MXPA00011648A - Composiciones que comprenden analogos gaba y cafeina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden un análogo GABA, tales como gabapentín o pregabalín en combinación con cafeína Las composiciones se utilizan para tratar el dolor en los mamíferos.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN ANÁLOGOS GABA Y CAFEÍNA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la Invención La presente invención está relacionada con composiciones que comprenden análogos de ácido glutámico y ácido gamma-aminobutírico (GABA) en combinación con un estimulante del sistema nervioso central (CNS). La presente invención también está relacionada con un método para utilizar estas composiciones para tratar dolor. 2. Arte Previo Los análogos GABA son agentes conocidos útiles para terapias anticonvulsivas para desordenes del sistema nervioso central como epilepsia, corea de Huntington, isquemia cerebral, enfermedad de parkinson, disquinesia tardía y espasticidad. También se ha sugerido que los compuestos pueden utilizarse como antidepresores, angiolíticos, y antipsicóticos. Ver WO 92/09560 (Patente de Estados Unidos con Número de Serie 618,692 presentada el 27 de noviembre de 1990) y WP 93/23383 (Patente de Estados Unidos con Número de Serie 886,080 presentada el 20 de mayo de 1992). WO 97/33858 enseña que los compuestos relacionados con gabapentina son útiles para tratar la epilepsia, ataques de desmayos, hipoquinesia, desordenes craneales, desordenes neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, y desordenes neuropatológicos. La WO 97/33858 no específica que formas de dolor trata. Adicionalmente, los análogos GABA son conocidos por el tratamiento de dolor neuropático. Por ejemplo, ver Rosner H; Rubín L; Kestenbaum A., Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain, 1996 Mar, 12:1, 56-8; Segal AZ; Rordorf G., Gabapentin as a novel treatment for postherpetic neuralgia. Neurology, 1996 Apr, 46:4, 1175-6; Wetzel CH; Connelly JF., Use of gabapentin in pain management. Ann Pharmacother, 1997 Sep, 31:9, 1082-3; Zapp JJ., Postpoliomyelitis pain treated with gabapentin [letter]. Am Fam Physician, 1996 Jun, 53:8, 2442, 2445; Cheville A, et al., Neuropathic pain ¡n radiation myelopathya case report. Program book, American Pain Society (14th Annual Scientific Meeting). Abstract #95823, p.A-115; Sist T; Filadora V; Miner M; Lema M., Gabapentin for idiopathic trigeminal neuralgia: report of two cases. Neurology, 1997 May, 48:5, 1467; Waldman SD, Tutorial 28: Evaluation and Treatment of Trigeminal Neuralgia. Pain Digest (1997) 7:21-24; Mellick LB; Mellick GA., Successful treatment of reflex sympathetic dystrophy with gabapentin [letter]. Am J Emerg Med, 1995 Jan, 13:1, 96; Mellick GA; Seng Ml. The use of gabapentin in the treatment or reflex sympathetic distrophy and a phobic disorder. Am J Pain Manage 1995; 5:7-9; Mellick GA; Mellicy LB, Mellick LB., Gabapentin in the management or reflex sympathetic dystrophy [letter]. J Pain Sympton Manage, 1995 May, :4, 265-6; Mellick GA; Mellick LB., Reflex sympathetic dystrophy treated with gabapentin. Arch Phys Med Rehabil, 1997 Jan, 78:1, 98:105 and Mackin GA., Medical and pharmacologic management of upper extremity neuropathic pain syndromes. J Hand Ther, 1997 Apr-Jun, 10:2, 96-109. La cafeína, o 3,7-dihidro- 1 ,3,7-trimetil-l H-purina-2,6-diona, tienen la fórmula estructural: La cafeína es un estimulante del sistema nervioso central que ha sido utilizado, ya sea solo o en combinación con otros fármacos, en el tratamiento de dolores de cabeza. Las composiciones que contienen uno o más de aspirina analgésica, acetaminofén y fenacetina en combinación con cantidades variables de cafeína han sido comercializados en el pasado. En varios casos, tales productos con la combinación de analgésico/cafeína no narcótico además has incluido uno de codeína analgésica narcótica, propoxifeno u oxicodona. Ejemplo de estas combinaciones incluyen los productos conocidos comercialmente como Excedrin® SK-65® Compound, Darvon® Compound, Anacin®, A.P.C., y A.P.C. con Codeína, Tabloid® Brand.

La cafeína que se utiliza en el tratamiento de dolores de cabeza tiene una larga historia. El FDA Advisory Panel, en su informe sobre cafeína [Federal Register, 1997, 42(131): 35482-35485] argumentó que el efecto bioquímico conocido de la cafeína en los pequeños vasos sanguíneos proporciona una explicación plausible sobre su efectividad para tratar los dolores de cabeza asociados con los vasos sanguíneos cerebrales. Sechzer [Curr. Therapy Research, 1979, 26(4)] encontró que la administración intravenosa de benzoato de sodio de cafeína rápidamente proporcionó una mejoría en la mayoría de los pacientes que experimentaban dolores de cabeza resultantes de la punción dural o la anestesia espinal. El autor, haciendo referencia a la literatura en el mecanismo sobre la acción de la cafeína en el flujo sanguíneo cerebral y el tono vascular cerebral, argumenta desde la perspectiva opuesta del panel que la mejoría analgésica obtenida implica que un componente vascular intracraneal es el factor principal en tales dolores de cabeza. Cambios en el humor y en el sentido total de "bien estar" después de la administración de la cafeína han sido ampliamente informados en la literatura. Empezando desde principios de este siglo, Hollingsworth (Arch. Psychol., 1912, 22:1) informó efectos motores y mentales benéficos desde 65 a 130 mg de cafeína, y temblor muscular, un rendimiento motor deficiente e insomnio provocado por 390 mg de cafeína. Muchos estudios en los últimos 70 años han confirmado estos descubrimientos. Los artículos de revisión sobre las xantinas [Ritchie, J. M., "Central nervous system stimulants. 2. The xanthines, "Goodman, L. S. & Gilman, A. (Eds) The pharmacological basis of therapeutics, 4th Ed., New York: Macmillian Co., 1970; Stephenson, P. E., "Physiologyc and psychotropic effects of caffeine on man, "J. Amer. Diet. Assoc, 1977, 71(3): 240-247] informan que dosis de 50 a 200 mg de cafeína dan como resultado una persona más alerta, diminución de mareo y menos fatiga. Dosis en el rango de 200 a 500 mg pueden producir dolores de cabeza, temblor muscular, nerviosismo e irritabilidad. Después de extensamente revisar la literatura relevante, el panel asesor de la FDA en 1977 concluyó que la cafeína cuando se utiliza como un adyuvante analgésico era segura, pero que existían datos insuficientes para demostrar que la cafeína contribuía de alguna manera a la acción del analgésico [Federal Register, 1997, 42(131): 35482-35485]. El panel declaró: Desafortunadamente, la información y los datos presentados, no demuestran de manera concluyente que la cafeína en combinación es el ingrediente efectivo como analgésico, antipirético y/o antireumático. El panel encuentra que existe poca evidencia para demostrar que este ingrediente aún contribuye a estos efectos farmacológicos en una situación clínica. Esto permanece como la posición oficial en cuestión hasta la fecha. Consecuentemente, muchos de los productos combinados de analgésico/cafeína previamente disponible ya no están en el mercado.

La Patente Norteamericana No. 4656,177 describe combinaciones de fármacos antiinflamatorios analgésicos/no esferoidales no narcóticos y/o cafeína y analgésicos narcóticos. Las composiciones dan como resultado una respuesta analgésica más potente y más rápida que si el medicamento fuera proporcionado por sí solo. La Patente Norteamericana No. 5,248,678 enseña un método para incrementar el estado de alerta de pacientes comatosos o pacientes nea-comatosos que comprende administrar a los pacientes cantidades efectivas de un antagonista receptor de adenosina, como cafeína, y un agonista GABA, como gabapentina. Se han descubierto que una nueva clase de medicamentos, que no están químicamente relacionados con la aspirina, fenacetina, ibuprofeno, otros analgésicos NSAIDS o narcóticos pueden proporcionar una eficacia mejorada cuando se combinan con cafeína u otros estimulantes del sistema nervioso central. Esta invención proporciona una composición para tratar dolor incluyendo una combinación de una cantidad efectiva de un análogo dada y cafeína. El análogo de GABA es un compuesto de aminoácido cíclico de la Fórmula I H2N~ CH2 o7-C- CH2C02R? <CH,)„ en donde R-i es hidrógeno o alquilo inferior y n es un número entero de 4 a 6, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una modalidad especialmente preferida utiliza un compuesto de la Fórmula I donde R-i es hidrógeno y n es 4. Este compuesto es ácido acético 1-(aminometil)-ciclohexano, conocido genéricamente como gabapentina. En otra modalidad, la invención está dirigida a una composición para tratar dolor que comprende un compuesto de la Fórmula II. *2 II En donde R2 es un alquilo lineal o ramificado con desde 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o cicloalquilo teniendo desde 3 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o metilo; y R4 es hidrógeno, metilo, o carboxilo; o un isómero enantiomérico individual de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una forma de unidad de dosis, para un mamífero en necesidad de tal tratamiento; en combinación con cafeína. Los compuestos preferidos de la Fórmula II son aquellos en donde R y R3 son hidrógeno, y R2 es -(CH2)o-2-i C4H9 como un isómero (R), (S), o (R, S). Los compuestos más preferidos de la Fórmula II son ácido (S)-3-(aminometilo)-5-metiIhexanoico y ácido 3-aminometil-5-metií-hexanoico, ahora conocido genéricamente como pregabalina.

La presente invención también incluye un método para tratar dolor que comprende administrar cantidades efectivas de las composiciones descritas anteriormente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las composiciones de esta invención utilizan cualquier análogo de GABA. Un análogo de GABA es cualquier compuesto derivado de o basado en ácido gamma-aminobutírico. Los compuesto están fácilmente disponibles, ya sea comercialmente, o por una metodología sintética bien conocida para aquellos expertos en la técnica de la química orgánica. Los análogos GABA preferidos que van a ser utilizados en el método de esta invención son aminoácidos cíclicos de la Fórmula I. Estos se describen en la Patente Norteamericana 4,024,175, la cual se incorpora en la presente para referencia. Otro método preferido utiliza los análogos GABA de la Fórmula II, y estos se describen en la Patente Norteamericana 5,563,175, la cual se incorpora en la presente para referencia. Todo aquello que se requiere para practicar el método de esta invención es administrar la combinación de un análogo de GABA y cafeína en una cantidad que sea efectiva para tratar un mamífero, especialmente humanos, que sufran de dolor. La cantidad de análogo de GABA en la composición generalmente será de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 por kg de peso corporal del sujeto. Las dosis típicas serán de aproximadamente 10 a aproximadamente 5000 mg por día para un sujeto adulto de peso normal. Se espera que las dosis comunes que puedan administrarse sean de 100 mg tres veces al día hasta 600 mg cuatro veces al día. Se pueden administrar cápsulas comercialmente disponibles de 100 mg, 300 mg y 400 mg de gabapentina. Las formas alternativas incluyen líquidos y tabletas recubiertas con película. Si se utiliza un compuesto de la Fórmula II, como pregabalina, el nivel de dosis es un sexto de aquel de gabapentina. El rango de dosis para la pregabalina es de aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 50 mg por kg por día del peso corporal del sujeto. Las dosis típicas para la pregabalina serán de aproximadamente 1.6 mg a aproximadamente 840 mg por día con dosis individuales variando desde aproximadamente 0.15 mg hasta aproximadamente 65 mg por dosis. Los análogos GABA de la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables tanto con ácidos como con bases orgánicas e inorgánicas. Por ejemplo, las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan ya sea disolviendo la base libre en una solución de alcohol acuosa o una solución acuosa u otros solventes adecuados que contienen el ácido apropiado y disolver la sal evaporando la solución. Ejemplos de las sales, farmacéuticamente aceptables son clorhidratos, bromhidratos, hidrosulfatos, etc, al igual que sales de sodio, potasio y magnesio, etc. Los compuestos de la Fórmula II pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. La invención incluye diastereómeros o enantiómeros individuales, y mezclas de los mismos. Los diastereómeros o enantiómeros individuales pueden prepararse o aislarse por métodos ya conocidos en la técnica. El término "cafeína" como se utiliza en la presente pretende abarcar no solamente la cafeína como polvo anhidro, sino cualquier sal o derivado de la cafeína o cualquier mezcla compuesta de la misma que sea no tóxica, farmacéuticamente aceptable y la cual sea capaz de acelerar y mejorar una respuesta analgésica o antiinflamatoria cuando se emplea como se describe en la presente. Ver, por ejemplo, The Merck Index, novena edición, Merck & Co., Inc. Rahway N. J. (1976), pp. 207-208, para una descripción de mezclas, derivados y sales de cafeína que pueden probare como útiles en las composiciones de la presente invención. Sin embargo, la cafeína como la base de polvo anhidro es actualmente preferida y donde se establecen a continuación cantidades específicas de cafeína, tales cantidades se proporcionan en miligramos de la base anhidro. La cantidad de cafeína en la composición será una cantidad suficiente para mejorar adicioi almente la analgesia o para acelerar su inicio. En humanos, esta cantidad típicamente será de aproximadamente 60 a aproximadamente 200 mg (preferiblemente 65 a 150 mg), una cantidad generalmente suficiente tanto para acelerar su inicio como para mejorar la analgesia. La dosis diaria de cafeína una vez más generalmente no excederá los 1000 mg. Por supuesto, cantidades mayores pueden utilizarse si son toleradas por el paciente. Una ventaja adicional al utilizar la cafeína en las composiciones y los métodos de la presente invención es compensar el sentimiento de mareo o sedación experimentado por aproximadamente un quinto de los usuarios de los análogos GABA. Una forma de unidad de dosis de la combinación de análogo de GABA/cafeína utilizada en esta invención también puede comprender otros compuestos útiles en el tratamiento de dolor. Mientras que las composiciones de la invención son de preferencia para uso oral, también pueden formularse y administrarse por otros métodos conocidos para la administración de analgésicos, por ejemplo, como supositorios. También, los niveles de dosis humanos preferidos indicados anteriormente son para el uso en adultos; las composiciones pediátricas contendrían en proporción menos de los ingredientes activos. Las composiciones de la presente invención se administran muy convenientemente a mamíferos mediante cualquier ruta de administración adecuada para el análogo de GABA o seleccionado, por ejemplo, oral o rectal. De preferencia, la combinación se formula con cualquier material portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico adecuado. Tales materiales portadores se conocen bien por aquellos expertos en la técnica de formulaciones farmacéuticas. Para aquellos sin experiencia en la técnica, se hace referencia al texto titulado "REMINGTONS PHARMACEUTICAL SCIENCES" (Fourteenth Edition), 1970. En una preparación típica para administración oral, por ejemplo, tableta o cápsula, el análogo de GABA seleccionado en una cantidad efectiva y la cafeína en una cantidad suficiente para mejorar el efecto del análogo de GABA o para acelerar su inicio, se combinan con cualquier portador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral como lactosa, almidón (grado farmacéutico), fosfato dicálcico, sulfato de calcio, caolín, manitol y azúcar en polvo. Las composiciones farmacéuticas del compuesto de la presente invención o sus sales se producen formulando el compuesto activo en una forma de unidad de dosis con un portador farmacéutico. Algunos ejemplos de formas de unidad de dosis son tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, soluciones acuosas y no acuosas orales y suspensiones, y soluciones parenterales empacadas en recipientes que contienen ya sea uno o algún numero mayor de unidades de dosis que sean capaces de subdividirse en dosis individuales. Adicionalmente, cuando se requiere, también se pueden incluir aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes desintegradores y agentes colorantes. Los aglutinantes típicos incluyen almidón, gelatina, azúcares como sacarosa, melasa y lactosa, gomas naturales y sintéticas como goma de acacia, alginato de sodio, extracto de musgo de irlanda, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietileglicol, etilcelulosa y ceras. Los lubricantes típicos par el uso en estas formas de dosis pueden incluir, sin limitarse a, ácido bórico, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina y polietilenglicol. Los desintegradores adecuados pueden incluir, sin limitarse a, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa, productos de madera, ácido algínico, goma guar, pulpa citris, carboximetilcelulosa y laurilsulfato de sodio. Si se desea, un tinte farmacéuticamente aceptable convencional puede incorporarse en la forma de unidad de dosis, es decir, cualquiera de los tintes estándar FD&C. Agentes endulzantes y saborizantes y conservadores también se pueden incluir, particularmente cuando se formula una forma de dosis líquida, por ejemplo, un elíxir, suspensión o jarabe. También cuando la forma de dosis es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo antes mencionado, un portador líquido como un aceite graso. Otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para de otra manera modificar la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo, se pueden revestir las tabletas, pildoras o cápsulas con goma laca, azúcar o ambos. Las composiciones de preferencia deberán contener por lo menos 0.1% de los componentes activos; generalmente los ingredientes activos estarán entre aproximadamente 2% a aproximadamente 60% en peso de la unidad de dosis. Las composiciones pueden, si se desea, también contener otros agentes terapéuticos. El porcentaje de ingredientes activos en las composiciones anteriores pueden variar dentro de amplios limites, pero para propósitos prácticos de preferencia deberán estar presentes en una concentración de por lo menos 10% en una composición sólida y por lo menos 2% en una composición líquida primaria. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las cuales está presente una proporción mucho más alta del ingrediente activo. tas ventajas de utilizar los compuestos de la Fórmula I y II, especialmente gabapentina y pregabalina, en la presente invención incluyen la naturaleza relativamente no tóxica de los compuestos, la facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos sean bien tolerados, y la facilidad de la administración de los fármacos IV. La gabapentina tiene pocas interacciones con las clases principales de fármacos ya que no se metabolizan en el hígado, sino que son excretados sin cambios del cuerpo. Además, los fármacos no se metabolizan en el cuerpo. Los sujetos tratados con el método de la presente invención son mamíferos, incluyendo humanos.

Claims (36)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para producir una respuesta analgésica mejorada en un mamífero, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una composición farmacéutica que comprende: (a) una cantidad analgésicamente efectiva de un análogo de GABA; y (b) una cantidad efectiva de cafeína .
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de GABA es el compuesto de acuerdo con la Fórmula I: en donde Ri es hidrógeno o un alquilo inferior y n es un número entero de 4 a 6, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la Fórmula I comprende gabapentina.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende desde aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque comprende de aproximadamente 65 mg a aproximadamente 150 mg de cafeína.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de la Fórmula 1.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de gabapentina.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de análogo de GABA y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg del compuesto de acuerdo con la Fórmula I y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de gabapentina y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el análogo de GABA es un compuesto de acuerdo con la Fórmula II: R* II en donde R2 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o metilo; y R4 es hidrógeno, metilo o carboxilo.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la Fórmula II comprende pregabalina.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende de aproximadamente 65 mg a aproximadamente 150 mg de cafeína.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende de aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 65 mg de la Fórmula II.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.15 mg de pregabalina.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende de aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 65 mg del compuesto de acuerdo con la Fórmula II y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque comprende de aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 65 mg de gabapentina y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
19. 19. Una composición para producir una respuesta analgésica mejorada en un mamífero caracterizada porque comprende: (a) una cantidad analgésicamente efectiva de un análogo de GABA; y (b) una cantidad efectiva de cafeína.
20. 20. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el análogo de GABA es un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: en donde R-i es hidrógeno o un alquilo inferior y n es un número entero de 4 a 6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
21. 21. El método de la composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la Fórmula I comprende gabapentina.
22. 22. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
23. 23. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque comprende de aproximadamente 65 mg a aproximadamente 150 mg de cafeína.
24. 24. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de la Fórmula I.
25. 25. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de gabapentina.
26. 26. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg del análogo de GABA y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
27. 27. La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg del compuesto de acuerdo con la Fórmula I y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
28. 28. La composición de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque comprende de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 400 mg de gabapentina y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
29. 29. La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el análogo de GABA es un compuesto de acuerdo con la Fórmula II:
30. II en donde R2 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o cicloalquilo teniendo de 3 a 6 átomos de carbono; R3 es un hidrógeno o metilo; y R4 es hidrógeno, metilo, o carboxilo. 30. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque la Fórmula II comprende pregabalina.
31. 31. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque comprende de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
32. 32. La composición de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque comprende de aproximadamente 65 mg a aproximadamente 150 mg de cafeína.
33. 33. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 65 mg de la Fórmula II.
34. 34. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.14 mg a aproximadamente 65 mg de pregabalina.
35. 35. La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 65 mg del compuesto de acuerdo con la Fórmula II y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína.
36. 36. La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.15 mg a aproximadamente 65 mg de pregabalina y de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 200 mg de cafeína. RESUM EN Se describen composiciones que comprenden un análogo GABA, tales como gabapentin o pregabalin en combinación con cafeína. Las composiciones se utilizan para tratar el dolor en los mamíferos.