coinpuesto de conformidad con la rei indicación 1, caracterizado norsue R± es fenoximetil o fenil opcionalmente s stituido t~>o r u o, dos, o tres substituve tes selecciona os de halógeno, hidroxi,- alcoxi C:-c, aleuilo Ci_r , nitro, ciano, hidroximetilo, y trifluorometilo. 3- Un compuesto de conformidad con la rei^irdicaciÓ" 1 - rarari- i 7arln n n r GT u ?> R x e- =: ff-.pnv-i m<--ti 1 fpni 1 nn r i nri 31 TTi nl- ? h?t i fn i d? DOr flúor, bro o, etilo, o trifluoro etilo. Un compuesto de conformidad con la cualquiera ne las rei indicaciones 1-3, caracterizado oorsue R' es hidrógeno o metilo 5. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las rei indicaciones 1-4, caracterizado porque R' es hidrógeno. 6. Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las rei indicaciones 1-5, caracterizado porque X es NH . . Un compuesto de conformidad con la cualquiera de las rei indicaciones 1-6, caracterizado porque R~ es C02H. 8. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las rei indicaciones 1-7, caracterizado porque al menos uno de R4 y RX son ambos hidrógeno. 9. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las rei indicacio es 1-8, caracterizado porque al menos uno de R4 y R" son-ambos hidrógeno. 10. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las rei indicaciones 1-9, caracterizado porque Y es CH. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R" es fenoximetilo o fenilo substituido por un cloro, flúor, bromo, metilo, o trifluorometilo; R es hidrógeno o metilo; X es NH, o NCH3; RX' es C02H y Y es CH. 12. Un compuesto seleccionado del grupo que cons is te de : éster metílico del ácido (R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1' -bifenil] -3-carboxilico; éster dimetílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] a inol etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2, 4-dicarboxilico; ? c +- o y mpf í 1 í' n HoT ápi rlp /En -.^ ' - , . ?- . . ?- ! ^-clorofenil) -2-hidroxietil] a ino] etil] amino] - [1, 1 ' -bife il] -2-metil-5-carbox ilico; éstfi" imoH' l i r'n Hpl áci ^r1 (R) -^' - . r?- . . ?- /' ^- ciorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1 , 1 ' -bifenil] -3, -dicarboxilico; ógror- metílico dol ári do i P - ^ ' - < < ? - • < ? - i " -clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bife il ] -3-cloro-4-carbox ilico; éster metílico del ácido (R ) -3 ' - [ [ 2- [ [ 2- ( 3 , 5-diclorofe il) -2-hidroxietil] a ino] etil] amino] -[1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico; ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico ; ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]etil]amino]-[l, l'-bifenil]-3-carboxilico; éster 2-metílico del ácido ( R ) - 3 ' - [ [ 2 - [ [ 2 - ( 3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] a ino] - [ 1 , 1 ' -bifenill — 2, 4 —dicarboxilico; á r- i H (D _ '_ [ r9- p9- C.-rl nr?feni l1 -2-hidroxietil] amino] etil] amino ] - [ 1 , 1' -bifenil] -2, -dicarboxilico; ácido ÍRl - ^ ' - r . ?- r r 9- í^-r-l n-r -Forii i . -9-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2-metil-5-carboxilico; ácido (R) -3' - [ [2- [ [2- (3-clorofenil) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-cloro-4-carboxilico; ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] ami o ] etil] amino ]- [1, 1' -bifenil] -3, 4 -dicarboxilico; ácido (R)-3'-[[2-[(2-hidroxi-3-' fenoxipropil) amino ] et il ] amino ] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico ; ácido (R)-3'-[2-[[2-(3-clorofe il)-2-hidroxietil] amino ] etoxi] - [1, 1' -bifenil] -3-carboxilico; ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino]propil] amino] - [1, 1' -bifenil] -4-carboxilico; ár-i Hn ^' . [ T91.- r Í9- í l ?i-?f»n? 1 > -''R-hidroxietil] amino]propil] amino] - [1, 1' -bifenil] -2-carboxi lico; ácido 3' - [ [2R- [ [2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino] propil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -2, 4-dicarboxil ico ; ácido 5- [3- [ [2R- [ [2- (3-clorof enil) -2R-hidroxietil] amino] propil] amino ] fenil] - 3-pir idi acarboxi lico; ácido 2-[3-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] aminolpropil] amino] fenil] -3-piridinacarboxilico; ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] -2, 3-dihidro-7-benzofurancarboxilico; ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] - 3 -pi r idinacarboxi lico; . aci o (R) -2- r^_ r r ?- r r ?- c.-rl -nfoni 1 ) — 9 -hidro ietil] amino] etil] amino] fenil ] - 4 -piridinacarboxilico; hidroxietil] mino] etil] a ino] — [ 1 , 1 ' —b i fenil] — 3 — ( 5 — tetrazolo) ; (R)-3'-[ [2-[ [2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carbo itrilo; ácido (R) -2- [3- [ [2- [ [2- ( 3-clorofeni 1 ) -2-hidroxietil] amino] etil] amino] fenil] -2 -piridinacarboxilico; o los derivados farmacéuticamente aceptables 13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: ácido (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino ] fenil] -3-piridinacarboxilico; ácido 3'-[[2R-[[2-(3-clorofenil)-2R-hidroxietil] amino]propil] amino] ] - [1, 1' -bifenil] -2, 4-díca boxilico; ácido (R^-3'-[[2R-[[(2- ídrox?-3-fenoxipropil) amino]propil] amino ] ]- [1, 1' -bifenil] -3-carboxilico; á< i d^ iRl -^l' - r í?- í í?- n-rl nrnfppi l 1 -2-hidroxietil] amino ] etil] amino ] ] - [1, 1' -bifenil] -2-metil-5-carboxilico; ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil] amino] etil] amino] ] - [1, 1 ' -bifenil] -3-carboxilico; o un derivado farmacéuticamente aceptable de 14. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivi dicaciones 1 a 13 caracterizado por su uso en terapia. 15. El uso de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero, que incluye el hombre, de las condiciones susceptibles de amelioración por un agonista adrenocepor beta atípico. 16. Un método para el tratamiento de un mamífero, que incluye al hombre, de las condiciones susceptibles de la amelior ación por un agonista adrenoceptor beta atípico caracterizado porque comprende la administración de una cantidad, efectiva de un compuesto de acuerdo a una cualquiera de las rei indicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, junto con uno o mas portadores farmacéuticamente aceptables . 18. Un proceso para la preparación del compuesto de Formula (I) caracterizado porque comprende : (A) la desprotección de un compuesto de Formula (II ) , (ll) o ; (B) la interconversión de un compuesto adicional de Formula (I) o; (C) la reacción del compuesto de Formula (III) con un compuesto de Formula (IV) , seguido por la Etapa (A) sin la purificació de los productos intermediarios; R (II!) (IV) (D) la reacción del compuesto de Formula lil) con un compuesto de Formuia (IX) (VIII) (IX) RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporcio a derivados biarilo terapéuticos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente de los mismos: en donde R"1- es un grupo fenilo, naftilo, piridilo, tiazolilo, fenoximetilo, o pirimidilo, opcionalmente sustituido por uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, alcoxi C:-Ce, alquilo C:-Cc. nitro ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NR';R6 y -NHS02Rß, en donde cada R° es independientemente hidrógeno o alquilo Ci-C^; R' es hidrógeno, o alquilo Ci-Cs, X es oxígeno, azufre, -NH, o -N alquilo C1-C4, R" es ciano, tetrazol-5-il, o -COcR ' en donde R ' es hidrógeno o alquilo C - C r , R" y R" son independientemente hidrógeno, alquilo C?-Cc. -C02H, -C02 alquilo C?~Ce, ciano, tetrazol- 5- i 1 , halógeno, trifluorometilo, o alcoxi C:-CG, o cuando R '1 Y Rb están unidos a los átomos de carbono adyacentes, R* y RD pueden, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formar un anillo provisto de 5 a 6 miembros fusionados opcionalmente que contienen uno o dos átomos de azufre, oxígeno o . nitróge o, y Y es N o CH, a los procesos para su preparación y su uso en el tratamiento de enfermedades-susceptibles a la amelioración por el tratamiento con agonistas adrenoceptor beta 3-