MXPA00011650A - Sistema de suministro de farmaco que comprende un material medicamentoso solido muy compactado - Google Patents

Abstract

Se presenta un sistema de suministro de fármaco que comprende unnmaterial medicamentoso sólido muy compactado que tiene una estructura en estado sólido esencialmente isotrópica, que comprende un agente activo y este material es adecuado para la generación de partículas inhalables que contienen al agente activo , en donde el material sólido muy compactado comprende por lo menos un agente activo que estáasociado a un material portador particulado, que de manera especial comprende liposomas.

Description

SISTEMA DE SUMINISTRO DE FÁRMACO QUE COMPRENDE UN MATERIAL MEDICAMENTOSO SÓLIDO MUY COMPACTADO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención tiene que ver con un sistema de suministro de fármaco que comprende un material medicamentoso sólido muy compactado, con un método para la preparación del material medicamentoso, así como con el uso del material medicamentoso sólido de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La aplicación pulmonar por medio de la inhalación o la insuflación de substancias medicamentosas se ha logrado, por ejemplo, mediante la administración del fármaco respectivo como un aerosol o mediante la inhalación de polvo. Ya que los aerosoles están basados frecuentemente en fluorohidrocarburos u otros hidrocarburos, en general se desea substituir los aerosoles por la inhalación de polvo. La EP 0 407 028 revela un dispositivo para administrar fármacos en forma de polvo mediante inhalación. Las desventajas del dispositivo y del medicamento revelados son que el depósito de sólido no puede manejarse con seguridad, ya que solamente se aplican presiones bajas para la compactación. El cuerpo compactado ea quebradizo y puede disgregarse cuando no se maneja en forma cuidadosa. La WO 94/14490 y la WO 93/29165 tienen que ver con un sistema para la aplicación de polvo o de partículas finas mediante inhalación. El dispositivo de conformidad 5 con la WO 93/24165 permite la generación de partículas provenientes de una tableta compactada que tiene una subestructura isotrópica. El medicamento compactado de conformidad con la WO 94/14490 se fabrica aplicando presiones de hasta 500 MPa, de este modo, se aplican algunas órdenes de magnitud superiores a los aplicados en la EP 0 407 028. El cuerpo compactado de conformidad con la WO 94/14490 es ventajoso en comparación con el cuerpo compactado de conformidad con la EP 0 407 028. Esto permite, por ejemplo, un fácil manejo, ya que, debido a su compacidad, no se disgrega. Además, no tiende a absorber agua en comparación con el cuerpo menos compactado de conformidad con la EP 0 407 028. Los liposomas son portadores bien conocidos de composiciones farmacéuticas. Las ventajas de la aplicación de medicamentos por medio de liposomas han estado sujetas a varias revisiones. La aplicación pulmonar de liposomas ha permitido avances importantes en el tratamiento de enfermedades infecciosas y asma (comparar con, por ejemplo, H. Schreier, Pulmonary aplications of liposomes, en "Medical applications of liposomes", Paphadjopoulos & Lasic P1167 •-•*—•"•*•" (eds.), Elsevier, 1997; RJ Gonzalez-Rothi & H. Schreier, Pulmonary delivery of liposome encapsulated drugs in asthma therapy, Clin. Immunother. 4, 331 - 337, 1995; H. Schreier, R.J. Gonzalez-Rothi, A. A. Stecenko, Pulmonary delivery of liposomes, J. Controlled Reléase 24, 209-223, 1993). El pulmón enfermo es particularmente accesible para la terapia tópica mediante la inhalación de aerosoles de fármacos (H. Schreier and S. M. Sawyer, Liposomal DNA vectors for cystic fibrosis gene therapy, Current applications, limitations, and future directions, Adv. Drug. Del. Rev. 19, 73 - 87, 1996; L. Gagné & H. Schreier, Aerosolizat ion of plasmid DNA, Protective effects of solute condensing agents, and liposome carriers, Proceed. Intern. Symp . Control. Reí. Bioact . Mater., 1997). En tanto que los agentes antiasmáticos y antialérgicos suministrados por inhaladores de dosis medida (MDI ' s por sus siglas en inglés) son ampliamente utilizados, apenas recientemente se han introducido antimicrobianos en aerosol, por ejemplo, aminoglucósidos para el manejo de la fibrosis quística, ribavirin para las infecciones por virus sincicial respiratorio en infantes y la pentamidina para el tratamiento de las infecciones pulmonares por Pneumocystis carinii en pacientes inmunocomprometidos (WO 96/27393, H. Schreier, K.J. McNicol, M. Ausborn, D.W. Soucy, H. Derendorf, A.A. Stecenko, R.J. Gonzalez-Rothi, Pulmonary P1167 delivery of amikacin liposomes and acute liposome toxicity in the sheep, Int. J. Pharmaceut . 87, 183 - 193, 1992). En la técnica se han descrito otros portadores particulados, los cuales son comparables con los liposomas. Estos incluyen microesferas, nanopartículas, partículas porosas grandes, moléculas recubiertas con polímero mediante láser pulsátil, envolventes virales artificiales, etc . Cuando se utilizan portadores particulados alternativos, éstos generalmente se preparan según se sabe en la técnica. De este modo, las microesferas que se utilizan para suministrar una gama muy amplia de agentes terapéuticos o cosméticos, se preparan según se describe en, por ejemplo, la WO 95/15118. En algunos casos pueden utilizarse nanopartículas, siempre y cuando éstas se puedan cargar con la suficiente cantidad del agente activo y puedan administrarse al tracto respiratorio inferior, de conformidad con esta invención. Éstas pueden prepararse de conformidad con los métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, los descritos por Heyder (GSF München) en "Drugs delivered to the lung", Abstracts IV, Hilton Head Island Converence, Mayo 1998. Los métodos que utilizan un aparato para la deposición mediante láser pulsátil (PLD por sus siglas en P1167 inglés) y un blanco polimérico para aplicar recubrimientos a los polvos del fármaco en un breve proceso no acuoso, también son adecuados para la formación de; preparaciones particuladas de conformidad con esta invención. Éstos se han descrito en, por ejemplo, Taitón y colaboradores "Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Univ. of Florida UF 1887 (1998) . Un sistema de suministro adicionalmente adecuado utiliza Partículas Porosas Grandes, según lo revela David A. Edwards y colaboradores en "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20. June 1997, Vol. 276, p. 1868-1871) . En lo sucesivo, donde se haga referencia a los liposomas, debe comprenderse que la invención puede operarse utilizando estos portadores particulados alternativos y adecuados, combinados con liposomas o en vez de éstos. El suministro pulmonar de fármacos se complica debido a: (i) la necesidad de entrenar a los pacientes para la respiración y la inhalación en formei coordinada de los aerosoles, (ii) la rápida absorción de la mayoría de los fármacos, que necesita de una frecuente dosificación, que a menudo es responsable de los efectos secundarios sistémicos, (iii) la baja solubilidad acuosa de los fármacos lo que puede provocar irritación local e inflamación en las vías respiratorias o evitar completamente el uso de los aerosoles y (iv) la baja penetración citosólica del fármaco para tratar patógenos intracelulares. Un aspecto ilustrativo de estos problemas es el controversial uso de los aerosoles de ribavirin que requieren de una excesiva aerosolización (en "cabina de aerosol"), el frecuente monitoreo de válvulcis, los cambios de tubería y la succión con tubo endotraqueal para evitar la precipitación del fármaco, al tiempo que cuando mucho los resultados clínicos son modestos. Otro aspecto terapéuticamente indeseable del suministro pulmonar de fármacos es la rápida absorción de la mayoría de los fármacos del pulmón, lo que necesita de una dosificación frecuente de, por ejemplo, bsoncodilatadores, y corticoesteroides. Los portadores particulados, especialmente los liposomas alivian algunos de los problemas encontrados en el suministro en aerosol convencional, debido a su habilidad para: (i) servir como matriz de solubilización de agentes que se solubilizan en forma deficiente; (ii) actuar como depósitos pulmonares de liberación prolongada y (iii) facilitar el suministro intracelular de fármacos, específicamente de macrófagos alveolares. Consecuentemente, los liposomas pueden proporcionar un medio para: (i) evitar la irritación local del tejido pulmonar y reducir la toxicidad pulmonar, (ii) prolongar los niveles locales del fármaco terapéutico y (iii) generar concentraciones intracelulares del fármaco en, por ejemplo, macrófagos alveolares infectados. Los fármacos que se han considerado para el suministro pulmonar mediante liposomas incluyen fármacos anticancerígenos (antimicrobianos, péptidos, enzimas, compuestos antiasmáticos y antialérgicos así como cromolín sódico. También se han considerado agentes inmunomoduladores, inmunosupresores, agentes antivirales y antimicobacterianos así como construcciones génicas. Un objeto de la presente invención es proporcionar un sistema de suministro de fármaco para el suministro pulmonar de agentes activos asociados a liposomas o a otros portadores particulados. Otro objeto de la invención es proporcionar un material medicamentoso sólido muy compactado que es adecuado para la generación de partículas inhalables que contienen agentes activos.

SUMARIO DE A INVENCIÓN El sistema de suministro de fármaco de la presente invención comprende un material medicamentoso sólido muy compactado que tiene una estructura en estado sólido esencialmente isotrópica que comprende un agente activo y este material es adecuado para la generación de partículas inhalables que contienen los agentes activos, en donde el material medicamentoso sólido muy compactado comprende por lo menos un agente activo que está asociado al portador particulado, tal como liposomas. La presente invención está basada, entre otras cosas, en el hallazgo inesperado de que los liposomas pueden soportar las altas presiones que deben aplicarse para formar al material medicamentoso sólido muy compactado que contiene liposomas. Adicionalmente es sorprendente que los portadores, especialmente los liposomas, que estaban cargadas con un agente activo o asociadas a un agente activo, no se vacían o destruyen completamente, cuando se genera un polvo que contiene, por ejemplo, liposomas, mediante,, por ejemplo, métodos de abrasión efectuados con un dispositivo según se revela en la WO 93/24165 (que se incorpora como referencia) a partir de este material medicamentoso muy compactado. De preferencia, se aplican presiones de hasta 500 MPa, de conformidad con la WO 94/14490 (que también se incorpora como referencia) . En forma sorprendente, los liposomas que se asocian al agente sobreviven tanto al proceso de compactación (como en la WO 97/14490) como al proceso de abrasión (como en la WO 93/24165) casi intactas y aparentemente sin cambios.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA MODALIDAD PREFERIDA De conformidad con la invención, se prefiere que el agente activo que se asocia a los portadores esté dispuesto dentro del portador y/o dispuesto sobre el portador. De preferencia, el agente activo se incorpora en, por ejemplo, liposomas o los liposomas están cargadas con el agente activo, es decir, el agente activo está encapsulado en los liposomas. Sin embargo, en los procesos de carga también puede ocurrir que el agente activo está incorporado también en la membrana externa que encierra al liposoma o incluso sobre la superficie externa de la membrana liposomal, de modo que el agente activo, en este caso, no sólo se libera desde la parte interna del liposoma sino también de la membrana o coraza del liposoma. La naturaleza del portador particulado, especialmente los liposomas, básicamente no es crítica para el sistema de suministro del fármaco de la presente invención. Todos los tipos de liposomas que incluyen liposomas con carga negativa, neutras y cabiónicas y los complejos lípidos, según se describen en la WO 96/27393, pueden prensarse en un material medicamentoso muy compactado de la invención. Los liposomas según se describen en nuestra anterior solicitud, actualmente la EP 0 639 373 pueden utilizarse en la práctica de esta invención.

P1167 De preferencia, los liposomas que están asociados a por lo menos un agente activo, se combinan con por lo menos un material auxiliar, tal como puede ser un material de carga. De preferencia, el material auxiliar es un material de carga farmacéuticamente aceptable seleccionado de, por ejemplo, azúcares o sales fisiológicamente aceptables. Particularmente se prefieren los materiales auxiliares seleccionados de lactosa, trealosa, glucosa, mannit, cloruro de sodio y combinaciones de los mismos. Como material auxiliar se prefiere utilizar lactosa en una proporción de por lo menos cien partes en peso de lactosa a una parte en peso de liposoma. En una modalidad preferida, el material medicamentoso del sistema de suministro de fármaco de la invención se compacta mediante el prensado isostático con presiones desde 50 hasta 500 MPa. El por lo menos un agente activo puede ser básicamente, cualquier agente que muestre efectos farmacéuticos o biológicos que varían desde, por ejemplo, pequeñas moléculas hasta cromosomas humanos artificiales, siempre y cuando éstos puedan cargarse o asociarse a los liposomas. En particular, el por lo menos un agente efectivo se selecciona del grupo que comprende: - ß2-simpatomiméticos que tienen un efecto de corta duración tal como salbutamol, terbutalin, fenoterol, bambuterol, - ß2-simpatomiméticos que tienen un efecto de larga duración tal como salmeterol, formoterol, - corticoesteroides para fines de inhalación, tales como budesonida, beclometasona, fluticasona, - agentes anticolinérgicos, tales como bromuro de ipatropio, bromuro de oxitropio, - agentes antialérgicos no esteroidales, tales como DSCG, nedocromile, - agentes anti-inflamatorios, especialmente antibióticos y/o antisépticos, tales como yodo povidona y combinaciones de los mismos. Además, el por lo menos un agente activo del material medicamentoso del sistema de suministro de fármaco de la presente invención, puede seleccionarse de: - antibióticos ß-lactama tales como penicilinas, cefalosporinas, imipinem, aminoglicósidos tales como tobramicina, gentamicina; inhibidores de la girasa, tales como ofloxacina, ciproflaxina, - agentes antivirales, tales como ganciclovir, azidotimidina, - agentes antim icóticos, tales como polieme, azole, - vacunas contra las paperas, paperas alemanas, difteria, tosferina, polio y lo similar, - vacunas que consisten esencialmente de componentes virales o bacterianos, P1167 - vacunas que contienen ADN que codifica para la generación de antígenos específicos, - opioides para alivio y terapia del dolor, tales como morfina, oxicodona, hidromorfina, buprenorfina, fentanil, alfentanil, sulfentanil, y lo similar, - agentes anti-infecciosos, tales como los ácidos oligo/polirribo y/u oligo/polidesoxi -ribonucleicos, - péptidos, polipéptidos, tales como insulina, heparina molecular alta y baja, - hormonas tales como los factores del crecimiento, hormonas de la glándula tiroides, hormonas sexuales, calcitonina, y combinaciones de los mismos. A menos que se tomen precauciones adicionales, la invención puede ser menos adecuada para los agentes higroscópicos, para agentes que se oxiden fácilmente y para algunos agentes inestables cuando se exponen a la luz. Sin embargo, frecuentemente es posible añadir substancias protectoras adecuadas a los amfifílicos que forman la membrana de liposoma, a las substancias internas del liposoma y/o a las substancias auxiliares o portadoras, para proteger y estabilizar en forma suficiente incluso a los agentes sensibles, para utilizarlos con esta invención. Con el fin de generar al material particulado a partir del material medicamentoso muy compactado de la invención, puede utilizarse cualquier método para la generación de polvo a partir de un precursor sólido. Los métodos particularmente preferidos son aquellos como la micronización o los métodos por abrasión, especialmente, los que se revelan en la EP 0 407 028 (incorporada como referencia) , así como los de la WO 94/14490 (incorporada como referencia) . Las partículas que se generan a partir del material medicamentoso muy compactado de preferencia tienen tamaños de partícula de desde 0.1 hasta 50 µm, con más preferencia desde 1 hasta 8 µm cuando se utilizan en aplicaciones pulmonares. Los tamaños de partícula respectivos son de preferencia de 1 a 15 µm cuando se utilizan en aplicaciones nasales. El método de preparación del material medicamentoso que será utilizado en eL sistema de suministro de fármaco, de conformidad con la invención, comprende los pasos de preparación del vehículo particulado, especialmente de los liposomas y la carga en una manera conocida per se. Opcionalmente, las partículas de portador cargadas se mezclan con por lo menos un material auxiliar y posteriormente se les da la forma del cuerpo mediante prensado isostático. De preferencia, la presión aplicada está en el intervalo de desde 50 hasta 500 MPa. El cuerpo conformado se conforma de preferencia para P1167 que sea utilizado con el dispositivo según se revela en la WO 93/24165. Ésta es especialmente una tableta de anillo, según se revela en la WO 94/14490. Cuando el portador es un material liposomal, una película lípida seca de, por ejemplo, fosfatidil colina y fosfatidil glicerol puede dispersarse, por ejemplo, en una solución acuosa, de preferencia en una solución fisiológica. El respectivo agente activo está presente en la misma solución que (opcionalmente) el material auxiliar. La dispersión se trata mezclando íntimamente los ingredientes mediante, por ejemplo, agitación por sacudidas. Entonces, la dispersión se somete a uno o más ciclos de congelación-descongelación y se emulsiona, de preferencia mediante extrusión a través de una membrana. Los ciclos de congelamiento-descongelamiento y emulsificación se repiten varias veces. Con el fin de eliminar al agente activo no encapsulado, se utilizan métodos para la separación de liposomas y del fármaco activo. Estos métodos son conocidos por los experimentados en la técnica y se seleccionan dependiendo del tamaño del agente activo que será encapsulado. Si, por ejemplo, de la dispersión del liposoma tiene que separarse un agente activo de bajo peso molecular, esto puede efectuarse sometiendo a diálisis la muestra. La dispersión final se procesa posteriormente, además, por ejemplo, mediante P1167 congelación y secado por congelación. El material sólido preparado de preferencia mediante liofilización se trituró para proporcionar un liposoma granulado grueso. Este granulado se mezcla con el material auxiliar y se comprimió posteriormente a presiones entre 50 y 500 MPa. Con estos procedimientos se obtienen tabletas sólidas y no quebradizas que tienen una superficie lisa. El material medicamentoso sólido muy compactado que será utilizado en el sistema de suministro de fármaco de la invención es útil para la generación de partículas que pueden administrarse por insuflación y/o inhalación. El medicamento sólido muy compactado puede utilizarse en la terapia convencional de enfermedades y trastornos del tracto respiratorio tanto como en enfermedades y trastornos de órganos. El material medicamentoso de la invención también puede utilizarse en la terapia génica y/o en la vacunación. La terapia génica está emergiendo como un régimen terapéutico clínicamente viable para enfermedades genéticas, neoplásicas e infecciosas. Un ejemplo importante es la fibrosis quística, una enfermedad genética que resulta de la inmunización del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR por sus siglas en inglés) . Debido a esto, el suministro pulmonar de portadores liposomales de construcciones génicas ha recibido recientemente mucha atención. Sin embargo, experimentalmente se ha demostrado que la repetida ciclización del ADN con o sin liposomas, mediante un nebulizador convencional es perjudicial para el ADN y lleva a la total degradación en unos cuantos minutos a partir del inicio de la nebulización. Además de éstas, y a la vista de otras consideraciones generales de estabilidad relacionadas con el liposoma, la terapia génica requiere que se suministren dosis relativamente concentradas de complejos de ADN o de ADN encapsulado dentro de liposomas. Sin embargo, las soluciones concentradas de complejos de ADN/lípido tienden a agregarse y a precipitcir, haciendo de este modo que la nebulización de dispersiones acuosas sea impráctica. El sistema de suministro de fármaco de la presente invención que utiliza el material medicamentoso muy compactado de la invención puede, sin embargo, superar los inconvenientes de otros métodos de administración de ADN/liposoma, según se conoce en la técnica anterior. Otros objetivos de la terapia génica pueden ser la curación de las deficiencias en el factor IX y en el gen oci-antitripsina, así como el tratamiento de la hemofilia, misma que está relacionada con las deficiencias en la producción del factor VIII o en la producción de otras importantes proteínas de la cascada de coagulación de la sangre. Por supuesto, se debe entender que los objetivos P1167 antes mencionados de la terapia génica se mencionan solamente con fines ilustrativos. No se pretende que éstos limiten el alcance de la invención. También, la vacunación puede efectuarse mediante el suministro de las respectivas estructuras o substancias con el sistema de suministro de fármaco de la presente invención, en este caso, los vehículos convencionales para inducir una respuesta inmunitaria pueden ser administrados mediante portadores, tales como los liposomas que están presentes en el material medicamentoso muy compactado de la invención. Se pretende que los siguientes ejemplos expliquen la invención con mayor detalle y no se pretende restringir o limitar el alcance de la invención.

Ejemplo I Una película lípida seca que consiste de 5.76 gramos de fosfatidilcolina y 0.64 gramos de fosfatidilglicerol se dispersó en 160 ml de solución salina amortiguada con fosfato (PBS por sus siglas en inglés) que contenía 3.8 gramos de isotiocianato de fluoresceína-dextrano (FITC-dextrano) y 28.8 gramos de alfa-lactosa. La dispersión se agitó manualmente durante 2 horas, entonces se sometió a ciclos de congelación-descongelación y se emulsionó por extrusión a través de membranas con tamaño de poro de 100 mn (Poretic) durante 10 minutos a no más de 3,000 psi utilizando un homogeneizador EmulsiFex-C5 (Avestin) . El ciclo de congelación-descongelación y de extrusión se repitió tres veces. Con el fin de eliminar al FITC-dextrán, no encapsulado, la dispersión de liposoma se sometió a diálisis contra una solución de lactosa (1,800 gramos de alfa-lactosa/10 L de PBS) utilizando un cartucho de fibra-hueco con un corte en el peso molecular de 18,000 a un régimen de 8 a 10 ml/min. Después de tres ciclos de diálisis, la concentración con fluorescencia permaneció constante aproximadamente al 50% de la concentración original según se midió con un espectrofotómetro por fluorescencia Hitachi F-2000. La dispersión final se congeló en una mezcla de hielo seco y etanol y se transfirió a un liofilizador (Edwards Supermodulyo) . La preparación congelada se secó por congelamiento a -40°C y 0.07 mbar durante 48 horas, seguido por un secado secundario a 25°C durante 4 horas. El vació se reemplazó con nitrógeno seco. El rendimiento fue de 41.7 gramos. La torta liofilizada se trituró para proporcionar un granulado grueso de liposoma de flujo libre. Este granulado se mezcló a una proporción de 1:10 peso/peso con lactosa comprimiéndose isoestáticamente a 150 Npa durante aproximadamente 60 segundos. Se produjeron tabletas sólidas no quebradizas con una superficie lisa, se montaron P1167 en el soporte de plástico del dispositivo, de conformidad con la WO 93/24165 y se almacenaron a temperatura ambiente en un recipiente de plástico. Se actuó 20 veces sobre las tabletas. Se determinaron la masa total raspada o rasurada de la superficie de la tableta por cada accionamiento y el contenido de FITC-dextrán por accionamiento. Se encontró una masa suministrada total de 9.66 +/- 0.99 mg que contenía 208 +/- 63 F.U. de FITC-dextrano.

Ejemplo II Se repitió el procedimiento anterior utilizando liposomas preparados de conformidad con la EP 0 639 373, como sigue: En un matraz de vidrio de 1000 ml , provisto de cuentas de vidrio para aumentar la superficie, se disolvieron 51.9 mg de colesterol y 213 mg de lecitina de soya hidrogenada en una cantidad suficiente de una mezcla de metanol y cloroformo en una proporción de 2:1. El solvente se evaporó entonces al vacío hasta que se formó una película en la superficie interior del matraz y sobre las cuentas de vidrio. En forma separada 2.4 g de yodo-PVP (que contenía aproximadamente 10% de yodo disponible) se disolvieron en 12 ml de agua . Nuevamente, en un recipiente separado, se P1167 disolvieron 8.77 g de cloruro de sodio y 1.78 g Na2HP04»2H20 en 400 ml de agua. Se añadió agua en forma adicional hasta un volumen total de 980 ml y después se añadieron aproximadamente 12 ml de ácido clorhídrico ÍN para ajustar el pH a 7.4. Esta solución se remató entonces con agua hasta completar exactamente 1000 ml . En un cuarto recipiente se disolvieron 900 mg de sacarosa y 57 mg de succinato disódico en 12 ml de agua. La solución de yodo-PVP se añadió a continuación a la película de lípido del matraz y la mezcla se agitó hasta que se disolvió la película. Esto produjo la formación de liposoma a partir de los lípidos hidratados del matraz. El producto se centrifugó y el líquido sobrenadante se desechó. Se añadieron hasta 12 ml de la solución de sacarosa y el producto se centrifugó nuevamente. Después de esto, el líquido sobrenadante se desechó nuevamente. En esta etapa, podría utilizarse un paso adicional de lavado, utilizando la. solución de sacarosa o la solución amortiguadora de cloruro de sodio. Después del último paso de centrifugación y desechado del sobrenadante, se añadieron hasta 12 ml de solución amortiguada de cloruro de sodio y los liposomas se distribuyeron en forma homogénea en la misma. El producto se distribuyó entonces en frascos viales los cuales contenían cada uno 2 ml de la dispersión de liposoma y los P1167 frascos viales se sometieron entonces a un paso de secado por congelación. Después del secado por congelación, cada frasco vial comprendía aproximadamente 40 mg de sólidos. Los liposomas sólidos se compactaron entonces con lactosa, según se describió en el Ejemplo I. Se utilizaron tabletas de anillo con el dispositivo de abrasión de la WO 93/24165 y se suministró un total de aproximadamente 10 mg de polvo por cada accionamiento. El contenido de yodo-PVP en el polvo, correspondió al valor teórico (calculado) , dentro del margen del error experimental .

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Claims (14)

1. REIVINDICACIONES ! 1. Un sistema de suministro de fármaco que comprende un material medicamentoso sólido muy compactado que tiene una estructura en estado sólido esencialmente isotrópica, que comprende un agente activo y este material es adecuado para la generación de partículas inhalables que contienen al agente activo, en donde el material medicamentoso sólido muy compactado comprende por lo menos un agente activo que está asociado a liposomas o un portador particulado similar.
2. 2. El sistema de suministro de f rmaco según la reivindicación 1, en donde el por lo menos un agente activo comprendido en el material medicamentoso muy compactado está encapsulado en los liposomas y/o asociado a las membranas de éstas.
3. 3. El sistema de suministro de fármaco según la reivindicación 1 y/o 2, en donde el material medicamentoso sólido muy compactado contiene los liposomas junto con material auxiliar, tal como puede ser, materiales de carga.
4. 4. El sistema de suministro de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el por lo menos un agente activo comprendido en el material medicamentoso sólido muy compactado, se selecciona del grupo que comprende : - ß2-simpatomiméticos que tienen un efecto de corta P1167 duración tal como salbutamol, terbutalin, fenoterol, bambuterol , - ß2-simpatomiméticos que tienen un efecto de larga duración tal como salmeterol, formoterol, - corticoesteroides para fines de inhalación, tales como budesonida, beclometasona, fluticasona, - agentes anticolinérgicos, tales como bromuro de ipatropio, bromuro de oxitropio, - agentes antialérgicos no esteroidales, tales como DSCG, nedocromile, - agentes anti-inflamatorios, especialmente antibióticos y/o antisépticos, tales como yodo povidona y combinaciones de los mismos.
5. 5. El sistema de suministro de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el por lo menos un agente activo comprendido en el material medicamentoso sólido muy compactado, se selecciona del grupo que comprende : - antibióticos ß-lactama tales como penicilinas, cefalosporinas, imipinem, aminoglicósidos tales como tobramicina, gentamicina; inhibidores de la girasa, tales como ofloxacina, ciproflaxina, - agentes antivirales, tales como ganciclovir, azidotimidina, - agentes antimicóticos, tales como polieme, azole, P1167 - vacunas contra las paperas, paperas alemanas, difteria, tosferina, polio y lo similar, - vacunas que consisten esencialmente de componentes virales o bacterianos, - vacunas que contienen ADN que codifica para la generación de antígenos específicos, - opioides para alivio y terapia del dolor, tales como morfina, oxicodona, hidromorfina, buprenorfina, fentanil, alfentanil, sulfentanil, y lo similar, - agentes anti-infecciosos, tales como los ácidos oligo/polirribo y/u oligo/polidesoxi-ribonucleicos, - péptidos, polipéptidos, tales como insulina, heparina molecular alta y baja, - hormonas tales como los factores del crecimiento, hormonas de la glándula tiroides, hormonas sexuales, calcitonina, y combinaciones de los mismos.
6. 6. El sistema de suministro de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el material medicamentoso sólido muy compactado se ha compactado mediante prensado isostático con presiones de desde 50 hasta 500 MPa.
7. 7. El sistema de suministro de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el material auxiliar en el material medicamentoso sólido muy P1167 compactado se selecciona de lactosa, trealosa, glucosa, manita, cloruro de sodio y combinaciones de los mismos.
8. 8. El sistema de suministro de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde los liposomas se mezclan con lactosa en una proporción de por lo menos cien partes en peso de lactosa a una parte en peso de liposoma.
9. 9. El sistema de suministro de fármaco según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el material medicamentoso muy compactado se somete a los procesos adecuados para generar partículas, tales como por ejemplo, micronización o abrasión.
10. 10. El sistema de suministro de fármaco según la reivindicación 9, en donde las partículas generadas tienen tamaños de partícula que varían de 0.1 hasta 50 µm, en particular de 1 hasta 8 µm cuando se utilizan en aplicaciones pulmonares y de 1 a 15 µg cuando se utilizan en aplicaciones nasales.
11. 11. El sistema de suministro de fármaco según la reivindicación 1, en donde el portador particulado se selecciona de microesferas, nanopartículais, partículas porosas grandes, envolventes virales artificiales, y materiales similares farmacéuticamente aceptables.
12. 12. Un método para la preparación del material medicamentoso sólido muy compactado del sistema de P1167 suministro de fármaco de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde los liposomas que se preparan o cargan en una forma conocida, se mezclan opcionalmente con por lo menos un material auxiliar y, posteriormente, se les da la forma de un cuerpo conformado mediante prensado isostático.
13. 13. El método según la reivindicación 12, en donde el prensado isostático se efectúa con presiones de desde 50 hasta 5000 MPa.
14. 14. El uso de un material medicamentoso sólido muy compactado en un sistema de suministro de fármaco según las reivindicaciones 1 a 11 para la generación de partículas que pueden administrarse por insuflación y/o inhalación, en la terapia de enfermedades y trastornos del tracto respiratorio, tanto como de enfermedades y trastornos de órganos, terapia génica y/o vacunación. P1167