MXPA00011060A - Nuevas 1,2-dihidro-indazol-3-onas 1,2,5-trisubstituidas con actividad antiasmàtica, antialergica, inhibidora de inflamaciones, inmunomodulante y neuroprotectora, procesos para su elaboraciòn y su uso como medicamentos - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con nuevas 1,2-dihidro-indazol-3-onas 1,2,5- trisustituidas, con procesos para su elaboración y su uso farmacéutico. Los compuestos tienen propiedades antiasmáticas, antialérgicasm inhibitorias de las inflamaciones, inmunomodulantes y neuroprotectoras.

Description

NUEVAS l,2-DIHIDRO-INDAZOL-3-ONAS 1, 2 , 5-TRISUBSTITUIDAS CON ACTIVIDAD ANTIASMATICA, ANTIALERGICA, INHIBIDORA DE INFLAMACIONES, INMUNOMODULANTE Y NEUROPROTECTORA, PROCESOS PARA SU ELABORACIÓN Y SU USO COMO MEDICAMENTOS Descripción de la invención Campo técnico La invención se relaciona con la elaboración y el uso de nuevos derivados de la indazol-3-ona como medicamento con propiedades antiasmáticas, antialérgicas, inhibitorias de las inflamaciones, inmunomodulantes y neuroprotectoras . Estado de la técnica Ciclosporina A (CsA) y FK 506 son sustancias naturales inmunosupresoras que provienen de hongos, las cuales inhiben en algunos tipos de células la ruta de transmisión de señales dependiente de Ca2+. En las células T ambos compuestos inhiben la transcripción de una serie de genes. CsA y FK506 se ligan ambos con gran afinidad a las proteinas receptoras solubles como, por ejemplo, la ciclofilina (Cyp) o la proteina ligante de FK-506 (FKBP) (G. Fischer et al., Nature 337 (1989), 476-478; M. W.

Harding et al., Nature 341 (1989), 755-760). El complejo formado por CsA-Cyp y por FK506-FKBP liga la calcineurina (CN) e inhibe su actividad fosfatasa.

Como molécula diana celular de CN se reconoció el componente citosólico, fosforilante del factor de transcripción NF-AT, de manera que en el caso de ausencia de actividad CN no se puede conectar el complejo de transcripción activo al promotor IL2 (M.K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 104 (1992), 413-430; G. Fischer, Angew. Chem. 106 (1994), 1479-1501). Las enfermedades alérgicas y asmáticas tienen por motivo una reacción de inflamación controlada por las células T y sus mediadores. Hasta la fecha todavía son los corticosteroides el remedio que se elige para el tratamiento de muchas enfermedades alérgicas. Se comprobó tanto en experimentos con animales como también en estudios clínicos, que también CsA y FK 506 son un agente terapéutico conveniente en el caso del asma bronquial y las inflamaciones que lo motivan. A pesar de la multitud de preparaciones para identificar nuevos inhibidores activos de la inmunofilina, hasta la fecha no se han podido elaborar o bien aislar estructuras mas efectivas que CsA, FK 506, rapamicina o derivados de estas sustancias naturales. Sin embargo, el elevado potencial de inhibición de CsA, FK 506 y rapamicina se reduce muy considerablemente debido a la gran variedad de efectos secundarios, en particular la nefrotoxicidad (N. H. Sigal et al., J. Exp. Med 173 (1991), 619-6128). El trasfondo de este hecho es la falta de especificidad de la interacción entre los ligantes de inmunofilina y las proteinas ligantes específicas de las células. Debido a ello se ve considerablemente limitado el efecto medicinal terapéutico conocido de estos inmunosupresores. Además resulta problemática la falta de selectividad de los compuestos, precisamente en las terapias prolongadas. Las sustancias que inhiben la actividad de las peptidilprolilisomerasas (PPlasas) como Cyp o FKBP poseen propiedades neuroprotectoras, estimulan el crecimiento neuronal y son adecuadas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (WO 96/40140, US 5,696,135, WO 97/18828) . Se conocen derivados de indazol sustituidos que sin embargo se diferencian de los compuestos reivindicados en lo referente a los sustituyentes X, Y, Z, R1, R2 y R3 y a su efecto farmacodinámico. Baiocchi et al. (Synthesis 1978 (9), 633-648) proporcionan una sinopsis con respecto a las síntesis y propiedades de las l,2-dihidro-3H-indazol-3-onas. Schindler et al (WO 97/34874) describen indazoles 1, 3, 5-trisustituidos con actividad antiasmática, antialérgica, inhibidora de inflamaciones e inmunomodulante .

El documento EP 0 199 543 contiene 1,2-dihidro-indazol-3-onas 1, 6-disustituidas y su uso para fines farmacéuticos . El documento WO 94/24109 contiene derivados de indazol adecuados para el tratamiento de infecciones de HIV. Ketami et al. (J. of Heterocycl. Chem. 7 (4). 807-813 (1970)) describe 1, 2-dihidro-indazol-3-onas 1,5-disustituidas. El documento US 3,470,194 menciona la formación de ácidos (1, 2-dihidro-3-oxi-indazol-2-il) alcánicos en el caso de emplear solventes polares. K. v. Auwers (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 58. 2081-2088 (1925)) y K. v. Auwers et al. (Justus Liebigs Ann. Chem. 451. 281-307 (1927)) describen la constitución de acil-indazoles y su migración. Zoni et al. (II Fármaco Ed. Sci. 23 (5). 490-501 (1968)) y Zoni et al. (Boíl. Chim. Farm. 107,598-605 (1968)) describen la alquilación de lH-indazol-3-ol 1-sustituido. Evans et al. (Tetrahedron 21,3351-3361 (1965)) describen la síntesis de acil y tosil-indazoles 1,3-sustituidos.

Tse et al, (Arch. Pharm. 329 (1). 35-40 (1996)) reportan sobre las propiedades antiinflamatorias de los indazoles N-sustituidos. Anderson et al. (J. Chem Soc. C. 3313-3314 (1971)) describen tosil-indazoles 1, 3-sustituidos. Palazzo et al. (J. Med. Chem 9. 38-41 (1966)) y Gyula et al. (Acta pharm. Hung. 44, 49-57 (1974)) describen la síntesis de 2-dimetilaminoalquil-l-fenil-indazol-3-onas. Klicnar (Coll. Czech. Chem. Comm. 42. 327-337 (1977)) describe acetil-indazoles. Tserng et al. (J. Org. Chem. 38.3498-3502 (1973)) describe la síntesis de 1, 2-dihidro-indazol-3-onas 1,2-disustituidas. Aran et al. (Heterocycles 45, 129-136 (1997)) describe la síntesis selectiva de indazol-3-onas 2-sustituidas sin sustitución N-l. Aran et al. (Liebigs Ann. 1996, 683-691), Aran et al. (Liebigs Ann. 1995, 817-824) y Aran et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1119-1127 (1993)) describen 5-nitro-indazol-3-onas 1, 2-sustituidas y su actividad citostática. Bruneau et al. (J. Med. Chem. 34. 1028 1036 (1991) ) describen indazol-3-onas 1 y 2-sustituidas como inhibidores de la 5-lipoxigenasa.

Wyrick et al. (J. Med. Chem. 27. 768-772 (1984)) describen indazol-3-onas 1, 2-disustituidas con actividad reductora del colesterol. Schmutz et al. (Helv. Chim. Acta 47. 1986 1986 (1964)) describen la alquilación de indazolonas. Yamaguchi et al. (Chem. Pharm Bull (43(2). 332-334 (1995)) describen (l-piridin-3-il) -indazol-3-onas 2-sustituidas y su actividad antiasmática. En virtud de la gran cantidad de efectos secundarios de las preparaciones introducidas, la deficiencia en los éxitos curativos y la terapia hasta ahora demaciado poco específica, en el caso del tratamiento de las enfermedades asmáticas sigue existiendo una gran necesidad de compuestos con elevada efectividad y seguridad. La invención tiene por objeto la tarea de encontrar y proporcionar mediante síntesis específica, nuevos compuestos inhibidores de la rotamasa y/o características de inhibición de la infiltración pulmonar de eosinofilos. Una clase de sustancias totalmente novedosa que sorprendentemene liga específicamente las inmunofilinas la constituye los compuestos de la fórmula I de acuerdo a la invención. Esta clase de compuestos tiene una gran afinidad a las inmunofilinas como CypB.

Realización de la invención Sorprendentemente se descubrió ahora que los nuevos derivados de indazol están en condiciones de inhibir la actividad de la PPlasa. Por consiguiente estos compuestos son de gran significancia para la elaboración de medicamentos en los que es útil la inhibición de la PPlasa. Tales enfermedades son, por ejemplo: neuropatías periféricas, neurodegeneraciones, ataques de apoplejía, enfermedades de Parkinson y Alzheimer, enfermedades traumáticas del cerebro, esclerosis múltiple. Se comprobó además que los compuestos de acuerdo a la invención están en condiciones de inhibir la imigración al tejido, característica de los granulocitos eosinófilos en la reacción asmática de fase tardía. La invención se relaciona con nuevas 1,2-dihidro-indazol-3-onas 1,2, 5-trisustituidas de la fórmula general I fórmula I En la que X, Y, Z, R1, R2 y R3 tienen el significado siguiente: X puede ser -S02-, -SO-, -(CH2)P-, -(CH2)p-0-, -(CH2)P- (C=0)-, -(CH2)p-(C=0)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH- (CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- con p = 1...4, Y puede ser -(C=0)-, -(C=0)-NH-, - (0=0) -NH- (CH2)P-, - (C=0)-(CH2)p-, -(CH2)P-, -(CH2)p-0-, - (CH2) p- (C=0) -, - (CH2)P-(C=0)-NH-, -(CH2)p-(C=0)-NH-(CH2)p-, - (CH2) p-CHOH- , -CHOH-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH- (CH2)p- con p = 1...4, Z puede ser -0-, -0-(CH2)p- con p = 1...4, -NH-, -NH- (C=0)-, -NH-(C=0)-NH-, -NH- (C=0) -0-, -NH-CH2- (C=0) - y -NH-(C=0)-CH2-, R1, R2 y R3 pueden ser iguales o diferentes y tener el siguiente significado: carbociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 5...14 miembros del anillo, en particular fenilo, naftilo, antranilo, fluorenilo; o heterociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 5-15 miembros del anillo y 1...6 heteroátomos, los cuales preferentemente son N, 0 y S, en particular tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, benciimidazolilo, benci (1, 3) dioxolilo, pirimidinilo, quinolilo, quinazolinilo, morfonililo, pirrolidinilo, pirrolilo, fenil (1, 2, 4) oxadiazolilo, feniltiazolilo, siendo que los carbociclos o los heterociclos pueden estar mono o polisustituidos con: C?...6~alquilo, -0-C?...6-alquilo, -0-C3-cicloalquilo, carbociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 3...14 miembros del anillo, heterociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 5-15 miembros del anillo y 1...6 heteroátomos, los cuales preferentemente son N, 0 y S, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -N02, -NH2, -NHC?...6- alquilo, -N(C?...6-alquilo)2, -NHC6...?4-arilo, -N(C6...?- arilo)2 -N(C?...6-alquilo) (C6...?-arilo) , -NHC0C?...6- alquilo, -NHCOC6...?-arilo, -C0NHC?...6-alquílo, CONHC6...?4-aril?, -CONHS02C?...6-alquilo, -CONHS02C6...14- arilo, -CN, - (CO)C?...6-alquilo, -(CS)C?...6-alquilof - COOH, -COOC?...6-alquilo, -0-C6...?4-arilo, -O- (CO) C?...6- alquilo, -O- (CO) C6...?4-arilo, bencilo, benciloxi, -S- C?...6-alquilo, -S-C6...?-arilo, -CF3, -(CH2)p-C00H con p = 1 a 4, -(CH2)p-COOC?...6-alquilo con p = 1 a 4, -S02- C?...6-alquilo, -S02- C6...?-arilo, R1 puede ser además H (sin embargo no cuando X = CH2) R -Z puede ser además N02. Los compuestos de acuerdo a la invención son nuevos, mas sin embargo con excepción de los compuestos de acuerdo a la fórmula I: Cuando Z es igual a -NH-(C=0)-, -NH- (C=0) -NH-, -NH- (C=0) -CH2- y simultáneamente R1 = fenilo mono o poli sustituido con -COOH, -COOC?...6-alquilo, -(CH2)p-COOH con p = 1 a 4, -(CH2)p-C00C?...6-alquilo con p 4, -C0NHC?...6-alquilo, -CONHC6...?-arilo, -CONHS02C?...6-alquilo, CONHS02C6...?4-arilo, lH-tetrazol-5-ilo, entonces R2 no puede ser igual a fenilo mono o polisustituido con CN, halógeno, C?...4-alquilo, C?... -alquiloxi, CF3. Cuando R3-Z = N02, entonces Rx-X y R2-Y no pueden tener simultáneamente el significado siguiente: Rx-X = bencilo, 4-metoxibencilo Rz-Y = bencilo, 2-picolilo. La invención se relaciona además con sales fisiológicamente tolerables de los compuestos de acuerdo a la fórmula I. Las sales fisilógicamente aceptables se obtienen de la manera usual mediante la neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos, o bién mediante la neutralización de los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas. En consideración entran como ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos carboxílcos, sulfoácidos o ácidos sulfónicos como ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido malónico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tánico, ácido succínico, ácido algínico, ácido benzoico, ácido 2-fenoxibenzóico, ácido 2-acetoxibenzóico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido málico, ácido salicílico, ácido 3-aminosalicílico, ácido ascórbico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido oxálico, aminoácidos, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-metilbencensulfónico o ácido naftalin-2-sulfónico. Entran en consideración como bases inorgánicas, por ejemplo, hidróxido sódico, potasa cáustica, amoniaco, así como en calidad de bases orgánicas las aminas, pero sin embargo preferiblemente aminas terciarias como trimetilamina, trietilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, quinolina, isoquinolna, a-picolina, ß-picolina, ?-picolina, quinaldina o pirimidina. Además, las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la fórmula I se pueden obtener transformando derivados que contienen grupos amino terciarios en las sales de amonio cuaternarias, de manera en sí conocida con agentes cuaternadores. Como cuaternadores entran en consideración, por ejemplo, halogenuros de alquilo como metilyoduro, bromuro de etilo, y n-propilcloruro, pero también arilalquilhalogenuros como cloruro de bencilo o 2-feniletilbromuro. La invención se relaciona además con los compuestos de la fórmula I que contienen un átomo de carbono asimétrico, con las mezclas con forma D, forma L y mezclas D,L, así como con las formas diastereómeras en el caso de varios átomos de carbono asimétricos. Aquellos compuestos de la fórmula 1 que contienen átomos de carbono asimétricos y que por regla general se obtienen como racematos se pueden separar en los isómeros ópticamente activos de manera en sí conocida, por ejemplo con un ácido ópticamente activo. Sin embargo también es posible emplear desde el principio una sustancia de partida ópticamente activa, siendo que entonces se obtiene como producto final un correspondiente compuesto ópticamete activo o diastereómero. El objeto de la invención es la elaboración y el uso de los compuestos de conformidad con la invención o bien de sus sales fisiológicamente tolerables como: 1 inhibidores de rotamasas para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades transmitidas por esta enzima y/o 2 inhibidores de la eosinofilia de fase tardía para la elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades transmitidas por estas células. Entre estas enfermedades se cuentan, por ejemplo, neuropatías periféricas, neurodegeneración, ataques de apoplejía, enfermedades de Parkinson y de Alzheimer, enfermedades traumáticas cerebrales, esclerosis múltiple, asma bronquial, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, eczemas, angiitis alérgica, inflamaciones mediadas por eosinófilos como fascitis eosinófila, neumonía eosinófila y el síndrome de PIE. Las enfermedades autoinmunes, como artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, lupus eritematoso, psoriasis, glomerulonefritis y uveitis. Diabetes melitos dependiente de la insulina y sepsis. Los compuestos de conformidad con la invención o bien sus sales fisiológicamente tolerables se usan además para la elaboración de medicamentos que impiden las reacciones de rechazo después de trasplantes de células, tejidos u órganos. Para la producción de los medicamentos, además de los coadyuvantes, vehículos y sustancias de relleno usuales, se usa una dosis activa de los compuestos según la invención o sus sales. La dosificación de los principios activos se puede variar de acuerdo a la vía de administración, la edad, el peso del paciente, el tipo y gravedad de las enfermedades a ser tratadas, y factores similares. La dosis diaria se puede administrar como dosis única a ser administrada una sola vez, o subdividida en 2 o más dosis diarias, y por lo general es de 0.001-1000 mg. Como formas de aplicación entran en consideración las preparaciones orales, parenterales, intravenosas, transdéprticas, tópicas, inhalativas e intranasales. Se administran las formas de preparación galénicas usuales, como tabletas, grageas, cápsulas, polvos dispersibles, granulados, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o aceitosas, jarabe, jugos o gotas. Las formas de medicamento sólidas pueden tener coadyuvantes y vehículos inertes, como por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato sódico, lactosa, fécula, manitol, alginatos, gelatina, goma guar, estearato de magnesio o aluminio, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos altamente dispersos, aceite de silicona, ácidos grasos de alto peso molecular (como ácido esteárico) , gelatinas, agar-agar o grasas y aceites de origen vegetal y animal, polímeros sólidos de alto peso molecular (como polietilenoglicol) ; las preparaciones adecuadas para la administración oral pueden contener en caso deseado, adicionalmente saborizantes y/o edulcorantes. Las formas de medicamento líquidas se pueden esterilizar y/o eventualmente contener coadyuvantes como conservadores, estabilizadores, reticuladores, agentes auxiliares de la penetración, emulsificantes, agentes desdobladores, promotores de la disolución, sales, azúcar o alcoholes de azúcar para regular la presión osmótica y o para la regulación y/o reguladores de la viscosidad. Tales aditivos son, por ejemplo, regulador de tartrato y de citrato, etanol, formadores de complejos (como ácido tetracético de etilenodiamina y sus sales no tóxicas) . Para regular la viscosidad entran en consideración los polímeros de alto peso molecular, como por ejemplo óxido de polietileno líquido, celulosas microcristalinas, carboximetilcelulosas, polivinil-pirrolidonas, dextranos o gelatina. Los vehículos sólidos son, por ejemplo, fécula, lactosa, manitol, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos altamente dispersos, ácidos grasos de alto peso molecular (como ácido esteárico) , gelatinas, agar-agar, fosfato de calcio, estearato de magnesio, grasas de origen animal y vegetal, polímeros sólidos de alto peso molecular, como polietilenoglicol. Las suspensiones aceitosas para aplicaciones parenterales o tópicas pueden ser aceites sintéticos o se isintéticos de tipo vegetal, como por ejemplo esteres líquidos de ácidos grasos con respectivamente de 8 a 22 átomos de C en las cadenas del ácido graso, por ejemplo ácido palmítico, ácido láurico, ácido tridecanóico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido aráquico, ácido mirístico, ácido behénico, ácido pentadecanóico, ácido linólico, ácido elaidínico, ácido brasidínico, ácido erucíco o ácido oléico, esterificados con alcoholes primarios a terciarios con 1 a 6 átomos de C, como por ejemplo metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol o sus isómeros sus isómeros glicol y glicerina. Este tipo de esteres de ácidos grasos son, por ejemplo, los miglioles comerciales, isopropilmiristato, isopropilpalmitato, isopropilestearato, ácido 6-caprínico de PEG, esteres etílicos de ácidos caprílico/caprínico de alcoholes grasos saturados, trioleatos de polioxietilenglicerol, oleato de etilo, esteres etílicos de ácidos grasos cerosos como grasa sintética de las glándulas de la cola de los patos, éster isopropílico del ácido graso de coco, oleilésteres de ácidos oléicos, decilésteres de ácidos oléicos, éster etílico del ácido lácteo, dibutilftalato, éster isopropílico del ácido adípico, esteres de ácidos grasos de polioles y otros. Son asimismo adecuados los aceites de silicona de diversas viscosidades o alcoholes grasos como isotridecilalcohol, 2-octildodecanol, cetilestearil alcohol u oleilalcohol, ácidos grasos como, por ejemplo, ácido oléico. Se pueden emplear además aceites de origen vegetal como aceite de ricino, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate o aceite de frijoles de soya. Como disolventes, geladores y promotores de la disolución entran en consideración agua o disolventes miscibles con agua. Son adecuados, por ejemplo, los alcoholes como etanol o isopropilalcohol, bencilalcohol, 2-octildodecanol, polietilenglicoles, ftalatos, adipatos, propilenoglicol, glicerina, di- o tri-propilenoglicol, ceras, metilCellosolv, Cellosolv, esteres, morfolinas, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, tetrahidrofurano, ciclohexanona, etc. Como formadores de película se pueden emplear éteres de celulosa que se disuelven o bién pueden esponjarse, tanto en agua como en disolventes orgánicos, como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa o féculas solubles. También son absolutamente posibles las formas mezcladas entre formadores de gel y de película. En este caso encuentran aplicación ante todo macromoléculas iónicas, como por ejemplo sodiocarboxilmetilcelulosa, ácido poliacrílico, ácido polimetacrílico y sus sales, semiglicolato de sodioamilopectina, ácido algínico o alginato de propilenglicol como sal de sodio, goma arábiga, goma de xantano, goma guar o carragenina. Como coadyuvantes adicionales de la formulación se pueden usar: glicerina, parafina de diversas viscosidades, trietanilamina, colágeno, alantoina, ácido novantisólico. También puede ser necesario para la formulación el uso de agentes tensioactivos, emulsificantes o reticuladores, como por ejemplo sodio lauriisulfato, sulfatos de éteres de alcoholes grasos, Di-Na-N-lauril-ß-iminodipropionato, aceite de ricino polioxietilado, o monooleato de sorbitol, monoestearato de sorbitol, polisorbatos (p.e. Tween), cetilalcohol, lecitina, monoestearato de glicerina, polioxietilenestearato, alquilfenolpoliglicoléter, cloruro de cetiltrimetilamonio o sales de monoetanolamina-ácido ortofosfórico de mono/dialquilpoliglicoléter. Para la preparación de las formulaciones deseadas pueden también ser eventualmente necesarios los estabilizadores como montmorilonita o ácidos silícicos coloidales para estabilizar emulsiones, o antioxidantes como, por ejemplo, tocoferóles o butilhidroxianisol para impedir la descomposición de los principios activos, o conservadores como éster del ácido p-hidroxibenzóico. La producción, llenado y cierre de las preparaciones se lleva a cabo bajo las condiciones antimicrobianas y asépticas usuales. La dosificación de las preparaciones farmacéuticas es en función de la edad, condición y peso del paciente asi como de la forma de aplicación. Por lo general la dosis diaria de principio activo se encuentra entre 0.001-25 mg/kg de peso corporal. Elaboración De acuerdo a la presente invención, los compuestos de la fórmula general I se pueden elaborar conforme a los métodos siguientes: Proceso para la elaboración de los compuestos de la fórmula general I, caracterizado porque a) para X = -S02-, -SO- se procede de acuerdo al esquema 1. Se hacen reaccionar esteres del ácido lH-indazol- 3-il-sulfónico II en presencia de una base y eventualmene en presencia de un diluyente para obtener compuestos de la fórmula general III, siendo que R1, R3, X y Z tienen el significado precedentemente mencionado. Se hacen reaccionar esteres del ácido IH-indazol- 3-il-sulfónico II o 1-sulfonil-indazoles III, eventualmente en presencia de una base, en particular sodio hidruro, y eventualmente en presencia de un diluyente, en particular dimetilsulfóxido, con compuestos de las fórmulas generales siguientes: Hal-Y-R2, 0=C=N-(CH2)p-R2, (R2- (CH2)p-C=0) 20 con p = 0...5 siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado precedentemente mencionado y Hal significa un átomo de halógeno F, Cl, Br o yodo, para obtener compuestos de la fórmula general I, siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado precedentemente mencionado.

Esquema 1 : fórmula II fórmula III fórmula I b) para X = -(CH2)P-, -(CH2)p-0-, - (CH2)p- (C=0) -, -(CH2)p- (C=0)-NH-, -(CH2)p-CHOH-, -CHOH- (CH2) p-, - (CH2) p-CH=CH-, -CH=CH- (CH2)P- con p = 1...4, se procede de acuerdo al esquema 2. Se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general III, eventualmente en presencia de una base, en particular piridina o sodio hidruro, y eventualmente en presencia de un diluyente, en particular tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido, con compuestos de las fórmulas generales siguientes: Hal-Y-R2, 0=ON-(CH2)p-R2, (R2- (CH2) p-CO) 20 con p = 0...5 siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado precedentemente mencionado y Hal significa un átomo de halógeno F, Cl, Br o yodo, para obtener compuestos de la fórmula general I, siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado precedentemente mencionado.

Esquema 2 fórmula III fórmula I siendo que la fórmula III también se puede encontrar como forma tautomérica de la fórmula IV de acuerdo al esquema 3.

Esquema 3 fórmula III fórmula IV Los compuestos de la fórmula general I son nuevos . Ejemplos de realización De los compuestos de conformidad con la invención se nombran a guisa de ejemplo los siguientes representantes : 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (4-metoxi-benzolsulfonil) -1, 2-dihidroindazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (4-tri-fluormetoxi-benzolsulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (4-clorobenzol-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-fluorbenzolsul onil) -2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l,2-dihidro-indazol-3-ona N- (4- [2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-indazol-l-sulfonil]-fenil) -acetamida 2- (4-fluorbencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (4-fluorbencil) -5-metoxi-l- (4-clorobenzolsulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-fluorbenzolsulfonil) -2- (4-fluorbencil) -5-metoxi-1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-fluorbencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-fluorbenzolsulfonil) -2- (2-fluorbencil) -5-metoxi-1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (3-metoxibencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1.2-dihidro-indazol-3-ona 2- (3-trifluormetilbencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (4-clorofenil) tiazol-4-ilmetil]-5-metoxi-l-(toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 5-metoxi-2- (3-fenilalil) -1- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 5-metoxi-2- (3-oxo-3-fenilpropil) -1- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (2, 6-difluorfenoxi) etil] -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (2-bromo-4, 6-difluorfenoxi) etil]-5-metoxi-l-(toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (2-bromo-4, 6-difluorfenoxi) etil]-5-metoxi-l- (4-metoxi-benzolsulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona N- (4-{2- [2- (2, 4-dioxo-l, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) etil]-5-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-indazol-l-sulfonil}-fenil) -acetamida 2-{3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il]propil}-5-metoxi-1- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-clorobenzolsulfonil) -2-{3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il]propil}-5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1,2-dihidro-indazol-3-ona N-bencil-2- [5-metoxi-3-oxo-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 3-dihidro-indazol-2-il] -acetamida 2-[5-metoxi-3-oxo-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 3-dihidro-indazol-2-il]-N- (4-metoxifenil) -acetamida 2- (2, 6-diclorobenzoil) -5-nitro-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (3, 4-diclorobencil) -2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metiltio-1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (3-nitro-bencil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona (2-fluorfenil) -amida del ácido 5-metoxi-l- (3-nitrobencil) -3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido 5-metoxi-l- (3-nitrobencil) -3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2-fluor-6-trifluormetilfenil) -amida del ácido 5-metoxi-1- (3-nitro-bencil) -3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico Ester metílico del ácido 3-[2- (2-fluorfenilcarbamoil) -5-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-indazol-l-ilmetil]-benzóico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido l-(4-fluor-bencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico Ester 4-nitrobencílico del ácido 1- (4-fluorbencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido 1- (2, 6-difluorbencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-6-fluorbencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico La caracterización de los compuestos se efectuó mediante punto de fusión, cromatografía en capa delgada, análisis elemental, espectroscopís de RMN, espectroscopia IR y UV de AVI y eventaulmente espectroscopia de masas. Purificación mediante cromatografía líquida en columna: Al elaborarse los compuestos de los ejemplos 1 a 35 se pueden formar como productos secundarios los 1H-indazoles 1- y 3-0-sustituidos según la fórmula general V. fórmula V Por lo general los compuestos de la fórmula general I se pueden separar mediante recristalización de los compuestos de la fórmula general V. Si esto no tiene éxito se requiere de una separación mediante cromatografía en columna bajo las condiciones siguientes: Fase estacionaria: gel de sílice para fase normal, por ejemplo Si de 60 a 100 A. Tamaño de partícula 5 a 100 µm. Eluyente: cloruro de metileno/acetato de etilo = 95/5 o cloruro de metileño/metanol = 95/5. Los compuestos de la fórmula general I son más polares que los compuestos de la fórmula general V, de manera que los compuestos de la fórmula general I se eluyen después de los compuestos de la fórmula general V bajo estas condiciones cromatográficas . Este proceso de purificación se puede aplicar para todos los ejemplos 1 a 35. Ejemplo 1 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (4-metoxi-benzol-sulfonil) -1, 2-dihidroindazol-3-ona .01 g (15 mmol) de éster 5-metoxi-lH-indazol-3-ilo del ácido 4-metoxi-benzolsulfónico se disuelven en 70 ml de DMSO y se mezclan por porciones con 1.5 g (37.5 mmol) de hidruro de sodio (al 60 por ciento) . Después de agitar durante 2 horas se adiciona gota a gota una solución de 2.81 g (15 mmol) de 2-hidroxi-5-nitrobencilcloruro en 25 ml de DMSO y se agita durante 3 horas a 90-100°C. Después del enfriamiento se adicionan 400 ml de agua, se agita durante 3 horas y se extrae tres veces con 400 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con 100 ml de agua, se secan sobre sulfato de sodio, se destilan a sequedad al vacio y el residuo se recristaliza con etanol. Rendimiento: 3.0 g (41.1% de la teoría) F: 215-217°C RMN-13C (DMSO-de; 300 MHz): d = 46.0 CH2N; 55.8 2 x CH30; 165.1 C=0 IR (KBr) : ? = 1669 cm"1 C=0 Según una forma análoga de proceder se elaboran los compuestos representados en la tabla 1 Tabla 1 fórmula VI R- i _ CH30 Ejemplo 25 2- (2, 6-diclorobenzol) -5-nitro-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2- dihidro-indazol-3-ona g (0.015 mol) de éster 5-nitro-lH-indazol-3-il del ácido toluol-4-sulfónico se disuelven en 50 ml de piridina y se agitan durante 30 minutos a 80°C con 3.77 g (0.018 mol) de 2, 6-diclorobenzoilcloruro. Después del enfriamiento se suspende bajo agitación en 150 ml de agua, se mezcla con 100 ml de HCl 5 N, se separa por succión y se lava con agua. La purificación del producto crudo se lleva a cabo con cromatografía líquida de alto rendimiento preparatoria empleando gel de sílice 60 y el eluyente cloruro de metileno/acetato de etilo 99/1. Rendimiento: 2.4 g (32% de la teoría) F: 195-197°C (EtOAc) RMN-13C (DMSO-de; 300 MHz): d = 20.27 CH3; 159.33 C=0; 162.87 C=0. IR (KBr) : ? = 1726 cm"1 C=0 Ejemplo 26 Hidrato de l-{3,4-diclorobencil)-2-(2-hidroxi-5-nitro-bencil) -5-metil-tio-l, 2-dihidro-indazol-3-ona r O ' fv OH - i 3.6 g (11 mmoles) de 1- (3, 4-diclorobencil) -5-metiltio-lH-indazol-3-ol se disuelven en 100 ml de DMSO y se mezclan por porciones con 0.34 g (13.2 mmoles) de hidruro de sodio (al 95 por ciento) . Después de agitar durante 2 horas se adiciona gota a gota una solución de 2.1 g (11 mmoles) de 2-hidroxi-5-nitrobencilcloruro en 20 ml de DMSO, y se agita 3 horas a 60°C. Después del enfriamiento se adicionan gota a gota 200 ml de agua, se agita durante 4 horas y se separa por succión. El precipitado se agita en caliente con metanol y se recristaliza con 2-propanol. Rendimiento: 1.0 g (18.5% de la teoría) F: 225°C RMN-13C (DMSO-d6; 300 MHz): d = 13.7 CH3S; 48.8 2 x CH2N; 160.6 C=0 IR (KBr) : ? = 1623 cm"1 C=0 De acuerdo a un procedimiento análogo se obtiene el compuesto representado en la tabla 2 empleando 5-metoxi-1- (3-nitrobencil) -lH-indazol-3-ol como sustancia de partida. Tabla 2: fórmula VII R1 CH30 Ejemplo 28 (2-fluorfenil) -amida del ácido 5-metoxi-l- (3-nitrobencil) - 3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico A una solución de 3.0 g (0.01 mol) de 5-metoxi-l- (3-nitrobencil) -lH-indazol-3-ol en 100 ml de tetrahidrofurano se adicionan 1.8 g (0.013 mol) de 2- fluorfenilisocianato, y se calienta 4 horas a reflujo. A continuación se concentra a 20 ml, el sedimento precipitado se separa por succión y se recristaliza con acetato de etilo. Rendimiento: 1.1 g (25% de la teoría) F: 149-151°C RMN-13C (DMSO-de; 300 MHz): d = 157.22 C=0; 165.16 C=0 IR (KBr): ? = 1682, 1727 cm"1 C=0 De manera análoga se elaboran los compuestos representados en la tabla 3.

Tabla 3 fórmula VIII R1 = CH30 Para determinar la actividad característica antiasmática, antialérgica, inhibitoria de inflamaciones y/o inmunomodulante de los compuestos de conformidad con la invención se llevaron a cabo investigaciones in vitro e in vivo. Los compuestos según la fórmula- I de acuerdo a la invención se caracterizan sorprendentemente por ligar la inmunofilina, e inhiben su actividad peptidil-prolil-cis- trans-isomerasa (PPlasa). Para la exploración inicial (10 µmol/1) se determina la inhibición de la ciclofilina B humana en el ensayo PPlasa. Ensayo para la determinación de la actividad e inhibición peptidilprolilisomerasa (PPlasa) Método La actividad PPlasa se prueba según una prueba enzimática conocida: G. Fischer, H. H. Bang, C Mech, Biomed, Biochim Acta 43 1101-1111, G. Fischer, H Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys Acta 791 (1984), 87-97; D.H. Rich et al., J. Med Chem. 38 (1995), 4164-4170.

Los compuestos de la fórmula general I de conformidad con la invención se preincuban a 4°C durante 15 minutos junto con 10 nmol de Cyp B. La reacción enzimática se inicia con la adición de quimotripsina y regulador HEPES con el péptido de ensayo Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan. A continuación se sigue y evalúa la modificación de la extinción a 390 nm. La modificación de la extinción que se determina fotométricamente resulta debido a dos reacciones parciales: a) el rápido desdoblamiento quimotríptico del péptido trans; b) la isomerización cis-trans no enzimática catalizada por ciclofilinas. La inhibición de la actividad PPlasa determinada para compuestos escogidos de la fórmula general I se representa en la tabla 4: Tabla 4 Inhibición de la eosinofilia de fase tardía 24 h después de la provocación inhalativa con ovalbumina en cobayos activamente sensibilizados La inhibición de la infiltración pulmonar de los eosinófilos mediante las sustancias se comprueba en un ensayo in vivo en cobayos macho Dunkin-Hartley (200-250 g) sensibilizados activamente contra la ovalbumina (OVA) . La sensibilización se lleva a cabo mediante dos inyecciones intraperitoneales de una suspensión de 20 µg de OVA además de 20 mg de hidróxido de aluminio como adyuvante en 0.5 ml de solución salina fisiológica por animal en dos días sucesivos. 14 días después de la segunda inyección los animales se someten a un tratamiento previo con maleato de mepiramina (10 mg/kg i.p.) para protegerlos contra la muerte anafiláctica. 30 minutos mas tarde los animales se exponen durante 30 segundos en una caja de plástico a un aerosol de OVA (0.5 mg/ml), que se produce mediante un atomizador operado por aire comprimido (19.6 kPa) (provocación alergénica) . Los animales del control se atomizaron con una solución salina fisiológica. 24 horas después de la provocación los animales son anestesiados con una sobredósis de etiluretano (1.5 g/kg de peso corporal i.p.) y se lleva a cabo un lavado broncoalveolar (BAL) con 2 x 5 ml de solución salina fisiológica. El líquido del BAL se reúne, se centrifuga a 300 rpm durante 10 minutos y a continuación el pellet celular se resuspende en 1 ml de solución salina fisiológica. Los eosinófilos se tiñen empleando un estuche de ensayos Becton-Dickinson (N. 5877) para eosinófilos y se cuentan en una cámara de Neubauer. Cada ensayo va acompañado de 2 grupos de control (atomización con solución salina fisiológica y atomización con solución de OVA) . La inhibición porcentual de los eosinófilos del grupo de ensayo tratado con sustancia se calcula de acuerdo a la fórmula siguiente: (A - C) - (B - C)/(A - C) x 100 = % de inhibición Las sustancias de prueba se aplican intraperitonealmente u oralmente como suspensión en 10% de polietilenoglicol 300 y 5-hidroxietilcelulosa al 0.5% dos horas antes de la provocación alergénica. Los grupos de control se tratan con el vehículo en forma análoga a la forma de aplicación de la sustancia de prueba. El número de animales por grupo de control y de ensayo es de 3-10. Los resultados se indican en la tabla 5. Tabla 5 A = eosinóf'ilos en el grupo de control con provocación por OVA y vehículo B = eosinófilos en el grupo provocado con OVA tratado con sustancia C = eosinófilos en el grupo de control provocado con NaCl al 0.9% y vehículo x = valor promedio s = desviación estándar Por consiguiente, los compuestos de conformidad con la invención son particularmente adecuados para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de los procesos inmunológicos .

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Nuevas 1, 2-dihidro-indazol-3-onas 1,2,5-trisustituidas de la fórmula general I fórmula I En la que X, Y, Z, R1, R2 y R3 tienen el significado siguiente: X puede ser -S02-, -SO-, -(CH2)P-, -(CH2)p-0-, -(CH2)P- (C=0)-, -(CH2)p-(C=0)-NH-, -(CH2)p-CH0H-, -CHOH- (CH2) p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH-(CH2)P- con p = 1...4, Y puede ser -(C=0)-, -(C=0)-NH-, - (C=0) -NH- (CH2)P-, - (C=0)-(CH2)p-, -(CH2)P-, -(CH2)p-0-, -(CH2)P-(C=0)-, - (CH2)p-(C=0)-NH-, -(CH2)p-(C=0)-NH-(CH2)p-, - (CH2) p-CH0H- , -CH0H-(CH2)p-, -(CH2)P-CH=CH-, -CH=CH- (CH2) p- con p = 1...4, Z puede ser -O-, -0-(CH2)p- con p = 1...4, -NH-, -NH- (C=0)-, -NH-(C=0)-NH-, -NH-(C=0)-0-, -NH-CH2- (C=0) - y -NH-(C=0)-CH2-, R , R y R pueden ser iguales o diferentes y tener el siguiente significado: carbociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 5...14 miembros del anillo, en particular fenilo, naftilo, antranilo, fluorenilo; o heterociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 5-15 miembros del anillo y 1...6 heteroátomos, los cuales preferentemente son N, 0 y S, en particular tiofenilo, piridinilo, isoxazolilo, benciimidazolilo, benci (1, 3) dioxolilo, pirimidinilo, quinolilo, quinazolinilo, morfonililo, pirrolidinilo, pirrolilo, fenil (1, 2, 4) oxadiazolilo, feniltiazolilo, siendo que los carbociclos o los heterociclos pueden estar mono o polisustituidos con: C?...6~alquilo, -0-C?...6_alquilo, -0-C3-cicloalquilo, carbociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 3...14 miembros del anillo, heterociclos mono, bi o tricíclicos saturados o mono o poliinsaturados con 5-15 miembros del anillo y 1...6 heteroátomos, los cuales preferentemente son N, 0 y S, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -SH, -N02, -NH2, -NHC?...6- alquilo, -N (C?...6-alquilo) 2, -NHC6...?-arilo, -N(C6...?4- arilo)2, -N(C1...6-alquilo) (C6...?4-arilo) , -NHC0C?...6- alquilo, -NHCOC6...?4-arilo, -C0NHC?...6-alquilo, CONHC6...14-arilo, -CONHS02C?...6-alquilo, -CONHS02C6...?4- arilo, -CN, - (CO) C?...6-alquilo, - (CS) Cj....6-alquilo, - COOH, -COOC?...6-alquilo, -0-C6...?4-arilo, -O- (CO) C?...6- alquilo, -O- (CO) C6...?-arilo, bencilo, benciloxi, -S- C?...6-alquilo, -S-C6...i4-arilo, -CF3, -(CH2)p-COOH con p = 1 a 4, -(CH2)p-COOC?...6-alquilo con p = 1 a 4, -S02- C?...6-alquilo, -S02- C6...?-arilo, R1 puede ser además H (sin embargo no cuando X = CH2) R -Z puede ser además N02, sin embargo con excepción de los compuestos de acuerdo a la fórmula I: cuando Z es igual a -NH-(C=0)-, -NH- (C=0) -NH-, -NH-(C=0)-CH2- y simultáneamente R1 = fenilo mono o poli sustituido con -COOH, -COOC?...6-alquilo, -(CH2)p-COOH con p = 1 a 4, - (CH2)p-C00C?...6-alquilo con p = 1...4, -CONHC?...6-alquilo, -CONHC6...?4-arilo, -CONHS02C1...6-alquilo, -CONHS02C6...?-arilo, lH-tetrazol-5-ilo, entonces R2 no puede ser igual a fenilo mono o polisustituido con CN, halógeno, C?...4-alquilo, C?...4-alquiloxi, CF3, además, cuando R3-Z = N02, entonces Rx-X y R2-Y no pueden tener simultáneamente el significado siguiente: R1-X = bencilo, 4-metoxibencilo R2-Y = bencilo, 2-picolilo.

2. Compuestos según la reivindicación 1, 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (4-metoxi-benzolsulfonil ) -1 , 2-dihidroindazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (4-tri-fluormetoxi-benzolsulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (4-clorobenzol-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-fluorbenzolsulfonil) -2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l,2-dihidro-indazol-3-ona N- (4- [2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-indazol-l-sulfonil]-fenil) -acetamida 2- (4-fluorbencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (4-fluorbencil) -5-metoxi-l- (4-clorobenzolsulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-fluorbenzolsulfonil) -2- (4-fluorbencil) -5-metoxi-1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-fluorbencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-fluorbenzolsulfonil) -2- (2-fluorbencil) -5-metoxi-1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- (3-metoxibencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1.2-dihidro-indazol-3-ona 2- (3-trifluormetilbencil) -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (4-clorofenil) tiazol-4-ilmetil]-5-metoxi-l-(toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 5-metoxi-2- (3-fenilalil) -1- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 5-metoxi-2- (3-oxo-3-fenilpropil) -1- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (2, 6-difluorfenoxi) etil] -5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (2-bromo-4, 6-difluorfenoxi) etil] -5-metoxi-l-(toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 2- [2- (2-bromo-4, 6-difluorfenoxi) etil]-5-metoxi-l- (4-metoxi-benzolsulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-?na N- (4-{2- [2- (2, 4-dioxo-l, 4-dihidro-2H-quinazolin-3-il) etil]-5-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-indazol-l-sulfonil }-fenil) -acetamida 2-{3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-l-il]propil}-5-metoxi-1- (toluol-4-sulfonil) -l,2-dihidro-indazol-3-ona 1- (4-clorobenzolsulfonil) -2- {3- [4- (3-clorofenil) -piperazin-1-il] propil }-5-metoxi-l- (toluol-4-sulfonil) -1,2-dihidro-indazol-3-ona N-bencil-2- [5-metoxi-3-oxo-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 3-dihidro-indazol-2-il] -acetamida 2- [5-metoxi-3-oxo-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 3-dihidro-indazol-2-il]-N- (4-metoxifenil) -acetamida 2- (2, 6-diclorobenzoil) -5-nitro-l- (toluol-4-sulfonil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona 1- (3, 4-diclorobencil) -2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metiltio-l,2-dihidro-indazol-3-ona 2- (2-hidroxi-5-nitrobencil) -5-metoxi-l- (3-nitro-bencil) -1, 2-dihidro-indazol-3-ona (2-fluorfenil) -amida del ácido 5-metoxi-l- (3-nitrobencil) -3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido 5-metoxi-l- (3-nitrobencil) -3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2-fluor-6-trifluormetilfenil) -amida del ácido 5-metoxi-1- (3-nitro-bencil) -3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico Ester metílico del ácido 3-[2- (2-fluorfenilcarbamoil) -5-metoxi-3-oxo-2, 3-dihidro-indazol-l-ilmetil]-benzóico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido l-(4-fluor-bencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico Ester 4-nitrobencílico del ácido 1- (4-fluorbencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido 1- (2, 6-difluor-bencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico (2, 6-diclororofenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-6-fluorbencil) -5-metoxi-3-oxo-l, 3-dihidro-indazol-2-carboxílico

3. Sales fisiológicamente tolerables de los nuevos compuestos de conformidad con la fórmula I según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizadas por la neutralización de las bases con ácidos inorgánicos u orgánicos, o bien por la neutralización de los ácidos con bases inorgánicas u orgánicas o bien por la cuaternación de aminas terciarias a sales de amonio cuaternarias.

4. Uso de los compuestos de conformidad con la fórmula I y de sus sales según las reivindicaciones 1 a 3 como principios activos terapéuticos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la PPlasa.

5. Uso particularmente preferido de los compuestos de conformidad con la fórmula I y de sus sales según las reivindicaciones 1 a 3 como principios activos terapéuticos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibición de procesos inmunológicos.

6. Procesos para la elaboración de los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque a) para X = -S02-, -SO- se procede de acuerdo al esquema 1, de manera que se hacen reaccionar esteres del ácido lH-indazol-3-il-sulfónico II fórmula II en presencia de una base, y eventualmene en presencia de un diluyente, para obtener compuestos de la fórmula general III fórmula III siendo que R1, R3, X y Z tienen el significado mencionado en la reivindicación 1 o en lo anterior, y que se hacen reaccionar esteres del ácido lH-indazol-3-il-sulfónico II o 1-sulfonil-indazoles III, eventualmente en presencia de una base, en particular sodio hidruro, y eventualmente en presencia de un diluyente, en particular dimetilsulfóxido, con compuestos de las fórmulas generales siguientes: Hal-Y-R2, 0=C=N-(CH2)p-R2, (R2- (CH2)P-C=0) 20 con p -siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado mencionado en la reivindicación 1 o en lo anterior, y Hal significa un átomo de halógeno F, Cl, Br o yodo, para obtener compuestos de la fórmula general I, siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado mencionado en la reivindicación 1 o en lo anterior, b) para X = -(CH2)P-, -(CH2)p-0-, - (CH2)P- (C=0) -, -(CH2)p- (C=0)-NH-, -(CH2)p-CH0H-, -CHOH- (CH2)p-, - (CH2) p-CH=CH-, -CH=CH- (CH2)P- con p = 1...4, se procede de acuerdo al esquema 2, de manera que se hacen reaccionar compuestos de la fórmula general III, eventualmente en presencia de una base, en particular piridina o sodio hidruro, y eventualmente en presencia de un diluyente, en particular tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido, con compuestos de las fórmulas generales siguientes: Hal-Y-R2, 0=C=N-(CH2)p-R2, (R2- (CH2) p-C=0) 20 con p = 0...5 siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado mencionado en la reivindicación 1 o en lo anterior, y Hal significa un átomo de halógeno F, Cl, Br o yodo, para obtener compuestos de la fórmula general I, siendo que R1, R2, R3, X, Y y Z tienen el significado mencionado en la reivindicación 1 o en lo anterior, siendo que la fórmula III también puede existir como forma tautomérica de la fórmula IV fórmula IV de acuerdo al esquema 3.

7. Remedio farmacéutico caracterizado porque como componente activo contiene al menos un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3 y vehículos y/o diluyentes o bien cuadyuvantes fisiológicamente tolerables.

8. Preparaciones farmacéuticas caracterizadas porque como componente activo contienen al menos un compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo adecuado.

9. Preparaciones farmacéuticas según las reivindicaciones 1, 2, 3, 7 y 8 caracterizadas porque se administran en forma de tabletas, grageas, cápsulas, aerosoles, formulaciones en polvo, emplastos, soluciones, ampollas o supositorios.

10. Uso del compuesto de la fórmula I según las reivindicaciones 1 a 3 y/o de las preparaciones farmacéuticas según las reivindicaciones 7 y 8 como remedio con actividad antiasmática, antialérgica, inhibitoria de inflamaciones y/o inmunomodulante, ya sea solo o en combinación de unos con otros o en combinación con vehículos.