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MXPA00011610A - Nuevos derivados del acido 3-aril propionico y analogos - Google Patents

Nuevos derivados del acido 3-aril propionico y analogos

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Publication number
MXPA00011610A
MXPA00011610A MXPA/A/2000/011610A MXPA00011610A MXPA00011610A MX PA00011610 A MXPA00011610 A MX PA00011610A MX PA00011610 A MXPA00011610 A MX PA00011610A MX PA00011610 A MXPA00011610 A MX PA00011610A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hydrogen
ethoxy
alkyl
phenyl
acid
Prior art date
Application number
MXPA/A/2000/011610A
Other languages
English (en)
Inventor
Kjell Andersson
Maria Boije
Johan Gottfries
Tord Inghardt
Lanna Li
Alstermark Evalotte Lindstedt
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA00011610A publication Critical patent/MXPA00011610A/es

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados y análogos delácido 3-aril propiónico, que tienen la fórmula general (I), e isómerosópticos y estereo- y racematos de los mismos asícomo también sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y formas cristalinas de los mismos, proceso para su manufactura, preparaciones farmacéuticas que los contienen y el uso de los compuestos en condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina.

Description

NUEVOS DERIVADOS DEL ACIDO 3-ARIL PROPIONICO Y ANÁLOGOS Campo de La invención La presente invención concierne a ciertos nuevos derivados del ácido 3-aril-2-hidroxipropiónico y análogos, a un proceso para preparar tales compuestos, que tienen utilidad en condiciones clínicas asociadas con la resitencia a la insulina, a métodos para su uso terapéutico y a composiciones farmacéuticas que los contiene .
Antecedentes de la invención La resistencia a la insulina, definida como la reducción de la sensibilidad a las acciones de la insulina en el cuerpo entero ó en tejidos individuales tales como músculo esquelético, miocardio, grasa y predominantemente el hígado en muchos individuos con ó sin diabetes melitus. El síndrome de la resistencia a la diabetes, IRS, se refiere a un grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a la insulina con que acompaña a la hiperinsulinemia, posiblemente diabetes melitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , hipertensión arterial, obesidad central (visceral) , dislipidemia observada como RE.125167 niveles de lipoproteina alterados típicamente caracterizadas por concentraciones de VLDL (lipoproteinas de muy baja densidad) elevada y de HDL (lipoproteinas de alta) reducida y fibrinolisis reducida.
Investigaciones epidemiológicas recientes han documentado que individuos con resistencia a la insulina corren un riesgo enormemente aumentado de morbilidad y mortalidad cardiovascular, notablemente que sufren de infartus al miocardio y apoplejía. En diabetes melitus no dependiente de la insulina estas arterieesclerosis se relacionan con condiciones que causan hasta 80 -- de todas las muertes.
Actualmente hay, en medicina clínica solamente conciencia limitada de la necesidad de aumentar la sensibilidad a la insulina en IRS y de ese modo corregir la dislipidemia que se considera que causa el progreso acelerado de la arterioesclerosis.
Además, actualmente no hay farmacoterapia disponible para corregir adecuadamente las alteraciones metabólicas asociadas con IRS . A la fecha, el tratamiento de NIDDM se ha enfocado a la corrección del control de las alteraciones del metabolismo de carbohidratos asociada con la enfermedad. Los estímulos de la secreción de insulina endógena por medio de secretagogos, similares a sulfonilureas, y si es necesario la administración de insulina exógena son los métodos frecuentemente usados para normalizar el azúcar en la sangre pero que será, si es algo, adicionalmente resistencia a la insulina mejorada y no corregirá las otras manifestaciones de IRS ni reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular. Además tales tratamientos involucran un riesgo significativo de hipoglicemia con las complicaciones asociadas.
Otras estrategias terapéuticas se han enfocado a aberraciones en el metabolismo ó absorción de la glucosa, que incluyen biguanidinas, tales como metformina, ó inhibidores de la glucosidasa, tales como acarbosa. Aunque estos agentes han sido eficientes al grado de que, su efecto clínico limitado está asociado con efectos colaterales.
Una nueva estrategia terapéutica involucra el uso de agentes sensibilizadores a la insulina, tales como las tiazslidindicetonas las cuales al menos en parte, median sus efectos via una acción agonística sobre los receptores nucleares. La Ciglitazona es el prototipo de esta clase. En modelos animales de IRS estos compuestos parecen corregir la resistencia a la insulina y la hipertrigliceridemia e hiperinsulinemia asociadas, asi como también la hiperglice ia en diabetes, por el mejoramiento de la sensibilidad a la insulina via un efecto sobre el transporte y manejo de lipidos, que conducen a ia acción mejorada de la insulina en el músculo esquelético, hígado y tejido adiposo.
La Ciglitazona asi como también las tiazolidindicetonas descritas posteriormente en desarrollo clínico ya sea han sido discontinuados según los reportes recibidos, debido a una toxicidad inaceptable ó por demostrar potencia inadecuada. Por consiguiente hay una necesidad por nuevos y mejores compuestos con propiedades sensibilizadoras a la insulina.
Lo Previo en la Materia Compuestos de la fórmula: f>— y ciertos derivados de éstos descritos en USA 5 306 726 y WO 91/19702 se menciona que son útiles como agentes hipoglicémicos e hipocolesterolémicos, y en USA 5 232 945 se menciona que son "útiles en el tratamiento de la hipertensión .
AU 650 429 describe compuestos relacionados estructuralmente, pero pretende tener propiedades diferentes: propiedades diuréticas, anti-hipertensoras, anti-aglomerante de las plaquetas y anti-lipoxigenasa EP 139 421 describe compuestos que tienen la capacidad de abatir los niveles de lipidos y de azúcar en la sangre.
Entre estos compuestos es la triglitazona, un compuesto que ha alcanzado el mercado para el tratamiento de NIDDM ó de la tolerancia a la glucosa disminuida.
WO 97/31907 describe compuestos que se reivindicaron por demostrar buena actividad de abatimiento de la glucosa en la sangre y por consiguiente son usados en el tratamiento y/ó profilaxis ó hiperglicemia, dislipidemia, y usados particularmente en el tratamiento de diabetes de Tipo II.
Estos compuestos son también reivindicados para uso en el tratamiento y/ó profilaxis de otras enfermedades que incluyen diabetes Tipo I, hipertrigliceridemia, síndrome X, resistencia a la insulina, disfunción cardiaca, dislipidemia diabética, hiperlipidemia, hipercolesteremia, hipertensión y enfermedades cardiovasculares, especialmente arterieesclerosis .
Descripción de la invención La invención concierne a compuestos de la fórmula general (I) : e isómeros estéreo y ópticos y racematos de los mismos asi como también sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos aceptables farmacéuticamente, en dicha fórmula A, está situada en la posición orto, meta ó para y representa R3 R1 1 i R3 R1 - C - C - COR | I o - C = C - COR, R4 R2 en donde R es hidrógeno; -0Ra, en donde Ra representa hidrógeno, alquilo, arilo ó alquilarilo; -NR3Rb, en donde Ra y Rb son iguales ó diferentes y Ra es como se definió anteriormente y R representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH, -Oalquilo Oarilo, -Oalquilarilo, -COR^ ó -S0Rd, en donde R" representa hidrógeno, alquilo, arilo ó alquilarilo y Rd representa alquilo, arilo ó alquilarilo, R1 es alquilo, arilo, alqueno, alquino, ciano; -ORe, en donde Re es alquilo, acilo, arilo ó alquilarilo; -0-[CHc]m-ORf, en donde Rf representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo ó alquilarilo y m representa un entero 1-8; -0C0NR3Rc, en donde Ra y Rc son como se definieron anteriormente; -SRd, en donde Rd es como se definió anteriormente; -S02NRaRí, en donde Rf y Ra son como se definieron anteriormente; -S02ORa, en donde Ra es como se definió anteriormente; -COORd, en donde Rd es como se definió anteriormente; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, ó alquilarilo, R3 y R4 son iguale ó diferentes y cada una representa hidrógeno, alquilo, arilo, ó alquilarilo, n es un entero de 1 a 6; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -OSO¿Rd, en donde Rd es como se definió anteriormente; -OCONRíRa, en donde R1 y Ra son como se definieron anteriormente; -NRcCOORd, en donde R" y Ra son como se definieron anteriormente; -NRcCOR% en donde Rc y Ra son como se definieron anteriormente; -NRcRd, en donde Rc y Rd son como se definieron anteriormente; -NRcSO_Rd, en donde R~ y Rd son como se definieron anteriormente; -NRcCONRaR, en donde R% Rc y Rl son iguales ó diferentes y cada una de ellas representa un hidrógeno, alquilo, arilo, ó arilalquilo; -NRí~CSNRaRr, en donde Ra, Rr son iguales ó diferentes y cada una de ellasrepresenta un hidrógeno, alquilo, arilo ó alquilarilo; -S02Rd, en donde Rd es como se definió anteriormente; -SOR, en donde Rd es como se definió anteriormente; -SR, en donde R es como se definió anteriormente; -SO¿NRaRf, en donde Rf y Ra son como se definieron anteriormente;-SO¿ORa, en donde R3 es como se definió anteriormente; -CN, -CONRcR% en donde R y Ra son como se definieron anteriormente; D' está situada en posición orto, meta ó para y representa un hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarila, halógeno, -CN, -N02, -NRfRb, en donde Rf y Rb son como se definieron anteriormente; -ORf, en donde Rf es como se definió anteriormente; -OSO 3.d, en donde Rd es como se definió anteriormente; D" está situada en posición orto, meta ó para y representa un hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N0_, -NRfR en donde Rf y Rr son como se definieron anteriormente; -ORf, en donde Rf es como se definió anteriormente -OSO^Rd, en donde Rd ccomo se definió anteriormente; Para facilidad de referencia las definiciones de la fórmula I anterior estarán en lo sucesivo mencionadas como definidas en Categoría A. A menos que se establezca de otra manera las definiciones de los varios substituyentes son las definidas en la Categoría A a lo largo de la presente solicitud.
Los compuestos de la fórmula I son sorprendentemente efectivos en condiciones asociadas con la resitencia a la insulina.
Categoría A2 : En una modalidad de la presente invención no comprende el ácido (S ) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-[metansulfónoniloxifenil}etoxi ) fenil]propanoico, y el ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijf enil}- (S ) -2-etoxipropanoico .
Catgoria A3: los compuestos preferidos de la presente invención son los de fórmula I, en la que A está situada en la posición meta ó para y representa, R3 R1 I t —C-C — COR. R4R2 R, es hidrógeno; -ORa, en donde R3 es como se definió en la categoría A;-NRaRb, en donde Ra y Rb son iguales ó diferentes y R3 es como se definió en la categoría A y R representa un hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH, -Oalquilo ó -Oalquílarilo; R1 es ciano; -ORd, en donde Rd es como se definió en la categoría A; -0-[CH;]-. -ORa, en donde m y Ra son como se definieron en la Categoría A; R" es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno;n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -OSORd, en donde R es igual a la definida en la Categoría A; -OCONRaRc, en donde Ra y R" son como se definieron en la Categoría A; -NRCOORd, en donde R y Rd son como se definieron en la Categoría A; -NRcCORa, en donde R'~ y Ra son como se definieron en la Categoría A; -NRRd, en donde R" y Rd son como se definieron en la Categoría A; -NRS02Rd, en donde Rc y Rd son como se definieron en la Categoría A; -NRCONRkR, en donde Ra, R y R son como se definieron en la Categoría A; -NRCSNRR, en donde Ra, R'r y Rk son como se definieron en la Categoría A; -S02 d, en donde Rd es como se definió en la Categoría A; -SRr, en donde R~ es como se definió en la Categoría A; -CN; -C0NRaRk en donde Ra y R son como se definieron en la Categoría A, D' está situada en la posición orto, meta ó para y representa hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN ó -NO_; -ORh, en donde Rh es hidrógeno ó alquilo; D" está situada en la posición orto, meta ó para y representa hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN ó -N0_; -0Rh, en donde R es como se definió anteriormente.
Categoría 4 compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la categoría A3 en los que A está situada en la posición meta ó para; R es, -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHR, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R" es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3, D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NRCOORd, en donde R", y R son como se definieron en la Categoría A; D' es hidrógeno. D" es hidrógeno.
Categoría A5 : compuestos adicionales preferidos de la presente invención son los de la Categoría A4, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; -NH_, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NRCOOR, en donde Rd es como se definió en la Categoría A y Rh representa hidrógeno ó alquilo Categoría A6: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A5, en donde D es -NR'COOalquilo en donde R1 representa hidrógeno y alquilo inferior.
Categoría A7 : compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en donde A está situada en la posición meta ó para. R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rfc es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R¿ es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se definieron en la Categoría A; D' es hidrógeno. D" es hidrógeno.
Categoría A8 : compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A7 en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; • R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NRhCOR, en donde Rd es como se definió en la Categoría A y Rh representa hidrógeno ó alquilo.
Categoría A9: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la categoría A8, en los que D es -NHCORd, en donde Rd es como se definió en la categoría A.
Categoría Al0 : compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en los que A está situada en la posición meta ó para, R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRfc, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo, R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en posición orto, meta ó para y representa- -S02Rd, en donde R es como se definió en la Categoría A; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
Categoría All: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría 10, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; -NH./ -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para y representa -S02Rd, en donde Rd es como se definió en la Categoría A.
Categoría A12: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en los que A está situada en la posición meta ó para, R es -OR3, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno;R3 es hidrógeno ó alquilo, R3 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -SRd, en donde Rd es como se definió en la Categoría Á; D' es hidrógeno;D" es hidrógeno.
Categoría Al3; compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A12, en donde A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH¿. -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; . R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para y representa -SRd, en donde Rd es como se definió en la Categoría A.
Categoría A14: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en los que A está situada en la posición meta ó para, R es -OR% en donde Rd es hidrógeno, alquilo, alquilarilo; -NHR, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó-Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R- es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -OCONRaRc, en donde Ra y Rr son como se definieron en la Categoría A; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
Categoría A15: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A14, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo, -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -OC0NHRd, en donde Rd es como se definió en la Categoría A.
Categoría Al6: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A15, en los que R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior, D es -OCONHalquilo.
Categoría A17: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en los que A está situada en la posición meta ó para, R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquilarilo; -NHR, en donde R es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó-Oalquilarilo, R1 es -Oalquilo, R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo, R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situado en la posición orto, meta ó para y representa .NRS02Rd, en donde Rc y Rd son como se definieron en la categoría A; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
Categoría Al8: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría Al7, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH^, NHOalqui1arilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1, D está situada en la posición para, y representa -NRhS02Rd, en donde Rd es como se definió en la Categoría A y Rh es hidrógeno ó alquilo.
Categoría A19: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría Al8, en los que R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -NRhSO¿alquilo en donde Rh es como se definió anteriormente .
Categoría A20: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en los que A está situada en la posición meta ó para; R es -0Ra, en donde R3 es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHR, en donde Rc es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NRcRd, en donde Rc y Rd son como se definieron en la Categoría A; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
Categoría A21: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la categoría A20, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NRhRd en donde Rd es como se definió en la categoría A y Rn es hidrógeno ó alquilo.
Categoría A22: compuestos adicionales preferidos de la presente invención son los de la Categoría A21, en donde R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -NRhalquilo en donde Rh es hidrógeno ó alquilo.
Categoría A23: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en donde A está situada en la posición meta ó para; R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó-Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa .NRcCONRaR1'', en donde Ra, R y R1' son como se definieron en la categoría A; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
Categoría A24: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A23, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa- - NHCONHR, en donde Rd es como se definió en la Categoría A.
Categoría A25: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A24, en los que R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -NHCONHalquilo.
Categoría A26: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A3, en los que A está en situada en la posición meta ó para; R es -0Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NR'~CSNRaR, en donde Ra, R" y R1' son como se definieron en la Categoría A; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
Categoría A27: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A26, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -ISfflL, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R? es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NHCSNHR, en donde Rd es como se definió en la Categoría A.
Categoría A28: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A27, en los que Ri es -Oalquilo inferior. D es -NHCSNHalquilo.
Categoría A29: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A23, en los que A está situada en la posición meta ó para; R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquilarilo; -NHR, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero entre 1 y 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -OS02Rd, en donde Rd es como se definió en la Categoría A; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno .
Categoría A30: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A29, en los que A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH_, NHOalquilarilo ó -NHCB; R' es hidrógeno; RJ es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para y representa -OSO^alqullo ó -OSOnalquilarilo.
Categoría A31: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son los de la Categoría A30, en los que R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -OSO_ alquilo.
Categoría A32: compuestos preferidos adicionales de la invención son ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) fenil] propanoico; ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico; ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilfenil) etoxi] fenil}propanoico; ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilsulfanilfenil) etoxi] feniljpropanoico; ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-isobutirilaminofenil}etoxi) fenil] propanoico; éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terbutilcarboniloxifenil). etoxi]fenil}- 2- etoxipropanoico; ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilaminofenil) etoxi] fenil} propanoico; amida de N-ciano-2-etoxi-3- [4- (2- {4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico; amida de N-benciloxi-2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) fenil] propanoico; amida de 2- etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) fenil]propanoico; éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3- (3-metansulfoniloxifenil)propoxi]fenil}propanoico; ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (2-propansulfoniloxi) fenil] etoxi} fenil ) propanoico; ácido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonil (metil) amino] fenil) etoxi}fenil]- (S) -2-etoxipropanoico; ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2-[4- (metoxicarbonilamino) fenil) etoxi]fenil}propanoico; éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{ 4-[2- ( 4-metilcarbamoiloxifenil ) etoxi]fenil}propanoico ; ácido 3-[4-{2- ( 4-[benciloxicarbonilamino] fenil ) etoxi} fenil]- (S ) -2-etoxipropanoico ; ácido 3-{4-[2- ( 4-ter-butoxicarbonilaminofenil ) etoxi]-3-me toxi fenil} -2 -etoxipropanoico; éster metílico del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil]-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoico; ácido (S)-2-etoxi-3t(4-{2-[4- (fenilsulfonil) fenil] etoxi}fenil) propanoico; Y, en donde sea aplicable, los isómeros estéreo- y ópticos y los racematos de los mismos así como también las sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos aceptables farmacéuticamente.
Categoría A33: compuestos preferidos adicionales de la presente invención son compuestos que son uno de los enantiómeras posibles.
Cuando el alquilo es incluido en el substituyente D los alquilos preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo terciario.
Cuando el substituyente R1 representa un grupo alquilo, los alquilos preferidos son grupos alquilo que tengan de 2 a 6 átomos de carbono.
Cuando el substituyente 0Ra representa un grupo alquilarilo, el alquilarilo preferido es bencilo.
En la presente especificación la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" pretende definir pero no limitar a sales bases tales como las sales de metales alcalinos, sales de metales alcalino-térreos, sales de aluminio, zinc y de bismuto, sales de amonio, sales con aminoácidos básicos, y sales con aminas orgánicas.
Para todas las especificaciones y las reivindicaciones anexas, una fórmula química dada ó nombre abarcaré todos los Isómeros estéreo y ópticos y racematos de los mismos (con la excepción de los compuestos de la Categoría 2), asi como también mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, en donde tales isómeros y enantiómeros existan, asi como también sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos ' de los mismos como por ejemplo los hidratos. Los isómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía ó cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden ser aislados por separación del racemato por ejemplo por cristalización fraccionada, definición ó HPLC. Los diastereoisómeros pueden ser aislados por separación de mezclas de isómeros por ejemplo por cristalización fraccionada, HPLC ó cromatografía instantánea. Alternativamente los estereoisómeros pueden ser elaborados por síntesis quiral de materiales quirales iniciales en condiciones que no causen racemización ó epimerización, ó por derivación con un reactivo quiral. Todos los estereoisómeros se incluyen en el alcance de la invención.
Las siguientes definiciones se aplicarán a través de todas las especificaciones y las reivindicaciones anexas.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, el término "alquilo" denota un grupo alquilo substituido ó no substituido recto ó ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ó un alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" denota un grupo alquilo substituido ó no substituido recto ó ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono ó un alquilo cíclico que tiene 3 átomos de carbono. Ejemplos de dichos alquilos y alquilos inferiores incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, y pentilo y hexilo de cadena recta ó ramificada asi como también ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, el término "alcoxi" denota un grupo O-alquilo, en el que el alquilo es como se definió anteriormente.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, el término "halógeno" significará flúor, cloro, bromo y yodo.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, el término "arilo" denota un grupo fenilo, furilo, tienilo ó piridilo substituido ó no substituido, ó un sistema anular fusionado de cualquiera de estos grupos, tales como naftilo.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, el término "substituido" denota un grupo alquilo ó un arilo como se definió anteriormente que es substituido por uno ó más grupos alquilo, alcoxi, halógeno, amino, tiol, nitro, hidroxi, acilo, arilo, ó ciano.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, el término "alquilarilo" denota un Rr En donde n es un entero de 1 a 6 y Rr y Ri son iguales ó diferentes y cada uno representa hidrógeno ó un grupo alquilo ó arilo como se definieron anteriormente.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, el término "acilo" denota un grupo O I -C-R1, en donde R: es hidrógeno alquilo, alcoxi, arilo y alquilarilo como se definieron anteriormente.
A menos que se establezca ó indique de otra manera, los término "alquenilo" y "alquinilo" denotan un grupo hidrocaburo substituido ó no substituido recto ó ramificado que tiene uno ó más dobles ó triples enlaces y que tienen un máximo de seis átomos de carbonos, preferiblemente 3 átomos de carbono.
A menos que se establezca ó indique de otra manera el término "grupo protector" (Rp) denota un grupo protector como se describió en los textos estándares "Protecting groups in Organic Syntesis", 2a. Edición (1991) por Greene y Wuts. El grupo protector puede también ser una resina polmérica tal como la resina de Wang ó la resina de cloruro de 2-clarotritilo.
Métodos de Preparación Los compuestos de la invención pueden prepararse como se bosqueja a continuación conforme a cualquiera de los métodos A-J- sin embargo, la invención no se limita a estos métodos, los compuestos pueden también prepararse como se describe para los compuestos estructuralmente relacionados en los anterior en la materia.
A. Los compuestos de la invención de fórmula I en los que R2 y R4 son hidrógeno pueden prepararse- por una reacción de condensación, tal como una reacción tipo Knoevenagel ó Wittig, de un compuesto carbonilo de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III ó IV en dichas fórmulas D, D' , D", n, R, R* y R" son como se definieron en la Categoría A y L1=L2=L3 son fenilo ó L-=L son 0Rd (en donde Rd es como se definió en la Categoría A) y " es = 0, y si se desea, seguido por la reducción del doble enlace obtenido y remoción de los grupos protectores.
Al. En la etapa de condensación cantidades equimolares aproximadamente de reactantes se mezclan en la presencia de una base, tal como acetato de sodio, acetato de piperidina, LDA ó ter-butóxido de potasio para proporcionar el compuesto de fórmula I en donde a es la porción insaturada. Esta etapa puede ser llevada a cabo en la presencia de un solvente inerte ó en ausencia de solvente en cuyo caso la temperatura sería suficientemente alta para causar al menos fusión parcial de la mezcla de reacción, una temperatura tal, preferida está en el rango de 100 °C a 250 °C.
Algunas veces es necesario añadir un agente deshidratante tal como el ácido p-toluensulfónico a fin de lograr la formación del doble enlace.
En una reacción típica tal el material inicial, aldehido ó cetona y el compuesto de fórmula III se combinan en cantidades equimolares aproximadamente y exceso molar, preferiblemente 1-5 veces de acetato de sodio anhidro y la mezcla es calentada hasta que funda, si es necesario al vacio. El compuesto de fórmula I en el que A es la porción insaturada, puede entonces ser aislado por mezcla con agua y acetona, seguida por filtración del precipitado formado. El producto crudo puede purificarse si se desea, por ejemplo por recristalización ó por métodos de cromatografía estándares .
Esta reacción puede también efectuarse convenientemente en un solvente tal como tolueno en la presencia de acetato de piperidina. La mezcla de reacción es reflujada en un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. Se enfria luego la solución y el producto olefina se aisla y purifica, por métodos estándares.
La reacción puede también efectuarse por mezcla del aldehido y la cetona y el compuesto de fórmula III en tetrahidrofurano seco, añadiendo ter-butóxido de potasio lentamente a -20 °C y extinguiendo la reacción con ácido acético. El producto crudo se aisla y luego se disuelve en tolueno y se refluja con ácido p-toluensulfónico en un aparato de Dean-Stark para eliminar el agua. Se aisla luego el producto y se purifica, por métodos estándares.
A2. La reacción puede también efectuarse en presencia de cloruro de titanio (IV) y piridina en un solvente inerte, tal como cloroformo.
A3. La etapa de condensación podría también efectuarse como una reacción de tipo Wittig (ver Comprehensive Organic Síntesis vol. 1 p. 755-781 Pergamon Press) ó como se describió en la parte experimental. Cantidades equimolares aproximadamente de reactantes II y IV, se mezclan en la presencia de una base tal como un carbonato de potasio ó tetrametilguanidina en un exceso molar se 1-5 veces. Esta reacción puede ser llevada a cabo en la presencia de un solvente inerte tal como diclorometano ó isopropanol a una temperatura adecuada (-10°C - +60°C) y a por un tiempo suficiente.
El compuesto de fórmula II se prepara por acoplamiento de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de la fórmula VI en dichas fórmulas D, D' , D", n y R son como se definieron en la Categoría A, a, por ejemplo condiciones de alquilación ó por una reacción de Mitsunobu (Tsunoda, Tetr. Lett. 34, 1639-42 (1993), cuando sea necesario seguido por modificaciones de los grupos D como se describe en la sección experimental. El grupo R' puede ser -OH ó un grupo desplazable, tal como halógeno, sulfonato ó triflato.
La reacción de alquilación y la reacción de Mitsunobu pueden efectuarse como se describe a continuación ó como en la sección experimenta.
Los compuestos de fórmula III, IV, V ó VI son ya sea comercialmente disponibles ó pueden prepararse por procedimientos estándares conocidos por cualquier experto en la materia desde materias primas disponibles comercialmente ó por procedimientos descritos en la sección experimental .
La reducción de la olefina puede efectuarse por utilización de una amplia variedad de métodos de reducción conocidos para reducir dobles enlaces carbono-carbono, tales co o hidrogenación catalítica en la presencia de un catalizador apropiado, amalgama de magnesio ó sodio en un alcohol inferior tal como metanol, ó reactivos de transferencia de hidrógeno tal como como dietil-2,5-dimetil-1, 4-dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato.
La hidrogenación catalítica puede conducirse en alcohol, celosolves, solventes orgánicos polares próticos, éteres, ácidos alifáticos inferiores, y particularmente en metanol, etanol, metoxietanol, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, acetato de etilo ó ácido acético, ya sea solos ó en mezcla. Ejemplos de catalizadores usados incluyen negro de paladio, paladio ó carbón activado, óxido de platino ó el catalizador de Wilkinson. La reacción puede realizarse a diferentes temperaturas y presiones dependiendo de la reactividad de la reacción propuestas.
En caso de reacciones de transferencia de hidrógeno con dietil-2, 5-dimetil-l, 4-dihidropiridina-3, 5-dicarboxilato, cantidades equimolares de reactantes se mezclan y la mezcla es calentada hasta fusión (140 °C. 250 °C) en atmósfera inerte ó al vacio.
B. Los compuestos de la invención de fórmula I en donde A=CR3R4-CR1R:-COR, en donde R es hidrógeno pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto carbonilo de fórmula II con un compuesto de fórmula VII R* H-C - COR VII R¿ en dichas fórmulas D, D' , D", n, R1 y R3 son como se definieron en la Categoría A y R2 es alquilo, arilo ó alquilarilo, seguido por deshidroxilación y si es necesario por eliminación de grupos protectores.
En la reacción el compuesto de fórmula II se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VII en la presencia de una base fuerte tal como LDA en un solvente inerte seguido por la adición de un agente deshidroxilante tal como eterato de borotrifluoruro. La reacción puede ser llevada a cabo como se describe en la sección experimental ó por métodos estándares conocidos de algunos expertos en la materia.
El compuesto de fórmula VII es " ya sea disponible comercialmente ó puede prepararse por procedimientos estándares .
C. Los compuestos de la invención de fórmula I en donde A=CR:,R4-CR1R"-COR, pueden prepararse por una reacción de alquilación con un compuesto de fórmula VIII ? Vil! en donde X es un grupo desplazable, tal como halógeno, sulfonatos ó triflatos, en un compuesto de fórmula VII, R1 H-C - COR VI! R¿ En dichas fórmulas D, D' , D", n, R, R:, R , R' y R son como se definieron en la Categoría A y, si se desea, seguido por la eliminación de los grupos protectores.
En la etapa de alquilación el compuesto de fórmula VII se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VIII en la presencia de uno ó más bases tales como carbonato de potasio, cloruro de trietilbencilamonio, hidruro de sodio, LDA, butil-litio ó LHMDS y en un solvente inerte tal como acetonitrilo, DMF ó diclorometano a una temperatura y por tiempo adecuados. La reacción puede efectuarse como se describió en los ejemplos ó por métodos estándares conocidos en la literatura. (Synth. Comm. 19 (788) 1167-1175 (1989)).
El compuesto de fórmula VIII puede prepararse desde un alcohol de fórmula IX 1X en donde D, D' , D", n, R3 y R4 son como se definieron en la Categoría A, utilizando métodos estándares ó como se describe en la sección experimental.
El compuesto de fórmula IX puede prepararse desde un compuesto de fórmula II ya sea por reducción con un agente reductor conocido para convertir un grupo carbonilo a un grupo hidroxilo tal como borohidruro de litio ó borohidruro de sodio ó por reacción con un compuesto organometálico tal como un organolitio ó un reactivo de Grignard por métodos estándares ó como se describe en la sección experimental .
D. Los compuestos de la invención de fórmula I pueden prepararse de un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula X en dichas fórmulas D, D' , D", n y A son como se definieron en la Categoría A, y R- es -OH ó un grupo desplazable tal como halógeno, sulfonato, triflato, ya sea por una reacción de alquiláción ó por una reacción de Mitsunobu, cuando sea necesario seguida por la eliminación de los grupos protectores.
El compuesto de fórmula X puede prepararse de conformidad con el método A desde materiales iniciales comercialmente disponibles y compuestos de fórmula III y IV.
Dl . En una reacción de alquílación el grupo desplazable R1 puede ser un sulfonato tal como mesilato, nosilato, tosilato, ó un halógeno, tal como bromo ó yodo. Los compuestos de fórmula V y X, en cantidades aproximadamente equimolares ó con un exceso de uno de los compuestos se calientan a temperatura de reflujo en un solvente inerte, tal como isopropanol ó acetonitrilo, en la presencia de una base, tal como carbonato de potasio ó carbonato de cesio.
La mezcla es reflujada por el tiempo necesario, típicamente entre 0.5 hrs a 24 hrs, el procedimiento de preparación usualmente incluye filtración, para eliminación de sales sólidas, evaporación y extracción con agua y un solvente orgánico tal como diclorometano, acetato de etilo, ó éter dietilico. El producto crudo se purifica si se desea por ejemplo por recristalización ó por métodos cromatográficos estándares.
E. Los compuestos de la invención de fórmula I, en los que A es -CR3R4-CR1R2-COR, en donde R, R2, R3 y R4 son como se definieron en la Categoría A y R1 es -0R, en donde Re es como se definió en la Categoría A, -0-[CH;], -ORf, en donde m y Rf son como se definieron en la Categoría A, -OCONRaRk en donde Ra y R" son como se definieron en la Categoría A, pueden prepararse por conversión de un compuesto de fórmula XI En donde D, D , D", n, R, R2, R3 y R4 son como se definieron en la Categoría A y X" es -OH seguida, si es necesario, por eliminación de los grupos protectores.
La reacción puede llevarse a cabo como una reacción de alquilación, una reacción de Mitsunobu, una reacción de esterificación ó por reacción con isocianatos. La reacción de alquilación puede ser efectuada utilizando una variedad de agentes alquilantes, tales como haluro de alquilo. La reacción de esterificación puede efectuarse utilizando una variedad de agentes acilantes tales como Cl-CO-R (en donde Rd es como se definió en la Categoría A) y la reacción de Mitsunobu puede efectuarse utilizando un alcohol tal como fenol. Las reacciones pueden efectuarse de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la materia como se describe en los ejemplos.
El compuesto de fórmula XI puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula XII En donde D, D' , D", n, R, R-, R , R" son como se definieron en la Categoría A y R1 es -OH ó un grupo desplazable tal como halógeno, sulfonato ó triflato y X" es -OH seguido, si es necesario, por eliminación de grupos protectores.
La reacción puede efectuarse como se describió anteriormente ó por métodos estándares conocidos de cualquier experto en la materia.
El compuesto de fórmula XII puede prepararse conforme a métodos bibliográficos desde materiales iniciales comercialmente disponibles.
F. os compuestos de la fórmula I en donde -CRR^-CR1R~-COR, y R, R2, R? y R4 son como se definieron en la Categoría A y R1 es -SR4, en donde Rd es como se definió en la Categoría A, pueden prepararse por hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIII en donde D, O' , D", n, R, R2, R3, R4 son como se definieron en la Categoría A y X' es halógeno, un tiol en una reacción de substitución. La reacción puede efectuarse de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la materia como se describe en los ejemplos.
El compuesto de fórmula XIII puede prepararse de conformidad con el método D ya sea desde materiales iniciales comercialmente disponibles ó desde materiales iniciales preparados por procedimientos estándares desde materiales iniciales comercialmente disponibles.
G. os compuestos de la invención de fórmula I en donde D es -OSO_Rd, -SR, -OCONRfR, -NR~COORd, -NR"COR% -NR kk -NR"CONRaR", NRSO_R y .NR~CSNRaR'", en donde R% R~, Rá, Rf, R1 y R1' son como se definieron en la Categoría A, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XIV en donde D' , D", n y A son como se definieron en la Categoría A y X1 = -OH, -SH ó -NR"H, con un reactivo adecuado, tal como un sulfonhaluro, isocianato, acilhaluro, cloroformiato, anhidrido ó alquilhaluro en un solvente inerte tal como diclorometano ó tolueno y cuando sea necesario en la presencia de una base, tal como trietilamina ó piridina y eventualmente seguido por la eliminación de los grupos protectores.
La reacción puede efectuarse de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la materia ó como se describe en los ejemplos.
H. Los compuestos de la invención de fórmula I en donde R es -OH pueden prepararse desde un compuesto de fórmula I en donde R es ORp, en donde Rp es un grupo protector tal como alquilo, arilo, alquilarilo ó una resina polimérica tal como la resina de Wang ó resina de cloruro de 2-clorotritilo, por eliminación del grupo protector por hidrólisis. La hidrólisis puede efectuarse de conformidad con métodos estándares ya sea en condiciones básicas ó acidas .
I. El compuesto de la invención de fórmula I en donde R es -NRaRb puede prepararse hacieno reaccionar un compuesto de fórmula I cuando R es -OH con un compuesto de fórmula HNRaRb en la presencia de un sistema de acoplamiento peptídico (por ejemplo EDC, DCC, HBTU, TBTU ó PyBop ó oxalilcloruro en DMF), una base apropiada (por ejemplo (por ejemplo piridina, DMAP, TEA ó DiPEA) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo diclorometano, acetonitrilo ó DMF) de conformidad con métodos conocidos por los expertos en la materia ó como se describe en los ejemplos.
J. Los compuestos de la invención de fórmula I en donde D es -S02Rd ó -SORd, en donde Rd es como se definió en la Categoría A, pueden prepararse por oxidación de un compuesto de fórmula XV En donde D' , D", n y A son como se definieron en la Categoría A y X2 es -S0R ó -SRd, en donde Rd es como se definió en la Categoría A con agentes oxidantes tales como el ácido m-cloroperoxibenzoico ó peróxido de hidrógeno en un solvente inerte tal como diclorometano eventualmente seguida por eliminación de los grupos protectores.
Las reacciones pueden efectuarse de conformidad con procedimientos estándares ó como se describe en la sección experimental.
Los compuestos de la invención pueden aislarse desde sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Los expertos en la materia apreciaran que, a fin de obtener compuestos de la invención en una alternativa y en algunas ocasiones, manera más conveniente, las etapas individuales del proceso mencionadas anteriormente pueden efectuarse en diferente orden, y/ó la reacción individual puede efectuarse en diferente etapa de la ruta global (por ejemplo, la transformación química puede efectuarse con diferentes intermediarios a aquellos asociados anteriormente con una reacción particular) .
En cualquiera de los métodos precedentes de preparación de A a J, en donde sea necesario los grupos hidroxi, amino u otros grupos reactivos pueden protegerse utilizando un grupo protector, RF como se describe en el texto estándar "Protective groups in Organic Synthesis", 2a. Ed. (1991) por Greene y Wuts. El grupo protector Rp puede también ser una resina, tal como la resina de Wang ó la resina de cloruro de 2- clorotritilo. La protección y desprotección de los grupos funcionales pueden tener lugar antes ó después de cualquiera de las etapas descritas anteriormente. Los grupos protectores pueden ser eliminados de acuerdo a técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia.
La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reacciona con los materiales iniciales, reactivos, intermediarios ó productos de una manera que afecte adversamente el resultado ó el producto deseado.
Preparaciones Farmacéuticas Los compuestos de " la invención serán administrados normalmente por la via oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea ó de otras formas inyectable, bucal, rectal, vaginal, transdérmica y/ó via inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan el ingrediente activo ya sea como ácido libre, ó una sal de adición de base orgánica ó inorgánica aceptable farmacéuticamente, en una forma de dosificación aceptable farmacéuticamente. Dependiendo de los transtornos y pacientes a ser tratados y la ruta de administración, las composiciones pueden administrarse en dosis variables.
Los compuestos de la invención pueden también combinarse con otros agentes terapéuticos que son útiles en el tratamiento de transtornos asociados con el desarrollo y progreso de arterieesclerosis tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes y obesidad.
Dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en tratamiento de humanos son aproximadamente 0.0001 - 100 mg/kg de peso, corporal, preferiblemente 0.001-10 mg/kg de peso corporal.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se ha proporciona asi una formulación que incluye alguno de los compuestos de la invención, ó derivados de los mismos farmacéuticamente aceptables, en mezclas con adyuvantes, diluyentes y/ó vehículos farmacéuticamente aceptables.
Propiedades Farmacológicas Los compuestos de fórmula (I) de la presente se adaptarán para la profilaxis y/ó tratamiento de las condiciones clínicas asociadas con sensibilidad reducida a la insulina (resistencia a la insulina) y transtornos metabólicos asociados. Estas condiciones clínicas incluirán, pero no se limitarán a, obesidad abdominal, hipertensión arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia, diabetes melitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y la dislipidemia que aparecen característicamente con la resistencia a la insulina. Esta dislipidemia, también conocida como el perfil de Fenotipo B de la lipoproteina aterogénica, está caracterizada por ácidos grasos no esterificados moderadamente elevados, triglicéridos de lipoproteínas de baja densidad (VLDL) , colesterol de lipoproteinas de alta densidad (HDL) muy elevados y la presencia de lipoproteínas de baja densidad (LDL), pequeñas, densas. El tratamiento con los compuestos de la presente se espera que disminuya la morbilidad y mortalidad cardiovascular asociada con la arterieesclerosis . Estas condiciones de enfermedad cardiovascular incluyen macro-angiopatías que ocasionan el Infarto al miocardio, enfermedad cerebrovascular e insuficiencia arterial periférica de las extremidades inferiores. A causa de u efecto sensibilizador a la insulina los compuestos de fórmula (I) se espera también que reduzcan el progreso de las condiciones clínicas asociadas con hiperglicemia crónica en diabetes así como las micro-angiopatías que ocasionan enfermedad renal y daños a la retina. Además los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de varias condiciones externas del sistema cardiovascular asociadas con la resistencia a la insulina característica del síndrome poliquístico del ovario.
Ejemplos prácticos Se efectuaron determinaciones de AH NMR y *~C NMR en un espectofotómetro BRUCKER ACP 300 ó VARÍAN UNITY plus 400, 500 ó 600, que operan a frecuencias de H de 300, 400, 500 y 600 MHz, respectivamente, y a frecuencias de "C de 75, 100, y 150 MHz, respectivamente.
A menos que se establezca ó indique de otra manera los desplazamientos químicos se dan en ppm con el solvente como estándar interno.
Ejemplo 1. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2- {4-metansulfoniloxifenil}etoxi) fenil] propanoico (a) 2- (4-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato Se disolvió alcohol p-hidroxifenetilico (15 g; 0.108 moles) en diclorometano. Se añadió trietilamina (27.3 g; 0.27 moles) se siguió con la adición de una solución de cloruro de metansulfonilo (27.2 g; 0.239 moles) en diclorometano a 0 °C. Se permitió a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, luego se agitó a la temperatura ambiente y se siguió con TLC. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se lavó con agua, se separaron las fases y la fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó al vacio para dar 28 g (rendimiento de 88 %) de 2- (4-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato.
:H-NMR (400 MHz; CDC15) : d 2.85(s,3H), 3.05(t,2H), 3.15(s,3H) ,4.35(s,2H) ,7.2 (dm, 2H) ,7.25(dm, 2H) . 13C-NMR ( 100MHz; CDCl3) : d 34 . 8 , 37 .3 , 69. 6, 122 .2, 130 . 5, 135 . 8 , 148 . 1 ; (b) 4-[2- ( 4-f ormilf enoxi) etil]f enilmetansulf onato Se disolvió 2- (4-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato (30 g; 0.102 moles) en acetonitrilo y se añadió lentamente a la mezcla de p-hidroxibenzaldehído (31.1 g; 0.255 moles) y cabronato de potasio (41.46 g; 0.3 moles) en acetonitrilo y se reflujo hasta que se consumió el 2- (4-metansulfoniloxífenil) etilmetansulfonato. Las sales se retiraron del filtrado, el solvente se evaporó al vacío, se añadió diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua y se evaporó. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando diclorometano como eluyente dio 21.6 g(66 % de rendimiento) de 4-[2- (4-formilfenoxi) etil] fenil etansulfonato .
^- MR (400 MHz; CDC1_) : 5 3.05-3.15 (t, 2H; s, 3H) , 4.2 (t,2H), 6.95 (dm, 2H) , 7.2 (dm, 2H) , 7.3 (dm, 2H) , 7.8 (dm, 2H), 9.8 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 37.3, 38.3, 63.4, 116.1, 122.1, 129.2, 130.6, 132.6, 138.1, 147.7, 162.6, 191.7. (c) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxijfenil} acrilico Se añadió lentamente tetrametilguanidina (1.73 g; 15.0 moles) a una solución de 4-[2- (4-formilfenoxi) etil]fenilmetansulfonato (4.49 g; 14.0 mmoles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (5.62 g; 13.1 mmoles) en cloroformo (50 ml) a 0 °C. Después de agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche el solvente se evaporó al vacio. Cuando el éter dietílico se añadió al residuo, el óxido de trifenilfosfina cristalizado como cristales blancos, los cuales fueron retirados por filtración. El filtrado se evaporó al vacio. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando acetato de etilo en heptano (gradiente 1.25 - 100 %) como eluyentes). El producto crudo cristalizó en reposo. La recristalización dio 2.18 g (35 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2- etoxi-3-{4-[metansulfoniloxi- fenil) etoxi]-fenil} acrilico como cristales blancos.
^- MRÍdOO MHz; CDC1¿) : d 1.34-1.38 (2t, 2x6H, J=7 Hz para ambos), 3.11 (t, 2H, J=6 HZ), 3.13 (s, 3H) , 3.98 (q, 2H, J=7 HZ), 4.2 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.28 (q, 2H, J=7 Hz), 6.87 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 6.95 (s, 1H) , 7.23 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7.33 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7,73 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver) 13C-NMR (125 MHz; CDCI3) : d 14.3, 15.5, 35.0, 37.3, 61.0, 67.5, 68.1, 114.4', 122.0, 123.8, 126.6, 130.5, 131.7, 137.7, 143.1, 147.9, 159.0, 164.9. (d) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico El éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil}acrilico (1.47 g; 3.38 mmoles) se hidrógeno por 3 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (50 ml) utilizando Pd/C (0.74 g, 5%) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó al vacío para dar 1.44 g (98 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-{4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil]propanoico.
XH-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H, J=7 Hz), 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.92-2.96 (m, 2H) , 3.09 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 3.13- (s, 3H) , 3.31-3.38 (m, 1H) , 3.56-3.63 ( , 1H) , 3.94-3.98 ( , 1H) , 4.12-4.19 (m, 4H) , 6.8 (dm, 2H, J=8.8 Hz,sin resolver), 7.14 (dm, 2H, J=8.9 Hz,sin resolver), 7.22 (dm, 2H, J=8.9 Hz, sin resolver), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 38.4, 60.7, 66.1, 68.1, 80.3, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 138.0, 147.8, 157.4, 172.5.
Ejemplo Acido 2-etoxi-3-[4- (2- {4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico Se añadió lentamente, hidróxido de litio hidratado (0.12 g; 2.82 mmoles) disuelto en agua, a una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifeniljetoxi) -fenil]propanoico (descrito en el Ejemplo Id) (1.12 g; 2.56 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente por 3 horas. Se añadió agua (50 ml) y el tetrahidrofurano se eliminó por evaporación al vacio. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico (2M) , y se extrajo tres veces con acetato de etilo. El combinado de las fases orgánicas se secó con sulfato de magnesio. La evaporación del solvente dio 1 g (96 % de rendimiento) de ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) -fenil]propanoico .
^-NMR (500 MHz; CDC1_) : d 1.17 (t 3H, J=7 Hz), 2.91-2.99 (m, 1H) , 3.03-3.11 (m, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.39-3.47 (m, 1H) , 3.57-3.64 (m, 1H) , 4.01-4.06 ( 1H) , 4.14 (t, 2H, J=6.7 Hz), 6.81 (dm,2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.22 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 15.0, 35.1, 37.2, 37.8, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4, 121.9, 128.8, 130.49, 130.52, 137.9, 147.8, 157.5, 169.1.
Ejemplo 3. Amida N-ciano-2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi ) fenil]propanoica Se añadieron DCC £0.44 g; 2.15 mmoles) y N-hidroxi-succinimida (0.247 g; 2.15 mmoles) a una solución de ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) fenil] propanoico (descrito en el Ejemplo 2) (0,8 g; 1.96 mmoles) en acetonitrilo (20 ml) a 0 °C. Después de agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche se separó un precipitado por filtración y se añadió diisopropiletilamina (1 ml; 5.88 mmoles) y cianamida (0.165 g; 3.92 mmoles) . Después de agitar durante toda la noche la mezcla de reacción se vertió sobre bisulfato de potasio (1M, 20 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y se evaporó el solvente. La cromatografía del producto crudo sobre sílica gel utilizando acetato de etilo : heptano; ácido acético (10:10:1) como eluyente dio 0.755 g ( 89 % de rendimiento) de amida N-ciano-2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxi-fenil} etoxi) fenil] propanoica. 2H NMR (500 MHz; CD50D) : d 7.39 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.25 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 4.16 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 3.79 (dd, J=8.6 Hz y 4.5 Hz, 1H) , 3.53 (m,lH), 3.22 (m, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H) , 2.86 (dd, J=13.9 Hz y 4.5 Hz, 1H) , 2.75 (dd, J=13.9 Hz y 8.6 Hz, 1H) , 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 4. Amida N-benciloxi-2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoica Se añadió DCC (1 g; 4.85 mmoles) y ácido N-hidroxi-succinimidico (0.56 g; 4.85 mmoles) a una solución de ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico (descrito en el Ejemplo 2) (1.65 g; 4.04 mmoles) en acetonitrilo (25 ml) a 0 °C. Después de 1 hora se retiró por filtración un precipitado y (1.82 g; 14.1 mmoles) y se añadió bencil hidroxilamina (1.24 g; 8.08 mmoles) disuelta en acetonitrilo. Después de agitar toda la noche se añadió ácido clorhídrico (2M) y la mezcla se extrajo con éter dietilico. La fase orgánica se lavó con solución de carbonato de sodio y se secó (sulfato de magnesio) . El solvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando acetato de etilo:heptano (gradiente 10-100 % de acetato de etilo) como eluyente para dar 1-36 g (66 ° de rendimiento) de la amida N-benciloxi-2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxi-feniljetoxi) fenil] propanoica. 1H-NMR (400 MHz; CDC1 : d 1.01 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.82-2.90 (m, 1H) , 3.03-3.11 (m, 3H) , 3.12 (s, 3H) , 3.36 (q, 2H, J=7.1 HZ), 3.91-3.96 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.76 (d, 1H, J=11.4 Hz), 4.88 (d, 1H, J=11.4 Hz) 6.79 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.12 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.21 (dm, 2H, J=8.8 Hz,sin resolver), 7.27-7.36 (m, 7H) , 8.69 (s, INH) . 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : 5 15.0, 35.1, 37.3, 37.8, 66.7, 68.2, 78.3, 81.0, 114.2, 121.9, 128.5,128.8, 129.17, 129.23, 130.5, 130.8, 135.0, 138.0, 147.8, 157.5, 168.8.
Ejemplo 5. Amida 2-etoxi-3- [4- (2- {4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoica.
Se burbujeó amoniaco a través de una mezcla de ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico (escrito en el Ejemplo 2) (2.9 g;7.1 mmoles) y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio (3.7 g; 7.1 mmoles) en DMF (30 ml) por 3 horas a la temperatura ambiente. Se añadió agua y acetato de etilo. Se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó al vacío.El producto crudo se cristalizó en éter dietílico para dar 2.5 g (86 % de rendimiento) de polvo blanco de amida 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoica.
^-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.13 (t, 3H, J=6.8 Hz) , 2.80-2.90 (m, 1 H) , 3.05-3.14 (m, 6H) 9 3.36-3.56 ( , 2H) , 3.84-3.91 (m, 1H) , 4.14 (t, 2H, J=6.5 Hz), 5.38 (s br, 1 NH) , 6.42 (s br, 1 NH) , 6.80 (dm, 2H, J=8.8 Hz,sin resolver), 7.15 (dm, 2H, J=8.8 Hz,sin resolver), 7.19-7.27 (m, 2H) , 7.34 (dm, 2H, J=8.1 Hz, sin resolver) . 13C-NMR (75 MHz; CDCl :d 15.2, 35.2, 37.3, 38.0, 66.6, 68.1, 81.4, 114.2, 122.0, 129.7, 130.58, 130.64, 138.0, 147.8, 157.3, 175.2.
Ejemplo 6. Ester etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} acrílico Una mezcla " de 4-[2- (4-formilfenoxi) etil]fenilmetansulfonato (descrito en el Ejemplo Ib) (2g; 6.24 mmoles), cianoacetato de etilo (1.41 g; 12.48 mmoles) y acetato de sodio (1.34 g; 15.6 inmoles) se calentó a 120 °C. La mezcla que se fundió por calentamiento se dejó en reposo para enfriamiento. Se añadió diclorometano, la solución se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el solvente se evaporó al vacio. La cromatografía del producto crudo sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (gradiente 9: 1 a 1:1) como eluyente seguido por cristalización dio 1.98 g (77 i de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} acrílico.
-NMR (400 MHz; CDC1_) : d 1.37 (t, 3H, J=7.1 Hz), 3.13 (t 2H, J=6.8 HZ), 3.13 (s, 3H),4.24 (t, 2H, J=6.8 HZ) , 4.35 (q, 2H, J=7.1 Hz), 6.95 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7.23 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7.32 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7.97 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 8.15 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) : d 14.2, 34.9, 37.4, 62.4, 68.6, 99.6, 115.2, 116.1, 122.1, 114.6, 130.5, 133.6, 137.3, 148.0, 154.3, 162.8, 163.1.
Ejemplo 7. Ester etílico del ácido 2-ciano-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico Una mezcla del éster etílico del ácido 2-ciano-3-{.4- [2- (4-metansulfoniloxifeníl) etoxi] fenil} acrilico (descrito en el Ejemplo 6) (1.69 g; 4.07 mmoles) y dicarboxilato de dietil-1, 4-dihidro-2, 6-dimetil-3, 5-piridina (2.06 g; 8.14 mmoles) se calentó lentamente a más de 190 °C al vacío y después de mantuvo en reposo para enfriamiento a la temperatura ambiente. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre silica gel utilizando heptano: acetato de etilo (gradiente 2:1 a 1: 1) como eluyente para dar 1.55 g (91 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-ciano-3- {4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDCl5) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz), 2.96-3.16 (m, 6H) , 3.66-3.72 (m, 1H) , 4.05 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.13 (q, 2H, J=7 Hz), 6.73 (dm, 2H, J=8.5 Hz,sin resolver), 7.09- 7.19 ( , 4H) , 7.25 (dm, 2H, J=8.5 Hz,sin resolver). 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : -d 13.4, 34.3, 34.5, 36.7, 39.3, 114.3, 116.0, 121.5, 127.2, 129.6, 130.1, 137.4, 147.5, 157.7, 165.2.
Ejemplo 8^ Acido 2-ciano-3-{4- [2- 4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico Una mezcla de del éster etílico del ácido 2-ciano-3- {4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico (descrito en el Ejemplo 7) (0.9 g; 2.16 mmoles), hidrato de hidróxido de litio (0.12 g; 2.86 mmoles), metanol (5 mi), agua (5 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se agitó por 30 minutos a la temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se lavó con éter dietilico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cristalización en éter diisopropílico para dar 0.56 g (67 % de rendimiento) de ácido 2-ciano-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil}propanoico. 1H-NMR (500 MHz; CDC1¿) : d 3.02-3.3 (m, 7H) , 3.7-3.8 (m, 1H), 4.15 (t, 2H, J=6.7 Hz) , 6.8-6.9 ( , 2H) , 7.15-7.27 (m, 4H) , 7.27-7.4 ( , 2H) , 8.67 (s, 1H, OH). 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 34.8, 35.0, 37.3, 39.9, 68.2, 114.9, 115.6, 122.0, 127.0, 130.2, 130.6, 137.8, 147.8, 158.3, 170.0.
Ejemplo 9. Acido 2-ciano-3-{4-[2-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} acrilico Ester etílico del ácido 2-ciano-3-{4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} acrílico (descrito en el ejemplo 6) (0.201 g; 0.483 mmoles), hidróxido de litio (0.04 g; 1.67 mmoles), metanol (2.3 ml) y agua (2.3 ml) se agitaron a 40 °C por 23 horas. Se añadió más agua, el metanol se eliminó por evaporación al vacío y la mezcla se acidificó utilizando bisulfato de potasio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró y se evaporó al vacío. Los productos crudos se purificaron sobre HPLC preparativa utilizando acetonitrilo (gradiente 30-60 %) : acetato de amonio (0.1 M) . Las fracciones se acidificaron con bisulfato de potasio y se extrajeron luego con acetato de etilo. Las fases orgánicas ee combinaron y evaporaron al vacio para dar 7 mg de ácido 2-ciano-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi]- fenil} acrilico y 21.8 mg de ácido 2-ciano-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxi] fenil}-acrilico. aH-NNR (400 MHz, CDC1 : d 3.11 (t, 2H, J=6.8 Hz), 3.12 (s, 3H) , 4.23(t,2H, J=6.8 Hz) , 6.94 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7.22 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.31 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.95 (dm, 2H, J=9 Hz,sin resolver), 8.13 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC1 : d 34.9, 37.4, 68.6, 99.6, 115.2, 116.3, 122.1, 124.5, 130.5, 133.6, 137.3, 148.0, 154.7, 162.8, 164.9.
Ejemplo 10. Ester dimetilico del ácido 2-{4-[2-(4-metansulfoniloxifenil) etoxi]bencilideno} malónico Una solución de tetracloruro de titanio (4.82 g; 25.4 mmoles) y tetracloruro de carbono (6.35 ml) se añadieron a tetrahidrofurano seco (50.8 ml) a 0 °C bajo argón. A la mezcla se añadió una solución de 4-[2- (4-formilfenoxi) etil] fenilmetansulfonato (descrito en el ejemplo Ib) (4.0"? g; 12.7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (6.35 ml) y luego malonato de dimetilo (1.68 ml, 12.7 mmoles). Finalmente se añadió piridina en tetrahidrofurano durante 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 15 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de éter dietílico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y la fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y evaporaron al vacío para dar 5.34 g (97 ?, de rendimiento) de éster dimetílico del ácido 2-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] bencilidin} malónico ^-NMR (400 MHz; CDC1_) : d 3.12 (t, 2H, J=7), 3.14 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.2 (t, 2H, J=7 Hz) , 6.9 (dm, 2H, J=9 Hz, sin resolver), 7.24 (dm, 2H, J=9 Hz,sin resolver), 7.31-7.41 ( , 4H) , 7.7 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) : d 34.9, 37.3, 52.5, 52,6, 68.3, 114.9, 122.0, 122.9, 125.4, 130.5, 131.5, 137.5, 142.4, 147.9, 160.7, 164.8, 167.5.
Ejemplo 11. Ester dimetílico del ácido 2-{4-[2-(4-metansulfoniloxifenil) etoxi] bencil} malónico El éster dimetílico del ácido 2- {4- [2- }4-metansulfoniloxifenil) etoxi] benciliden } malónico (descrito en el Ejemplo 10) (2.31 g; 5.32 mmoles) se hidrógeno por 2.5 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (140 ml) y ácido acético (5 ml) utilizando Pd/C (0.8 g) como catalizador y luego se filtró a través de hyflo. El solvente se evaporó al vacío, se añadió diclorometano y solución de bicarbonato de sodio diluido y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se evaporó al vacio para dar 2.35 g (100 l de rendimiento) del éster dimetilico del ácido 2-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] bencil{ malónico.
XH-NMR (400 MHz; CDC1_) : d 3.10 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 3.14 (s, 3H) , 3.17 (d, 2H, J=7.6 Hz), 3.64 (t, 1H, J=7.6),3.71 (s, 6H) , 4.15 (t, 2H, J=6.6 HZ) , 6.81 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.11 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.24 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.34 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver) ? 13C-NMR (100 MHz; CDC1 .d 33.9, 35.1, 36.0, 37.3, 52.5, 53.8, 68.2, 114.6, 121.9, 129.8, 130.0, 130.5, 137.9, 147.9, 157.5, 169.2.
Ejemplo 12. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3- (4-metansulfoniloxifenil) propoxijfenil} propanoico (a) Ester etílico del ácido 3- (3-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico Se añadió lentamente tetrametilguanidina (6.5 g; 56.6 mmoles) a una solución de 3-benciloxibenzaldehído (11.7 g; 55 mmoles) y ( cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (20.1 g; 46.8 mmoles) en diclorometano (200 ml) a 0 °C. Después de agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche el solvente se evaporó al vacio. Se añadió éter dietilico y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio), se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando tetrahidrofurano (0.5 % ) en diclorometano como eluyente. El aldehido remanente se eliminó por agitación con bisulfito de sodio en agua y éter dietilicco por dos dias. Se separaron las fases y la fase orgánica se evaporó al vacio para dar 10.5 g (69% de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (3-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico . 2H-NMR (300 MHz; CDC1_) : d 1.4 ( , 6H) , 4.02 (q, 2H) , 4.32 (q, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 6.97 (sin resolver, 2H) ,7.3-7.5 (m, 7H) , 7.7 (sin resolver, 1H) . 13C-NMR (75 MHz; CDC1 : d 14.3, 15.6, 61.2, 67.7, 69.9, 115.6, 116.1, 123.2, 123.7, 127.4, 128.0, 128.6, 129.4, 135.0, 137.0, 144.9, 158.8, 164.6. (b) Ester etílico del acido 2-etoxi-3- (3-hidroxifenil) propanoico El éster etílico del ácido 3- (3-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico (10.4 g; 31.8 mmoles) se hidrógeno a la presión atmosférica en acetato de etilo utilizando Pd/C (seco, al 10 l) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el solvente se evaporó al vacío. Los materiales iniciales no se consumieron completamente, por lo que la hidrogenación se repitió para dar 7 g (92 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (3-hidroxifenil) propanoico. 1H-NMR (300 MHz; CDC1 : d 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 3.4 (m, 1H) , 3,6 (m, 1H) , 4.05 (m, 1H) , 4.15 (q, 2H) . 15C-NMR (75 MHz; CDC13) : 6 14.1, 15.0, 39.2, 61.2, 66.4, 80.2, 113.9, 116.5, 121.2, 129.4, 137.2, 138.5, 156.0. (c) 3- (4-metansulfoniloxifenil) propilmetansulfonato El 3- (4-metansulfonmiloxifenil) propilmetansulfonato se sintetizó utilizando el mismo método que en el Ejemplo Ia desde el 3- (4-hidroxifenil) -1-propanol .
^- MR (400 MHz; CDCI3) : d 2.1 (q, 2H) , 2.8 (t, 2H) , 3.0 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 7.23-7.27 (m, 4H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC1 : d 31.7, 32.1, 38.4, 38.5, 69.8, 123.2, 131.1, 140.9, 148.7. (d) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3- (4-metansulfoniloxifenil) propoxi] fenil} propanoico Se añadió gota a gota 3- (4-metansulfoniloxifenil) propilmetansulfonato (1.905 g; 6.18 mmoles) disuelto en acetonitrilo (13 ml) a una mezcla de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (3-hidroxifenil) -propanoico (1.47 g; 6.18 mmoles) y carbonato de potasio (2.56 g; 18.54 mmoles) en acetonitrilo (15 ml) . La mezcla se reflujo por 5 horas, luego el solvente se evaporó al vacío y se añadió agua. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y el solvente se evaporó al vacio. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando éter dietílico/éter de petróleo (gradiente de 33 % hasta 100 ? de éster dietílico) dio 1.80 g (65 i de rendimiento) de éter etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3- (4-metansulfoniloxifenil) propoxi] fenil} propanoico.
^-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.24 (t, 3H, J=7.3 Hz), 2.05-2.14 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.97-3.01, (m, 2H) , 3.14 (s, 3H) , 3.33-3.42 (m, 1H) , 3.58-3.66(m, 1H) , 3.96 (t, 2H, J=6 Hz) , 4.0-4.05 ( , 1H) , 4.15-4.23 (m, 2H) , 6.74-6.87 (m, 3H) , 7.17-7.24 (m, 3H) , 7.25-7.30 (m, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.2, 15.0, 30.7, 31.6, 37.2, 39.4, 60.8, 66.2", 66.5, 80.1, 112.8, 115.6, 121.8, 121.9, 129.2, 130.0, 138.8, 141.0, 147.4, 158.8, 172.4.
Ejemplo 13. Acido 2-etoxi-3-[3- (3-{4-metansulfoniloxifenil}propoxi) fenil] propanoico Hidrato de hidróxido de litio (91.1 mg; 2.7 mmoles) en agua (6.6 ml) se añadió lentamente a una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[3- (4-metansulfoniloxifenil )propoxi]fenil} propanoico (descrito en el Ejemplo 12d) (0.889 g; 1.97 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente por 5 horas se eliminó el tetrahidrofurano por evaporación al vacío. El residuo se lavó con éter dietílico y acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con bisulfato de potasio (1M) , y se extrajo con acetato de etilo y diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de sodio) , se filtraron y el solvente se evaporó al vacio para dar 0.91 g de ácido 2-etoxi-3-[3- (3- {4-metansulfoniloxifenil}propoxi) fenil] propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.20 (t, 3H, J=7.1 Hz) , 2.05-2.15 (m, 2H) , 2.84 (t, 2H, J=7.6 Hz) , 2.95-3.03, (m, 1H) , 3.11-3.17 (m, 4H) , 3.46-3.65 ( , 2H) , 3.95 (t, 2H, J=6.1 Hz), 4.09-4.14 (m, 1H) , 6.77-6.81 (m, 2H) , 6.82 (dm, 1H, J=7.81 Hz,sin resolver), 7.19-7.29 (m, 5H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC1.,) : d 15.0, 30.7, 31.6, 37.3, 38.6, 66.5, 67.0, 79.5, 113.0, 115.6, 121.88, 121.90, 129.4, 130.0, 138.0, 141.0, 147.4, 158.9, 173.9.
Ejemplo 14. Ester metílico del ácido 3-{4-[2-}4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil}-2-metoxipropanoico (a) Ester metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-metoxipropanoico Se añadieron óxido de plata (I) (2.43 g; 10.5 mmoles) , tamiz molecular (4 A°, 2 g) y yoduro de metilo (2.97 g; .9 mmoles) a una solución de éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-hidroxipropanoico (2.0 g; 6.98 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) . La mezcla de reacción se reflujo por 72 horas, se filtró a través de celite y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó al vacio para dar 1.93 g (92% de rendimiento) de un aceite de éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-metoxipropanoico.
^-NMR (500 MHz; CDC13) : d 2.90-3.01 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H), 3.91-3.96 (m, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 6.90 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.13 (dm, 9H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.29-7.35 (m, 1H) , 7.35-7.40 (m, 2H) , 7.40-7.43 (m, 2H) . (b) Ester metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-metoxipropanoico El éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-metoxipropanoico (1.91 g; 6.36 mmoles) se hidrógeno en metanol (30 ml) utilizando Pd/C (5 % de humedad, 0.9 g) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó al vacio para dar 1.16 g (87 % de rendimiento) de éster. metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil ) -2-metoxipropanoico . 1H-NMR (500 MHz; CDC13) : d 2.93-3.03 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3.94-3.99 (m, 1H) , 5.02-5.12 (s br, 1 OH, 6.77 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.11 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver) . (c) Ester metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metansulfoniloxifenil) etoxi$fenil}-2-metoxipropanoico El éster metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2.metoxipropanoico se alquiló con 2- (4-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato (descrito en el Ejemplo la) utilizando el mismo método que en el Ejemplo 1 (b) para dar éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metansulfoniloxifenil) etoxi]-fenil}-2-metoxipropanoico.
XH-NMR (500 MHz; CDC13) : d 2.9-3.0 ( , 2H) , 3.09 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.13 (s, 3H) , 3.34 (s, 3H) , 3.72 (s, 3H) , 3.90-3.95 (m, 1H) , 4.14 (t, 2H, J=6.7 Hz) , 6.80 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.11 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.22 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.33 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver).
Ejemplo 15. Acido 3-{4- [2-(4-metansulfoniloxifenil) etoxijfenil}-2-metoxipropanoico .
El éster metílico del ácido 3-{4-[2-}4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil}- 2- metoxipropanoico (descrito en el ejemplo 14) se hidrolizó utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 para dar ácido 3-{4-[2-(4-metan-sulfoniloxifenil) etoxi] fenil}- 2-metoxipropanoico ^- MR (500 MHz; CDC13) : d 2.91-2.99 (m, 1H) , 3.03-3.10 ( , 3H) , 3.11 (s, 3H),3.37(s, 3H) , 3.94-3.99 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 6.81 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Hz,sin resolver), 7.21 (dm, 2H, J=8.3 Hz, 'sin resolver), 7.32 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 9.36 (bs, H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 35.0, 37.1, 37.7, 58.5, 68.1, 81.2,114.4, 121.9, 128.7, 130.3, 130.5, 137.9, 147.8, 157.5, 176.3.
Ejemplo 16. Ester metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico (a) Ester metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-hexiloxipropanoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-hidroxipropanoico (0.4243 g; 1.482 inmoles) en diclorometano seco (10 ml) . Se añadió óxido de plata (I) (1.717 g; 7.41 mmoles), seguido por la adición lenta de yoduro de hexilo (0.943 g; 4.45 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas luego se añadió tamiz molecular (3 A° ) y la mezcla de reacción se agitó por 4 días más y luego se filtró. El solvente se evaporó y la evacuación a 60 °C por 5 horas dio 0.48 g (87 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-(4- benciloxifenil) - 2 hexiloxipropanoico. 1H-NMR (400 MHz; CDC1 : d 0.88 (t, 3H) , 1.18-1.34 (m, 6H) , 1.47-1.60 (m, 2H) , 2.91-3.10 (m, 2H) , 3.22-3.29 (m, 1H) , 3.52-3.59 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.95-4.02 (m, 1H) , .05 (s, 2H) , 6.91 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.16 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.30-7.46 ( , 5H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC1¿) : d 14.0, 22.6, 25.6, 29.5, 31.5, 38.5, 51.8, 70.0, 71.0, 80.6, 114.6, 127.5, 127.9, 128.5, 129. 130.4, 137.1, 157.6, 173.0. (b) Ester metílico del ácido 2-hexiloxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico El éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico se preparó desde el éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-hexiloxipropanoico utilizando el mismo método que se describió en el Ejemplo 14b.
^- MR (400 MHz; CDCI3) : d 0.87 (t, 3H) , 1.17-1.33 (m, 6H) , 1.46-1.58 (m, 2H) , 2.89-3.0 (m, 2H) , 3.21-3.30 (m, 1H) , 3.51-3.59 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.94-4.0 (m, 1H) , 6.75 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.10 (dm, 2H, J=8.8 Hz,sin resolver), 7.27 (bs, 1H, OH). 13C-NMR(100 MHz; CDC13) : d 14.0, 22.6, 25.6, 29.5, 31.5, 38.5, 51.8, 71.0, 80.6, 115.1, 129.3, 130,6, 154.3, 173.1. (c) Ester metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico Se disolvieron el éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (0.33 g, 1.19 mmoles) y 21 2- (4-metansulfoniloxifenil) etanol (0.2578 g; 1.19 mmoles) en diclorometano (5 ml) bajo argón. Se añadió azodicarbonil dipiperidina (0.451 g; 1.789 mmoles) seguido por la adición de trifenilfosfina (0.375 g; 1.423 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente y después de 2 horas se añadió más diclorometano (2 ml) . la mezcla de reacicón se agitó por otras 18 horas y luego se filtró. El filtrado se lavó con agua, solución de bicarbonato de sodio, solución diluida de bisulfato de potasio y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó La cromatografía del residuo sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (2:1 hasta 1:1) como eluyente dio 0.381 g de (67 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}- etoxi) fenil] propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC1 ) : d 0.86 (t, 3H) , 1.16-1.32 (m, 6H) , 1.46-1.58 (m, 2H) , 2.90-3.01 (m, 2H) , 3.10 (t, 2H,J=6.8 Hz), 3.14 (s, 3H) , 3.21-3.28 (m, 1H) , 3.51-3.58 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.95-4.0 (m, 1H) , 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 6.81 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.14 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.24 (dm, 2H) , J=8.8 Hz, sin resolver), 7.35 (dm, 2H, J=8.3Hz, sin resolver). 13C-NMR(100 MHz; CDC15) : d 14.0, 22.5, 25.5, 29.5, 31.5, 35.1, 37.2, 38.4, 51.7, 68.1, 70.9, 80.5, 114.3, 121.9, 129.5, 130.4, 130.5, 137.9, 147.8, 157.4, 172.9.
Ejemplo 17. Acido 2-hexiloxi-3- [4- (2- {4-metansulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico Hidrato de hidróxido de litio (0.036 g; 0.85 mmoles) disueltos en agua (2.6 ml) se añadió lentamente a la temperatura ambiente a una solución de éster metílico del ácido 2-hexiloxi-3-[4- (2-{4- metansulfoniloxi-fenil} etoxi) fenil]propanoico (descrito en el Ejemplo 16) (0.37 g; 0.77 mmoles) en tetrahidrofurano (3.5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3.5 horas y luego se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se acidificó con bisulfato de potasio (1M) hasta pH < 2 y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó. La evaporación para eliminar el solvente dio 0.349 g (97.5 % de rendimiento) del ácido 2-hexiloxi- 3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil]- etoxi) fenil] propanoico. 1H-NMR (400 MHz; CDCl5) : d 0.88 (t, 3H, J=6.8 Hz), 1.18-1.34 ( , 6H) , 1.48-1.60 (m, 2H) , 2.94-2.97 (m, 1H) , 3.06-3.13 (m, 3H) , 3.14 (s, 3H) , 3.36-3-43 (m, 1H) , 3.50-3.57 (m, 1H) , 4.02-4.07 (m, 1H) , 4.16 (t, 2H, J=6.5 Hz) , 6.82 (dm, 2H, J=8.8 Hz,sin resolver), 7.15(dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.24 (.dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.35 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver) . 13C-NMR (100 MHz CDCI3) : d 13.9, 22.4, 25.4, 29.3, 31.4, 35.0, 37.1, 37.8, 68.0, 71.2, 79.9, 114.2, 121.8, 129.0, 130.4, 130.42, 137.8, 147.8, 157.4, 176.5.
Ejemplo 18. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (3-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} propanoico (a) 2- (3-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato Se añadió lentamente cloruro d emetansulfonilo (9.09 g; 79.6 moles) a una solución de alcohol 3-hidroxifenetílico (5 g; 36.2 mmoles) y trietilamina 812.5 ml; 90.5 mmoles) en diclorometano a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego el material sólido se retiró por filtración. El filtrado se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó al vacio para dar 9.3 g (87 I de rendimiento) de 2- (3-metansulfoniloxifenil) -etilmetansulfonato . (b) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (3-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} propanoico El éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (3- etansulfoniloxifenil) etoxi] fenil}propanoico se sintetizó utilizando el mismo método que en el Ejemplo 1 (b) desde el éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) y 2- (3-metansulfoniloxifenil) -etilmetansulfonato.
Ejemplo 19. Acido 2-etoxi-3- {4- [2- (3-metansulfoniloxifenil ) etoxi]fenil}propanoico El ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (3-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico se sintetizó desde el éster etílico del ácido 2- etoxi-3-{4-[2- (3-metansulfoniloxifenil) -etoxi]fenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 18) utilizando el mismo método que en el Ejemplo 2.
XH NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.34 ( , 1H) , 7.24 (m, 2H) , 7.15 (m, 3H) , 6.81 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 4.16 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 4.03 (dd, J= 7.7 y 4.3 Hz, 1H) , 3.61 ( , 1H) , 3.42 (m, 1H) , 3.12 (s, 3H) , 3.10 (t, J=6.7 Hz, 2H) , 3.05 (dd, J=14.2 y 4.3 Hz, 1H) , 2.94 (dd J= 14.2 y 7.7 Hz, 1H) , 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H) . 13C-NMR(100 MHz; CDC13) : d 174.7, 157.5, 149.3, 141.1, 130.5, 129.9, 128.8, 128.0, 122.6, 119.9, 114.4, 79.7, 68.0, 66.8, 37.7, 37.3, 35.4, 15.0.
Ejemplo 20. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (2-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil}propanoico (a) 2- (2-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato Se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo (9 g; 79 mmoles) a una solución de 2- (2-hidroxifenil) etanol (5 g; 36 mmoles) y trietilamina (7.99 g; 79 mmoles) en diclorometano a 10 °C. La mezcla de reacción se dejó hasta alcanzar la temperatura ambiente y luego se vertió sobre una mezcla de ácido clorhídrico y hielo. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente se evaporó. El residuo cristalizado después de reposar dio 9.4 g (89 % de rendimiento) de 2- (2-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato.
XH NMR (300 MHz; CDC13) : d 2.85 (s, 3H) , 3.15 (t, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 4.4 (t, 2H) , 7.2-7.35 (m, 4H) . 13C NMR (1 0 0 MHz; CDC13) : d 30.3, 37.2, 38.5, 69.0, 122.4, 127.6, 128.8, 129.6, 131.8, 147.5. (b) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico El éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etox?acrílico (descrito en el Ejemplo 38a) (62 g; 0.19 mmoles) se hidrógeno en acetato de etilo (400 ml) a presión atmosférica utilizando Pd/C (10 %) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó al vacio para dar 45.6 g (100 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico. aH-NMR (600 MHz; CDCI3) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.95 (d, 2H, J=6.6 Hz) , 3.35-3.42 (m, 1H) , 3.58-3.64 (m, 1H) , 4.0 (t, 1H, J=6.6 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.97 (s, 10H) , 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.08 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.0, 14.8, 38.3, 61.0, 66.1, 80.3, 115.1, 128.2, 130-3, 154.8, 173.0. c) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (2-metansulfoniloxifenil) etoxijfenil} propanoico El éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico se alquiló con 2- (2-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato utilizando el mismo método que en el ejemplo 1 (b) para dar el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (2-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} propanoico.
XH NMR(300 MHz; CDC13) : d 1.2 (2xt, 6H) 2.85 (d, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 3.15 (s, 3H) , 3.25-3.38 (m, 1H) , 3.5-3.65 (m, 1H) , 3.9-4.0 (m, 1H) , 4.15 (m, 2H) ; 6.77 (d, 2H) , 7.1-7.45 (sin resolver m, 6H) .
Ejemplo 21. Acido 2-etoxi- 3-{4- [2- (2-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} propanoico El éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (2-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} propanoico El éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (2-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico (descrito en el ejemplo 20) se hidrolizó utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 para dar el ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (2-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico.
XH NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.41 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.27 (m, 2H) , 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 6.82 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 4.19 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 4.03 (dd, J=7.7 y 4.3 Hz, 1H),3.60 (m, 1H) , 3.42 ( . 1H) , 3.19 (s,3H), 3.18 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.06 (dd, J= 14.2 y 4.3 Hz, 1H) , 2.94 (dd, J=14.2 y 7.7 Hz, 1H) , 1.6 (t, J=7.0 Hz, 3H) . 13C NMR (100 MHz; CDC13) : d 175.7, 157.5, 147.6, 131.5, 131.4, 130.5, 128.9, 128.1, 127.3, 122.1, 114.4, 79.7, 67.1, 66.8, 38.2, 37.8, 30.0, 15.0.
Ejemplo 22. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2- 4-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} propanoico (a) 4-[2- (3-formilfenoxi) etil] fenilmetansulfonato Se alquiló 3-hidroxibenzaldehido con 2- (4-metansulfoniloxifenil) -etilmetansulfonato (descrito en el Ejemplo la) utilizando el mismo método que en el ejemplo Ib para dar 4-[2- (3-formilfenoxi) etiljfenilmetansulfonato . 1H-NMR (400 MHz; CDCI3) : d 3.12 (t, 2H, J=6.7 Hz) , 3.13 ;s, 3H) , 4.23 (t, 2H, J=6.7 Hz), 7.13-7.18 (m, 1H) , 7.22-7.26 (m, 2H) , 7.32-7.38 (m, 3H) , 7.40-7.47 (m, 2H) , 9.95 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 34.9, 37.2, 68.3, 112.7, 121.7, 121.9, 123.5, 128.6, 130.4, 137.5, 147.8, 159.1, 191.9. (b) Éter etílico del áciddo 2-etoxi-3-{3-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} acrilico El éster etílico del ácido 2-etaxi-3-{3-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} acrilico se sintetizó desde 4-[2- (3-formilfenoxi) etil] fenilmetansulfonato y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio utilizando el mismo método que en el Ejemplo le. 1H-NMR (400 MHz; CDCI3) : d 1.34 (2xt, 6H, J=7 Hz), 3.04-3.09 ( , 5H) , 3.99 (q, 2H, J=7 Hz) , 4.15 (t, 2H) J=7 Hz), 4.27 (aparentemente q, 2H, J=7 Hz) , 6.8-6.85 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 7.1-7.25 (m, 3H) , 7.28-7.33 (m, 3H) , 7.39-7.42 (m, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.0, 15.3, 34.7, 36.8, 60.8, 67.4, 67.9, 115.2, 121.7, 122.7, 123.2, 129.1, 130.2, 134.7, 137.6, 144.7, 147.7, 158.3, 164.1. (c) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico El éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} acrilico (3.69 g; 8.50 mmoles) se hidrógeno por 3.5 horas a presión atmosférica en acetato de etilo (70 ml) y ácido acético (0.5 ml) utilizando Pd/C como catalizador y luego se filtró a través de hyflo. El solvente se evaporó al vacio, se añadió diclorometano y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y se evaporó al vacío para dar 3.45 g (93 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico.
^- MR (500 MHz- CDC13) : d 1.16 (t, 3H, J=7 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.1 Hz), 2.95-2.99 (m, 2H) , 3.09 (t, 2H, J=6.7 Hz), 3.13 (s, 3H) 3.31-3.39 (m, 1H) , 3.56-3.64 (m, 1H) , 3.98-4.02 (m, 1H) , 4.13-4.20 (m, 4H) , 6.73-6.85 (m, 3H, ) , 7.15-7.25 (m, 3H) , 7.34 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver). 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) : d 14.2, 15.0, 35.1, 37.2, 39.3, 60.8, 68.0, 80.1, 112.7, 115.6, 121.9 (señales sobrepuestas), 129.2, 130.5, 138.0, 138.8, 147.8, 158.5, 172.5.
Ejemplo 23. Acdio 2-etoxi-3-{3-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi] fenil} propanoico Se añadió lentamente hidrato de hidróxido de litio (0.175 g; 4.18 mmoles) en agua (5 ml) a una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{3-{2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxi]fenil} propanoico (descrito en el ejemplo 22) (1.66 g; 3.80 mmoles) en tetrahidrofurano (17 ml) a 0 °C. Después de agitar a la temperatura ambiente por dos horas el tetarhidrofurano se eliminó por evaporación al vacio. El residuo se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 1.5 g (96.5 % de rendimiento) de ácido 2-etoxi-3-{3- [2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxlj-fenil} propanoico. 1H-NMR (500,MHz; CDC13) : d 1.13 (t 3H, J=7 Hz) , 2.91-2.98 (m, 1H) , 3.03-3.09 (m, 3H) , 3.09 (s, 3H) , 3.33-3.41 (m, 1H) , 3.56-3.64 (m, 1H) , 4.03-4.08 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H, J=6-9 Hz), 6.75 (dd, 1H, J=8.3, 2.07 Hz) , 6.81 (s, 1H) , 6.84 (d, 1H, 1=7.5 Hz) , 7.14-7.23 (m, 3H),7.31 (dm, 2H, J=8.56 Hz, sin resolver), 10.91 (bs, 1H, OH) . 13C-NMR (125 MHz; CDC1_) : d 14.8, 35.0, 37.0, 38.8, 66.4, 67.9, 76.5, 112.7, 115.6, 121.78, 121.81, 129.1, 130.4, 137.8, 138.5, 147.7, 158.4, 176.7.
Ejemplo 24. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3- (3-metansulfoniloxifenil) propoxi] fenil} propanoico (a) 3- (3-metansulfoniloxifenil) propilmetansulfonato Se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo (4.77 g; 41.8 mmoles) en diclorometano (20 ml) a una solución de 3- (3-hidroxifenil) -1-propanol (3.03 g; 19.9 mmoles) y trietilamina (6.04 g; 59.7 mmoles) en diclorometano a -20 °C. La mezcla de reacción dejó hasta alcanzar la temperatura ambiente y el material sólido se retiró por filtración. El filtrado se lavó con solución de bicarbonato de sodio (3 veces) y salmuera, se secó 8sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando diclorometanmetanol (gradiente 0-8 % de metanol) dio 4.22 g (69 % de rendimiento) de 3- (3-metansulfoniloxifenil) propilmetansulfonato. 1H--SMR (300 MHz; CDCl3) : d 2.0 (m, 2H) , 2.7 (t, 2H) , 2.9 (s, 3H) , 3.1 (s, 3H) , 4. 15 (t, .2H), 7.05-7.15 (m, 3H) , 7.2-7.3 (m, 1H) . 13C-NMR (75 MHz; CDCI3) : d 30.3, 31.2, 37.3, 37.4, 68.9, 119.8, 122.1, 127.6, 130.1, 143.0,149.4. (b) Ester etílico del ácid o 2-etoxi-3-{4-[3- (3-metansulfoniloxifenil)propoxi]fenil} propanoico Se alquiló el éster etílico del ácido 2-etoxi- 3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) con 3- (3-metansulfoniloxifenil) propilmetansulfonato utilizando el mismo método que en el ejemplo 1 (b) para dar el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3- (3- etansulfoniloxifenil) propoxi]-fenil propanoico.
XH-NMR (300 MHz; CDCI3) : d 1.15 (t, 3H) , 1.2 (t, 3H) , 2.1 (quinteto, 2H) , 2.8 (t, 2H) , 2.95 (d, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 3.3-3.4 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.85-4.0 (m, 3H) , 4.15 (q, 2H),6.8 (d, 2H) , 7.1-7.22 ( , 5H) , 7.35 (t, 1H) . 13C-NMR (75 MHz; CDC13) : d 14.2, 15.1, 30.6, 31.9, 37.2, 38.4, 60.8, 66.2, 66.5, 80.4, 114.2, 119.5, 121.0, 127.6, 129.3, 129.9, 130.4, 144.2, 149.4, 157.6, 172.5.
Ejemplo 25. Acido 2-etoxi-3-{4-[3- (3-metansulfoniloxifenil) propoxijfenil} propanoico Se hidrolizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4- [3- (3-metansulfoniloxifenil) propoxijfenil} propanoicco (descrito en el Ejemplo 24b) utilizando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-{4-[3- (3-metansulfoniloxifenil) propoxijfenil} propanoico.
^?-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.15 (t, 3H) , 2.1 (quinteto, 2H) , 2.85 (t, 2H) , 2.9-3.07 ( , 2H),3.1(s, 3H) , 3.37-3.47 (m, 1H), 3.57-3,67 fm, 1H) , 3.95 (t, 2H) , 4.05 (m 1H) , 6.8 (d, 2H),7.1-7.2 (m, 5H) , 7.35 (t, 1H) . 13C-NMR (75 MHz; CDC13) : d 15.0, 30.6, , 31.9, 37.3, 37.9, 66.5, 66.7, 79.8, 114.3, 119.5, 122.0, 127.6, 128.8, 129.9, 130.5, 144.2, 149.4, 157.8, 176.4.
Ejemplo 26. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2- [4- (2-propanssulfoniloxi) fenil]- etoxi} fenil) propanoico (a) Ester etílico del ácido 3-{4-[2- (4-benciloxifenil) etoxi] fenil}- 2- etoxipropanoico Se añadió azodicarbonil dipiperidina (7.5 g; 30 mmoles) a éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hid oxifenil) propanoico (descrito en el ejemplo 20b) (7g; 30 mmoles), 2- (4-benciloxifenil) etanol (6.8 g; 30 mmoles) y trifenilfosfina (7.8 g; 30 mmoles) disuelta en diclorometano. Después de .agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche el solvente se evaporó al vacio y se añadió éter dietílico. El material sólido se separó por filtración después de una hora y el filtrado se evaporó al vacio. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando acetato de etilo: diclorometano como eluyente dio 10 g (75 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- {4- [2- (4- benciloxifenil) etoxi] fenil}- 2-etoxipropanoico .
XH-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.15-1.30 (m, 6H) , 2.95 (d, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.3-3.42 (m, 1H) , 3.58-3.7 (m, 1H) 1 4.0 (m, 1H) , 4.05-4.25 (m, 4H) , 5.05 (s, 2H) , 6.85 (d, 2H) , 6.95 (d, 2H), 7.1-7.25 (m, 4H) , 7.3-7.5 (m, 5H) .
X3C-NMR (75 MHz; CDC13) : d 14.3, 15.1, 35.0, 38.5, 60.8, 66.2, 68.9, 70.0, 80.5, 114.4, 114.9, 127.5, 128.0, 128.6, 129.3, 130.0, 130.4, 130.6, 137.1, 157.5, 157.6, 172.6. b) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- ( 4-hidroxifenil) etoxijfenil} propanoico .
Se hidrógeno éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-benciloxifenil) etoxi] fenil}- 2- etoxipropanoico (16 g; 35.6 mmoles) a presión atmosférica en acetato de etilo (300 ml) utilizando Pd/C (seco, al 10 %) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente se evaporó al vacío para dar 11.2 g (88 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxijfenil} propanoico. 1H-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.1-1.30 (m, 6H) , 2.9-3.05 (m, 4H) , 3.3-3.45 (m, 1H) , 3.55-3.70 (m, 1H) , 4.0 ( , 1H) , 4.1 (t, 2H), 4.02 (q, 2H) , 6.5 (s br, 1 OH), 6.75-6.85 (m, 4H) , 7.05-7.2 (m, 4H) . 13C-NMR(75 MHz; CDCl3) : d 14.2, 15.0, 34.9, 38.4, 61.1, 66.3, 69.0, 80.4, 114.4, 115.5, 129.1, 129.8, 130.0, 130.4, 154.7, 157.6, 173.0. (c) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (2-propansulfoniloxi) fenil] etoxi} propanoico Se añadió lentamente trietilamina (0.64 s 6.2. mmoles) a una solución de ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxi]fenil} propanoico (1.5 g; 4.18 mmoles) en diclorometano seco (20 ml) . Después de enfriar a 0°C se añadió lentamente cloruro de isopropilo (0.9 g; 6.28 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1M) y solución de bicarbonato de sodio, se secó (sulfato de magnesio) y se evaporó al vacío para dar 1.75 g (90 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (2-propansulfoniloxi) fenil]etoxi) fenil)propanoico. 1H-NMR (500 MHz; CDC1_) : d 1.16 (t, 3H, J=7 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.55 (d, 6H, J=6.7 Hz) , 2.92-2.96 (m, 2H) , 3.08 (t, 2H, 1=7 Hz), 3.31-3.38 (m, 1H) , 3.41-3.50 (m, 1H) , 3.55-3.64 (m, 1H) , 3.94-3.98 (m, 1H) , 4.11-4.19 (m, 4H) , 6.80 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.14 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.21 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.31 (dm, ZH, J=8.6 Hz, sin resolver).
E emplo 27. Acido 2-etoxi-3- (4-[2-[4- (2-propansulfoniloxi) fenil]etoxi} fenil) propanoico.
Se hidrolizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (2-propansulfoniloxi) feniljetoxi} fenil) propanoico (descrito en el ejemplo 26) utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3- (4- {2-£4- (2-propanssulfoniloxi) fenil]etoxi} fenil) propanoico.
H--_MR (500 MHz,- CDC13) : d 1.17 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.54 (d, 6H, J=6.8 Hz), 2.91-2.98 (m, 1H) , 3.03-3.1 (m, 3H), 3.38-3.52 (m, 2H) , 3.55-3.65 ( , 1H) , 4.01-4.06 (m, 1H) , 4.14 (t, 2H, J=6.9 Hz) , 6.81 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.21 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.31 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.96 (bs, 1H) . 13C-NMR (125 MHz; CDCI3) : d 15.0, 16.7, 35.1, 37.8, 52.3, 66.8, 68.2, 79.7, 114.4, 121.9, 128.8, 130.4, 130.5, 137.4, 147.6, 137.5, 175.7.
Ejemplo 28. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (4-nitrobencensulfoniloxi) fenil] etoxi} fenil) -propanoico Se esterificó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxijfenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) con cloruro de 4-nitrobencensulfonilo utilizando el mismo método que en el ejemplo 26 (c) para dar el éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (4-nitrobencensulfoniloxi) fenilj-etoxi} fenil) propanoico. 1H-NMR (400 MHz; CDCI3) : d 1.16 (t, 3H, 3=1 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 2.92 -2.97 (m, 2H) , 3.05 (t, 3H, J=6.5 Hz) , 3.30-3.39 (m, 1H) , 3.54-3.65 (m, 1H) , 3.93-3.99 ( , 1H) , 4.12 (t, 2H, J=6.8 Hz), 4.16 (q, 2H, J=7 Hz) , 6.77 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 6.93 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.14 (dm, 2H J=8.8 Hz, sin resolver), 7.23 (dm, 2H, J=8.8 Hz,sin resolver), 8.03 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 8.36 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver).
E emplo 29. Acido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (4-nitrobencensulfoniloxi) fenil]etoxi}fenil) -propanoico Se hidrolizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (4-nitrobencensulfoniloxi) fenil]etoxi} fenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 28) por el mismo método que en el Ejemplo 2 para dae el ácido 2-etoxi-3- (4-{2- (4-nitrobencensulfoniloxi) fenil]etoxi} fenil) propanoico 1H-NMR (500 MHz; CDCI3) : d 1.16 (t, 3H) 1=7 Hz) , 2.91-3.01 (m, 1H) , 3.01-3.08 (m, 2H) , 3.37-3.45 (m, 1H) , 3,58-3.66 (m, 1H), 4.0-4.06 (m, 1H) 4.08-4.14 (m, 2H) , 6.78 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 6.92 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.23 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 8.02 (dm, 2H, J=9.1 Hz, sin resolver) , 8.34 (dm, 2H, J=9.1 Hz,sin resolver), 9.56 (bs, 1H) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.9, 35.0, 37.8, 66.6, 67.9, 79.6, 114.2, 115.3, 121.9, 124.2, 129.0, 129.8, 130.4, 138.3, 140.9, 147.7, 150.8, 157.4, 176.3.
Ejemplo 30. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-fenilmetansuloniloxifenil) etoxi]fenil}propanoico Se disolvió el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxijfenil} propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) (0.54 g; 1.5 mmoles) en diclorometano (15 ml) , se añadió trietilamina (0.23 g; 0.31 mi; 2.25 inmoles) . La solución se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de bencilsulfonilo (0.43 g; 2.25 mmoles) disuelto en diclorometano (5 ml) . La mezcla resultante se dejó que alcance la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche, la capa orgánica se separó y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1M), bicarbonato de. sodio y salmuera. Después de secar con sulfato de sodio y evaporación se obtuvo un aceite ligeramente amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice. El compuesto se eluyó con heptano: acetato de etilo (9:1 seguido por 1:1). Las fracciones puras se juntaron y evaporaron produciendo 0.55 g (71 %) del éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-fenilmetansulfoniloxifenil) etoxijfenil}propanoico .
XH-NMR (300 MHz, CDC13) :d 1.18 (t, 3H) ; 1.25 (t,3H); 2.97 (d,2H); 3.09(t, 2H) ; 3.30-3.45 (m, 1H) ; 3.55-3.70 ( , 1H; 3.98 (t, 1H) ; 4.14 (t, 2H) ; 4.19 (q, 2H) ; 4.52 (s, 2H) ; 6.82 (d, 2H; 7.08 (d, 2H) ,- 7.17 (d, 2H) ; 7.29 (d, 2H) ; 7.40- 7.53 (m, 5H) 13C-NMR (75 MHz, CDC13) : d 14.6, 15.4, 35.5, 38.8, 57.0, 61.9, 66.5, 68.5, 80.6, 114.5, 122.2, 127.5, 129,2, 129.5, 129.7, 130.1, 130.6, 131.1, 137.9, 148.0, 157.6, 172.7 E emplo 31. Acido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-fenil etansulfoniloxifenil) etoxi-fenil} propanoico ?e disolvió el éster etílico de ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-fenilmetansulfoniloxifenil) etoxijfenil} propanoico (descrito en el ejemplo 30) (0.21 g; 0.41 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) y se añadió gota a gota hidróxido de litio (0.021 g; -0.48 mmol-es) disu^lto en agua (1 ml) . La solución resultante se agitó a la temperatura ambiente -durante toda la noche y luego se acidificó con ácido clorhídrico (2M) . La extracción con acetato de etilo, secado con sulfato de magnesio y evaporación dieron 0.184 g (92 %) de ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-fenilmetansulfoniloxi-fenil) etoxijfenil} propanoico como un aceite.
*H-NMR (500 MHz, CDC13) : d 1.20 (t, 3H) ; 2.94-3.01 (dd, 1H) ; 3.06- 3.13 (m, 3H) ; 3.41-3.52 (m, 1H) ; 3.58- 3.69 ( , 1H); 4.06 (dd, 1H) ; 4.15 (t, 2H) ; 4.53 (s, 2H) ; 6.84 (d, 2H) ; 7.09 (d, 2H) ; 7.18 (d, 2H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.44-7.48 (m, 5H) 13C-NMR(125 MHz, CDCI3) :d 15.3, 35.4,38.1, 57.0, 67.1, 68.5, 80.0, 114.7, 122.2, 127.5, 129.1, 129.2, 129.5, 130.7, 130.8, 131.1, 137.9, 148.1, 157.8, 175.6 Ejemplo 32. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-{2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxijfenil} butanoico (a) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxi-3-metilacrílico Se añadió LHMDS (11 ml, 11 mmoles, 1M en tetrahidrofurano) a una solución de 2-etoxifosfonoacetato de trietilo (2.95 g; 11 mmoles) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a -50 °C en atmósfera de nitrógeno, la mezcla se agitó por 1.5 horas y luego la temperatura se dejó aumentar hasta 2 °C. Se añadió lentamente 1- (3-benciloxifenil) etan-•cetona (2.3 g; 10 mmoles) disuelta en tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente. Se añadió solución saturada de cloruro de amonio (40 ml) y después de 1 hora se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y el solvente se evaporó al vacío. La purificación dos veces por cromatografía utilizando acetato de etilo: heptano como eluyente dio 0.6 g (18 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxi-3-metilacrílico como una mezcla de isómeros Z y E, la cual se usó en la próxima etapa sin purificación adicional.
Isómero principal 1H-NMR (500 MHz; CDC13) : d 0.99 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.37 (t, 3H, 1=7 Hz), 2.13 (s, 3H),3. 88 (q, 2H, J=7 Hz) , 4.0 (q, 2H, J=7 Hz), 5.11 (s, 2H) , 6.94 (dm 2H, J=9 Hz,sin resolver) ,7.11 (dm, 2H, J= 9 Hz, sin resolver), 7.33-7.50 ( , 5H) . (b) Ester etílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-etoxibutanoico Se hidrogenó el 'éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxi-3-metilacrílico (1.58 g; 4.64 mmoles) a presión atmosférica en acetato de etilo (20 ml) utilizando Pd/C (húmedo) como catalizador. Después de filtración a través de celitee, el solvente se evaporó al vacio para dar (1.1 g; 94 % de rendimiento) del éster etílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-etoxibutanoico como una mezcla diastéreomérica.
Isómero principal XH-NMR (500 MHz; CDCI3) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 1.32 (d, 3H, J=7 Hz),3.17 (quinteto, 1H, J=7 Hz), 3.29-3.38 (m, 1H) , 3.60-3.68 (m, 1H) , 3.88-3.92 (m, 2H),4.18 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.2 (bs, 10H) , 6.71-6.77 ( , 2H) 7.11-7.16 ( , 2H) . (c) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxijfenil}butanoico Se- alquiló el éster etílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-etoxibutanoico con 2- (4-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato (descrito en el ejemplo la) utilizando el mismo método que en el Ejemplo 1 (b) para dar el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil} etoxij-fenil} butanoico como una mezcla diastereomérica.
Isómero principal 1H-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.15 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.24 (t, 3H, J=7 Hz), 1.31 (d, 3H, J=7 Hz) , 2.99-3.90 ( , 6H) , 3.23-3.35 (m, 1H) , 3.58-3.65 (m, 1H) , 3.88 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.14-4.20 (m, 4H) , 6,83 (dm, 2H) , J=8.5 Hz, sin resolver), 7.18 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.25 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.36 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver) .
E emplo 33. Acido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxijfenil}butanoico Se hidrolizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxij fenil} butanoico (descrito en el ejemplo 32), utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfoniloxifenil) etoxijfenil} butanoico como una mezcla diastereomérica.
Isómero principal 1H-NMR (400 MHz; CDC13) d 1.20 (t, 3H, J=8 Hz) , 1.37 (d, 3H, J=7.2 Hz), 3.06-3.15 ( , 5H) , 3.15-3.25 (m, 1H) , 3.40-3.50 (m, 1H) , 3.62-3.72 (m, 1H) , 3.93 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 6.81 (dm, .2H, J=8,8 Hz, sin resolver), 7,17 (dm, 2H, J=8, 8 Hz,sin resolver), 7.23 (dm, 2H, J=8;8 Hz,sin resolver), 7.33 (dm, 2H, J=8, 8 Hz, sin resolver) . 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : d 15.0, 17.9, 35.1, 37.2, 41.7, 67.6, 68.1, 83.5, 114.2, 121.9, 129.2, 130.5, 133.5, 138.0,147.8, 157.5, 175.4.
Ej emplo 34. Acido 2-etoxi-3-[4- (4-{2-metansulfoniloxifenil}butoxi) feniljpropanoico (a) 4- (2-benciloxifenil) -3-buten-l-ol Se mezclaron 2-benciloxibenzaldehído (8 g; 37 mmoles), bromuro de 3-hidroxipropil) trifenilfosfonio (19.5 g; 47 mmoles) y carbonato de potasio (6.6 g; 48 mmoles) en isopropanol. La mezcla de reacción se reflujo durante toda la noche 'luego se filtró y el filtrado se evaporó. La cromatografía utilizando acetato de etilo: diclorometano (hasta 5 %) como eluyente dio 8.4 g (87.6 %) de 4- (2-benciloxifenil) -3-buten-l-ol. Ambos 4- (2-benciloxifenil) -3-buten-ol cis y trans se formaron conforme a NMR.
XH-NMR (300 MHz; CDC13) de isómero principal: d 1.9-2.05 (b, 1H, OH), 2.-43-2.6 ( , 2H) , 3-7-3.8 (m, 2H) , 5.2 (s, 2H), 6.2-6.3 ( , 1H) , 6.85-7.5 (m, 10H, sin resolver) XH-NMR (300 MHz; CDCl3)del isómero menor: d 1.9-2.05 (b, 1H, OH), 2.43-2.6 (m, 2H) , 3.7-3.8 ( , 2H) , 5.2 (s, 2H), 5.7-5.8 (m, 1H) , 6.8 (d, 1H, 6.85-7.5 (m, 9 H, sin resolver) . (b) 4- (2-hidroxifenil) butanol Se hidrógeno 4- (2-benciloxifenil) -3-buten-l-ol en etanol utilizando el mismo método que en el Ejemplo 20b. 1H- MR (300 MHz; CDCI3) : d 1.5-1.73 (m, 4H) , 2.65 (t, 2H), 3.65 (t, 2H) , 6.75-6.9 (m, 2H) , 7.02-7.15 (m, 2H) , 7.4 (bs, 1 H) . 13C-NMR (75.5 MHz; CDC13) : d 26.4, 29.6, 31.5, 62.8, 115.6, 120.5, 127.1, 128.8, 130.31, 154.0. (c) 4- (2-metansulfoniloxifenil) butilmetansulfonato Se sintetizó el 4- (2-metansulfononiloxifeniljbutilmetansulfonato utilizando el mismo método que en el Ejemplo 18a desde el 4- (2-hidroxifenil) butanol . 1H-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.7-1.83 (m, 4H) , 2.7-2.88 (m, 2H) , 2.95 (s, 3H) , 3.17. (s, 3H) , 4.25 (t, 2H) , 7.2-7.3 (m, 4H) . 13C-NMR (75.5 MHz; CDCI3) : d 25.8, 28.6, 29.3, 37.2, •38.3, 69.8, 122.0, 127.4, 127.6, 130.8, 134.7, 147.5. (d) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4- (4- (2- etansulfoniloxifenilJbutoxijfenil}propanoico Se sintetizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4- (4- (2-metansulfoniloxifenil)butoxiJfenil}propanoico utilizando el mismo método que en el Ejemplo Ib desde el éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil} propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) y 4- (2-metansulfoniloxifenil)butilmetansulfonato. (e) Acido 2-etoxi-3-[4- ( - {2-metansulfoniloxifenil} butoxi) fenil] propanoico Se disolvió el 2-etoxi-3-{4-}4- (2-metanssulfoniloxifenil)butoxiJfenil}propanoico (2.7 g; 5.8 mmoles} en tetrahidrofurano: agua (1:3, 100 mi). Se añadió hidróxido de litio (0.36 g; 8.7 inmoles} disuelto en una pequeña cantidad de agua. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente y luego se evaporó. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y ácido clorhídrico (2M> y se extrajo. Después de separación la fase orgánica se extrajo con hidróxido de sodio (1M, 30 M) . La fase acuosa se enfrío, acidificó con ácido clorhídrico (conc) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y la evaporación dio 2 g (rendimiento de 79 %) de ácido 2-etoxi-3-[4- (4-{2-metansulfoniloxifenil}butoxi) fenil]propanoico.
XH-NMR (500 MHz, CDC13 ) : d 1.2 (t, 3H) , 1.86 ( , 4H) , 2.81 (t, 2H), 2.94-3.0 (m, 1H) , 3.06-3.11 ( , 1H) , 3.2 (s, 3H), 3.43-3.48 (m, !H) , 3.6-3.65 ( , 1H) , 4.0 (t, 3H) , 4.95 -4.08 (m, 1H), 6.84 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H} , 7.25-7.28 ( , 2H), 7.32-7.35 (m, 2H) . 13C-NMR (100 MHz, CDC13) : d 15.2, 26.7, 29.2, 30.0, 38.0, 38.4, 67.0, 67.7, 80.0, 114.6, 122.2, 127.5, 127.7, 128.8, 130.7, 131.0, 135.3, 147.7, 158.1, 175.8.
Ejemplo 35. Ester metílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-mrtilsulfoniloxifenil}etoxi) -2-nitrofenilJpropanoico (a) Acido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) -2-oxopropanoico Se añadió etóxido de potasio (505 g: 6 moles) a una solución de etanol (710 ml) y éter dietílico (4.8 1} y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió lentamente 4- (benciloxi) -l-metil-2-nitrobenceno (639.8 g; 3 moles) disueltos en oxalato de dietilo (900 g; 6.16 moles) y tolueno (1500 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó por tres horas a 0 °C y luego se dejó reposar en frío durante toda la noche. Después de 5 días a la temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con éter dietílico ( 2 1) . La torta se trató entonces con agua (10 1), hidróxido de sodio (5M, 0.8 1) y se extrajo tres veces con éter dietílico (3 x 3 1) . La fase acuosa se enfrió y acidificó en dos etapas mientras se agitó con ácido clorhídrico: agua (1:1, 0.9 1). Primero a pH 5 y la mezcla de reacción se agitó entonces por 1 hora antes de continuar la acidificación hasta pH 2.
La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo: cloruro de sodio. La filtración después de una hora dio 849.5 g (89.8 %} de ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) -2-oxopropanoico. 1H-NM (500 MHz, DMSO-d6) ¡ d 4.33 (s, 2H) , 5.21 (s, 2H), 7.32-7.36 ( , 2H) , 7.39-7.50 (m 5H) , 7.65(d, J = 2.6 Hz, 1H) (b) Ester metílico del ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) -2-oxopropanoicco Se disolvió el ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil-2-oxopropanoico (40 g; 0.127 moles) en metanol (300 ml) . Se añadió ácido clorhídrico (conc, 10 ml) con agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 3.5 horas y luego se evaporó a sequedad.
Se añadió diclorometano y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio diluida y agua, y se secó con sulfato de magnesio. La filtración a través de una columna corta de sílica gel y la evaporación dio 29.6 g (71 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) -2-oxopropanoico como un sólido amarillo 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 3.93 (s, 3H) , 4.46 (s, 2H) , 5.14(s, 2H) , 7.22(br, 2H) , 7.36-7.45(m, 5H 7.79(s, 1H) . (c) Ester metílico del ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil} -2-hidroxipropanoico Se disolvió el éster metílico del ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) -2-oxopropanoico . (4.1 g; 12.4 moles) en metanol (60 ml) . Se añadió borohidruro de sodio (0.5 g; 13.12 mmoles} en porciones con agitación. La TLC (sílica gel, acetato de etilo:heptano, 1:1) después de una hora demostró material inicial remanente y la formación de un subproducto. La mezcla de reacción se enfrió entonces en un baño de hielo y se añadió más borohidruro de sodio (0.2 g; 5.26 inmoles) . Después de adición, mezcla se agitó a 0 °C hasta que el material inicial se consumió. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera y se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del producto crudo sobre sílica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo en heptano como eluyente dio 2.5 g (rendimiento de 61 %} de éster metílico del ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) -2-hidroxipropanoico como un producto oleoso.
XH-NMR (300 MHz, CDC13) :d 2.86(d, J = 6 Hz, 1H, OH), 3.12 (dd, J = 14.8 Hz, 1H), 3.47(dd, J = 14,4 Hz, 1H) , 3.79(s, 3H) , 4.45-4.51(m, 1H) , 5.10(s, 2H) , 7.15(dd, J = 8.8,2.7 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.35-7.43(m, 5H) y 7.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H) . (d) Ester metílico del ácido 2-etoxi-3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) propanoico Se disolvió el éster metílico del ácido 3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) -2-hidroxipropanoicco (1.86 g; 5.6 mmoles) en diclorometano (20 ml) . Se añadieron tamices moleculares (4 A°, 1.9 g) . Se añadió óxido de plata (I) (1.96 g; 8.4 mmoles} mientras se agitaba, seguido por adición de iodoetano (1.63; 20.4 mmoles}. Después de 6 días de agitación a la temperatura ambiente la reacción no se completó conforme a la TLC de modo que se añadió más óxido de plata (I) y iodoetano. La mezcla de reacción se agitó por tres días más, luego se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. La cromatografía del producto crudo sobre sílica gel utilizando un gradiente de acetato de etilo en heptano como eluyente dio 1.6 g de aceite (80 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 2-etoxi-3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) propanoico.
"H-NMR (400,MHz, CDClj) : -d 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 3.23(dd, J = 14, 8 Hz, 1H) , 3.29-3.37(m, 2H) 3.58-3.66(m, 1H), 3.72(s, 3H), 4.15(dd, J = 8,4.5 Hz, 1H) , 5.12(s, 2H) , 7.15{dd, J = 8-5,2.5 Hz, 1H) , 7.31(d, J .5 Hz, 1H) , 7.36-7.45(m, 5H) , 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H) . (e} Ester metílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-nitrofenil) ropanoico Se disolvió el éster metílico del ácido 2-etoxi-3- (4-benciloxi-2-nitrofenil) propanoico (1.5 g; 4.06 mmoles} en diclorometano (8 ml) y se añadió dimetilsulfuro (8 ml) . Se añadió eterato dietílico de trifluorurro de boro (5.0 ml; 40.6 mmoles) con agitación. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas y luego se vertió en agua y se añadió más diclorometano. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó con sulfato de magnesio. La evaporación para eliminación del solvente dio 1.04 g (rendimiento de 95 % del éster metílico del áciddo 2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-nitrofenil) propanoico .
^-NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.15 (t, 1 = 7 Hz, 3H; 3.26 (dd, J=14, 7.5 Hz, 1H) 3.34- 3.42 (m, 2H) , 3.58-3.66(m, 1H) , 3.77(s, 3H),4.19(dd, J= 7.5, 5.5 Hz, 6.38 (s, 1H) , 6.96(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5Hz, 1H) ; 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H) . (f) Ester metílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) -2-nitrofenil]propanoico Se mezclaron 2- (4-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato (1.14 g; 3.87 mmoles), éster metílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-2-nitrofenil) propanoico (1.04 g; 3.86 mmoles) y carbonato de potasio (1.07 g; 7.75 inmoles) se mezclaron en acetonitrilo (aproximadamente 100 mi) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 6 horas y conforme a la TLC la reacción no se completó. Se añadió otra porción de 2- (4-metansulfonilloxifenil) etilmetansulfonato (0.2 g; 0.68 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, y luego se evaporó a sequedad. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del producto crudo sobre sílica gel con un gradiente de acetato de etilo/heptano como eluyente dio 1.47 g (81 % de rendimiento) de ésper metílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) -2-nitrofenilJpropanoico.
XH-NMR (400 MHz,. CDC13) : d 1.12 (t J = 7 Hz, 3H) , 3.14 (t, J = 7 Hz, 2H), 3.16(s, 3H) , 3.21(dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3.30-3.67(m, 2H) , 3.57-3.65(m, 1H) ; 3.73(s, 3H) , 4.13 (dd, J =8, 5 Hz, 1H) , 4.22 (t, J = 7 Hz, 2H) , 7.06 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.5 Hz, 2H),7.-29(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.44(d, J = 2.5 Hz, 1H) .
Ejemplo 36. Acido 2-etoxi-[4-(2-{4-metilsulfoniloxifenil} etoxi)- 2-nitrofenilJ propanoico Se disolvió el éster metílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) -2-nitrofenilJpropanoico (descrito en el Ejemplo 35) (0.8 g; 1.71 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml) . Se añadió con agitación una solución de hidróxido de litio monohidrato (0.086 g; 2.05 inmoles) en agua (8 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 5 horas y luego se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con éter dietílico, se acidificó a pH ~ 3 con ácido clorhídrico (10 %} y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio. El solvente se eliminó y se obtuvieron 0.72 g (93 % de rendimiento} de ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil} etoxi) -2-nitrofenilJpropanoico. 1H-N R (400 MHz, CDC13) : d 1.13 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3.13(t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.15(s, 3H).3.23(dd, J = 14, 8 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H) , 3.48 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H) , 3.59-3.66(m,lH), 4.15{dd, J = 8,5 Hz, 1H) , 4.22(t, J = 6.5Hz, 2H), 7.06(dd, J = 8.5 2.5 Hz, 1 H) , 7.25 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.5Hz, 1H) , 7.35(d, J = 8.5 Hz, 2H) y 7.43(d, J = 2.5, Hz, 1H) . 13C-NMR (100 MHz, CDCI3) : d 14.89, 34.88, 34.91, 37.33, 67.10, 68.79, 78.31, 110.13, 119.64, 122.09 (2C) , 123.30, 130.52(20), 134.33, 137.29, 147.94, 150.22, 157.93 y 175.41.
Ejemplo 37. Acido 2-etoxi-3-£4- (2-{3-metoxi-4- etansulfoniloxifenil}etoxi) -feniljpropanoico (a) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{3-metoxi- 4-metansulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico Se disolvió el 2-[3-metoxi-4-{metilsulfoniloxo} feniljetilmetansulfonato (descrito en WO 98/57941) (1.6 g; 4.9 mmoles) en acetonitrilo. Se añadió carbonato de potasio (1 g; 7.2 inmoles) seguido por la adición del éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) {lg; 4.2 mmoles). La mezcla de reacción se reflujo por 2 horas y luego se agitó a la temperatura ambiente por 16 horas. Se evaporó el acetonitrilo y el residuo se redisolvió en éter dietílico y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. El NMR demostró la formación del producto estireno correspondiente y que la reacción no se. completó de modo que el producto crudo se redisolvió en acetonitrilo y se añadió más 2-[3-metoxi-4- (metilsulfoniloxi) feniljetílmetansulfonato (0.5 g; 1.5 mmoles). La mezcla se reflujo por 2 horas más y .luego se evaporó. El residuo se redisolvió en éter dietílico y se lavó con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del producto crudo dio 1 g de una mezcla que conforme al NMR contenía 60 % (0.68 g, 34.7 % de rendimiento), del éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2{3-metoxi-4-metansulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico y 40 % (0.32 g) de 2-[3-metoxi-4-{metilsulfoniloxi} feniljetilmetansulfonato . Esta mezcla se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. 1H-NMR (300 MHz; CDClj) : d 1.13 (t, 3H) , 1.2 (t, 3H) , 2.92 (d, 2H) , 2.96-3.1 (m, 2H),3.13 (s, 3H.), 3.27 (m, 1H) , 3.52-3.67 ( , 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.97 (t, 1H) , 4.1-4.2 (m, 4H) , 6.78-6.98 (m, 4H, sin resolver), 7.1-7.23 (m, 3H, sin resolver) . (b) Acido 2-etoxi-3- [4-(2- {3-metoxi- 4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenilpropanoico Se hidrolizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{3-metoxi-4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenilj propanoico utilizando el mismo método que en el Ejemplo 13 para dar el acido 2-etoxi-3- [4- (2- {3-metoxi- 4-metansulfoniloxifenil} etoxi) feniljpropanoico. 1H-NMR (600 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H) , 2.92-2.97 (m, 1H), 3.30-3.09 ( , 3H) , 3.16 (s, 3H) , 3.39-3.45 (m, 1H) , 3.57-3.63 (m, 1H) , 3.87 (s, 3H} , 4.01-4.05 (m, 1H) , 4.15 (t 2H) , 6.81 (d, 2H, J=7.8 Hz) , 6.87 (d, 1H, J=7.8 Hz), 6.93 (s, 1H) , 7.15 (d, 2H, J=7.8 HZ) , 7.22 (d, 1H, J=7.8 Hz) . 13C-NMR(150 MHz; CDC13) : d 15.2, 35.9, 38.0, 38.4, 56.2, 67.0, 68.4, 79.9, 114.0, 114.6, 121.7, 124.6, 129.1, 130.8, 137.2, 139.3, 151.4, 157.8, 176.0 Ejemplo 38. Ester etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico (a) Ester etílico del ácido 3- (} 4-benciloxifenil -2-etoxiacrílico Se añadió lentamente tetrametilguanidina (42.3 g; 0.37 moles} a una solución de 4-benciloxibenzaldehído (75.6 g; 0.36 moles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (130^7 g; 0.304 moles) disuelto en cloroformo (800 ml) a 0 °C. Después de agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche, el solvente se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en éter dietílico, el material insolúble se separó por filtración y el filtrado se lavó con bicarbonato de sodio y se secó (sulfato de magnesio) . El procedimiento se repitió una vez y después de eso el producto crudo se agitó durante toda la noche con una solución acuosa saturada de bisulfito de sodio. El material sólido se separó por filtración, el producto se extrajo con éter dietílico, se secó (sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó al vacío para dar 85 g (73 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico . 1H-NMR (300 MHz; CDC13) :d 1.35 (m, 6H) , 4.0 (q, 2H) , 4.3 (q, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 6.95 (s+msin resolver, 1+3H) , 7.3-7.45 (m, 5H) , 7.75 (d, 2H) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.4, 15.6, 61.0, 67.5, 70.0, 114.8, 124.0, 126.7, 127.5, 128.1, 128.6, 131.7, 136.7, 143.1. 159.2, 165.0. (b) Ester ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico Se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (7.95 g; 36 inmoles) a una mezcla de alcohol p-aminofenetilico (5 g; 36 inmoles) en tetrahidrofurano a 0 °C. Después de agitación a la temperatura ambiente durante toda la noche, el solvente se evaporó al vacío para dar 8 g (94 % de rendimiento) de éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico. 1H-NMR (400 MHz; DMSO-d6) : d 1,5 (s, 9H) , 2,65 (dd, 2H) , 3,55 (dd, 2H) , 4,6 (s, br, 1 OH), 7,1 (sin resolver, 2H) , 7,35 (sin resolver, 2H) , 9.1 (s, 1 NH) .
X3C-NMR (100 MHz; DMSO-d6) : d 28.3, 38.6, 62.5, 78.9, 118.3, 129.1, 133.2, 136.6, 153.0 (c) Ester etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico Se disolvieron el éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico (1.03 g; 4.34 mmoles) y el ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (1.03 g; 4.34 mmoles) en diclorometano bajo argón a la temperatura ambiente.
Se añadió azodicarbonil dipiperidina (1.65 g; 6.5 mmoles} y después de eso trifenilfosfiha (1.37 g; 5.2 mmoles} . Después de agitar a la temperatura ambiente por 6 horas el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1.78 g (89 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]-fenil}-2-etoxipropanoico.
^-H-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7 Hz), 1.53 (s, 9H) , 2.94-2.97 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H, J=7.1 Hz), 3.31-3.40 (m, 1H) , 3.56-3.65 ( , 1H) , 3.95-4.0 (m, 1H}, 4.11 (t 2H, J=7.1 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz) , 6.60 (s, INH), 6.81 (dm, 2H, J=8.3Hz,sin resolver), 7.15 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.20 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.31 (dm, 2H, J=8.3 Hz,sin resolver). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : d 14.1, 15.0, 28.3, 35.0, 38.4, 60.7, 66.1, 68.6, 80.26, 80.32, 114.3, 118.7, 128.2, 129.4, 130.3, 132.8, 136.7, 152.8, 157.5, 172.4.
Ejemplo 39. Acido 3-{4-[2-(4-terbutoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico Se añadió lentamente hidrato de hidróxido de litio (77 mg; 1.85 inmoles} en agua (5.5 ml) a una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 38} (0.77 g; 1.68 mmoles) en tetrahidrofurano (7.6 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente por 4 horas la mezcla de reacción se guardó en congelación por 4 días. El tetrahidrofurano se eliminó por evaporación in vacuo. Se añadió más agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico a pH 1. El producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó dos veces con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 0.712 g (98.7 % de rendimiento} de ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico. 1H-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H, 3=7 Hz) , 1.54 (s, 9H) , 2.93-3. 1 0 (m, 4H) . 3.36-3.45 (m, 1H) , 3.60-3.69 ( , 1M, 4.02-4.07 (m, 1H) , 4.12 (t 2H, J=7 Hz) , 6.83 (dm, 2H),J=8.8 Hz,sin resolver), 7.15-7.23 (m, 4H) , 7.27-7.34 ( , 2H) , 10.28 (bs, INH) . 13C-NMR ( 100 MHz; CDC13) : d 15. 0, 28 .3, 35.2, 38. 0, 66.7, 68 . 8, 79. 9, 80.7, 114 . 6, 119. 1, 129. 0, 129. 4, 130. 4 , 133.1, 136.8 , 153.2, 157 . 8 , 175. 3.
Ej emplo 40. Acido 3-[4-{2- ( 4-[ter-butoxi carbonil (metil) aminojfenill ) etoxi}fenilJ- (S) -2-etoxipropanoico (a) 2-[4- (ter-butoxicarbonilamino) fenilJetil-4-metilbencensulfonato Se suspendió el éster ter-butíl 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámíco (descrito en el Ejemplo 38b) (170 g; 0.716 moles) en diclorometano (1.7 1) y se colocó en un baño de hielo. Se añadió piridina (113 g; 1.43 moles) dando una solución amarillo claro. Se disolvió cloruro, de p-toluensulfonilo (205 g; 1.07 moles) en diclorometano (850 ml) y se añadió lentamente con agitación a la mezcla de reacción durante 45 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo hasta alcanzar la temperatura ambiente durante toda la noche. La solución se lavó luego con agua (4 x 1 L) y se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó a presión reducida hasta que el peso fue de 440 g. El aceite marrón remanente se vertió lentamente en heptano (1.6 L) con agitación vigorosa. Después de aproximadamente 20 segundos el aceite comenzó a cristalizar. El precipitado pesado se separó del filtrado, se lavó con heptano (200 mi) y se secó al vacío a 40 °C durante la noche. Este procedimiento dio 274 g (97.8 % de rendimiento) de 2-[4- (ter-butoxicarbonilamino) fenilJetil-4-metilbencensulfonato.
Se recristalizó una muestra del producto crudo (8g) desde etanol (30 ml) y agua (3 ml) dando 7.1 g (88.8 % de rendimiento) de 2-[4-ter-butoxicarbonilamino) fenilJetil-4-metilbencensulfonato . 1H--S__R (500 .MHz; CDC13) : d 1.55 (s, 9H) , 2.47 (s, 3H) , 2.93 (t, 2H, 1=7.0 Hz) , 4.20 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 6.45 (s, INH), 7.05 (d, 2H), 7.24-7.34 (m, 4H) , 7.72 (d, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 91.6, 28.3, 34.7, 70.7, 80.5, 118.7, 127.8, 129.4, 199.7, 130.7, 133.0, 137.2, 144.6, 152.7, (b) Se • disolvió 2-[4-{ter-butoxicarbonil (metil) amino}fenilJetil-4-metilbencensulfonato, 2-[4- (ter-butoxicarbonil) amino) fenil]etil-4-metilbencensulfonato (0.5 g; 1.28 inmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) . Se añadió iodometano (0.906 g; 6.38 mmoles), seguido por hidruro de sodio (0.061 g; 2.54 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas y luego se evaporó. El residuo se extrajo con éter dietílico y agua. La fase orgánica se secó y evaporó y se obtuvo 0.52 g (96.5 % de rendimiento) de 2-[4-ter-butoxicarbonil (metil} amino} fenil]etil-4-metilbencensulfonato .
^-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.45 (s, 9H) , 2.44 (s, 3H) , 2.93 (t, 2H), 3.23 (s, 3H) , 4.19 (t, 2H) , 7.05-7.15 (m, 4H) , 7.30 (d, 2H) , 7.71 (d, 2H) . (c) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico Se hidrógeno a presión atmosférica, el éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxiacrílico (descrito en el Ejemplo 38a) (0.5 g; 1.5 inmoles) utilizando rodio sobre carbón (5 %; 50 mg} como catalizador en metanol (20 mi) . El producto crudo se purificó por cromatografía utilizando heptano: acetato de. etilo (5:1) como eluyente para dar 50 mg (10 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico .
XH NMR (300 MHz; CDC13) :d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.17 (d, 1=8.8, 2H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.6 Hz, 1H) , 3.61 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H}, 3.36 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H) , 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H) , 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.18 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 13C NMR (75 MHz; CDC13) : d 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2. (d} Acido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico Se añadió hidrato de hidróxido de litio (7.4; 177 milimoles) disuelto en agua (150 ml) a una solución de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico (23.35 g; 70.8 inmoles) en dioxano (150 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche se evaporó ei dioxano al vacío, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1N) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y el solvente se evaporó al vacío para dar 21.1 g (99.2 % de rendimiento) de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico .
XH NMR (300 MHz; CDCl3) : d 1.15 (t, 3H) , 2.9-3.1 (m, 2H) , 3.35-3.45 (m, 1H) , 3.6-3.7 ( , 1H) , 3.95-3.41 (m, 1H) , 5.05 (s, 2H), 6.95 (d, 2H) , 7.2 (d, 2H) , 7.25-7.5 (m, 5H) . 13C-NMR (75 MHz; CDCl3) : d 15.0, 38.1, 66.6, 70.0., 79.9, 114.7, 127.5, 128.0, 128.6, 129.3, 130.5, 137.1, 157.7, 176.3 (e) Amida 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) propanoica y amida 3- (4-benciloxifenil) - (R) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feeniletil) propanoica Se añadieron EDC (2.03 g; 10.61 mmoles), diisiopropilamina (1.84 ml; 10.61 inmoles) y H0BtxH20 (1.43 g; 10.61 mmoles) a una solución de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxipropanoico (2.92 g; 9.74 inmoles) en diclorometano secco (30 ml) enfriada sobre un baño de hielo. Después de 30 minutos el baño de hielo se retiró y se añadió (R) -fenilglicina (1.46 g; 10.61 mmoles). Después de agitar a la temperatura ambiente durante toda la noche se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se lavó con bisulfato de potasio (1M), solución saturada de bicarbonato de sodio, solución de carbonato de sodio y agua. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío.El producto crudo se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando acetato de dar 1.5 g (37 % de rendimiento) de amida 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) propanoica y 1.25 g (31 % de rendimiento) de amida 3- ( -benciloxifenil) - (R) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) propanoica.
Amida 3- (4-benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi-(R) -1-feniletil) propanoica 1H NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.43-7.27 (m, 5H) , 7.22 (d, J=8.3 Hz, 4H) , 7.13 (d, NH, J=7.8 Hz, 1H) , 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.01 (m, 1H) , 3.99 (dd, J=6.8 y 3.9 Hz, 1H), 3.69 (m, 2H) , 3.50 (q, 1=6.8 Hz, 2H) , 3.15 (dd, J=14.2 y 3.9 Hz, 1H) , 2.97 (dd, J=14.2 y 6.8 Hz, 1H) , 2.94 (m, OH, 1H) , 1.16 (t J=6.8 Hz, 3H) . 13C NMR (100 MHz; CDCl3) : d 172.3, 157.5, 138.9, 137.0, 130.7, 129.4, 128.6, 128.4, 127.7, 127.6, 127.3, 126.5, 114.4, 81.0, 69.8, 66.3, 66.0, 55.3, 37.8, 15.1.
Amida 3- (4-benciloxifenil) - (R) -2-etoxi-N- (2-hidroxi-(R) -1-feniletil) ropanoica 1H NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.49-7.20 (m, 9H) , 7.13 (d, J=8.8 Hz, 4H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 4H) , 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H}, 5.04 (s, 2H), 5.01 ( , 1H) , 4.01 (dd, J=6.8 y 3.9 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H) , 3.57 (m, 2H) , 3.16 (m, OH, 1H) , 3.09 (dd, J=14.2 y 3.9 Hz, 1H) , 2.91 (dd, J=14.2 y 6.8 Hz, 1H) , 1.21 (t, J=6.8 Hz, 3H) . 13C NMR (100 MHz; CDC13) : d 172.3, 157.4, 138.6, 137.0, 130.6, 129.3, 128.5, 128.4, 127.8, 127.4, 127.3, 126.4, 114.4, 81.1, 69.8, 66.4, 66.1, 54.9, 37.5, 15.1. (f) Acido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico Se hidrolizó la amida 3- ( -benciloxifenil) - (S) -2-etoxi-N- (2-hidroxi- (R) -1-feniletil) propanoica (8.9 g; 21.22 mmoles) con ácido sulfúrico concentrado (27 ml) en agua (104 mi) y dioxano (104 mi) a 90 °C por 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (220 mi) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfato de sodio} y el solvente se evaporó al vacío para dar 6.85 g de mezcla de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico y ácido (S)-2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico el cual se usó sin purificación adicional.
XH NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.19 (d, J=8.8, 2H) , 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 4.06 (dd, J=7.8 y 4.4 Hz, 1H) , 3.64 (dq, J=9.8 y 6.8 Hz, 1H) , 3.44 (dq, J=9.8 y 6.8 Hz, 1H) , 3.09 (dd, J=14.2 y 4.4 Hz, 1H, 2.93 (dd, J=14.2 y 7.8 Hz, 1H) , 1.19 (t, J=6.8 Hz, 3H) . (g) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil-2- (S) -etoxipropanoico Se burbujeó cloruro de hidrógeno a través de una solución de ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico (6.85 g; 22.8 inmoles) en etanol (400 ml).Se añadió lentamente cloruro- de tionilo (2 ml; 27.4 inmoles) y la mezcla de reacción se reflujo por 2 horas. El solvente se evaporó para dar 8 g de una mezcla de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2- (S) -etoxipropanoico y éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico los cuales se utilizaron sin purificación adicional.
*H NMR (300 MHz; CDC13) : d 7.47-7.30 (m, 5H) , 7.17 (d, J=8.8, 2H) , 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (t, 1=6.6 Hz, 1H) , 3.61 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H), 3.36 (dq, J=8.9 y 6.8 Hz, 1H) , 2.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H) , 1.18 (t, J=6.9 Hz, 3H) . 13C NMR (75 MHz; CDCI3) : d 172.6, 157.6, 137.1, 130.4, 129.5, 128.6, 127.9, 127.5, 114.6, 80.4, 70.0, 66.2, 60.8, 38.5, 15.1, 14.2. (h) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico Se hidrógeno a presión atmosférica el ácido 3- (4-benciloxifenil} -2- (S) -etoxipropanoico (7.13 g; 21.7 mmoles) por 2 horas en acetato de etilo (70 ml) utilizando Pd/C como catalizador. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando tolueno: acetato de etilo como eluyente dio 3.83 g (rendimiento entres etapas de 76 %) de Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil} propanoico .
^?-NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.18 (t 3H, J=6.8 Hz) , 1.24 Ct, 3H, J=7 Hz), 7.96 (d, 2H, J=6.5 Hz) , 3.34-3.43 (m, 1H) , 3.57-3.66 (m, 1H) , 4.00 (t, 1H, 6.5 Hz) , 4.18 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.30 (s, 1 OH), 6.74 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.10 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver). 13C-NMR ( 100 MHz; CDCI3) : .d 14.2, 15. 0, 38 .4 , 60. 9, 66.2, 80. 4 , 115. 1 , 129. 0, 130. 5, 154 .5, 172. 7 . (i ) Acido 3-[4-{2- ( 4-[ter-butoxicarbonil (metil) aminoj fenil) etoxi} fenilj- (S ) -2-etoxipropanoico Se pulverizó hidróxido de sodio (0.44 g; 1.1 mmoles) y se disolvió en DMSO (10 ml) . Se añadió éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (0.2 g; 0.84 inmoles} y la mezcla se agitó por 10 minutos antes de la adición de 2-[4-{ter-butoxicarbonil (metil) amino}feniljetil-4-metilbencensulfonato (0.34 g; 0.84 inmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas y luego conforme a LC-MS todos los materiales iniciales se consumieron y se formó el éster correspondiente. Se añadió agua (10 ml) , tetrahidrofurano (5 ml) e hidróxido de sodio (0.9 g; 22.5 inmoles) y la mezcla se agitó durante toda la noche y luego se concentró por evaporación. El residuo se trató con acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. El producto crudo se cromatografió con diclorometano:metanol (95:5) como eluyente. El producto, un aceite, se disolvió en agua y una pequeña cantidad de etanol y acetonitrilo. La solución se enfrió con nitrógeno líquido. La liofilización por tres días dio un compuesto sólido puro, 0.19 g (51 % de rendimiento) de ácido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonil (metil) aminojfenil) etoxi}fenil]- (S) -2-etoxipropanoico como una substancia sólida blanca. 1H-NMR (500 MHz; CD30D) : d 1.10 (t, 3M, 1.45 (s, 9H) , 2.86 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 3H) , 3.21 (s, 3H) , 3.32 (m, 1H), 3.63 ( , 1H) , 3.93 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 6.80 (d, 9H), 7.16-7.20 ( , 4H) , 7.28 (d, 2H) . 13C-NMR (125.7 MHz; CDC13) : d 15.3, 28.6, 36.4, 38.0, 40.4, 66.8, 69.5, 81.5, 115.2, 126.8, 130.3, 131.3, 137.6, 143.2, 156-5, 158.7.
Ejemplo 41. Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-[2-{4- (metoxicarbonilamino) fenil}etoxiJ- fenil) propanoico (a) Ester etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico Se mezclaron 2-[4- (ter-butoxicarbonila ino) fenil] etilmetansulfonato (descrito en el Ejemplo 40a) (52.9 g; 0.168 mmoles), éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 40h) (40 g; 0.168 inmoles) y carbonato de potasio (69.5 g; 0.503 mmoles) en acetonitrilo (1200 mi) y se reflujo durante toda la noche. Se añadió otra porción de 2-[44- (ter-butoxicarbonilamino) feniljetilmetansulfonato (2.5 g; 7.9 inmoles) . La mezcla de reacción se reflujo por 8 horas más luego se filtró. La evaporación del filtrado dio 76.6 g de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico.
Este lote de éster etílico del ácido 3-{4-[2-ter-butoxicarbonila inofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (76.6 g} se combinó con otro lote de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (74.1 g) y se purificó dos veces por cromatografía instantánea sobre sílica gel. Primero con tollueno después con metanol como eluyentes y la segunda vez tolueno con acetato de etilo (2-5 %) .
Este procedimiento dio 69.9 g de éster etílico del ácido 3-{4-[- (ter-3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico. 13H-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H),1.51 (s, 9H), 2.94 (d, 2H) , 3.02 (t, 2H) , 3.31-3.38 ( , 1H) , 3.55-3.63 (m, 1H) , 3.95 (t 1H) , 4.10 (t 2H) , 4.16 (q, 2H) , 6.45 (bs, 1H) , 6. 8 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.29 (d, 2H) . (b) Clorhidrato del éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml; 0.706 moles) a una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (30 g; 0.65 moles) en diclorometano (150 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente y luego se lavó dos veces con agua. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. El XH-NMR del producto exhibió una mezcla de producto y material inicial. El producto crudo (27.3 g) se redisolvió en acetato de etilo, se añadió acetato de etilo saturado con ácido clorhídrico (500 ml) y la mezcla se agitó durante toda la noche a TLa temperatura ambiente. La evaporación dio 24.7 g (96.5 % de rendimiento) de clorhidrato del ácido 3-{4-[2- (aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 1.14 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2.91-2.93 ( , 2H) , 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.29-3.36(m, 1H) , 3.54-3.61 (m, 1H) , 3.94(dd, J = 7.3, 5.8 Hz, 1H) , 4.08 (t, J = 77Hz, 2H) , 4.14 (q, J = 7 Hz, 2H) , 6.76(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.12(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.27(d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.45(d, = 8.3 Hz, 2H. 13C_NMR (100 MHz, CDC13) : d 14.18, 15.02, 35.22, 38.40, 60.77, 66.16, 68.00, 80.31, 114.29(2C), 123.39(2C), 128.16, 129.50, 130.39(2C), 130.42(2C), 139.69, 157.29, 172.53 (c) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-[2-{4- (metoxicarbonilamino) fenil}etoxiJfenil propanoico Se disolvió el clorhidrato del éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (0.55 g; 1.4 mmoles) en terahidrofurano (5 ml) y se añadió lentamente cloroformiato de metilo (0.534 g; 5.68 mmoles). La mezcla de reacción se verificó constantemente con HPLC y después de 6 días todo el material inicial se consumió.
Se añadió agua a. la mezcla, se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó y se obtuvo 0.525 g (90.2 %) de éster etílico del ácido ' (S) -2-etoxi-3- (4-[2-{4- (metoxicarbonilamino) fenil}etoxiJ fenil) propanoico.
XH-NMR (600 MHz; CDC13) : d 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.90-2.97 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H) , 3.31-3.37 (m, 1H) , 3.55- 3.62 ( , 1H), 3.77 (s, 3H) , 3.95 (q, 1H) , 4.11 (t, 3H) , 4.16 (q, 2H) , 6.60 (bs, NH) , 6.80 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.37 (be, 2H) 13 C-NMR(150 MHz; CDC13) : d 14.4, 15.5, 35.3, 38.7, 45.2, 61.0, 66.4, 68.9, 80.6, 114.5, 129.5, 129.8, 130.6, 157.8, 172.8, 179.7 Ejemplo 42. Acido (S) -2-etoxi- 3- (4- [2-{4- (metoxicarbonilamino) fenilj-etoxijfenil) propanoico Se disolvió el éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-[2-{4-metoxicarbonilamino) feniljetoxijfenil) propanoico (descrito en el ejemplo 41) (0.52 g; 1.25 inmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió lentamente hidróxido de litio (0.034 g; 1.42 mmoles) disuelto en agua (2 ml) . la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se añadió ácido clorhídrico (1 M, 1 ml) y se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó y se obtuvo 0.47 g (99 % de rendimiento) del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2-[4- (metoxicarbonilamino) fenil) -etoxijfenil}propanoico.
XH-NMR (600 MHz; CDC13) : d 1-16 (t, 3H) , 2.91-3.05 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H) , 3.38-3.45 (m, 1H) , 3.56-3.63 (m, 1H) , 3.77 (s, 3H), 4.03 (q, 1H) , 4.11 (t, 3H) , 6.80 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.30 (bs, 2H) . 13 C-NMR (150 MHz; CDCI3) :8 15.3,35.4,38-1,52.6,67.0,68.9,80.0,114.7,129-0, 129.8, 130.7, 157.9, 175.6 Ejemplo 43. Ester metílico del ácido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonilaminojfenil) etoxi}fenilJ-2-etilsulfani lpropanoico (a) Ester metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etilsulfanil propanoico Se disolvió hidróxido de potasio (0.092 g; 1.64 mmoles) en metanol. Se añadió Etanodiol (0.133 g; 2.14 mmoles) y éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-cloropropanoico (0.5 g; 1.64 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió éter dietílico (15 ml) . La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por adición de carbón activado en metanol. La mezcla se agitó por 15 minutos y el carbón activado se separó por filtración. La evaporación del solvente dio 0.47 g (86.7 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etilsulfanil propanoico . 1H-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.23 (t, 3H) , 2.63 (m, 2H) , 2.90 (m, 1H), 3.14 (m, 1H, 3.50 (m, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 5.04 (s, 2H), 6.89 (d, 2H) , 7.11 (d, 2H) , 7.30-7.45 (m, 5H) . (b) Ester metílico del ácido 2-etilsulfanil-3- (4-hidroxifenil) propanoico Se disolvió éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etilsulf nil propanoico (0.37 g; 1.12 inmoles) en diclorometano (3.5 ml) . Se añadió dimetilsulfuro (3 ml), seguido por la adición de eterato de trifluoruro de boro (1.6 g; 11 mmoles}. La mezcla de reacción se agitó por 3 horas a la temperatura ambiente y luego se extinguió con agua (3 ml) . Se añadió más diclorometano y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera y se secó con sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio 0.2 g (74.3 % de rendimiento) de éster metílico del ácido etilsulfanil-3- (4-hidroxifenil) propanoico. 1H-NMR (3QQ MHÍ; CDC13) : d 1.23 (t, 3H) , 2.62 (q, 2H) , 2.90 (m, 1H, 3.11 (m, 1H) , 3.51 (m, 1H) , 3.68 (s, 3H) , 6.73 (d, 2H), 7.05 (d, 2H) . (c) Ester metílico del ácido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonilaminojfenil ) etoxi} fenilJ-2-etilssulfanil propanoico Se pulverisó hidróxido de sodio (0.045 g; 1-.25 mmoles} 'y se añadió a DMSO (10 ml) . Se añadió éster metílico del áciddo 2-etilsulfanil-3- (4-hidroxifenil) propanoico (0.21 g; 0.87 mmo-Les) seguido por adición de 2-[4- (ter- butoxicarbonilamino) fenilJetil-4-metilbencensulfonato -(descrito en el ejemplo 40a) (0.342 g; 0.87 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas, entonces todo el material inicial se consumió conforme a LC-MS. Se añadió agua (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) y se continuó agitando durante toda la noche. Entonces la mezcla de reacción se trató con éter dietílico y agua y a fin de evitar la formación de espuma se añadió ácido clorhídrico diluido. Las fases se separaron y la. fase orgánica se lavó tres veces con agua. Las fases se combinaron y lavaron una vez otra vez con éter dietílico. Todas las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron.
La cromatografía' en éter de petróleo (1:9 y 1:3) dio 0.18 g (41.4 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonilaminoJfenil) etoxi}fenilJ-2- etilsulfanilpropanoico.
XH-NMR (400 MHz;CDCl ) :d 1.22(t,3H), 1.51 (s,9H), 2.61 (m, 2H) , 2.89 (m, 1H),3.01 (t, 2H) , 3.12 (m, 1-H) , 3.48 (m, -1H), 3.66 (s, 3H), 4.09 (t, 2H) , 6.79 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (d, 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.6, .25.9, 28.6, 35.3, 37.3, 48.4, 52.3, 68.9, 80.7, 114.7, 119.0, 129.7, 130.1, 130.4, 133.1, 137.0, 153.0, 157.9, 173.0 E emplo 44. Acido 3-[4- {2- (4- [ter- butoxicarbonilamino) fenil) etoxi} fenilj- 2- etilsulfanilpropanoico.
Se pulverizó hidróxido de sodio (0.14 g; 3.5 mmoles) y se añadió a DMSO (15 ml) . Se añadió éster metílico del áciddo 2-etilsulfanil-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 43b) (0.21 g, 0.87 inmoles) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente por 10 minutos antes de la adición de2-[4- (ter- butoxicarbonilamino) fenilJetil-4-metilbencensulfonato (descrito en el Ejemplo 40a) (0.342 g; 0.87 minóles) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas. Se disolvió hidróxido de sodio (1.08 g; 2.7 inmoles) en agua (15 ml) y se añadió a la mezcla de reacción seguido por la adición de tetrahidrofurano (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mayor parte de los solventes se evaporó. El residuo se trató con éter dietílico y agua y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel que utilizó un sistema de gradiente de éter de petróleo:' éster dietílico (90:10, 75:25, 25:75 y 0:100) dio 0.41 g (34 % de rendimiento) de ácido 3- [4-{2- (4- [ter-butoxicarbonilamino fenil) etoxi} fenilJ-2-etilsulfanilpropanoico .
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.02 (t, 3H) , 1.50 (s, 9H) , 2.44 (m, 2H) , 2.77 (m, 1H) , 2.92 (m, 2H) , 3.15 (m, 1H) 3.44 (m, 1H) , 3,96 (m, 2H) , 6.68 (d, 2H) , 7.03 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) .
Ejemplo 45. Ester bencílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxij fenil}'-2-etoxipropanoico Se disolvió el ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxij fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 39) (1 g; 2.33 mmoles) en una solución de diclorometano y trietilamina (0.235 g; 2.56 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cloroformiato de bencilo (0.4 g; 2.33 mmoles) seguido por adición de "DMAP (0.28 g; 2.33 mmoles) después de 10 minutos .
La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a la temperatura ambiente y luego se extrajo con bicarbonato de sodio saturado, bisulfato de sodio (0.5 M) y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografia sobre -silica gel utilizando diclorometano con metanol (1 %) como eluyente dio 0.36 g (29.7 %) de éster bencílico del ácido 3- {4- [2- (4- ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico .
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.18 (t 3H) , 1.53 (s, 9H) , 2.98 (d, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 3.32-3.4 (m, 1H) , 3.56-3.65 (m, 1H), 4.03 (t 1H), 4.16 (t, 2H) , 5.15 (s, 2H) , 6.53 (bs, 1H), 6.8 , (d, 2H) , 7.12 (d, 2H) , 7.23 (d, 2H) , 7.25-7.38 (m, 7H) . 13C-NMR(100 MHz; CD3OD) : d 14.2, 27.6, 34.9, 38.2, 65.9, 66.4, 68.7, 76.6, 80.3, 114.3, 118.8, 128.13, 128.2, 128.3, 128.8, 129.2, 130.3, 133.0, 135.8, 137.7, 154.2, 158.0, 172.8.
Ejemplo 46. 4- (2-[4-{2-etoxi-3-oxopropil}fenoxiJetil) fenilcarbamato de ter-butilo Se disolvió éster etílico del ácido 3-{4- [2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil} etoxijfenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 38) (3.78 g; 8.2 mmoles) en diclorometano seco y la solución se enfrió _a -78 °C. Se añadió lentamente DIBAL (20 %, 15.9 ml; 19 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C y se continuó con TLC. Después de 4 horas se añadió otra porción de DIBAL (15.9 mi; 19 mmoles) .
La reacción se extinguió con cloruro de amonio acuoso y la adición dio como resultado un precipitado pesado. La mezcla se filtró a través de HyFlo y el filtrado se evaporó. El residuo se redisolvió en acetato de etilo y la cromatografía sobre sílica gel con acetato de etilo:heptano (gradiente 12.5-100 % de acetato de etilo) dio 0.9 g (26.3 % de rendimiento) de ter-butil-4- (2-[4-{2-etoxi-3-oxopropiljfenoxijetil) fenilcarbamato. 1H-NMR (400 MHz; CDCl3) : 5 1.19 (t, 3H) , 1.53 (s, 9H) , 2.80-2.86 (m, 1H) , 2.90-2.96 ( IH) , 3.04 (t, 2H) , 3.40-3.50. (m, 1H), 3.55-3.66 (m, 1H) , 3.79-3.84 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 6.51 (bs,!H), 6.83 (d, 2H) , 7.14 {d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.31 (d, 2H), 9.68 (s, 1H) 13C-NMR (100 MHz; CDCl3) : d 15.5, 28.6, 35.4, 36.1, 66.3, 69.0, 80.7, 85.4, 114.7, 119.0, 128.9, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 157.9, 204.0.
Ejemplo 47. 4-[2- (4-{3-[bencil (etil) aminoJ-2-etoxi-3-oxopropil}fenoxi) -etiljfenilcarbamato de ter-butilo Se disolvió el ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxij fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 39) (6.09 g; 14.2 mmoles) en acetonitrilo (150 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadieron DCC (3.51 g; 17 mmoles), HO-Su (1.96 g; 17 inmoles) y DIPEA (2.2 g; 17 mmoles) y se agitó por 15 minutos antes de la adición de N-etilbencilamina (2.72 g; 17 inmoles) . La mezcla de reacción se agitó se agitó durante toda TLa noche y luego se .filtró y se evaporó. Se añadió ácido clorhídrico (2 M, 200 ml) al aceite residual y la mezcla obtenida se extrajo entonces tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó .
La cromatografía del residuo sobre sílica gel con heptano: acetato de etilo (1.25-100 %) utilizando la técnica del gradiente de elusión dio 5.32 g (68.5 % de rendimiento} de 4-[2- (4-{3-[bencil (etil) aminoJ-2-etoxi-3- oxopropil}fenoxi) etiljfenilcarbamato de ter-butilo. 1H- R (400 MHz; CDC13) :d 1.17 (t 3H) , 1.53 (s, 9H) , 2.94-3-13 (m, 4H) , 3-39-3-47 ' (m, 1H) , 3.58-3.66 ( , 1H) , 4.06-4.09 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 6.58 (b, 1H) , 6.77-6.85 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 3H) , 7.26-7.32 (m, 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDCl3):d 15.0, 28.4, 35.2, 38.9, 66.9, 68.8, 79.7, 80.6, 113.2, 116.0, 119.1, 121.9, 129.2, 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1, 158.9,174.4.
Ejemplo 48. Ester etílico del ácido 3-{3-[2- (ter- butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico (a) 2- [4- (ter- butoxicarbonilamino) fenilj etilmetansulfonato Se disolvió ter-butil éster del ácido 4- (2- 20 hidroxietil) fenilcarbámico (descrito en el Ejemplo 38b) (2.46" g; 10".3"8 inmoles) en diclorometano (21 mlj . Se anadio trietilamina (2.17 ml; 15.6 inmoles) y la mezcla se agitó por 20 minutos y luego se enfrió sobre un baño de hielo. Se añadió lentamente cloruro de metansulfonilo (1.25 g; 10.9 Z5~ mmoies) . La mezcla de reacción se agitó por 3.5 horas y el precipitado que se formó se separó por filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se redisolvió en acetato de etilo. Un nuevo precipitado se formó y se separó por filtración y el filtrado se evaporó. La cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (2:1, 1:1) dio 3 g (100 % de rendimiento) de2-[4- (ter-butoxicarbonilamino) fenilj etilmetansulfonato.
^-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.52 (s, 9H) , 7.87 (s, 3H) , 3.01 (t, 2H), 4.39 (t, 2H) , 7.16 (d, 2H, J=8.45 Hz) , 6.45 (bs, 1H) , 7.33 (d, 2H, J=8.45 Hz) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 28.2, 34.8, 37.1, 70.2, 80.3, 118.6, 129.2, 130.5, 137.3, 152.6. (b) Ester etílico del ácido 3-{3-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil ) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (3-hidroxifenil) propanoico (0.76 g, 3.2 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) . Se añadió carbonato de potasio seguido por la adición de 2-[4-(4-ter-butoxicarbonilamino) feniljetilmetansulfonato (1 g; 3.2 inmoles). La mezcla de reacción se reflujo por 4.5 horas y luego se añadió más acetonitrilo (20 ml) . La mezcla se reflujo durante toda la noche y luego se evaporó. El residuo se redisolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía sobre sílica gel utilizando acetato de etilo: exano (1:4) como eluyente dio 0.8 g (54.6 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-{3-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico.
El producto se liofilizó antes de usarse en la siguiente etapa.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H) , 1.32 (t, 3H) , 1.52 (s, 9H) , 2.93 (d, 2H) , 3.04 (t, 2H) , 3.32-3.4 (m, 1H) , 3.57-3.65 (m, 1H) , 4.01 (t, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 4.18 (q, 9H) , 6.51- (bs, 1H) , 6.76 (d, 1H, J=7.98 Hz) , 6.79-6.85 (m, 2H) , 7.17 (d, 1H, J=7.97 Hz) , 7.2 (d, 2H, J=8.28 Hz) , 7.31 (d, 2H) , J=8.28 Hz) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.4, 15.3, 28.6, 35.5, 39.6, 61.0, 66.4, 68.9, 80.4, 80.6, 113.0, 115.9, 119.0, 122.0, 129.4, 129.7, 133.2, 137.1, 139.0, 153.1, 158.9, 172.7.
Ejemplo 49. Acido 3-{3- [2- (4- ter- butoxicarbonilaminofenil} etoxijf enil}-2-etoxipropanoico Se disolvió éster etílico del ácido 3-{3-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 48) (0.8 g; 1.74 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) . Se añadió lentamente hidrato de hidróxido de litio disuelto en agua (5 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4.5 horas. Sé añadió más hidrato de hidróxido de litio (0.036 g; 0.87 inmoles} y se continuó la agitación por 2 horas más. Se evaporó cuidadosamente el tetrahidrofurano y se añadió una gran cantidad de agua, el pH se ajustó hasta aproximadamente 12 con hidróxido de sodio (2M) y se extrajo la solución con acetato de etilo. La fase acuosa se enfrió hasta < 10 °C, se acidificó con bisulfato de potasio (1M) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio. La evaporación dio 0.53 g (70.9 % de rendimiento) de ácido 3-{3-[3-}4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxij fenil}-2-etoxipropanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H) , 1.53 (s, 9H, 2.94-3.13 (m, 4H) , 3.39-3.47 (m, 1H) , 3.58-3.66 (m, 1H) , 4.06-4.09 (m, 1H) , 4.13 (t, 2H) , 6.58 (b, 1H) , 6.77-6.85. (m, 3H) , 7.17-7.23 (m, 3H) , 7.26-7.32 (m, 2H) 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 15. 0, 28.4 , 35.2 , 38. 9, 66.9, 68. 8, 79.7, 80. 6, 113.2, 116. 0, 119. 1 , 121 . 9, 129.2 , 129.4, 133.2, 136.8, 138.3, 153.1 , 158 . 9, 174.4 Ej emplo 50. Acido 3-[4- {2- ( 4-ter-butoxicarbonilaminoJ fenil) etoxi} fenilJ-2-etoxi-2-metilpropanoico (a) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxi-3-hidroxi-2-metil propanoico Se mezclaron di-isopropilamina (1.1 ml; 7.78 inmoles) y tetrahidrofurano seco (35 ml) y se enfriaron a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente -butil litio (1.6 M en hexano, 4.7 ml; 7.52 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó por 15 minutos. Se disolvió el ésteer etílico del ácido 2-etoxipropiónico en una pequeña cantidad de tetrahidrofurano seco y se añadió lentamente a la mezcla de LDA. La solución se agitó por 30 minutos a baja temperatura y luego se añadió 4-benciloxibenzaldehído seguido, después de 2 minutos por la adición de solución de cloruro de amonio saturada (20 ml) . La mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con éter y las fases orgánicas se combinaron y lavaron con ácido clorhídrico (0.3 M, 100 ml) y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La purificación del residuo por cromatografía sobre sílica gel utilizando acetato de etilo: tolueno (1:9) con trietilamina (0.1 %) como eluyente dio 1.63 g (68 %) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) 2-etoxi-3-hidroxi-2-metil propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H, 1=7.0 Hz) , 1.26 (t, 3H, 7.1 Hz), 1.41 (s, 3H) , 3.26 (br, 1H) , 3.44-3.60 (m, 2H) , 4.06-4.15 (m, 2H) , 4.77 (s, 1M, 5.07 (s, 2H) , 6.93 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.30 (d, 2H, J=8.8 Hz) , 7.32-7.47 (m, 5H) 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 14.1, 15.6, 17.1, 60.3, 60.8, 69.9, 78.0, 82.9, 114.0, 127.4, 127.8, 128.5, 128.7, 131.5, 137.0, 158.5, 172.4 (b}Se disolvió éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxi-3-hidroxi-2-metil propanoico (0.358 g; 1 mmol) y trietilamina (0.32 ml; 2 mmoles) en diclorometano seco (4 ml) y se enfrió a 0 °C después de lo cual se añadió eterato de borotrifluoruro (0.284 g; 2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó entonces a 0 °C por 2.5 horas y luego se extinguió por adición de bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y diclorometano (10 ml) . La capa acuosa se extrajo tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio.
La evaporación del solvente dio 0.349 g (100 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxi-2- metil propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.19-1.26 (m, 6H, 1.31 (s, 3H, 2.97 (s, 2H) , 3.38-3.53 (m, 2H) , 4.15 (dq, 2H, J=7.1 ) , 5.03 (s, 2H) , 6.87 (d, 2H, J=8. 7 Hz) , 7.12 (d, 2H, 1=8.7 Hz), 7.28-7.45 (m, 5H) 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 14.2, 15.7, 20.3, 44.2, 60.0, 60.8, 70.0, 80.8, 114.3, 127.5, 127.9, 129.5, 128.7, 131.4, 137.2, 157.6, 174.2. (c) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -2-metil propanoico Se hidrógeno el éster etílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-etoxi-2-metil propanoico (0.34 g; 0.99 mmoles) por 18 horas a presión atmosférica en acetato de etilo utilizando Pd/C (0.05 g) como catalizador y luego se filtró a través de HyFlo. El solvente se evaporó y se obtuvo 0.249 g (98 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -2-metil propanoico. 1H-NMR (400 MHz; CDCI3) : d 1.21 (t 3H) , J=7.0 Hz) , 1.23 (t, 3H, J=7.1 Hz), 1.32 (s, 3H) , 2.95 (s, 2H) , 3.38-3.54 (m, 2H) , 4.14 (dq, 2H, J=7.1), 6.70 (d, 2H, 3=8.8 Hz) , 7.04 (d, 9H, J=8.8 Hz) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.2, 15.6, 20.3, 44.2, 60.0, 60.9, 50.5, 114.8, 128.2, 131.5, 154.5, 174.4. (d) Acido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonilaminoJfenil) etoxi}fenilJ-2-etoxi-2-metilpropanoico Se pulverizó hidróxido de sodio (0.105 g; 2.63 mmoles) y se disolvió en DMSO (8 ml) . A 4 ml de esta solución se añadieron 2-[4- (ter-butoxicarbonilamino) fenilJetil-4-metilbencensulfonato (descrito en el Ejemplo 40a) (0.515 g; 1.316 inmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) 2-metil propanoico (0.331 g; 1.316 inmoles) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió el volumen remanente (4 ml) de solución de hidróxido de sodio y agua (1 ml) . La mezcla se mantuvo en reposo durante toda la noche y luego se evaporó. El residuo se redisolvió en diclorometano y agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez más con diclorometano, se acidificó con ácido clorhídrico (1 M) , se extrajo varias veces con acetato de etilo y éter dietílico. Las fases orgánicas se combinaron, secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron. La purificación del producto crudo por cromatografía instantánea y HPLC preparativa dio 0.103 g (17.1 % de rendimiento) de ácido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonilaminojfenil) etoxi}fenilJ-2-etoxi-2-metil-propanoico .
^- M (600 MHz; CDC13) : d 1.24 (t, 3H, J=7.0 Hz), 1.46 (s, 3H) , 1.52 (s, 9H) , 2.36 (s, 2H) , 3.02 (t, 2H, J=6.9 Hz), 4.10 (t, 2H, 1=6.9 Hz) , 6.55 (br, 1H) , 6.79 (d, 2H J=8.6 HZ), 7.08 (d, 2H J=8.6 Hz) , 7.14-7.28 (m, 5H) , 7.29 (br, 1H) . 13C-NMR (75 MHz; CDCI3) : d 15.5, 20.9, 28.3, 35.1, 42.3, 59.5, 68.6, 80.6, 81.0, 114.2, 115.9, 127.5, 129.4, 131.1, 132.9, 136.7, 153.0, 157.3, 176.1.
Ejemplo 51. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}propanoico Se añadió lentamente isocianato de metilo (70 mg; 1.22 mmoles) a una mezcla de trietil amina (180 mg; 1.17 mmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxijfeniljpropanoico (descrito en el Ejemplo 26b) (418 mg; 1.17 mmoles) en diclorometano (5 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente por 2.5 horas el exceso de isocianato de metilo se evaporó al vacío y se añadió agua y diclorometano. Las fases se separaron. Se añadió agua y bisulfato de potasio (1 M) a la fase orgánica. Las fases se separaron, la fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando tolueno: dietiléter (gradiente 4:1 hasta 3:1) como eluyente para dar 229 mg (47 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.2 (t, 3H, J=7.0 Hz) , 1.26 (t, 3H) , 2.87 (d, 3H, J=4.9 Hz) , 2.97-3.01 (m, 2H) , 3.09 (t, 2H, 1=7.0 Hz), 3.35-3.43 ( , 1H) , 3.59-3.68 (m, 1H) , 3.99-4.03 (m, 1H) , 4.16 (t, 2H, J=7.0 Hz) , 4.20 (q, 2H) , .25 (m, INH), 6.84 (dm, 2H, J=8.6 HZ,sin resolver), 7.09 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.18 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.28 (dm, 2H, . J=8.3 Hz,sin resolver). 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.1, 14.9, 27.5, 35.0, 38.3, 60.6, 66.0, 68.4, 80.2,114.2, 121.4, 129.1, 129.6, 130.2, 135.1, 149.6, 155.3, 157.4, 172.4.
Ejemplo 52. Ester etílico del ácido 3-[4-{2- (4-[benciloxicarbonilaminojfenil) etoxi} fenil]- (S) -2-etoxipropanoico Se mezclaron clorhidrato del éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0.6 g; 1.67 mmoles, trietilamina (0.17 g; 1.67 mmoles) y bencilcloroformiato (0.28 g; 1.67 mmoles) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche y luego se evaporó. El residuo se trató con solución de bicarbonato de sodio y éter dietílico. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Conforme al espectro de NMR hubo material inicial remanente. Por lo que el residuo se disolvió en tetrahidrofuraano y se añadió trietilamina y bencilcloroformiato. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente luego se evaporó. El tratamiento descrito anteriormente dio un producto crudo el cual por purificación con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 }m, 50 X 250 mm) utilizando acetonitrilo (70-100 %) en regulador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil dio 0.180 g (22 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-[4-{2- (4-[benciloxicarbonilamino]fenil) etoxi}fenil]- (S) -2-etoxipropanoico .
XH-NMR (600 MHz, CDC13) : d 1.16 (t, 3H) , 1.22 (t 3H) , 7.94 (d, 9H), 3.03 (t, 2H) , 3.32- 3.37 (m, 1H) , 3.57-3.62 (m, 1H), 3.96 (t, 1H) , 4.11 (t, 2H) , 4.16 (q, 2H) , 5.19 (s, 2H, 6.75 (bs, 1H) , 6.8 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.3-7.41 (m, 7H) . 13C_NMR (150 MHz; CDC13) . d 15.3, 15.3, 35.4, 38.7, 61.0, 66.4, 67.2, 68.9, 80.7, 114.6, 119.1, 128.5, 128.6, 128.8, 129.0, 129.8, 130.7, 136.3, 153.9, 157.8, 172.8.
Ejemplo 53. Acido 3-[4-{2- (4-[benciloxicarbonilaminoJ fenil) etoxi}fenilJ- (S) -2-etoxipropanoico Se disolvió el éster etílico del ácido 3-[4-{2- (4-[benciloxicarbonilamino}fenil) etoxi}fenilJ- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 52) (0.16 g; 0.32 mmoles) en tetrahidrofurano y se añadió hidróxido de litio (9 mg; 0.38 mmoles) disuelto en agua (1 ml) . La mezcla que resultó se agitó durante toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico (1M; 1 ml) . Se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo acuoso remanente se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para dar 0.14 g (rendimiento de 92.8 %) de 3-[4-{2- (4-[benciloxicarbonilaminoJ-fenil) etoxi}fenilJ- (S) -2-etoxipropanoico .
XH-NMR (600 MHz; CDCI3) : d 1.16 (s, 3H) , 2.91-3.08 (m, 4H) , 3.38-3.45 (m, 1H) , 3.56- 3.64 (m, 1H) , 4.00-4.05 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 4H) , 5.20 (s, 2H) , 6.81 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H), 7.28-7.42 (m, 7H) . 13C-NMR (150 MHz; CDC13) : d 15.3, 35.4, 38.1, 67.0, 67.3, 68.9, 50.1, 114.7, 119.21 118.5, 128.6, 128.8, 129.0, 129.8, 130.7, 136.3, 153.9, 157.9, 175.5 Ejemplo 54, Acido 3-{4-[2-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxij-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico (a) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxi-3- etoxifenil) -2-etoxiacrílico Ee disolvieron 4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído (7 g; 28.8 mmoles) y cloruro de (1, 2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (13.6 g; 31 mmoles) en isopropanol y la mezcla de reacción se enfrió a -10°C. Se añadió carbonato d epotasio (6 g; 43 mmoles) . La mezcla que resultó se agitó durante toda la noche y la temperatura se mantuvo hasta alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. Se añadió éter dietílico al residuo y la mezcla que resultó se agitó por un rato y luego el material -insoluble se separó por filtración. El filtrado se lavó con solución de bisulfato de portasio y agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Se añadió éter isopropílico al residuo. Precipitó óxido de trifenilfosfina y se separó por filtración y el filtrado se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel utilizando tolueno con acetato de etilo (0.1 %, 3%= como eluyente dio 5.2 g del éster etílico del ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxifenil) -2-etoxiacrílico. Puesto que el producto no fue suficientemente puro se agitó con éter de petróleo, el material insoluble se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 4 g (38 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxifenil) -2-etoxiacrílico .
^-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.33-1.5 (m, 6H) , 3.92 (s, 3H) , 4.03 (q, 2H) , 4.3 (q, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 6.88 (d, 1H) , 6.96 (s, 1H), 7.2 (d, 1H) , 7.27-7.5 ( , 6H) . (b) Ester etílico del ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxifenil) -2-etoxipropanoico se disolvió éster etílico del ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxifenil) -2-etoxiacrílico (5.5 g, 15.4 mmoles) en acetato de etilo y se hidrógeno utilizando Pd/C (al 5 %, seco). La mezcla de reacción se filtró a través de celite. La evaporación del filtrado dio 4 g (97 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxifenil) -2-etoxipropanoico . 1H-NMR (600 MHz; CDC13) : d 1.16 (t 3H) , 1.23 (t, 3H) , 2.9 (m, 2H) , 3.28-3.36 (m, 1H) , 3.55-3.63 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 4.16 (m, 2H) , 5.63 (bs, 1H) , 6.72 (m, 1H) , 6.76-6.85 (m, 2H) . 13C-NMR (150 MHz; CDC13) : d 14.4, 15.3, 39.2, 56.0, 61.0, 66.4, 80.7, 117.4, 114.3, 122.2, 129.3, 144.6, 146.4, 172.8 (c) Ester etílico del ácido 3-{4-[3- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico Se disolvió éster etílico del ácido 3- (4-benciloxi-3-metoxifenil) -2-etoxipropanoico (0.5 g; 1.86 mmoles) en acetonitrilo y se añadió carbonato de potasio (0.53 g; 3.91 inmoles) . Se añadió 2-[4- (ter-butoxicarbonilamino) feniljetil-4-metilbencensulfonato (descrito en el ejemplo 40a) (0.755 g, 1.92 mmoles). La mezcla que resultó se agitó y reflujo durante toda la noche luego se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se trató con hidróxido de sodio (0.5 M) y éter dietílico. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación dio 0.7 g (77.2 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxij-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico .
XH-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H) , 1.27 (t, 3H) , 1.52 (s, 9H), 2.95 (d, 2H) , 3.1 (t, 2H) , 3.3-3.43 (m, 1H) , 3.58-3.7 ( , 1H) , 3.87 (s, 3H) , 3.98 (t, 1H) , 4.13-4.25 (m,4H), 6.48 (bs, 1H) , 6.78-6.87 ( , 3H) , 7.12 (d, 2H) , 7.27-7.35 (m, 2H) (d) Acido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxiJ-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico Se disolvió éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxiJ-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico (0.7 g; 1.34 mmoles) en tetrahidrofurano y agua (1:1), se añadió hidrato de hidróxido de litio (0.09 g; 2.13 inmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió agua y se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo acuoso remanente se extrajo una vez con éter dietílico, se acidificó con bisulfato d epotasio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulafto de magnesio. La evaporación dio 0.5 (76 % de rendimiento) de ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico .
XH-NMR (400 MHz; CD30D) : d 1.12 (t, 3H) , 1.49 (s, 9H) , 2.82-2.89 (m, 1H) , 2.92-3.0 (m, 3H) , 3.31-3.38 (m, 1H) , 3.54-3.63 ( , 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.97-4.02 (m, 1H) , 4.7- 4.13 (m, 2H), 6.74 (m, 2H) , 6.8 (m, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 7.29 (d, 2H) , 8.75 (bs, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CD3OD) : d 14.2, 27.6, 34.9, 38.5, 55.4, 65.9, 70.2, 79.5, 80.1, 113.9, 1 14.0, 118.8, 121.8, 129.1, 130.8, 132.9, 137.6, 147.3, 149.5, 154.3, 174.9.
Ejemplo 55, Acido 3-{3-[2-(4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi]-4-metoxifenil}-2-etoxipropanoico Se sintetizó el ácido 3-{[2- (4-ter-butoxicarbonila inofenil) etoxij-4-metoxifenil}-2-etoxipropanoico desde el 3-benciloxi-4-metoxibenzaldehído conforme al procedimiento descrito en el ejemplo 54.
XH-NMR (400 MHz; CD30D) : d 1.1 (t 3H) , 1.5 (s, 9H) , 2.8-2.88 (m, 1H) , 2.91-3.02 (m, 3H) , 3.32-3.37 (m, 1H) , 3.53-3.61 (m, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 3.95 (m, 1H) , 4.1-4.15 (m, 2H) , 6.77 (m, 1H) , 6.81-6.85 (m, 2H) , 7.19 (d, 2H) , 7.3 (d, 2H), 8.75 (bs, 1H) . 13C-NMR(100 MHz; CD3OD) : d' 14.2, 27.6, 34.9, 38.4, 55.5, 65.9, 70.1, 79.5, 80.0, 112.4, 115.4, 118.8, 122.0, 129.2, 130.4, 132.9, 137.6, 148.2, 148.6, 154.2, 174.8.
Ejemplo 56. Acido (S) -2-etoxi-3-[4-}2-[4- ([{4- (ter-butil) ciclohexil}oxiJcarbonilamino) -feniljetoxi) fenilj propanoico (a) Clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico Se añadió agua (200 ml) a una solución de clorhidrato del éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (15 g; 42 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) . Se añadió hidróxido de. litio (3.4 g; 84 inmoles) disuelto en una pequeña cantidad de agua mientras se agitaba y luego la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante toda la noche. Se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo remanente se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) y se extrajo con acetato de etilo.
La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación dio 6.4 g. de clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico. La fase acuosa, desde la anterior, se neutralizó con hidróxido de sodio hasta pH ~ 5 y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. Este procedimiento dio 1.4 g más del producto deseado. El rendimiento total del clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico fue de 7.8 g (50.8 %) .
^-NMR (500 MHz, CD3OD) : d 1.12 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2.85(dd, J = 14,8 Hz, 1N) , 2.94(t, J = 7 Hz, 2H) , 2.97(dd, J = 14,4.5 Hz, 1H), 3.31-3.37(m, 1H) , 3.56-3.62(m, 1H) , 3.98 (dd, J = 8, 4.5 Hz, 1H) , 4.08(t, J = 7 Hz, 2H) , 6.77(d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.80(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.09(d, J = 8.6 Hz, 2H) y 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H) . 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) : d 15.31, 36.05, 39.37, 67.09, 70.20, 81.49, 115.34(2C), 117.74(2C), 130.76(2C), 130.81. 130.94,131.41(20 , 144.82,159.10,176.35. (b) Acido (S)-2-etoxi-3[4-(2-[4- ([{4- (ter-butil) ciciohexil} oxijcarbonilamino) -feniljetoxi) feniljpropanoico Se mezclaron clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (0.2 g 0.547 mmoles} y bicarbonato de sodio (0.05 g, 0.595 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) , se agitaron a la temperatura ambiente ppr 20 minutos y luego se añadió cloroformiato de 4-ter-butilciclohexilo (0.131 g, 0.599 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió a la reacción un poco más de cloroformiato de 4-ter-butilciclohexilo puesto que la reacción no se había completado conforme al HPLC. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas más y luego se evaporó hasta sequedad. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano:heptano (1:1), seguido por diclorometano, y luego metanol: diclorometano (1:99) como eluyentes dio 0.28 g (93 % de rendimiento) del ácido (S) -2-etoxi-3[4- (2-[4- ([{4- (ter-butil) ciclohexil{oxiJcarbonilamino) -feniljetoxi) feniljpropanoico.
JH-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 0.86 (s, 9H) , 0.99-1.18 (m, 3H),1.10(t, J=7Hz,3H), 1.35 (dd, br, J = 24, 12 Hz, 2H) , 1.83 (d, br, J = 12 Hz, 2H) , 2.08 (d, br, J = 12 Hz, 2H) , 2.83(dd, J =14.5, 8 Hz, 1H) , 2.92-2.98(m, 3H) , 3.29-3.36(m, 1H), 3.53-3.61 (m, 1H, 3.97 (dd, J = 8,4.5 Hz, 1H, 4.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 4.48-4.56(m, 1H) , 6.79(d, J = 8.5 Hz) , 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.17(d, J = 8.5 Hz, 2H) y 7.32(d, J = 8.5 Hz) . 13C-NMR (100 MHz, CD3OD) : d 15.30, 26.63(2C), 28.04(3C), 33.07, 33.60(2C), 36.10, 39.32, 67.13, 69.90, 75.41, 81.30, 115.37(4C), 120.02, 130.34(2C), 130.73, 131.42 (2C), 134.40, 138.57, 155.80, 159.06, 176.05.
Ejemplo 57. Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenoxicarbonilamino) fenilJetoxi}-fenil) propanoico Se disolvió el clorhidrato del éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-aminofenil) etoxij fenil}- (S)- 2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0.55 g; 1.4 inmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) . Se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (0.675 g; 3 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente y continuamente se verificó con HPLC y después de tres días estuvo todo el material inicial consumido. Se añadió agua, se evaporó el tetrahidrofurano y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto crudo con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 µm, 50 x 250 mm) utilizando acetonitrilo (70 %) en regulador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil dio 0.46 g (96.3 % de rendimiento) del éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-{4-[4- (fenoxicarbonilamino) fenil}etoxiJfenil) propanoico. 1H-NMR (300 MHz; CDCl3) : d 1.18 (t, 3H) , 1.24 (s, 9H) , 2.96 (d, 2H), 3.07 (t, 2H) , 3.31 - 3.41 (m, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 3.98 (t, 2H) , 4.10-4.23 (m, 4H) , 6.83 (d,2H), 6.96 (bs, NH) , 7.12-7.31 (m, 9H) , 7.37-7.45 (m, 4H) , 13C_-NMR (75 MHz; CDCI3) : d 15.5, 28.6, 35.4, 36.1, 66.8, 69.0, 80.7, 85.4, 114.7, 119.0, 128.9, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 157.9, 204.0 Ejemplo 58. Ester metílico del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2-metoxietoxi) propanoico (a) 2- (2-metoxietoxi) acetato de bencilo Se disolvieron ácido 2- (2-metoxietoxi) acético (10 g; 75 inmoles) y bromuro de tetrabutilamonio (25.3 g; 75 inmoles) en solución de hidróxido de sodio (2 M; 75 ml; 75 mmoles) . ?e añadió bromuro de bencilo (15.3 g; 89 inmoles) disuelto en diclorometano (150 ml) . La mezcla de reacción se reflujo 4 horas. Después de separación la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía utilizando diclorometano como eluyente dio 17.5 g (94 %) de 2- (2-metoxietoxi) acetato de bencilo. 1H-NMR (500 MHz; CD30D) : d 3.41 (s, 3H) , 3.62 (t 2H) , 3.77 (t, 2H), 4.24 (s, 2H) , 5.23 (s, 2H) , 7.31-7.45 ( , 5H) . (b) Ester bencílico del ácido (Z)-3-[4- (benciloxi) fenilJ-2- (2-metoxietoxi) -2-propenoico Se disolvieron 4- (benciloxi) benzaldehído (3.00 g; 14.0 mmoles} y 2- (2-metoxietoxi) acetato de bencilo (4.23 g; 17.0 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se enfrió a -20 °C. Se añadió ter-butóxido de potasio (1.91 g; 17.0 mmoles) .disuelto en tetrahidrofurano seco (10 ml) y la reacción se agitó durante toda la noche a -20 °C. La reacción se extinguió con ácido acético (0.85 g; 14.0 mmoles). El producto crudo se aisló, se redisolvió en tolueno y se reflujo durante toda la noche con ácido p-toluensulfónico (0.24 g; 1.4 mmoles) en el aparato de Dean-Stark para separar el agua. La solución se enfrió , se lavó con bicarbonato de sodio, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto crudo con HPLC preparativa (Kromasil C8, 10 µm, 50 x 500 mm) utilizando acetonitrilo (50-70%) en regulador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil dio 1.83 g (29 % de rendimiento) de éster bencílico del ácido (Z) -3-[4- (benciioxi) fenilJ-2- (2-metoxietoxi) -2-propenoico.
"H-NMR (500 MHz; CD30D) : d 3.36 (s, 3H) , 3.65-3.72 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 5.30 (s, 2H) , 6.98 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.32-7.50 (m, ÍOH) , 7.81 (d, 2H) . (c) Se hidrgenó el éster bencílico del ácido (Z)-3-[4- (benciloxi) fenilJ-2- (2-metoxietoxi) -2-propenoico (1.75 g; 4.2 mmoles} en metanol (50 ml) a presión atmosférica utilizando Pd/C (5 %) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celite y se evaporó al vacío para dar ácido 3- ( -hidroxifenil) -2- (2-metoxietoxi) propanoico 0.83 g (88 % de rendimiento) .
^- MR (500 MHz; CD30D) : d 2.90-2.97 (m, 1H) , 3.10-3.16 (m, 1H) , 3.42 (s, 3H) , 3.49- 3.52 (m, 1H) , 3.55-3.63 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H) , 4.12 (q, 1H) , 6.74 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) . (d) Ester metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2- (2-metoxietoxi) propanoico Se disolvió el ácido 3- (4-hidroxifenil) -2- (2-metoxi) propanoico (0.80 g, 3.1 inmoles) en metanol saturado de ácido clorhídrico y se reflujo por 2 horas. La mezcla se evaporó al vacío para dar éster metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2- (2-metoxietoxi) propanoico 0.84 g (99 % de rendimiento) . 1H-NMR (500 MHz; CD3OD) : d 2.97-3.02 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 3.50-3.57 (m, 4H) , 3.73 (s, 3H) , 4.08-4.17 ( , 1H) , 6.75 (d, 2H), 7.11 (d, 2H) . (e) Ester metílico del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil]-2- (2-metoxietoxi) propanoico Se mezclaron 2-[4-{ter-butoxicarbonil (metil) amino}fenil]etil-4-metilbencensulfonato (descrito en el Ejemplo 40a) (0.50 g; 1.26 mmoles), éster metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2- (2-metoxietoxi) propanoico (0.32 g; 1.26 inmoles) y carbonato de potasio (0.35 g; 2.64 inmoles) se mezclaron en acetonitrilo (20 ml) y se reflujo durante toda la noche. Se añadió agua, se evaporó el acetonitrilo y el residuo se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto crudo con HPLC preparativa (Kromasil C8, 7 µm, 50 x 500 mm) utilizando acetonitrilo (50-70 %} en regulador de acetato de amonio (pH 7) como fase móvil dio 0.34 g (58 %.) de rendimiento) del éster metílico del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2-metoxietoxi) propanoico.
XH-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.54 (s, 9H) , 2.97-3.02 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.33 (s, 3H) , 3.48-3.55 (m, 4H) , 3.72 (s, 3H) , 4.09-4.17 (m, 3H) , 6.64 (bs, NH) , 6.82 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.32 (d, 2H) . 13C-NMR (125 MHz; CDCI3) : d 14.5, 15.5, 28.6, 35.4, 38.7, 52.1, 59.2, 69.0, 70.3, 72.2, 81.3, 114.6, 119.1, 129.4, 129.7, 130.6, 133.1, 137.1, 153.2, 157.9, 173.0.
E emplo 59. Acido 3-[4-(2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2-metoxietoxi) propanoico Se disolvió éster metílico del áciddo 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil]-2- (2-metoxietoxi) propanoico (descrito en el Ejemplo 58) (0.26 g; 0.55 mmoles! en tetrahidrofurano: agua (1:3, 4 ml) . Se añadió hidróxido de litio (16.0 mg; 0.66 inmoles) disuelto en una pequeña cantidad de agua. La mezcla de reacción se agitó dos horas a la temperatura ambiente y luego se evaporó. El residuo se redisolvió en éter dietílico y ácido clorhídrico (2M) y se extrajo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó para dar 0.235 g (92 % de rendimiento) del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2-metoxietoxi) propanoico.
H-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.46 (s, 9H) , 2.83-3.02 (m, 3H) , 3.27 (s, 3H) , 3.38-3.65 (m, 3H) , 3.99 (q, 1H) , 4.03-4.10 (m, 2H) , 6.75 (d, 2H) , 7.08-7.16 (m, 4H) , 7.26 (bd, 2H) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 28.5, 35.2, 38.4, 58.9, 69.0, 70.2, 71.9, 81.1, 114.6, 119.1, 129.6, 130.6, 133.0, 137.1, 153.2,157.7,174.6.
Ejemplo 60. Ester metílico del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico Se sintetizó el éster metílico del ácido 3-[4-(2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2,2,2-trifluoroetoxi)propanoicco utilizando el mismo método que en el Ejemplo 62 (a) desde éster metílico del ácido 3- (4-hidrofenil} -2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoico y éster ter-butílico del ácido 4- (2-hidroxietil) fenilcarbámico 8descrito en el Ejemplo 38b.
^-N R (300 MHz; CD30D) : d 1.34 (s, 9H) , 2.95-3.12 (m, 4H) , 3.63-3.74 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H) , 3.95-4.04 (m, 1 H) , 4.12 (t 3H), 4.16-4.22 (m, 1H) , 6.59 (bs, NH) , 6.83 (d, 2H), 7.14 (d, 2H) , 7.21 (d, 2H) , 7.32 (t 2H) . 13C-NMR (75 MHz; CD3OD) : d 28.7, 35.42, 38.5, 52.4, 67.9, 68.4, 69.0, 81.7, 114.7, 119.0, 121.9, 125.6, 128.4, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 158.0, 171.5.
Ejemplo 61. Acido 3-[4-(2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoico Se disolvió éster metílico del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenilJ-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico (descrito en el Ejemplo 60) (0.27 g; 0.52 mmoles) en tetrahidrofurano y agua (2:1), se añadió hidróxido de litio (0.015 g; 0.62 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se añadió agua y se evaporó el tetrahidrofurano. El residuo acuoso remanente se extrajo una vez con éter dietílico, se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio. La evaporación dio 0.22 g (85 % de rendimiento) de ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil} etoxi) fenilJ-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) propanoico .
XH-NMR (500 MHz; CD30D) : d 1.47 (s, 3H) , 3.01-3.08 (m, 3H), 3.12-3.17 (m, 1H) , 3.68- 3.78 (m, 1H) , 3.98-4.07 ( , 1H) , 4.23 (q, 1H) , 6.84 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H, 7.22 (d, 2H) , 7.31 (m, 2H) . 13C-NMR (125 MHz; CD3OD) : d 28.7, 35.42, 38.5, 67.9, 68.4, 69.0, 81.7, 114.7, 121.9, 125.6, 128.4, 129.7, 130.6, 133.1, 137.0, 153.1, 158.0, 171.5. 19.0, Ejemplo 62. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilaminoenil) etoxijfenil}propanoico (a) Ester etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropnoico Se disolvieron alcohol 4-aminofenetílico (1.39 g; 10.2 mmoles) y éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (2.42 g; 10.2 inmoles} en diclorometano (35 ml) bajo argón a la temperatura ambiente. Se añadió azodicarbonil dipiperidina (3.85 g; 15.2 inmoles) y después de eso trifenilfosfina (3.20 g; 12.2 inmoles) . Después de agutar a la temperatura ambiente por 1 minuto se añadió diclorometano (30 ml) y después de 21 horas el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (3:2) como eluyente dio 3.12 g (86 % de rendi iento) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico . 1H-NMR (400 NIHZ; CDC13) : d 1.18 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.24 (t, 3H, J=7 Hz), 2.95-3.02 (m, 4H) , 3.31-3.42 (m, 1H) , 3.58-3.67 (m, 3H) , 3.96-4.02 (m, 1H) , 4.10 (t, 2H, J=7 Hz), 4.13 (q, 2H, J=7 Hz) , 6.66 (dm, 2H) J=8.3 Hz, sin resolver), 6.83 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.08 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.16 (dm, 2H, J=8.3 Hz,sin resolver) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.1, 15.0,34.9, 38.4, 60.7, 66.1, 69.0, 80.3, 114.3, 115.2, 127.9, 129.1, 129.7, 130.3, 144.8, 157.6, 172.5. (b) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metanssulfonilaminofenil) etoxijfenil}propanoico Se añadió trietilamina (0.544 g; 2.99 mmoles) y después cloruro de metansulfonilo (0.392 g; 2.99 inmoles) a una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico (0.89 g; 2.49 inmoles) en diclorometano (8.9 ml) a 0 °C. Después de agitar a la temperatura ambiente por 20 horas la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de ácido clorhídrico y hielo. Se añadió diclorometano, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (3:2) como eluyente dio 0.78 g (72 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilaminofenil) etoxij feniljpropanoico. 1H- MR (500 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.25 (t, 3H, J=7 Hz), 2.96-2.99 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, J=7 Hz), 3.34-3.43 (m, 1H) , 3.59-3.66 (m, 1H) 3.98-4.03 (m, 1H) , 4.13-4.22 (m, 4H) , 6.83 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.16 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.22 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.28 (dm, 2H, J=8.5 Hz,sin resolver) . 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.1, 15.0, 35.0, 38.3, 39.0, 60.7, 66.1, 68.3, 80.2, 114.2, 121.2, 129.3, 130.1, 130.3, 135.1, 135.7, 157.4, 172.5.
Ejemplo 63. Acido 2-etoxi-3-{4-[2-(4- etansulfonilaminofenil) etoxijfenil}propanoico Se disolvió el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilaminofenil) etoxiJfenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 62) (0.554 g; 1.27 mmoles) en tetrahidrofurano (5.7 ml) Se disolvió hidrato de hidróxido de litio (0.137 g; 3.26 inmoles) en agua y se añadió en porciones durante 30 minutos a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se guardó en el refrigerador toda la noche. Se evaporó el tetrahidrofurano al vacío. El residuo acuoso se lavó con acetato de etilo, acidificado con ácido clorhídrico (1M) a pH 1-2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (sulfito de sodio) , se filtró y el solvente se evaporó al vacío para dar 0.54 g (100 % de rendimiento) de ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metansulfonilaminofenil) etoxijfenil}propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDCl3) : d 1.17 (t, 3H) , J=7 Hz) , 2.93-3.0 (m, 4H), 3.0-3.09 (m 3H) , .3.37-3.47 (m, 1H) , 3.59-3.68 (m, 1H), 4.03-4-08 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H, J=7 Hz) , 6.82 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.14-7.29 ( , 6H) , 7.40 (s, INH) , 9.02 (bs, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.9, 35.0, 37.8, 39.0, 66.5, 68.3, 79.6, 114.3, 121.2, 128.8, 130.0, 130.3, 135.1, 135.6, 157.4, 176.3.
Ejemplo 64. Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2- (4-[metansulfonil (metil) aminojfenil) etoxi}-fenil] propanoico (a) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2- (4-[metilsulfonilaminojfenil) etoxijfeniljpropanoico Se mezclaron clorhidrato del éster etílico del ácido 3- (4-[2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0.45 g; 1.26 inmoles), diclorometano (10 ml) , cloruro de metansulfonilo (0.216 g; 1.88 inmoles) y trietilamina (0.318 g; 3.14 mmoles) se mezclaron a 0 °C y se agitaron por 3 horas a esa temperatura y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en acetato de etilo (50 ml) . La sal clorhidrato de trietilamina se separó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se redisolvió y extrajo con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó una vez más con agua, se secó con sulfato de sodio y evaporó. La cromatografía con éter dietílico: éter de petróleo (1:3, 1:1, 3:1) como eluyente dio 0.18 g (32.8 % de rendimiento) de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2- (4-[metilsulfonilamino] fenil) etoxi} feniljpropanoico.
^-M (500 MHz; CDC13) : d 1.21 (t, 3H) , 1.28 (t, 3H) , 2.99 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 3.11 (m, 2H) , 3.39 (m, 1H) , 3.64 ( , 1H), 4.01 ( , 1H) , 4.15-4.25 (m, 4H) , 6.84 (d, 2H) , 7.17- 7.23 ( , 4H) , 7.30-7.35 (m, 2H) . (b) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2- (4-[metilsulfonil (metil) aminojfenil) etoxi}fenilj-propanoico Se disolvió éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2- (4-[metilsulfonilamino]fenil) etoxi}feniljpropanoico (0.17 g; 0.39 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) . Se añadió iodometano (0.277 g; 1.95 inmoles) e hidruro de sodio (0.019 g; 0.79 mmoles} y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas y luego se evaporó. El residuo se redisolvió y extrajo con éter dietílico y agua. La fase orgánica se lavó una vez más con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. La cromatografía con acetato de etilo: éter de petróleo (1:1) dio 0.98 g (55 .8 % de rendimiento) de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2-(4-[metilsulfonil (metil) aminoj fenil) etoxi}feniljpropanoico.
XH-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H) , 1.23 (t, 3H) , 2.84 (s, 3H), 2.94 (m, 2H) , 3.08 ( , 2H) , 3.31 (s, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.96 (m, 1H) , 4.10-4.20 ( , 4H), 6.80 (d, 2H), 7.14 (d, 2H) , 7.31 (m, 4H) . 13C-NMR (75.4 MHz; CDCI3) : d 14.1, 15.1, 35.0-35.5 (2C) , 38.0-38.7(90, 60.7, 66.1 68.2, 80.3, 114.2, 126.2, 129.3, 129.8, 130.3, 137.8, 139.6, 157.3, 172.3 Ejemplo 65. Acido 3-(4-{2- [4- (2,4,5-triclorobencensulfonilamino) feniljetoxi} fenil) - (?) -2-etoxipropanoico Se mezclaron clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 inmoles) y bicarbonato de sodio (0.05 g; 0.6 mmoles) en acetonitrilo (10 ml) y se agitó a la temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se enfrió entonces en baño de hielo y se añadió cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo (0.184 g; 0.657 mmoles).
Después de la adición se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 4 horas y luego se evaporó a sequedad. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo' y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano y luego metanol (2 %) en diclorometano como eluyente dio 0.28 g (89 % de rendimiento) de ácido 3-(4-{2-[4- (2, 4, 5-triclorobencensulfonilamino) feniljetoxijfenilj- (S) -2-etoxipropanoico . 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : d 1.21 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2.98 (d, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H) , 3.03( t, J = 6.5 Hz, 2H) , 3.09 (dd, J =14.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.44-3.50(m, 1H) , 3.61-3.67(m, 1H) , 4.08(dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 4.12(t, J = 7 Hz, 2H) , 6.81(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.10(d, J = 5 Hz, 2H) , 7.17(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.21(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.29(s, 1H) , 7.63(s, 1H) y 8.10(s, 1H) . 13C-NMR (125 MHz, CDCI3) : d 15.0, 35.0, 37.7, 66.8, 68.1, 79.7, 114.4(2C), 122.1(2C), 128.8, 129.9, 130.1(2C), 130.5(2C), 132.1, 132.8, 133.0, 133.3, 135.9, 136.7, 138.2, 157.5, 175.
Ejemplo 66. Ester etílico del ácido 3-[4-{2-(4-bencilsulfonilaminofenil) etoxi}fenilJ-2- (S) -etoxipropanoico Se disolvió el clorhidrato del éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4- aminofenil) etoxij fenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 41b) (0.5 g; 1.27 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se añadió trietilamina (0.39 ml; 2.8 mmoles) . La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió cloruro de fenilmetansulfonilo (0.32 g; 1.68 inmoles). La mezcla de reacción se agitó entonces toda la noche y la temperatura se dejó que alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel utilizando acetato de etilo/heptano como eluyente dio 0.245 g (38 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-bencilssulfonilaminofenil) etoxi}fenilJ-2- (S) -etoxipropanoico .
^- MRÍdOO MHz, CDC13) : d 1.15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1. 15 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2.91-2.97(m, 2H) , 3.06 (t. J = 7 Hz, 2H) , 3.32-3.37(m, 1H) , 3.57-3.62(m, 1H) , 3.96(dd, J = 8, 6 Hz, 1H), 4.13-4.17(m, 4H) , 4.29(s, 2H) , 6.82(d, 8.4 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.15(d, J = 9 Hz, 2H) , 7.24-7.26(m, 4H$ y 7.30-7.32 (m, 3H) . 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) : d 14.15, 14.99, 35.03, 35.37, 57.31, 60.74, 66.10, 68.36, 80.27, 114.25(2C), 120.31(2C), 128.51, 128.74(2C), 128.80, 129.35, 130.04(2C), 130.35(2C), 130.78(2C), 135.12, 135.22, 157.43, 172.50.
Ejemplo 67. Acido 3-[4-{2-(4-beneensulfonilaminofenil) etoxi}fenilJ-2- (S) -etoxipropanoico Se disolvió el éster etílico del ácido 3-[4-{2-(4-bencensulfonilaminofenil) etoxi}fenilJ-2- (S) -etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 66) (0.15 g; 0.29 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) . Se añadió hidróxido de litio (0.0084 g; 0.35 mmoles) en agua (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente. Después de 6 horas, la reacción se verificó por TLC (sílica gel, acetato de etilo:heptano (50:50) y no fue completa. Se añadió más hidróxido de litio (aprox. 0.01 g) , la mezcla de reacción se agitó toda la noche y se evaporó el tetrahidrofurano. La solución remanente se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico (1 %) a pH ~ 2 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sñilica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano y luego diclorometano:metanol (98:2) como eluyente dio 0.125 g (88 % de rendimiento) de ácido 3-[4-{2-(4-bencilsulfonilaminofenil) etoxi}fenilJ-2- (S) -etoxipropanoico.
XH- MR (500 MHz, CDC13) : d 1.20 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2.97(dd, J = 14, 8 Hz, 1H) , 3.07(dd, J = 14, 4.5 Hz, 1H) , 3.09(t, J = 7 Hz, 2H) , 3.41-3.47(m, 1H) , 3.60-3.66(m, 1H) , 4.05(dd, J = 8, 4.5 Hz, 1H) , 4.18(t, J = 7 Hz, 2H) , 4.33(s, 2H) , 6.86(d, 1 = 8.5 Hz, 2H) , 6.96(s, 1H) , 7.14(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.27-7.30 (m, 4H) y 7.35-7.37 (m, .3H) . 13C-NMR(125 NHz, CDCI3) : d 14.97, 35.04, 37.83, 57.32, 66.65, 68.36, 79.66, 114.36(2C), 120.31(2C), 128.45, 128.76(2C), 128.83(2C), 130.07(2C), 130.44(2C), 130.81(2C), 135.10, 135.21, 157.57, 175.73.
Ejemplo 68. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-[4-[2- (4-isobutirilaminofenil) etoxijfenil}pro?anoico Se añadió lentamente anhídrido del ácido 2-metilpropanoico (24.15 g; 153 inmoles) a una solución caliente de alcohol 4-aminofenetílico (21 g; 153 inmoles) en acetona (200 ml) . La mezcla de reacción se reflujo por 1 hora y luego se añadió más anhídrido del ácido 2-metilpropanoico (1 g) . el reflujo se continuó por 1.5 horas y luego el solvente se evaporó al vacío. La recristalización del residuo sólido en diclorometano:heptano dio 30.7 g (97 % de rendimiento) de N-[4- (2-hidroxietil) feniljisobutiramida como cristales blancos.
XH-NMR (400 MHz; Acetona -d^i : d 1.20 (d, 6H, J=6.7 Hz) , 2.54-2.64 (m, 1H) , 2.80 (t, 2H, J=7 Hz) , 3.40 (t, 1 OH, J=5.6 Hz), 3.75-3.80 (m, 2H) , 7.13 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.53 (dm 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 8.77 (s br, 1 NH) . (b) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-isobutirilaminofenil) etoxijfenil}propanoico Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 20b) (0.71 g; 2.97 inmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió a una mezcla de N-[4- (2-hidroxietil) feniljisobutiramida (0.5 g; 2.47 mmoles), azodicarbonil dipiperidina (0.75 g; 2.95 mmoles) y trifenilfosfina (0.78 g; 2.97 mmoles) en diclorometano (15 ml) . Después de agitación ala temperatura ambiente toda la noche la mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano : acetato de etilo (gradiente 3:1 hasta 1:1) como eluyente para dar 0.69 g (65 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-isobutirilaminofenil) etoxijfenil}propanoico .
XH NMR (500 MHz; CDC13) : d 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.22 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H),4.11 (t, J=7.1 Hz, 2H) , 3.96 (dd, J=7.4 y 6.0 Hz, 1H) , 3.59 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.04 (t, J=7.1 Hz, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.50 (septupleto, J=6.9 Hz, 1H) , 1.25 (d, J=6.9 Hz, 6H) , 1.22 (t J=7.1 Hz, 3H) , 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 69. Acido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-isobutirilaminofenil}etoxi) fenilJpropanoico Se hidrolizó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-isobutirilaminofenil) etoxiJfenil}propanoico (descrito en el ejemplo 68) utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 para dar ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-isobutirilaminofenil}etoxi) feniljpropanoico. ?ll NMR (300 MHz; CDCI3) : d 7.46 (d, 8.3 Hz, 2H) , 7.37 (s, NH, 1H) , 7.2C (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.79 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 4.11 (m, 2H) , 4.02 (dd, .1=7.6 y 4.6 Hz, 1H) , 3.60 (dq, J=9.3 y 7.0 Hz, 1H) , 3.40 (dq, J=9.3 y 7.0 Hz, 1H, 3.02 (m, 3H) , 2.93 (dd, J=14.1 y 7.7 Hz, 1H), 2.50 ( , 1H) , 1.23 (d, J=6.9 Hz, 6H) , 1.14 (t, J=7.0 az, 3H) . 13C NMR (75 MHz; CDC13) : d 175.5, 175.3, 157.7, 136.4, 134.2, 130.5, 129.5, 128.8, 120.1, 114.4, 79.8, 68.6, 66.7, 37.9, 36.6, 35.2, 19.6, 15.0 Ejemplo 70. Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-{4-[2- (4-isobutirilaminofenil) etoxiJfenil}propanoico (a) Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-{4-[2- (4-isobutirilaminofenil) etoxijfenil}propanoico Se añadió azodicarbonil dipiperidina (0.99 g; 3.93 inmoles) y trifenilfosfina (1.03 g; 3.93 mmoles) a una solución de N-[4- (2-hidroxietil) feniljisobutiramida (descrito en el Ejemplo 68a) (0.79 g; 3.93 mmoles) y éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el ejemplo 40b) (0.78 g; 3.27 mmoles) en diclorometano seco (25 ml) . Después de agitación a la temperatura ambiente toda la noche se añadió más N-[4- (2-hidroxietil) fenilj isobutiramida, azodicarbonil dipiperidina (0.16 g; 0.65 inmoles) y trifenilfosfina (0.17 g; 0.65 mmoles). Después de agitar por 24 horas la mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (2:1) como eluyente dio 1.22 g (87 % de rendimiento) de éster etílico del ácido (S)-2-etoxi-3-{4-[2- (4- isobutirilaminofenil) etoxijfenil}propanoico .
XH-NMR (400 MHz; CDC13) . d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.20-1.26 (m, 9H) , 2.55 (quintupleto, 1H, 1=6.7 Hz) , 2.95-2.98 (m, 2H) , 3.03 (t, 2H, J=7 Hz) , 3.33-3.41 (m, 1H) , 3.57-3.65 (m, 1H) , 3.98-4.02 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H, J=7 Hz) , 4.17 (q, 2H, J=7 Hz), 6.82 (dm, 2H, J=8.6 Hz,sin resolver), 7.15 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.20 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver), 7.53 (dm, 2H, J=8.6 Hz, sin resolver). 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 14.0, 14.9, 19.4, 35.0, 36.1, 38.2, 60.6, 65.9, 68-4, 80.1, 114.1, 120.0, 129.0, 129.1, 130.1, 133.7, 136.6, 157.3, 172.4, 175.6.
Ejemplo 71. Acido {S ) -2-etoxi-3- [4- (2- {4-isobutirialminofenil}etoxi) feniljpropanoico Se hidrolizó éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3-{4-[2- (4-isobutirilaminofenil) etoxiJfenll}propanoico (descrito en el ejemplo 70) utilizando el mismo procedimiento que en el ejemplo 2 para dar ácido (s) -2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilfenil) etoxi] fenil} propanoico. 2H-NMR (500 MHz; CDC1 ) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.70 (d, 6H, J=7.3 Hz), 2.45-2.57 (m, 1H) , 2.91-2.98 (m, 1H) , 3.01-3.10 (m, 1H) , 3.39-3.48 (m, 1H) , 3.56-3.65 (m, 1H) , 4.01- 4.06 (m, 1H) , 4.12 (t, 2H, J=7 Hz) , 6.80 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.14 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.22 (dm 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.31 (bs, INH), 7.47 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver). 13C-NMR (125 MHz; CDCI3) : d 15.0, 19.6, 35.2, 36.6, 37.8, 66.7, 68.6, 79.8, 114.4, 120.0, 128.7, 129.4, 130.4, 134.1, 136.4, 157.7, 174.6, 175.3.
Ejemplo 72. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4-isobutiril-N-metilamino) fenilJetoxi}fenil) -propanoico Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilaminofenilaminofenil) etoxiJfenil}propanoico (descrito en el ejemplo 99) (0.477 mg; 1.28 inmoles) en una solución de anhídrido isobutírico (2 ml) y piridina (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó por 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió tolueno y se evaporó al vacío. La purificación del producto crudo por cromatografía sobre silica gel utilizando heptano: acetato de etilo (1:1) como eluyente dio 0.44 g (78 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-[2- (4- (isobutiril.N-metilamino) feniljetoxi}fenil)propanoicco. 1H NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.12 (d, J=8.2 Hz, 2H) , 6.82 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 4.17 (m, 4H) , 3.97 (dd, J=7.1 y 6.1 Hz, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 3.11 (t, J=7.1 Hz,.2H), 2.95 (m, 2H) , 2.52 (septupleto, J=6.7 Hz, 1H) , 1.23 (t, J=7.1 Hz 3H, 1.16 (t, J=6.9 Hz, 3H, 1.03 (d, J=6.7 Hz, 6H) .
Ejemplo 73. Acido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (isobutitil-N-metilamino) feniljetoxi}fenil) -propanoico Se añadió hidrato de hidróxido de litio (62 mg; 1.48 mmoles) disuelto en agua (2 ml) a una solución de 2-etoxi-3- (4-{2-[4-isobutiril-N-metilamino) fenil] etoxi} fenil) -propanoico (descrito en el ejemplo 72) (435 mg; 0.98 inmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 4. se evaporó el tetrahidrofurano al vacío, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 ml) . La fase orgánica se secó (sulfato de sodio) y el solvente se evaporó al vacío para dar 398 mg (rendimiento de 98 %) de ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (isobutiril-N-metilamino) fenil] etoxi}fenil) propanoico. 1H-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.02 (d, 61.1, J=6.6 Hz) , 1.16 (t, 3H, J=7 Hz), 7,49 (quinteto, 1H, J=6.6 Hz) , 2.84-3.15 (m, 4H) , 3.22 (s, 3H} , 3.29-3.46 (m, 1H) , 3.52-3.69 (m, 1H) , 3.94-4.06 (m, 1H) , 4.17 (t, 2H, J=6.6 Hz) , 6.82 (dm, 2H, J=8.4 Hz, sin resolver), 7.05-7.22 (m, 4H) . 7.33 (dm, 2H, J=8 Hz, sin resolver) . 13C-NNM (75 MHz, CDCI3) : d 15.1, 19.6, 31.0, 35.3, 37.6, 38.0, 66.6, 68.2, 79.8, 114.4, 127.2, 129.3, 130.4, 130.5, 138.3, 142.4, 157.5, 175.3, 178.0.
Ejemplo 74. Se mezclaron clorhidrato del ácido 3-{4- [2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 mmoles) y bicarbonato de sodio (0.05 g; 0.6 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitaron a la temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió cloruro de 2,2-difenilacetilo (0.151 g; 0.656 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 2 horas y luego se evaporó a sequedad. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano como eluyente dio el producto crudo y la purificación adicional por cromatografía de columna de sílica geel utilizando diclorometano con metanol (0.5 - 10 %) como eluyente dio 0.18 g (63 % de rendimiento) de ácido (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4- (2,2-difenilacetilamino) fenil}etoxi) feniljpropanoico.
XH-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : d 0.99(t, J = 7 Hz, 3H ), 2.72 (dd, J = 14.3, 8 Hz, 1H) , 2.86(dd, J = 14.3, 4.5 Hz, 1H) , 2.93(t, J = 6.8 Hz, 2H, 3.19-3.25 (m, 1H) , 3.48-3.54(m, 1H), 3.83(dd, J = 8, 4.5 Hz, 1H) , 4.08(t, J = 6.8 Hz, 2H) , 5.17(s, 1H) , 6.78(d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.10(d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.21-7.25(m, 4H) , 7.30-7.36(m, 5H) , 7.54(d, J = 8.3 Hz, 2H) y 10.42{s, 1H) . 13C_NMR (125 MHz, DMSO-d6) : d 15.23, 34.59, 37.95, 57.42, 64.65, 68.22, 80.32, 114.14(2C), 119.43(2C), 126.96(2C), 128.5K4C), 128.71(4C), 129.34(2C), 130.32 (2C), 130.48, 133.62, 137.54, 140.20(2C), 156.97, 169.89, 174.2 (encontrado por GHMBC) .
Ejemplo 75. Acido 3-{4-[2-{4-(4-[ter-butiljbenzoil) aminofenil}etoxi]fenil}-2- (S) -etoxipropanoico ?e disolvió clorhidrato del ácido 3-{4-[2- (4-aminofénil) etoxijfenil}- (?) -2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 inmoles} en tetrahidrofurano (5 ml9. ?e añadió bicarbonato de sodio (0.053 g; 0.631 inmoles) y la mezcla se agitó por un tiempo. Se añadió cloruro de 4-ter-butilbenzoilo (0.118 g; 0.6 inmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se evaporó a sequedad. Se añadió diclorometano y agua al residuo y se separaron las fases. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evpaoró. La cromatografía del residuo sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano: heptano (1:1), diclorometano y finalmente metanol: diclorometano (1:99) como eluyentes dio 0.238 g (89 % de rendimiento) de ácido 3-{4-[2-{4- (4-[ter-butiljbenzoil) aminofenil}etoxiJfenil}-2- (S) -etoxipropanoico. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) : d 1.11 (t, l=7Hz, 3H, 1.35 (s, 9H),2.85(dd, J= 14, 8 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H) , 3.04 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.30-3.37 (m, 1H, 3.54-3.61 (m, 1H) , 3.98 (dd, J = 8,5 Hz, 1H) , 4.15(t, J=7 Hz, 2H),6.81(d, J= 8.3 Hz, 2H) , 7.14(d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.29(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H) y 7.86(d, j = 8.8 Hz, 2H) . 13C-NMR (150 MHz, CD3OD) : d 15.31, 31.56(3C), 35.80, 36.23, 39.32, 67.12, 69.79, 81.29, 115.37(2C), 122.4 (2C), 116.51(2C), 128.48(2C), 130.34(2C), 130.76, 131.43(2C), 133.31, 136.24, 138.15, 156.51, 159.06, 168.72, 176.04.
Ejemplo 76, Acido 3-{4-[2-{4-(4-[ter-butiljbenzoil) aminofenil}etoxiJ-fenil}-2- (?) -etoxipropanoico Se disolvió clorhidrato del ácido 3-{4-[2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (?) -2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 56 a) (0.2 g; 0.547 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml9. se añadió bicarbonato de sodio (0.053 g; 0.631 mmoles) y la mezcla se agitó por un tiempo. ?e añadió cloruro de 4-ter-butilbenzoilo (0.118 g; 0.6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se evaporó a sequedad. ?e añadieron diclorometano y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano:heptano (1:1), luego diclorometano y finalmente metanol: diclorometano (1:99) como eluyentes dio 0.238 g (89 % de rendimiento) de ácido 3-{4-[2-{4- (4-[ter-butiljbenzoil) aminofenil}etoxiJ'fenil}-2- (S) -etoxipropanoico. 1H-NMR(400 MHz, CD3OD) : 5 1.11 (t, J=7Hz, 3H) , 1.35 (s, 9H),2.85(dd, J= 14,8 Hz, 1H) , 2.96 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H) , 3.04(t, J = 7 Hz, 2H) , 3.30-3.37(H, 1H, .3.54-3.61 (m, 1H) , 3.98(dd, J = 8, 5 Hz, 1H) , 4.15(t J = 7 Hz, 2H) , 6.81(d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.29(d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.54(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.60(d, J = 8.3 Hz, 2H) y 7.86(d, J = 8.8 Hz, 2H) . 13C-NMR (150 MHz, CD3OD) : d 15.31, 31.56(3C), 35.80, 36.23, 39.32, 67.12, 69.79, 81.29, 115.37(2C), 127.4 (2C), 126.51 £2C), 128.48(2C), 130.34(2C), 0 130.76, 131.43(2C), 133.31, 136.24, 138.15, 156.51, 159.06, 168.72, 176.04.
Ejemplo 77. Ester etílico del ácido 2- (S) -etoxi-3- (4- {2-[4- (formilamino) feniljetoxi}-fenil) propanoico Se disolvió ácido fórmico (0.585 g; 1.27 mmoles) en diclorometano (2 ml) . Se añadió imidazol (0.0874 g; 1.27 mmoles) en la solución, seguido por adición de trietilam na (0.353 ml, 2.54 mmoles). La mezcla se agitó por un tiempo y luego se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0.161 g; 1.27 mmoles) en diclorometano (2 ml) . La mezcla resultante se agitó por 30 minutos. Se añadió una mezcla de clorhidrato del éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 41b) (0.5 g, 1.27 inmoles) y trietilamina (0.176 ml; 1.27 inmoles) en diclorometano (3 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando heptano, luego acetato de etilo/heptano (5 %), seguido por acetato de etilo/heptano (10 %) y luego acetato de etilo/heptano (25 %) como eluyentes dio 0.230 g (47 % de rendimiento} de éster etílico del ácido 2- (S) -etoxi-3- (4-{2-[4- (formilamino) fenilJetoxi}-fenil) propanoico. 1H-NMR (600 MHz, CDC13, tautómeros}: d 1.14(t, J = 7 Hz, 3H) , 1.21 (t, con pequeñas rupturas, J = 7 Hz, 3H) , 2.90-2.97(m, 2H) , 3.01-3.05 (m, 2H) , 3.32-3.37(m, 1H, 3.56-3.61 (m, 1H) , 3.96(dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H) , 4.09-4.09-4.17 ( , 4H) , 6.79(d, d, J = 8.7, 8.7 Hz, 2H) , 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12(d, d, J = 8.7, 8.4 Hz, 1H) , J = 7.22(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.84 y 8.30(s, s, 1H) , 8.41 y 8.65(d, d, J = 11.1 Hz, 11.5 Hz, 1H) . 13 C-NMR (125 MHz, CDCI3, tautómeros :d 14.09, 14.95, 34.98(35.09), 60.72, 66.07, 68.29(68.44), 80.20, 114.23(2C), 118.93(129.95,20, 129.12(129.22), 129.39, 130.12(130.28), 2C) , 130.26 (2C) , 134.56(135.10), 135.44, 157.36(157.41), 159.27(162.63), 172.54.
Ej emplo 78. Acido (S)-2-etoxi-3-(4-{[4- (formilamino) fenetiljoxi}fenil) propanoico Se mezcló clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 56a) (0.115 g, 0.314 inmoles) en tetrahidrofurano (3 ml) con una mezcla de ácido fórmico (0.5 ml) y anhídrido acético (0.3 ml) . La mezcla que resultó se agitó a la temperatura ambiente toda la noche. Se evaporó el tetrahidrofurano. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano, luego metanol/diclorometano (1 _) seguido por metanol/diclorometano (2 % ) como eluyentes dio 0.07 g (62 % de rendimiento) de ácido (S) -2-etoxi-3- (4-{[4- (formilamino) feneetiljoxi} fenil ) propanoico .
Ejemplo 79. Ester metílico del ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil) etoxiJbencil}butanoico (a) Ester metílico del ácido 2- (4-hidroxibencil) butanoico Se reflujo 24 horas el ácido 2-[(4-hidroxifenil)metilenJbutanoico (10.48 g; 54.5 inmoles) en una solución de ácido sulfúrico (1 %) en metanol (150 ml) . el solvente se evaporó y se añadió agua (100 ml) . La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y el solvente se evaporó al vacío. El producto crudo (9 g. 43.6 mmoles) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación e identificación adicionales.
Se hidrógeno en metanol utilizando paladio sobre carbón (5 %, 3 g) como catalizador. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente se evaporó. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando dicíorometaño:metanol (gradiente 0.5 - 100 % de metanol) como eluyente dio 6.8 g (durante las dos etapas, 60 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 2- (4-hidroxibencil) -butanoico.
XH7NMR (400 MHz; CDC13) : d 0.91(4 3H, J=7.7 Hz), 1.55-1.84 (m, 2H) , 2.57 (m, 1H) , 2.68 (dd, 1H, J=6.2 Hz y 6.6 Hz),. 2.82 (dd, 1H, J=6.2 Hz y 6.6 Hz) , 3.61 (s, 3H) , 5.58 (s, 10H) , 6.71 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 6.99 (d, 2H, J=8.4 Hz) . 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 11.73, 25.09, 37.31, 49.57, 51.47, 115.22, 115.22, 129.87, 129.87, 131.26, 154.21, 176.55. (b) Ester metílico del ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil) etoxiJbencil}butanoico Se disolvió 2- (4-fenilsulfanilfenil) etanol (0.5 g; 2.17 mmoles), azodicarbonil dipiperidina (0.66 g, 2.6 inmoles) y trifenilfosfina (0.68 g, 2.6 mmoles) en diclorometano (20 ml) a la temperatura ambiente. Después de agitación por 10 minutos se añadió éster metílico del ácido 2- (4-hidroxibencil) butanoico (0.54 g, 2.6 mmoles) disuelto en diclorometano (5 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente toda la noche se añadieron más azodicarbonil dipiperidina (0.33 g) y más trifenilfosfina (0.34 g) . El material sólido se separó por filtración después de dos horas y el filtrado se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano :acetato de etilo (5:1) como eluyente dio 0.638 g (70 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 2-{4-[2- (4-fenilsulfanilfenil) etoxiJbenccil}butanoico 1H NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.33-7.20. ( , 9H) , 7.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.13 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H) , 3.05 (t, J=7.0, 2H) 2.86, (dd, J=13.7 y 8.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J=13.7 y 6.5 Hz, 1H) , 2.54 (m, 1H) , 1.59 (m, 2H, 0.90 (t, J=7.3 Hz, 3H) .
Ej emplo 80. Acido 2-{4-[2- ( 4-fenilsulfanilfenil) etoxi Jbencil}butanoico Se añadió lentamente hidróxido de sodio (3 ml, 1M) a una solución de éster metílico del ácido 2-{4-[2-(4-fenilsulfanilfenil) etoxijbencil} butanoico (descrito en el ejemplo 79) (0.59 g, 1.4 mmoles) en dioxano (12 ml) . la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 12 horas, luego a 50 °C por 4 horas. ?e añadió hidróxido de litio (50 mg) y la mezcla se agitó a 70 °C por 24 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (6 M) , se añadió agua (20 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml) , se lavó con agua (25 ml), se secó (sulfato de sodio) y el solvente se evaporó al vacío para dar 0.53 g (93 % de rendimiento) del producto deseado.
XH NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.34-7.28 (m, 7H) , 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.10 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.82 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 4.15 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 3.08 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 7.93 (dd, J=13.9 y 7.7 Hz, 1H) , 2.72 (dd, J=13.9 y 7.0 Hz, 1H) , 2.58 (m, 1H), 1.63 (m, 2H) , 0.97 (t, J=7.3 Hz, 3H) . 13C NMR (100 MHz; CDC13) : d 181.3, 157.3, 137.7, 136.3, 133.2, 131.6, 131.3, 130.5, 129.9, 129.8, 129.1, 126.8, 114.5, 68.3, 49.0, 36.9, 35.4, 24.7, 11.6.
Ejemplo 81. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-meti1sulfani1feni1) etoxijfeni1}propanoico ?e hizo reaccionar 2- (4-metilsulfanilfenil) etanol con éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (descrito en el ejemplo 20b) utilizando el mismo método que en el Ejemplo 38 (c) para dar éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilsulfanilfenil) etoxij-fenil}propanoico XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H) , 1.24 (t, 3H) , 2.49 (s, 3H) , 2.94-2.97 (m, 2H) , 3.05 (t 2H) , 3.32-3.40 (m, 1H), 3.57-3.65 ( , 1H) , 3.95-3.99 (m, 1H) , 4.11-4.21 (t+q, 4H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H) , 7.2-7.28 ( , 4H) .
Ejemplo 82. Acido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil) etoxijfenil}propanoico ?e hidrolizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil) etoxijfenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 81} utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 pero con dioxano en vez de tetrahidrofurano para dar ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilsulfanilfenil) etoxijfenil} propanoico .
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.19 (t, 3H) , 2.49 (5, 3H) , 2.92-2.99 (dd, 1H) 3.03-3.11 (dd+t, 3H) , 3.41-3.50 (m, 1H) , 3.59-3.65 (m, 1H) , 4.04-4.07 (dd, 1H) , 4.14 (t, 2H) , 6.83 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.20-7.28 (m, 4H) . 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 16.1, 17.3, 36.4, 38.8, 68.0, 69.6, 80.9, 115.5, 128.2, 129.7, 130.6, 131.6, 136.4, 137.3, 158.8, 175.9.
Ejemplo 83. Ester metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil) etoxijfenil}-2-fenoxipropanoico (a) Ester metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-fenoxxipropanoico Se hizo reaccionar éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-hidroxipropanoico con fenol utilizando el mismo método que en el ejemplo 38 (c) para dar éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-fenoxipropanoico. 1H-NMR (400 MHz- CDC13) : d 3.21 ( , 2H) , 3.70 (s, 3H, 4.80 (dd, 1H, J=5.4 Hz; 7.31 Hz) , 5.31 (s, 2H) , 6.86 (dm, 2H, J=7.8 Hz, sin resolver), 6.96 ( , 3H) , 7.25 (m, 4H) , 7.38 (m, 5H) . (b) Ester metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-fenoxipropanoico Se hidrogenó éster metílico del ácido 3- (4-benciloxifenil) -2-fenoxipropanoico (0.47 g; 1.3 mmoles) en acetato de etilo (20 ml) utilizando Pd/C (18 mg) como catalizador a presión atmosférica y temperatura ambiente por 23 horas, Como la reacción fue muy lenta, eel catalizador se cambió a hidróxido de paladio, se añadió etanol (95 %, 10 ml) y la presión se aumentó a 4 bares. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío para dar 0.34 g (95 % de rendimiento) de éster metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-fenoxipropanoico. 1H-NMR (400 MHz; CDC13) : .d 3.19 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 4.79 (dd, 1H, J=5.4 Hz; 7.3 Hz) , 6.76 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 6.85 (dd, 2H, J=l 0 Hz; 8.8 Hz) , 6.97 (m, 1H), 7.16 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver) ,' 7.27 (m, 2H) . (c) Ester metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil) etoxijfenil}-2-fenoxipropanoico Se hizo reaccionar éster metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-fenoxipropanoico con 2- (4-metilsulfanilfenil) etanol utilizando los mismos métodos que en el Ejemplo 38 (c) para dar éster metílico del ácido 3-{4- [2- (4-metilsulfanilfenil) etoxijfenil}-2-fenoxi-propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 2.50 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, J=7.0 Hz), 3.22 (m, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 4.16 (t, 2H, J=7.0 Hz), 4.81 (dd, 1H, J=5.2 Hz; 7.5 Hz), 6.87 (m, 4H) , 6.99 (t, 1H, J=7.5 Hz), 7.26 (m, 8H) .
Ejemplo 84. Acido 3-{4-[2- (4-metilsulfanilfenil) etoxijfenil}-2-fenoxipropanoico Se hidrolizó éster metílico del ácido 3-{4-[2-(4-metilsulfanilfenil) etoxi]fenil}-2-fenoxipropanoico (descrito en el ejemplo 83) utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 para dar ácido 3-{4-[2- ( 4-met ilsulf anil-f enil) etoxijf enil}-2-f enoxipropanoico . 1H- MR (400 MHz; CDC13) : d 2.50 (s, 3H) , 3.07 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.26 (d, 2H, J=6.4 Hz) , 4.15 (t, 2H, J=6.8 Hz) , 4.84 £t, 1H, J=5.4 Hz) , 6.88 (m, 4H) , 7.05 (dt, 1H, J=1.0 Hz; 7.3 Hz}, 7.27 (m, 8H) . 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 17.3, 36.3, 39.1, 69.7, 78.7, 115.7, 116.5, 123.2, 128-2, 129.3, 130.6, 130.8, 131.7, 136.4, 137.4, 158.6, 160.0, 177.9.
Ejemplo 85. Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfanil) feniljetoxi}fenil) propanoico Se disolvió 2-[4-fenilsulfanil) fenil]-l-etanol (1.22 g; 5.12 mmoles) , trifenilfosfina (2 g; 7.6 mmoles) y 1,1'-(azodicarbonil) dipiperidina en diclorometano (15 ml) . Después de 10 minutos se añadió una solución de ácido (S)-2-etoxi-3- (4-hidroxifenil)propanoico (descrito en el ejemplo 40b) en diclorometano (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. El material sólido se separó del filtrado y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel utilizando acetato de etilo: éter de petróleo (40-60%), (1:99, 5:95 y 10:90) dio 1.24 g (47 % de rendimiento) de éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4-(fenilsulfanil) fenilfjetoxi} fenil) propanoico.
XH-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.21 (t, 3H) , 1.28 (t, 3H) , 3.00 ( , 2H, 3.11 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3, .65 (m, 1H) , 4.01 (m, 1H), 4.16-4.24 ( , 4H) , 6.86 (d, 2H) , 7.19 (d, 2H} , 7.26- 7.38 (m, 9H) .
Ejemplo 86. Acido (S)-2-etoxi- 3- (4- {2- [4- (fenil sulfanil) feniljetoxi}fenil)propanoico Se disolvió éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilssulfanil) feniljetoxi} fenil) propanoico (descrito en el ejemplo 85) (0.55 g; 1.22 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua ( 5 ml) . se añdió hidróxido de litio (0.035 g; 1.46 mmoles} y la solución se agitó a la temperatura ambiente 24 horas. Se añadió ácido clorhídrico en solución acuosa a la solución hasta pH = 1. El solvente se evaporó y el residuo se redisolvió en agua y éter dietílico. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó una vez con agua y se secó con sulfato de sodio. El solvente se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel utilizando éter: etanol (95:5) como eluyente dio 0.40 g (78 % de rendimiento) de ácido (?) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfanil) feniljetoxi} fenil) propanoico. 1H-N R, (400 MHz; CDC13) : d 1.18 (t, 3H) , 2.97 (m, 1H) , 3.07 (m, 3H), 3.42 (m, 1H) , 3.63 d (m, 1H) , 4.04 (m, 1H) , 4,15 (m, 2), 6.83 (d, 2H, 7.17 (d, 2H) , 7.20-7.26 ( , 3H) , 7.26-7.35 (m, 6H) .
Ejemplo 87. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilfenil) etoxijfenil}propanoico Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (0.73 g; 4.20 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilsulfanilfenil) etoxiJfenil}propanoico (descrito en el ejemplo 81) (0.65 g; 1.68 mmoles) en diclorometano (20 ml) a 0 °C. Después de agitación a temperatura ambiente por 3 horas, se añadió agua (20 ml) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio , se secó (sulfato de sodio) se filtró y el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (1:1) como eluyente dio 0.399 g (56 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilfenil) etoxij fenil} propanoico ligeramente contaminado por ácido 3-cloroperoxibenzoico.
XH NMR (600 MHz; CDC13) : d 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H, 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H) , 6.80 (d, 1=8.7 Hz, 2H), 4.19 (4 J=6.5 Hz, 2H) , 4.17 (m, 2H) , 3.96 (dd, J=7.4 y 5.8 Hz, 1H) , 3.60 (m, 1H) , 3.34 (m, 1H) , 3.17 (t, J=6.5, 2H) , 3.05 (s, 3H) , 2.95 (m, 2H) , 1.23 (t, J=7.1, 3H) , 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H) .
Ej emplo 88. Acido 2-etoxi-3-{4-[2-(4-metansulfonilfenil} etoxijfenil} propanoico Se disolvió hidrato de hidróxido de litio (57 mg; 1.37 mmoles) en agua (2 ml) se añadió a una solución de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilfenil) etoxijfenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 87) (3384 mg; 0.91 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) . Después de agitar a la temperatura ambiente por 2 horas se añadió más hidrato de hidróxido de litio (30 mg) disuelto en agua (1 ml) . la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 4 horas más. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 4. se evaporó el tetrahidrofurano al vacío, se añadió agua (5 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (10 ml) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) y el solvente se evaporó al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo: ácido acético (10:10:1) como eluyente dio 0.307 g (rendimiento de 86 %) de ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilfenil) etoxijfenil} propanoico como un aceite amarillo pálido que cristaliza cuando se seca al vacío.
XH-NMR (300 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H, J=7 Hz) , 2.87-3.10 (m, 5H) , 3.16 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 3.36-3.48 (m, 1H) , 3.53-3.66 (m, 1H) , 3.98-4.07 (m, 1H) , 4.18 (t, 2H, J=6.4 Hz), 6.75- 6.85 (m, 2H) , 7.10-7.20 ( , 2H, 7.46-7.55 (m, 2H) , 7.86-7.96 (m, 2H) . 13C-NMR (75 MHz; CDC13) : d 11.4, 35.7, 37.8, 44.6, 66.7, 67.6, 79.8, 114.4, 127.5, 129.0, 129.1, 130.0, 130,6, 145.2, 157.4, 175.4.
Ejemplo 89. Ester etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfonil) fenil]etoxi}feniljpropanoico Se disolvió éster etílico del ácido (?) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfanil) fenilJetoxi}fenilJpropanoico (descrito en el Ejemplo 85) (0.6 g; 1.33 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) y se añadió ácido 3-cloroperbenzoico. La solución se agitó 2 horas a 60 °C. Se distribuyó entre agua y éter dietílico. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se secó con sulfato de sodio y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo, gradiente de elusión con éster dietílico: éter de petróleo (40-60°C) 33:67, 50:50 y 67:33 dio 0.31 g (38% de rendimiento) de éster etílico del ácido (?) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfonil) fenilj-etoxi}fenil) propanoico .
Ejemplo 90, Acido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- {fenilsulfonil) feniljetoxi}fenil) propanoico Se disolvieron (?) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfonil) fenilj etoxi} fenil) propanoico (descrito en el Ejemplo 89) (0.34 g; 0.70 mmoles) en THF (5 ml) y agua (5 ml) . Se añadió hidróxido de litio a la solución (0.022 g; 0.092 inmoles) y la solución se agitó toda la noche a la temperatura ambiente. ?e añadió ácido clorhídrico en solución acuosa hasta pH = 3-4. El solvente se evaporó hasta un volumen pequeño. El producto remanente se distribuyó entre agua y éter dietílico. La capa de agua se extrajo una vez con éter dietílico. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y el solvente se evaporó. La cromatografía del producto crudo, gradiente1 de elusión (99:1, 95:5 y 90:10). El producto se aisló como un aceite viscoso. El aceite se disolvió en agua y acetonitrilo y se congeló por nitrógeno líquido. La liofilización por 24 horas dio 0.18 g (56 % de rendimiento) de ácido (?)-2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfonil) feniljetoxi}fenil) propanoico. 1H-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.07 (t, 3H) , 2.83-2.95 (m, 1H) , 7.95-3.10 (m, 3H) , 3.30- 3.4 (m, 1H) , 3.44-3.58 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 1H) , 4.02-4.13 (m, 2H) , 6.72 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 7.37 (d, 2H) , 7.43-7.56 (m, 3H) , 7.85 (d, 2H), 7.92 (d, 2H) .
IH-NMR (500 MHz; CDC13) : ? 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.93 (m, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 3.37, (m, 1H) , 3.67 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 4.14-4.72 (m, 4H) , 6.76 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H), 7.42 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.56-7.62 (m, 1H) , 7.91 (d, 2H) , 7.97 (d, 2H) .
Ejemplo 91. Ester etílico del ácido 3-{4-[2- (4-ter-butilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico Se añadió lentamente isocianato de ter-butilo (0.14 g; 1.4 mmoles} a una solución de éster etílico del ' ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxiJfenil}propanoico (descrito en el Ejemplo 26b) (0.5 g; 1.4 mmoles) en tolueno (5 ml) y después la mezcla de reacción se agitó toda la noche. La mezcla cruda se purificó por cromatografía sobre sílica gel utilizando acetato de etilo:heptano (gradiente 1.25-80 % de acetato de etilo) como eluyente para dar 0.13 g (rendimiento de 20 % ) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-ter-butilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico.
XH-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.20 (t, 3H, J=7 Hz), 1.38 (s, 9H) , 2.92-2.99 (m, 2H) , 3.05 (t, 2H, J=7 Hz), 3.31-3.38 (m, 1H) , 3.55-3.64 (m, 1H) , 3.94-3.99 (m, 1H) , 4.0 (t, 2H, J=7 Hz) , 4.16 (q, 2H, J=7 Hz) , 5.10 (bs, NH) , 6.80 (dm, 2H, 5=8.5 Hz, sin resolver), 7.05 (dm, 2H, 3=8.5 Hz, sin resolver), 7.14 (dm, 2H, 1=8.5 Hz, sin resolver), 7.25 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.9, 35.0, 37.8, 66.6, 67.9, 79.6, 114.2, 115.3, 191-9, 124.2, 129.0, 129-8, 130.4, 138.3, 140.9, 147.7, 150.8, 157.4, 176.3.
Ejemplo 92, Acido 3-{4-[2-(4-ter-butilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico ?e hidrolizó 3-{4-[2- (4-ter-butilcarbamoiloxifenil) etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 91) utilizando el mismo método que en el ejemplo 2 para dar ácido 3-{4-[2- (4-ter-butilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}-2- etoxipropanoico .
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.32 (s, 9H) , 2.90-2.97 (m, 2H) , 3.01 (t, 2H, J=7 Hz), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.53-3.65 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 4.10 (4 2H, J=7 Hz), 6.79 (dm, 2H, 1=8.5 Hz, sin resolver), 6.81 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver), 7.11-7.16 (m, 4H) .
Ejemplo 93. Ester etílico del ácido 3-{4-[2- (4-bencilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}-2-etoxi-propanoico Se disolvió éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxi} fenil}propanoico (descrito en el ejemplo 26b) (0.36g; 1.0 mmoles) en diclorometano seco (25 ml) y se añadió isocianato de bencilo (0.20 g; 0.185 ml) se siguió con la adición de trietilamina (0.22 ml; 1.5 inmoles) . La solución se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas. La fase de diclorometano se lavó con ácido diluido, bicarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar 0.4 g (81 de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-bencilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico. El material crudo se purificó sobre HPLC preparativa en fase inversa utilizando un gradiente de acetonitrilo-agua-acetato de amonio como fase móvil. Las fracciones que contenían el producto crudo se conjuntaron y el acetonitrilo se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó para dar 0.23 g (48 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-bencilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico puro.
XH-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H, J=7 Hz) , 1.20 (t, 3H, J=7 Hz), 1.38 (s, 9H) , 2.92-2.99 (m, 2H),3.05 (t, 2H, J=7 Hz), 3.31-3.38 (m, 1H) , 3.55-3.64 (m, 1H) , 3.94-3.99 (t, 1H) , 4.0 (t, 2H, J=7 Hz) , 4.16 (q, 2H, J=7 Hz),5.10 (bs, NH) , 6.80 (dm, 2H, 5=8.5 Hz, sin resolver), 7.05 (dm, 2H, 3=8.5 Hz, sin resolver), 7.14 (dm, 2H, 1=8.5 Hz, sin resolver), 7.25 (dm, 2H, J=8.5 Hz, sin resolver). 13C-NMR (125 MHz; CDC13) : d 14.9, 35.0, 37.8, 66.6, 67.9, 79.6, 114.2, 115.3, 191.9, 124.2, 129.0, 129-8, 130.4, 138.3, 140.9, 147.7, 150.8, 157.4, 176.3.
Ejemplo 94. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- {4-fenilcarbamoiloxifenil} etoxijfenil}propanoico Se preparó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-fenilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}propanoico como se describe en el Ejemplo 93 que comienza desde el éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-hidroxifenil) etoxijfenil}propanoico (0.18 g; 0.5 mmoles) (descrito en el Ejemplo 26b), isocianato de fenilo (0.18 g; 0.16 ml) ; 1.5 mmoles) y trietilamina (0.22 ml) ; 1.6 mmoles) en diclorometano seco (25 ml) .
Después de HPLC preparativa en fase inversa que utiliza un gradiente de acetonitrilo-agua-acetato de amonio como fase móvil se obtuvo 0.073 g (30 % ) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-fenilcarbamoiloxifenil) etoxij fenil}propanoico puro.
^-NMR (500 MHz, CDC13) : d 1.19 (t, 3H) ; 1.25 (t, 3H) ; 2.98 (d, 2H) ; 3.10 (t, 2H) ; 3.34- 3.43 ( , 1H) ; 3.58-3.68 (m, 1H) ; 4.00 (t, IH) ; 4.16 (t, 2H) ; 4.19 (q, 2H; 6.84 (d, 2H) ; 7.11 (t, 1H) ; 7.16 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 7.32 (d, 2H) ; 7.35 (t, 2H) ; 7.46 (d, 2H) ; 7.08 (bs, 1H) 13,-NMR ( 100.6 MHz, CDCI,) : 8 14.2,15-0, 35.1, 38.4, 60.8, 66.2, 68.5, 80.4,114.3, 118.7,121.6,123.8,129.1, 129.3,129.9,130.4,135.8,137.38,149.1, 151.7,157.5, 172.5 ~ Ejemplo 95. Acido 3-[4- (2-[4- ({bencilamino}carbonilamino) feniljetoxi) fenil]- (S) -2-etoxipropanoico Se mezclaron clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en eel Ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547' inmoles) y bicarbonato de sodio (0.053 g; 0.631 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente por 20 minutos. ?e añadió isocianato de bencilo (0.087 g; 0.653 inmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 5 horas y luego se evaporó a sequedad.
Se añadió diclorometano y agua al residuo y las fases se separaron. La fase "orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía sobre sílica gel (Isolute, ?l) utilizando diclorometano y luego metanol (1 %) en diclorometano como eluyente dio 0.19 g (75 % de rendimiento) de ácido 3-[4-(2-[4- ({bencilamino}carbonilamino) fenil]- (?) -2-etoxipropanoico.
XH-NMR (500 MHz, CDC13) : d 1.19 (t, J = 7 Hz, 3H) , 2.97 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H) , 3.02 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3.07(dd, J = 14.5, 4.5 Hz, 1H) , 3.44-3.50(m, 1H) , 3.59-3.65(m. 1H) , 4.06(dd, J = 7.5, 4.5 Hz, 1H) , 4.10(t, J = 7Hz, 2H) , 4.43(d, J = 4.5Hz, 2H) , 5.30(br, 1H) , 6.78(d, J = 8.5 Hz, 9H) , 7.02(br, 1H) , 7.14(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.1 (d, J =8.5 Hz, 2H) , 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.26-7.35(m, 5H) . 13C_NMR (125 MHz, CDC13) : d 15.01, 35.10, 37.91, 44.09, 66.49, 68.44, 79.81, 114.34(2C), 121.99(2C), 127.28, 127.33(2C), 128.58(2C), 128.85, 129.79(2C) . 130.42(20, 134.31, 136.41, 138.77, 156.94, 157.53, 175.37.
Ejemplo 96. Acido (S) -2-etoxi-3-[4- (2-{4-[({4-[ (trifluorometil) sulfanil]anilino}carbonil) -aminoj fenil} etoxi) fenil] propanoico ?e disolvió clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) . ?e añadió bicarbonato de sodio (0.051 g; 0.607 mmole) y la mezcla de agitó brevemente. ?e añadió isocianato de 4- (trifluorometiltio) fenilo (0.126 g; 0.575 mmoles} . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 6 horas y luego se evaporó a sequedad. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel (Isolute, SI) que utilizó diclorometano, metanol: diclorometano (1:99) y luego metanol : diclorometano (2:98) como eluyentes dio 0.17 g ('57 % de rendimiento) del acido (S)-2-etoxi-3-[4- (2-{4-[({4-[ (trifluorometil) sulfanil] anilino}carbonil) -aminoJfenil}etoxi) fenil] propanoico.
^-NMR (400 MHz, CD30D) : d 1.09 (t, 1 = 7 Hz, 3H) , 2.84(dd, J = 14.8 Hz, 1H) , 2.93- 2.98 (m, .2H) , 3.28-3.36(m, 1H), 3.53-3.60 ( , 1H) , 3.97 (dd, 8, 5 Hz, 1H) , 4.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H) , 6.77(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.12(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.5 Hz, 2H, 7.35(d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.54 (s, 4H) . 13C _NMR (125 MHz, CD30D) : d 15.31, 56.11, 39.30, 67.12, 69.82, 81.28, 115.34()C), 117.06, 120.40(2C), 120.76(20, 130.47(2C), 130.70, 131.17 (q, J=305 Hz) , 131.4K2C), 134.77, 138.35, 138.55(2C), 143.93, 154.82, 159.04, 176.12.
E emplo 97. Acido 3-{4-[2-(4-[(ter-butilamino) carboniljaminofenil) etoxi}fenil}-2- (?) -etoxipropanoico ?e mezclaron clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (?) -2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 inmoles) y bicarbonato de sodio (0.053 g; 0.631 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó a la temperatura ambiente por 20 minutos. ?e añadió isocianato de 4-ter-butilo (0.059 g; 0.595 inmoles).
La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente toda la noche y luego se evaporó a sequedad.
Se añadió diclorometano y agua al residuo y las fases se separaron. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el solvente se evaporó.
La cromatografía sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando heptano/diclorometano (50 %) , luego diclorometano seguido por metanol/diclorometano (1 %) como eluyentes dio 0.15 g (64- % de rendimiento) de ácido 3-[{4- [2- (4-[(ter-butilamino) carboniljaminofenil) etoxi] fenil}-2- (S) -etoxipropanoico.
^-NMR (600 MHz, CD30D) : d 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1.34(s, 9H) , 2.84(dd, J = 14,8 Hz, 1H) , 2.92-2.96(m, 3H) , 3.29-3.34(m, 1H) , 3.54-3.59(m, 1H) , 3.96(dd, J = 8, 4.5 Hz, 1H) , 4.06(t, J = 7 Hz, 2H) , 6.78(d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14(d, J = 8.4 Hz, 2H) y 7.22(d, 1 = 8.4 Hz, 2H) . 13C-NMR (150 MHz, CDC13) : d 15.31, 29.66(3C), 36.08, 39.31, 51.04, 67.11, 69.94, 81.29, 115.35(2C), 120.18(2C), 130.69, 131.40(20, 133.56, 139.35, 157.46, 159.06 y 176.07 Ejemplos 98 y 99. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilaminofenil) etoxijfeniljpropanoico y éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-dimetilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico Se añadió formaldehído (0.273 ml; 3.36 inmoles, solución al 37 % en peso en agua y Pd/C (100 mg, 10 %) a una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxiJfenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el ejemplo 62a) (0.96 g; 2.69 mmoles) en acetato de etilo (15 ml) y luego se hidrógeno a presión atmosférica y a la temperatura ambiente por 4 horas. La filtración a través de celite y la purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando heptano: acetato de etilo (gradiente 4:1 hasta 1:1) como eluyente dio 0.49 g (rendimiento de 49 %) éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilaminofenil) etoxijfenil}propanoico y 0.24 g (rendimiento de 23 %) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-dimetila inofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico.
Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilaminofenil) etoxijfenil} propanoico XH NMR (400 MHz; CDC13) : d 7.13 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.81 (d, J=8.5 Hz, 2H) . 6.58 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 4.08 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 3.96 (dd, J=7.3 y 5.9 Hz, 1H) , 3.59 (dq, J=9.2 y 7.0, 1H) , 3.34 (dq, J=9.2 y 7.0 Hz, 1H) , 2.98 (t, J=7.4 Hz, 2H) , 2.94 (m, 2H) . 13C NMR (100 MHz; CDC13) : d 172.6, 157.7, 147.9, 130.3, 129.7, 129-1, 126.8, 114.3, 1 17.6, SO.S, 69.9, 66.2, 60.7, 38.5, 34.9, 30.9, 15.1, 14.2.
Ester etílico del ácido 3-{4-[2-(4-dimetilaminofenil) etoxiJfenil}-2-etoxipropanoico XH NMR (500 MHz; CD3OD: d 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 7.10 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 6.75 (d, J=8.6 Hz, 2H) , 4.11 (q, J=7.1 Hz, 2H) , 4.07 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 4.01 (dd, J=7.5 y 5.7 Hz, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 3.36 ( , 1H) , 2.93 (t, J=7.0 Hz, 2H) , 2.91 (m, 2H) , 2.8 7 (s, 6H) , 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H) , 1. 12 (t, J=7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 100. Acido 3- (4-[2- (4-dimetilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico Se añadió hidrato de hidróxido de litio (38 mg; 0.90 mmoles) disuelto en agua (2 ml) a una solución de éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-dimetilaminofenil) etoxiJfenil}-2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 99) (232 mg; 0.60 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico (2 M) a pH 5. Se evaporó el tetrahidrofurano al vacío, se añadió' agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (10 + 5 mi) , se secó (sulfato de sodio) y el solvente se evaporó al vacío. La purificación por filtración sobre sílica gel dio 180 mg (84 de rendimiento) de ácido 3-{4-[2-(4-dimetilaminofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico.
XH NMR (600 MHz; CDC13) : d 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 7.13 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 6.74 (d, J=8.3 Hz, 2H) , 4.12 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 4.03 (m, 1H) , 3.59 (m, 1H), 3.42 ( , 1H) , 3.06 (dd, J=14.1 y 3.8, 1H-, 2.99 (t, J=7.3 Hz, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 2.92 (s, 6H) , 1.16 (t, J=7.0 Hz, 3H) . 13C NMR (150 MHz; CDCI3) : d 174.9, 157.8, 149.4, 130.4, 129.6, 128.6, 126.6, 114.4, 11 3.3, 79.9, 69.1, 66.8, 41.0, 37.8, 34.8, 15.0.
Ejemplo 101. Acido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4-{3-[ (4-metilfenil) sulfonil]-3-fenil (R/?) -propil}amino) fenilj etoxi}feniljpropanoico Se disolvió 3-fenil-3- (4-metilfenil)propionaldehído (0.166 g; 0.57 inmoles} en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió ácido sulfúrico (4 M; 0.041 ml; 0.164 mmoles) con agitación seguido por la adición de clorhidrato del ácido 3-{4-[2- (4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó por 10 minutos, luego se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio (0.042 g; 1.10 inmoles). Después de la adición, el baño de enfriamiento se retiró. La mezcla se agitó toda la noche y luego se evaporó para eliminar el tetrahidrofurano. Se añadió acetato de etilo y agua al residuo y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó entonces. La cromatografía sobre sílica gel (Isolute, SI) utilizando diclorometano y luego metanol (1 %} en diclorometano como eluyente dio 0.13 g (40 %) de rendimiento) de ácido (?) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- ({3- ({3-[ (4- etilfenil) sulfonilJ-3-fenil- (R/S) -propil}amino) fenil] etoxi} feníl)propanoico XH-NMR (500 MHz, CDC13) : d 1.18 (t, J= 7 Hz, 3H) , 2.39(s, 3H), 2.39-2.46(m, 1H) , 2.71-2.78 (m, 1H) , 2.92-3.00(m, 3H} , 3.05-3.11 (m, 2H) , 3.15-3.22 ( , 1H) , 3.43-3.50 (m,lH), 3.56-3.63 (m,lH), 4-04- .10 (m, 3H) , 4.24(dd, J=10.6, 3.9Hz, 1H), 6.45 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 6.83(d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.05(d, J=8.5Hz, 2H) , 7.11-7.20 (m, 4H) , 7.25-7.34(m, 5H) , 7.39 (d, J=8.5Hz-, 2H) . 13C-NMR (125 MHz), CDC13) : d 15.03, 21.58, 7.99, 34.89, 37.68, 41.48, 66.77, 69.04, 69.15, 79.79, 113.12(2C), 114.41(2C), 127.25, 128.57(2C), 128.88(2C), 129.99(2C), 129.24(2C), 129.79(2C), 129.83(2C), 130.44(2C), 132.31, 134.18, 144.46, 147.27, 157.82, 174.05.
Ejemplo 102. Acido (S) -2-etoxi-3- (4-{2-[4- (3, 3, 3-trifluoro-2-metil- (R/?) -propilamino) fenilj etoxi} fenil) propanoico. ?e disolvió 2- (trifluorometil} propionaldehído (0.0724 g; 0.574 mmoles} en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió ácido sulfúrico (4 M; 0.041 ml; 0.164 inmoles) con agitación seguido por adición de clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 mmoles) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml) . la mezcla de reacción se agitó por 10 minutos, luego se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se añadió borohidruro de sodio (0.042 g; 1.10 mmoles). Después de adición, el baño de enfriamiento se retiró. La mezcla se agitó toda la noche y luego se evaporó para eliminar el tetarhidrofurano . ?e añadió acetato de Etilo y agua al residuo y la fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con sulfato de magnesio. Luego se evaporó el solvente. La cromatografía sobre sílica gel (Isolute, ?l) utilizando diclorometano y luego metanol al 1 % en diclorometano como eluyente dio 0.13 g (40 % de rendimiento) de ácido (?)-2-etoxi-3- (4-{2-[4- (3, 3, 3-trifluoruro-2-metil- (R/S) -propilamino} feniljetoxi} fenil) propanoico.
^-NmR (500. MHz, CDC13) : d 1.20 (t. J = 7 Hz, 3H) , 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H) , 2.51-2.61 (m, 1H) , 2.98 (dd, J = 14.5, 8 HZ, 1H), 3.01(t, J = 7 Hz, 2H) , 3.08(dd, J = 14.5, 4 Hz, 1H, 3.16 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H) , 3.41-3.47 (m, 1H) , 3.52(dd, J = 14, 5.5 Hz, 1H) , 3.61-3.67 (m, 1H) , 4.06(dd, J = 8, 4 Hz, 1H) , 4.12 (t, J = 7 Hz, 2H) , 6.61 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6.85(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.14(d, J = 8 Hz, 2H) , 7.18(d, J = 8 Hz, 2H) . 13C-NMR (125 MHz, CDCI3) : d 11.43, 14.98, 34.84, 37.43(q,J=25 Hz) , 37.89, 43.88, 66.70, 68.99, 79.80, 113.11(2C), 114.37(2C), 127.63, 127.85(q, J=279Hz) , 128.65, 129.93(2C), 130.39(2C), 145.62, 157.74, 176.24.
Ejemplo 103.. Ester etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil) etoxijfenil}-2-etoxipropanoico Se sintetizó el éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil) etoxiJfenil}-2-etoxipropanoico utilizando el mismo método que en el ejemplo 38 (c) que utilizó éster etílico del ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) propanoico (escrito en el Ejemplo 20b) (6.62 g; 27.78 mmoles) y alcohol p-cianofenetílico (2.73 g; 18.52 inmoles). La mezcla de reacción se interrumpió después de dos horas. La purificación por cromatografía sobre sílica gel utilizando primero diclorometano y luego éter de petróleo: éter dietílico como eluyentes dio una mezcla de producto y material inicial que se disolvió en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio (ÍN) . La fase orgánica se lavó con agua, se secó (sulfato de sodio) , se filtró y el solvente se evaporó para dar 4.23 g (62 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil9etoxi]fenil}-2-etoxipropanoico.
^-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.16 (t, 3H, J= 7Hz) , 1.23 (t, 3H, J= 7Hz), 2.93-2.97 (m,2H) , 3.14 (t, 2H, J=6.4 Hz) , 3.3-3.4(m, 1H) , 3.56-3.65(m, 3H) , 3.94-3.99(m, 1H) , 4.14-4.26 (m, 4H) , 6.8(dm, 2Hm J=8.6Hz, sin resolver), 7.15 8dm, 2H,' J=8.6 Hz, sin resolver), 7.4 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver), 7.60 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver). 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 14.1, 15.0, 35.8, 38.4, 60.7, 66.1, 67.5, 80.2, 119.3, 114.2, 118.8, 129.66, Í29.74, 130.4, 132.1, 144.2, 157.2, 172.4.
Ejemplo 104. Ester etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil) etoxijfenil}-2-fenilsulfanilpropiónico ?e hizo reaccionar el éster etílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-fenilsulfanilpropanoico con alcohol p-cianofenetílico utilizando el mismo método que en el Ejemplo 38 (c) para dar éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-cianofenil) etoxiJ}-2-fenilsulfanilpropiónico. 1H-N__R (800 MHz); CDCI3) : d 1.08 (t, 3H) , 2.99 (dd, 1H) , 3.1-3.2(m, 3H) , 3.84(dd, 1H) , 3.97-4.07 (m, 3H) , 4.16 (t, 2H) , 6.77 (dm, 2H, .7=8.7 Hz, sin resolver), 7.10 (dm, 2H, J=8.4 Hz, sin resolver), 7.26-7.31 (m, 3H) , 7.39 (dm, 2H, J=8.0 Hz, sin resolver), 7.41-7.45 (m, 2H) , 7.60 (dm, 2H, J= 8.4 Hz, sin resolver) Ejemplo 105. Acido 3-[4-[2- (4-cianofenil) etoxijfenil}-2-fenilsulfanilpropanoico Se hidrolizó el éster etílico del ácido 3-{4-[2- (4-cianofenil) etoxiJfenil}-2-fenilsulfanilpropiónico (descrito en el ejemplo 104} utilizando el mismo método que en el Ejemplo 2 para dar ácido 3-{4-[2- (4-cianofenil) etoxijfenil}-2-fenilsulfanilpropanoico. 1H-NMR (500 MHz; CDC13) : d 2.96-3.2 (m, 1H) , 3.07-3.14 (m, 3H) , 3.77-3.83 (m, 1H) , 4.14 (t, 2H, J=6.5Hz), 6.78 (d , 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.10 (dm, 2H, J=8.8 Hz, sin resolver), 7.23-7.28 (m, 3H) , 5.35 (dm, 2H, J= 8.3 Hz, sin resolver), 7.38-7.43 ( , 2H) , 7.56 (dm, 2H, J=8.3 Hz, sin resolver) 13C-NMR (125 MHz; CDCl3) : d 35.7, 36.7, 52.1, 67.5, 110.3, 114.5, 118.8, 128.2, 129.0, 129.70,129.73,130.1, 132.1, 132.7, 133.0, 144.1, 157.4, 177.3.
Ejemplo 106. Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-[4- (2-(4-isopropilaminocarbonil) fenil}etoxi) feniljpropanoico (a) 4-[2- (4-formil fenoxi) etiljbenzonitrilo ?e disolvió p-hidroxibenzaldehído (24.9 g; 203.8 mmoles) en diclorometano (seco). Se añadió ADDP (47.2 g; 187 mmoles) seguido por adición de trifenilfosfina (49 g; 187 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 45 minutos y luego se añadió en porciones durante una hora, alcohol p-cianofenetílico (25 g; 110 inmoles) disuelto en una pequeña cantidad de diclorometano (seco) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente toda la noche, se filtró y evaporó. La cromatografía del residuo sobre sílica gel utilizando acetaato de etilo: heptano como eluyente dio 9.7 g (22.7 % de rendimiento) de 4-[2- (4-formilfenoxi) etiljbenzonitrilo.
^-NMR (400 MHz; CDC13) : d 3.21 (t, 2H) , 4.30 (t 2H) , 6.99 (d, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 7.63 (d, 2H) , 7.84 (d, 2H) , 9.89 (s, 1H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 36.2, 69.4, 110.8, 116.5, 120.4, 131.3, 131.6, 133.33, 13 3.73, 145.8, 164.8, 192.8. (b) Acido 4-[2- (4-formilfenoxi) etiljbenzoico Se reflujo 4-[2- (4-formilfenoxi} etiljbenzonitrilo (9.7 g; 38.6 inmoles) en ácido sulfúrico (150 ml) por 1 hora. La evaporación dio 10 g (100 % de rendimiento) de ácido 4-[2-(4-formilfenoxi) etiljbenzoico. 1H-NMR (500 MHz; DMSO-d6) : d 3.13 (t, 2H) , 4.33 (t, 2H) , 7.12 (d, 2H), 7.46 (d, 2H) , 7.85 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H), 9.86 (s, 1H) . (c) 4-[2- (4-formilfenoxi) etilJ-N-isopropil benzamida Se disolvieron ácido 4-[2- (4-formilfenoxi) etiljbenzoico (8.11 g; 30 mmoles), TBTU (10.6 g; 33 mmoles) y DMAP (8.1 g; 66 inmoles) en DMF (85 ml) . La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió isopropilamina (12 g; 200 m-noles) disueltos en DMF (100 ml) . La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente toda la noche. ?e añadió una gran cantidad de agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bisulfato de potasio (0.3 M) , agua y salmuera y se secó con sulfato de sodio. La evaporación dio 8 g (85.6 % de rendimiento) de 4- [2- (4-formilfenoxi) etil] -N-isopropilbenzamida .
XH-NMR (600 MHz; DMSO-d6) : d 1.13 (d, 6H) , 3.06 (t, 2H) , 3.45 (m, 1H) , 4.22 (t, 2H) , 6.94 (d,2H), 7.36 (d, 2H) , 7.61 (d, 2H), 7.77 (d, 2H) , 8.11 (d, 1H) , 8.22 (s, 1 H) . (d) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3- [4- (2- {4- (isopropilaminocarbonil) fenil}etoxi) fenil] acrílico Se disolvieron 4- [2- (4-formilfenoxi) etil] -N-isopropilbenzamida (2 g; 6.42 mmoles) y cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil) (trifenil) fosfonio (3 g; 7 inmoles) en cloroformo. La mezcla de reacción se enfrió en baño de hielo. ?e añadió tetrametilguanidina (1 g; 8.7 inmoles) en porciones. La mezcla de reacciones se agitó durante el fin de semana luego el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y el óxido de trifenilfosfina que precipitó se separó por filtración. El filtrado se evaporó. Los cristales se obtuvieron por congelamiento del residuo en una solución etanol/agua. Los cristales se separaron del filtrado y se lavaron con una mezcla muy fría de etanol/agua y se obtuvo 1.2 g (44.1 % de rendimiento) de éster etílico del ácido 2-etoxi-3- [4- (2- {4-(isopropilaminocarbonil) fenil} etoxi] acrílico. 1H-NMR (400 MHz; CDC13) ; d 1.27 (d, 6H) , 1.37 (t 6H) , 3.15 (t, 2H) , 3.93 (q, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 4.29 (m, 3H) , .93 (bs, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 6.96 (s, 1H) , 7.35 (d, 2H) , 7.69-7.76 (m, 4H) . 13C-NMR (100.6 MHz CDC13) : d 15.4, 16.6, 24.0, 36.6, 42.9, 62.1, 68.6, 69.2, 115.6, 125.0, 127.7, 128.1, 130.2, 132.8, 134.4, 142.9, 144.2, 160.2, 166.0, 167.5. (e) Ester etílico del ácido 2-etoxi-3-{4- (isopropila inocarbonil) fenil}etoxi) fenil]propanoico ?e hidrogenó el éster etílico del ácido 2-etoxi-3- [4-(2-{4- (isopropilaminocarbonil) fenil}etoxi) fenil] acrílico utilizando el mismo método que en el Ejemplo 1 (d) para dar éster etílico del ácido 2-etoxi-3- [4- (2- {4-{isopropilaminocarbonil) fenil} etoxi) fenil] propanoico.
XH-NMR (400 MHz; CDC13) : d 1.17 (t, 3H) , 1.21-1.28 (m, 9H) , 2.95 (d, 2H), 3.17 (t, 2H) , 3.31-3.39 (m, 1H) , 3.56-3.64 (m, 1H) , 3.96 (t, 1H) , 4.13-4.20 (m, 4H) , 4.26-4.32 (m, 1H), 5.95 '(bs, 1H) , 6.8 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H) , 7.33 (d,2H), 7.71 (d, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 15.3, 16.1, 24.0, 36.7, 39.6, 42.9, 61.8, 67.3, 69,9,' 81.5, 115.4, 128.1. 130.2, 130.6, 131.5, 134.3, 143.1, 158.5, 167.6, 173.6.
Ej emplo 107. Acido 2-etoxi-3-[4-(2-{4-isopropilaminocarbonil) fenil}-etoxi) fenil] propanoico Se disolvió el éster etílico del ácido 2-etoxi-3- [4-(2-{4- (isopropilaminocarbonil) fenil}etoxi) fenil] propanoico (descrito en el Ejemplo 106} (1 g; 2.34 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) . Se añadió lentamente en porciones durante 20 minutos hidróxido de litio (0.56 g; 2.34 inmoles) disuelto en agua (6 ml) , lentamente en porciones, durante 20 minutos. La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 3 horas y luego se diluyó con agua, seguido por la evaporación cuidadosa del tetrahidrofurano. La fase acuosa residual se extrajo una vez con éter dietílico, luego se acidificó y extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó.
El residuo se disolvió en metanol (10 ml) y se añadió hidróxido de sodio (1.09 g; 1.73 mmoles) en agua (3.5 ml) . La solución se evaporó y el residuo se redisolvió en agua. La liofilización dio 0.643 g (65.2 % de rendimiento) de {acido 2-etoxi-3- [4- (2-{4- (isopropilaminocarbonil) fenil} etoxijfenil] propanoico.
XH-NMR (400 MHz; D20) : d 1.04 (t, 3H) , 1.2 (d, 6H) , 2.73-2.81 (m, 1H) , 2.88-2.97 (m, 3H) , 3.22-3.31 (m, 1H) , 3.45-3.55 (m, 1H) , 3.86-3.92 (m, 1H) , 4.09 (m, 3H) , 6.77 (d, 2H) , 7.6 (d, 2H) , 7.24 (d, 2H) , 7.58 (d, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; D20) : d 15.3, 22.6, 33.8, 39.3, 43.4, 66.7, 69.6, 83.6, 115.9, 128.3, 130.2, 131.4, 132.3, 133.2, 143.9, 170.5, 181.4.
Ejemplo 108. Acido (S) -2-etoxi-3- (4-{2- [4- ( { [2- (metilsulfanil) anilino] carbotiol} amino) -fenil] etoxi} fenil) propanoico ?e disolvió el clorhidrato del ácido 3-{4-[2-(4-aminofenil) etoxi] fenil}- (?) -2-etoxipropanoico (descrito en el Ejemplo 56a) (0.2 g; 0.547 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) . ?e añadió bicarbonato de sodio (0.53 g; 0.631 mmoles) y la mezcla se agitó brevemente. Luego se añadió isocianato de 2- (metilito) fenil (108 g; 0.596 inmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche y luego se evaporó a sequedad. La cromatografía del residuo sobre sílica gel utilizando diclorometano y luego metanol en diclorometano (2%, 4%, 10% y 20 %) como eluyente dio 0.21 g (75 % de rendimiento) de ácido 2- (?) -2-etoxi-3- (4- (2- [4- ({ [2- (metilsulfanil) anilino] carbotiol} amino) -fenil] etoxi} fenil) propanoico .
XH-NMR (600 MHz; DMSO-d6) : d 0.96(t, J = 7 Hz, 3H) , 2.35(s, 3H) , 2.70(dd, J = 14.8 Hz, 1H) , - 2.81 (dd, J = 14.5 Hz, 1H) , 2.93(t, J = 6.6 Hz, 2H) , 3.18-3.23 (m, 1H) , 3.42- 3.47 (m, 1H) , 3.82(dd, J = 3.5 Hz, 1H) , 4.08(t, J = 6.6 Hz, 2H) , 6.76(d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.06(d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.12(dd, J = 7.7, 7.4 Hz, 1H) 7.19-7.26 (m, 4H) , 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H) , 9.21(s, 1H) y 9.84(s, 1H) . 13C_NMR(150 MHz, DM?O-d6) : d 15.29, 15.49, 34.88, 38.11, 65.22, 63.46, 80.25, 114.52(2C), 124.37(2C), 125.42, 126.67, 127.57, 129.14, 129.46(2C), 130.28, 130.70(2C), 135.44, 136.47, 136.89, 137.90, 157.34, 174.45, 180.86.
Ejemplo 109. Acido 2-isopropoxi-3- [4- ( {4- { (metilsulfonil) oxi] fenetil}-oxi) fenil] propanoico (a) 2-isopropoxiacetato de bencilo Se sintetizó el 2-isopropoxiacetato de bencilo utilizando el mismo método que en el Ejemplo 58a desde ácido isopropoxiacético.
XH-NMR (500 MHz; CDC13) : d 1.23 (d, J=6 Hz, 6H) , 3.68-3.75 ( , 1H), 4.15(s, 2H) , 5.23(s, 2H) , 7.36-7.41 (m, 5H) . (b) 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-isopropoxi-2-propenoato de bencilo Se sintetizó el 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-isopropoxi-2-propenoato de bencilo desde el 2-isopropoxiacetato de bencilo utilizando el mismo método que en .el Ejemplo 58b. 1H-NMR de mezcla de isómeros E y Z (400 MHz; CDC13) : d 1.31 (d, J=6Hz, 6H, 6H de un isómero), 1.32 (d, J=6Hz, 6H de un isómero), 4.45-4.53 (m, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 5.31 (s,2H deun isómero ), 5.32 (s, 2H de un isómeror) , 6.98-7.01 (m, 2H) , 7.07 (s, 1 H de un isómero), 7.08 (s, IHde un isómero), 7.35-7.47 (m, 10H) , 7.81-7.85 (m, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; CDC13) : d 22.41 (2C), 66.60, 69.85, 74.31, 114.53(2C), 124.64, 126.79, 127.38(2C), 127.94, 128.10(20, 128.15, 128.50(4C), 131.84(2C), 135.89, 136.62, 141.64, 159.08, 164.8 1. (c) Acido 3- (4-hidroxifenil) -2-isopropoxipropanoico Se sintetizó el ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-isopropoxipropanoico desde el 3- [4- (benciloxi) fenil] -2-isopropoxi-2-propenoato utilizando el mismo método que en el ejemplo 58c. aH-NMR(500 MHz; CDC13) : d 1.08 (d, J = 6 Hz, 3H, 1.21 (d, J = 6 Hz, 3H) . 2.93 (dd, J = 14, 8 Hz, 1H) , 3.10 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 3.56-3.63(m, 1H) , 4.14 (dd, J =8,4 Hz, 1H) , 6.80(d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.15(d, J = 8.3 Hz, 2H) . (d) Ester metílico del ácido 3- (4-hidroxifenil) -2-isopropoxipropanoico Se sintetizó el 3- (4-hidroxifenil) -2-isopropoxipropanoato de metilo utilizando el mismo método que en el Ejemplo 58d desde el ácido3- (4-hidroxifenil) -2-isopropoxipropanoico .
^-NMRÍSOO MHz; CDC13) : d 1.00 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1.18(d, J = 6 Hz, 3H) , 2.90(dd, J = 14, 8.5 Hz, 1H) , 2.98(dd, J = 14, 5 Hz, 1H) , 3.50-3.57(m, 1H) , 3.74(s, 3H) , 4.07(dd, J = 8.5, 5 Hz, 1H) , 6.78(d, 5 = 8.3 Hz, 2H) y 7.13(d, J = 8.3 Hz) . (e) Ester metílico del ácido 2-isopropoxi-3- [4- (2- {4-metilsulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico Se sintetizó el éster metílico del ácido 2-isopropoxi-3- [4- (2- {4-metilsulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico desde el éster metílico del ácido3- (4-hidroxifenil) -2-isopropoxipropanoico y 2- (4-metansulfoniloxifenil) etilmetansulfonato (descrito en el Ejemplo Ib) utilizando el mismo método que en Ejemplo 58e. 1H-NMR (500 MHz; CDC13) : d 0.99(d, J = 6 Hz, 3H) , 1.17(t, J = 6 Hz. 3H) , 2.90 (dd, J = 13.8, 8.6 Hz, 1H) , 2.97 (dd, J = 13.8, 5 Hz, 1H, 3.12(t, J = 7 Hz, 2H) , 3.15 (s, 3H), 3.50- 3.55 (m, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 4.05 (dd, J = 8.6, 5 Hz, 1H) , 4.17(t, J = 7 Hz, 2H) , 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H) . 13C-NMR (100 MHz; CDCI3) : d 21.40, 22.49, 35.10, 37.23, 38.82, 51.80, 68.13, 72.39, 78.33, 114.20(2C), 121.90(2C), 129.62, 130.43(20, 130.51 (2C), 137.92, 147.80, 157.32, 173.48. (f) Acido 2-isopropoxi-3- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil} etoxi) fenil] ropanoico Se disolvió el éster metílico del ácido 2-isopropoxi- 3- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil}etoxi) fenil] propanoico (0,1 g; 0,229 inmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) . Se añadió hidróxido de litio (0,006 g; 0.25 inmoles) en agua (2 ml) .
La' mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente por 8 horas. Se evaporó el tetrahidrogurano. Se extrajo el agua remanente en la solución con éter dietílico. La solución acuosa se acidificó entonces con ácido clorhídrico (1 %) a pH ~ 2 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Xas fases orgánicas se combinaron y se secaron con sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y se obtuvo 0.085 g(88 % de rendimiento) de ácido 2-isopropoxi-3- [4- (2-{4-metilsulfoniloxifenil } etoxi) fenil]propanoico . 1H-NMR(400 MHz; CDC13) : d 0.99(d, J = 6 Hz, 3H) , 1.15(d, J = 6 Hz, 3H) , 2.88(dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H) , 3.01-3.11 ( , 3H) , 3.11 (s, 3H) , 3.49-3.58 ( , 1H) ,4.07 (dd, J=8.3,3.9 Hz, 1H) , 4.13(t, J = 6.8 Hz, 2H) , 6.80{d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.14(d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.21(d, J = 8.8 Hz, 2H) y 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H) . 13C_NMR (100 MHz; CDC13) : d 21.68, 22.16, 35.07, 37.21, 3 8.29, 68.12, 73.12, 77.73, 114.28 (2,C), 121.89 (2C) , 129.02,130.49 (2C) . 130.57 (2C) , 137.89, 147.79, 157.47 y 175.89.
Actividad biológica La actividad Biológica de los compuestos de la invención se probaron en ratones diabéticos obesos de la cepa Ornea ob/ob. Los grupos de ratones recibieron el compuesto de prueba por alimentación por sonda una vez diariamente por 7 días . En el último día del experimento se anestesió a los animales 2 horas después _ de la dosis en un estado de no-alimento y se colectó la sangre desde una arteria en la que se hizo una incisión. Se analizó el plasma para concentración de glucosa, insulina y triglicéridos. Un grupo de ratones diabéticos obesos no tratados de la misma edad sirvieron de control. Se midió el peso de los ratones antes y después del experimento y la ganancia de peso obtenido se comparó con la ganancia de peso de los animales control. Los valores individuales de niveles de glucosa, insulina y triglicéridos de los ratones del grupo de prueba se expresaron como la variación porcentual de los valores correspondientes del grupo de control.
El "efecto terapéutico" deseado se calculó como la reducción porcentual promedio de las tres variables glucosa, insulina y triglicéridos inferiores a los niveles en los animales control. El efecto terapéutico de los compuestos probados conforme a la invención se compararon al mismo efecto en el compuesto troglitazona previo en la materia, administrada por alimentación por sonda en la dosis oral de 100 µmol/kg por 7 días.
Los efectos superiores de los compuestos probados conforme a la invención comparados al de la troglitazona cuando se dio la misma dosis oral demostraron el incremento de potencia y eficiencia de los compuestos reivindicados.
Abreviaciones NIDDM diabetes melitus no dependiente de la insulina IRS síndrome de resistencia a la insulina VLDL lipoproteínas de baja densidad HDL lipoproteínas de alta densidad PPAR receptor activado proliferador de peroxisoma LDA diisopropilamida de litio KHMDS hexametildisililamina de litio DMF dimeti1for amida DEAD azodicarboxilato de dietilo ADDP azodicarbonil dipiperidina EDC 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida DCC diciciohexilcarbodiimida HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il- N, N, N' N' -tetrametilamonio TBTU tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il- N, , N" N' -tetrametiluronio PyBop hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il- oxi-tris-pirrolidino-fosfonio TEA trietilamina DiPEA diisopropiletilamina TLC cromatografía en capa fina THF tetrahidrofurano Pd/C paladio sobre carbón H0BtxH0 1-hidroxibenzotriazol-hidrato t triplete s simple d doblete q cuarteto qvint quinteto multipleto br amplio DM?O sulfoxido de dimetilo DIBAL hidruro de diisobutil aluminio ?e hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad en las siguientes:

Claims (42)

    REIVINDICACIONES
  1. l.Un compuesto de compuesto de la fórmula general: e isómeros estéreo y ópticos y racematos de los mismos así como también sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos aceptables farmacéuticamente, que está caracterizado porque A, está situada en la posición orto, meta ó para y representa R3 R1 | | R3 R1 ! i — C-C — COR 0. | i — c —c 1 I R4 R2 en donde R es hidrógeno; -ORa, en donde Ra representa hidrógeno, alquilo, arilo ó alquilarilo; -NRaR, en donde Ra y Rb son iguales ó diferentes y Ra es como se definió anteriormente y Rb representa hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH, -Oalquilo, Oarilo, -Oalquilarilo, -COR° ó -S02Rd, en donde R° representa hidrógeno, alquilo, arilo ó alquilarilo y Rd representa alquilo, arilo ó alquilarilo, R1 es alquilo, arilo, alqueno, alquino, ciano; -0Re, en donde Re es alquilo, acilo, arilo ó alquilarilo; -0-[CH2Jm-ORf, en donde Rf representa hidrógeno, alquilo, acilo, arilo ó alquilarilo y representa un entero 1-8; -OCONRaRc, en donde Ra y Rc son como se definieron anteriormente; -SRd, en donde Rd es como se definió anteriormente; -S02NRaRf, en donde Rf y Ra son como se definieron anteriormente; -S020Ra, en donde Ra es como se definió anteriormente; -C00Rd, en donde Rd es como se definió anteriormente; Rz es hidrógeno, halógeno, alquilo, arilo, ó alquilarilo, R3 y R4 son iguale ó diferentes y cada una representa hidrógeno, alquilo, arilo, ó alquilarilo, n es un entero de 1 a 6; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -0S02Rd, en donde Rd es como se definió anteriormente; -OCONRfRa, en donde Rf y Ra son co o se definieron anteriormente; -NR°COORd, en donde Rc y Rd son como se definieron anteriormente; -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se definieron anteriormente; -NRcRd, en donde Rc y Rd son como se definieron anteriormente; -NRcS02Rd, en donde Rc y Rd son como se definieron anteriormente; -NRcCONRaRk, en donde Ra, Rc y Rk son iguales ó diferentes y cada una de ellas representa un hidrógeno, alquilo, arilo, ó arilalquilo; -NRcCSNRaRk, en donde Ra, Rc son iguales ó diferentes y cada una de ellasrepresenta un hidrógeno, alquilo, arilo ó alquilarilo; -S02Rd, en donde Rd es como se definió anteriormente; -SORd, en donde Rd es como se definió anteriormente; -?R°, en donde Rc es como se definió anteriormente; -S02NRaRf, en donde Rf y Ra son como se definieron anteriormente; -S02ORa, en donde Ra es como se definió anteriormente; -CN, -CONRcRa, en donde Rc y Ra son como se definieron anteriormente; D' está situada en posición orto, meta ó para y representa un hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, -NRfRb, en donde Rf y Rb son como se definieron anteriormente; -0Rf, en donde Rf es como se definió anteriormente; -OS02Rd, en donde Rd es como se definió anteriormente; D" está situada en posición orto, meta ó para y representa un hidrógeno, alquilo, acilo, arilo, alquilarilo, halógeno, -CN, -N02, -NRfRb en donde Rf y R son como se definieron anteriormente; -ORf, en donde Rf es como se definió anteriormente -OS02Rd, en donde Rd ccomo se definió anteriormente;
  2. 2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1 con la excepción del ácido (S) -2-etoxi-3- (2-[4-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico, y el ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxijfenil}- (S) -2-etoxipropanoico .
  3. 3. Un compuesto conforme a las reivindicaciones 1 6 2 en donde A está situada en posición meta ó para y representa, en donde R, es hidrógeno; -ORa, en donde Ra es como se definió en la reivindicación l;-NRaRb, en donde Ra y Rb son iguales ó diferentes y Ra es como se definió en la reivindicación 1 y R representa un hidrógeno, alquilo, arilo, alquilarilo, ciano, -OH, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es ciano; -ORd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1; -0-[CH2Jm-ORa, en donde m y Ra son como se definieron en la Categoría A; R2 es hidrógeno ó alguilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -OS02Rd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1; -0C0NRaRc, en donde Ra y Rs son como se definieron en la reivindicación 1; -NRcCOORd, en donde Rc y Rd son como se definieron en la reivindicación 1; -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se definieron en la reivindicación 1; NRcRd, en donde Rc y Rd son como se definieron en la reivindicación 1; NRc?02Rd, en donde Rs y Rd son como se definieron en la reivindicación 1; -NRcCONRaRk, en donde Ra, R° y Rk son como se definieron en la reivindicación 1; -NRcC?NRaRk, en donde Ra, Rc y Rk son como se definieron en la reivindicación 1; -S02Rd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1; -SRC, en donde Rc es como se definió en la reivindicación 1;-CN; -C0NRaRc, en donde Ra y Rc son como se definieron en la reivindicación 1; D' está situada en la posición orto, meta ó para y representa hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN ó -N02;-0Rh, en donde Rh es hidrógeno ó alquilo; D" está situada en la posición orto, meta ó para y representa hidrógeno, alquilo, alquilarilo, halógeno, -CN ó -N02; -ORh, en donde Rh es como anteriormente.
  4. 4. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para; R es -0Ra, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo u -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alguilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NRcCOORd, en donde Rc, y Rd son como se definieron en la reivindicación 1; D' es hidrógeno, D" es hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto conforme a la reivindicación 4, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; -NH2/ -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; Rz es hidrógeno; R3 es hidrógeno; N es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NRhC00Rd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1 y Rh representa hidrógeno ó alquilo.
  6. 6. Un compuesto conforme a la reivindicación 5, que está caracterizado porque, D es -NR^COOalquilo, en donde R3 representa hidrógeno ó alquilo inferior.
  7. 7. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para. R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2' es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alguilo; R4 es hidrógeno; N es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NRcCORa, en donde Rc y Ra son como se definieron en la reivindicación 1; D" es hidrógeno. D" es hidrógeno.
  8. 8. Un compuesto conforme a la reivindicación 7, que está caracterizado porque, A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2. -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; Rz es hidrógeno R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para y representa NRhCORd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1 y Rh , representa hidrógeno ó alquilo.
  9. 9. Un compuesto conforme a la reivindicación 8, que está caracterizado porque D es -NHCORd alquilo, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1.
  10. 10. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en posición meta ó para R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó-Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -S02Rd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1; D* es hidrógeno; D" es hidrógeno.
  11. 11. Un compuesto conforme a la reivindicación 10, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es-Oalquilo, referiblemente-Oalquilo inferior; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -S02Rd en donde Rd es como se definió en lareivindicación 1.
  12. 12. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para; R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó-Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -SRd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno."
  13. 13. Un compuesto conforme a la reivindicación 12, que está caracterizado porque- A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2. -NHOalquilarilo ó -NHCN; R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para y representa -SRd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1.
  14. 14. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para, R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquílo ó-Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -0C0NRaRc, en donde Ra y Rc son como se definieron en la reivindicación 1; D" es hidrógeno; D" es hidrógeno.
  15. 15. Un compuesto conforme a la reivindicación 14, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo, -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -OCONHRd, en donde R es como se definió en la reivindicación 1.
  16. 16. Un compuesto conforme a la reivindicación 15, que está caracterizado porque R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior, D es -OCONHalquilo.
  17. 17. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para, R es -ORa, ' en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó-Oalquilarilo, R1 es -Oalquilo, R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo, R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situado en la posición orto, meta ó para y representa -NRsS02Rd, en donde Rc y Rd son como se definieron en la reivindicación 1; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
  18. 18. Un compuesto conforme a la reivindicación 17, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1, D está situada en la posición para, y representa -NRhS02Rd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1 y Rh es hidrógeno ó alquilo.
  19. 19. Un compuesto conforme a la reivindicación 18, que está caracterizado porque R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -NRhS02alquilo en donde Rh es hidrógeno ó alquilo,
  20. 20. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para; R es -ORa, en donde R es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde R es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NRcRd, en donde Rc y Rd son como se definieron en lareivindicación 1; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
  21. 21. Un compuesto conforme a la reivindicación 20, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NRhRd en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1 y Rh es hidrógeno ó alquilo.
  22. 22. Un compuesto conforme a la reivindicación 21, que está caracterizado porque R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -NRhalquilo en donde Rh es hidrógeno ó alquilo.
  23. 23. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para; R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó-Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa .NRcCONRaRk, en donde Ra, Rc y Rk son como se definieron en la reivindicación 1; D' es hidrógeno; O" es hidrógeno.
  24. 24. Un compuesto conforme a la reivindicación 23, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NHCONHRd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1.
  25. 25. Un compuesto conforme a la reivindicación 24, que está caracterizado porque R es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -NHCONHalquilo.
  26. 26. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para; R es -ÓR, en donde Ra es hidrógeno, alquilo ó alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alguilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero de 1 a 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -NRcCSNRaRk, en donde Ra, Rc y R son como se definieron en la reivindicación 1; Df es hidrógeno; D" es hidrógeno.
  27. 27. Un compuesto conforme a la reivindicación 26, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, -NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para, y representa -NHCSNHRd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1.
  28. 28. Un compuesto conforme la reivindicación 27, que está caracterizado porque Ri es -Oalquilo inferior. D es -NHCSNHalquilo.
  29. 29. Un compuesto conforme a la reivindicación 3, que está caracterizado porque A está situada en la posición meta ó para; R es -ORa, en donde Ra es hidrógeno, alquilo, alquilarilo; -NHRb, en donde Rb es hidrógeno, alquilo, alquilarilo, ciano, -Oalquilo ó -Oalquilarilo; R1 es -Oalquilo; R2 es hidrógeno ó alquilo; R3 es hidrógeno ó alquilo; R4 es hidrógeno; n es un entero entre 1 y 3; D está situada en la posición orto, meta ó para y representa -OS02Rd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1; D' es hidrógeno; D" es hidrógeno.
  30. 30. Un compuesto conforme a la reivindicación 29, que está caracterizado porque A está situada en la posición para; R es -OH, -Oalquilo, -Oalquilarilo; -NH2, NHOalquilarilo ó -NHCN; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; n es el entero 1; D está situada en la posición para y representa -OS02alquilo ó -O?02alquilarilo.
  31. 31. Un compuesto conforme a la reivindicación 30, que está caracterizado porque R1 es -Oalquilo, preferiblemente -Oalquilo inferior; D es -0S02 alquilo.
  32. 32. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está caracterizado porque es: ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) fenilj propanoico; ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxi] fenil}-2-etoxipropanoico; ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilfenil) etoxi] feni1}propanoico; ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilsulfanilfenil) etoxi] fenil}propanoico; ácido 2-etoxi-3-[4- (2-{4-isobutirilaminofenil}etoxi) fenil] propanoico; éster etílico del ácido 3-{4-[2-(4-terbutilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}- 2- etoxipropanoico; ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metansulfonilaminofenil) etoxi] fenil} propanoico; amida de N-ciano-2-etoxi-3- [4- (2- {4-metansulfoniloxifenil} etoxi) fenil] propanoico; amida de N-benciloxi-2-etoxi-3-[4- (2-{4- etansulfoniloxifenil}etoxi) fenil] propanoico; amida de 2- etoxi-3-[4- (2-{4-metansulfoniloxifenil}etoxi) feniljpropanoico; éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[3- (3-metansulfoniloxifenil) propoxi]fenil}propanoico; ácido 2-etoxi-3- (4-{2-[4- (2-propansulfoniloxi) fenil] etoxi}feni1)propanoico; ácido 3-[4-{2- (4-[ter-butoxicarbonil (metil) amino] fenil) etoxi}fenil]- (S) -2-etoxipropanoico; ácido (S) -2-etoxi-3-[4-{2-[4- (metoxicarbonilamino) fenil) etoxiJfenil}propanoico; éster etílico del ácido 2-etoxi-3-{4-[2- (4-metilcarbamoiloxifenil) etoxijfenil}propanoico; ácido 3-[4-{2- (4-[benciloxicarbonilaminoJ fenil) etoxi}fenilj- (S) -2-etoxipropanoico; ácido 3-{4-[2- (4-ter-butoxicarbonilaminofenil) etoxiJ-3-metoxifenil}-2-etoxipropanoico; éster metílico del ácido 3-[4- (2-{4-ter-butoxicarbonilaminofenil}etoxi) fenil]-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) propanoico; ácido (S)-2-etoxi-3- (4-{2-[4- (fenilsulfonil) fenilj etoxi}fenil) propanoico; y, en donde sea aplicable, los isómeros estéreo- y ópticos y los racematos de los mismos así como también las sales, solvatos y formas cristalinas de los mismos aceptables farmacéuticamente.
  33. 33. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes que está caracterizado porque el compuesto es uno de los enantiómeros posibles.
  34. 24. Un proceso para preparar un compuesto conforme a la reivindicación 1, que está caracterizado por a) condensación de un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III ó IV H2C - COR II! L2- P - CH - COR ? ? 1 R1 en dichas fórmulas D, D' , D" , n, R, R1 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1 y L1=L2=L3 son fenilos ó L1= L2 son 0Rd (en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1 y L3 es = 0, y después, si se desea, reducir el doble enlace y eliminar los grupos protectores, para la formación de un compuesto de fórmula I en donde R2 y R4 son hidrógeno ó b) reacción de un compuesto carbonilo de fórmula II -° " con un compuesto de fórmula VII H-C - COR Vil 1 en dichas fórmulas D, D' , D", n, R1 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1 y R2 es alquilo, arilo ó alquilarilo, seguido por deshidroxilación y, si es necesario, por eliminación de los grupos protectores, para la formación de un compuesto de fórmula I, en donde A es -CR^-CR^-COR, en donde R4 es hidrógeno, ó c) reacción de un compuesto de fórmula VIII con un compuesto de fórmula VII R1 H-C - COR Vil en dichas fórmulas D, D' , D", n, R, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 y X es un grupo desplazable, después, si es necesario, eliminar los grupos protectores para la formación de un compuesto de fórmula I en donde A es -CR3R4-CR1R2-COR, ó d) reacción de un compuesto de la fórmula V con un compuesto de fórmula X en dichas fórmulas D, D' , D", n, y A son como se definieron en la reivindicación 1 y R1 es -OH ó un grupo desplazable, después, si es necesario, eliminar los grupos protectores, ó e) conversión de un compuesto de la fórmula XI en dicha fórmula D, D' , D", n, R, R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 y X" es -OH seguido, si es necesario, por eliminación de los grupos protectores, para la formación de un compuesto de la fórmula I, en donde -CR3R4-CR1R2-COR, en donde R1 es -ORe, en donde Re es como se definió en la reivindicación 1, -0-[CH2Jm-ORf, en donde m y Rf son como se definieron en la reivindicación 1, -OCONRR°, en donde Ra y Rc son como se definieron en la reivindicación 1, f) reacción de un compuesto de la fórmula XIII con un tiol, en dicha fórmula D, D' , D" , n, R, R2, R3 y R4 son como se definieron en la reivindicación 1 y X' es halógeno, para la formación de un compuesto de la fórmula I en donde A es -CR3R4-CR1R2-COR, en donde R1.es -SRd, en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1; ó g) reacción de un compuesto de la fórmula XIV con un reactivo adecuado y seguir con la eliminación de los grupos protectores, en dicha fórmula D' , D" , n y A son como se definieron en la reivindicación 1 y X1 es -OH, -SH ó -NRCH para la formación de un compuesto de la fórmula I, en donde D es -0S02Rd, -SRC, -0C0NRfRa, -NRcC00Rd, -NRcC0Ra, -NR >cc-R-da, NRcS02Ra y en donde Ra, Rc, Rd, Rf, R9 y Rk son como se definieron en la reivindicación 1, ó h) hidrólisis de un compuesto de la fórmula I en donde R es -ORp, en donde Rp es un grupo protector, para la formación de un compuesto de la fórmula I en donde R es -OH, ó i) reacción de un compuesto de la fórmula I, en donde R es -OH con un compuesto de la fórmula HNRaRb, en donde Ra y Rb son como se definieron en la reivindicación 1, para la formación de un compuesto de fórmula I en donde R es -NRaRb, ó j) oxidación de un compuesto de la fórmula XV y si es necesario seguir por la eliminación de los grupos protectores, en dicha fórmula Df , D", n y A son como se definieron en la reivindicación 1 y X2 es -?ORd ó -?Rd en donde Rd es como se definió en la reivindicación 1, para la formación de un compuesto de la fórmula I en donde D es -?02Rd ó -?0Rd; después, si se desea, el compuesto obtenido conforme a cualquiera de los métodos a)-j) se convierte a un estereoisómero, sal del mismo farmacéuticamente aceptable y/ó solvato, tal como hidrato, del mismo
  35. 35. Un proceso conforme a la reivindicación 34 que está caracterizado por la preparación de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 2-33.
  36. 36. Un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-33 para uso en terapia.
  37. 37. Una formulación farmacéutica que está caracterizada porque contiene un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-33 como ingrediente activo opcionalmente junto con un vehículo, adyuvante y/ó diluyente aceptable .
  38. 38. El uso de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-33 en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/ó tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina.
  39. 39. Un método para la profilaxis y/ó tratamiento de condiciones clínicas asociadas con resistencia a la insulina que está caracterizado porque una cantidad activa terapéuticamente de un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-33 administrado a un mamífero en necesidad de tal profilaxis y/ó tratamiento.
  40. 40. Un método conforme a la reivindicación 39, que está caracterizado porque la profilaxis y/ó el tratamiento de las condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis y/ó tratamiento de la dislipidemia en tales condiciones.
  41. 41. Un método conforme a la reivindicación 39 que está caracterizado porque la profilaxis y/ó tratamiento de las condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina es la profilaxis y/ó el tratamiento de la hiperglicemia en diabetes melitus no dependiente de la insulina.
  42. 42. Una formulación farmacéutica para uso en la profilaxis y/ó el tratamiento de condiciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina que está caracterizada porque el ingrediente activo es un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1-33.
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