MXPA00011178A - 2-fenil-1-4-(2-aminoetoxi)-bencil)-indol en combinacion con estrogenos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a formulaciones nuevas que contienen uno o más estrógenos y compuestos de 2-fenil-1-(4-(2aminoetoxi)bencil)-indol los cuales sonútiles como agentes estrogénicos, asícomo composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan estos compuestos, los cuales tienen las estructuras generales (I) o (II).

Description

2-FENIL-l- T4- (2-AMINOETOXI) -BENCIL] -INDOL EN COMBINACIÓN CON ESTRÓGENOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el uso de compuestos 2-fenil-l- [4- (2-aminoetoxi) -bencil] -indol novedosos los cuales son útiles como agentes estrogénicos, junto con estrógenos, así como con composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento utilizando estos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El uso de terapia de hormona de sustitución para prevención de pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas está bien fundamentado. El protocolo habitual requiere la suplementación de estrógeno utilizando formulaciones que contengan estrogan, estriol, etinilestradiol , 17ß-estradiol, estrógenos esterificados o estrógenos conjugados aislados de fuentes naturales (por ejemplo estrógenos conjugados PremarinME de Wyeth-Ayerst) o estrógenos sintéticos. En algunas pacientes la terapia puede estar contraindicada debido a efectos proliferativos de estrógenos sin oposición (estrógenos que no se suministran en combinación con progestinas) y que se encuentran sobre tejido uterino. Esta proliferación está Ftef: 124346 " !- - " •' ni mii? asociada con un riesgo aumentada de endometriosis o cáncer endometrial, o ambos. Los efectos de los estrógenos no opuestos sobre tejido de mama son menos claros, pero con frecuencia son preocupantes . Es evidente la necesidad por estrógenos los cuales puedan mantener un efecto sparing óseo y al mismo tiempo minimizar los efectos proliferativos en el útero y las mamas. Se ha demostrado que ciertos antiestrógenos no esteroidales mantienen la masa ósea en el modelo de rata ovariectomizado así como en ensayos clínicos humanos. Tamoxifeno (vendido como la marca de citrato de tamoxifeno NovadexMR por Zeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delaware) por ejemplo es un paliativo útil para el tratamiento de cáncer de mama y se ha demostrado que ejerce un efecto similar a agonista estrógeno en el hueso, en humanos. Sin embargo, también es un agonista parcial en el útero y es la causa de cierta preocupación. Se ha demostrado que raloxifeno, un antiestrógeno de benzotiofeno estimula el crecimiento uterino en ratas ovariectomizadas en menor grado en comparación con tamoxifeno y al mismo tiempo mantiene la capacidad de ahorrar hueso. Una revisión adecuada de los estrógenos selectivos de tejido se observa en el artículo "Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs", Bone Vol. 17, No. 4 de octubre de 1995, 181S-190S. El uso de Índoles como antagonistas de estrógeno se ha reportado por Von Angerer, Chemical Abstracts, Vol. 99, No. 7, (1983), Extracto No. 53886u. Véase también, J. Med. Chem. 1990, 33, 2635-2640; J. Med. Chem. 1987, 30, 131-136. Véase también Gerl Offen., DE 3821148 Al 891228 y WO 96/03375. Estos compuestos de la técnica anterior comparten similitudes estructurales con los presentes compuestos, pero son funcionalmente diferentes. Para compuestos que contienen una amina básica, no hay un grupo fenilo que rigidifique la cadena lateral . El documento WO A 95 17383 (Karo Bio AB) describe antiestrógenos de indol con cadenas rectas largas. Otra patente relacionada, WO A 93 10741 describe 5-hidroxiindoles con una gama amplia de cadenas laterales. El documento WO 93/23374 (Otsuka Pharmaceuticals , Japón) describe compuestos que comparten similitudes estructurales con los de la presente invención, excepto con la estructura a la que se hace referencia como R3 en las presentes fórmulas I y II, en lo siguiente, el cual se define como tioalquilo y en la referencia no se describen tales compuestos con cadenas desde el nitrógeno indol que tengan la misma estructura que las que se proporcionan por la presente invención. En el artículo Postmenopausal Hormone replacement therapy wi th es trogen peri odi cal ly s uppl emen ted wi th antiestrogen, Am. J. Obstet. Gynecol . , Vol. 140, No. 7, 1981, pp. 787-792, Kauppila et al. describen su estudio de terapia de estrógeno postmenopáusico de regímenes de estrógeno de siete semanas seguido por tratamientos durante 10 días con el antiestrógeno citrato de clomifeno. Además, en su artículo Comparison of Megestrol Acétate and Clomiphene Ci trate as Supplemental Medication in Posmenopausal Oestrogen Replacement Therapy, Arch. Gynecol . (1983) 234:49-58, Kauppila et al. describen terapias de combinación en mujeres postmenopáusicas con estrógeno y con suplementación aleatoria de acetato de megestrol o citrato de clomifeno. La patente de los Estados Unidos No. 4,894,373 (Young) describe el uso de antiestrógenos, incluyendo clomifeno y sus isómeros, citratos y derivados, en ausencia de estrógeno para tratar síntomas menopáusicos y tratar o prevenir osteoporosis . La patente de los Estados Unidos No. 5,552,401 (Cullinan et al.) describe compuestos de benzotiofeno como útiles para el tratamiento de diversas indicaciones médicas asociadas con el síndrome postmenopáusico y la enfermedad fibroide uterina, endometriosis y proliferación de células de músculo liso en la aorta, los compuestos se utilizan en formulaciones farmacéuticas que opcionalmente contienen estrógeno y progestina. Las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,646,137 y 5,591,753 (ambas publicadas para Black et al.) describen métodos para tratar osteoporosis con formulaciones de compuestos de arilbenzotiofeno de tipo raloxefina junto con una progestina que se selecciona de medroxiprogesterona, noretindrona o noretinodrel , o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. La patente de los Estados Unidos No. 5,550,107 (Labrie) reivindica una invención que comprende el tratamiento de cáncer de mama o endometrial con un antiestrógeno junto con por lo menos un compuesto que se selecciona del grupo de un andrógeno, una progestina, por lo menos un inhibidor de la formación de esteroides sexuales, especialmente 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa y actividad de aromatasa, por lo menos un inhibidor de secreción de prolactina, un inhibidor de la secreción de hormona del crecimiento y un inhibidor de la secreción de ACTH. La patente de los Estados Unidos No. 5,672,609 (Bryant et al.) describe compuestos de piridina útiles en tratar el síndrome postmenopáusico y formulaciones que por lo tanto contienen estrógeno o progestina. La patente de los Estados Unidos No. 5,534,527 (Black et al.) describe el uso de aroilbenzotiofenos y estrógenos en la inhibición de pérdida ósea.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas y métodos para utilizarlas, que comprende compuestos de fórmulas (I) y (II) , en lo siguiente, junto con estrógenos, preferiblemente junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Entre los usos de las presentes formulaciones está aliviar los síntomas de síndrome pos tmenopáus i co en mujeres, que incluyen síntomas per imenopáusicos y pos menopáus i eos . Las presentes formulaciones y métodos de tratamiento se pueden utilizar para miminizar efectos colaterales indeseables del tratamiento o terapia con estrógenos y se pueden utilizar para minimizar las cantidades de estrógenos necesarias para un régimen particular. Los compuestos del tipo de estructura general mostrado en las fórmulas (I) y (II) son agonistas/antagonistas de estrógeno útiles para el tratamiento de enfermedades asociados con deficiencia de estrógeno y se describen en EP-A-0802183 publicada el 22 de octubre de 1997, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Los compuestos son capaces de antagonizar los efectos de 17ß-estradiol y al mismo tiempo mostrar poca estimulación uterina cuando se dosifican solos . La presente invención incluye, junto con uno o más estrógenos, el uso de compuestos de fórmulas (I) o (II) , en lo siguiente : (I) (II) en la que: Rx se selecciona de H, OH o los esteres de Cj-C^ (de cadena lineal o ramificada) o éteres de alquilo de C?-C12 (de cadena lineal o ramificada o cíclicos) de los mismos, o halógenos; o éteres halogenados de Ci-C.1 que incluyen trifluorometiléter y tricloro etiléte . R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, OH o los esteres de C1-C12 (de cadena lineal o ramificada) o éteres de alquilo de Cj-Cu (de cadena lineal o ramificada, o cíclica) de los mismos, halógenos, o éteres halogenados de C^-C, que incluyen trifluorometiléter o triclorometiléter, ciano, alquilo de CJ-CJ (de cadena lineal o ramificada) o trifluorometilo, con la condición de que cuando Rj es H, R2 no es OH.

X se selecciona de H, alquilo de C^Cs, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; n es 2 Ó 3 ; Y se selecciona de: a) la porción: R7 y Rß se seleccionan independientemente de H, alquilo de C^Cj o fenilo opcionalmente sustituido por CN, alquilo de C1-C6 (de cadena lineal o ramificada) , alcoxi de Cj-C6 (cadena lineal o ramificada) , halógeno, -OH, -CF3, o -OCF3; o R, y R8 se concatenan juntos como -(CH2)p-, en donde p es un número entero de 2 a 6 , preferiblemente 4 a 6, el anillo formado de esta manera opcionalmente está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de Cj-Cj, trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro y -CN; b) un heterociclo de cinco miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado que contiene hasta 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de -0-, -NH-, -N(alquilo de C^C,)-, -N=, y -S(0) -, en donde m es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxilo, halo, alquilo de Cj-C,,, trihalometilo, alcoxi de Ci-C», trihalometoxi, aciloxi de C^C,, alquiltio de C^C, alquilsulfonilo de C^C, hidroxialquilo de C^C,, -C02H, -CN-, -CONHRi-, -NH2, alquilamino de Ci-C,,, dialquil (C1-C4) amino, -NHS02R1# -NHCORj, -N02 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 de alquilo de Cj-C,,, en donde ^ es como se define en lo anterior, o alquilo de Cj-Cj,- c) un heterociclo de seis miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado que contiene hasta 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N (alquilo de Cj-C , -N= y -S(0)„-, en donde m es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de C^-C,,, trihalometilo, alcoxi de -C4, trihalometoxi, aciloxi de Cj-C,,, alquiltio de alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de -C,,, hidroxialquilo de -C,, -C02H, -CN-, -CONHRj-, -NH2-, alquilamino de C^C,,, dialquil (^^4) amino, - HSOjRi-, -NHCORj-, -N02, y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 de alquilo de -C,; d) un heterociclo de siete miembros, saturado, insaturado o parcialmente insaturado que contiene hasta dos heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo de Cj-C -, -N=, y -S(0)m-, en donde m es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de ^^4, trihalometilo, alcoxi de Cj-C^ trihalometoxi, aciloxi de C^C,, alquiltio de C^Cj, alquilsulfinilo de ^ ^ , alquilsulfonilo de CJ-CÍ, hidroxialquilo de Cj-C,, -C02H, -CN, -CONHR!-, -NH2, alquilamino de C,-^ dialquil (Ci-C amino, -NHSOjR,, - HCOR!, -N02 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 de alquilo de e) un heterociclo bicíclico que contiene 6-12 átomos de carbono ya sea formando un puente o fusionados y que contienen hasta dos heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -Níalquilo de Cj- )-, y -S(0)m-, en donde m es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de Ci-Ca, trihalometilo, alcoxi de C1-C4, trihalometoxi, aciloxi de Ci-C,,, alquiltio de C^C,, alquilsulfinilo de Cj-C,, alquilsulfonilo de Cj-C,, hidroxialquilo de Cx-C, , -C02H, -CN, -CONHR,, -NH2, alquilamino de C^C,, dialquil (C^C amino, -NHS02R1( -NHCORlf -N02 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 de alquilo de C^Cj,- y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las formulaciones más preferidas de esta invención son aquéllas que tienen, junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticos: a) uno o más estrógenos; y b) uno o más compuestos que se seleccionan de las estructuras generales I o II, anteriores, en las que: R-! se selecciona de H, OH o los esteres de Cx-C12 o éteres de alquilo de los mismos, halógeno; R2, R3, R1; R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, OH o los esteres de C^C^ o éteres de alquilo de los mismos, halógeno, ciano, alquilo de Cj-Cj o trihalometilo, preferiblemente trifluorometilo, con la condición de que cuando R! es H, R2 no es OH; X se selecciona de H, alquilo de C1-C6, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; Y es la porción X*' R7 y Ra se seleccionan independientemente de H, alquilo de Cl-C6 o, combinado con -(CH2)p-, en donde p es un número entero de 2 a 6, de manera que forman un anillo, el anillo está opcionalmente sustitido por hasta 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de Cj-C,,, trihalometilo, alcoxi de C^d, trihalometoxi, alquiltio de -C4, alquilsulfinilo de C^Cj, alquilsulfonilo de Ci-C,, hidroxialquilo de C^C,, -C02H, -CN, -CONH(alquilo de Cj-Ct) , -NH2, alquilamino de Cj-C.,, dialquilamino de d-C.,, -NHS02 (alquilo de C,,-C4) , -NHCO (alquilo de C1-C4) y -N02; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Los anillos formados por R, y Rß concatenados , mencionados antes , pueden incluir , pero no se l imitan a aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina, hexametilenamina 0 anillos de heptametilenamina. Los compuestos más preferidos de las presentes formulaciones son aquéllos que tienen fórmulas estructurales 1 o II anteriores, en donde Rx es OH; R2-R6 son como se definen antes; X se selecciona del grupo de Cl, N02, CN, CF3, o CH3; e Y es la porción »»-«--- -numt^^. y R7 y R8 se concatenan juntos como -(CH2)r-, en donde r es un número entero de 4 a 6 para formar un anillo opcionalmente sustituido por hastas 3 sustituyentes que se seleccionan del grupo de hidrógeno, hidroxilo, halo, alquilo de C1-C4, trihalometilo, alcoxi de Cj-C4, trihalometoxi, alquiltio de CÍ-C4, alquilsulfinilo de C^C,,, alquilsulfonilo de C^C,, hidroxialquilo de Cj-C,, -C02H, -CN, -CONH (alquilo de C^C , -NH2, alquilamino de ^-04, dialquilamino de CJ-CÍ, NHS02(alquilo de C^C,) , -NHCO (alquilo de C1-C4) y -N02; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de esta invención, cuando R7 y R8 se concatenan juntos como -(CH2)p-, en donde p es un número entero de 2 a 6, preferiblemente de 4 a 6, el anillo formado de esta manera opcionalmente está sustituido con 1-3 sus ituyentes que se seleccionan de alquilo de C1 - C2 I trifluorometilo, halógeno, fenilo, nitro y -CN. La invención incluye sulfato, sulfamatos y esteres de sulfato de grupos fenólicos. Los sulfatos se pueden preparar fácilmente por la reacción de los compuestos fenólicos libres con trióxido de azufre formando complejos con una amina tal como piridina, trimetilamina, trietilamma, etc. Los sulfamatos se pueden preparar por tratamiento del compuesto fenólico libre con el amino o alquilamino o cloruro de dialquilaminosulfamilo deseado en presencia de una base adecuada tal como piridina.

Se pueden preparar los esteres de sulfato por reacción del fenol libre con el cloruro de alcanosulfonilo deseado en presencia de una base adecuada tal como piridina. Adicionalmente, esta invención incluye compuestos que contienen los fosfatos en el fenol así como fosfatos de dialquilo. Los fosfatos se pueden preparar por reacción del fenol con el clorofosfato apropiado. Los fosfatos de dialquilo se pueden hidrolizar para proporcionar los fosfatos libres. Los fosfinatos también se reivindican en donde el fenol se hace reaccionar con cloruro dialquilf osf ínico deseado para proporcionar el dialquilfosfinato deseado del fenol . La invención incluye formas de sal aceptables formadas a partir de la reacción de adición ya sea con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son útiles los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico así como ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ftálico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido naftalensulfónico, ácido camforsulfónico, ácido bencensulfónico. Se conoce que los compuestos que poseen un nitrógeno básico pueden formar complejos con muchos ácidos diferentes (tanto próticos como no próticos) y habitualmente se prefiere administrar un compuesto de esta invención en forma de una sal de adición de ácido.

Adicionalmente, esta invención incluye sales de amonio cuaternarias de los compuestos en la presente. Estas se pueden preparar al hacer reaccionar aminas nucleofílicas de la cadena lateral con un agente alquilante reactivo adecuado tal como haluro de alquilo o haluro de bencilo. Los compuestos utilizados en esta invención se preparan por un proceso el cual comprende uno de los siguientes : a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula en donde n, Ri- s y X son como se definen en lo anterior y hal es cloro o bromo, con un compuesto de fórmula: HNR7Rß en donde R7 y R8 son como se definen en lo anterior, para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I o II; o bien b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula: en donde Rj-R,, y X son como se definen en lo anterior, en presencia de una base, por ejemplo NaH con un compuesto de fórmula en donde n, R5 , R6 e Y son como se definen en lo anterior y hal es halógeno , por ej emplo Cl o Br , para proporcionar un compuesto correspondiente de fórmula I ,• si es necesario, proteger cualquier grupo sustituyente reactivo durante cada proceso anterior y remover el mismo,- y si se desea, convertir un grupo fenólico presente a un fosfato, sulfato, sulfamato o éster de sulfato; y además si se desea, convertir el compuesto de fórmula I o II a una sal farmacéuticamente aceptable.

Métodos Los compuestos de esta invención se pueden sintetizar en un sentido general de acuerdo con el Esquema de Reacción 1, a continuación.

Esquema de reacción 1 NaH , DMF La síntesis de indol inicial se lleva a cabo por calentamiento de una al f a-bromocetona (b) sustituida apropiadamente con la anilina (a) deseada en DMF para formar el indol (c) . El producto después se alquila con cloruro de bencilo (e) para proporcionar el indol (f) sustituido. El cloruro de bencilo (e) se puede preparar fácilmente a partir 3 no sustituido con isocianato de clorosulfonilo, seguido por tpetilamina. Se puede preparar un compuesto del grupo nitro en la posición 3 por tratamiento del mdol con nitrito de sodio y ácido acético. Un experto en la técnica reconoce que estas vías no son limitantes y que también están disponibles otras rutas .

Esquema de reacción 2 3 -Desproteger 1-Proteger nitrógeno nitrógeno 2-Funcionalizar posición 4 -Agregar cadena 3 con -X lateral La síntesis de los ejemplos representativos seleccionados se proporcionan en los siguientes esquemas: Esquema de reacción 3 s-~¿rc? a^'^-'.^ La síntesis de los análogos con una cadena de 3 carbonos (ejemplo No. 166) entre el oxígeno y la amina básica se puede llevar a cabo como se muestra en el esquema de reacción 4.

Esquema de reacción 4 EtOH/THF El procedimiento de síntesis que se muestra en el Esquema de Reacción 4 se puede utilizar para compuestos con dos cadenas de carbono análogas al Ejemplo No. 97 en el Esquema de reacción 3. Esto se muestra en el Esquema de reacción 4 para la síntesis del Ejemplo No. 127.

Esquema de reacción 4a CAS#[20886-03-7] CAS# [51388-20-6] Ejemplo No.17 La síntesis de Índoles con sustituyentes alternativos (CN, Cl) en la posición 3 del indol utilizan tanto el indol 3-no sustituido No. 141 para un precursor. El indol se sintetiza por el Método de Fisher utilizando la hidrazona derivada de la condensación de 4-benciloxiacetofenona CAS No. [54696-05-8] y 4-benciloxifenilhidrazina CAS No. [51145-58-5] . La hidrazona No. 140 después se cicliza en ácido acético utilizando cloruro de zinc para proporcionar el indol deseado No. 141. Esta síntesis se puede ver en el Esquema de reacción 5.

Esquema de reacción 5 Ejemplo No. 141 La síntesis de los compuestos 3-cloroindol se demuestra para el Ejemplo No. 134 y se muestra infra en el Esquema de reacción 6. El indol No. 141 del Esquema de reacción 5 se clora con N-clorosuccinamida. El 3-cloroindol No. 142 obtenido de esta manera se toma al producto final de una manera análoga a la mostrada en el Esquema de reacción 3.

Esquema de reacción 6 Ej emplo No . 141 Ej emplo No . 142 Mismas etapas que en el Esquema de Reacción 3 Los análogos 3 -ciano se sintetizan a partir del indol precursor No. 141 como se muestra en el Esquema de reacción 7.

La reacción del indol precursor No. 141 con isocianato de clorosulfonilo seguido por la adición de trietilamina proporciona el 3-cianoindol No. 155. La cadena lateral se produce por conversión de un alcohol bencílico de CAS No. [111728-87-1] a un bromuro bencílico No. 156 utilizando bromuro de tionilo en THF. El indol se alquila por la cadena lateral en DMF utilizando hidruro de sodio para proporcionar el intermediario No. 157. Este se puede tomar después para el producto final No. 138 de una manera análoga a la mostrada en el Esquema de reacción 4.

Esquema de reacción 7 Ejemplo No. 141 Ejemplo No. 155 2-Et3N [111728-87-1P] Ejemplo No. 156 NaH DMF Ejemplo No. 138 Los compuestos 3e fórmulas (I) y (II) son agonistas parciales de estrógeno y muestran alta afinidad por el receptor de estrógeno. Sin embargo, a diferencia de muchos estrógenos, estos compuestos no provocan incrementos en el peso húmedo uterino. Estos compuestos son antiestrogénicos en el útero y pueden antagonizar completamente los efectos tróficos de los agonistas de estrógeno en tejido uterino. Estos compuestos son útiles para tratar o prevenir estados mórbidos en mamíferos o síndromes los cuales son causados o asociados con una deficiencia de estrógeno. Esta selectividad de tejido permite su uso para actividad estrogénica deseable en ciertos tejidos, tales como hueso, y al mismo tiempo limita esta actividad en otros, por ejemplo como tejido uterino. Los estrógenos útiles en las formulaciones de esta invención incluyen estrona, estriol, equilina, estradieno, equilenina, e t i ni 1 e s t radiol , 17 ß - e s t r adi ol , 17a-dihidroequilenina, 17ß-dihidroequilenina (patente de los E.U. No. 2,834,712), 17a-dihidroequilina, 17ß-dihidroequilina, menstranol y hormonas estrogénicas conjugadas tales como los productos de Premarin"* de Wyeth-Ayerst Laboratories1. También se pueden utilizar en las presentes formulaciones y métodos fitoestrógenos tales como equol o enterolactona . Una modalidad preferida de esta invención comprende composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento que utilizan hormonas estrogénicas conjugadas tales como las de los productos Premarin"" de Wyeth Ayerst Laboratories con 1 o más compuestos de fórmula (I) o (III) incluidos en la presente. También se pueden utilizar con las presentes formulaciones estrógenos es ter if icados , tales como los vendidos por ?olvay Pharmaceuticals Inc. bajo el nombre comercial Estratab"". También se prefieren para el uso de la presente invención sales de los estrógenos aplicables, de manera más preferible sales de sodio. Los ejemplos de estas sales preferidas son estrona sulfato de sodio, equilina sulfato de sodio, 17alfa-dihidroequilina sulfato de sodio, 17alfa-estradiol sulfato de sodio, delta 8, 9-deshidroestrona sulfato de sodio, equilenina sulfato de sodio, 17beta dihidroequilina sulfato de sodio, 17alfa dihidroequilenina sulfato de sodio, 17beta-estradiol sulfato de sodio, 17beta-dihidroequilenina sulfato de sodio, estrona 3-sulfato de sodio, equilina 3-sulfato de sodio, 17alfa-dihidroequilina 3-sulfato de sodio, 3beta hidroxiestra 5 (10) , 7-dien-17-ona 3-sulfato de sodio, 5alfa-Pregnan-3beta-20R-diol 20-sulfato de sodio, 5alfa-Pregnan-3beta, 16alfa-diol-20-ona 3-sulfato de sodio, delta (8, 9) -deshidroestrona 3-sulfato de sodio, estra-3beta, 17alfa-diol 3 -sulfato de sodio, 3beta-hidroxiestr-5 (10) -en-17-ona-3 -sulfato de sodio, o 5alfa-Pregnan-3beta, 16alfa, 20R-triol 3-sulfato de sodio. Las sales preferidas de estrona incluyen, pero no se limitan a las sales de sodio y piperato.

Los presentes compuestos de fórmulas (I) y (II) son compuestos selectivos de tejido y tienen la capacidad de comportarse como agonistas de estrógeno, por ejemplo al disminuir el colesterol y evitar la pérdida ósea, o como antagonistas de estrógeno. Por lo tanto, estos compuestos en las presentes formulaciones son útiles para tratar muchos malestares que incluyen osteoporosis, hipertrofia prostática, infertilidad, cáncer de mama, hiperplasia endometrial, cáncer endometrial, endometriosis, hiperplasia glandular cística, hiperplasia uterina, hiperplasia cervical, hiperplasia prostática benigna, enfermedad cardiovascular, contracepción, enfermedad de Alzheimer y melanoma. Las formulaciones de esta invención también se pueden utilizar para tratar pérdida ósea que resulta de osteoporosis secundaria, incluida la categorizada como de naturaleza endocrina, incluyendo la que resulta de exceso de glucocorticoide, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, hipogonadismo, hiperprolactinemia y diabetes mellitus. La pérdida ósea también puede ser inducida por medicamentos por ejemplo la que resulta de tratamientos con heparina, consumo de alcohol o el uso de tabaco, barbituratos o corticosteroides . La pérdida de hueso inducida por medicamentos también puede ser el fundamento para el tratamiento con hormona de liberación de gonadotropina (GnRH o LHRH) o antagonistas o agonistas sintéticos de GnRH, tal como acetato de leuprolide inyectable y vendido TAP Pharmaceuticals Inc. por LUPRON"", o el implante de acetato de goserelina vendido por Zeneca Pharmaceuticals bajo el nombre comercial Zoladex"". Tal pérdida ósea también puede resultar de la inmovilización del fallo renal crónico individual, síndrome de mala absorción, enfermedad hepática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide o sarcoidosis. Adicionalmente, estas formulaciones se pueden utilizar para terapia de sustitución de hormonas en mujeres postmenopáusicas o en otros estados de deficiencia de estrógeno en donde la suplementación de estrógeno puede ser benéfica. La actividad simbiótica de los compuestos y estrógeno o estrógenos de los presentes métodos de tratamiento son particularmente de interés en resolver las consecuencias no deseadas de la terapia de estrógeno, tal como hemorragia externa y/o estimulación excesiva endometrial, lo que puede llevar a hiperplasia endometrial o endometriosis. Por lo tanto, estas formulaciones se pueden utilizar en métodos para tratar o prevenir estimulación uterina estrogénica excesiva en un mamífero. Las formulaciones de esta invención también se pueden utilizar en métodos de tratamiento para pérdida ósea, lo que puede resultar de un desequilibrio de la formación individual de tejido óseo nuevo y la resorbción de tejidos más viejos, lo que lleva a una perdida neta de hueso. Tal disminución ósea resulta en una gama de individuos, particularmente en mujeres postmenopáusicas, quienes han experimentado histerectomía/ooforectomígr, aquéllas que reciben o quienes han recibido terapias corticosteroides prolongadas, aquéllas quienes han experimentado disgenesis suprarrenal y aquéllas que padecen de síndrome de Cushing. Las necesidades especiales por sustitución ósea también se pueden resolver utilizando estas formulaciones en individuos con fracturas óseas, estructuras óseas defectuosas y aquéllas que reciben cirugías relacionadas con los huesos y/o la implantación de protesis. Además de estos problemas descritos en lo anterior, estas formulaciones se pueden utilizar en tratamientos para osteoartritis, enfermedad de Paget, osteomalasia, osteoalisteresis, cáncer endometrial, mieloma múltiple y otras formas de cáncer que tengan efectos dañinos sobre tejidos óseos. Los métodos para tratar estas enfermedades incluidas en lo anterior se comprende que comprenden administrar a un individuo en necesidad de tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de las fórmulas (I) y (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente deseable de un estrógeno. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que utilizan uno o más de los presentes compuestos y/o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con uno o más portadores, excipientes farmacéuticamente aceptables, etc. Los estrógenos regulan muchos procesos fisiológicos. Los tejidos objetivos principales para los estrógenos incluyen el tracto reproductor (ovario; útero vagina), el tejido mamario, el sistema esquelético y cardiovascular así como el sistema nervioso central (SNC) . La reducción en los estrógenos circulantes produce numerosos cambios. Hay una suspensión en la función reproductiva con amenorrea asociada, atrofia uterina e incremento en la sequedad vaginal (carencia de queratinización) . El tejido mamario se vuelve relativamente quiescente. Existe un incremento en la velocidad de pérdida de masa ósea (2-7%) en comparación con el normal de 0.5-1.0%/año que se observa en todos los individuos con edad superior a 35. Se produce un cambio en el perfil lipídico el cual se incrementa en la lipoproteína de baja densidad (LDL) y disminuye en la lipoproteína de alta densidad (HDL) medida comúnmente y un riesgo asociado aumentado de un evento cardiovascular (ataque cardíaco o ataque) . Los cambios en el sistema nervioso central incluyen un incremento en los síntomas vasomotores (rubor) y cambios potenciales en el aprendizaje y la memoria . La terapia de sustitución de estrógenos (ERT) normaliza algunos de estos cambios, particularmente aquéllos asociados con el sistema cardiovascular (LDL reducido, HDL incrementado, riesgo reducido de ataque cardíaco) , el sistema esquelético (mantenimiento de la masa ósea, riesgo reducido de fracturas) y el sistema nervioso central (reducción en la frecuencia y gravedad de rubores) . Aunque el tracto reproductor responde, no todo es positivajjBor el lado positivo, se alivia la sequeda vaginal. Sin embargo, las respuestas uterinas negativas incluyen hipertrofia e hiperplasia junto con cierto sangrado similar al menstrual. Las mamas también son afectadas y existen datos que correlacionan la terapia de estrógenos exógenos con un riesgo aumentado de cáncer de mama. Actualmente, las mujeres con úteros intactos generalmente no se les prescriben estrógenos solos, sino estrógenos en combinación con una progestina para reducir la estimulación uterina. Aunque los riesgos de cáncer endometrial se reducen a niveles tratados sin hormona, los otros efectos colaterales de las progestinas reducen el cumplimiento en mujeres sobre la sustitución con hormonas. Los compuestos de estrógenos selectivos de tejido (TSE) de esta invención proporcionan efectos positivos esqueléticos y cardiovasculares similares a los de los estrógenos, sin los efectos negativos asociados con el útero y las mamas . Las combinaciones de TSE y estrógenos derivan los efectos positivos de los estrógenos sobre el SNC, el sistema óseo y el cardiovascular con la combinación que proporciona efectos complementarios o aditivos en los sistemas óseo y cardiovascular. La variable principal es la capacidad de los TSE de bloquear la influencia estrogénica en el útero y mamas, los cuales son los dos efectos negativos principales de los estrógenos no opuestos.

Se entiende que la dosificación, régimen y modo de administración de estos compuestos de fórmulas (I) y (II) variará de acuerdo con el malestar y el individuo que esté siendo tratado y se someterá al juicio del médico practicante involucrado. Se prefiere que la administración de uno o más de los compuestos en la presente comience a una dosis baja y que se incremente hasta que se obtengan los efectos deseados. Similarmente, se comprenderá que la dosificación o dosificaciones del estrógeno o estrógenos utilizados en las presentes formulaciones se seleccionará de acuerdo con métodos convencionales. Se prefiere adicionalmente que la dosificación será monitoreada para obtener el resultado deseado con el mínimo de estrógeno o estrógenos necesarios . La administración efectiva de estos compuestos de fórmulas (I) y (II) se puede proporcionar a una dosis de aproximadamente 0.01 mg/día hasta aproximadamente 1000 mg/día. Preferiblemente, la administración será desde aproximadamente 1 mg/día hasta aproximadamente 600 mg/día en una dosis única o en dos o más dosis divididas. De manera más preferible, se administrará una dosis diaria de entre aproximadamente 1 mg/día y aproximadamente 150 mg/día. Tales dosis se pueden administrar de cualquier manera útil en dirigir los compuestos activos en la presente al receptor incluyendo las vías oral, parenteral (que incluye intravenosa, intraperitoneal e inyecciones subcutáneas, implantes, etc.), intravaginal y transdérmica.

Para los propósitos de esta descripción, se entiende que las administraciones t ransdérmi cas incluyen todas las administraciones a través de la superficie del cuerpo y los revestimientos interiores de los conductos corporales que incluyen tejidos epiteliales y de mucosa. Tales administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales y vaginales) . Las formulaciones orales que contienen los compuestos activos de las fórmulas (I) y (II) pueden comprender cualquier forma oral utilizada convencionalmente incluyendo tabletas, cápsulas, formas bucales, trociscos, grageas y líquidos, suspensiones o soluciones orales. Las cápsulas pueden contener mezclas del compuesto o compuestos activos con materiales de relleno inertes y/o diluyentes tales como los almidones farmacéuticamente aceptables (por ejemplo almidón, papa o almidón de tapioca) , azúcares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas pulverizadas tales como celulosas cristalina y microcristalina, harinas, gelatinas, gomas, etc. Las formulaciones útiles de tabletas se pueden elaborar por compresión convencional, granulación en húmedo o métodos de granulación en seco y se pueden utilizar diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, agentes que mejoran la suspensión o estabilizantes f rmacéuticmente aceptables, los cuales incluyen, pero no se ¿imitan a estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, laurisulfato de sodio, celulosa mi c r o c r i s 11 i na , carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, ácido argínico, goma acacia, goma de xantano, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azúcar pulverizada. Las formulaciones orales en la presente pueden utilizar formulaciones estándar de retardo o de liberación con el tiempo para alterar la absorción del compuesto o compuestos activos. Las formulaciones en supositorios se pueden elaborar a partir de materiales tradicionales que incluyen manteca de cacao con o sin la adición de ceras para alterar el punto de fusión del supositorio y glicerina. Las bases de supositorios solubles en agua tales como polietilengl icoles de diversos pesos moleculares también se pueden utilizar. Se comprenderá que el estrógeno de esta invención se administrará en las dosificaciones de regímenes convencionales, de acuerdo con la tolerancia del receptor y el tratamiento particular o el protocolo de mantenimiento que se desee. Los compuestos de fórmulas (I) y (II) en la presente, se administrarán en una cantidad necesaria para agonizar o antagonizar con el estrógeno o estrógenos de actividad de la formulación al nivel deseado. Cuando se utilizan estrógenos conjugados, USP, se prefafere que la dosificación diaria sea de 0.1 mg a 5.0 mg, de manera más preferible entre aproximadamente 0.3 mg y aproximadamente 2.5 mg, y de manera mucho más preferible entre aproximadamente 0.3 y aproximadamente 1.25 mg/día. Para mestranol o etinilestradiol, una dosificación diaria puede ser desde aproximadamente 1 µg hasta aproximadamente 0.15 mg/día, y se puede utilizar una dosificación de 1 µg a aproximadamente 0.3 mg/día para etinilestradiol, preferiblemente entre aproximadamente 0.2 µg a aproximadamente 0.15 mg/día de etinilestradiol. Los compuestos de esta invención se pueden formular puros o con un portador farmacéutico para admnistración, cuya proporción se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la ruta de administración elegida y la práctica farmacológica estándar. El portador farmacéutico puede ser sólido o líquido. Un portador sólido puede incluir una o más sustancias las cuales también accionan como agentes saborizantes , lubricantes, solubilizantes, agentes que mejoran la suspensión, materiales de relleno, agentes fluidizantes, auxilares de compresión, aglutinantes o agentes desintegradores de tableta,-también puede ser un material encapsulante. En polvos, el portador es un sólido finamente dividido el cual se mezcla con el ingrediente activo finamente dividido. En tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que tiene las propiedades de compresilSS¡?ee'esarias en proporciones adecuadas y compactado en la forma y tamaño deseados . Los polvos y tabletas preferiblemente contienen hasta 99% del ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidina, ceras con punto de fusión bajo y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos se utilizan para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires y composiciones presurizadas . El ingrediente activo se puede disolver o suspender en un portador líquido farmacéuticamente aceptable tal como agua, un solvente orgánico o una mezcla de aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticos adecuados tales como solubilizantes, emulsificantes, amortiguadores, conservadores, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes que mejoran la suspensión, agentes espesantes, colores, reguladores de viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores . Los ejemplos adecuados de portadores líquidos para administración oral y parenteral incluyen agua (que contiene parcialmente aditivos como en lo anterior, por ejemplo derivados de celulosa, preferiblemente una solución de carboximetilcelulosa de sodio) , alcoholes (que incluye alcoholes monohídricos y alcoholes polihídricos, por ejemplo glicoles) y sus derivados, lecitinas y aceites (por ejemplo aceité de coco fraccionado y aceite de cacahuate) . Para administración parenteral, el portador también puede ser un éster oleoso tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles son útiles en composiciones en forma líquida estéril para administración parenteral. El portador líquido para composiciones presurizadas puede ser un hidrocarburo halogenado u otro propelente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas líquidas las cuales son soluciones estériles o suspensiones se pueden utilizar, por ejemplo, para inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también se pueden administrar intravenosamente. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar oralmente ya sea en forma de composición líquida o sólida. Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía rectal o vaginal en forma de un supositorio convencional, cremas, geles, etc. Para administración por inhalación intranasal o intrabronquial o por insuflación, los compuestos de esta invención se pueden formular en una solución acuosa o parcialmente acuosa la cual después se puede utilizar en forma de un aerosol . Los compuestos de esta invención también se pueden administrar transdérmicamente a través del uso de un parche transdérmico que contiene al compuesto activo y un portador que es inerte para el compuesto activo, no es tóxico para la piel y permite el suministro del agente para absorción sistémica en la corriente sanguínea vía la piel . El portador puede tomar muchas de las formas tales como cremas y ungüentos, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y ungüentos pueden ser un líquido viscoso o emisiones semisólidas ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite. Las pastas constituidas de polvos absorbentes dispersadas en petróleo o petróleo hidrofílico que contienen el ingrediente activo también son adecuadas. Se pueden utilizar diversos dispositivos oclusivos para liberar el ingrediente activo en la corriente sanguínea tal como una membrana semipermeable que cubre un depósito que contiene al ingrediente activo con y sin un portador, o una matriz que contiene al ingrediente activo. En la literatura se conocen otros dispositivos oclusivos. Los requerimientos de dosificación varían con las composiciones particulares utilizadas, la vía de administración, la gravedad de los síntomas presentados y el sujeto particular que esté siendo tratado. El tratamiento gneralmente se iniciará con dosificaciones pequeñas menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente la dosificación se incrementará hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias; las dosificaciones precisas para las administraciones oral, parenteral, transdérmica, rectal o supositorios vaginales, por administración nasal o intrabronquial y otras administraciones se determinarán por el médico quien realice la .administración en base en la experiencia con el sujeto individual tratado. Preferiblemente, la composición farmacéutica está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en una dosis unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo; las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones empacadas, por ejemplo polvos empaquetados, frascos, ampolletas, jeringas llenadas previamente o saquitos que contengan líquidos. La forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta misma, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de tales composiciones en forma de empaque. El compuesto o compuestos de fórmula (I) y (II) y el estrógeno o estrógenos de las presentes formulaciones se pueden administrar en unidades de dosificación separadas tales como pildoras separadas, tabletas, polvos, etc. o se pueden combinar en una formulación. Cuando se han determinado las dosificaciones óptimas para los compuestos de fórmulas (I) y (II) y los estrógenos de estas formulaciones se han determinado, puede ser preferible incorporar tanto una formulación única para facilidad de administración. También se debe entender que las formulaciones en la presente pueden o no incluir otros componentes farmacéuticamente activos. Los solventes utilizados para las reacciones descritas en la presente en donde se utiliza el equipo anhidro Aldrich Sure Seal"E sin purificación adicional. Los reactivos típicamente son Aldrich y se utilizan sin purificación adicional. Todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se llevó a cabo la cromatografía utilizando gel de sílice de malla 230-400 (Merck Grado 60, Aldrich Chemical Company) . La cromatografía fina en capa delgada se realizó con placas de gel de sílice 60 F2S4 de EM Science. Los espectros de 1H-RMN se obtuvieron en un instrumento Bruker AM-400 en DMSO y los desplazamientos químicos se reportan en Perkin-Elmer. Los puntos de fusión se determinan en un aparato Thomas-Hoover y están sin corregir. Los espectros IR se registran en un aparato de difracción Perkin-Elmer o en espectrofotómetros Perkin-Elmer 784. Los espectros de masas se registraron en un equipo Kratos MS 50 o Finnigan 8230 como espectrómetros de masa. Los análisis elementales se obtuvieron con un analizador elemental Perki-Elmer 2400. Los valores de análisis para los compuestos con análisis CHN se reportaron los cuales están dentro de 0.4% de los valores teóricos.

Síntesis de -bromocetonas Método a La síntesis de las alfabromocetonas se lleva a cabo convenientemente al simplemente disolver la fenilcetona inicial en éter etílico (0.05-0.10 M) y a temperatura ambiente, se agregan a gotas 1.1 equivalentes de bromo. La reacción se puede monitorear por CCD para consumo de materiales iniciales . La reacción se trabaja por lavado con una solución acuosa de bicarbonato de sodio seguida por una solución acuosa 10% de sulfito de sodio. La capa etérea se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. La concentración de la mezcla de reacción típicamente proporciona las bromocetonas con un buen rendimiento y pureza. Las bromocetonas se toman "tal cual" (sin purificación o caracterización) para la siguiente etapa. 3 -metilindolea Esquema de reacción 8 Tabla 1 Método 1 Ilustrado para el jmppln o. 7 5 -benciloxi-2- (4 -benciloxi-fenil) -3 -metí1-1H- indol Se carga un matraz con clorhidrato de 4-benciloxianilina CAS No. [51145-58-5], (45 g, 0.23 moles), 4'-benc?loxi-2-bromofenilpropiofenona CAS No. [66414-19-5] (21 g, 0.066 moles) y 50 ml de DMF. La reacción se calienta a reflujo durante 30 minutos y después se enfría a rt y después se divide entre 250 ml de EtOAc y 100 ml de HCl 1 N acuoso. El EtOAc se lava con NaHC03 acuoso y e^lmuera, después se seca sobre MgS04. La solución se concentra y el residuo se capta en CH2C12 y se agregan hexanos para eliminar por precipitación 25 g del sólido crudo. El sólido se disuelve ..e? CH2C12 y se evapora en gel de sílice y se somete a cromatografía utilizando CH2Cl2/hexano (1:5) para proporcionar 9.2 g de un sólido canela (33%): P.f. = 150-152°C; XH RMN (DMSO) 10.88 (s, 1 H) , 7.56 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 4 H, J = 7.9 Hz), 7.42-7.29 (m, 6 H) , 7.21 (d, 1 H, J = 7.0 Hz) , 7.13 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2H) , 2.33 (s, 3 H) ; IR (KBr), 3470, 2880, 2820, 1620 cm"1; EM el m/z 419.

Método 2 (mostrado en el esquema de reacción 8) t«p?i-?-ipn ilustrado para el Ejemplo No. 7 Los reactivos utilizados fueron los mismo que en el Método 1, excepto por el uso adicional de trietilamina en este método. La bromocetona CAS No. [66414-19-5] (50.0 g, en 0.16 moles) en 200 ml de DMF se trata con clorhidrato de anilina CAS No. [51145-58-5] (44 g 0.22 moles) y la reacción se purga con nitrógeno durante aproximadamente 10 minutos-. Se agregan 54.6 ml de trietilamina y la reacción se calienta a 120 °C durante 2 horas. El análisis por CCD (EtOAc/hexanos) muestra que el material inicial ha desaparecido formándose un punto más polar. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe y se agregan 48 g adicionaléflrde clorhidrato de anilina. La reacción se calienta a 150°C durante 2 horas. Se agregan 5 gramos adicionales de clorhidrato de anilina y la reacción se calienta a 150 °C durante 30 minutos adicionales. Se permite que la mezcla de reacción se enfríe hasta la temperatura ambiente y después se vierte en aproximadamente 1.5 litros de agua y se extrae con dos litros de acetato de etilo. Los sólidos se disuelven con acetato de etilo adicional, según sea necesario. La capa de acetato de etilo se lava con 1 litro de una solución acuosa de NaOH 1 N, 1 litro de agua, salmuera, después se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Las capas orgánicas se reducen por concentración para proporcionar un sólido crudo el cual se agita con 500 ml de metanol y se filtra. El sólido después se agita con 500 ml de éter etílico y se filtra. El sólido se agita alternativamente con metanol y con éter hasta que es de un color blancuzco y tiene un punto de fusión similar al descrito para el número 7 en el Método 1. La reacción proporciona 36 gramos de producto.

Datos físicos para los índoles Los siguientes 3-metil-indols (No. I-No. 20) se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema de reacción 2 utilizando el método 2 y utilizando las bromocetonas sustituidas apropiadamente (preparadas como se indica en lo anterior) y las anilinas (disponibles comercialmente: Aldrich) como materiales iniciales.

Ejemplo No. 1 2-f enil- 3-metil-lH- indol P.f. = 90 -94°C; aH RMN (DMSO) 11.13 (s, 1 H) , 7.68 - 7.64 (m, 2 H) , 7.54 - 7.46 (m, 3 H) , 7.37 - 7.32 (m, 2 H) , 7.12 - 7.06 (m, 1 H) , 7.03 - 6.97 (m, 1 H) , 2.40 (s, 3 H) ; EM el m/z 207 (M+) .

Ejemplo No. la 5-Flouro-2- (4-henciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol P.f. = 143 - 146°C.

Ejemplo No. 2 2- (4-benciloxi-fenil) -3 -meti -1H- indol P.f. = 118 - 120°C; *H RMN (DMSO) 11.03 (s, 1 H) , 7.57 (dd. 2 H, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz) , 7.48 - 7.46 (m, 3 H) , 7.44 - 7.28 (m, 4 H) , 7.18 - 7.11 (m, 2 H) , 7.08 - 7.03 (m, 1 H) , 7.0 - 6.95 (m, 1 H) , 5.16 (s, 2 H) , 2.36 (s, 3 H) ; EM el m/z 313 (M+) .

Ejemplo No. 3 5-BenciloxiP.2jjfenil-3-metil-lH-indol w P.f. = 141-144°C; "H RMN (DMSO) 10.98 (s, 1 H) , 7.65-7.61 (m, 2 H) , 7.51-7.44 (m, 4 H) , 7.42-7.28 (m, 4 H) , 7.23 (d, 1 H, J = 8.8Hz) , 7.10 (d, 1 H, J = 2.5Hz) , 6.80 (d, 1 H , J = 6.0 Hz) , 5.10 (s, 2 H) . 2.36 (s, 3 H) ; EH el m/z 313 (M+) .

Ejemplo No. 4 5 -benciloxi -2- (4 -metoxi -fenil) -3-metil-lH-indol P.f. = 158 °C; "H RMN 10.85 (S amplio, 1 H) , 7.56 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.48 (d 2 H, J = 8.3Hz) , 7.45 - 7.36 (m, 2 H) , 7.34 -7.28 (m, 1 H) , 7.21 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 7.09 - 7.04 (m, 3 H) , 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz) , 5.11 (s, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1610 cm"1; EM el m/z 343 (M+) ; CHN calculado para C23H21N02 + 0.25 H20.

Ejemplo No. 5 5-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -3-metil-lH-indol P.f. = 139 - 142°C. JH RMN (DMSO) 10.85 (s, 1 H) , 7.57 (d, 2 H, J 8.8 Hz) , 7.19 (d, 1 H, J 8.6 Hz) , 7.04 (d, 2 H, J = 6.8 Hz) , 6.95 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) 6.71 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, J = 2.4 Hz) , 3.80 (s, 3 H) , 3.76 (s, 3 H) , 2.33 (s, 3 H) ; EM el m/z 267 (M+) ; CHN calculado para C17H17N02.

Ejemplo No. 6 5-benciloxi-2- ( -etoxi -fenil) -3-metil-lH-indol - ST - P.f. = 143-145°C; *H RMN MSO) 10.86 (s, 1 H) , 7.54 (d, 2 H, J = 8.5 Hz) , 7.46 (d, 2 H, J = 7.3 Hz) , 7.41-7.37 (m, 2 H) , 7.32-7, .30 (m, 1 H) , 7.20 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 7.05 (d, 1 H) . 7.03 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.79 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz , J = 2.4 Hz) , 5.10 (s, 2 H) , 4.07 (c, 2 H, J = 6.8 Hz) , 2.32 (s, 3 H) , 1.34 (t , 3 H, J = 7.0 Hz) ; EM el m/z 357 (M+) .

E j emplo No . 85-benciloxi-2- (4-f luoro-fenil) -3-metil) -lH-indol P.f. = 132°C; H RMN (DMSO) 11.0 (s, 1 H) , 7.68-7.64 (m, 2 H) , 7.49-7.47 (m, 2 H) , 7.41-7.31 (m, 5 H) , 7.23 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7. 1 0 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.82 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz) , 5.11 (s, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) ; EM El m/z 331; CHN calculado para C22HlßFNO.

Ejemplo No. 9 5-benciloxi-2- (4-henciloxi-3-metoxi-feni) -3-metil-lH- indol P.f. = 155 -158°C; ? RMH (DMSO) 10.88 (s, 1H) , 7.50 - 7.45 (m, 4 H) , 7 41 - 7.35(m 6H) , 7.22 - 7.20 (m , 2 H) , 7.14 (s, 2 H) , 7.08 (d, 1 H, J = 2.2Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz , J = 2.4Hz), 5.13 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) ; EM el m/z 449 (M+) .

Ejemplo No. 102-Benzori, 1dloxol-5-il-5-benciloxi-3-metil-lH-indol P.f. = 142-145°C. H RMN (DMSO) 10.86 (s, 1 H) , 7.48 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.40 7.30(m, 3 H) , 7.20 ( , 2 H) , 7.10 - 7.05 (m, 3 H) , 6.78 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.4Hz), 6.06 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 2.31 (s, 3 H) ; EM el m/z 357 (M+); CHN calculado para C23H19N03.

Ejemplo No. 115-benciloxi-2- (4-isopropoxi-fenil) -3-metil) -1H-indol P.f. = 136 - 138°C; 'H RMN (DMSO) 10.86 (s, 1 H) , 7.55 - 7.51 (m, 2 H) , 7.50 7.47 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.40 - 7.34 (m. 2 H) , 7.39 - 7.28 (m, 1 H) , 7.20 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.02 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.77 (dd. 1 H, J = -.4 Hz, 8.8 Hz), 5. 1 0 (s. 2 H) , 4.68 - 4.62 (m, 1 H) , 2.32 (s, 3 H) , 1.28 (d, 6 H. J = 6.0 Hz); EM el m/z 371 (M+) .

Ejemplo No. 12 5-benciloxi-2- (4-ciclofeniloxi-fenil) -3-metil-1H-indol P.f. 161 - 167°C; *H RMN (DMSO) 10.85 (s, 1 H) , 7.53 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.47 (d,H. J = 8.4 Hz) , 7.40 - 7.36 (m, 2 H) , 7.33 - 7.28 (m, 1 H) , 7.20 (d 1 H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 7.01 (d, 1 H, J Hz) , 6.78 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.2 Hz) , 5.10 (S, 2 H) , 4.8 8 - 4.84 (m, 1 H) , 2.3 2 (s, 3 H) , 1.99- 1.88 (m, 2 H) , 1.78 - 1.69 (m, 4 H) . 1.64 - 1.52 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3400, 2920, 16TJ0 cm"1 ; EM el m/z 397 (M+) ; CHN calculado para C27H27N02 + 0.25 H20.

Ejemplo No. 135-benciloxi-2- (4-trif luorometil-fenil) -3-metil-1H- indol *H RMN (DMSO) 1 1.0 (s amplio, 1 H) , 7.87 - 7.82 (m, 4 H) , 7.48 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.44 - 7.35 (m, 1 H) , 7.34 - 7.26 (m, 2 H) , 7.15 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 6.87 (dd. 1 H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz) , 5.12 (s, 2 H) , 2.41 (s, 3 H) ; CHN calculado para C23H18F3N0.

Ejemplo No. 145-benciloxi-2- (4-metil-fenil) -3-metil-lH-indole P.f. = 144 - 146°C; *H RMN (DMSO) 10.91 (s, 1 H) , 7.56 - 7.20 (m, 1 0 H) , 7.08 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.80 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz) , 5.11 (s, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) , 2.34 (s, 3 H) ; EM el m/z 327 (M+) .

Ejemplo No. 15 5-benciloxi-2- (4 -cloro-fenil) -3-metil-lH-indol P.f .134-136°C; XH RMN (DMSO) 11.04 (s, 1H) , 7.65 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.53 (d,H, J = 8.5 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.41 - 7.37 (m, 2 H) , 7.31 - 7.28 (m, 1H) , 7.25 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 6.82 (dd, 1H, J =8.8 Hz , J = 2.4 Hz), 5.11 (s, 2H) , 2.35 (s .3H) ; IR (KBr) 3380, 1210 cm"1. EM el m/z 347 (M+) ; CHN calculado para C22H18CIN02.

Ejemplo No. 16 5-benciloxi-2- (2.4-dimetoxi-fenil) -3-metil-lH-indol Aceite; "H RMN (DMSO) 10.58 (s, 1 H) , 7.50 - 7.18 (m, 7 H) , 7.04 (d, 1 H. J = 2.4 Hz), 6.76 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz , 8.6 Hz), 6.69 - 6.62 (m, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.82 (,s. 3 H) , 3.78 (s, 3 H) , 2.12 (s, 3 H) .

Ejemplo No. 17 5-benciloxi-2- (3-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol P.f. = 83 - 86°C Ejemplo No. 18 5-benciloxi-2- ( -benciloxi-3- luoro-fenil) -3-metil-1H- indol P.f. = 135 - 137"C; "H RMN (DMSO) 10.94 (s, 1 H) , 7.50 - 7.31 (m, 13 H) . 7.22 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 7.10 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 6.81 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz , 2.2 Hz) , 5.23 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 2.34 (s, 3 H) ; EM el m/Z 437 (M+) ; CHN calculado para C29H24FN02.

Ejemplo No. 195-benciloxi^2- (3-metoxi-fenil) -3-metil-lH-indol P.f. = 107 - 109°C-, 'H RMN (DMSO) 11.00 (s, 1 H) , 7.51 - 7.48 (m, 2 H) , 7.43 - 7.20(m, 7 U} , 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.1 Hz) , 6.93 - 6.90 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz , J = 5.7 Hz) , 6.86 - 6.82 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 6.3 Hz) , 5.12(s, 2 H) , 3.83 (s, 3 H) , 2.38 (s, 3 H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1600 cm"1 ; EM el m/z 343 (M+) ; CHN calculado para C23H21N02.

Ejemplo No. 20 5-benciloxi-3-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -1H- indol P.f. = 127 - 128°C, *H RMN (DMSO) 11.07 (s, 1 H) , 7.77 - 7.74 (dd, 2 H, J = 1.8 Hz, J = 5.0 Hz) , 7.50 - 7 48 (d, 4 H, J = 8.3 Hz) , 7.42 - 7.25 (m, 4 H) , 7.14 - 7.13 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 6.87 - 6.83 (dd. 1 H, J = 2.3 Hz , J = 6.3 Hz) , 5.13 (s, 2 H) , 2.37 (s, 3 H) . IR (KBr) 3360, 1600 cm1 EM el m/z 396 (M+) ; CHN calculado para C23H1BF3N02.

Esteres etílicos del ácido 3-metilindolacético Esquema de reacción 9 Tabla 2 15 - 6 - Procedimiento experimental para los esteres etílicos de ácido 3-meti indolacético Método de síntesis 3 Ilustrado para el Ejemplo No. 26 Éster etílico del ácido 4- [5-benciloxi-2- (4-benciloxi- fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenoxi'y -acético Una solución de 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-mdol (indol del ejemplo No. 7) (32 g, 77 mmoles) en 0.15 1 de DMF se enfría a 0°C y se trata con hidruro de sodio (2.2 g, 89 mmoles). La reacción se agita durante 20 minutos y después se agrega cloruro de bencilo CAS No. 80494-75-3] y la reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El acetato de etilo se concentra y se tritura con éter para obtener 21 g de un sólido blanco. El filtrado se concentra y se tritura con éter para proporcionar 7 g adicionales de un sólido blanco para un rendimiento total de 28 g: P.f. 129-131°C; *H RMN (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.39 (c, 4 H, J = 7.9 Hz) , 7.36-7.32 (m, 1 H) , 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.13-7.09 (m, 4 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.66 (s, 2 H) , 4.11 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.15 (s, 3 H) , 1.16 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); EM el m/z 612.

Datos físicos para los esteres etílicos de indol Se preparan los siguientes productos de alquilación de indol, de acuerdo con el Esquema 9 de reacción utilizando el Método 3 con el 3-metilindol sustituido apropiadamente que se selecciona de (No. I-No. 16) como el material inicial.

Ejemplo No. 21 Éster etílico del ácido { (4- [2-fenil-3-metil-indol-1-ilmetil] - fenoxi}acético Aceite; *H RMN (DMSO) 7.57 - 7.30 (m, 7 H) , 7.13 - 7.02 (m, 2 H) , 6.77 - 6.70 (m, 4 H) , 5.22 (s, 2 H) . 4.65 (s. 2 H) , 4.09 (c, 2 H, J = 7.2 Hz) , 2.20 (s, 3 H) , 1.15 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); EM el m/z 399 (M+) .

Ejemplo No. 22 Éster etílico del ácido {4- [5-benciloxi-2-fenil-3 -metil-indol-1- ilmetil] -fenoxil-acético Aceite; H RMN(DMSO) 7.50 - 7.40 (m, 10 H) , 7.22 (d, 1 H, J 8.4Hz) , 7.14 (d, 1H J = 2.5Hz) , 6.83 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.72 (S, 4 H) , 5.18 (S, 2 H) , 5^.1 (s, 2 H) , 4.65 (s, 2 H) , 4.10 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.16 (s, 3 H) , 1. 14 (t , 3 H, J = 7.0 Hz); EM el m/z 505 (M+) .

Ejemplo No. 23 Éster etílico del ácido {4- C5-benciloxi-2- (4-metoxi-fenil) -3-metilindol-l-ilmetil] -fenoxi-acético P.f. = 90 - 96°C. "H RMN (DMSO) 7.47 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.41 - 7.37 (m, 2 H) , 7.33 - 7.27 (m, 3 H) , 7.19 (d. 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d. 1 H, J = 2.4 Hz), 7.03 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz) , 6.74 (s, 4 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.11 (S, 2 H) , 4.65 (s, 2 H) , 4.11 (c, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.79 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1. 16 (t. 3 H, J = 7.0 Hz)-, IR (KBr) 2990, 2900, 1760, 1610 cm1; EM BAR m/z 536 (M+H+) .

Ejemplo No. 24 Éster etílico del ácido {4- [5-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -3 -metil-indol] -1-ilmetil] -fenoxi-acético P.f. = 109-113°C. *H RMN (DMSO) 7.27 (d, 2 H, J = 8.8Hz), 7.17(d, 1H, J= 8.8 Hz), 7 03 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.99 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.78- 6.70 (m . 5 H) , 5.15 (s, 2H) , 4.65 (s, 2 H) , 4.1 1 (c, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.78 (s, 3 H) , 3.76 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1. 15 (t , 3 H, J = 7.1 Hz) ; EM el m/z 459 (M+) .

Ejemplo No. 25 Éster etílico del ácido (4- r5-benciloxi-2- (4-etoxi-fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenoxil-acético P.f. = 113-115°C; *H RMN (DMSO) ,7.45 (d, 2 H, J =7.3 Hz), 7.40 - 7.25 (m, 5 H) , 7.17 (d, 1 E#J = 8.8 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 7.01 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 6.78 (dd, 1 H, J = 8.8Hz , J = 2.4 Hz), 6.73 (S, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.65 (s, 2 H) , 4.15 - 4.01, (m, 4 H) , 2.14 (s, 3H) , 1.33 (t, 3 H, J = 5.7 Hz) , 1.16 (t, 3 H, J= 7.1 Hz); EM el m/z 549 (M+) .

Ejemplo No. 27 Éster etílico del ácido 4- [5-benciloxi-2- (4-flouro-fenil) -3-metil-indol] -1-ilmetil] -fenoxil-acético *H RMN (DMSO) 7.50 - 7.15 (m, 16 H) , 5.20 (s, 2 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.62 (s, 2 H) , 4.13 (c, 2 H, J = 7.1 Hz), 2.18 (s, 3 H) , 1.20 (t, 3 H, J = 7.1 Hz) .

Ejemplo No. 28 Éster etílico del ácido {4- [5-benciloxi-2- (3-metoxi-4-benciloxi) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenoxi} -acético Espuma, "H RMN (DMSO) 7.50 - 7.30 (m, 10 H) , 7.22 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.85 - 6.70 (m, 6 H) , 5.17 (s. 2H) , 5.13 (S, 2H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.66 (s, 2 H) , 4.14 (m, 2 H) , 3.61 (S, 3 H) , 2.17 (s, 3 H) , 1. 16 (t, 3 H, J = 7.0 Hz) .

Ejemplo No. 29 Éster etílico .del ácido {4- [5-benciloxi-2- (4-isopropoxi-fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenoxi -acético Aceite; ? RMN (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.7 Hz) , 7.42 - 7.28 (m, 3 H) , 7.25 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) . 5.10 (s. 2 H) . 4.70 - 4.60 (m, 3 H) , 4. 1 0 (c, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.15 (s, 3 H). 1.27 (d. 6 H, J = 5.9 Hz), 1.16 (t, 3 H. J = 7.1 Hz) ; EM el m/z 563 (M+) .

Ejemplo No. 30 Éster etílico del ácido {4- [5-benciloxi-2- (3,4-metilendioxi-benciloxi) -3 -metil-indol-1-ilmetil] -fenoxi}-acético Aceite, 'HEMN (DMSO) 7.45 (d, 2 H, J = 7.0 Hz) , 7.37 (m, 2 H) , 7.32 (m, 1 H) , 7.19 (Id, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.00 (d, 1 H. J = 7.9 Hz) , 6.90 (d, 1 H. 5.0 Hz), 6.82 -6.75 (m, 6H) , 6.07 (s, 2H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2H) . 4.65 (s, 2 H) , 4. 10 (m, 2 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.15 (t, 3 H, J = 7.0 Hz) ; EM el m/z 549 (M+) .

Ejemplo No. 31 Éster etílico del ácido {4- f5-benciloxi-2- (4-ciclopentiloxi-fenil] -3-metil-indol-l-ilme<-i 11 -f«t?o?j,}-acético P.f. = 96-98°C; *H RMN (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.40 7.36 (m, 2 H) , 7.33 - 7.30 (m, 1 H) , 7.1-6 (m. 2 H) , 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.11 (d, 1 H. J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz . 2.4 Hz), 6.74 (s, 5 H) , 5.15 (S, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.86 - 4.80 (m, 1 H) , 4.66 (s, 2 H) , 4.13 (c, 2 H. J = 7.2 Hz), 2.15 (s, 3 H) , 1.98 - 1.85 (m, 2 H) , 1.79 - 1.65 (m, 4 H) , 1.62 - 1.55 (m, 2 H) , 1.16 (t, 3 H, J = 7.0 Hz) ; IR (K-Br) 2950, 2910, 2890, 1760, 1610 cm"1; EM el m/z 589 (M+) ; CHN calculado para C:77.39 H:6.67 N: 2.38 Encontrado: C:76.76 H:6.63 N:2.27.

Ejemplo No. 32 Éster etílico del ácido f4- [5-benciloxi-3-metil-2- (4-trifluorometil-fenil) -indol-1-ilmetil] -fenoxi -acético P.f. =221°C; *H RMN (DMSO) 7.83 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 7.9 Hz) , 7.48(d. 2 H, J = 8.4 Hz), 7.40-7.36 (m, 4 H) , 7.18 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.86 (dd.l H, J = 8.8 Hz , 2.4 Hz) , 6.72 (s, 4 H) , 5.21 (s, 2 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.65 (s, 2 H) , 4.11 (C, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.20 (s, 3 H) , 1. 16 (t, 3 H, J = 7 . 0 Hz ) ; IR (KBr) 2920 , 1730 cm- I ; EM el m/z 573 (M+) ; CHN calculado para C34H30F3N04 + 0 . 25 H20.

Ej emplo No . 33 Éster etílico del ácido (4 - [5-benciloxi-2 - (4-clorofenil) -3 -metil -indol-l- ilmetil] - fenoxil-acético P.f. = 99-101°C; XH RMN (DMSO ' 7.52 (d, 2 H, J = 8.6Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 6.8 Hz) , 7.42 - 7.38 (m 4 H) , 7.36 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H, J = 9.0Hz), 7.14 (d, 1H, J = 2.4Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz), 6.72 (s, 4H) , 5.18 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.65 (S, 2H) , 4.11 (c, 2H, J=7.2 Hz), 2.16 (s, 3H) , 1.15 (t, 3H, J = 7.2Hz); EM el m/z 539 (M+) ; CHN calculado para C33H30CINO4. Ejemplo No. 34 Éster etílico del ácido {4- [5-benciloxi-2- (2.4-dimetoxi) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenoxi}-acético Aceite; *H RMN (DMSO) 7.30 - 6.45 (m, 15 H) , 4.95 (s, 2 H) , 4.75 - 4.65 (m, 2 H) , 4.50 (s. 2 H) , 3.97 (c, 2 H, J = 7.1 Hz), 3.65 (s, 3 H) , 3.51 (s, 3 H) , 1.87 (3 H) , 1.01 (t, 3 H. J = 7.1 Hz) . 3-Metilindol feniletanoles Esquema de reacción 10 68 Tabla 3 Procedimiento experimental para la síntesis de 3-metilindol fenetanoles Método 4 Ilustrado para el Ejemplo No. 38 2-{4- r5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-indol-l- ilmetil] -fenoxi}etanol Una solución del No. 26 de la etapa previa (5.5 g, 8.8 mmoles) en THF se enfría a 0°C y se agrega a gotas una solución de LiAlH, (10 ml , 1 M) en THF. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se suspende cuidadosamente con agua y se divide entre EtOAc y HCl 1 N. El EtOAc se seca con MgS04, se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice EtOAc/hexano (2:3) para proporcionar 4.0 g de No . 38 como una espuma blanca: ? RMH (DMSO) 7.48-7.46 (m, 4 H) , 7.42-7.27 (m, 8 H) , 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.12-7.10 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.73 (s, 4H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.13 (S, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.80 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.86 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.63 (c, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.15 (s, 3 H) .

Datos físicos para indol fenetanoles Se elaboran los siguientes compuestos de acuerdo con el Esquema de reacción 10 y el método 4 utilizando el éster etílico del indol sustituido apropiadamente que se selecciona de No. 21-No. 34.

Ejemplo No. 352-Í4- [2-fenil-3-metil-indol-l-ilmetil] -fenoxi}-etanol Aceite: *H RMN (DM?O) 7.57 - 7.32 (m. 7 H),7.13 - 7.02 (m, 2 H) , 6.74 (s, 4 H) , 5.21 (s. 2 H) , 4.80 (s, 1 H) , 3.86 - 3.83 (m. 2 H) , 3.62 (s, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) ; EM el m/z 357 (M+) .

Ejemplo No. 36 2-{4- t5-metoxiy-t- (4-metoxi-fenil) -3-metil-indol-1-ilmetill -fenoxi \-etanol Aceite; XH RMN (DMSO) 7.27 (d, 2 H, J = 8.8 Hz),7.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz ), 7.03 (d, 2 H J = 8.6 Hz ), 6.99 (d, 1 H J = 2.5 Hz) , 6.78 - 6.70 (m, 5 H) , 5.14 (s, 2 H) , 4.80 (s amplio, 1H) , 3.85 (t, 2 H, J 5.0 Hz), 3.78 (s, 3H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.63 (t, 2H. J = 5.0 Hz) , 2.16 (s, 3H) ; EM el m/z 417 (M+).

Ejemplo No. 37 2--Í4- [5-benciloxi-2- (4-etoxi-fenil) -3-metil-indol-1-ilmetil] -fenoxil-etanol Espuma; XH RMN (DMSO) 7.45 (d, 2 H, J =7.3 Hz) , 7.40 - 7.25 (m, 5 H) , 7.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J =2.2 Hz), 7.01 (d, 2 H, J = 6.8 Hz) , 6.78 (dd, 1 H, J = 8.8Hz . J = 2.4 Hz), 6.73 (s, 4H) , 5.15 (s, 2 H) , 5. 1 0 (s, 2H) , 4.80 (s amplio, 1 H) , 4.06 (c, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.85 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 4.8Hz), 2.14 (s, 3H) , 1.33 (t, 3H, J = 6.9 Hz) ; EM el m/z 507 (M+) .

Ejemplo No . 39 2 - { 4- [5 -benciloxi-2 - (4-f ourofenil) -3 -metil-indol-1-ilmetil] - fenoxi > - etanol *H RMN (DMSO) 7.40 - 6.60 (m, 16 H) , 5.10 (s, 1 H) , 5.07 (s, 2 H) , 5.02 (S, 2 H) , 3.76(t, 2 H, J = 4.9 Hz) , 3.53 (t, 2 H, J = 5.0 Hz) , 2.06 (s, 3 H) .

Ejemplo No. 40 2- 4- [5-benciloxi-2- (3.4- [metilendioxi-fenil) -3-metil-indol-1-ilmetil] -fenoxi} -etanol Aceite; "H RMN (DMSO) 7.45 (d, 2 H, J = 7.0 Hz) , 7.37 (m, 2 H) , 7.32 (m, 1 H) , 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 7.00 (d, 1 H, J = 7.9 Hz) , 6.90 (d, 1 H 5.0 Hz) , 6.82 -6.75 (m, 6H) , 6.07 (s, 2 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 3.86 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.63 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.15 (s, 3 H): EM el m/z 507 (M+) .

Ejemplo No. 41 2 -(i- [5-benc?loxi-2- (4-isopropoxi-fenil) -3metil-indol-1-ilmetil] -fenoxil-etanol Espuma; *H RMN (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m, 3 H) , 7.25 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.11 (d. 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.80 (s amplio, 1 H) , 4.70 - 4.60 (m, 1 H) , 3.8 5 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.63 (t, 2 H, J = 5.1 Hz) , 2.13 (,s, 3 H) , 1.30 (d, 6 H, J = 5.9 Hz) ; EM el m/z 521 (M+) . - 7Í Ej emplo No . 422-{4- [5-benciloxi-2- (4-cic opentiloxi-fenil) -3-meti -indol-1-ilmetil] -fenoxi} -etanol P.f. = 129-131°C; 2H RMN (DMSO) 7.47 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 7.2 Hz) , 7.3 3 - 7.2 8 (m, 1 H) , 7.25 (d, 2 H, J = 8. 8 Hz) , 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz) , 6.74 (s, 4H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.84 - 4.80 (m, 1 H) , 4.79 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 3.86 (t, 2 H, J = 4.8 Hz) , 3.63 (C, 2 H, J = 5.1 Hz), 2.15 (s, 3 H) , 1.96 - 1.87 (m, 2 H) , 1.77 - 1.65 (m, 4 H) , 1.62 - 1.53 (m, 2 H) ; IR (KAmplio) 3490 amplio, 2920, 1620 cm"1; EM el m/Z 547 (M+) .

Ejemplo No. 43 2-{4- [5-benciloxi-2- (4-triflourometil] -fenil) -3-metil-indol-1- ilmetil] -fenoxi1-etanol Espuma; 'H RMN (DMSO) 7.83 (d. 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.59 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.47 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.42 - 7.36 (m, 2 H) , 7.35 - 7.29 (m, 2 H) , 7.18 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz), 6.77 - 6.68 (m, 4 H) , 5.21 (s, 2 H) , 5.12 (S, 2 H) , 4.81 (s amplio, 1 H) , 3.85 (t, 2 H, J = 5.1 Hz), 3.63 (t, 2 H. J = 5.1 Hz) . 2.19 (s, 3 H) ; EM el m/z 531.

Ejemplo No. 44 2 - {4 - [5-benciloxi-2- (4-metil-fenil) -3-metil-indol-1-ilmetil] -fenoxi}-etanol Aceite; 'H RMN (DMSO) 7.46 (d, 2 H, J = 7.2 Hz) , 7.45 - 7.18 (m, 8 H) , 7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.81 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.80 (s amplio, 1 H) , 3.85 (t, 2 H. J = 4.8 Hz) . 3.63 (t, 2 H, J = 4.9 Hz) , 2.34 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) ; EM el m/z 477 (M+) .

Ejemplo No. 45 2-{4- [5-benciloxi-2- (4-cloro-fenil) -3-metil-indol-1-ilmetil] -fenoxi}-etanol P.f. = 110 - 113°C. "H RMN (DMSO) 7.52 (d, 2 H, J = 8.6Hz), 7.46 (d, 2 H, J = 6.8Hz), 7.38 (m 4 H) , 7.42 - 7.37 (m. 1 H) , 7.25 (d, 1 H, J = 9.0Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4Hz ) , 6.83 (dd, 1 H, J = 8.8Hz, J = 2.5 Hz), 6.76 - 6.70 (m, 4 H) , 5.17 (s, 2 H) , 5.1 1 (s 2H) , 3.85 (t, 2H, J = 5.2Hz), 3.63 (t, 2H, J= 5.0 Hz), 2.16 (S, 3 H) ; EM el m/z 497 (M+) .

Ejemplo No. 46 2 - (i - [5 -benciloxi -2- (2.4-dimetoxi-fenil) -3-metil-indol-1-ilmetil] -fenoxi} -etanol Aceite; 1H RMN (DMSO) 7.46 (d, 2 H, J = 7.5 Hz) , 7.39 - 7.35 (m, 2 H) , 7.31 - 7.28 (m, 1H) , 7.16 - 7.06 (m. 3 H) , 6.82 -6.72 (m, 5 H) , 6.68 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 6.61 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.3 Hz) , 5.0 (s, 1 H) , 4.88 (s, 2 H) , 4.85 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.69 (d, 1 H, J = 6.3 Hz), 3.63 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 3.58 (s, 3 H) , 3.46 iß , 3 H) , 3.40 (t, 2 H, J = 6.9 Hz) 1.80 (S, 3 H) . Datos para los bromuros de 3-metilindol feniletilo Esquema de reacción 11 Tabla 4 Procedimiento experimental para la síntesis de bromuro de 3- metilindolfenetilo Método 5 Ilustrado para el Ejemplo No. 50 B cTTipIn Un O -benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1- [4- (2 -bromo-etoxi) - bencil] -3-metil-lH-indol A una solución del Ejemplo No. 38 (3.3 g, 5.8 mmoles) en 50 ml de THF se agrega CBr, (2.9 g, 8.7 mmol) y PPH3 (2.3 g, 8.7 mmoles) . La reacción se agita a rt durante 3 h y después se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de EtOAc/hexano (1:4) a EtOAc para proporcionar 3.2 g de un sólido blanco: P.f. = 131-134-C, 'H RMN (DMSO) 7.64-7.30 (m, 10 H) , 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.20 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12-7.09 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77-6.73 (m, 4 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.20 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.15 (s, 3 H) ; EM BAR 631/633 (M+H1 , Br presente) .

Datos físicos para los bromuros de fenetilindol Se elaboraron los siguientes compuestos de acuerdo con el Esquema de reacción 11, como se describe en el Método utilizando el indol sustituido apropiadamente que se selecciona de los Nos. 35-45.

Ejemplo No. 47 1- [4- (2-bromo-efeoxi) -bencil] -2-fenil-3-metil-lH-indol Aceite; *H RMN (DMSO) 7.57 - 7.32 (m, 7 H) , 7.13 - 7.02 (m, 2 H) , 6.74 (s, 4 H) , 5.21 (s, 2 H) , 4.19 (t, 2 H, J = 5.2 Hz) , 3.71 (t, 2 H, J = 5.5 Hz) , 2.20 (s, 3 H) ; EM el m/z 419 (M+) : Ejemplo No. 48 5-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -1- [4- (2-bromoetoxi) -bencil] -3 -metil -1H- indol Aceite; XH RMN (DMSO) 7.27 (d, 2 H, J = 8.8Hz) ,7.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 7.03 (d, 2 H J = 8.6 Hz) , 6.99 (d, 1 H, J = 2.5 Hz) , 6.80 - 6.69 (m, 5 H) , 5.14 (s, 2H) , 4.19 (t, 2H, J = 5.4 Hz) , 3.78 (s, 3 H) , 3.76 (s, 3 H) , 3.72 (t, 2H, J = 5.5 Hz) , 2.16 (s, 3H) ; EM el m/z 479 (M+) .

Ejemplo No. 49 5-benciloxi-2- (4-etoxi-fenil) -1- [4- (2-bromo-etoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol P.f. = 118-120°C; ? RMN (DMSO) 7.45 (d, 2 H, J =7.3 Hz) , 7.41 - 7.26 (m, 5 H) , 7.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.1 1 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 7.01 (d, 2 H, J = 6.8 Hz) , 6.78 (dd, 1 H, J = 8.8Hz , J = 2.4 Hz) , 6.78 - 6.74 (m, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.22 - 4.18 (m, 2 H) , 4.04 (c, 2 H, J = 6.8 Hz), 3.72 (t, 2 HJ = 5.5 Hz), 2.14 (s, 3 H) , 1.33 (t, 3 H, J = 7.0Hz); EM el m/z 569 (M+) .

Ejemplo No. 51 5-Benciloxi-l- [4- (2 -bromo-etoxi) -bencil] -2- (4-fluoro-fenil) -3-meti-lH-indol P.f. = 114-116°C; H RMN (DMSO) 7.47 (m, 2 H) , 7.45 - 7.20 (m, 8 H) , 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1 H, J = 2.7 Hz , 9.0 Hz), 6.80 - 6.70 (m, 4 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.1 1 (s, 2H) , 4.19 (t, 2 H, J = 5.27 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 2.15 (s, 3 H) ; EM el m/z 543 (M+) ; CHN calculado para C31H27BrFN02.

Ejemplo No. 52 2 -Benzo [1.3] dioxil-5-il-5-benciloxi-l- T4- (2-bromoetoxi) -bencil] -3 -metil-1H- indol P.f. = 133-136°C; "H RMN (DMSO) 7.45 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.41-7.38 (m, 2 H) , 7.35-7.30 (m, 1 H) , 7.19 (d 1 H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 7.00 (d, 1 H, J = 7.9 Hz) , 6.90 (d, 1 H, 1.4 Hz) , 6.82 - 6.78 (m, 2H) , 6.77 (s, 4 H) , 6.07 (s, 2 H) , 5.16 (S, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.20 (t. 2 H, J = 5.5Hz), 3.73 (t, 2H, J = 5.2Hz), 2.15 (s, 3H) ; EM el m/z 569 (M+) .

Ejemplo No. 52a 5-benciloxi-l- [4- (2 -bromo-etoxi) -bencil] -2- (3-metoxi-4-benciloxi-fenil) -3 -metil-1H- indol Espuma: XH RMN (DMSO) 7.47 - 7.42 (m, 4 H) , 7.40 - 7.30 (m, 6 H) , 7.20 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.12 - 7.10 (m, 2 H) , 6.86 -6.84 (m, 2 H) , 6.81 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz) , 6.78 (s, 4 H) , 5.17 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.20 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 3.63 (s, 3 H) , 2.17 (s, 3 H) ; EM BAR m/z 662 (M+H+) .

Ejemplo No. 53 5-benciloxi-l- [4- (2-bromoetoxi) -bencil] -2- (4-isopropoxi- fenil) -3 -metil-1H- indol P.f. = 125 - 128°C. "H RMN (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m, 3 H) , 7.25 (d. 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.70 - 4.60 (m, 1 H) , 4.19 (t, 2 H, J = 5.3 Hz) , 3.72 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 2.13 (s, 3 H) , 1.30 (d, 6 H. J = 5.9 Hz) ; EM cl m/z 583 (M+).

Ejemplo No. 54 5-benciloxi-l- [4- (2 -bromo-etoxi) -bencil] -2- (4-ciclopentiloxi-fenil) -3 -metil-1H- indol P.f. = 110 - 112 "C; 7.47 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.38 (t, 2 H, J = 7.0 Hz) , 7.35 - 7.28 (m, 1 H) , 7.25 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.98 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 2.4 Hz) , 6.78 -6.74 (m, 4 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 4.86 - 4.83 (m, 1 H) , 4.20 (t, 2 H. J = 5.3 Hz), 3.73 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.15 (s, 3 H) , 2.00 - 1.87 (m, 2 H) , 1.79 - 1.65 (m, 4 H) , 1.63 - 1.56 (m, 2 H) ; IR (KBr) 2950, 2910, 1610 cm"1 : EM el m/z 609. 611 (M+, Br presente) .

Ejemplo No. 55 5-benciloxi-l- [4- (2-bromo-etoxi) -bencil] -3-meti!2- (4-trifluorometil-fenil) -lH-indo P.f. = 106 -109°C; 1H RMN (DMSO) 7.83 (d. 2 H, J = 8.1 Hz), 7.60 (d. 2 H, J = 7.9 Hz),7.35 - 7,29 (m, 2 H) , 7.48 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.39 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.87 (dd, 1 H, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz) , 6.77- 6.71 (m, 4 H) , 5.22 (s, 2 H) , 5.12 (s, 2 H) , 4.20 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 2.20 (s, 3 H) ; IR (KBr) 2910, 2850, 1620 cm"1; EM el M/z 595, 593 (M+) Ejemplo No. 56 5-benciloxi-l- [4- (2 -bromo-etoxi) -bencil] -3-metil-2- (4-metil-fenil) -lH-indol P.f. = 82 - 95°C; JH RMN (DMSO) 7.46 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.45 - 7.18 (m, 8 H) , 7.12 (d, 1 H, J 2.4 Hz) , 6.81 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.19 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.72 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 2.34 (s, 3 H) , 2.15 (S, 3 H) ; EM el m/z* 539 (M+) .

Ejemplo No. 57 5-benciloxi-l-{4- (2 -bromo-etoxi) -bencil] -3 -metil-2- (4-cloro-fenil) -lH-indol "H RMN (DMSO) 7.52 (d 2H, J = 8.6Hz), 7.46 (d, 2H, J = 6.8Hz), 7.38 (m 4 H),7.36 (m, 1H),7.25 (d 1H, J = 9.0Hz), 7.14 d, 1H, J = 2.4Hz), 6.83 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.5 Hz), 6.72 (m 4H) , 5.17 (s, 2H ), 5.11 (s 2H) , 4.19 (t, 2H, J = 5.5 Hz) , 3.72 (t, 2H, J = 5.5 Hz) , 2.16 (s, 3H) ; EM el m/z 559 (M+) .

Datos para algunos cloruros de 3 -metilindol-feniletilo utilizados como intermediarios Esquema de reacción 12 Tabla 5 Procedimiento experimental para la síntesis de cloruro de 3- metilindol fenetilo Método 5a Ilustrado para el Ejemplo No. 58 -benciloxi-2- (3-benciloxi-fenil) -1- [4- (2-cloro-etoxi) - bencil] -3-metil-lH-indol A una solución de 9.7 g (0.0231 moles) de 5-benciloxi-3-metil-2- (3-benciloxifenil) -lH-indol (indol ejemplo No. 17) en 80 ml de DMF seco se agregan 0.85 g de hidruro de sodio (60% en aceite mineral) . Después de permitir que esta mezcla se agite durante 30 minutos (hasta que no se indica más burbujeo) se agregan 4.8 g de l-clorometil-4- (2-cloroetoxi) -benceno CAS No. [99847-87-7] . Se permite que la mezcla de reacción reaccione a temperatura ambiente durante la noche. Se agregan 200 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción y después se lavan con agua (3 x 100 ml) . La solución orgánica se recolecta, se lava con salmuera saturada, se remueve, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad en un evaporador giratorio. El producto recristaliza en acetato de etilo.

-, P.f. = 125 - 127°C; lH RMN (DMSO) 7.48 - 7.46 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.40 - 7.35 (m, 7 H) , 7.33 - 7.28 (m, 2 H) , 7.23 - 7.21 (d. 1 H, J = 8.8 Hz), 7.13 - 7.12 (d, 1 H. J = 2.2 Hz), 7.07 - 7.04 (m, 1 H) , 6.94 - 6.92 (d, 2 H, J = 6.1 Hz) , 6.83 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, J = 6.3 Hz) , 6.78 - 6.72 (m, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.11 (S, 2 H) , 5.04 (s, 2 H) , 4.13 - 4. 1 0 (t. 2 H, J = 5. 1 Hz), 3.86 - 3.84 (t, 2 H. J = 5.1 Hz), 2.14 (s, 3 H) ; IR 3420. 2900 cm"1; EM el m/z, 587 (M+) ; CHN calculado para C3ßH34CIN03.

Datos físicos para cloruros de indol fenetilo Se elaboraron los siguientes compuestos de acuerdo con el Esquema 12 de reacción como se describe en el Método 5a utilizando los Índoles sustituidos apropiadamente No. 18, No. 20.

Ejemplo No. 59 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-3-fluoro-fenil) -1- [4-(2 -cloro-etoxi) -bencil-3 -metil-1H-indol P.f. = 88-91°C; ? RMN (DMSO) 7.49-7.43 (m, 4H) , 7.43-7.28 (m, 7H) , 7.26-7.21 (m, 2H) , 7.13-7.09 (m, 2H) , 6.88-6.72 (m, 5H) , 5.21 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 4.13 (t, 2H, J = 5.2 Hz) , 3.87 (t, 2H, J =5.2 Hz) , 2.16 (s, 3H) ; EM el M/z 605 (M+) ; CHN calculado para C3ßH33CIFN03 - 8$. Ejemplo No. 60 5-benciloxi-l- [4- (2-cloro-etoxi) -bencil] -3-metil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-indol P.f. = 108 - 110°C; *H RMN (DMSO) 7.49 - 7.48 (m, 6 H) , 7.40 -7.25 (m, 4 H) , 7.17 - 7.16 (d, 1 H, J = 2.9 Hz), 6.88 - 6.84 (m, 1 H) , 6.77 - 6.72 (m, 4 H) , 5.20 (s, 2 H) , 5.14 - 5.13 (d, 2 H, J = 2.3 Hz) , 4.16 - 4.11 (m, 2 H) , 3.89 - 3.84 (m, 2 H) , 2.19 - 2.17 (m, 3 H) -, IR 3400, 2900, 1600 cm1; EM el m/z 566 (M+) ; CHN calculado para C32H27CIF3N03 + 0.25 H20.

Aminoetoxi índoles Esquema de reacción 13 Tabla 6 Procedimiento experimental para la síntesis de 3- metilaminoetoxiindol Método 6 Ilustrado para el Ejemplo No. 63 Sustitución del bromuro -benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin- 1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Una solución del Ejemplo No. 50 (3.2 g, 5.0 inmoles) en 50 ml de THF se trata con piperidina (5.0 ml, 50 mmoles) y se calienta a reflujo. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentra y se toma en EtOAc, se lava con NaHC03 saturado, se seca sobre MgS04 y se somete a cromatografía en columna en gel de sílice utilizando un gradiente de elusión de EtOAc/hexano a EtOAc. Una cantidad de 2.7 g de producto es un sólido blanco con un p.f. = 93-95°C; 'HRMN (DMSO) 7.48-7.46 (m, 4 H) , 7.42-7.38 (m, 4 H) , 7.38-7.32 (m, 2 H) , 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz) , 7.12-7. 1 0 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8. 2.4 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.93 (t, 2 H.J = 5.7 Hz), 2.60-2.50 (m, 2 H) , 2.41-2.30 (m, 4 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.47-1.42 (m.4 H), 1.36-1.32 (m, 2 H) ; EM BAR 637 (M+H*).

Procedimiento alternativo Método 6a Sustitución de cloruros Síntesis ilustrada para el producto No. 76 Ejemplo No. 765-benciloxi-2- (3-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [4-(2-piperidin-l-íl-etoxi) -bencil] -lH-indol A una solución de 1.1 g (0.00953 moles) de 5-benciloxi-2- (3-benciloxi-fenil-1- [4- (2-cloro-etoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol (ejemplo No. 58) en 10 ml de DMF se agregan 1.1 ml (0.0112 moles) de piperidina y 0.93 g (00561 moles) de yoduro de potasio. La mezcla de reacción se calienta a "40-50 °C durante 4 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregan 150 ml de acetato de etilo y la mezcla se lava con agua (3 x 100 ml) . La solución orgánica se recolecta, se lava con salmuera saturada, se remueve, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para aL-¿ ,ia¿A proporcionar 1.0 g de producto del producto después de purificación. P.f. = 125 - 126°C: XH RMN (DMSO) 7.48 - 7.45 (d, 2 H, J = 7.2 Hz), 7.41 - 7.35 (m, 7 H) . 7.33 - 7.28 (m, 2 H) , 7.23 - 7.21 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H) , 6.95 - 6.91 (m, 2 H) , 6.83 - 6.80 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, J = 6.3 Hz), 6.75 - 6.70 (m, 4 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (?, 2 H) , 5.02(s, 2 H) , 3.93 - 3.90 (t. 2 H, J = 6.0 Hz), 2.56 - 2.53 (t, 2 H, J = 5.9 Hz) , 2.49 - 2.48 (m, 4 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.46 - 1.40 (m, 4 H) , 1.35 - 1.31 (m, 2 H) - , IR (KBr) 3400, 2900 cm"1; EM el m/z 636 (M+) ; CHN calculado para C43H44N203 + 0.25 H,0.

Datos físicos para los compuestos de amina sustituida Se preparan los siguientes compuestos por el Esquema de reacción 13 utilizando el Método 6. Excepto para los Ejemplos No. 76 y No. 84, los cuales se preparan utilizando el Método 6a.

Ejemplo No. 61 5-benciloxi-2- (4-etoxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 188 - 191°C; l RMN (DMSO) 7.45 (d, 2 H, J =7.3 Hz), 7.40 - 7.25 (m, 5 H) , 7.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 7.01 (d, 2 H, J = 6.""8 Hz) ,6.78 (dd, 1 H J = 8.8Hz, J = 2.4 Hz) , 6.73 (S, 4H) , 5.15 (s, 2 H) 5.10 (s, 2H) , 4.05 (c, 2H, J 6.8 Hz), 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.41 - 2.35 (m, 4 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.46 - 1.40 (m, 4H) , 1.38 - 1.30 (m, 5 H) ; EM el m/z 574 (M+) .

Ejenrolo No. 62 5-benciloxi-2-fenil-3-metil-l- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Aceite; aH RMN (DMSO) 7.50-7.43 (m, 4 H) , 7.42-7.37 (m, 5 H) , 7.33-7.30(m, 1 H) , 7.22 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.81 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 6.72 (s, 4 H) , 5.18 (s, 2 H) , 5.1 1 (S, 2 H) , 3.90 (t, 2 H, J = 6.1 Hz), 2.81-2.75 (m, 2 H) , 2.68-2.59 (m, 4 H) , 2.16 (s, 3 H) , 1.58-1.43 (m, 8 H) ; EM el m/z 544 (M+) .

Ejemplo No. 645-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 106 - 107°C; JH RMN (DMSO) 7.47 (d, 4 H. J = 8.3 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 4 H) , 7.36 - 7.30 (m, 2 H) , 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.19 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 - 7.10 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.90 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.76 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.64 2.56 (m, 4 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.58 - 1.44 (m, 8 H) ; EM BAR m/z 651 (M+H+) .

Ejemplo No. 655-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [4-(2-diisopropilamino-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 148 - 150°C. H RMN (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 8 3 Hz), 7.41 - 7.36 (m, 4 H) , 7.36 - 7.32 (m, 2 H) , 7.28 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.13 - 7.08 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.76 - 6.68 (m, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.75 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.95 (m, 2 H) , 2.67 (t, 2 H, J = 7.0 Hz) , 2.15 (s, 3 H) , 0.93 (d, 12 H, J = 6.4 Hz) ; EM BAR m/z 653 (M+H+) .

Ejemplo No. 66 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-meti-l- [4-(2-butil-metilamino-l-iletoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 101 - 104°C; H RMN ( DEMO) 7.45 (d, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.40 - 7.25 (m, 8 H ), 7.19 (d, 1 H J = 8.8 Hz), 7.12-7.08 (m, 3 H) , 6.80 (dd . 1 H, J = 6.5 Hz, J = 2.4 Hz), 6.72 (s, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 3.91 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.64-2.59 (m, 2H) , 2.35-2.29 (m, 2 H) , 2.17 (s, 3 H) , 2.14 (S,3 H) , 1.40-1.31 (m, 2 H) , 1.25-1.19 (m 2 H) , 0.83 (t, 3 H, 7 2 Hz) ; EM el m/z 638 (M+) .

Ejemplo No. 66a 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l-{4-dimetilamino) -etoxi] -bencil}-lH-indol P.f. = 123-124°C Ejemplo No. 675-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- 4-[2- (2-metil-piperidin-l-il) -etoxil -bencil}-lH-indol P.f. = 121°C Ejemplo No . 68 5-benciloxi-2 - (4-benciloxifenil) -3 -metil-l-^4 [2-(3 -metil-piperidin-l-il) -etoxi] -bencil} -lH-indol P . f . = 90 °C Ejemplo No. 695-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l-{4-[2- (4-metil-piperidín-l-il) -etoxil-bencil] -lH-indol P.f. = 98°C; 'H RMN (DMSO) 7.46 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.42 -7.36 (m, 4 H) , 7.36 7.31 (m, 2 H) , 7.28 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.19 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.12 - 7. 1 0 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.93 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.85 - 2.78 (m, 2 H) , 2.62 - 2.56 (m, 2 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.97 - 1.87 (m, 2 H) , 1.55 - 1.47 (m, 2 H) , 1.30 - 1.20 (m, 1 H) , 1.15 - 1.02 (m, 2 H) , 0.85 (d, 3 H, J = 6.6 Hz) ; EM esl m/z 651 (M+l)+.

Ejemplo No. 70 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l {4- [2- ( (cis) -2.6-Dimetil-piperidin-l-il) -etoxi] -bencil}-lH-indol P.f. = 106 - 107°C; H RMN (DMSO) 7.46 (d, 4 H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.36 (m, 4 H) , 7.37- 7.31 (m, 2 H) , 7.29 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 - 7.09 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz) , 6.72 (s, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.13 (S, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.84 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.84 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 2.44 2.37 (m, 2 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.60 - 1.43 (m, 3 H) , 1.32 - 1.18 (m, 1 H) , 1.16 - 1.06 (m, 2 H) , 1.01 (d, 6 H, J = 6.2 Hz) .

Ejemplo No. 71 5 -benciloxi -2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil- 4- [2- (1.3.3-trimetil-6-aza-biciclo [3.2.1] oct-6-il) -etoxi] -bencil}-lH- indol P.f. = 107°C; EM ESI m/z 705 (M+l)+ Ejemplo No. 71a (1S.4R) -5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil{4- [2- (2-Aza-biciclo [2.2.1] hgpt-2-il) -etoxi] -bencil}-lH-indol La (ÍS, 2R) -2-aza-bic?clo[2.2.l]heptano utilizado para sustituir el bromuro se prepara de acuerdo al procedimiento subrayado en Sin. Comm, 26(3), 577-584 (1996).

P.f. = 95 - 100°C; *H RMN (DMSO) 7.32 - 6.55 (m, 21 H) , 5.10 -4.90 (m, 6 H) , 3.69 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.65 - 2.5 (m, 3 H) , 2.10 (?, 2 H) , 2.0 (S, 3 H) , 1.50 - 1.0 (m, 7 H) .

Ejemplo No. 72 5 -benciloxi-2- (4-flouro-fenil) -3-metil- [4- (2-azepan-1-il-etoxi) -bencill -lH-indol Aceite; XH RMN (DMSO) 7.50 - 7.43 (m, 2 H) , 7.42 - 7.33 (m, 4 H) , 7.32 - 7.20 (m, 4 H) , 7.13 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd. 1 H, J = 2.4 Hz, 6.7 Hz), 6.71 (s, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.89 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.20 (m, 4 H) , 2.74 (t, 2 H, J = 6.0 Hz) , 2.15 (s, 3 H) , 1.60 - 1.40 (m, 8 H) ; EM el m/z 562 (M+) .

Ejemplo No. 72a 5-benciloxi-2- (4-flouro-fenil) -3-metil-l- [4- (2-pjperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Aceite, JH RMN (DMSO) 7.32 - 6.53 (m, 16 H) , 5.00 (s, 2 H) , 4.96 (S, 2 H) , 3.77 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 3.22 - 3.14 (m, 4 H) , 2.40 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 2.0 (s, 3 H) , 1.29 - 1.17 (m, 6 H) .

Ejemplo No. 72b 5-benciloxi-2- (4-clorfenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Aceite; JH RMN (DMSO) 7.52 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.46 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.41 7.37 (m, 4 H) , 7.35 - 7.29 (m, 1 H) , 7.25 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.14 (d, 1 H. J = 2.4 Hz) , 6.83 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz), 6.72 - 6.65 (m, 4 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 3.90 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.55 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.41 - 2.26 (m, 4 H) , 2.16 (?, 3 H) , 1.44 - 1.39 (m, 4 H) , 1.38 - 1.29 (m, 2 H) ; EM el m/z 564 (M+) .

Ejemplo No. 735-benciloxi -2- [3.4 -metilendioxi-fenil] -3 -metil -1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Espuma,-^ RMN (DMSO) 7.45 (d, 2 H,J = 7.0 Hz) , 7.41-7.37 (m, 2 H) , 7.33-7.29 (m, 1 H) , 7.19 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 2.2 Hz) , 7.00 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.90 (d, 1 H, 1.4 Hz), 6.82 - 6.78 (m, 2H) , 6.74 (s, 4 H) , 6.07 (s, 2 H) , 5.16 (s, 2 H) , 5.10 (S 2 H) , 3.93 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.56 (t, 2 H, J = 6.0Hz), 2.41-2.35 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.48-1.41 (m, 4H) , 1.38-1.28 (m, 2H) ; EM el m/z 574 (M+) .

Ejemplo No. 74 5-benciloxi-2- [4-isopropoxi-fenil] -3-metil-l- [4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Espuma; JH RMN (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.42 - 7.28 (m, 3 H) , 7.25 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) , 7.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.10 (S, 2 H) , 4.70 - 4.60 (m, 1 H) , 3.92 (t, 2 H, J = 5.7 Hz) , 2.55 (t, 2 H, 5.7 Hz) , 2.40 - 2.30 (e amplio, 4 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.50 - 1.40 (m, 4 H) , 1.40 1.30 (m, 2 H) , 1.28 (d, 6 H, J = 6.2 Hz) ; EM el m/z 588 (M+) .

Ejemplo No. 755-benciloxi-2- [4-metoxi-fenil] -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Aceite; XH RMN (DMSO) 7.46 (d, 2H, J = 7.2Hz) , 7.45-7.18 (m, 8H) ,7.12 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.81 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz) , 6.73 (S, 4 H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.10 (s, 2 H) , 3.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz) , 2.5 5 (t, 2 H, J = 5.9 Hz) , 2.45 - 2.30 (m, 7 H) , 2. 1 0 (s, 3 H) , 1.50 - 1.40 (m, 4 H) , 1.48 - 1.35 (m, 2 H) ; EM el m/z 544 (M+) .

Ejemplo No. 771- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -5-benciloxi-2 (3-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol P.f. = 103 - 105°C; 'H RMN (DMSO) 7.47 - 7.45 (d,2 H, J = 8.1 Hz), 7.41 - 7.35 (m, 7 H) , 7.32 - 7.29 (t, 2 H, 7.0 Hz) , 7.23 - 7.21 (d, 1 H, J = 8.7 Hz), 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H) , 6.95 - 6.91 (m, 2 H) , 6.83 - 6.80 (m, 1 H) , 6.75 - 6.73 (m, 4 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 5.02 (s. 2 H) , 3.90 - 3.87 (t. 2 H, J = 6.0 Hz), 2.76 - 2.73 (t, 2 H, J = 6.0 Hz) , 2.49 - 2.48 (m, 4 H) , 2.13 (S, 3 H) , 1.51 (s, 8 H) ; IR 3400, 2900 cm"1; EM el m/z 650 (M+) ; CHN calculado para C44H46N203.

Ejemplo No. 78 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-3- luoro-fenil) -3-metil- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 125-128°C, *H RMN (DMSO) 7.50 - 7.45 (m, 4 H) , 7.43 -7.28 (m, 7 H) , 7.26 - 7.20 (m, 2 H) , 7.14 - 7.09 (m, 2 H) , 6.82 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz) , 6.72 (s, 4 H) , 5.21 (s, 2 H) , .16 (S, 2 H) , 5.11 (S, 2 H) , 3.94 (t, 2 H, J = 5.8 Hz) , 2.62 -2 56 (m, 2 H) . 2.41 - 2.36 (m, 4 H) , 2.15 (S, 3 H) , 1.45 -1.40, (m, 4 H) , 1.40 - 1.31 (m, 2 H) ; EM el m/Z 654 (M+) ; CHN calculado para C43H43FN203.

Ejemplo No. 79 5-benc?loxi-2- (4-benciloxi-3- luoro-fenil) -3-metil-1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 122 - 124°C. H RMN (DMSO) 7.50 - 7.28 (m, 10 H) , 7.26 - 7.20 (m, 2 H) , 7.15 - 7 10 (m, 2 H) , 6.88 - 6.76 (m, 2 H) , 6.70 (s, 4 H) , 5.22 (s, 2H) , 5.16 (s, 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.92 - 3.86 (m, 2H) , 2.82 - 2.65 (m, 2H) , 2.65 - 2.55 (m, 4H) , 2.15 (s, 3H) , 1.60 - 1.4 (m, 8H) ; EM el m/z 668 (M+) ; CHN calculado para C44H45FN203.

Ej enrolo No. 80 5-benciloxi-2- (3-metoxi-fenil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol P.f. 86 - 87°C; ? RMN (DMSO) 7.50 - 7.49 (m, 2 H) , 7.46 - 7.31 (m, 4 H) , 7.24 - 7.21 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.15 - 7.14 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.00 - 6.93 (m, 2 H) , 6.88 - 6.81 (m, 2 H) , 6.75 (s, 4 H) , 5.18 (s, 2 H) , 5.12 (s, 2 H) , 3.96 - 3.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz) . 3.71 (s, 3 H) , 2.59 - 2.55 (t, 2 H, J = 5.8 Hz) , 2.37 (s, 4 H) , 2.18 (s, 3 H) , 1.49 - 1.42 (m, 4 H) , 1.37 -1.34 (m, 2 H) , EM el m/z 561 (M+) . CHN calculado para C37H40N2O3 + 0.25 H20.

Ejemplo No. 81 5-benciloxi-3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-trif luorometoxi- enil) -lH-indol P.f. = 107 - 108°C; "H RMN (DMSO) 7.52 - 7.45 (m, 6 H) , 7.41 -7.26 (m, 4 H) , 7.17 - 7.16 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.87 - 6.84 (dd, 1 H, J = 2.3 Hz, J = 6.4 Hz) , 6.75 - 6.68 (m, 4 H) , 5.18 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 3.95 - 3.91 (t. 2 H. J = 5.9 Hz), 2.58 2.54 (t. 2 H. J = 5.9 Hz), 2.38 - 2.34 (m, 4 H) , 2.17 - 2.15 (S, 3 H) , 1.49 - 1.42 (m, 4 H) . 1.35 - 1.34 (d. 2 H. J = 4.9 Hz) ; IR 3400. 2900. 1600 cm"1- , EM el m/z 615 (M+); CHN calculado para C37H37F3N203.

Ejemplo No. 82 (2-{4- [5-benciloxi-f enil) -3-metil-indol-l -ilmetil] - fenoxi 1- etil -ciclohexil -amina P.f. = 87-90°C; aH RMN (DMSO) 7.46(dd, 4H, J= 6.9Hz . 0.6Hz), 7.42-7.27 (m, 9H) , 7.19 (d. 1H, J = 9Hz), 7.14-7.08 (m, 3H) , 6.80 (dd, 1H, J= 6.4Hz, 2.4Hz), 6.75-6.70 (m, 4H) , 5.15(s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 5.13(s, 2H) . 3.89 (t, 2H, J= 5.6), 2.84(m, 2H, ) , 2.48 (m, 1H) , 2.14 (s, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.65 (m, 2H) , 1.61 (m, 1H) , 0.96-1.19 (m, 5H) ; EM el m/z 650 (M+) ; CHN calculado para C44H46N204.

Ejemplo No. 835-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- 4-metilpiperazin-1-il) -etoxi] -bencil }-lH- indol P.f. = 88-91°C; "H RMN (DMSO) 7.47 (m, 4H) , 7.26-7.42 (m, 8H) , 7.19 (d, 1H, J= 8.8), 7.10-1.12 (m, 3H) , 6.80 (c, 1H, J= 6.3Hz, 2.4Hz), 6.73 (m, 4H) , 5.15 (s. 2H) , 5.13 (s. 2H) , 5.11 (s, 2H) , 3.94 (t, 2H, J= 5.9Hz), 2.59 (t, 2H) , 2.42 (m, 4H) , 2.29 (m, 4H) . 2.15 (s, 3H) , 2.12 (s, 3H) ; EM el m/Z 652 (M+); CHN calculado para C43H45N303.

Ejemplo No. 841- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -5-benciloxi-2- (3-metoxi-fenil) -3-metil-lH-indol P.f. = 103 - 105°C; *H RMN (DMSO) 7.47 - 7.45 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.41 - 7.35 (m, 7 H) . 7.32 - 7.29 (t, 2 H, 7.0 Hz) , 7.23 -7.21 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) , 7.13 - 7.12 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.06 - 7.03 (m, 1 H) , 6.95 - 6.91 (m, 2 H) , 6.83 - 6.80 (m, 1 H) , 6.75 - 6.73 (m, 4 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5.11 (s, 2 H) , 5.02 (s, 2 H) , 3.90 - 3.87 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.76 - 2.73 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.49 - 2.48 (m, 4 H) , 2.13 (s, 3 H) , 1.51 (s, 8 H) ; IR 3400, 2900 cm"1, EM el m/z 650 (M+) . CHN calculado para C44H46N203.

Datos y procedimientos para compuestos de la Tabla 11 (Tabla de datos de receptor ER infra) del texto Tabla 7 Hidrogenación de Índoles sue contienen éteres de bencilo Método 7 Ilustrado para el Ejemplo No. 97 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) - bencil] -lH-indol-5-ol Una suspensión de 10% Pd/C (1.1 g) en EtOH se trata con una solución del No. 63 (2.2 g, 3.4 mmoles) en THF/EtOH. Se agrega ciclohexadieno (6.0 ml, 63 inmoles) y la reacción se agita durante 48 horas. El catalizador se filtra a través de Celite y la mezcla de reacción se concentra y cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de elución de MeOH/CH2Cl2 (1:19 a 1:10) para proporcionar 0.8 g del producto como un sólido blanco. P.f. =109-113°C; CHN calculado para C39H32N203 + 0.5 H20: *H RMN 9.64 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.74 (s, 4 H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.09 (s, 2 H) , 3.95-3.93 (m, 2 H) , 2.60-2.51 (m, 2 H) , 2.39-2.38 (m, 4 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.46-1.45 (m, 4 H) , 1.35-1.34 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3350 (amplio), 2920, 1620, 1510 cm"1, EM (El) m/z 456.

Alternativamente, se pueden disolver los compuestos en una solución de THF/EtOH (u otro solvente apropiado) y se hidrogena con H2 y 10% de Pd/C utilizando ya sea un globo o un hidrogenador Parr. Cualquier procedimiento es efectivo. En muchos de los ejemplos, los compuestos se elaboran en sales de adición de ácido. El procedimiento para la preparación de una sal de HCl se proporciona a continuación (Método 8) .

Método 8 1.0 g del Ejemplo No. 97 de base libre del procedimiento de hidrogenación anterior en un tubo de ensayo grande se disuelve en 20 ml de MeOH. Este se trata con adición lenta de 2.6 ml de HCl 1.0 N y después con 4.0 ml de agua desionizada. El tubo se abre parcialmente a la atmósfera para alentar la evaporación lenta de los solventes. Después de aproximadamente 10 minutos los cristales comienzan a aparecer y después de 4 horas la solución se filtra y los cristales sólidos se lavan con agua. El producto se presenta como 0.42 g en placas cristalinas blancas con un punto de fusión de 184-185 °C. Las aguas madres proporcionan una cosecha adicional de 0.30 g de sólido blanco con un punto de fusión de 177-182 °C, CHN calculado para C29H32N203 + HCl + 1 H20. Alternativamente, los compuestos se pueden elaborar en sales de amonio cuaternarias. Se proporciona a continuación un procedimiento de ejemplo para la síntesis del ejemplo No. 107 (Método 9) .

Método 9 Ejemplo No. 107 Metovoduro de 2- (4-hidroxi-fo"i 1 ) -3-Metil-l- [4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol Se disuelven 0.8 g del ejemplo No. 97 en 18 ml de THF y se trata con 2 ml de yoduro de metilo. La solución se calienta a reflujo durante 1 hora. Se permite que la reacción se encuentre a temperatura ambiente y los sólidos se concentran para proporcionar 0.72 g como un sólido cristalino. P.f. = 214 - 217 °C. CHN calculado para C29H32N203 + CH3I + 0.5 H20.

Ejemplo No. 106 Metovoduro de 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4-(2-dimetil-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol Se prepara de una manera similar al No. 106, excepto que se utiliza el No. 100 para el material inicial: P.f. = 245 - 250°C; XE RMN (DMSO) 9.66(s, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) , 7.16 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84(d. 1 H, J = 8.6 Hz), 6.81 - 6.75 (m, 6H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.7 Hz), 5.12(s, 2 H) , 4.34 (m, 2 H) , 3.70 (t, 2 H, J = 4.6 Hz) , 3.11 (S, 9 H) , 2.09 (S, 3 H) ,- IR (KBr) 3250, 1500, 1250; EM el m/z 416 (M+) ; CHN calculado para C26H2ßN203 + 1.09 CH3I + 0.8 H20.

Datos físicos para compuestos desproteqidos finales Los siguientes compuestos son base libres, sales de HCl o sales de acetato. Se preparan de acuerdo con el procedimiento indicado en el método 7 utilizando el éter bencílico apropiado para precursor. Cuando un compuesto de la tabla 1 no contiene una funcionalidad fenólica libre, entonces es innecesario desbencilarlo y no se aplica el método 7. Los datos físicos para estos compuestos (No. 85, No. 90-No. 91) se presentan a continuación.

Ejemplo No. 85 4- {3 -Metil-1- [4- (2 -piperidin-1-il-etoxi) -bencil] ]H-indol} (HCl) P.f.134 - 137°C; H RMN (DMSO) 10.33 (s, 1 H) , 7.56 - 7.38 (m, 6 H) , 7.32 (d, 1 H, J = 8.1 Hz) , 7.14 - 7.0 (m, 2 H) , 6.80 (s, 4 H) , 5.24 (S, 2 H) , 4.28 (t, 2 H, J = 5.0Hz) , 3.50 - 3.40 (m, 4 H) , 3.0 -2.95 (m, 2 H) , 2. 10 (s, 3 H) , 1.80 - 1.60 (m, 5 H) , 1.40 - 1.35 (m, 1 H) ; IR 3400, 2900, 1510, 1250 cm"1 , EM ( + ) BAR m/z 425 [M+H] ' : CHN calculado para C29H32N20 + 1.0 HCl + 1.0 H20.

Ejemplo No. 86 Clorhidrato de 4-{3-Metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-2-il>-fenol (HCl) P.f. = 192 - 194°C; 'H RMN(DMSO), 10.28 (s, 1 H) , 9.75 (s, 1 H) , 7.51 - 7.49 (m, 1H) , 7.27 (dd, 1 H, J = 7.0 Hz, 0.7 Hz) , 7.18 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 7.09 - 7.02 (m, 2 H) , 6.86 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.80 (s, 4 H) , 5.20 (s, 2 H) , 4.28 (t, 2 H, J = 4.9 Hz), 3.50 - 3.35 (m, 4 H) , 3.0 - 2.85 (m, 2 H) , 2.20 (s, 3 H) , 1.80 - 1.60 (m, 5 H) , 1.40 - 1.30 (m, 1 H) ; IR 3400, 3100, 2600, 1500, 1225 cm"1 EM el m/z 440 (M+) ; CHN calculado para C29H32N202 + 1 HCl.

Ejemplo No. 87 3-Metil-2-fenil-l- [4- (2-pjperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 228-230°C; H RMN 10.1 (s amplio, 1 H) , 8.76 (s, 1 H) , 7.55 - 7.45 (m, 5 H ) ,7. 10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.85 - 6.80 (m, 5 H) , 6.61 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 5.15 (S, 2 H) , 4.25 (t, 2 H, J = 4.8 Hz) , 3.47-3.35 (m, 4 H) , 2.96-2.87 (m, 2 H) , 2.12 (s, 3 H) , 1.75-1.65 (m, 5 H) , 1.31-1.28 (m, 1 H) ; EM el m/z 440 (M+) . CHN calculado para C27H32N202 + 1 HCl + .33 H20; IR (KBr) 3200, 2500, 1450, 1200 cm -1.

Ejemplo No. 88 4-{5-metoxi-3-metil-l-{4- [2- (piperidin-1-il-etoxi] -bencil } -1H- indol -2 -il}- fenol P.f.t = 87-90°C; 'H RMN (DMSO) 9.67 (s, 1 H) , 7.16 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.16 (1 H incrustado), 6.98 (d. 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.85 (d, 2 H, J= 8.6 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 6.69 (dd, 1 H. J = 8.8, 2.4 Hz), 5.13 (s, 2 H) , 3.94 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.76 (s, 3 H) , 2.63-2.50 (m, 2 H) . 2.43-2.31 (m, 4 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.49-1.40 (m, 4 H) , 1.39-1.25 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3400 (amplio) , 2920,1610,1520 cm"1, EM el M/z 470; CHN calculado para C30H34N203 + 0.1 H20.

Ejemplo No. 89 2- ( -metoxi -fenil) -3-metil-l-{4- [2- (piperidin-1-il) -etoxi] -bencil}-lH-indol-5-ol P.f. = 188-189°C; H RMN (DMSO) 8.70 (ls, 1 H) , 7.27 (d, 2 H. J = 8.6 Hz) , 7.06 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 7.02 (d, 2 H, J = 8.8 Hz.), 6.81 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 6.58 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz) , 5.10 (s. 2 H) , 3.93 (t, 2 H, J = 5.9 Hz) . 3.79 (s, 3 H) , 2.56 (t, 2 H, J = 5.9 Hz) , 2.41 - 2.32 (m, 4 H) , 1.10 (s, 3 H) , 1.47-1.41 (m, 4 H) , 1.34-1.31 (m, 2 H) ; EM el m/z 470; CHN calculado para C30H34N203 + 0.1 H20.

Ejemplo No. 90 5-metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol (HCl) P.f. = 188-191°C; ? RMN (DMSO) 10.35 (s amplio, 1 H) , 7.27 (d, 2 H, J = 8.8Hz) , 7.17 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 2 H J = 8.6 Hz) , 6.99 (d, 1 H, J 2.5 Hz) , 6.8 2 - 6.7 8 (m, 4 H) , 6.71 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz) , J = 2.5 Hz) , 5.17. (s, 2 H) , 4.31 4.22 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H) , 3.43 - 3.36 (m 4 H) , 2.97 -2.83 (m, 2 H) , 2.16 (s, 3 H) , 1.80 - 1.59 (m 5 H) , 1.41 - 1.26 (m, 1H) ; IR (KBr) 2920 1450 1250 cm - 1; EM el m/z 484 (M+) ; CHN calculado para C31H36N203 + 1 HCl.

Ejemplo No. 91 1- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -bencil] -5-metoxi-2-(4-metoxi-fenil) -3-metil-lH-indol (HCl) P.f. = 161-163°C; 'H RMN (DMSO) 10.65 (s amplio, 1 H) , 7.27 (d, 2 H, J = 8.8Hz) , 7.17 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.03 (d, 2 H J = 8.6 Hz) , 6.99 (d, 1 H, J = 2.5 Hz) , 6.82 - 6.77 (m, 4 H) 6.71 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.5 Hz) , 5.17 (s. 2 H) , 4.27 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H ) , 3.44 3.30 (m, 4 H) , 3.17 (m, 2H) , 2.16 (s, 3H) , 1.82 - 1.77 (m, 4 H) , 1.63 - 1.48 (m, 4 H) - , EM el m/z 499 (M+) ; CHN calculado para C32H3sN203 + 1 HCl.

Ejemplo No. 92 2- (4-etoxifenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 173-175°C; "H RMN (DMSO) 8.69 (s, 1 H) , 7.25 (d, 2 H, J = 8.8Hz) , 7.04 (d, 1H . J = 8.8 Hz) . 6.99 (dd, 2 H, J = 6.8 Hz , J = 2.0 Hz) , 6.80(d 1 H, J = Hz) , 6.73 (s 4H) , 6.59 (dd, 1 H, J = 8.5 J = 2.2) , 5.09(1 s 2H) , 4.05 (c, 2 H, J = 7.03 Hz) , 3.93 (t, 2 H, J = 6.0 Hz) , 2.62 - 2.56 (m, 2H) , 2.41 - 2.36 (m 4 H) , 2.09 (s, 3H) , 1.45 - 1.41 (m, 4H) , 1.38 - 1.30 (m, 5H) ; EM el m/z 484 (M+) , CHN calculado para C31H36N203 + .25H20.

Ejemplo No. 93 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-etoxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol P.f. = 133-135°C; *H RMN (DMSO) 8.69 (s, 1 H) , 7.25 (d, 2- H, J = 8.8Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz) . 6.99 (dd 2 H . J = 6.8 Hz , J = 2.0 Hz) , 6.80 (d, 1 H, J = 2.2Hz) , 6.73 (s 4H) , 6.59 (dd, 1 H, J = 8.5 Hz, J = 2.2 Hz) , 5.09 (s, 2H) , 4.05 (c, 2H, J = 7.03 Hz) , 3.90 (t, 2H, J = 6.1 Hz) , 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz) , 2.62 - 2.58 (m, 4 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.58 - 1.44 (m, 8 H) , 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz) ; IR (KBr) 2930, 1470, 1250 cm"1; EM el m/z 498 (M+) ; CHN calculado para C32H3BN203 Ejemplo No. 94 4-f 5-Fluoro-3-metil-l- [4- (2-PÍperidin-l-il-etoxi)bencil] -lH-indol-2-il}-fenol (HCl) P.f. = 223-225°C; *H RMN (DMSO) 10.30 (s amplio, 1 H) , 7.27 -7.23 (m, 2 H) , 7.17 (d 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.88 - 6.79 (m, 7H) , .20 (s, 2H) , 4.28 (t, 2H J = 5.0 Hz), 3.42 - 3.35 (m, 4 H) , 3.00 - 2.85 (m, 2 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.78 - 1.70 4 H) , 1.67 - 1.59 (m, 1 H) . 1.40 - 1.26 (m, 1 H) ; EM el M/z 458 (M+) .

Ejemplo No. 95 1-^4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -bencil] -3-metil-2-fenil-lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 203-204°C ; H RMN (DMSO) 10.50 (s amplio, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 7.50 - 7.38 (m, 5 H) ; 7.10 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 6.83 - 6.77 (m, 5 H) , 6.60 (d, 1 H, J = 6.6 Hz) , 5.15 (s, 2H ) , 4.26 (t, 2 H, J = 5.2 Hz), 3.45 - 3.35 (m, 4 H) , 3.21-3. 1 0 (m, 2 H) , 2.12 (s, 3H) , 1.85-1.75 (m, 4 H) , 1.70 - 1.51 (m, 4 H) ; EM el M/z 454 (M+) ; CHN calculado para C30H34N202 + 1 HCl.

Ejemplo No. 96 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2 -pirrolidin- -il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 105-110°C; CHN calculado para C28H30N203 + 0.4 H20; *H RMN (DMSO) 9.65 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.15 (d, 2 H, J 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 2 H) , 6.79 (d. 1 H, J = 2.4 Hz), 6.56 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 6.74 (s, 4 H) , 5.09 (s, 2 H) , 3.95 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.39-3.23 (m, 4 H) , 2.80-2.75 ( , 2 H) . 2.09 (s, 3 H) , 1.67-1.64 (m, 4 H) ; IR (KBr) 3410 (amplio) , 1620, 1510 cm' EM (El) m/z 442 Ejenrolo No. 97 1- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil)-3-metil-lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 168-171°C; "HNMR (DMSO) 10.11 (s amplio, 1H) , 9.70 (s, 1H) , 8.71 (?, 1 H) , 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz ) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.85 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.80 - 6.77 (m, 5 H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz) , 5.11 (s, 2 H) , 4.26 (t, 2 H, J = 4.6 Hz), 3.48 - 3.30 (m, 4 H) , 3.22 - 3.08 (m, 2 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.83 - 1.76 (m, 4 H) , 1.67 - 1.48 (m, 4 H) ; IR (KBr) 3500 amplio, 3250 amplio, 2900, 1610; EM BAR mJz 471 (M+H+) ; CHN calculado para C30H34N2O3 + 2.5 H20 + HCl.

Ejemplo No. 98 Sal de acetato del Ejemplo No. 97 Se elabora por precipitación de la base libre No. 97 a partir de acetona y ácido acético. P.f. = 174 - 178°C Ejemplo No. 99 1- [4- (2-Azocan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol P.f. = 98 - 102°C; "H RMN (DMSO) 9.63 (s, 1 H) , 8.68 (s, 1 H) , 7.15 - 7.13 (m, 2 H) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.5 Hz ) , 6.83 (dd, 2 H, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz) , 6.79 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 6.55 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz) , 5.08 (s, 2 H) , 3.89 (t, 2 H, J = 5.7 Hz) , 2.74 (t, 2 H, J = 5.4 Hz), 2.55 (s amplio, 4 H) , 2.08 (S, 3 H) , 1.55 (s, 2 H) , 1.46 (s, 8 H) ; IR 3400, 2900, 1250 cm"1; EM el m/z 484 (M+) ; CHN calculado para C31H36N203 + .30 H20.

Ejemplo No. 1002- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-dimeti -l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 95 - 105°C; IR (KBr) 3400 amplio, 2900, 1610 cm"1, EM el m/z 416 (M+) ; CHN calculado para C26H2ßN203 + 0.5 H20.

Ejemplo No. 1012- (4-hidroxi-fenil) -3-Metil-l- [4- (2-dietil-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 100- 107°C. CHN calculado para C28H32N20, + 0.25 H20: H RMN (DMSO) 9.64 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7-.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.79 (d, 1 H. 2.2 Hz), 6.74 (s, 4 H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8. 2.4 Hz), 5.09 (?, 2 H) , 3.95-3.85 (m, 2 H) , 2.80-2.60 (m, 2 H) , 2.58-2.40 (m, 4 H) , 2.09(s, 3 H) . 0.93 (t. 6 H. J = 7.0 Hz), IR (KBr) 3410 (amplio), 2950, 1610, 1510 cm"1; EM BAR 445 (M+H+) .

Ejemplo No. 102 1- [4- (2 -Dipropilamino-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi- fenil) -3-meti-lH- indol-5-ol P.f. = 83 - 86"C; aH RMN (DMSO) 9.64 (s, 1 H) ; 8.67 (s, 1 H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.6), 7.04 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.78 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.72 (m, 4 H) , 6.55 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.2 Hz) , 5.08 (s, 2 H) , 3.88 (t, 2 H, J = 6.0Hz), 2.80 - 2.63 (m, 2 H) , 2.59 - 2.45 (m, 4 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.41 - 1.30 (m, 4 H) , 0.79 (t, 6 H, J = 7.3 Hz); IR 3400, 2900, 1250; EM BAR m/z 473 [M+H+] ; CHN calculado para C30H36N203 + .20 H20.

Ejemplo No. 103 1- [4- (2-dibutilamino-etoxi) -bencil] -2- (4-hvdroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol Espuma; H RMN (DMSO) 9.63 (s, 1H) , 8.66 (s, 1 H) , 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.05 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz), 6.8 3 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J4.2 Hz) , 6.78 - 6.71 (m, 4 H) , 6.55 (dd, 1 H, J = 8.6Hz J = 2.4 Hz), 5.10 (.S, 2 H) , 3.8 8 (t, 2 H, J = 5.5 Hz), 2.68 - 2.62 (m, 2H) , 2.42-2.34 (m, 4 H) , 2.08 (s 3 H), 1.38 - 1.19 (m, 8H) , 0.82 (t 6 H, J 7.2 Hz); IR (KBr) 3400, 1450 cm"1; EM el m/z 501 (M+) .

Ejemplo No. 104 1- [4- (2-Dilsopropilamino-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3 -metil-1H-indol- 5-ol P.f. = 96 - 102°C; JH RMN (DMSO) 9.64 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.14 (d. 2 H, J 8.6 Hz), 7.04 (d, 1 H. J = 8.6 Hz), 6.83 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.79 (d, 1 H. J = 2.4 Hz), 6.77 - 6.69 (m, 4 H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 8 6 Hz, 2.2 Hz) , 5.08 (s. 2 H) , 3.75 (t, 2 H, J = 7.0 Hz) , 3.01 - 2.92 (m, 2 H) , 2.67 (t, 2 H, J = 7.0 Hz) , 2.09 (s, 3 H) , 0.93 (d, 12 H, 6.6 Hz) ; IR (KBr) 3400 amplio, 2940, 1620 cm"1 ; EM BAR m/z 473 (M+H+) ; CHN calculado para C30H36N203 + 0.5 H20.

Ejemplo No. 105 l-{4- [2- (Butil-metil-amino) -etoxil-bencil}-2-(4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-Indol-5-ol P.f. = 102-107°C; lH RMN (DMSO) 9.60 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H),7.14 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.04 (d,'l H, J = 8.6 Hz) , 6.82 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.78 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 6.5 5 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.4 Hz) , 5.08 (s, 2 H) , 3.92 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.64-2.59 (m, 2 H) , 2.38-2.29 (m, 2 H) , 2.20 (s amplio, 3 H) , 2.08 (s, 3 H) , 1.40-1.31 (m, 2 H) , 1.25- 1.19 (m, 2 H) , 0.83 (t. 3 H, 7.2 Hz) ; IR (KBr) 3420,1460, 1230 cm"1; EM el m/z 638 (M+) .

Ejemplo No. 108 2- (4-hidroxi-f enil) -3-metil-l-{4- 12- (2-metil-piperidin-1-il) -etoxi] -bencil^-lH-indol-5-ol P.f. = 121 - 123°C; lH RMN (DMSO) 9.65 (s, 1 H) , 8.68 (s, 1 H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.79 (d, 1 H, J = 2.0 Hz) , 6.74 (s, 4 H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz , 2.4 Hz) , 5.09 (s, 2 H) , 3.97 - 3.86 (m, 2 H) , 2.95 - 2.73 (m, 2 H) , 2.62 - 2.53 (m, 1 H) , 2.36 2.14 (m, 2 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.61 - 1.30 (m, 4 H) , 1.28 - 1.09 (m, 2 H) , 0.98 (d, 3 H, J = 5.1 Hz) ; IR (KBr) 3400, 2920, 2850, 1610 cm1; CHN calculado para C30H34N203 + 0.25 H20.

Ejemplo No. 109 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l-}4- [2- (3-metil-piperidin-1-il) -etoxi] -bencil -lH-indol-5-ol P.f. = 121 - 123 °C; "H RMN (DMSO) 9.64 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.14 (dd, 2 H, J = 8.3 Hz , 1.4 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz, 1.2 Hz) , 6.84 (dd, 2 H, J = 8.6 Hz , 1.7 Hz) , 6.79 (s, 1 H) , 6.79 (s, 4 H) , 6.56 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.08 (s, 2 H) , 3.94 (t, 2 H, J = 5.0 Hz), 2.86 - 2.71 (m, 2 H) , 2.63- 2.50 (m, 2 H) , 2.48 (s, 3 H) , 1.92 - 1.79 (m, 2 H) , 1.63 - 1.35 (m, 5 H) , 0.79 (d, 3 H, J = 5.2 Hz) ; IR (KBr) 3400, 2910, 1625 cm"1; CHN calculado para C30H34N2O3 + 0.25 H20.

Ejemplo No. 110 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4-r2- (4-metil-piperidin-1-il) -etoxi] -bencil] -lH-Indol-5-ol (HCl) P.f. = 154 - 162°C; XH RMN (DMSO) 10.00 (s amplio, 1 H) , 9.71 (s, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 6.85 (d, 2 H, J = 8.6 Hz ) , 6.83 - 6.77 (m, 4 H) , 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz , 2.2 Hz) , 5.11 (s, 2 H) , 4.27 (t, 2 H, J = 1 4.8 Hz) , 3.51 - 3.35 (m, 4 H) , 3.01 - 2.37 (m, 2 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.74 (d, 2 H, J = 13.4 Hz ) , 1.61 - 1.37 (m, 4 H) , 0.88 (d, 3 H, J = 6.4 Hz) ; IR (KBr) 3410, 2910, 1620 cm"1; EM el m/z 470 (M+H+) ; CHN calculado para C30H34N203 + HCl + 2 H20.

Ejemplo No. 111 l-{4- [2- (3.3 -Dimetil-piperidin-1-il) -etoxi] -bencil}-2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol P.f. = 100°C; H RMN (DMSO) 9.65 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.74 (s, 4 H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.09 (s, 2 H) , 3.93 (t, 2 H, J = 5.7 Hz) , 2.60-2.50 (m, 2 H) , 2.37-2.25 (m, 2 H) , 2.09 (s, 3 H) , 2.10-1.99 (m, 2 H) , 1.46 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 1.13 (t, 2 H, J = 6.4 Hz) , 0.86 (s, 6 H) ; EM el m/z 484.

Ejemplo No. 112 l-{4- [2 ( (cis) -2.6-dimetil-piperidin-l-il) -etoxi] bencil} -2- (4-hvdroxi-fenil) -3-metil-lH-Indol-5-ol P.f. = 114 - 121"C; H RMN (DMSO) 9.62 (s, 1 H) , 8.64 (s, 1 H) , 7.11 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 6.81 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6..76 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.72 - 6.66 (m, 4 H) , 6.53 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz , 2.2 Hz) , 5.06 (S, 2 H) , 3.86 - 3.72 (m, 2 H) , 2.86 - 2.76 (m, 2 H) , 2.43 - 2.35 (m, 2 H) , 2.06 (s, 3 H) , 1.78 - 1.59 (m, 3 H) , 1.29 - 1.17 (m, 1 H) , 1.12 - 0.92 (m, 8 H) ; IR (KBr) 3400 amplio, 2920,1630 cm"1; EM BAR m/z 485 (M+H+) ; CHN calculado para C31H36N203 + 0.1 acetone + 0.75 H20.

Ejemplo No. 113 2- (4-hidroxi-f enil) -1- - [2- (4-hidroxi-pjperidin-1-il) -etoxi] -bencil'V-3-metil-lH-Indol-5-ol P.f. = 80 - 90°C; JH RMN (DMSO) 9.66 (s, 1 H) , 8.68 (s, 1 H) , 7.15 (d, 2 H, J = 7.6 Hz) , 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.84 (dd, 2 H, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz) , 6.78 (d, 1 H, 2.2 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 6.55 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz) , 5.09 (s, 2 H) , 4.50 (d, 1 H, J = 4.2 Hz) , 3.92 (t, 2 H, J = 5.8 Hz) , 3.40 (m, 2 H) , 2.72 (m, 2H) , 2.60 (m, 2 H) , 2. 1 0 (s, 3 H) , 2.15-2.05 (m, 1 H) , 1.75-1.63 (m, 2, H) , 1.42-1.28 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1250 cm"1; EM el m/z 472 (M+) ; CHN calculado para C29H32N204 + .11 CH2C12.

Ejemplo No. 114 (1S.4R) -l-{4- [2- (2-aza-biciclo [2.2.1] hept-2-il) etoxi] -bencil}-2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-Indol-5-ol P.f. = 125 - 130°C; *H RMN (DMSO) 9.65 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.13 (d, 2 H, J = 8.6Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.5 Hz), 6.83 (dd, 2 H, J = 2.0 Hz, 6.6 Hz), 6.78 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 6.55 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz , 8.6 Hz) , 5.08 (s, 2 H) , 3.95 -3.8(m, 2 H) , 2.90 - 2.70 (3 H) , 2.30 - 2.20 (m, 2 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.70 - 1.60 (m, 1 H) , 1. 60 - 1.30 (m, 4 H) , 1.25 - 1.15 (m, 2 H) ; IR (IBr) 3400, 2950, 1500; EM BAR m/z 469 [M+H]*; CHN calculado para C3OH32N203 + .34 EtOAc.

Ejemplo No. 115 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l-{4- [2- (1.3.3-trimetil-6-aza-biciclo[3.2.1]oct-6-il) -etoxil-bencil>-lH-indol-5-ol P.f. = 98 - 100°C; XH RMN (DMSO) 9.64 (s, 1 H) , 8.67 (s, 1 H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.84 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 6.79 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.75 - 6.69 (m, 4 H) , 6.56 (dd, 1 H, J = 8.6 Hz , 2.4 Hz), 5.08 (s, 2 H) 3.83 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.12 - 3.07 (m, 1 H) , 2.94 - 2.87 (m, 1 H) , 2.85 (d, 1 H, J = 9.2 Hz), 2.78 - 2.70 (d, 1 H) , 2.17 (d, 1 H, J = 9.2 Hz) , 2.09 (s, 3 H) , 1.55 - 1.42 (m, 2 H) , 1.29 (c, 2 H, J = 13.6 Hz), 1. 14 (s, 3 H) , 1.11 - 1.02 (m, 2 H) , 0.96 (S, 3 H) , 0.82 (s, 3 H) ; IR (KBr) 3400 amplio, 2940, 2900, 1630 cm"1; EM ESI m/z 525 (M+H+) ; CHN calculado para C34H40N203 + 0.5 H20.

Ej enrolo No. 116 2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 201 - 203-C- l?ü RMN (DMSO) 10.22 (s, 1 H) , 8.78 (s, 1 H) , 7.45 - 7.35 (m, 2 H) , 7.34 - 7.25 (m, 2 H) , 7.11 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) , 6.90 - 6.70 (m, 5 H) , 6.61 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz) , 5.15 (s, 2 H) , 4.27 (t, 2 H, 4.8 Hz) , 3.50 - 3.34 (m, 4 H) , 3.0 - 2.85 (m, 2 H) , 2. 1 0 (s, 3 H) , 1.80 (m, 5 H) , 1.40 - 1.25 (ra, 1 H) ; EM el m/z 458 (M+) ; CHN calculado para C29H31FN 202 + 1 HCl.

Ejemplo No. 117 1- [4- (2-Azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-fluoro-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol P.f. = 181 - 184°C; 'H RMN (DMSO) 10.68 (s, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 7.50 - 7.36 (m, 2 H) , 7.34 - 7.26 (m, 2 H) , 7.12 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.86 - 6.73 (m, 5 H) , 6.63 (dd 1H, J = 2.2 Hz , 8.5 Hz) , 5.13 (s, 2H) , 4.29 (t, 2 H, J = 5.2 Hz) , 3.50 - 3.30 (m, 4 H) , 3.20 - 3.08 (m, 2 H) , 2.11 (s, 3 H) , 1.90 - 1.70 (m, 4 H) , 1.68 - 1.45 (m, 4 H) ; IR (KBr) 3500, 3100, 2910, 1450, 1250 cm"1; EM e/I m/z 472 (M+) ; CHN calculado para C30H33FN202 + 1 HCl.

Ejemplo No. 118 2- (3-metoxi-4-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-pjperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 161-163°C; H RMN (DMSO) 10. 12 (s amplio, 1H) , 9.25 (s, 1 H) , 8.71 (S 1 H) , 7.05 (d, 1H, J = 8.@) , 6.85 - 6.79 (m, 8 H) , 6.57 (dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 2.2Hz) , 5.13 (s, 2H) , 4.27 (t, 2H, J = 5.0Hz) , 3.64 (s, 3H) , 3.44 - 3.37 (m, 4 H) , 2.93 - 2.85 (m, 2H) , 2.11 (s, 3H) , 1.80 - 1.60 (m, 5 H) , 1.40 - 1.25 (m, 1H) ; EM el m/z 486 (M+) ; CHN calculado para C30H34N204 + 1HC1 + 1 H20; IR (KBr) 3190, 1470, 1230 era"1.

Ejemplo No. 119 2 -Benzo [1.3] dioxol-5-il-3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 122-125°C ; tB RMN (DMSO) 9.80 (s amplio, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) ,7.07 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) , 7.02 (d, 1 H, J = 8.0 Hz) , 6.89 (d, 1 H,J = 1.7 HZ) , 6.80 - 6.75 (m, 6 H) , 6.5 8 (dd, 1 H, J = 6.4 Hz, J = 2.2Hz) , 6.06 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 4.30- 4.19 ( , 2 H) , 3.51 - 3.30 (m, 4 H) , 2.99-2.85 (m, 2 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.81-1.59 (m, 5 H) , 1.41-1.26 (m, 1 H) ; EM el m/z 484(M+) ; CHN calculado para C30H32N2O4 + HCl +.26 H20.

Ejemplo No. 120 2- (4-isopropoxi-f enil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 120 - 125°C; ¡H RMN (DMSO) 10.18 (s, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 7.25 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.82 - 6.80 (m, 5 H) , 6.59 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 5.12 (s, 2 H) , 4.67 - 4.61 (m, 1 H) , 4.27 2 H, J = 4.8 Hz), 3.50 - 3.35 (m, ' 4 H) , 3.0 - 2.85 (m, 2 H) , 2. 1 0 (S, 3 H) , 1.80 1.60 (m, 5 H) , 1.40 - 1.25 (m, 7 H) ; IR (KBr) 3400, 3000, 1500, 1250; EM el m/z 498 (M+) ; CHN calculado para C32H3ßN203 + 1.0 HCl +.70 H20.

Ejemplo No. 121 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -benzil] -2- (4-isopropoxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 120 - 125°C; H RMN (DMSO) 10.36 (s, 1 H) , 8.73 (s, 1 H) , 7.26 - 7.23 (m, 2 H) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.01- 6.98 (m, 2 H) , 6.85 - 6.75 (m, 5 H) , 6.57 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz) , 5.12 (s, 2 H) , 4.67 - 4.61 (m, 1 H) , 4.27 (t, 2 H, J = 4.8 Hz) , 3.50 - 3.30 (m, 4 H) , 3.20 - 3.10 (m, 2 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.85 - 1.75(m, 4 H) , 1.65 - 1.50 (m, 4 H) , 1.27 (d, 6 H, J = 6.1 Hz) ; IR (KBr) 3400, 1500, 1250: EM el m/z 512 (M+) ; Calculado para C33H40N203+ 1.0 HCl +.5 H20.

Ejemplo No. 122 2- (4-cicilofeniloxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-Indol-5-ol P.f. = 121 - 135°C; 'H RMN (DMSO) 9.80 (s amplio, 1 H) , 8.72 (S, 1 H) , 7.24 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.98 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.83 - 6.78 (m, 5 H) , 6.57 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz), 5.13 (s, 2 H) , 4.86 - 4.82 (m, 1 H) , 4.25 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.50 - 3.38 (m, 4 H) , 2.92 (c, 2 H, J = 8.8 Hz), 2.11 (s, 3 H) , 1.98 - 1.85 (m, 2 H), 1. 8 1 - 1.56 (m, 1 1 H) , 1.41 - 1.29 (m, 1 H) ; IR (KBr) 3400, 2920, 1620 crn"1; EM el m/z 524 (M+) ; CHN calculado para C31H40N203 + 0.5 H20.

Ejemplo No. 1233-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-trifluorometil-fenil) -lH-indol-5-ol P.f. = 174°C; "H RMN (DMSO) 8.8 (s, 1 H) , 7.82 (d, 2 H, J = 8.1 Hz) , 7.59 (d, 2 H, J = 7.9 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.75 - 6.68 (m, 4 H) , 6.65 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz) , S. 16 (s, 2 H) , 3.93 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 2.62 - 2.56 (m, 2 H) . 2.42 - 1.32 (m, 4 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1.48 - 1.40 (m, 4 H) , 1.39 1.29 (m, 1 H) : IR (KBr) 3410, 2910. 2850, 1620 cm"1; EM el m/z 508 (M+) ; CHN calculado para C30H31F2N2O2 + 0.25 H,0.

Ejemplo No. 1243-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -2-p-tolil-lH-indol-5-ol P.f. 162 - 164°C; *H RMN (DEMSO) 8.70 (s, 1 H) , 7.28 - 7.24 ( , 4 H) , 7.07 (d, 1 H. J8.4 Hz), 6.81 (d. 1 H, J = 2.2 Hz), 6.73 (s, 4 H) , 6.58 (dd, 1 H. J = 2.4 Hz , 8.8Hz), 5.11 (s, 2 H) , 3.92 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.55 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.45 -2.30 (m, 7 H) , 2.10 (s. 3 H) , 1.50 - 1.40 (m, 4 H) , 1.48 - 1.35 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1200; EM el m/z 454 (M+) ; CHN calculado para C30H34N202.

Ejemplo No. 1252- (4 -cloro- fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 161-164°C; H RMN (DMSO) 10. 12 (s amplio, 1 H) , 8.80 (s, 1 H) , 7.53 (d, 2H, J = 8.3 Hz). 7.36 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 6.85-6.75(m, 5 H) . 6.63 (dd, 1H, J = 8.8 HZ, J = 2.4 Hz), 5.14 (s, 2H) , 4.29-4.22 (m, 2H) , 3.45-3.36 (m, 4 H) , 2.97 - 2.84 (m, 2H) 2.11 (s, 3H) , 1.83 - 1.61 (m, 5H) , 1.37 - 1.25 (m, 1H) ; EM el m/z 475 (M+) ; CHN calculado para C29H31CIN202 +HC1 +.25 H20.

Ejemplo No. 126 2- (2.4-dimetoxi- f enil) -3-metil-l- ¡4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 85 - 92°C; XH RMN (DMSO) 8.62 (s, 1 H) , 7.10 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 7.01 (d, 1 H, J = 8.6 Hz) . 6.80 - 6.70 (m, 5 H) , 6.69 (d, 1 H, 2.2 Hz) , 6.59 (dd, 1 H. J = 2.4 Hz . 8.5 Hz) , 6.52 (dd, 1 H, J = 1..4 Hz, 8.8 Hz) , 5.02 (d, 1 H, J = 6.5 Hz) . 4.83 (d, 1 H, J = 6.3 Hz) , 4.0 - 3.90 (m, 2 H) , 3.80 (s, 3 H) , 3.67(s, 3 H) , 2.65 - 2.50 (m, 2 H) , 2.45 - 2.30 (m, 4 H) , 2.0 (s, 3 H) , 1.55 - 1.40 (m, 4 H) , 1.39 - 1.30 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3400, 2900, 1520, 1250; EM el m/z 500 (M+) ; CHN calculado para C31H36N204 + .05 CH2CI2.

Ejemplo No. 1272- (3-hidroxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 115 - 118 °C; XH RMN (DMSO) 9.57 (s, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 7.27 - 7.23 (t, 1 H, J = S. 1 Hz) , 7.06 - 7.04 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) . 6.81 - 6.74 (m, 8 H) , 6.59 6.56 (dd. 1 H, J = 2.3 Hz, J = 6.3 Hz) , 5.12 (s, 2 H) . 3.94 - 3.91 (t, 2 H. J = 5.9 Hz ) , 2.57 - 2.54 (t, 2 H, J = 5.8 Hz) , 2.36 (s, 4 H) , 2.11 (s, 3 H) , 1.45 - 1.41 (m, 4 H) , 1.34 - 1.33 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3400, 2900 cm"1; EM el m/z 456 (M+) , CHN calculado para C29H32N203 + 1.0 H20.

Ejemplo No. 128 1- [4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (3-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol P.f. = 94 - 97°C, 'H RMN (DMSO) 9.58 (s, 1 H) . 8.71 (s. 1 H) , 7.27 - 7.23 (t, 1 H, J = 7.9 Hz) , 7.07 - 7.04 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) , 6.81 - 6.74 (m, 8 H) , 6.59 - 6.56 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz , J = 6.3 Hz) , 5.12 (s, 2 H) , 3.9 (m, 2 H) , 2.80 (s, 2 H) , 2.65 (s, 4 H) , 2.11 (s, 3 H) , 1.54 - 1.50 (m, 8 H) ; IR 3400, 2900 cm"1; EM el m/z 470 (M+) ; CHN calculado para C30H34N2O3 + 0.75 H20 + 0.23 Acetato de etilo.

Ejemplo No. 129 2- (3-f luoro- 4 -hidroxi -f enil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 11 7-119°C; XH RMN (DMSO) 10. 1 (s, 1H) , 8.71 (s, 1 H) , 7.10 - 6.95 (m, 4 H) , 6.80 (d, 1H, J = 2.2Hz) , 6.74 (s, 4H) , 6.59 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz) , 5.1 (s, 2H) , 3.93 (t, 2H, J 5.9 Hz) , 2.56 (t, 2H, J = 5.8 Hz) , 2.44 - 2.30 (m, 4H) , 2. 1 0 (s, 3 H) , 1.45 -1.40 (m, 4H) , 1.36 - 1.32 (m, 2H) ; EM el m/z 475 (M+) ; CHN calculado para C29H31FN203.

Ejemplo No. 130 2- (3-f luoro- 4 -hidroxi -f enil) -3-metil-l- [4-(azepan-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f .=88-91°C; ?HNMR(DMSO) 10.10 (s, 1H) ,8.71 (s, 1H) ,7.12-6.94(m,4 H) , 6.80( d, 1 H, J 2.2 Hz) , 6.74 (s, 4 H) , 6.58 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.5 Hz) , 5.10 (s, 2 H) , 3.9 lt, 2 H, J = 5.9 Hz) , 2.76 ( t, 2 H, J = 5.9) , 2.62 - 2.60 (m, 4H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.70 - 1.40 (m, 8 H) ; EM el m/Z 488 (M+) ; CHN calculado para C30H33FN2O3.

Ejemplo No. 131 2- (3-metoxi-fenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol P.f. = 120 - 123°C. "H RMN (DMSO) 8.76 (s. 1 H) , 7.42 - 7.46 (t, 1 H. J = 7.9 Hz) , 7.12- 7.09 (d, 1 H, J = 8.7 Hz ) , 6.99 - 6.92 (m, 2 H) , 6.86 - 6.83 (m, 2 H) , 6.76 (S, 4 H) , 6.63 - 6.60 (dd, f H, J = 2.1 Hz, J = 6.5 Hz) , 5.14 (s, 2 H) , 3.96 - 3.92 (t, 2 H, J,= 5.9 Hz) , 3.70 (s, 3 H) , 2.59 - 2.55 (t, H. J = 5.9 Hz) , 2.37 (s, 4 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.49 - 1.44 (m, 4 H) , 1.35 - 1.34 (m, 2 H) ; IR 3400, 2950, 1600 cm"1; EM el m/z 471 (M+) ; CHN calculado para C30H34N203.

Ejemplo No. 1323-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -lH-indol-5-ol P.f. = 122 - 125°C; H RMN (DMSO) 8.80 (s, 1 H) , 7,51 - 7.45 (m, 4 H) , 7.17 - 7.14 (d, 1 H, J = 8.7 Hz) , 6.85 - 6.84 (d, 1H, J = 2.0 Hz) , 6.75 - 6.69 (m, 4 H) , 6.66 - 6.62 (m, 1 H) , 5.14 (S, 2 H) , 3.95 - 3.92 (t, 2 H, J = 5.8 Hz) , 2.59 - 2.55 (t, 2 H, J = 5.6Hz) , 2.49 - 2.38 (m, 4 H) , 2.13 (s, 3 H) , 1.47 - 1.44 (m, 4 H) , 1.36 - 1.34 (d, 2 H, J = 4.8 Hz) ; IR 3400, 2900, 1600 cm"1; EM el m/z 525 (M+) ; CHN calculado para C30H31F3N203 + 0.25 H,0.

Procedimientos de síntesis y datos físicos para compuestos sustituidos con grupos cloro, etilo o ciano en la posición 3 del indol Tabla 8 Síntesis de análogos 3 -cloro No. 133 -No. 136 Esquema de reacción 14 Síntesis de 3 -cloroindol Ejemplo No . 140 - R =H Ejemplo No. 140 Ejemplo No. 141 - R = H Ejemplo No. 142 - R = H Ejemplo No. 143 - R = CH3 Ejemplo No. 140 Formación de hidrazona Se mezclan 4-benciloxifenilhidrazina CAS No. [51145- 58-51 (50.0 g, 233.4 mmoles) con 4-bencilox?acetofenona CAS No. [54696-05-8] (63.0 g, 280.0 mmoles) en 800 ml de etanol puro. Se agrega una cantidad catalítica de ácido acético (5 gotas..) . La reacción se calienta a reflujo durante 2.5 h. Durante el desarrollo del reflujo, el producto condensado se separa por solidificación de la solución caliente. La solución se reduce por enfriamiento a rt . El producto deseado se recolecta por filtración al vacío como un sólido amarillo claro (85 g, 86%) . P.f. = 165-174°C; *H RMN (DMSO) 8.91 (s, 1 H) , 7.68 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.48- 7.32 (m, 10 H) , 7.12 (d. 2 H. J = 9 Hz ) , 7.00 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.88 (d, 2 H, J 9.0 Hz) . 5.11 (,S, 2 H) , 5.01 (s, 2 H) , 2. 17 (s, 3 H) ; EM el mz 422 (M+) .

Ejemplo No. 141 Formación del indol a partir de la hidrazona: 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -lH-indol Un matraz se carga con N- (4-benciloxi-fenil) -N' - [1-(4-benciloxi-fenil) etiliden] -hidrazina (No. 140) (10.0 g, 23.7 mmoles), ZnCl2 (8.06 g, 59.17 inmoles) y 70 ml de ácido acético. El matraz de reacción se calienta a 105 °C durante no más de 20 min. Durante el período de calentamiento, la reacción se monitorea cuidadosamente por CCD para la desaparición del material inicial . El avance de la reacción se puede demostrar conforme el producto se separa por solidificación de la solución mientras se calienta. La reacción después se enfría a rt y se observa más separación de producto triturado . El contenido de la reacción se vierte en un embudo de separación que contiene 100 ml de éter y 200 ml de H20, el cual se agita vigorosamente. El residuo insoluble como el producto deseado se sedimenta en la capa etérea la cual se recolecta por filtración al vacío. El producto se purifica adicionalmente por trituración en éter para proporcionar un sólido gris claro (4.4 g, 46%) . P.f. = 202 - 204°C; XH RMN (DMSO) 11.24 (s, 1 H) , 7.73 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.48 - 7.4 1 (m, 4 H) , 7.45 - 7.27 (m, 6 H) , 7.25 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 7.12 - 7.04 (m, 3 H) , 6.77 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.6 Hz) , 6.65 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 5.14 (s, 2 H) , 5.08 (s, 2 H) ; IR 3420, 3000, 1625 cm"1, EM el m/z 405 (M+) ; CHN calculado para C28H23N02 + 0.40 H20.

Ejemplo No. 142 Cloración del indol para obtener el 5 -benciloxi-3-cloro-2- (4-benciloxi-fenil) -lH-indol Se carga un matraz con 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1H-indol No. 141 (8.0 g, 20.0 mmoles) y 50 ml de CH2C12. La reacción se enfría a 0°C y se agrega N-clorosuccinimida (2.9 g, 22 moles) . La reacción se agita a 0°C durante 20 min. La reacción después se lava con una solución de sulfito de sodio 10%, se seca sobre MgS04 y se concentra. Al sólido café resultante se le agrega MeOH y la mezcla se agita durante 15 min. El sólido se filtra para proporcionar 6.8 g de un sólido canela (78%) . P.f. = 157-160°C ; 41 RMN (DMSO) 11.5 (s, 1 H) , 7.80 (d, 2 H, J = 7.0 HZ) , 7.42 - 7.28 (m, 1 1 H) , 7.17 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.01 (d, 1 H, J = 2.2Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz , J = 2.4 Hz), 5.17 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) ; EM el m/z 439 (M+) .

Ejemplo No. 143 5 -benciloxi-3 -cloro-2- (2 -metil-4 -benciloxi-fenil) -lH-indol El indol se sintetiza de manera análoga al indol No. 142 inmediatamente precedente: P.f. H RMN (DMSO) 11.34 (s, l H) , 7.48 - 7.44 (m, 4 H) , 7.42 - 7.24 (m, 8 H) , 7.02 (dd, 2 H, J = 9.3 Hz, J = 2.4 Hz) , 6.95 (dd, 1 H, J = 8.4 Hz, J = 2.6Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 8.8Hz. J =2.4 Hz), 5.16 (s, 2 H) , 5.14 (s, 2 H) , 2.23 (s 3 H) ; EM el m/z 453 (M+) .

Ejemplo No. 144 Alquilación de indol para proporcionar el éster etílico del ácido (4 - [5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-cloro- indol-1-ilmetil] -fenoxil-acético Este procedimiento se realiza de manera análoga al indicado por la síntesis de esteres etílicos de ácido 3-metilindol acéticos indicados en el método 3. P.f. = 90-94°C; XH RMN (DMSO) 7.45 (d, 4H, J= 7.8 Hz),7.41 - 7.26 (m, 9 H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.7 Hz) , 7.04 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 9.0Hz. J = 2.5 Hz), 6.80-6.74 (m, 4H) , 5.24 (s, 2H) , .15 (S, 2H) , 5.14 (s, 2H) , 4.66 (s - 2 H), 4.12 (c, 2H, J = 7.2 Hz) , 1. 16 (t, 3H, J = 7.5 Hz); EM el m/z 631 (M+) .

Ejemplo No. 145 Reducción de No. 144 para obtener No. 145 2-{4-[5-benciloxi-2- (4-beniloxi-fenil) -3-cloro-indol-l-ilmetil] -fenoxi} -etanol Esta reacción se realiza de manera análoga a la indicada para la síntesis de los 3-metilindoles indicados en el método 4. El compuesto no se purifica ni caracteriza, sino que se utiliza como se obtiene para la siguiente etapa.

Ejemplo No. 146 Bromación de No. 145 para obtener benciloxi-2-( -benciloxi-fenil) -1- [4- (2 -bromo-etoxi) -bencil] -3 -cloro- 1H-indol Esta reacción se realiza de manera análoga a la indicada para la síntesis de 3-metilindoles indicados en el método 5. P.f. = 155-158°C; H RMN (DMSO) 7.45 (d 4 H, J= 7.8 Hz),7.41 - 7.25 (m, 9H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.04 (d, 1 H . J = 2.4 Hz), 6.91 (dd, 1 H, J = 9.0Hz, J = 2.5 Hz), 6.74 (s, 4H) , 5.24 (s, 2 H) , 5.15 (s, 2H) , 5.14 (s, 2 H) , 4.20 (t, 2. H, J= 5.3Hz) , 3.74 (t, 2 H, J = 5.3 Hz) ; EM el m/z 651 (M+) .

Ejemplo No. 147 Sustitución de No. 146 con piperidina para obtener 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-cloro-l- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Esta reacción se realiza de manera análoga a la indicada para la síntesis de los 3-metilindoles indicados en el método 6, utilizando piperidina para sustituir el bromuro. P.f. 96-98°C; H RMN (DMSO) 7.45 (d, 4 H, J= 7.8 Hz), 7.40 -7.30 (m, 9 H) , 7.14 (d, 2 H, J = 8.7 Hz) , 7.04 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.91 (dd, 1 H, J = 9.0Hz, J = 2.5 Hz) , 6.74 (s, 4 H) , 5.24 (S, 2H) , 5.15 (s, 2 H) , 5.14 (s, 2 H) , 3.93 (t, 2 H, J = 6.0 Hz) , 2.56 (t, 2 H . J= 6.0 Hz), 2.41-2.32 (m, 4 H) , 1.48-1.39 (m, 4 H) , 1.38-1.31 (m, 2 H) .

Ejemplo No. 148 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-cloro-l- [4-(2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol La reacción se realiza igual a lo anterior, excepto que la amina sustituida utilizada es hexametilamina. P.f. = 94-97°C;1H RMN (DMSO) 7.45 (d, 4H, J= 7.8 Hz), 7.42 -7.30 (m, 9H) , 7.14(d, 2 H, J = 8.7 Hz) , 7.04 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.91 (dd,l H, J = 9.0Hz. J = 2.5 Hz) , 6.74 (s, 4 H) , 5.24 (S, 2H) , 5.15 (S . 2H) , 5.14 (s, 2H) , 3.93 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.63-2.59 (m, 4 H) , 1.58-1.44 (m, 8 H) ; EM el m/z 671 (M+) .

Ejemplo No. 149 5-benciloxi-2- (2-metil-4-benciloxi-fenil) -3-cloro-1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol Las reacciones para elaborar este compuesto son análogas a las utilizadas para elaborar el No. 147. Aceite; aH RMN(DMSO) 7.50 - 7.29 (m, 11 H) , 7.17 (d, 1 H, J = 8.4Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 2.4Hz), 7.02 (d, 1H, J = 2.4Hz ) , 6.93 - 6.85 (m, 2 H) , 6.75 - 6.65 (m, 4H) , 5.14 (s, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 5.07 (m, 2 H) , 3.92 (t, 2 H, J = 5.9Hz), 2.55 (t, 2H, J = 5.9Hz), 2.42 - 2.29 (m, 4 H) , 1.94 (s, 3H) , 1.44 - 1.40 (m 4 H) , 1.38 - 1.34 (m, 2H) .

Ejemplo No. 133 3-cloro-2- (4-hidroxi-fenil) -1- [4- (2 -pirrolidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) Se sintetiza como se describe para el ejemplo No. 134. P.f. = 233-235°C; ^ RMN (DMSO) 10.50 (s, 1 H) , 9.88 (s, 1 H) , 9.01 (S, 1 H) , 7.30 - 7.20 (m, 3 H) , 6.90 - 6.80 (m, 7 H) , 6.68 (dd, 1 H, J = 2.4, Hz, 8.8 Hz) , 5.20 (s, 2 H) , 4.22 (t, 2 H. J = 4.8 Hz], 3.47 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.10 (m amplio, 4 H) , 1. 90 (s, 4 H) ; IR (KBr) 3400, 1625, 1475, 825 cm"1; EM el m/z 462 (M+) ; CHN calculado para C27H27CIN203 + 1 HCl +.75 H20.

Ejemplo No. 134 Remoción de los éteres bencílicos para obtener 3-cloro-2- (4 -hidroxi -fenil) -1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) Se remueven los éteres bencílicos de manera análoga al procedimiento indicado para 3-metilindoles indicado en el método 7. Este compuesto después se convierte a la sal clorhidrato como se describe previamente en el método 8 ; P.f. = 207-209°C; "H RMN (DMSO) 10.10 (s amplio, 1 H) . 9.86 (s, 1H) , 9.07 (s, 1 H) , 7.26 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) , 7.22 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8.6Hz), 6.81 - 6.78 (m . 5 H) , 6.65 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz. J = 2.2 Hz), 5.20 (s, 2 H) , 4.27 (t . 2H, J = 5.0Hz), 3.44 - 3.37 (m, 4 H) , 3.00 - 2.85 (m, 2 H) , 1.81- 1.60 (m, 5H) , 1.41 - 1.26 (m 1 H) ; IR (KBr) 3350, 1470, 1250 cm"1. EM el m/z 476 (M+) ; CHN calculado para C28H29C1N203 + HCl + 1.5 H20.

Ejemplo No. 135 3-cloro-2- (4-hidroxi-fenil) -1- [4- (2-azepan-l- il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) Se sintetiza como se describe para el No. 134. P.f. = 196-198°C; "H NM ' R (DMSO) 10.10 (s amplio, 1 H) , 9.86 (s, 1H) , 9.07 (s, 1 H) , 7.26(d. 2 H, J = 8.8 Hz), 7.22 (d, 1 H, J = 9.0 Hz) , 6.87 (d, 2 H, J = 8.6Hz), 6.84- 6.78 (m, 5 H) , 6.65 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, J = 2.2 Hz) , 5.20 (s, 2 H) , 4.27 (t 2H, J = 5.0Hz), 3.45-3.30 (m, 4 H) , 3.21-3.10 (m, 2 H) , 1.82-1.76 (m, 4 H) , 1.65 - 1.46 (m, 4 H) . EM el m/z 491 (M+) ; CHN calculado para C29H31CIN203 + 1 HCl + .37 H20; IR (KBr) 3400, 3200, 1450, 1125.

Ejemplo No. 136 3-cloro-2- (4-hidroxi-2-metil-fenil) -1- [4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol Se sintetiza como se describe para el No. 134 excepto que el compuesto no se convierte en una sal . Espuma; "H RMN (DMSO) 9.64 (s, 1 H) , 9.01 (s, 1 H) , 7.25 (d, 1 H, J = 8.8Hz), 7.03 (d, 1 H, J 8.1 Hz), 6.79 (d, 1 H, J= 2.4 Hz), 6.78 - 6.65 (m, 7 H) , 5.06 - 4.92 (m 2 H) , 3.94 (t, 2 H, J = 5.9 Hz) , 2.62 - 2.57 (m, 2 H) , 2.42 - 2.32 (m, 4 H) , 1.90 (s, 3 H) , 1.48- 1.40 (m, 4 H) , 1.40 - 1.32 (m, 2 H) ; EM el m/z 490 (M+) ; IR (KBr) 3430, 2900, 1450 cm"1 ; CHN calculado para C29H31CIN203 + 1.0 H20.

Síntesis del análogo de 3-etilindol No. 137 Este compuesto se sintetiza en analogía exacta al Ejemplo proporcionado para 3-metilindoles, supra, utilizando métodos a y 2-8. La única diferencia es que el material inicial utilizado es 4 ' -benciloxi) -butirofenona CAS No. [26945-71-1] en vez de 4 '- (benciloxi) propiofenona . Los datos para los intermediarios son como sigue.

Ejemplo No. 150 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-etil-lH-indol P.f. = 101 - 108°C: EM el m/z 433 (M+) .

Ejemplo No. 151 Éster etílico del ácido 2- (4-benciloxi-fenil) -3 -etilindol-1- ilmetil] -fenoxi} -acético P.f. = 72 - 75°C; EM el m/z 625 (M+) .

Ejemplo No. 152 2-{4- [5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-etil-indol-1-ilmetil] -fenoxi}-etanol P.f. = 105 - 113 °C; EM el m/z 583 (M+) .

Ejemplo No. 153 Benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1- [4- (2-bromo-etoxi) -bencil] -3-etil-lH-indol P.f. = 140°C (descomp.); EM el m/z 647, 645 (M+, Br presente).

Ejemplo No. 1545-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-etil-l- [4-(2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 92 - 96 °C; H RMN (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 7.2 Hz), 7.42 - 7.39 (m, 4 H) , 7.36 - 7.30 (m, 2 H) , 7.27 (d, 2 H, J 8.6 Hz), 7.18 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.14 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7. 1 0 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.79 (dd, 1 H, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz) , 6.73 (s, 4 H) , 5.13 (s. 2 H) , 5.11 (s, 4 H) , 3.93 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.62 - 2.53 (m, 4 H) . 2.40 - 2.33 (m, 4 H) , 1.49 - 1.42 (m, 4 H) , 1.37 - 1.30 (m, 2 H) , 1. 1 0 (t, 3 H, J = 7.2 Hz) . EM el m/z 650 (M+H+) .

Ejemplo No. 137 2- (4-hidroxi-fenil) -3-etil-l- [4- (2-piperidin-l-iletoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol (HCl) P.f. = 160 - 164°C; H RMN (DMSO) 9.78 (s amplio, 1 H) , 9.69 (S, 1 H) , 8.69 (s, 1 H) , 7.14 (d. 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.87 - 6.78 (m, 7 H) , 6.56 (dd. 1 H, J = 8.8 Hz. 2.4 Hz) , 5.08 (s, 2 H) . 4.25 (t, 2 H, J = 4.4 Hz), 3.45 -3.38 (m, 5 H) , 3.00 - 2.86 (m, 2 H) , 2.57 - 2.50 (m, 2 H) , 1.83 - 1.59 (m, 5 H) , 1.41 1.28 (m, 1 H) , 1. 10 (t, 2 H, J = 7.5 Hz) ; IR (KBr) 3400 amplio, 3200 amplio, 2920, 1610 cm"1. EM el m/z 470 (M+) ; CHN calculado para C30H34N2O3 + HCl + 1.5 H20. jgy Esquema de Reacción 15 Síntesis de análogos de 3-cianoindol Ejemplo No. 141 Ejemplo No. 155 2- Et3N CAS# [111728-87-1] Ejemplo No. 156 NaH , DMF Ejemplo No. 155 5-benciloxi-3-ciano-2- (4-benciloxi-fenil) -1H-indol En un matraz de reacción se mezcla 5-benciloxi-2- (4-benciloxi- fenil ) -1H- indol No. 141 (5.90 g, 14.6 mmoles) con 90 ml de CH2C12 y se enfría a 0°C (el material inicial no se disuelve completamente en CH2C12) . Mientras se agita vigorosamente, se agrega a gotas una solución de isocianato de clorosulfonilo (2.26 g, 16.0 mmoles) en 25 ml de CH2C12 durante un período de 45 min. La reacción se lleva a cabo a 0°C durante 2 h mientras se detecta por CCD para la formación del intermediario N-clorosulfonilamida insoluble. Después de este período, se agrega a gotas Et3N (1.47 g, 14.6 ml) en 25 ml de CH2C12 durante 45 min a 0°C. El residuo insoluble se vuelve soluble en el solvente de reacción conforme la adición de Et3N se aproxima a su finalización. La reacción se deja avanzar durante 1 h adicional a 0°C y 2 h a rt. Se observa el avance de la reacción por la formación de un sólido insoluble de producto conforme transcurre el tiempo de reacción. El solvente se reduce por destilación y el residuo sólido se purifica por trituración con metanol para proporcionar (4.0 g, 63.8 %). P.f. = 238 - 242°C; JH RMN (DMSO) 12.31 (s, 1 H) , 7.88 (d, 2 H, J = 8.8Hz), 7.48 (d, 4 H, J = 7.25 Hz), 7.55 - 7.30 (m, 7 H) , 7.23 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 7.14(d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.97 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz, 8.8 Hz), 5.20 (s, 2 H) , 5.17 (s, 2 H) ; EM el m/z 430 (M+) .

Ejemplo No. 156 Bromuro de 4- (2-cloroetoxi)bencilo Al alcohol 4- (2 -cloroetoxi ) bencílico (CAS No. [111728-87-1] (6.4 g, 34.31 mmoles) en 100 ml de dioxano a 0°C se agrega lentamente bromuro de tionilo (7.13 g, 34.31 mmoles) . La reacción se lleva a cabo a 0°C después de 5 min. La mezcla de reacción se diluye con 200 ml de éter y se lava con H20 (1 x 30 ml) y después con NaHC03 (2 x 25 ml) y 30 ml de salmuera. El extracto orgánico se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc 15%/Hex) para proporcionar 5.0 g (58%) del producto deseado. P.f. = 64-66°C; H RMN (DMSO) 7.37 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.93 (d, 2 H. J = 8.8 Hz), 4.68 (s, 2 H) , 4.24 (t, 2 H, J = 5.05 Hz) , 3.93 (t, 2 H, J = 5.27 Hz) ; EM el m/z 248 (M+) .

Ejemplo No. 157 benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1- f4- (2-cloro-etoxi) -bencil] -3-ciano-l H-indole En un matraz de reacción el material inicial de 3-cianoindol No. 155 (2.86 g, 6.64 mmoles) se disuelve en 25 ml de DMF a 0°C y se agrega NaH lentamente (191.2 mg, 8 mmoles) . La reacción se agita a 0°C durante 20 min. En un matraz de reacción separado que contiene bromuro de 4- (2-cloroetoxi) encilo No. 156 (1.81 g, 7.28 mmoles) en 15 ml de DMF a 0°C, la solución de anión mdol preparada antes se capta por jeringa y se agrega lentamente. La reacción se agita a 0°C durante 20 min y se promueve hasta la rt durante 1 h. La reacción se suspende con algunas gotas de H20. La mezcla de reacción se divide entre EtOAc (2 x 100 ml) y 80 ml de H20. El extracto orgánico se lava con 80 ml de salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto crudo se purifica por trituración con éter para proporcionar el producto como un sólido blanco (2.80 g, 70.4%). P.f. = 160-162°C; H RMN (DM?O) 7.53 - 7.28 (m, 13 H) , 7.23 (m, 3 H) , 6.97 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz), 6.86 - 6.78 (m, 4 H) , 5.37 (s, 2 H) , 5.18 (s, 4 H) 4.15 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.87 (t, 2 H, J = 5.3 Hz); EM el m/z 598 (M+) .

Ejemplos No. 158 y 159 La sustitución del grupo cloro con pipepdina y hexametilamina se lleva a cabo análogamente al procedimiento indicado en el método 6 utilizando el No. 157 como material inicial supra.

Ejemplo No. 158 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciano-l- [4-2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol P.f. = 148 - 150 °C. H RMN (DMSO) 7.54 - 7.30 (m, 13 H) , 7.25 - 7.18 (m, 3 H) , 6.98 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz) , 6.84 -6.74 (m, 4 H) , 5.35 (s, 2 H) , 5.17 (s, 4 H) , 3.94 (t, 2 H, 5.9 Hz) , 2.55 (t, 2 H, 5.7 Hz), 2.35 (s amplio, 4 H) , 1.50 - 1.40 m, 4 H) , 1.38 - 1.25 (m, 2 H) ; IR 3400, 2910, 2250, 1250 crn"1; EM BAR 648 [M+H] + .

Ejemplo No. 159 5-Benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-ciano-l- [4-(2-azepan-l-il) -etoxi) -bencil] -lH-indol ? RMN (DMSO) 8.60 (s amplio, 1 H) , 7.60 - 7.28 (m, 12 H) , 7.25 - 7.16 (m, 3 H) , 6.97 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 9.0 Hz) , 6.88 -6.75 (m, 4 H) , 5.35 (s, 2 H) , 5.17 (s, 4 H) , 3.92 (t, 2 H, J = 6-2 Hz) , 3.08-3.00 (m, 2 H) , 2.77 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.63 (t, 4 H, J = 4.8 Hz), 1.78 - 1.68 (m, 2 H) , 1.60 - 1.40 (m, 4 H) ; EM el m/z 661 (M+) .

Ejemplos No. 138 and No. 139 Los éteres de bencilo se remueven por transferencia de hidrógeno utilizando 1, 4-ciclohexadieno y Pd 10%/C, como se describe en el método 7. Los compuestos se convierten en sus sales de clorhidrato respectivas como se describe en el método 8.

Ejemplo No. 138 5 -Hidroxi -2 - (4 -hidroxi - fenil) -1- [4- (2 -piperidin-1-il) etoxi) -bencil] -lH-indol-3-carbonitrilo (HCl) P.f. =173 - 175°C, H RMN (DMSO) 10.40 (s, 1 H) , 10. 12 (s, 1 H) , 9.40 (s, 1 H) , 7.38(m, 2 H) , 7.30 (d. 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.02 - 6.90 (m, 3 H) , 6.88 (s, 4 H) , 6.75 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz , 9Hz) , 5.33 (?, 2 H) , 4.30 (t, 2 H, J = 4.8 Hz) , 3.51 - 3.38 (m, 4 H) . 2.92 (m, 2 H) , 1.85 - 1.73 (m, 4 H) , 1.68 - 1.59 (m, 1 H) , 1.26 - 1.21 (m, 1 H) , IR 3400, 2200, 1250 cm"1; EM el m/z 467 (M+) ; CHN calculado para C29H29N303 + 1.0 HCl + 1.0 H20.

Ejemplo No. 139 1- [4-2-azepan-l-il-etoxi-bencil] - (5-hidroxi-2- (4-hidroxi-fenil) -lH-indol-3 -carbonitrilo (HCl) P.f. = 160 - 163°C, "H RMN (DMSO) 10.22 (s, 1 H) , 10.08 (s, 1 H) , 9.35 (?, 1 H) , 7.40- 7.37 (m, 2 H) . 7.30 (d, 1 H, 8.8 Hz) , 7.0 - 6.90 (m, 3 H) , 6.87 (s, 4 H) , 6.74 (dd,l H, J = 2.41 Hz , 9 Hz) , 5.33 (s, 2 H) , 4.27 (t, 2 H, J = 5.0 Hz) , 3.50 - 3.30 (m, 4 H) , 3.20 (m, 12 H) , 1.85 - 1.70 (m, 4 H) , 1.65 - 1.50 (m, 4 H) ; IR 3300, 2200, 1250 cm"1 ; EM el m/z 481 (.M+) ; CHN calculado para C30H31N303 + 1 HCl + 1 H20.

Esteres de Índoles Nos. 97 y 98 Tabla 9 Método 9 Ejemplo No. 162 Éster di-pivalato de 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-5-ol Se utiliza la base libre del ejemplo No. 97 como el material inicial para esta síntesis. Se trata el número 97 (1.0 g, 2.5 mmoles) en 20 ml de CH2C12 con diisopropiletilamina (0.7 g, 6.3 mmoles) y DMAP catalítico. La reacción se enfría a 0°C y se trata con cloruro de pivaloilo (0.7 ml , 5.6 inmoles) y se permite que alcance la rt y se agita durante la noche. La reacción se trabaja al diluirla con CH2C12 y se lava con agua y salmuera. Después de secar sobre MgS04, la solución se concentra y se somete a cromotografía en gel de sílice (Me0H/CH2Cl2, 1:19) para proporcionar el material deseado como una espuma naranja (1.08 g) . Este material después se toma en 15 ml de acetato de etilo y se trata con 2.5 ml de una solución de HCl 1M/Et20. Se agrega hexano hasta que la solución se vuelve turbia. El producto se separa por precipitación como la sal de HCl. Este material se recristaliza a partir de acetato de etilo/hexano para proporcionar 0.42 g del compuesto No. 162 puro. No. 162: P.f. = 182 -185 °C; CHN calculado para C39H48N205 + HCl + 0.25 H20.

Ejemplo No. 160 Dipropionato de 1- [4- (2-azepan-l-il) etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol (HCl) Se prepara el compuesto de manera análoga al ejemplo No. 162, excepto que el material inicial utilizado es del ejemplo No. 98 y el agente acilante utilizado es cloruro de propionilo: P.f. = 170.5-172°C; CHN calculado para C36H42N20s + HCl + 0.75 H20; EM BAR 605 (M+Na) + .

Ejemplo No. 161 Dipavalato de 1- [4- (2 -azepan-1-il-etoxi-bencil] -2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-lH-indol-5-ol (HCl) Se prepara el compuesto de manera análoga al ejemplo No. 162, excepto que el material inicial utilizado es el ejemplo No. 98: P.f. = 143-151°C; CHN calculado para C40H50N2Os + HCl + 0.75 H20.

Parte experimental para el ejemplo No. 166 Esquema de reacción 16 Síntesis del No. 166 Ejemplo No. 163a Ejemplo No. 163b EJEMPLO No. 166 2- (4-hidroxi-fenil) -3-metil-l-{4- [3- (piperidin-1-il) - propoxi] - bencil] -lH-indol-5-ol El compuesto del título se prepara de acuerdo con el Esquema de reacción 16 las etapas que se proporcionan a continuación: Método 11 Ejemplo No. 163a Alcohol 4- (3-cloropropoxi) -bencílico Una solución de alcohol 4-hidroxibencílico CAS No. [623-05-2] (10 g, 80.5 mmol) en 70 ml de etanol se trata con 1, 3-bromocloropropano (16.0 g, 100 mmoles) e hidróxido de potasio (5.0, 89 mmoles) y se somete a reflujo durante 2 horas. La solución se enfría y se filtra y después el filtrado se concentra. El concentrado se capta en éter y se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. El material se somete a cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexanos (3:7) para proporcionar 11.6 g del producto como un sólido blanco: P.f. = 65-C, lH RMN (DMSO) 7.21 (d, 2 H, J = 8.8 Hz) , 6.88 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 5.03 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 5.5 Hz) , 4.05 (t, 2 H, J = 6.1 Hz) , 3.77 (t, 2 H, J = 6.4 Hz) ; EM el m/z 200.

Método 12 Ejemplo No. 163b Bromuro de 4- (3-cloropropoxi)bencilo Una solución que consiste de alcohol 4- (3-cloropropoxi) -bencílico No. 162 (10.6 g, 52.8 mmol) en 0.125 1 de dioxano se enfría a 0°C y se trata con adición a gotas de bromuro de tionilo (12.0 g, 58.0 moles) Después de 10 minutos, la reacción es completa. El dioxano se diluye con éter dietílico y se lava con agua, salmuera y después se seca sobre MgS04. El material se reduce por concentración para proporcionar 15 g de un aceite: XH NMR (DMSO) 7.36 (d, 2 H. J = 8.8 Hz) , 6.92 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 4.68 (s, 2 H) , 4.08 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 3.77 (t, 2 H, J = 6.4 Hz) ; EM (BAR) 266 (M+H*) .

Método 13 Ejemplo No. 164 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1- [4- (3-cloro-propoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol Una solución que consiste de 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-lH-indol No. 7 (6.5 g 15.5 mmoles) en 60 ml de DMF se enfría a 0°C y se trata con la adición de hidruro de sodio (0.68 g, 17.0 moles) y se agita durante 20 minutos. Después se agrega lentamente una solución de bromuro de 4- (3-cloropropoxi) bencilo No. 163 en 10 ml de DMF. Se permite que la reacción llegue a la rt y se agita durante 2 horas . La reacción se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El concentrado se trata con metanol y 5 g del producto deseado precipitan como un sólido blanco con un punto de fusión de 130-132°C.

Método 14 Ejemplo No. 165 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-f enil) -1- [4- (3-piperidin-1-il-propoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol Una solución de 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1-[4- (3-cloro-propoxi)bencil] -3-metil-lH-indol No. 164 (3 g, .1 mmoles), yoduro de potasio (2.5 g, 15.3 inmoles) y piperidina (3.0 ml . 30.6 mmoles) se calienta en 30 ml de DMF a 100°C durante 18 horas. La reacción se trabaja al vertirla en agua y extraerla con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. La solución se concentra hasta un aceite y el producto se separa por precipitación al agregar metanol . El producto se obtiene como un sólido blanco. P.f. = 104-106-C. ÍR RMN (DMSO) 7.47 (d, 4 H, J = 7.5 Hz), 7.38 (c, 4 H, J = 7.9 Hz), 7.36-7.30 (m, 1 H) , 7.28 (d, 2 H, J = 8.3 Hz) , 7.19 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 7.12-7.10 (m, 4 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.0 Hz) , 6.72 (s, 4 H) , 5.14 (s, 2 H) , 5.13 (s, 2 H) , 5. 1 1 (s, 2 H) , 3.86 (t. 2 H. J = 6.4 Hz) , 2.35-2.20 (m, 6 H) , 2.14 (s, 3 H) , 1.78-1.75 (m, 2 H) , 1.47-1.42 (m,4 H) , 1.40-1.31 (m, 2 H) ; EM el m/z 650.

Método 15 Ejemplo No . 166 2 - (4-hidroxi-fenil) -3 -metil-l- {4- [3 - (piperidin- - il) -propoxi] -bencil}-lH-Indol- 5 -ol Una solución de 2 .35 g de 5 -benciloxi -2 - (4-benciloxi-fenil) -1- [4- (3 -piperidin- 1-il -propoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol No . 165 en 25 ml de tetrahidrofurano y 25 ml de etanol se agrega a 2 .3 g de paladio 10% en carbón . Se agregan 10 ml de ciclohexadieno y se permite que la reacción se agite a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador se filtra a través de Celite y la mezcla de reacción se concentra y se somete a cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol (4:1) para eluir 0.8 g del producto como una espuma blanca: P.f. = 125-130-C; H RMN 9.68 (s, 1 H) , 8.70 (S, 1 H) , 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.85 (d, 2 H, J = 8.6 Hz) . 6.80 (d, 1 H, J = 2.4 Hz) , 6.74 (d, 4 H, J = 2.6 Hz) , 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz) , 5.09 (s, 2 H) , 3.88 (t, 2 H, J = 6.4 Hz), 3.60-3.15 (m, 2 H) , 2.62-2.38 (m, 4 H) , 2.09 (s, 3 H) , 1.92-1.78 (m, 2 H) , 1.55-1.43 (m, 4 H) , 1.42-1.30 (m, 2 H) ; IR (KBr) 3400 (amplio), 2900, 1620, 1515 cm-I; EM el m/z 470.

Síntesis of No. 167 y No. 168 Tabla 10 Esquema de reacción 17 Esquema de síntesis para los ejemplos Nos. 167 y No. 168 Ejemplo No. 169 Ejemplo No. 170 Síntesis del ejemplo No. 167 2- (4-hidroxi-fenil) -1- [3-metoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) - bencil] -3-metil-lH-indol-5-ol Ejemplo No. 169 Éster etílico del ácido 4-formil-2-metoxi-fenoxi-acético Un matraz que contiene vainillina (20 g, 0.13 moles) , bromoacetato de etilo (28.4 g, 0.17 moles) y carbonato de potasio (32.7 g, 0.24 moles) y 200 ml de acetona se calienta a reflujo durante 3 horas. Se permite que la reacción proceda a rt . La acetona se separa por destilación y el residuo se divide en agua y acetato de etilo. El acetato de etilo se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se concentra y el sólido se tritura con hexanos para proporcionar 28.4 g del ejemplo No. 169. P.f. = 56 - 59 °C; JH RMN (DMSO) 9.83 (s, 1 H) , 7.50 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz, 8.3 Hz) , 7.42 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 4.91 (s. 2 H) , 4.16 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.84 (s, 3 H) , 1.20 (t. 3 H, J = 7.1 Hz); EM el M/z 238 (M+) ; CHN calculado para C12H140s .

Ejemplo No. 170 Éster etílico del ácido (4-clorometil-2-metoxi-fenoxi) -acético Una solución del ejemplo No. 169 (28.8 g, 0.119 moles) en 600 ml de EtOH/THF (1:1) se trata con borohidruro de sodio (2.25 g, 0.06 moles) a 0°C y se agita durante 45 minutos. Los solventes se evaporan y la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con una solución de HCl ÍN. El producto que se obtiene de esta manera (14.2 g, 0.059 moles) como un aceite se disuelve en 140 ml de THF y se enfría a 0°C. Esta solución la cual después se trata con adición a gotas de cloruro de tionilo (7.38 g, 0.062 moles) a °C. Después de 1 hora, la reacción se vierte en 400 ml de agua y se extrae con éter. La capa etérea se lava con una solución de bicarbonato de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Este se concentra y se somete a cromatografía por cromatografía en gel de sílice utilizando acetato de etilo/hexano (1:9). El producto se obtiene como 10.5 g de un sólido blanco. P.f. = 64 - 66 °C, 1H RMN (DMSO) 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz) , 6.91 (dd, 1 H, J = 2.0 Hz . 2.2 Hz ) , 6.83 (d, 1 H, 1 = 2.1 Hz) , 4.75 (s, 1- H) , 4.70 (s, 2 H) , 4.13 (c, 2 H, J = 7.2 Hz), 3,77 (s, 3 H), 1. 19 (t, 3 H, J = 7. 1 Hz); EM el /z 258 (M+) ; CHN calculado para C12H15C104.

Ejemplo No. 171 Éster etílico del ácido 2 -metoxi-4- [5 -benci oxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3 -metil-indol-1-ilmetil] -fenoxi} -acético.

Alquilación del indol No. 7 se realiza como se describe previamente en el Método No. 3 utilizando el ejemplo No. 170 como el electrófilo. P.f. = 120 - 123°C; ? RMN (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H) , 7.18 - 7.10 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz) , 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 6.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz. 8.1 Hz) , 5.13 (s, 4 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.61 (s, 2 H) , 4. 10 (c, 2 H, J = 7.0 Hz) , 3.58 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , 1. 15 (t, 3 H, J = 7.0 Hz.) ; EM el m/z 641 (M+) .

Ejemplo No. 172 2-{2-metoxi-4- [5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-indol-l-ilmetil] -fenoxi} -etanol La reducción del éster No. 171 se realiza como se describe previamente en el Método 4. P.f. = 86 - 90°C; JH RMN (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H) , 7.18 - 7.10 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz), 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 6.52 (d, 1 H. J = 2.0 Hz), 6.24(dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz), 5.13 (s, 4 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.76 (t, 1 H, J = 5.5 Hz) , 3.83 (t, 2 H, J = 5.1 Hz) , 3.63 (c, 2 H. J = 5.3 Hz) , 3.56 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) ; EM el m/z 599 (M+) .

Ejemplo No. 1735-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -1- [3-metoxi-4- (2 -bromo-etoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol La conversión del alcohol del Ejemplo No. 172 al bromuro se realiza de manera análoga a lo descrito en el método 5. P.f. = 150 - 152°C; JH RMN (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H) , 7.18 - 7. 1 0 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 8.8 Hz) , 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) , 6.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (dd, 1 H, J = 1.9 Hz, 8.1 Hz) , 5.13 (s, 4 H) , 5.10 (s, 2 H) , 4.15 (t, 2 H, J = 5.3 Hz), 3.70 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.58 (s, 3 H) , 2.15 (s, 3 H) , EM el m/z 661 (M+) .

Ejemplo No. 174 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [3-metoxi-4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol La sustitución del bromuro con piperidina se realiza como se describe previamente en el Método 6. *H RMN (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H) , 7.18 - 7. 1 0 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H. J = 2.5 Hz, 8.8 Hz) , 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d. 1 H, J = 2.0 Hz) , 6.24 (dd. 1 H, J = 1.9 Hz , 8.1 Hz) , 5.13 (s, 4 H) , 5.10 (S, 2 H) , 3.90 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.55 (s, 3 H) , 2.62 - 2.50 (s amplio, 2 H) , 2.45 - 2.30 (s amplio, 4 H) , 2.15 (S, 3 H) , 1.50 - 1.40 (m, 4 H) , 1.40 - 1.35 (m, 2 H) ; EM BAR m/z 667 (M+H+) .

Ejemplo No. 175 5-benciloxi-2- (4-benciloxi-fenil) -3-metil-l- [2-metoxi-4- (2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol La reacción se realiza exactamente al igual que para el No. 174, excepto que se utiliza hexametilenamina para desplazar el bromuro en lugar de piperidina. Espuma; ?H RMN (DMSO) 7.48 - 7.20 (m, 13 H) , 7.18 - 7.10 (m, 3 H) , 6.80 (dd, 1 H. J = 2.5 Hz, 8.8 Hz) , 6.64 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 6.24 (dd. 1 H, J = 1. 9 Hz , 8.1 Hz) , 5.13 (s. 4 H) . 5.10 (s. 2 H) , 3.90 (t, 2 H, J = 5.7 Hz), 3.55 (S, 3 H) , 2.85 - 2.70 (s amplio, 2 H) , 2.70 - 2.55 (s, 4 H) , 2. 1 0 (S, 3 H) , 1.60 - 1.15 (m, 8 H) ; EM BAR m/z 681 (M+H+) Ejemplo No. 167 2- (4-hidroxi-fenil) -1- [3-metoxi-4- (2-piperidin- -il-etoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol-5-ol El compuesto No. 173 se hidrogena por hidrogenación de transferencia como se describe previamente en el Método 7. El compuesto se aisla como la sal clorhidrato al disolver el éter y tratar con 1.2 equivalentes de una solución de éter 1 N/HC1 (esta es una variación del método 8) . P.f. = 123 - 127 °C; aH RMN (DMSO) 10.20 (s amplio, 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 7.17 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 8.8 Hz) , 6.87 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.79 (m, 2 H) , _B- ß|Uj—^k? 6.57 (dd, 1 H, J = 2.4 Hz, 8.8 Hz) , 6.55 (d, 1 H, J = 1.7 Hz) , 6.33 (dd, 1 H, J = 1.7 Hz . 8.1 Hz) , 5.11 (s, 2 H) , 4.23 (t, 2 H. J = 4.8 Hz) , 3.60 (s, 3 H) , 3.45 (m, 2 H) , 3.35 (m, 2 H) , 2.95 (m, 2 H) , 2.10 (s, 3 H) , 1.70 (m, 5 H) , 1.35 (m, 1 H) , IR 3500, 1500, 1275 cm"1; EM ( + ) BAR m/z 487 (M+H)*; CHN calculado para C30H34N2O4 + 1 HCl + 1.0 H20.

Ejemplo No. 1682- (4-hidroxi-fenil) -1- [3-metoxi-4- (2-azepan-l-il) -etoxi) -bencil] -3-metil-lH-indol-5-ol Se prepara de la misma manera a la descrita en el ejemplo No. 167. P.f. = 142 - 146 °C. SH RMN (DMSO) 10.36 (s. 1 H) , 9.72 (s, 1 H) , 8.71 (s, 1 H) , 7.18(d. 2 H. J = 8.3 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.87 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.82 (d.l H, J = 8.1 Hz) , 6.79 (d, 1 H, J = 2.2 Hz). 6.57 (dd, 1 H, J = 2.2 Hz , 8.6 Hz) , 6.55(d. 1 H, J = 1.8 Hz) , 6.33 (dd, 1 H, J = 1.5 Hz, 8.1 Hz), 5.11 (s, 2 H) , 4.24 (t, 2 H. J = 4.6 Hz), 3.60 (s, 3 H) , 3.40 (m, 4 H) , 3.20 (m, 2 H) , 2. 1 0 (s, 3 H) , 1.75 (m, 4 H) . 1.55 ( , 4 H) ; IR (KBr) 3300, 1500, 1270, 1200 cm"1; EM BAR m/z 501 (M+H)+; CHN calculado para C31H36N204 + 1.0 HCl + 0.12 CH3OH.

Datos biológicos Método 16 Ensayo de unión de receptor de estrócreno in vitro Preparación del receptor Se hacen crecer células CHO que sobreexpresan el receptor de estrógeno, en recipientes de 150 mm2 en DMEM + carbón activado recubierto con dextrano 10%, suero bovino fetal depurado . Las placas se lavan dos veces con PBS y una vez con Tris-HCl 10 mM, pH 7.4, EDTA 1 mM. Las células se cosechan por raspado de la superficie después la suspensión celular se coloca en hielo. Las células se rompen con un triturador de tejido motorizado portátil utilizando dos descargas de segundos. La preparación cruda se centrifuga a 12,000 g durante 20 minutos seguido por centrifugación durante 60 minutos a 100,000 g para producir un citosol libre de ribosoma. El citosol después se congela y almacena a -80 °C. Se estima la concentración de proteína del citosol utilizando el ensayo BCA con la proteína estándar de referencia.

Condiciones de ensayo de unión El ensayo de competencia se realizó en placas de 96 pozos (poliestireno*) el cual se une <2.0% de [3H]-17ß-estradiol introducido total, y cada punto de datos se recupera por triplicado. Se colocan alícuotas de 100 µg/100 µl de la preparación de receptor por pozo. Se agrega una dosis saturante de [3H] 17ß-estradiol 2.5 nM + competidor (o amortiguador) en un volumen de 50 µl en la competencia preliminar cuando se evalúan competidores de lOOx y 500x, únicamente se utiliza [3H]17ß-estradiol 0.8 nM. La placa se incuba a temperatura ambiente durante 2.5 h. Al final de este período de incubación, se agregan 150 µl de carbón activado recubierto con dextrano enfriado con hielo (carbón activado 5% recubierto con dextrano 69 K 0.05%) que se agregan a cada pozo y la placa se centrifuga de inmediato a 99 g durante 5 minutos a 4°C. Después se remueven 200 µl de la solución de sobrenadante por conteo de centelleo. Las muestras se someten a 2% o 10 minutos, lo que ocurra primero. Debido a que el poliestireno absorbe una pequeña cantidad de [3H] l7ß-estradiol, los pozos contienen radioactividad y citosol, pero no se procesan con carbón activado y se incluyen para cuantificar las cantidades de isótopo disponible. Además, los pozos que contienen radioactividad pero sin citosol se procesan con carbón activado para estimar la DPM no removible de [3H] 17ß-estradiol . Se utilizaron placas de 96 pozos Corning No. 25880-96, debido a que han demostrado unir la menor cantidad de estradiol .

Análisis de los resultados Las cuentas por minuto (CPM) de radioactividad se convirtieron automáticamente a desintegraciones por minuto (DPM) por el contador de centello Beckman LS 7500 utilizando un conjunto de estándares enfriados para generar una H No. para cada muestra. Para calcular el % de unión de estradiol en presencia de 100 o 500 veces de competidor, se aplicó la siguiente fórmula: ( (DPM de muestra-DPM no removido por carbón activado/ (DPM de estradiol-DPM no removido por carbón activado) ) x 100% = % de unión de estradiol Para la generación de las curvas de CI50, se gráfica el % de unión versus compuesto. Las CI50 se generan para compuestos que muestran >30% de competencia a una concentración de competidor de 500x. Para una descripción de estos métodos véase Hulme, E.C., ed. 1992. Receptor-Ligand Interactions : A Practical Approach. IRL Press, New York, (véase especialmente el capítulo 8) .

Tabla 11 Unión de receptor de estrógeno Tabla 12 Unión de receptor de estrógeno •—*—-- — • — Tabla 13 Unión de receptor de estrógeno Tabla 14 Unión de receptor de estrógeno Tabla 15 Unión de receptor de estrógeno Método 17 Ensayo de fosfatasa alcalina en células de Ishikawa Mantenimiento y tratamiento de las células : Las células de Ishikawa se mantienen en DMEM/F12 (50%: 50%) que contiene rojo de fenol + suero bovino fetal 10% y el medio se suplementa con Glutamax 2 mM, 1% Pen/Strap y piruvato de sodio 1 mM. Cinco días antes del inicio de cada experimento (tratamiento de células) el medio se cambia a ro o de fenol-libre de DMEM/F12 + suero depurado en carbón activado recubierto con dextrano 10%. En el día anterior al tratamiento, las células se cosechan utilizando tripsina 0.5%/EDTA y se siembran en placa a una densidad de 5 x 10* células/pozo en placas de cultivo de tejido de 96 pozos. Los compuestos de prueba se dosifican a 10"s, 10"7 y 10"8 M además de 10"6 M (compuesto) + 10"' M de 17ß-estradiol para evaluar la capacidad de los compuestos para funcionar como antiestrógenos . Las células se tratan durante 48 h antes del ensayo. Cada placa de 96 pozos contiene un control de 17 ß-estradiol . La misma población para cada dosis es de n = 8.

Ensayo de fosfatasa alcalina: Al final de 48 h, el medio se aspira en las células y se lavan tres veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Se agregan a cada pozo 50 µl de amortiguador de lisis (Tris-HCl 0.1 M, pH 9.8, Tritón X-100 0.2%). Las placas se colocan a -80 °C durante un mínimo de 15 minutos. Las placas se recalientan a 37 °C seguido por la adición de 150 µl de Tris-HCl 0.1 M, pH 9.8, que contiene para-nitrofenilfosfato 4 mM (pNPP) a cada pozo (concentración final, pNPP 3 mM) . La absorbancia y los cálculos dependientes se realizan utilizando el programa de KineticCalc Application (Bio-Tek Instruments, Inc., inooski, VT) . Los resultados se expresan como la media +/- S.D. (desviación estándar) de la tasa de reacción de enzima (pendiente) promediada sobre la porción línea de la curva de cinética de reacción (lecturas de densidad óptica cada 5 minutos durante 30 minutos de lectura de absorbancia) . Los resultados para los compuestos se resumen como por ciento de la respuesta en relación a 17ß-estradiol 1 nM.

Se ensayan varios compuestos para determinar la actividad estrogénica por el método de fosfatasa alcalina y los valores DES0 correspondientes (95% C.I.) se calculan. Los cuatro incluidos en lo siguiente se utilizan como estándares de referencia. 17ß-estradiol 0.03 nM 17a-estradiol 1.42 nM estriol 0.13 nM estrona 0.36 nM Una descripción de estos métodos se describe por Holinka, C.F., Hata, H., Kuramoto, H. y Gurpide, E. (1986) Effects of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity in human endometrial cáncer cells (Ishikawa Line). Cáncer Research, 46:2771-2774, y por Littlefield, B.A., Gurpide, E., Markiewicz, L., McKinley, B. y Hochberg, R.B. (1990) . A simple and sensitive microtiter píate estrogen bioassay based on stimulation alkaline phosphatase in Ishikawa cells,• Estrogen action of D5 adrenal steroids. Endocrinology, 6:2757-2762.

Ensayo de fosfatasa alcalina de Ishikawa Compuesto % de activación 17ß-estradiol 100% de actividad tamoxifeno 0% de actividad (45% con 1 nM 17ß-estradiol) raloxifeno 5% de actividad (5% con 1 nM 17ß-estradiol) Ejemplo No. 98 1% de actividad (1% con 1 nM 17ß-estradiol) Método No. 18 Ensayo de infección 2X VIT ERE Mantenimiento y tratamiento de células Las células de ovario de hámster chino (CHO) las cuales se han transfectado establemente con el receptor de estrógeno humano se mantienen en DMEM + 10% suero bovino fetal 10% (FBS9. A las 48 h antes del tratamiento, el medio de crecimiento se sustituye con DMEM que carece de rojo de fenol + 10% FBS depurado con carbón activado recubierto con dextrano 10% (medio de tratamiento) . Las células se siembran en placas a una densidad de 5000 células/pozo en placas de 96 pozos que contienen 200 µl de medio/pozo.

Transfección de fosfato de calcio Se combina ADN indicador (plásmido pGL2 Promega que contiene dos copias en batería de ERE vitelogenina en la parte delantera del promotor de timidina cinasa mínimo que activa al gen de luciferasa) con el plásmido de expresión de B-galactosidasa pCHUO (Pharmacia) y ADN portador (pTZ18U) en la siguiente relación: µG de ADN indicador 5 µG de ADN pCHUO 5 µG de pTZ18U 20 µG de ADN/l ml de solución de transfección El ADN (20 µG) se disuelve en 500 µl de 250 mM de CaCl2 estéril y se agrega a gotas a 500 µl de 2 X HeBS (NaCl 0.28 M, HEPES 50 mM, Na2HP04 1.5 mM, pH 7.05) y se incuba a temperatura ambiente durante 20 minutos. A cada pozo se le agregan 20 µl de esta mezcla de células y permanecen sobre las células durante 16 h. Al final de esta incubación el precipitado se remueve, las células se lavan con medio, se sustituye medio de tratamiento fresco y las células se tratan ya sea con vehículo, 17ß-estradiol 1 uM, compuesto 1 µM o compuesto 1 µM + 17ß-estradiol 1 nM (pruebas para antagonismo de estrógeno) . Cada condición de tratamiento se realiza en 8 pozos (n = 8) los cuales se incuban durante 24 horas antes del ensayo de luciferasa.

Ensayo de luciferasa Después de exposición durante 24 h a los compuestos, se remueve el medio y cada pozo se lava 2 X con 125 µl de PBS que carece de Mg+* y Ca*+. Después de remover el PBS, se agregan a cada pozo 25 µl de amortiguador de lisis Promega y se permite que repose a temperatura ambiente durante 15 min, seguido por 15 min a -80°C y 15 min a 37°C. Se transfieren 20 µl de lisado a una placa de 96 pozos opaca para evaluación de actividad de luciferasa y se utilizan 5 µl de lisado remanente para la evaluación de actividad de B-galactosidasa (normalización de transfección) . El sustrato de luciferan (Promega) se agrega en alícuotas de 100 µl a cada pozo automáticamente por el luminómetro y la luz producida (unidades de luz relativa) se lee 10 segundos después de la adición.

Ensayo de infección por luciferasa (estándares) Compuesto % de activación 17ß-estradiol 100% de actividad estrió! 38% de actividad tamoxifeno 0% de actividad (10% con 17ß-estradiol 1 nM) raloxifeno 0% de actividad (0% con 17ß-estradiol 1 nM) Ensayo de ß-galactosidasa A los 5 µl remanentes del lisado se le agregan 45 µl de PBS. Después se agregan 50 µl del amortiguador de ensayo Promega B-galactosidasa 2X, se mezclan bien y se incuban a 37 °C durante 1 hora. Se instala una placa que contiene una curva estándar (0.1 a 1.5 miliunidades por triplicado) para cada corrida experimental. Las placas se analizan en un lector de placas espectrofotométrico Molecular Devices a 410 nm. Las densidades ópticas para la muestra desconocida se convierten a miliunidades de actividad por extrapolación matemática a partir de la curva estándar.

Análisis de los resultados Los datos de luciferasa se generan como unidades luz relativas (RLU) acumuladas durante una medición de 10 segundos y se transfieren automáticamente a un archivo JPM (SAS Inc) en donde se restan las RLU de fondo. Los valores de B-galactosidasa se importan automáticamente en el archivo y estos valores se dividen entre los RLU para normalizar los datos. Las desviaciones media y estándar se determinan para n = 8 para cada tratamiento. La actividad de los compuestos se compara con 17ß-estradiol para cada placa. El porcentaje de actividad en comparación con 17ß-estradiol se calcula utilizando la fórmula %=( (Estradiol-control) / (valor del compuesto) X 100. Estas técnicas se describen en Tzukerman, M.T., Esty, A., Santiso-Mere, D., Danielian, P., Parker, M.G., Stein, R.B., Pike, J.W. y McDonnel, D.P. (1994) . Se determinó la capacidad transactivacional del receptor estrógeno humano tanto en el contexto celular como de promotor y fue mediada por dos regiones intramoleculares funcionalmente distintas (véase Molecular Endocrinology, 8:21-30).

Tabla 16 Actividad de infección de luciferasa ¿ -=^_ J.S, Método No. 19 Bioensavo uterotrófico/antiuterotrófico en rata Se determinaron las propiedades estrogénicas ya antiestrogénicas de los compuestos en un ensayo uterotrófico de rata inmadura (4 días) que (como se describe previamente por L.J. Black y R.L. Goode, Life Sciences, 26, 1453 (1980)). Se prueban en grupos de seis a ratas Sprague-Dawley inmaduras (hembras, de 18 días de edad) . Se trata a los animales por inyección ip diaria con 10 µg de compuesto, 100 µg de compuesto (100 µg de compuesto + 1 µg de 17ß-estradiol) para verificar antiestrogenicidad y 1 µg de 17 ß-estradiol , con DMSO 50%/solución salina 50% como un vehículo de inyección. En el día 4, los animales son sacrificados por asfixia por C02 y sus úteros se remueven y se cortan para eliminar el exceso del lípido, se remueve cualquier fluido y se determina el peso húmedo. Una sección pequeña de un cuerno se envía para histología y el resto se utiliza para aislar ARN total con el fin de evaluar el componente del complemento de la expresión 3.

Tabla 17 Ensayo uterino en ratas inmaduras de 3 días Método No. 20 Modelo de rata ovariectomizada de 6 semanas Ratas Sprague-Dawley CD hembras, ovx u ovx en falso, se obtienen 1 día después de la cirugía de Taconic Farm (intervalo de peso 240-275 g) . Se alojan 3 ó 4 ratas/jaula en un cuarto en un protocolo de 14/10 (luz/oscuridad) y se proporcionan con alimento (alimento para rata purina 500) y con agua ad libitum. El tratamiento para todos los estudios comienza 1 día después de que los animales llegan y se dosifican 5 ó 7 días por semana, como se indica durante 6 semanas . Un grupo pareado en cuanto a edad de ratas operadas en falso no recibe ningún tratamiento y sirven como un grupo control repleto de estrógeno intacto para cada estudio. Todos los tratamientos se preparan en Tween 80 1% en solución salina normal a concentraciones definidas de manera que el volumen de tratamiento es de 0.1 ml/100 g de peso corporal. Se disuelve 17ß-estradiol en aceite de maíz (20 µg/ml) y se suministra subcutáneamente, 0.1 ml/rata. Todas las dosificaciones se ajustan a intervalos de tres semanas de acuerdo con las mediciones de peso corporal medio del grupo. A las cinco semanas después del inicio del tratamiento y una semana antes de la finalización del estudio se evalúa a cada rata para determinar la densidad mineral ósea (BMD) . Se miden las BMD de la tibia proximal (PT) y de la cuarta vértebra lumbar (L4) en ratas anestesiadas utilizando un absorsiómetro de rayos X de energía doble (Eclipse XR-26, Norland Corp. Ft . Atkins, Wl) . Las mediciones de absorsiómetro de rayos X de energía doble (DXA) para cada rata se realizan como sigue: 15 minutos antes de las mediciones DXA, se anestesia a las ratas con una inyección intraperitoneal de 100 mg/kg de quetamina (Bristol Laboratories, Syracuse, NY) y 0.75 mg/kg de acepromazina (Aveco, Ft . Dodge, IA) . La rata se coloca en una placa de acrílico bajo un escaner DXA perpendicular a su trayectoria, los miembros se extienden y se fijan con cinta de papel a una superficie de la placa. Se realiza una exploración preliminar a una velocidad de exploración de 50 mm/segundo con una resolución de exploración de 1.5 mm X 1.5 mm para determinar la región de interés en PT y L4. Se utilizan elementos de programación de sujetos pequeños a una velocidad de exploración de 10 mm/segundo con resolución de 0.5 mm X 0.5 mm para las mediciones finales de BMD. Los elementos de programación permiten que el operador defina un área de 1.5 cm de ancho para cubrir la longitud total de L4. Los BMD para los sitios respectivos se calculan por los elementos de programación como una función de la atenuación del haz doble (46.8 KeV y 80 KeV) de rayos X generados por la fuente por debajo del sujeto y el detector que se desplaza a lo largo del área definida por encima del sujeto. Los datos ^^^^ - 20,8: -para los valores BMD (expresados en g/cm2) y las exploraciones individuales se almacenan para análisis estadístico. Una semana después de la evaluación de BMD las ratas son sacrificadas por sofocación con dióxido de carbono y se recolecta la sangre para determinación de colesterol. Se extirpan los úteros y se pesan. Se determina el colesterol total utilizando el analizador clínico Boehringer-Mannheim Hitachi 911 utilizando el equipo Cholesterol/HP. Se comparan las estadísticas utilizando el análisis de varianza de una vía con las pruebas de Dunnet .

Tabla 18 Estudio de ratas ovariectomizadas de 6 semanas del Ejemplo No. 98 Tratamiento BMD (mg/cm2)*'» Peso Peso Colesterol corporal uterino (mg/dl" r (g>'-° (mg)''° Tibia L, proximal Estudio'1 En falso 0.211" 0.183* 43" 426.4'" 71.6" (intacto) ±0.003 ±0.003 ±6.0 ±25.0 ±5.0 Vehículo (Ovx) 0.189 0.169 62.7 118.2 87.2 ±0.004 ±0.004 ±8.2 ±7.8 ±3.0 " Media ± SEM Después de 5 semanas de tratamiento e Después de 6 semanas de tratamiento d Tratamiento diario x 7 días/semana x6 semanas * p<0.05 versus valor correspondiente de vehículo ** p<0.01 versus valor correspondiente de vehículo Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (22)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Una composición farmacéutica que comprende uno o más estrógenos y un compuesto que contiene la estructura: (I) (II) en la que: Rj se selecciona de H, OH o los esteres de C^C^ (de cadena lineal o ramificada) o éteres de alquilo de -C^ (de cadena lineal o ramificada o cíclicos) de los mismos , o hal ógenos ; o éteres hal ogenados de C1 - C4 que incluyen trif luorometiléter y triclorometiléter . R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H, OH o los esteres de Cx-C12 (de cadena lineal o ramificada) o éteres de alquilo de C1-C12 (de cadena lineal o ramificada, o cíclica) de los mismos, halógenos, o éteres halogenados de Cj-C, que incluyen trifluorometiléter o triclorometiléter, ciano, alquilo de CJ-CJ (de cadena lineal o ramificada) o trifluorometilo, con la condición de que cuando j es H, R2 no es OH. X se selecciona de H, alquilo de CÍ-CJ, ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; n es 2 ó 3 ; Y se selecciona de: a) la porción: Rs en donde R7 y RB se seleccionan independientemente de H, alquilo de C^C, o fenilo opcionalmente sustituido por CN, alquilo de Cj-C3 (de cadena lineal o ramificada) , alcoxi de Cj-Cg (cadena lineal o ramificada) , halógeno, -OH, -CF3, o -OCF3; o R7 y Rß se concatenan juntos como -(CH2)p-, en donde p es un número entero de 2 a 6, preferiblemente 4 a 6, el anillo formado de esta manera opcionalmente está sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan de alquilo de CJ-CJ, trifluorometilo, halógeno, hidrógeno, fenilo, nitro y -CN; b) un heterociclo de cinco miembros saturado, insaturado o parcialmente insaturado que contiene hasta 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de -0-, -NH-, -N(alquilo de C^C -, -N=, y -S(0)„-, en donde m es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxilo, halo, alquilo de C^C, trihalometilo, alcoxi de -C,,, trihalometoxi, aciloxi de C^C,, alquiltio de Cj-C,, alquilsulfonilo de Cj-C,, hidroxialquilo de Cj-C,, -C02H, -CN-, -CONHRj-, -NH2, alquilamino de Ct-C4, dialquil (C^C amino, -NHSO..R!, -NHCORi, -N02 y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 de alquilo de C1-C4I en donde Rx es como se define en lo anterior, o alquilo de Cj-C3,- c) Un heterociclo biciclico que contiene de 6 a 12 átomos de carbono ya sea puenteados o fusionados y que contiene hasta 2 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de -O-, -NH-, -N(alquilo de C^C , y -S(0)m-, en donde m es un número entero de 0-2, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidroxilo, halo, alquilo de ^-C,, trihalometilo, alcoxi de Cj-C,, trihalometoxi, aciloxi de C^d, alquiltio de C^C,, alquilsulfinilo de C1-C4, alquilsulfonilo de Cj^-C,, hidroxialquilo de C1-C4, -C02H, -CN-, -CO HR!-, -NH2-, alquilamino de Cj-C,, dialquil (C1-C4) amino, -NHSOjR!-, -NHCOR!-, -N02, y fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 de alquilo de C-C.; o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: Rj se selecciona de H, OH o los esteres o éteres de alquilo de Cx-C4 de los mismos, o halógenos; R2, R3, R4, Rs y R6 se seleccionan independientemente de H, OH o los esteres o éteres de alquilo de C!-C4 de los mismos, halógeno, ciano, alquilo de C1-C6 o trifluorometilo, con la condición de que cuando R es H, R2 no es OH; X se selecciona de H, alquilo de C?-Ce , ciano, nitro, trifluorometilo, halógeno; Y es la porción: R*s R7 y Rß se seleccionan independientemente de H, alquilo de o se combinan con -(CH2)p-, en donde p es un número entero de 2 a 6 , de manera que forman un anillo, el anillo formado de esta manera opcionalmente está sustituido hasta por 3 sustituyentes que se seleccionan de hidroxilo, halo, alquilo de CJ-CI, trihalometilo, alcoxi de C1-C4, tphalometoxi , alquiltio de C^C,, alquilsulf inilo de C3-C4, alquilsulfonilo de Ci-C,, hidroxialquilo de C1-C4, -C02H, -CN-, - CONHtalquil de C^C , -NH2-, alquilamino de Cx-C4, dialquil (C^C amino, -NHS02alquilo de C1-C4-, -NHCO alquilo de -C, y -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque: Rx es OH; R2, R3, R4, R5 y Rs se seleccionan independientemente de H, OH o los esteres o éteres de alquilo de C3-C4 de los mismos, halógeno, ciano, alquilo de C^Cj o trifluorometilo, con la condición de que cuando RS es H, R2 no es OH; X se selecciona de H, Cl, N02, CN, CF3 O CH3; Y es la porción: X R*s ; R, y Rß se concatenan junto como -(CH2)r-, en donde r es un número entero de 4 a 6 , para formar un anillo opcionalmente sustituido por hasta 3 sustituyentes que se seleccionan de hidroxilo, halo, alquilo de Cj-C,,, trihalometilo, alcoxi de Cx-C4, trihalometoxi, alquiltio de C1-C4, alquilsulfinilo de Cj-C,, alquilsulfonilo de C1-C4, hidroxialquilo de C^O,, -C02H, -CN-, -CONH(alquilo de C1-C4) , -NH2-, alquilamino de CJ-CJ, dialquilamino de d-C, -NHS02 alquilo de C^C,-, -NHCO alquilo de Cj-C, y -N02; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable .

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 5-benciloxi-2- (4-etoxif enil) -3-metil-l- [4- (2 -piperidin-l- il-etoxi)bencil] -lH-indol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 1- [4-(2-azepan-l-il-etoxi)bencil] -2- (4-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 4-{3-metil-1- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi)bencil] -lH-indol} o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 4-{5-fluoro-3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) -bencil] -lH-indol-2-il} -fenol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 1- [4-(2-azepan-l-il-etoxi) -bencil] -2- (4-hidroxifenil) -3-metil-lH-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 2- (4- idroxifenil) -3-metil-l- [4- (2- dietil -?-il-etoxi) bencil] -1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 2- (4-hidroxifenil) -3-metil-l- [4- (2-dietil-l-il) etoxi) bencil] -1H-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 2- (4-ciclofeniloxifenil) -3-metil-l- [4- (2-piperidin-l-il-etoxi) encil] -lH-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 3-metil-1- [4- (2-piperidin-'l-il-etoxi)bencil] -2- ( 4 -trifluorometilfenil) -lH-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 2- (4-hidroxifenil) -1- [3-metoxi-4- (2-piperidin-l-iletoxi) bencil] -3-metil-lH-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo .

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto es 2- (4- hidroxifenil) -1- [3 -metoxi -4- (2-azepan-l-il-e oxi) bencil] -3-metil-lH-indol-5-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque uno o más estrógenos se seleccionan de equilina, equilenina, estradieno, etinil estradiol, 17 ß - estradí ol , 17alfa-dihidroequilenina , 17 ß-dihidroequilenina , menstranol, estrógenos conjugados, estrona, sulfato de 17alfa-estradiol, Delta 8 , 9-deshidroestrona, equol o enterolactona o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de uno o más estrógenos es una sal de sodio.

17. Un método para tratar o prevenir pérdida ósea en un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad de la misma una cantidad efectiva de un estrógeno y una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Un método para tratar o prevenir estados de enfermedad por síndrome los cuales son causados o asociados con una deficiencia de estrógeno en un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un estrógeno y una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un método para tratar o prevenir enfermedades cardiovasculares en un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un estrógeno y una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un método para tratar o prevenir enfermedades en un mamífero, las cuales resultan de la proliferación o desarrollo anormal, acciones o crecimiento de tejido endometrial o similar a endometrial, el método está caracterizado porque comprende administrar a un mamífero en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un estrógeno y una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Un método de tratamiento, de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque la enfermedad es endometriosis .

22. Un producto, caracterizado porque comprende uno o más estrógenos y un compuesto que tiene la estructura (I) o (II) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, combinado para preparación para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares o una enfermedad en un mamífero la cual resulta de la proliferación o desarrollo anormal, acciones o crecimiento de tejido endometrial o similar a endometrial, o estados de enfermedad o síndromes los cuales son causados o asociados con una deficiencia de estrógeno.