MXPA00010598A - Agente terapeutico contra resfriados que contiene isomaltosa. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere al uso de mezclas de alcoholes de azucar como principios activos terapeuticos.

Description

AGENTE TERAPÉUTICO CONTRA RESFRIADOS QUE CONTIENE ISOMALTOSA Descripción de la invención La presente invención se refiere al uso de una mezcla de alcoholes de azúcar que contiene 6-0-a-D-gluco-piranosil-D-sorbitol (1, 6-GPS) y l-0-a~D-glucopiranosil-D-manitol (1,1-GPS) en medicamentos, alimentos y estimulantes, como principio activo terapéutico, en particular inmunoestimulante y/o antimicrobiano, particularmente en combinación con zinc, así como a productos que contienen estas sustancias. Una enfermedad ampliamente difundida y que ocasiona molestias desagradables es el resfriado. Los microorganismos que producen los resfriados, por ejemplo bacterias como Staphylococcus aureus o virus como rinovirus se alojan en el organismo afectado principalmete en las regiones de la garganta, la faringe y la nariz, en donde por lo general se les puede combatir directamente con principios activos. Las formas adecuadas de administración para los principios activos farmacológicos son, por ejemplo, pastillas para chupar, gomas de mascar o comprimidos. Estas formas de administración se caracterizan por el hecho de que se trata de formulaciones sólidas que se disuelven lentamente en la región de la garganta y la faringe, mediante lo cual obstaculizan la proliferación y expansión de los microorganismos que se encuentran superficialmente en o sobre las mucosas. El zinc se conoce orno sustancia farmacéuticamente activa para combatir a los microorganismos que ocasionan los resfriados. En un estudio con rinovirus se pudo demostrar que los efectos antivíricos son en función directa de la cantidad de iones Zn2+ no ligados (Merluzzi et al., en: Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology Vol. 66, (1989) 3, 425-440) . Los iones de zinc libres, es decir, no en forma de complejos, se consideran hoy en día como agente farmacológico que disminuye tanto la duración como la gravedad de los síntomas de las enfermedades de resfrío (Mossad et al., en: Annals of Infernal Medicine, Vol. 125 (1996) 2, 81-87 y Godfrey et al., en: Alternative Therapies, Vol. 2, (1996) 6, 63-72). Un prerrequisito esencial para el efecto terapéutico del zinc que se ha observado es la necesidad de que a partir de la aparición de los síntomas se ingiera, de ser posible sin interrupción a intervalos regulares, por ejemplo cada 1.5 a 2 horas, el vehículo farmacéutico que contiene los iones de zinc, por ejemplo una pastilla para chupar, y permitir que se disuelva en la boca. El motivo de esto se debe a que los iones de zinc actúan en forma tópica en la región de la boca, la nariz y la faringe.

Esta forma de aplicación continua del principio activo en la región de la boca va, sin embargo, aunada a una serie de desventajas considerables, puesto que los mono y disacáridos que en la gran mayoría de los casos existen en el vehículo farmacéutico promueven la aparición de las caries. Por este motivo es conveniente usar sustituyentes del azúcar no agresivos para los dientes como sustitutos del azúcar, el cual promueve la caries. Como sustituyente del azúcar para ser usado en preparaciones que contienen zinc se conocen el sorbitol y el manitol. Sin embargo, el empleo de sorbitol y manitol conlleva la desventaja de que estos se disulven con mayor rapidez en la región de la boca y la faringe, de manera que no siempre queda asegurado el intervalo de actividad continua y lo más prolongado posible de los iones de zinc. Además, por las patentes US 5,409,905 y 5,002,970 se sabe, por ejemplo, que el sorbitol y también el manitol poseen propiedades como formadores de complejos de metales, y que también forman complejos con el zinc. Por Godfrey et al., en: The Journal of International Medical Research 20 (1992), 234-246 y Zarembo et al., en: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 81, (1992) 2, 128-130) se sabe también que el manitol y el sorbitol tienen actividad como formadores de complejos con el zinc, y adicionalmente que las pastillas para chupar que contienen manitol, sorbitol y sales de zinc tienen por consiguiente un efecto notablemente disminuido en atención a la reducción temporal y la mitigación de los síntomas de resfriados (Smith et al., en: Antimicrobial Agents and Chemothrapy 33 (1989) 5, 646-648) . Los complejos de zinc-manitol y zinc-sorbitol que se forman transforman al zinc a una forma farmacéuticamente inactiva. 0 sea que el problema técnico en que se funda la presente invención consiste en proporcionar un producto que sirve para una estimulación general de la profilaxis inmunológica y para mitigar y combatir las enfermedades de resfriado, pero que simultáneamente es acariógeno, tiene pocas calorías y garantiza una liberación eficiente y continua del principio activo. La presente invención resuelve este problema al proporcionar el empleo de una mezcla de alcoholes de azúcar que contiene 1,6-GPS y 1,1-GPM como principio activo terapéutico en medicamentos, alimentos y estimulantes, en particular como estimulante inmunológico y/o principio activo antimicrobiano. Y es que sorprendentemente se pudo demostrar que una mezcla de 1,6-GPS y 1,1-GPM, en particular una mezcla aproximadamente equimolar de estos dos alcoholes de azúcar que contiene 43-57% en peso de 1,1-GPM y 57-43% en peso de 1, 6-GPS (referidos a la sustancia seca SS), que también se designa como isomaltosa, isomaltosa hidrogenada o Palatinit® tiene actividad antimicrobiana, pero además tiene pocas calorías y es acariógena, tiene muy buena consistencia para su elaboración y se disuelve más lentamente que el sorbitol, de manera que se vuelve posible una liberación mas prolongada del principio activo. Sorprendentemente se comprobó que una mezcla de esta índole de 1,6-GPS y 1,1-GPM tiene actividad in unoestimulante e incrementa la inmunidad y resistencia corporal y propia de las células contra las infecciones. En una modalidad particulamente ventajosa de la presente invención, la mezcla de alcoholes de azúcar que contiene 1,6-GPS y 1,1-GPM también contiene 1, 1-GPS (1-0-a-D-glucopiranosil-D-sorbitol) y eventualmente pequeñas cantidades de mono, di y oligosaáridos hidrogenados y no hidrogenados, xilita, eritrita, maltita, jarabes de glucosa y fécula hidrogenados, lactita así como polidestrosas. Las mezclas de alcoholes de azúcar aplicables de acuerdo a la invención se conocen, por ejemplo, por el documento EP 0 625 578 Bl, el cual en lo referente a estas mezclas de alcoholes de azúcar y su elaboración se incluye en el contenido de revelación de esta invención. La invención se relaciona en particular con las mezclas de alcoholes de azúcar precitadas, siendo que estas pueden contener, por ejemplo, de 10-50% en peso de 1,6-GPS, de 0.5-20% en peso de 1,1-GPS y de 30-70% en peso de 1,1-GPM (referidos a la SS) . En otra modalidad preferida las mezclas de alcoholes de azúcar citadas pueden contener de 5-10% en peso de 1,6-GPS, de 30-40% en peso de 1,1-GPS y de 45-60% en peso de 1,1-GPM (referidos a la SS) . En el contexto de la presente invención se entiende por medicamento un remedio que principalmente promueve o restablece la salud de un cuerpo humano o animal, el cual puede ser de naturaleza tanto profiláctica como también curativa, y que comprende un principio activo terapéutico que provoca este efecto. 0 sea que un principio activo terapéutico en el contexto de la presente invención puede servir tanto para la curación de enfermedades y desórdenes de las funciones corporales como también para la profilaxis. En el contexto de la presente invención se entiende por alimento un producto que sirve principalmente para la alimentación del cuerpo humano o animal como, por ejemplo, yogurt, mermelada, confituras, incluso aquellas que se conocen como "alimentos funcionales", en tanto que por estimulante se entiende un producto que sirve principalmente para producir una buena sensación de sabor como, por ejemplo, una goma de mascar, un dulce, un caramelo, un chocolate, un producto de pastelería, una galleta, gomitas o lo similar. Tanto los alimentos citados como también los estimulantes se pueden designar como medicamentos en virtud de su contenido de sustancias de actividad terapéutica, específicamente 1,1-GPM y 1,6-GPS, preferiblemente en combinación con zinc. Tal y como se mencionó, la mezcla de los alcoholes de azúcar de conformidad con la invención, n particular conjuntamente con zinc actúa como principio activo o bien mezcla de principios activos antimicrobianos, lo que quiere decir que la mezcla exhibe las características de un principio activo antimicrobiano que se definen a continuación. En el contexto de la invención se entiende por principio activo antímicrobiano un principio activo que ejerce actividad sobre bacterias, y esto tanto sobre bacterias gra positivas como también gramnegativas, protozoos, virus, bacteriófagos, retrovirus, viroides, levaduras, algas, hongos y/o microorganismos similares, siendo que la actividad consiste en una inhibición del crecimiento y/o de la proliferación y/o en una exterminación de los microorganismos, o sea que es microbistática y/o microbicida. En una modalidad particularmente preferida de la invención, un principio activo antimicrobiano exhibe en particular actividad bacteriostática y/o bactericida y/o antiviral. esta actividad se desarrolla de preferencia en forma tópica en la región de la boca y de la faringe, particularmente si el principio activo se aplica en pastillas para chupar.

La mezcla de los alcoholes de azúcar que se emplea de acuerdo a la invención, en particular conjuntamente con zinc, exhibe actividad inmunoestimulante, lo que quiere decir que mejora en particular las defensas propias del organismo contra influencias anormales y extrañas al organismo, en particular parásitos o infecciones microbianas o virales mediante gérmenes patógenos, incluyendo los agentes provocadores de enfermedades del tracto respiratorio y gastrointestinal, y también actúa contra la formación de tumores. La actividad inmunoestimulante se caracteriza en particular por el aprovisionamiento y la derrama de sustancias inmunoreactivas. Esta actividad se desarrolla de preferencia debido al producto según la invención que ha sido tragado, es decir que se encuentra en el tracto gastrointestinal . En una modalidad particularmente preferida de la presente invención se propone combinar con zinc las mezclas de alcoholes de azúcar que contienen 1,6-GPS y 1,1-GPM empleadas de acuerdo a la invención, en particular con sales de zinc inorgánicas u orgánicas como gluconato de zinc o acetato de zinc. Se descubrió sorprendentemente que no obstante que el sorbitol y el manitol forman complejos con el zinc - como se sabe por la literatura - y por consiguiente los productos que contienen sorbitol o manitol y un contenido de zinc no poseen una función importante antiresfriados o inmuestimulante, en cambio las mezclas de alcoholes de azúcar disueltas de 1,6-GPS y 1,1-GPM que adicionalmente que contienen zinc, a ser aplicadas de acuerdo a la invención muestran un comportamiento de complexión similar que también se observa en productos a base de mezclas de sacarosa/glucosa, por lo que los iones de zinc existen en su mayoría sin haber formado complejo, y por consiguiente pueden desarrollar su función antimicrobiana e inmunoestimulante. Este descubrimiento se debe considerar sorprendente entre otras cosas debido a que los alcoholes disacáridos 1,6-GPS y 1,1-GPM son derivados del sorbitol y del manitol que de acuerdo a las expectativas deberían formar complejos con el zinc en mayor medida. Por consigiente, la invención se relaciona también con el uso de una mezcla de los alcoholes de azúcar precedentemente nombrados e iones de zinc como principio activo antimicrobiano, o bien como combinación de principios activos antimicrobianos, en particular como remedio contra resfriados e inmunoestimulante. En el contexto de la presente invención se entiende por iones de zinc libres o que no han formado complejos, aquellos iones de zinc que en solución acuosa únicamente forman acuocomplejos inestables como los exhibe cualquier ion en un medio acuoso en forma de una esfera de disolución. Por consiguiente, los iones de zinc libres o que no han formado complejos no se asocian a otras sustancias en forma de un complejo. En una modalidad preferida de la presente invención, la proporción de zinc en la mezcla de alcoholes de azúcar es de 0.5-10 mg de zinc por g de alcohol de azúcar, preferiblemente de 1-5 mg de zinc por g de alcohol de azúcar. La presente invención se refiere también al uso de las mezclas de alcoholes de azúcar previamente mencionadas, en particular de 1,1-GPM y 1,6-GPS, de preferencia en combinación con zinc y/o 1,1-GPS, para la elaboración de un medicamento que tiene actividad inmunoestimulante y/o antimicrobiana. Por consiguiente, la presente invención se relaciona también con productos, en particular medicamentos, alimentos y estimulantes que contienen las mezclas de alcoholes de azúcar precedentemente mencionadas, en particular las mezclas de alcoholes de azúcar que contienen 1,1-GPM y 1,6-GPS en combinación con zinc, en particular sales de zinc orgánicas o inorgánicas. En una modalidad especialmente preferida de la invención la relación en peso de los alcoholes de azúcar 1,1-GPM y 1,6-GPS existentes en el producto es de casi 1:1, es decir que la mezcla de alcoholes de azúcar de 1,1-GPM y 1,6-GPS contenida en el producto es isomaltosa. Pero sin embargo, de acuerdo a la invención también es posible prever que la mezcla de alcoholes de azúcar este constituida por 1,1-GPM, 1,6-GPS y 1,1-GPS o bien contenga una mezcla de estas mezclas de alcoholes de azúcar, eventualmente con cantidades residuales de otros alcoholes de azúcar y oligosacáridos . Los productos de conformidad con la invención pueden existir en forma de formas de aplicación oral como pastillas, tabletas, comprimidos, jugos, grageas, caramelos duros o blandos, o como suspensiones, aerosoles, mezclas de inhalación o lo similar. 0 sea que el uso de conformidad con la invención y los productos de conformidad con la invención se distinguen por una matriz especialmente inocua para los dientes en forma de la mezcla de alcoholes de azúcar de 1,1-GPM y 1,6-GPS aplicable de acuerdo a la invención, eventualmente en combinación con 1,1-GPS, siendo que los iones de zinc2+ eventualmente existentes no se ven obstaculizados por complexión en su efectividad contra los microorganismos como rinovirus que provocan las enfermedades catarrales o como inmunoestimulante. Los productos de conformidad con la invención, en particular realizados como remedios contra resfriado, y el uso de conformidad con la invención se caracterizan además por su baja velocidad de disolución en comparación con los productos conocidos, de manera que el principio activo se suministra y puede actuar durante un prolongado período de tiempo en el sitio de actividad deseado. Finalmente, las mezclas de alcoholes de azúcar a ser aplicadas de acuerdo a la invención son de reducidas calorías, adecuadas también para diabéticos, y permiten la fabricación de productos con una buena capacidad de almacenaje, de manera que se vuelve posible un empaque menos costoso. En virtud de su mejor capacidad de almacenaje, por ejemplo en comparación con productos que contienen azúcar, los compuestos de acuerdo a la invención son particularmente adecuados también para su uso en regiones tropicales húmedas, las cuales frecuentemente son regiones deficientes en zinc y un alto grado de riesgo de infección. La invención se relaciona en otra modalidad también a los usos previamente mencionados y a los productos con contenido de zinc previamente mencionados, en que la mezcla de alcoholes de azúcar es o bien una mezcla enriquecida de 1,6-GPS o bien enriquecida 1,1-GPM, como se describe en el documento DE 195 32 396 C2. Una mezcla enriquecida de 1,6-GPS de esta índole puede contener 1,6-GPS y 1,1-GPM en una proporción de 57% en peso : 43% en peso hasta 99% en peso : 1% en peso (referido a la SS) . Una mezcla enriquecida de 1,1-GPM de esta índole puede contener, por ejemplo 1,6-GPS y 1,1-GPM en una proporción de 1% en peso : 99% en peso hasta 43% en peso : 57% en peso (referido a la SS) . Mediante la variación de la proporción de las cantidades de los alcoholes de azúcar empleados que permite la invención resulta posible ajustar las velocidades de disolución de los productos elaborados. Según sea la aplicación deseada y el principio activo a aplicar se puede ajustar una determinada proporción de las mezclas de alcoholes de azúcar entre si, de manera que se pueden ajustar velocidades de disolución casi a discreción y por consiguiente velocidades de liberación de los componentes farmacológicamente activos, en particular del zinc. Esto se debe a que las cinéticas de disolución de los alcoholes de azúcar 1,6-GPS, 1,1-GPM y 1,1-GPS se diferencian considerablemente una de otra. Así por ejemplo, el 1,1-GPM se caracteriza por una velocidad de disolución notablemente menor que la del 1,6-GPS o de otras sustancias que entran en consideración para esta aplicación. En los casos en los cuales se desea una rápida liberación del principio activo, en particular del zinc, se aplican de conformidad con la invención mezclas enriquecidas de 1,6-GPS con su mayor velocidad de disolución, en tanto que en los casos en que es importante una liberación de las sustancias farmacológicas temporalmente prolongada se aplican en primera línea las mezclas enriquecidas de 1,1-GPM.

Por consiguiente, la invención en una modalidad preferida se refiere al uso de una mezcla de alcoholes de azúcar de al menos 98% en peso de 1,6-GPS y 1,1-GPM en la que están contenidos de 75 a 85% en peso de 1,6-GPS y 25 a 15% en peso de 1,5-GPM, y que se designa como isomaltosa GS. Adicionalmente pueden estar presentes en la mezcla de alcoholes de azúcar pequeñas cantidades de manitol y sorbitol, por ejemplo en cada caso < 0.5% en peso. En otra modalidad preferida se puede proporcionar una mezcla de alcoholes de azúcar que con relación a la cantidad total de la mezcla contiene mas de 90% en peso de 1,1-GPM y 1,6-GPS, siendo que se pueden proporcionar cantidades máximas de 3% en peso de manitol y de 6% en peso de sorbitol. Una mezcla de isomaltosa de esta índole se designa como isomaltosa HC. En otra modalidad preferida se proporciona una mezcla de alcoholes de azúcar que comprende mas de 95% en peso de 1,6-GPS y 1,1-GPM, siendo que el 1,6-GPS representa en ella el 43 a 57% en peso. En esta modalidad se prevé proporcionar cantidades máximas de 1% de manitol y 2% de sorbitol. Una isomaltosa de esta índole se designa como isomaltosa HB. Finalmente se prevé en otra modalidad preferida proporcionar una mezcla de alcoholes de azúcar que comprende mas de 98% de 1,6-GPS y 1,1-GPM, de los cuales 75 a 85% en peso son de 1,1-GPM y 25 a 15% en peso son de 1,6-GPS. En una forma de realización de esta índole se proporcionan cantidades máximas de 0.5% en peso de manitol y 0.5% en peso de sorbitol. Esta mezcla de alcoholes de azúcar se designa como isomaltosa GS. Las mezclas de alcoholes de azúcar precedentemente mencionadas se pueden aplicar convenientemente en los usos previstos según la invención y en los medicamentos previstos según la invención, siendo que de manera especialmente preferida no se emplean otros edulcorantes, azúcar o sustitutos de azúcar. En una modalidad particularmente preferida de la invención se propone que los productos de acuerdo a la invención o bien la mezcla de alcoholes de azúcar de 1,1-GPM y 1,6-GPS aplicada de acuerdo a la invención contenga adicionalmente edulcorantes intensivos como Acesulfam-K, aspartam, ciclamato, gliciricina, Neotame, Neohesperidin DHC, Steviosid, sucralosa, taumatina, sacarina o similares. De manera conveniente los productos de acuerdo a la invención o bien la mezcla de alcoholes de azúcar de 1,1-GPM y 1,6-GPS contienen además sustancias saborizantes o aromatizantes como aroma de limones o de menta. Los productos de acuerdo a la invención o bien la mezcla de alcoholes de azúcar de 1,1-GPM y 1,6-GPS también pueden contener ácidos aceptables en alimentos como ácido ascórbico, ácido málico o ácido glucónico, asi como ácidos grasos o sus sales como estearato de magnesio o estearato de sodio en calidad de lubricantes. Finalmente se puede prever que en los productos de acuerdo a la invención o bien la mezcla de alcoholes de azúcar de 1,1-GPM y 1,6-GPS estén contenidos además colorantes y/o agentes de desintegración como féculas modificadas, polivinilpirrolidonas (PVP) o carboximetilcelulosa. Una mezcla de esta índole se designa como isomaltosa GS. De acuerdo a la invención, en una modalidad preferida, además de los alcoholes de azúcar 1,1-GPM y 1,6-GPS proporcionadas según la invención, se pueden incluir en los productos o las aplicaciones adicionalmente enzimas, coenzimas, sustancias minerales, vitaminas, antibióticos, nicotina, cafeína, eucalipto, codeina, fenacetina, paracetamol, acetilaminofenoles, ácido acetilsalicílico, mentol u otros principios activos farmacológicamente activos (compárese Smit M.B.H. y Feldmann W. "Overview of clinical triáis between 1950 and 1991", en: JAMA 269, (1993) 2258-2263) . Los principios activos farmacéuticamente activos, en particular el zinc, se proporcionan en una cantidad con la que se obtiene el efecto farmacológico deseado. En una forma de realización preferida la invención también propone que los alimentos, medicamentos o estimulantes que contienen 1,1-GPM y 1,6-GPS, en particular también zinc asi como eventualmente 1,1-GPS y en dado caso otras sustancias precedentemente mencionadas estén totalmente o sustancialmente exentos de azúcar, es decir que en particular estén exentos de sacorosa y/o fructosa y/o glucosa. Por sustancialmente exento de azúcar se entiende que como máximo se encuentra presente un 10% en peso, de preferencia como máximo un 5% en peso y muy preferiblemente como máximo un 1% en peso de azúcar (referido al peso total del producto) . Los productos de acuerdo a la invención se caracterizan en la modalidad preferida por su ausencia de azúcar, son inocuos para los dientes, acariógenos y además de esto no promueven la formación de matrices de placa. Además, los productos de conformidad con la invención son adecuados para diabéticos a diferencia de los productos fácilmente digeribles que contienen glucosa, puesto que la isomaltosa únicamente es desdoblada lenta e incompletamente por las enzimas del intestino delgado, con lo que el nivel de glucosa en la sangre solo aumenta muy poco o nada. El índice glicénico y la respuesta a la insulina son correspondientemente bajos. Además, la isomaltosa que llega al intestino grueso fermenta para formar ácidos grasos de cadena corta y con ello actúa en contra del estreñimiento, del cual sufren ante todo las personas mayores.

Otras formas de realización convenientes de la invención se derivan de las reivindicaciones subordinadas. La explicación se explica con mas detalle en base a los ejemplos y a las figuras que se relacionan con ellos. Muestran: la figura 1 la influencia de la isomaltosa y la sal de zinc asi como de las sustancias de control sobre el crecimiento de Staphylococcus aureus, y la figura 2 el comportamiento de fallecimiento de Staphylococcus aureus en una solución de isomaltosa al 60% (80 partes de 1,6-GPS : 20 partes de 1,1-GPM). Ejemplos Ejemplo 1: Efecto antimicrobiano de la isomaltosa Se cultivó Staphylococcus aureus en medio CASO a 37°C, al cual aparte de la fuente de carbono glucosa (al 5%) se le agregó adicionalmente isomaltosa (0.58 M) . El crecimiento de los cultivos de bacterias en el matraz agitado se determinó después de 16 h en base a la densidad óptica (OD578), y se comparó con un control (medio CASO sin isomaltosa) . Al hacer esto se observó en todos los experimentos que el crecimiento de los cultivos alimentados en isomaltosa fue inhibido en mas de 50%. En comparación con esto el crecimiento en cantidades equimolares de sorbitol (0.58 M) solo se redujo a aproximadamente 75% (ver figura 1, pruebas 1, 2 y 5) . Se pudo comprobar además un efecto antimicrobiano de un solución enriquecida con 1,6-GPS al 60% (80/20 partes de 1, 6-GPS/l, 1-GPM) (ver figura 2 para el comportamiento de fallecimiento de Staphylococcus aureus) . La solución de isomaltosa al 60% altamente concentrada se contaminó con aproximadamente 1000 gérmenes de diversas bacterias (Staphylococcus aureus y Streptococcus pneumoniae) y se retiraron pruebas en diversos momentos de tiempo. Los gérmenes que sobrevivieron en la solución se hicieron visibles mediante filtración sobre un filtro (0.45 µm) la incubación del filtro sobre medio de cultivo agrario selectivo. Se pudo demostrar que ya despuén de 30 min. se había reducido considerablemente el número de gérmenes y que después de un día (1140 min) ya casi no se pudieron comprobar bacterias. Ejemplo 2 Efecto antimicrobiano de zinc/isomaltosa Se disolvieron al 20% (p/v) en medio CASO caramelos duros de isomaltosa en los que se había incorporado gluconato de zinc o acetato de zinc (2.5 mg de zinc por g de isomaltosa) , y se inocularon con un cultivo fresco de Staphylococcus aureus. El crecimiento de las bacterias a 37°C en el matraz de agitación se determinó después de 16 h en base a la densidad óptica (OD578) , y se comparó con un control (medio CASO sin caramelos duross) . Ni la combinación isomaltosa-gluconato de zinc ni la combinación isomaltosa-acetato de zinc permitieron un crecimiento de las bacterias. En todos los cultivos se midieron densidades ópticas de 0.0 (ver figura 1, pruebas 3 y 4) . Ejemplo 3 Determinación de iones de zinc libres en soluciones de azúcar, alcohol de azúcar y caramelo duro 10 ml de una solución de gluconato de zinc (2 g de gluconato de zinc en 250 ml de agua totalmente desalinizada) se mezclan con 10 ml de una solución de poliol (1.0 g de azúcar o bien alcohol de azúcar en 25 ml de agua completamente desalinizada) y 2 ml de regulador de acetato (pH = 6.0), y se temperizan en una cubeta a 35°C. A continuación se adiciona gota a gota en menores cantidades una solución 1 molar de NaHC03, y mediante un fotómetro de enturbiamiento se determina la turbiedad. En la tabla se confrontan ísomaltosa, sacarosa, glucosa, caramelos duros de isomaltosa, el gluconato de zinc aplicado como fuente de zinc asi como dos productos comerciales, siendo que la cantidad total de iones de Zn corresponde en cada caso a 26 mg en 50 ml de solución.

Los iones de zinc libres y su proporción porcentual (en la cantidad total) demuestran que en la presencia de la isomaltosa (incluso como caramelo duro) se encuentran relativamente muchos iones de zinc libres en comparación con los otros polioles.

* Normalizado a la misma concentración de iones de Zn Tabla: Determinación nefelométrica de iones libres de Zn en la presencia de políoles (producto comercial A: caramelos duros de sacarosa, jarabe de glucosa mezclado con gluconato de zinc; producto comercial B: caramelos duros de sacarosa, jarabe de glucosa mezclado con gluconato de zinc y aroma cítrico) . Ejemplo 4 Actividad antirinoviral de las preparaciones de isomaltosa-zinc Materiales de partida y método de prueba: Con respecto a su posible actividad antiviral se probaron cuatro diversas concentraciones de zinc (0.125 mM, 0.1 mM, 0.075 mM y 0.05 mM) en forma de gluconato de zinc y acetato de zinc conjuntamente con 5 mg/ml de isomaltosa (mezcla equimolar de 1,1-GPM y 1,6-GPS) para cada una de las combinaciones se efectuaron tres preparaciones para 3 serotipos diferentes de rinovirus asi como en cada caso un control mediante inclusión de EDTA (en cantidad equimolar con respecto a la sal de zinc) . Otros controles comprendieron isomaltosa sin sal de zinc y cada concentración de sal de zinc sin isomaltosa. Las preparaciones mencionadas se ensayaron con respecto a su actividad sobre rinovirus en células HeLa (obtenidas del ATCC Rockville MD, No. de catálogo CRL-1958) . La línea de células HeLa se cultivó en el medio de cultivo Eagle de Dulbecco modificado (DMEM) , complementado con suero fetal de ternera (5% de concentración final) y sulfato de gentamicina (50 µg/ml de concentración final) . Los cultivos celulares se incubaron a 37°C en una atmósfera húmeda de C02 al 5%. En presencia del virus la temperatura de incubación se redujo a 33°C. Las cepas de rinovirus se dejaron crecer sobre células HeLa y se determinó la TCID50 (dosis con 50% de infección del cultivo de tejido) mediante dilución seriada. Las células se recolectaron bajo tratamiento de tripsina, se contaron y se sembraron en una concentración de 25000 células por pocilio en cada pocilio de una placa de microtitulación con 96 pocilios. Después de la inoculación las placas se incubaron durante la noche a 37 °C en una atmósfera húmeda de C02 al 5%, y al día siguiente se retiró el medio de las células y se sustituyó con 175 µl de una concentración x 1.143 de la combinación de la sustancia correspondiente del ensayo. Las placas se incubaron durante una hora a 37°C en una atmósfera húmeda de C02 al 5%. Después de esta incubación los pocilios se mezclaron con 25 µl de una solución de DMEM con 100 TCID50 del virus respectivo para la evaluación de la actividad antiviral. Por placa sirvieron 6 pocilios como control de virus (sin preparación de zinc-isomaltosa) y otros 6 pocilios como control de células (sin preparación de zinc-isomaltosa y sin células) . A continuación las placas se incubaron a 33°C en una atmósfera húmeda de C02 al 5% y se examinaron bajo un microscopio con respecto a los efectos citopatógenos . Resultados: La actividad antiviral se determinó como la disminución del efecto citopatógeno de rinovirus en células HeLa. Las determinaciones se llevaron a cabo con microscopio o bien mediante el empleo de un ensayo colorimétrico. La determinación se llevó a cabo en aquél momento en que los controles de virus (sin adición de preparaciones de zinc-isomaltosa) mostraron toda la síntomatología de un efecto citopatógeno viral. Para el tipo 7 de rinovirus la evaluación de la actividad antirinoviral se llevó a cabo tres días después de la infección y para los tipos 1 A y 2 de suero cuatro días después de la infección. Los controles celulares (células HeLa sin virus no mostraron síntomas de una infección viral, en tanto que los controles virales (células HeLa con virus sin preparación de zinc-isomaltosa) mostraron toda la sintomatología de una infección viral. La infección viral de los cultivos de tejido HeLa provoca cambio histológicos en las células. Estos se pueden observar al microscopio, por ejemplo por el cambio de la forma de la célula y la desorción de superficies. Y es que en el curso de una infección viral las células pueden ser destruidas y/o separadas del sustrato. La existencia de la sintomatología de una infección viral se analizó presentemente tanto al microscopio como también mediante técnicas de coloración. En el caso del análisis colorimétrico se aprovecha que las células infectadas se separan del sustrato y se lavan. Los pocilios con células que se protegen contra la infección viral presentan por consiguiente una capa celular de coloración mas oscura en los ensayos colorimétricos que los pocilios con células desprotegidas, en virtud de que en estos últimos existen células que pueden aportar a una coloración de la capa celular. Contra el tipo la de rinovirus se observó una actividad antiviral contra la infección por rinovirus tipo 1 A con 0.1 mM de gluconato de zinc en combinación con isomaltosa. Asimismo se obtuvo una actividad antiviral contra el rinovirus tipo 1 A con 0.1 mM de acetato de zinc en combinación con isomaltosa y 0.075 mM de gluconato de zinc. Sin embargo, estas actividades fueron menores que las obtenidas con 0.1 mM de gluconato de zinc en combinación con isomaltosa. Contra el tipo 2 de rinovirus se obtuvo un efecto antiviral con 0.1 mM de acetato de zinc en conjunto con isomaltosa al igual que con 0.1 mM de gluconato de zinc en combinación con isomaltosa asi como, en cada caso en menor grado con 0.075 mM de gluconato de zinc en combinación con isomaltosa y 0.1 mM de gluconato de zinc sin isomaltosa. Contra el tipo 7 de rinovirus se observó un efecto antiviral en cada caso con 0.05, 0.075 y 0.1 mM de acetato de zinc en combinación con isomaltosa asi como con 0.05 mM de gluconato de zinc en combinación con isomaltosa, efecto que en su proporción correspondía aproximadamente al efecto de 0.075 mM de gluconato de zinc en combinación con isomaltosa contra el tipo 2 de rinovirus. Las actividades antivirales contra los tipos la y 2 de rinovirus se pudieron eliminar mediante la adición de EDTA en cantidades equimolares a la sal de zinc. Esto comprueba la "hipótesis de los iones libres" que se discutió en la introducción de la descripción. El acetato de zinc y el gluconato de zinc solos solamente lograron una protección antiviral de acentuación comparativamente débil mediante 0.1 mM de gluconato de zinc (sin isomaltosa). La protección obtenida con 0.1 mM de gluconato de zinc fue sin embargo significativamente mas débil que la obtenida con 0.1 mM de acetato de zinc o gluconato de zinc, en cada caso en combinación con isomaltosa. Los datos demuestran que las preparaciones farmacéuticas que contienen isomaltosa y glutonato de zinc o acetato de zinc ofrecen una mejor protección contra infecciones rinovirales que las preparaciones que únicamente contienen zinc.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES 1. Uso de una mezcla de alcoholes de azúcar que contiene 6-0-a-D-gluco-piranosil-D-sorbitol (1, 6-GPS) y 1-0-a-D-glucopiranosil-D-manitol (1,1-GPS) en medicamentos, alimentos y estimulantes, como principio activo terapéutico.
2. 2. Uso según la reivindicación 1, en que el principio activo terapéutico es un principio activo antimicrobiano.
3. 3. Uso según la reivindicación 1, en que el principio activo terapéutico es un inmunoestimulante.
4. 4. Uso según una de las reivindicaciones precedentes en que 1,6-GPS y 1,1-GPM se encuentran presentes en cantidades aproximadamente equimolares en la mezcla de alcoholes de azúcar.
5. 5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, en que la mezcla de alcoholes de azúcar es una mezcla enriquecida de 1, 6-GPS o 1,1-GPM.
6. 6. Uso según la reivindicación 5 en que la mezcla de alcoholes de azúcar contiene 75 a 85% en peso de 1,6-GPS y 25 a 15% en peso de 1,1-GPM.
7. 7. Uso según la reivindicación 5 en que la mezcla de alcoholes de azúcar contiene 75 a 85% en peso 1,1-GPM y 25 a 15% en peso de 1,6-GPS.
8. 8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3 ó 5 a 7 en que la mezcla de alcoholes de azúcar contiene adicionalmente 1-0-a-D-glucopiranosil-D-sorbitol (1,1-GPS).
9. 9. Uso según una de las" reivindicaciones precedentes en que la mezcla de alcoholes de azúcar contiene adicionalmente zinc.
10. 10. Uso según una de las reivindicaciones precedentes en que el zinc se encuentra presente en forma de sales de zinc orgánicas o inorgánicas.
11. 11. Uso según una de las reivindicaciones precedentes en que la sal de zinc es gluconato de zinc o acetato de zinc.
12. 12. Uso según una de las reivindicaciones precedentes en que la mezcla de alcoholes de azúcar contiene adicionalmente colorantes, aromas, saborizantes, ácidos estimulantes o pequeñas cantidades de otros alcoholes de azúcar.
13. 13. Uso según una de las reivindicaciones precedentes en que el alimento, estimulante o medicamento es un caramelo duro, un caramelo blando, un comprimido, una grajea, una pastilla o una goma de mascar.
14. 14. Medicamento para el consumo humano o animal que contiene 1,1-GPM y 1,6-GPS así como 0.5-10 mg de zinc por un gramo de alcohol de azúcar.
15. 15. Medicamento según la reivindicación 14 en que el medicamento contiene adicionalmente 1,1-GPS.
16. 16. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 ó 15, en que el medicamento contiene 1,1-GPM y 1,6-GPS en cantidades aproximadamente equimolares.
17. 17. Medicamento según una de las reivindicaciones- 14 ó 15, en que el medicamento contiene 1,1-GPM y 1,6-GPS en forma de mezclas enriquecidas de 1,1-GPM ó 1,6-GPS.
18. 18. Medicamento según la reivindicación 17, en que el medicamento contiene 75 a 85% en peso de 1,1-GPM y 25 a 15% en peso de 1,6-GPS.
19. 19. Medicamento según la reivindicación 14 ó 15, en que el medicamento contiene 15 a 25% en peso de 1,1-GPM y 75 a 85% en peso de 1,6-GPS.
20. 20. Medicamento según una de las reivindicaciones 14 a 19 en que el zinc se encuentra presente en forma de sales de zinc inorgánicas u orgánicas.