MXPA00011615A - Nuevo derivado i del acido 3-aril-2-hidroxipropionico - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un derivado deácido 3-aril-2-hidroxipropionico nuevo, que tiene la fórmula (i) y sales, solvatos y formas cristalinas del mismo aceptables farmacéuticamente, un proceso y producto intermedio para su manufactura, preparaciones farmacéuticas que lo contienen y el uso del compuesto en condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina.

Description

DERIVADO I DEL ACIDO 3-ARIL- 2-HIDROXIPROPIONICO NUEVO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un derivado de ácido 3-aril-2-hidroxipropionico nuevo, a un proceso y producto intermedio para preparar tal compuesto, que tiene utilidad en condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que lo contienen.

Antecedentes de la Invención La resistencia a la insulina, definida como sensibilidad reducida a las acciones de la insulina en todo el cuerpo o tejidos individuales, tales como músculo esquelético, miocardio, tejido adiposo y hígado, prevalece en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. El síndrome de resistencia a la insulina, IRS, se refiere a un grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina con hiperinsulinemia asociada, posiblemente diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) ; hipertensión arterial; obesidad central (abdominal); dislipidemia observada como niveles de lipoproteína trastornados típicamente caracterizados por concentraciones de VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad) elevadas y concentraciones Ref. 0125168 de HDL (lipoproteínas de alta densidad) reducidas y fribinolisis reducida .

Una investigación epidemiológica reciente ha documentado que los individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo incrementado enormemente de morbilidad y mortalidad cardiovascular, sufriendo notablemente de infarto de miocardio y ataque de parálisis. En la diabetes mellitus no insulinodependiente, estas condiciones relacionadas a la aterosclerosis causan hasta el 80% de todas las muertes.

En la medicina clínica hay en la actualidad solo conocimientos limitados de la necesidad de incrementar la sensibilidad a la insulina en el IRS (síndrome de resistencia a la insulina) y de este modo corregir la dislipidemia, la cual se considera que causa el progreso acelerado de la aterosclerosis.

Además, no hay en la actualidad ninguna farmacoterapia disponible para corregir adecuadamente los trastornos metabólicos asociados con el IRS (síndrome de resistencia a la insulina) . Hasta la fecha, el tratamiento de la NIDDM (diabetes mellitus no insulinodependiente) se ha enfocado sobre la corrección del control trastornado del metabolismo de carbohidratos asociado con la enfermedad. La estimulación de la secreción de insulina endógena mediante secretagogos, parecidos a las sulfonilureas, y sí es necesario administración de insulina exógena, son métodos usados frecuentemente para normalizar el azúcar en la sangre pero que, quizás, además aumentará la resistencia a la insulina y no corregirá las otras manifestaciones del ISR (síndrome de resistencia a la insulina) ni reducirá el estado de enfermedad cardiovascular y mortalidad. Además, tal tratamiento comprende un riesgo significante de hipoglucemia con complicaciones asociadas .

Otras estrategias terapéuticas se han enfocado sobre las aberraciones en el metabolismo o absorción de glucosa, incluyendo las biguanidas, tal como metformina, o inhibidores de glucosidasa, tal como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficaces hasta cierto punto, su efecto clínico limitado se asocia con efectos laterales .

Una estrategia terapéutica nueva comprende el uso de agentes de sensibilización a la insulina, tales como las tiazolidindionas, las cuales, al menos en parte, regulan sus efectos vía una acción agonística sobre los receptores nucleares. La ciglitazona es el prototipo en esta clase. En modelos animales con IRS (síndrome de resistencia a la insulina) , estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia y hiperinsulinemia asociada, así como la hiperglucemia en diabetes, mejorando la sensibilidad a la insulina vía un efecto sobre el transporte y manipulación de lípidos, que lleva a una acción de la insulina mejorada en el músculo esquelético, hígado y tejido adiposo.

La ciglitazona, así como las tiazolidindionas descritas después en el desarrollo clínico, ambas se han descontinuado según se dice debido a la toxicidad inaceptable o debido a que muestran potencia inadecuada. Por lo tanto, hay una necesidad por compuestos nuevos y mejores con propiedades de sensibilización a la insulina.

Técnica anterior Los compuestos de la fórmula y ciertos derivados de los mismos descritos en el documento US 5 306 726 y WO91/19702 son útiles como agentes hipoglucémicos y hipocolesterolémicos, y en el documento US 5 232 945 son útiles en el tratamiento de hipertensión.

El documento AU 650 429 describe compuestos relacionados estructuralmente, pero reivindica que tienen propiedades diferentes: propiedades diuréticas, antihipertensivas, antiagregación de plaquetas y antilipoxigenasas .

EL documento EP 139 421 describe compuestos que tienen la capacidad de reducir los niveles de lípido en la sangre y los niveles de azúcar en la sangre . Entre estos compuestos está la troglitazona, un compuesto que ha alcanzado el mercado para el tratamiento de la NIDDM (diabetes mellitus no insulinodependiente) o tolerancia a la glucosa reducida.

Descripción de la Invención De manera sorprendente se ha encontrado actualmente que el compuesto nuevo ácido 3 -{4-[2- (4- fcer-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]fenil}- (S) -2-etoxipropanoico que tiene la fórmula I es efectivo en condiciones asociadas con la resistencia a la insulina.

La invención también se refiere a sales, solvatos, tales como hidratos, y formas cristalinas aceptables farmacéuticamente del compuesto de la fórmula I .

En la presente especificación, la expresión "sales aceptables farmacéuticamente" se destina a definir, pero no se limita a, tales sales como las sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, litio y potasio) , sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio, bario y magnesio) , sales de aluminio, zinc y bismuto, sales de amonio, sales con aminoácidos básicos, tales como arginina, lisina, y sales con aminas orgánicas, tales como etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, bencilfenetilamina, dietilamina, trometamina, benzatina, cloroprocaína, colina, meglumina, procaína, clemizol y piperazina.

En toda las especificación y las reivindicaciones fijadas, una formula o nombre químico dado incluirá todas las sales del mismo, formas cristalinas y solvatos del mismo, tales como, por ejemplo hidratos, aceptables farmacéuticamente.

Métodos de Preparación El compuesto de la invención se puede preparar como se resume a continuación conforme a cualquiera de los métodos A-H. Sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, el compuesto también se puede preparar como se describe para los compuestos relacionados estructuralmente en la técnica anterior.

A. El compuesto de la fórmula I de la invención se puede preparar convirtiendo un compuesto de la fórmula II en donde A es -ORp, en donde Rp es un grupo de protección, por ejemplo, etilo, o A es un grupo auxiliar quiral, tal como amina quiral, por ejemplo (R) -fenilglicinol, un alcohol quiral, tal como mentol o una oxazolidinona quiral, tal como (S) -4 -bencil -2-oxazolidinona . La conversión se puede llevar a cabo como una hidrólisis, la cual puede ser ya sea acida o básica y se puede llevar a cabo conforme a métodos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica o como se describe en la parte experimental .

B. El compuesto de la fórmula I o la fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral o -ORp y Rp es como se define anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III en donde X es OH o un grupo de salida, tal como un sulfonato o un halógeno, con un compuesto de la fórmula IV en donde Q es H y A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -ORp, y Rp es como se define anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo ya sea por una reacción de alquilación o una reacción de Mitsunobu.

En la reacción de alquilación, el grupo .de salida X puede ser un sulfonato, tal como mesilato, nosilato, tosilato, o un halógeno, tal como bromo o yodo. Los compuestos de la fórmula III y IV, en cantidades equimolares aproximadamente o con un exceso de cualquier compuesto, se calientan hasta la temperatura de reflujo en un solvente inerte, tal como isopropanol o acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como carbonato potásico o carbonato de cesio.

La mezcla se puso a reflujo durante el tiempo necesario, típicamente entre 0.5 horas hasta 24 horas, el procedimiento de elaboración usualmente incluye filtración, para la eliminación de la sal sólida, evaporación, neutralización (cuando A=OH) y extracción con agua y un solvente orgánico, tal como diclorometano, acetato de etilo, o éter dietílico. El producto sin purificar se purifica sí se desea, por ejemplo, por recristalizacidn o por métodos cromatográficos estándar.

La reacción de Mitsunobu se pude llevar a cabo de acuerdo a los métodos estándar o como se describe en, por ejemplo, Tsunoda T. , Yamamiaya Y., Ito S., Tetrahedron Letters, 34. 1639-1642 (1993) o O. Mitsunobu, Synthesis, 1981, p.l. Cuando se usa una reacción de Mitsunobu, A no puede ser -OH.

En una reacción de Mitsunobu típica, se mezclan un compuesto de fórmula III, en donde el grupo X es un grupo hidroxilo, y un compuesto de fórmula IV, en cantidades equimolares aproximadamente o con un exceso de cualquier compuesto, en un solvente inerte, tal como cloroformo, diclorometano, o tetrahidrofurano. Un ligero exceso molar, 1-4 equivalentes, de un azodicarboxilato, tal como DEAD o ADDP y una fosfina (1-4 equivalentes) , tal como tributilfosfina o trifenilfosfina se adicionan y la mezcla de reacción se agita a una temperatura bastante alta - por ejemplo temperatura ambiente - y un tiempo bastante largo (1-24 horas) para obtener el producto, el cual se puede elaborar con métodos de la literatura estándar y sí se desea se puede purificar, por ejemplo, por métodos cromatográficos estándar.

El compuesto de la fórmula III se puede preparar por procedimientos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica, a partir de materiales de inicio disponibles comercialmente o como se describe en la sección experimental .

El compuesto de fórmula IV, en donde Q es H y A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -ORp, en donde R es como se define anteriormente, se puede preparar como se describe a continuación en la parte experimental, o convirtiendo un compuesto de fórmula IV en donde Q es Rq, en donde Rq es un grupo de protección, por ejemplo, bencilo, y A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente.

C. El compuesto de fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se pueden preparar por separación diastereoisomérica del compuesto de la fórmula V en donde A es un grupo auxiliar quiral, Q es hidrógeno, o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente. La separación de los diastómeros se puede llevar a cabo ya sea por cristalización o por cromatografía. La separación cromatográfica se puede llevar a cabo como se describe en la parte experimental .

El compuesto de fórmula V, en donde A es un grupo auxiliar quiral, Q es hidrógeno, -CH2CH2 h-4-OS?2CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar convirtiendo un compuesto de fórmula VI VI en donde Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq y Rx es hidrógeno o Rp, en donde Rq y Rp son como se definen anteriormente, por ejemplo haciéndolo reaccionar con una amina quiral o un alcohol quiral .

El compuesto de fórmula V cuando A es una amina quiral se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VI con una amina quiral, tal como (R) -fenilglicinol, por ejemplo en la presencia de un sistema de acoplamiento de péptido (por ejemplo, EDC, DCC, HBTU, TBTU, PyBop o cloruro de oxalilo en DMF) , una base apropiada (por ejemplo, piridina, DMAP, TEA o DiPEA) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, diclorometano, acetonitrilo o DMF) de acuerdo a métodos bien conocidos para aquellos expertos en la técnica o como se describe en los ejemplos.

El compuesto de fórmula V cuando A es un alcohol quiral se puede preparar de la misma manera usando un alcohol quiral, tal como mentol, en lugar de una amina quiral, o por el método de anhídrido en mezcla cloruro de pivaloilo y sal de litio del alcohol quiral .

El compuesto de fórmula V, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o R, en donde Rq es como se define anteriormente, y el compuesto de fórmula VI, en donde Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4 -0S02CH3 o Rq y Rx es hidrógeno o Rp, en donde Rq y Rp son como se def inen anteriormente, se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula VII en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, y sí se desea seguido por eliminación de grupos de protección.

La reducción de la olefina se puede llevar a cabo usando una amplia variedad de métodos de reducción conocidos para reducir los enlaces dobles carbono-carbono, tal como hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador apropiado, o reactivos de transferencia de hidrógeno, tal como dietil-2, 5-dimetil-1, 4-dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato.

La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en alcohol, celosolves, solventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético ya sea solos o en mezcla. Los ejemplos de los catalizadores usados incluyen negro de paladio, paladio sobre carbón vegetal, óxido de platino o catalizador de Wil inson. Esta reacción se puede llevar a cabo a temperaturas y presiones diferentes dependiendo de la reactividad de la reacción pretendida.

En el caso de la reacción de transferencia de hidrógeno con dietil-2, 5-dimetil-l, 4-dihidropiridina-3 , 5-dicarboxilato, la reacción se puede llevar a cabo mezclando cantidades equimolares de reactivos y calentando la mezcla hasta la temperatura de fusión (140-250°C) en una atmósfera inerte o al vacío.

El compuesto de fórmula VII, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por una reacción de condensación, tal como una reacción del tipo de Knoevenagel o itting, de un compuesto de carbonilo de la fórmula VIII en donde Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula IX en cuya fórmula, A es un grupo auxiliar quiral, -OH, -0RP, en donde RP es como se define anteriormente, o un compuesto de la fórmula X en cuya fórmula, A es un grupo auxiliar quiral, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, L1 = L2 = L3 son fenilo o L1 = L2 son -Oalquilo y L3 es =0, y, sí se desea, seguido por eliminación de grupos de protección o por una reacción de arilación como se describe en, por ejemplo, Cacchi S., Ciattini P. G., Morera E., Ortar G. , Tetrahedron Letters, 28(28) 1987, pp. 3039-3042.

En el paso de condensación, se mezclan cantidades equimolares aproximadamente de reactivos en la presencia de una base, para proporcionar el compuesto de olefina. Este paso se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente inerte o en la ausencia de un solvente a una temperatura entre -20 °C y la temperatura de fusión para la mezcla. Debería ser necesario adicionar un agente de deshidratación para obtener el compuesto de olefina.

En tal reacción típica, se mezclan los compuestos de fórmula VIII y fórmula IX en un solvente, tal como tetrahidrofurano. Lentamente se adiciona ter-butóxido potásico anhidro a temperatura baja, es decir, -20 °C- La reacción se enfría repentinamente con ácido acético. El producto sin purificar se aisla, se vuelve a disolver en tolueno y se pone a reflujo con ácido p-toluensulfónico en un aparato Dean-Stark. La solución se enfría y el producto se aisla y purifica de acuerdo a métodos estándar. (véase Groger T., aldmann E., Monatsh Chem 89, 1958, p 370) .

El paso de condensación también se podría llevar a cabo como una reacción tipo Witting (véase, por ejemplo, Comprenhensive Organic Synthesis vol. 1 p. 755-781 Pergamon Press) o como se describe en la parte experimental.

En tal reacción típica, cantidades equimolares aproximadamente de reactivos de fórmula VIII y fórmula X, se agitan en la presencia de una base, tal como tetrametilguanidina o carbonato potásico en un exceso molar de 1-5 veces. Este paso se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente inerte, tal como diclorometano o acetonitrilo y a una temperatura adecuada (-10°C + 60 °C) y a un tiempo bastante largo.

El compuesto de la fórmula VIII cuando Q es -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 se puede preparar acoplando un compuesto de la fórmula III, en donde X es -OH o un grupo de salida, tal como un sulfonato o un halógeno, con un compuesto de la fórmula XI XI Cuando X es un grupo de salida, tal como un sulfonato o un halógeno, la reacción se puede llevar a cabo como una reacción de alquilación y cuando X es -OH, como una reacción de Mitsunobu como se describe anteriormente.

D. El compuesto de fórmula I o fórmula II, en donde A es -0RP y RP es como se define anteriormente y el compuesto de fórmula IV, en donde A es OH o -0RP y Q es H o Rqt en donde RP y Rq son como se definen anteriormente, se puede preparar por separación enantiomérica, tal como cromatografía quiral del compuesto de la fórmula V en donde A es -OH o 0RP, Q es H, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde RP y Rq son como se definen anteriormente.

E. El compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno o R, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por reducción asimétrica de un compuesto de la fórmula VII en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -0Rp, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno, CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente. La reducción asimétrica se puede llevar a cabo usando una amplia variedad de métodos de reducción conocidos para reducir los enlaces dobles carbono-carbono, tal como hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador quiral apropiado, tal como Rh-BINAP o [Et-DuPHOS-Rh(COD)] o hidrogenación catalítica con un catalizador apropiado, tal como paladio sobre carbón vegetal usando el grupo auxiliar quiral para inducir la asimetría.

La hidrogenación catalítica se puede llevar a cabo en una amplia variedad de solventes, tales como alcohol, celosolves, solventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo o ácido acético, ya sea solos o en una mezcla. La reacción puede proceder a temperaturas y presiones diferentes dependiendo de la reactividad de la reacción pretendida.

F. El compuesto de la fórmula I o de la fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente y Q es hidrógeno o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar alquilando un compuesto de la fórmula XII en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con la estereoquímica requerida dependiente de las condiciones de reacción usadas .

La alquilación se puede llevar a cabo usando una variedad de agentes de alquilación, tal como halogenuro de etilo o sulfato de dietilo (véase por ejemplo Benedict D.R., Bianchi T.A., Cate L.A., Synthesis (1979), pp. 428-429, Barluenga J. , Alonso-Cires L., Campos P.J., Asensio G., Synthesis, 1983, p. 53-55, Bull Chem Soc Jpn, 1986, 59, 2481, S. Patai, The Chemistry of the Ether Linkage, Wiley-Interscience NY, 1967, 445-498 o Survey of Organic Synthesis vol. 1, Wiley-Interscience 1970, NY, p. 285-328) .

El compuesto de fórmula XII, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por reducción asimétrica de un compuesto de la fórmula XIII XIII en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH, o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente .

La reducción asimétrica se puede llevar a cabo usando una amplia variedad de métodos de reducción, los cuales son conocidos para reducir las cetonas enantioselectivamente (véase Flynn G.A. , Beight D.W., Tetrahedron Letters, 29(4), 1988, pp. 423-426) .

El compuesto de fórmula XII , en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar también por reducción quiral reducida de un compuesto de fórmula XIII, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es hidrógeno,' -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente (véase Xiang Y.B., Snow K. , Belley M. , J. Org. Chem., 1993, 58, pp 993-994).

El compuesto de fórmula XII, en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -ORp, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar convirtiendo un compuesto de la fórmula XIV en donde A es un grupo auxiliar quiral, -OH o -0RP, en donde Rp es como se define anteriormente, y Q es hidrógeno, -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con la estereoquímica requerida, dependiente de las condiciones de reacción usadas (véase, por ejemplo, K. Koga, C.C. Wu and S. Yamada, Tetrahedron Letters, no. 25, 1971, p 2283-2286, Kunz H. , Lerchen H-G. , Tetrahedron Letters, 28(17) 1987, pp. 1873-1876) .

G. El compuesto de fórmula II, en donde A es un grupo auxiliar quiral, y el compuesto de fórmula IV, en donde A es un grupo auxiliar quiral y Q es Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XV XV en donde X es un grupo de salida, tal como un halógeno o un sulfonato, y Q es -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, con un compuesto de la fórmula IX en donde A es un grupo auxiliar quiral .

En el paso de alquilación, el compuesto de fórmula XV se hace reaccionar con un compuesto de fórmula IX en la presencia de una o más bases, tales como carbonato potásico, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro sódico, LDA, butil-litio o LHMDS en un solvente inerte, tal como acetonitrilo, DMF o diclorometano a una temperatura y tiempo adecuado. La reacción se puede llevar a cabo usando métodos estándar conocidos en la literatura (véase, por ejemplo, Pearsson W.H., Cheng M.C., J. Org. Chem., 51 (19) 1986, 3746-3748, Myers A.G., Yang B.H., Gleason J.L., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, pp 9361-9362, Negrete G.R., Konopelski J.P., Tetrahedron Assymetry, 2, 2, pp. 105-108, 1991, Davies S.G., Sanganee H.J., Tetrahedron Assymetry, 6, 3, pp. 671-674, 1995, Hulin B., Newton L.S., Lewis D.M., Genereux P.E., Gibbs E.M., Clark D.A. J. Med. Chem. 39, 3897-3907 (1996) y Savignac M., Durand J-O, Genet J-P, Tetrahedron Assymetry, 5, 4, pp. 717-722, 1994) .

El compuesto de fórmula XV, en donde X es un grupo de salida, tal como un halógeno o un sulfonato, y Q es -CH2CH2Eh-4-OS02C?3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XVI en donde Q es -CH2CH2Ph-4 -OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente , usando métodos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica .

El compuesto de fórmula XVI , en donde Q es -CH2CH2Ph-4 -OS02CH3 o Rq, en donde R es como se define anteriormente, se puede preparar por reducción de un compuesto de fórmula VIII , en donde Q -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, rior métodos estándar conocidos para cualquier experto en la técnica.

H. El compuesto de la invención de fórmula I y el compuesto de fórmula IV, en donde A es -OH y Q es hidrógeno o Rq, en donde Rq es como se define anteriormente, se puede preparar por separación del racemato del mismo y, sí se desea, seguido por neutralización. La separación se puede llevar a cabo por cristalización separativa de una sal que consiste del racemato de, ya sea el compuesto de la invención de fórmula I, o el compuesto de fórmula IV, y una base quiral, tal como quinina, en un solvente inerte, tal como acetato de etilo. o tolueno (véase, por ejemplo, Duhamel P., Duhamel L., Danvy D., Plaquevent J.C., Giros B., Gros C, Schwartz J.C., Lecomte J.M., US 5136076, Stephani R. , Cesare V., J. Chem. Ed. , 10, 1997, p. 1226 y Yamamoto M., Hayashi M., Masaki M. , Nohira H., Tetrahedron Assymetry, 2, 6, pp . 403-406, 1991) .

Los compuestos de la invención se pueden aislar de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales.

Las personas expertas en la técnica apreciarán que, para obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa y en ciertas ocasiones, de manera más conveniente, los pasos de proceso individuales mencionados anteriormente se pueden llevar a cabo en diferente orden, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en diferente - etapa en la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo con diferentes productos intermedios a aquellos asociados anteriormente con una reacción particular) .

En cualquiera de los métodos precedentes de preparación A-H, donde sea necesario, los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos se pueden proteger usando un grupo de protección, Rp o Rq como se describen en el texto estándar "Protective groups in Organic Synthesis", 2n Edition (1991) by Greene and Wuts . El grupo de protección Rp y Rq también puede ser una resina, tal como resina de Wang o resina de cloruro de 2-clorotritilo. La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes de o después de cualquiera de los pasos de reacción descritos anteriormente. Los grupos de protección se pueden eliminar de acuerdo a técnicas las cuales son bien conocidas para aquellos expertos en la técnica.

La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente el cual no reaccione con los materiales de inicio, reactivos, productos intermedios o productos de una manera la cual afecte desfavor blemente el rendimiento del producto deseado.

Salvo declaración o indicación contraria, el término grupo auxiliar quiral indica un grupo quiral, tal como un alcohol o amina quiral, por ejemplo (-) -mentol, (+) -isomentol, (-) -norneol, (R) -2-fenilglicinol, (S) -2-fenilglicinol, (R) -4-fenil-2-oxazolidinona o (S) -4-bencil-2-oxazolidinona, el cual cuando se une a un grupo carbonilo se puede adherir fácilmente al ácido correspondiente.

Productos intermedios Cuando se prepara el compuesto de fórmula I de la invención, es particularmente útil un producto intermedio de la fórmula IV en donde Q es hidrógeno y A es -OH o -ORp, en donde Rp es un grupo de protección, por ejemplo etilo, o A es un grupo auxiliar quiral, tal como una amina quiral, por ejemplo (R) -fenilglicinol, o un alcohol quiral, tal como mentol, o una oxazolidinona quiral, tal como (S) -4-bencil-2-oxazolidinona . Este se prepara como se describe anteriormente. Bajo el mismo principio se describe su uso como producto intermedio para la preparación del compuesto final de la invención.

Prepa aciones farmacéuticas El compuesto de la invención será administrado normalmente vía la ruta oral, parenteral, intravenosa, bucal, rectal, vaginal, transdermal y/o nasal y/o vía inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como un ácido libre, o una sal de adición básica orgánica o inorgánica aceptable farmacéuticamente, en una forma de dosificación aceptable farmacéuticamente. Las composiciones pueden ser administradas en dosis variables dependiendo de la enfermedad y paciente que se trata y la ruta de administración.

El compuesto de la invención también se puede combinar con otros agentes terapéuticos, los cuales son útiles en el tratamiento de desordenes asociados con el desarrollo y progreso de la aterosclerosis, tal como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.

Las dosis diarias adecuadas del compuesto de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente 0.005-5 mg/kg de peso corporal, de manera preferible 0.01-0.5 mg/kg de peso corporal .

Conforme a un aspecto adicional de la invención se proporciona de este modo una formulación farmacéutica que incluye el compuesto de la invención, o derivados aceptables farmacéuticamente del mismo, en mezcla opcional con adyuvantes, diluyentes y/o portadores aceptables farmacéuticamente .

Propiedades farmacológicas El presente compuesto de fórmula (I) será adaptada para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la sensibilidad a la insulina reducida (resistencia a la insulina) y desordenes metabólicos asociados. Estas condiciones clínicas incluirá, pero no será limitada a, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglucemia (diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM) ) y la dislipidemia (alteraciones de lipoproteína plasmática) que aparecen característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de lipoproteína aterogénica del fenotipo B, se caracteriza por ácidos grasos no esterificados elevados moderadamente, triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) elevados, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) bajo y la presencia de lipoproteínas de baja densidad (LDL), densas, pequeñas. El tratamiento con el presente compuesto se espera que reduzca la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociados con la aterosclerosis. Estas condiciones de enfermedad cardiovascular incluyen macroangiopatias que causan infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores . Debido a su efecto de sensibilización a la insulina, el compuesto de fórmula (I) también se espera que reduzca el progreso de condiciones clínicas asociadas con la hiperglucemia crónica en diabetes parecida a las microangiopatias que causan enfermedad renal y daño retinal. Además, el compuesto puede ser útil en el tratamiento de varias condiciones fuera del sistema cardiovascular asociado con la resistencia a la insulina parecida al síndrome ovárico poliquístico. El compuesto de la invención es un agente de sensibilización a la insulina no tóxico con un efecto terapéutico sorprendentemente bueno y propiedades farmacocinéticas y sin ganancia de peso indeseable.

Procedimientos Experimentales Generales Las medidas de XH-RMN y 13C-RMN se llevaron a cabo en espectrómetros BRUKER ACP 300 y Varían UNITY plus 400 y 500, que operan a frecuencias para el 1H de 300, 400 y 500 MHz respectivamente, y a frecuencias para el 13C de 75, 100 y 125 MHz respectivamente.

Salvo declaración contraria, los desplazamientos químicos se dan en ppm con el solvente como estándar interno.

Ejemplo de Trabajo Ejemplo 1. Acido (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxi-fenil}etoxi) fenil]propanoico a) 2- (4-Metanosulfoniloxifenil) etilmetanosulfonato El alcohol p-hidroxifenetílico (15 g; 0.108 mmoles) se disolvió en diclorometano. A la mezcla se adicionó trietilamina (27.3 g; 0.27 moles), seguido por adición de una solución de cloruro de metanosulfonilo (27.2 g; 0.239 moles) en díclorometano a 0°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente y se siguió por TLC. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y luego se evaporó al vacío para dar 28 g (88% de rendimiento) de 2- (4-metanosulfoniloxifenil) etilmetanosulfonato.

"?-RMN (400 MHz; CDC13) : d 2.85 (s, 3H) , 3.05 (t, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 4.35 (s, 2H) , 7.2 (dm, 2H) , 7.25 (dm, 2H) . 13C-RMN (100 MHz; CDC13) : 5 34.8, 37.27, 37.31, 69.6, 122.2, 130.5, 135.8, 148.1. (b) 4-[2- (4-Formilfenoxi) etil]fenilmetanosulfonato El 2- (4 -metanosulfoniloxifenil) etilmetanosulfonato (30 g; 0.102 moles) se disolvió en acetonitrilo y se adicionó lentamente a una mezcla de p-hidroxibenzaldehido (31.1 g; 0.255 moles) y carbonato potásico (41.46 g; 0.3 moles) en acetonitrilo. La mezcla resultante se puso a reflujo hasta que se consumió el 2- (4-metanosulfoniloxifenil) etilmetanosulfonato.

Las sales se filtraron, el solvente se evaporó al vacío, se adicionó diclorometano y la fase orgánico se lavó con agua.

Después de la evaporación del solvente, la purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente dio 21.6 g (66% de rendimiento) de 4-[2- (4-formil-fenoxi) etiljfenilmetanosulfonato.

XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 3.05-3.15 (t, 2H+S, 3H) , 4.2 (t, 2H) , 6.95 (dm, 2H) , 7.2 (dm, 2H) , 7.3 (dm, 2H) , 7.8 (dm, 2H) , 9.8 (s, 1H) . 13C-RMN (100 MHz; CDC13) : d 37.3, 38.3, 63.4, 116.1, 122.1, 129.2, 130.6, 132.6, 138.1, 147.7, 162.6, 191.7. (c) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metanosulfoniloxifenil) etoxi]fenil}acrílico A una solución de 4-[2-(4-formilfenoxi) etiljfenilmetanosulfonato (27 g; 84.2 mmoles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxietil) trifenilfosfonio (30 g; 72 mmoles) en cloroformo (300 mi) a 0°C se adicionó lentamente tetrametilguanidina (9 g; 78 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, el solvente se evaporó al vacío . Al residuo se adicionó éter dietílico y el material insoluble se filtró. A la mezcla se adicionó más éter dietílico y la mezcla se filtró nuevamente. El filtrado se lavó con solución de carbonato ácido de sodio. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico) y el solvente se evaporó. La recristalización del residuo en etanol dio 20.2 g (64.6% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metanosulfoniloxifenil) -etoxijfenil}acrílico.

XH-RMN (500 MHz; CDC13) : d 1.34-1.38 (2t, 2x6H, J=7 Hz para ambos), 3.11 (t, 2H, J=6 Hz) , 3.13 (s, 3H) , 3.98 (q, 2H, J=7 Hz) , 4.2 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.28 (q, 2H, J=7 Hz) , 6.87 (dm, 2H, J=9 Hz, indeterminado), 6.95 (s, 1H) , 7.23 (dm, 2H, J=9 Hz, indeterminado), 7.33 (dm, 2H, J=9 Hz, indeterminado), 7.73 (dm, 2H, J=9 Hz, indeterminado) . 13C-RMN (125 MHz; CDC13) : d 14.3, 15.5, 35.0, 37.3, 61.0, 67.5, 68.1, 114.4, 122.0, 123.8, 126.6, 130.5, 131.7, 137.7, 143.1, 147.9, 159.0, 164.9. d) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metano-sulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico El éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metanosulfoniloxifenil) etoxijfenil}acrílico (1.47 g; 3.38 mmoles) se hidrogenó durante 3 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (50 ml) usando Pd/C (5%; 0.75 g) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE™ y se secó (sulfato magnésico) . El solvente se evaporó al vacío para dar (1.44 g; 98% de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico.

^-RMN (500 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.92-2.96 (m, 2H) , 3.09 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 3.13 (s, 3H) , 3.31-3.38 (m, 1H) , 3.56-3.63 (m, 1H) , 3.94-3.98 (m, 1H) , 4.12-4.19 (m, 4H) , 6.8 (dm, 2H, J=8.8 Hz, indeterminado), 7.14 (dm, 2H, J=8.9 Hz, indeterminado), 7.22 (dm, 2H, J=8.9 Hz, indeterminado), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz, indetermiando) . 13C-RMN (125 MHz; CDC13) : d 14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 38.4, 60.7, 66.1, 68.1, 80.3, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5. (e) ácido 2-etoxi-3-[4- (2 -{4 -metanosulf oniloxif enil}-etoxi) feniljpropanoico A una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico (1.12 g; 2.56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) se adicionó lentamente hidróxido de litio hidratado (0.12 g; 2.82 mmoles) disuelto en agua (10 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se adicionó agua (50 ml) y se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación al vacío. El residuo acuoso se acidificó con ácido clorhídrico (2M) y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato magnésico), se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 1 g (96% de rendimiento) de 2-etoxi-3-[4- (2 -{4 -metanosulfoniloxifenil}-etoxi) feniljpropanoico.

XH-RMN (500 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.91-2.99 (m, 1H) , 3.03-3.11 (m, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.39-3.47 (m, 1H) , 3.57-3.64 (m, 1H) , 4.01-4.06 (m, 1H) , 4.14 (t, 2H, J=6.7 Hz) , 6.81 (dm, 2H, J=8.6 Hz, indeterminado), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, indeterminado), 7.22 (dm, 2H, J=8.6 Hz, indeterminado), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz, indeterminado) . 13C-RMN (125 MHz; CDC13) : d 15.0, 35.1, 37.2, 37.8, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4, 121.9, 128.8, 130.49, 130.52, 137.9, 147.8, 157.5, 169.1. (f) amida del ácido (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) -3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}-etoxi) fenil]propanoico.

Una solución de ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico (10.5 g; 25.7 mmoles) en diclorometano seco (150 ml) se enfrió en un baño de hielo y se adicionaron EDC (5.42 g; 28.3 mmoles), diisopropiletilamina (4.8 ml, 28.3 mmoles) y HOBt x H20 (3.82 g; 28.3 mmoles) . Después de 20 minutos, el baño de hielo se retiro y se adicionó (R) -fenilglicinol (3.88 g; 28.3 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, se adicionaron diclorometano (100 ml) , ácido cítrico (60 ml, 10%) y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico (60 ml) , bicarbonato sódico (2 x 60 ml) y salmuera (60 ml) , se secó (sulfato sódico) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.

El producto sin purificar se cristalizó dos veces en acetato de etilo/heptano para dar 4.43 g de amida del ácido (R) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) -3-[4- (2-{4-metano-sulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico. Los líquidos madres se combinaron, el solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo: heptano (gradiente 25 hasta 100% de acetato de etilo) para dar 5.14 g (38% de rendimiento) de amida del ácido (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) -3-[4- (2-{4-metano-sulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanoico y 0.51 g (totalmente 4.94 g, 36% de rendimiento) de amida del ácido (R) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) -3-[4- (2-{4-metano-sulfoniloxifenil} -etoxi) fenil]propanoico.

XH RMN (600 MHz; DMSO-d6) : d 1.04 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 2.74 (dd, 1H, J=13.9 y 7.6 Hz) , 2.84 (dd, 1H, J=13.9 y 5.3 Hz) , 3.05 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.30 (m, 1H) , 3.34 (s, 3H) , 3.44 (m, 1H) , 3.55 (t, 2H, J=5.8 Hz) , 3.88 (dd, 1H, J=7.3 y 5.5 Hz) , 4.15 (t, 2H, J=6.7 Hz) , 4.83 (m, 1H) , 4.85 (t, 1 OH, J=5.4 Hz) , 6.80 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.09 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 7.17 (m, 3H) , 7.23 (m, 2H) , 7.28 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 7.43 (d, 2H, J=8.3 Hz) , 8.06 (d, 1 NH, J=8.2 Hz) . 13C RMN (150 MHz; DMSO-d6) : d 15.2, 34.4, 37.5, 38.0, 54.6, 64.5, 65.1, 67.9, 81.1, 114.2, 122.2, 126.8, 127.0, 128.1, 129.8, 130.4, 130.7, 138.1, 141.2, 147.8, 157.0, 171.1. g) Acido (S) -2-etoxi-3-[4- (2 -{4 -metanosulfoniloxifenil} -etoxi) fenil]propanoico La amida del ácido (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) -3-[4- (2- {4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]-propanoico (4.49 g; 8.59 mmoles), ácido sulfúrico concentrado (12.5 ml) , dioxano (50 ml) _ y agua (50 ml) se agitaron a 80 °C durante 6 horas. Después del enfriamiento, se adicionó agua (100 ml) y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (60 ml) , se secaron (sulfato sódico) , se filtraron y se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando heptano: acetato de etilo: ácido acético (10:10:1) como gradiente y destilación azeotrópica con tolueno dio 2.78 g (79% de rendimiento) de (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico.

XH RMN (600 MHz; DMSO-d6) : d 1.02 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 2.78 (dd, 1H, J=13.9 y 8.0 Hz) , 2.86 (dd, 1H, J=13.9 y 5.2 Hz) , 3.04 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.28 (dq, 1H, J=9.1 y 7.0 Hz) , 3.35 (s, 3H) , 3.49 (dq, 1H, J=9.1 y 7.0 Hz), 3.92 (dd, 1H, J=5.2 y 7.7 Hz) , 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 6.82 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 7.11 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 7.27 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 12.59 (s, br, 1 OH) . 13C-RMN (150 MHz; DMSO-dg) : d 15.2, 34.4, 37.5, 37.7, 65.0, 67.9, 79.4, 114.2, 122.2, 129.6, 130.4, 130.7, 138.0, 147.8, 157.1, 173.4.

Ejemplo 2 Acido (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]-propanoico a) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico A una solución de 4-benciloxibenzaldehido (59.1 g; 0.278 moles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxietil) (trifenil) fosfonio (101.8 g; 0.237 moles) en diclorometano (600 ml) a 0°C se adicionó tetraetilguanidina (33 g; 0.286 moles). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, el material insoluble se filtró y el filtrado se evaporó.

El residuo se agitó toda la noche con bisulfito sódico (solución acuosa saturada) y éter dietílico. El material sólido se filtró, el filtrado se extrajo con éter dietílico, se secó (sulfato magnésico) y el solvente se evaporé al vacío. La purificación del producto sin purificar por cromnatografía de evaporación instantánea y cristalización con isopropanol dio 66.8 g (86.3% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico. 13C-RMN (125 MHz; CDC13) : d 14.4, 15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 114.8, 124.0, 126.7, 127.5, 128.1, 128.6, 131.7, 136.7, 143.1, 159.2, 165.0. b) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico El éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico (0.5 g; 1.5 mmoles) se hidrogenó a presión atmosférica usando rodio sobre carbón vegetal como caralizador (5%, 50 mg) en metanol (20 ml) . El producto sin purificar se purificó por cromatografía usando heptano : acetato de etilo (5:1) como eluyente para dar 50 mg (10% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico.

^-RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.17 (d, J=8.8 Hz , 2H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1H) , 3.61 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H) , 3.36 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H) , 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H) . ^3C-RMN (75 MHz; CDCl3) : d 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2. c) Acido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico A una solución de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico (23.25 g; 70.8 mmoles) en dioxano (150 ml) se adicionó hidróxido de litio hidratado (7.4 g; 177 mmoles) disuelto en agua (150 ml) . Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, el dioxano se evaporó al vacío, se adicionó agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y el solvente se evaporó al vacío para dar 21.1 g (99.2% de rendimiento) de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico.

^?-RMN (300 MHz; CDC13) : d 1.15 (t, 3H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.35-3.45 (m, 1H) , 3.6-3.7 (m, 1H) , 3.95-3.41 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H) , 6.95 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.25-7.5 (m, 5H) . 13C-RMN (75 MHz; CDC13) : d 15. O,, 38.1, 66.6, 70.0, 79.9, 114.7, 127.5, 128.0, 128.6, 129.3, 130.5, 137.1, 157.7, 176.3. d) Amida del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -l-feniletil)propanoico.

Una solución de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico (2.92 g; 9.74 mmoles) en diclorometano seco (30 ml) se enfrió en un baño de hielo y se adicionaron EDC (2.03 g; 10.61 mmoles), diisopropiletilamina (1.84 ml, 10.61 mmoles) y HOBt x H2O (1.43 g; 10.61 mmoles). Después de 30 minutos, el baño de hielo se retiro y se adicionó (R) -fenilglicinol (1.46 g; 10.61 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente toda la noche, se adicionó acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con sulfato ácido de potasio (1M) , solución de bicarbonato sódico acuosa saturada, solución de carbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío . El producto sin purificar se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo :heptano para dar 1.5 g (37% de rendimiento) de amida del ácido 3- (4-benciloxifenil) -(S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil)propanoico y 1.25 g (31% de rendimiento) de amida del ácido 3 - (4-benciloxifenil) -(R) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) propanoico.

XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.43-7.27 (m, 8H) , 7.22 (d, J=8.3 Hz, 4H) , 7.13 (d, NH, J=7.8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 5.01 (m, 1H) , 3.99 (dd, J=6.8 y 3.9 Hz, 1H) , 3.69 (m, 2H) , 3.50 (q, J=6.8 Hz, 2H) , 3.15 (dd, J=14.2 y 3.9 Hz, 1H) , 2.97 (dd, J=14.2 y 6.8 Hz, 1H) , 2.94 (m, OH, 1H) , 1.16 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 13C RMN (100 MHz; CDC13) : d 172.3, 157.5, 138.9, 137.0, 130.7, 129.4, 128.6, 128.4, 127.7, 127.6, 127.3, 126.5, 114.4, 81.0, 69.8, 66.3, 66.0, 55.3, 37.8, 15.1. e) Acido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2 -etoxipropanoico La amida del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -l-feniletil)propanoico (8.9 g; 21.22 mmoles) se hidrolizó con ácido sulfúrico concentrado (27 ml) en agua (104 ml) y dioxano (104 ml) a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (220 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato sódico) y el solvente se evaporó al vacío para dar 6.85 g de una mezcla de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico y ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propanoico, la cual se uso sin purificación adicional.

XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.19 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 4.06 (dd, J=7.8 y 4.4 Hz, 1H) , 3.64 (dq, J=9.8 y 6.8 Hz, 1H) , 3.44 (dq, J=9.8 y 6.8 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J=14.2 y 4.4 Hz, 1H) , 2.98 (dd, J=14.2 y 7.8 Hz, 1H) , 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H) . f) éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxipropanoico A través de una solución de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico (6.85 g) en etanol (400 ml) se burbujeó cloruro de hidrógeno (g) . Lentamente se adicionó cloruro de tionilo (2 ml, 27.4 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío para dar 8 g de una mezcla de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2 -etoxipropanoico y éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico, la cual se usó sin purificación adicional.

XH-RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.17 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1H) , 3.61 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H) , 3.36 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H) , 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 13C-RMN (75 MHz; CDC13) : d 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2. g) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico El éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxipropanoico se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas en acetato de etilo usando Pd/C como catalizador. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice usando tolueno: acetato de etilo como eluyente dio 3.83 g (76% de rendimiento en tres pasos) de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico.

XH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 1.24 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.96 (d, 2H, J=6.5 Hz) , 3.34-3.43 (m, 1H) , 3.57-3.66 (M, 1H) , 4.00 (t, 1H, 6.5 Hz) , 4.18 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.30 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, indeterminado) , 7.10 (dm, 2H, J=8.5 Hz, indeterminado) . 13C-RMN (100 MHz; CDC13) : d 14.2, 15.0, 38.4, 60.9, 66.2, 80.4, 115.1, 129.0, 130.5, 154.5, 172.7. h) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico Una solución de 2- ( -metanosulfoniloxifenil) etil-metanosulfonato (descrito en el Ejemplo la) (2.41 g; 8.14 mmoles) en acetonitrilo (11.8 ml) se adicionó a una mezcla de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propanoico (1.3 g; 5.46 mmoles), carbonato potásico (2.26 g; 16.4 mmoles) y sulfato magnésico (lg) en acetonitrilo (50 ml) . La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 19 horas. A la mezcla se adicionó más 2- (4 -metanosulfoniloxifenil) etilmetanosulfonato (0.8 g; 2.73 mmoles) y la mezcla de reacción se puso a reflujo durante otras 25 horas. El material sólido se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 3.6 g de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4- (2- {4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]-propanoico. i) Acido (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) -feniljpropanoico .

A una mezcla de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-(2-{4-metanosulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico (2.29 g; 5.24 mmoles) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (10 ml) a 5 °C se adicionó lentamente hidróxido de litio hidratado (0.229 g; .45 mmoles) disuelto en agua (6 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 5CC durante 2.5 horas, a 20 °C durante 3 horas, a 0°C durante 15 horas y a 20°C durante 3.5 horas. A 10°C se adicionó más hidróxido de litio hidratado (44 mg, 1.05 mmoles) disuelto en agua (1 ml) . Después de otras 21.5 horas de agitación a 10 °C, se adicionó más hidróxido de litio hidratado (44 mg; 1.05 mmoles) disuelto en agua (1 ml) . La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 3 horas y luego se mantuvo a 2°C durante 67 horas. El tetrahidrofurano se evaporó al vacío y luego se adicionaron agua y acetato de etilo. El material insoluble se filtró y se separaron las fases del filtrado. La fase acuosa se lavó dos veces con acetato de etilo, se acidificó con ácido clorhídrico (2M; 3.2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml) . La fase orgánica se lavó dos veces con agua; se secó (sulfato magnésico) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 1.9 g (72% de rendimiento en 2 pasos) de ácido (S) -2-etoxi-3-[4- (2 -{4 -metanosulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanoico.

XH-RMN (600 MHz; DMSO-d6) : d 1.02 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 2.78 (dd, 1H, J=13.9 y 8.0 Hz) , 2.86 (dd, 1H, J=13.9 y 5.2 Hz) , 3.04 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 3.28 (dq, 1H, J=9.1 y 7.0 Hz) , 3.35 (s, 3H) , 3.49 (dq, 1H, J=9.1 y 7.0 Hz) , 3.92 (dd, 1H, J=5.2 y 7.7 Hz) , 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 6.82 (d, 2H, J=8.7 Hz) , 7.11 (d, 2H, J=8.7 hz) , 7.27 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 7.42 (d, 2H, J=8.5 Hz) , 12.59 (s, br, 1 OH) . 13C-RMN (150 MHz; DMSO-d6) : d 15.2, 34.4, 37.5, 37.7, 65.0, 67.9, 79.4, 114.2, 122.2, 129.6, 130.4, 130.7, 138.0, 147.8, 157.1, 173.4. ividad Biológica La actividad biológica del compuesto de la invención se probó en ratones diabéticos obesos de la raza ob/ob Umea. Los grupos de ratones recibieron el compuesto de prueba por cebadura una vez diaria durante 7 días . En el último día del experimento, los animales se anestesiaron 2 horas después de la dosis en un estado sin alimento y se colectó sangre de una artería cortada. El plasma se analizó por concentración de glucosa, insulina y triglicéridos. Un grupo de ratones diabéticos obesos sin tratar de la misma edad sirvieron como control . El peso de los ratones se midió antes de y después del experimento y la ganancia de peso obtenida se comparó a la ganancia de peso de los animales de control. Los valores individuales para los niveles de glucosa, insulina y triglicéridos de los ratones del grupo de prueba se expresaron como el deseo en por ciento de los valores correspondientes del grupo de control .

El "efecto terapéutico" deseado se calculó como la reducción en por ciento promedio de las tres variables glucosa, insulina y triglicéridos debajo de los niveles en los animales de control. El efecto terapéutico de los compuestos probados conforme a la invención se comparó al mismo efecto con el compuesto troglitazona de la técnica anterior, administrados por cebadura en la dos oral de 100 µmol/kg durante 7 días.

Los efectos superiores del compuesto probado de acuerdo a la invención en comparación a aquel de la troglitazona cuando se dio en la misma dosis oral mostró la potencia y eficacia aumentada del compuesto reivindicado.

Abreviaturas NIDDM diabetes mellitus no insulinodependiente VLDL lipoproteínas de muy baja densidad HDL lipoproteínas de alta densidad IRS síndrome de resistencia a la insulina PPAR receptor activado del proliferador de peroxisomas DEAD azodicarboxilato de dietilo ADDP dipiperidina de azodicarbonilo EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida EDCxHCl clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida DCC diciclohexilcarbodiimida HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' - tetrametiluronio TBTU tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,N' - tetrametiluronio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris- pirolidino-fosfonio DMF dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina TEA trietilamina DiPEA diisopropiletilamina BINAP 2,2 ' -bis (difenilfosfonio) -1, 1' -binaftilo COD ciclooctadieno LDA diisopropilamida de litio LHMDS hexametildisililamina de litio TLC cromatografía en capa fina THF tetrahidrofurano Pd/C paladio sobre carbón vegetal HOBt x H20 1-hidroxibenzotriazol hidratado m multiplete t triplete s singulete d doblete q cuartete qvint quíntete br amplio dm multiplete de doblete rae recemato Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la fórmula y sales, solvatos y formas cristalinas aceptables farmacéuticamente del mismo.

2. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso comprende : a) convertir un compuesto de la fórmula II en donde A es un grupo auxiliar quiral o el grupo -ORp, en donde Rp es un grupo de protección, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III con un compuesto de la fórmula IV en cuyas fórmulas, A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -0RP, en donde R es un grupo de protección, X es -OH o un grupo de salida y Q es H, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o c) separar diastereoisoméricamente un compuesto de la fórmula V en donde Q es -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 y A es un grupo auxiliar quiral, después de lo cual, hidrolizar el compuesto obtenido, o d) separar enantioméricamente un compuesto de la fórmula V en donde Q es -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 y A es -OH, o -ORp, en donde Rp es un grupo de protección, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o e) reducir asimétricamente un compuesto de la fórmula VII Vil en donde Q es -CH2CH2Ph-4-0S02CH3 y A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -ORp, en donde R* es un grupo de protección, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o f) alquilar un compuesto de la fórmula XII en donde Q es -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 y A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -ORp, en donde Rp es un grupo de protección, después de lo cual, sí es necesario, hidrolizar el compuesto obtenido, o g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XV XV con un compuesto de la fórmula IX en cuyas fórmulas, X es un grupo de salida, Q es -CH2CH2Ph-4-OS02CH3 y A es un grupo auxiliar quiral usado para inducir la quiralidad en el producto, después de lo cual, hidrolizar el compuesto obtenido, o h) separar un racemato de la fórmula I1 después de lo cual, sí se desea, el compuesto obtenido conforme a cualquiera de los métodos a) -h) se convierte a una sal y/o un solvato, tal como un hidrato del mismo aceptable farmacéuticamente .

3. Un compuesto de la fórmula IV en donde Q es hidrógeno y A es -OH, un grupo auxiliar quiral o el grupo -OR, en donde Rp es un grupo de protección.

4. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 3", caracterizado porque en la fórmula IV, A es -OH o alcoxi que tiene 1 hasta 3 átomos de carbono .

5. Un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 para uso en terapia .

6. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 como ingrediente activo opcionalmente junto con un portador, adyuvante y/o diluyente aceptable farmacéuticamente.

7. El uso de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina.

8. Un método para la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, caracterizado porque una cantidad activa terapéuticamente de un compuesto de conformidad a la reivindicación 1 se administra a un mamífero en necesidad de tal profilaxis y/o tratamiento.

9. Un método de conformidad a la reivindicación 8, caracterizado porque la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis y/o tratamiento de dislipidemia en tales condiciones .

10. Un método de conformidad a la reivindicación 8, caracterizado porque la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis y/o tratamiento de hiperglucemia en diabetes mellitus no insulinodependiente.

11. Una formulación farmacéutica para uso en la profilaxis y/o tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina, caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto de conformidad a la reivindicación 1.