MXPA00010374A - Pirrolidinas como inhibidores de neuraminidasas - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la Fórmula (1) que sonútiles par inhibir neuraminidasas de microorganismos causantes de enfermedades, particularmente la neuraminidasa de la influenza. También se describen composiciones y métodos para prevenir tratar enfermedades provocadas por microorganismos que tienen un meuraminidasa, procesos para preparar los compuestos intermediarios sintéticos usados en estos procesos.

Description

PIRROLIDINAS COMO INHIBIPQjRES DE NEURAM INIDASAS Cam po técnico La presente invención se relaciona con nuevos compuestos , composiciones y métodos para la inhibición de neuraminidasas, en especial neuraminidasas de influenza. La invención también contempla una composición y los métodos para la prevención y el tratamiento de una infección de influenza, así como los procesos para elaborar dichos compuestos y los intermediarios sintéticos empleados en estos procesos.

Antecedentes de la invención Muchos de los microorganismos que causan enfermedades contienen una neuraminidasa (también conocida como sialidasa) que está involucrada en el proceso de replicación del microorganismo. En particular, los virus de los grupos de los ortomixovirus y paramixovirus contienen neuraminidasas. Las enfermedades asociadas con los paramixovirus incluyen las RSV (enfermedades relacionadas con virus del sincicio respiratorio) , neumonía y bronquiolitis (asociadas con el tipo paramixovirus 3) y laringotraqueobronquitis (asociada con el tipo paramixovirus 1 ). Algunos de los microorganismos causantes de enfermedades más importantes en el hombre y/o en animales que contienen neuramtnidasas ¡ncluyen Vibrio cholerae, Clostridium perfringens, Streptococcus pneumoniae, Arthrobacter sialophilus, virus de la influenza , virus de la parainfluenza, virus de paperas, virus de la enfermedad de Newcastle, el virus de la plaga aves, el virus de influenza de equinos y el virus Sendaí La mortalidad debida a la influenza constituye un problema serio en todo el mundo. La enfermedad es devastadora en seres humanos, mamíferos inferiores y algunas aves. Si bien existen vacunas que contienen virus de influenza atenuados, dichas vacunas solamente ofrecen protección inmunológica contra unas pocas cepas de influenza y son menos efectivas en poblaciones con otro tipo de compromiso inmunológico, tales como las poblaciones de niños de corta edad, ancianos y aquellos que padecen alguna enfermedad respiratoria crónica. La pérdida en la productividad debido al ausentismo por enfermedad provocada por una infección con el virus de influenza ha sido estimada en más de 1 billón por año. Existen dos cepas importantes de virus de la influenza (denominados A y B). Actualmente, solamente existen unos pocos productos farmacéuticos aprobados para el tratamiento de la influenza. Estos incluyen la amantadina y rimantadina, que solamente son activas contra la cepa A de los virus de influenza, y la ribavirina, que presenta una toxicidad limitante de la dosis. Los virus mutantes resistentes a la amantadina y rimantadina aparecen rápidamente durante el tratamiento con estos agentes. La neuraminidasa es una de dos importantes proteínas virales que protruyen de la envoltura del virus de la influenza Durante la liberación de la progenie del virus desde las células infectadas la neuraminidasa diva los residuos terminales de acido siálico de las glicoprotemas los glicolipidos y los oligosacapdos presentes en la superficie celular La inhibición de la actividad enzimatica neuraminidasa conduce a la agregación de la progenie del virus en la superficie Dichos virus son incapaces de infectar células nuevas y por consiguiente se retarda o bloquea la replicacion viral Los estudios cristalográficos con rayos X y las alineaciones de secuencias han mostrado que los residuos que toman contacto directamente con la porción de acido siálico del sustrato están conservados estrictamente en las neurammidasas de todas las cepas de influenza A y B Por lo tanto un compuesto que se una a la región de unión del acido siálico del sitio activo de la neuraminidasa bloqueara la replicacion de ambas cepas de virus de influenza A y B Los compuestos que son inhibidores de las neuraminidasas de la influenza serán de utilidad en la prevención de una infección de influenza y sera de utilidad en el tratamiento de una infección de influenza En las siguientes referencias se describen derivados del acido neuraminico con la utilidad correspondiente mencionada después de cada referencia L Von Itzstein et al , Solicitud de Patente Europea N° EP539204 publicada el 28 de abril 1993 (agente antiviral) T Honda et al Solicitud de Patente Europea N° EP823 28 publicada el 1 1 de febrero, 1998 (inhibidor de sialidasa, tratamiento de influenza) , T Honda, et al , Solicitud de Patente I nternacional N° W098/ 06712, publicada el 19 de febrero, 1998 (inhibidor de sialidasa, remedio para la influenza) , L Von Itzstein, et al , Solicitud de Patente Internacional N° WO95/20583, publicada el 3 de agosto, 1995 (inhibidor de neurammidasa viral, tratamiento de influenza), P Smith , Solicitud de Patente Internacional N° WO95/18800, publicada el 13 de julio, 1995 (inhibidor de neuraminidasa viral) , P Colman , et al , Solicitud de Patente Internacional N° WO92/06691 , publicada el 30 de abril , 1992 (inhibidor de neuraminidasa viral), L Von Itzstein, et al , Patente de EE U U N° 5 648 379, depositada el 15 de julio, 1997 (tratamiento de influenza) , P Reece, et al , Solicitud de Patente Internacional N° W097/32214, publicada el 4 de septiembre, 1997 (se une al sitio activo de neuraminidasas del virus de la influenza), y P Reece, et al , Solicitud de Patente Internacional N° W098/21243, publicada el 23 de mayo, 1998 (agente anti-mfluenza) En las siguientes referencias se describen derivados del acido siálico con la utilidad correspondiente mencionada después de cada referencia Y Ohira, et al , Solicitud de Patente Internacional N° WO98/1 1083, publicada el 19 de marzo 1998 (agente antiviral), Y Ohira, Solicitud de Patente Europea N° EP882721 publicada el 9 de diciembre, 1998 (agente antiviral) , y B Glanzer, et al , Helvética Chimica Acta 74. 343-369 (1991 ) (inhibidor de la neuraminidasa de Vibrio cholerae) En las siguientes referencias se describen derivados de benceno, derivados de ciclohexano o derivados de ciclohexeno con la utilidad correspondiente mencionada después de cada referencia Y Babu, et al , Patente de EE U U N° 5 602 277, depositada el 1 1 de febrero, 1997 (inhibidores de neurammidasa) , M Luo, et al , Patente de EE U U N° 5 453 533, depositada el 26 de septiembre, 1995 (inhibidor de neuraminidasa de influenza, tratamiento de influenza), Y Babu , et al , Solicitud de Patente Internacional N° WO96/30329, publicada el 3 de octubre, 1996 (inhibidor de neuraminidasa, tratamiento de infección viral), N Bischofberger, et al , Patente de EE U U N° 5 763 483, depositada el 9 de junio, 1998 (inhibidor de neuraminidasa), y K Kent, et al , Solicitud de Patente Internacional N° 98/07685, publicada el 26 de febrero, 1998 (intermediarios para la preparación de inhibidores de neuraminidasa) , C Kim , et al , Solicitud de Patente Internacional N° W098/17647, publicada el 30 de abril, 1998, describe derivados de pipepdina que son de utilidad como inhibidores de neuramimdasas N Bischofberger, et al , Solicitud de Patente Internacional N° W096/26933 publicada el 6 de septiembre, 1996, describen diversos compuestos en anillo de 6 miembros sustituidos que son de utilidad como inhibidores de neuraminidasas Las siguientes referencias describen derivados de dihidropirano que son de utilidad como inhibidores de neuraminidasas virales: 5 D. Andrews , et al . , Solicitud de Patente I nternacional N°: WO97/06157, publicada el 20 de febrero, 1997; y P. Cherry, et al. , Solicitud de Patente Internacional N°: W096/36628, publicada el 21 de noviembre, 1996. C. Kim, et al . , Patente de EE. U U . N°: 5.512.596, depositada el 10 30 de abril, 1996, describe derivados aromáticos en anillos de 6 miembros que son de utilidad como inhibidores de neuraminidasas.

G. Diana, et al. , Solicitud de Patente Internacional N°: WO98/03487, publicada el 29 de enero, 1998, describen piridazinas sustituidas que son de utilidad para el tratamiento de influenza. 15 B. Horenstein, et al. , Solicitud de Patente Internacional N°: WO99/06369, publicada el 1 1 de febrero, 1999, describen derivados de piperazina que son de utilidad como inhibidores de neuraminidasas. Y. Babu, et al. , Solicitud de Patente Internacional N°: 20 W?97/47194, publicada el 18 de diciembre, 1997, describen ciclopentanos sustituidos que son de utilidad como inhibidores de neuraminidasas y en los tratamientos para influenza. L Czollner, et al. , Helvética Chimica Acta 73_ 1338-1358 (1990) describen análogos de pirrolidina del ácido neuramínico que son de 25 utilidad como inhibidores de síalidasas de Vibrio cholerae Las siguientes referencias describen análogos de siastatina B que son de utilidad como inhibidores de neuraminidasas: Y. Nishimura, et al . , Natural Product Letters 1 39- 4 (1992); y Y. Nishimura, et al. , Natural Product Letters 1 33-38 (1992). C. Penn , Solicitud de Patente del Reino Unido N°: G B2292081 , publicada el 14 de febrero, 1996, describen el uso de un inhibidor de neuraminidasa en combinación con una vacuna contra influenza.

Uno de los objetivos de la invención es proporcionar compuestos que inhiben las neuraminidasas de microorganismos causantes de enfermedades; en especial, neuraminidasas virales; y, más especialmente, neuraminidasas de la influenza. U n objetivo de la invención también consiste en proporcionar compuestos que inhiben las neuraminidasas de las cepas A y B de la influenza. Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una profilaxis para una infección por influenza en seres humanos y otros mamíferos. Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un tratamiento para una infección por influenza en seres humanos y otros mamíferos. Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar compuestos que exhiben actividad con el virus de influenza A y el virus de influenza B inhibiendo las neuraminidasas de influenza cuando dichos compuestos son administrados por vía oral . Otro objetivo de la invención consiste en proporcionar un compuesto que pueda ser transportado de forma efectiva desde el plasma hacia el fluido broncoalveolar de los pulmones de seres humanos y otros mamíferos con el fin de bloquear la replicación del virus de la influenza en dicho tejido.

Descripción de la invención La presente invención describe compuestos que poseen la Fórmula I: I o una sal, un éster o un profármaco aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde R1 se selecciona del grupo formado por (a) -C02H , (b) -CH2CO2H, (c) -SO3H , (d) -CH2SO3H , (e) -S02H , (f) -CH2SO2H , (g) -PO3H2, (h) -CH2P03H2, (i) - PO2H , 0) -CH2PO2H , (k) tetrazolilo, (I) -CH2-tetrazolilo, (m) -C(=?)-NH-S(0)2-R11 , (n) -CH2C(=0)-NH-S(0)2-R1 i , (o) -S02N(T-R11)R12 y (p) -CH2S02N(T-R, 1) R12 donde T se selecciona del grupo formado por (i) un enlace, (ii) -C(=0)-, (iii) -C( = ?)0-, (iv) -C(=?)S-, (v) -C(0)N R36, (vi) -C( = S)0- , (vii) -C(=S)S- y (viii) -C( = S) N R36- , R1 1 se selecciona del grupo formado por (i) C?-C?2-alquilo, (ii) C2-Ci2-alquen¡lo, (?ii) cicloalquilo, (iv) (cicloalquil)alquilo, (v) (cicloalquil)alquenilo, (vi) cicloalquenilo, (vii) (cicloalquenil)alquilo, (viii) (cicloalquenil)alquenilo, (ix) arilo, (x) (aril)alquilo , (xi) (aril)alquenilo, (xii) heterocíclico, (xiii) alquilo(heterocíciico) y (xiii) (xiv) alquenilo(heterocíclico) ; y R12 y R36 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) C?-C,2-alquilo, (iii) C2-C?2-alquenilo, (iv) cicloalquilo, (v) (cicloalquil)alquilo, (vi) (cicloalquil)alquenilo, (vii) cicloalquenilo, (viii) (cicloalquenil)alquilo, (ix) (cicloalquenil) alquenilo , (x) arilo, (xi) (aril)alquilo , (xii) (aril)alquenilo, (xiii) heterocíclico, (xiv) alquilo(heterocíclico) y (xv) alquenilo (heterocíclico); X se selecciona del grupo formado por (a) -C(=0)-N (R')-, (b) -N(R*)-C(=0)-, (c) -C(=S)-N (R , (d) -N(R')-C(=S)-, (e) -N(R')-S02-, y M -S?2-N(R")-, donde R' es hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior o ciclopropilo; R2 se selecciona del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) C?-C6-alquilo, (C) (d) C3-C6-cicloalquilo, (e) C5-C6-cicloalquenilo, (f) halo-C?-C6-alquilo y (g) halo-C?-Cß-alquenilo; o R2-X es donde Y' es -CH2-, -O-, -S- o -NH- e Y2 es -C(=0)- o -C(Raa)(Rb ) , donde Raa y Rbb se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C,-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1-tioletilo, 2-tioletilo, metoximetilo, N-metilaminometilo y metiltiometilo; R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) cicloalquilo, (c) cicloalquenilo, (d) heterocíclico, (e) arilo y (f) -Z-R14 donde Z es (i) -C(R37a) (R37b)-, (¡i) -C(R47) = C(R48)-, (iii) -C=C-, (iv) -C( = 0)-(v) -C(=S)-, (vi) -C(=N R15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a) (SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-0-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)- , (xii) -C(R37a)(R37b)-N(0)(R37c), (xiii) -C(R37a) (R37b)-N(OH)-, (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(?)-, (xvi) -C(R37a)(R37 )-S(?)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=0)-, (xviii) -C(R37a) (R37b)-C(=S)-, ( ix) -C(R37a)(R37b)-C(=NR15)-, (xx) -C(R37a)(?R37c)-C(=0)-, (xxi) -C(R37a)(SR37b)-C(=?)-, (xxii) -C(R37a)(OR37o)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C(=0)-C(R37a)(OR37c)-, (xxv) -C(=0)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C( = S)-C(R37a)(OR37c)-, (xxvii) -C( = S)- C(R37a) (SR37c)-, (xxviii) -C(R37a)(OR37c)-C(R37a)(?R370)-, (xxix) -C(R37a) (SR37c)-C(R37a)(0R37°)-, (xxx) -C(R37a)(0R37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=0)-C(=0)-, (xxxiii) -C(=S)-C(=S)-, (xxxiv) -C(=0)-?-, (xxxv) -C(=?)-S-, (xxxvi) -C(=S)-0-, (xxxvii) -C(=S)-S-, (xxxviii) -C( = 0)-N (R37a)- (xxxíx) -C(=S)-N(R37a)- , (xl) -C(R37a)(R37b)-C(=0)-N(R37")-, (xli) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xlii) -C(R37a)(R37b)-C(=0)-0-, (xliii) -C(R37a)(R37 )-C(=0)-S-, (xliv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-0-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = 0)-, (xlvii) -C(R37a)(R37 )-N(R37 )-C(=S)-, (xlviii) -C(R3 a)(R37b)-0-C(=0)-, (xlix) -C(R37a)(R3 b)-S-C(=0)-, (I) -C(R37a)(R37b)-0-C(=S)-, (li) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-, (Mi) C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = 0)-N (R37a)-, (liii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-N (R37a)-, (liv) -C(R37a)(R37b)-N (R37 )-C(=?)-0-, (Iv) C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = 0)-S-, (Ivi) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-0-, (Ivii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, (Iviii) -C(R37a)(R37b)-0-C(=?)-N(R37")- , (lix) -C(R37a)(R3 b)-S-C(=0)-N(R37a)-, (Ix) -C(R37a)(R37b)-?-C(=S)-N(R37a)-, (Ixi) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-N(R37a)-, (Ixíi) C(R37a)(R37b)-0-C(=0)-0-, (Ixiii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=0)-0-, (Ixív) -C(R37a)(R37b)-0-C(=0)-S-, (Ixv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=?)-S-, (Ixvi) -C(R37a)(R37b)-0-C(=S)-0-, (Ixvii) -C(R37a)(R37 )-S-C(=S)-0-, (Ixviii) -C(R37a)(R37b)-0-C(=S)-S-, (Ixix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S- o (Ixx) -C(R37a)(R37b)-C(R37a)(?R37c)-; R,4 es (i) hidrógeno, (ii) C?-Ci2-alquilo, (iii) haloalquilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alquilo tiol-sustituido, (vi) alquilo R37c-0- sustituido , (vil) alquilo R37c-S-sustituido , (vm) aminoalquilo, (ix) alquilo (R37o)N H-sustituido, (x) alquilo (R37a)(R37c)N-sustituido, (xi) alquilo R37aO-(0=)C-sustituido, (xii) alquilo R37a-S-(0 = )C-sustituido , (xiii) alquilo R37aO-(S=)C-sustituido, (xiv) alquilo R37a-S-(S=)C-sustituido, (xv) alquilo (R37aO)2-P( = ?)-sustituido, (xvi) cianoalquilo, (xvi) C2-Ci2-alquenilo, (xviii) haloalquenilo, (xix) C2-Ci2-alquinilo, (xx) cicloalquilo, (xxi) (cicloalquil)alquilo, (xxii) (cicloalquil)alquenilo, (xxiii) (cicloalquil)alquinilo, (xxiv) cicloalquenilo, (xxv) (cicloalquenil)alquilo, (xxvi) (cicloalquenil)alquenilo, (xxvii) (cicloalquenil)alquinilo, (xxviii) arilo, (xxix) (aril)alquilo, (xxx) (aril)alquenilo, (xxxi) (aril)alquinilo, (xxxii) heterocíclico, (xxxiii) alquilo(heterocíclico) , (xxxiv) alquenilo(heterocíclico) o (xxxv) (heterocíclico)alquinilo, con la condición que R14 es distinto de hidrógeno cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N(R37 )-C(=?)-0-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-?-, C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = 0)-0-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-S-, C(R37a)(R37 )-0-C(=0)-0-, -C(R37a)(R37b)-?-C(=S)-0-, -C(R37a)(R37")-S-C(=0)-0-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-?-, -C(R37a)(R37b)-0-C(=0)-S-, -C(R37a)(R37b)-0-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=0)-S o -C(R37a) R37b)-S-C(=S)-S-; R 37a R 7b R47 y R ß se se|eccj0n a n e n cada aparición , independientemente entre sí, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) C?-Ci2-alquilo, (iii) haloalquilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alcoxialquilo, (vi) C2-Ci2-alquenilo, (vii) haloalquenilo, (viii) C2-Ci2-alquin?lo, (ix) cicloalquilo, (x) (c?cloalqu?l)alqu?lo, (xi) (c?cloalqu?l)alquen?lo, (xn) (c?cloalqu?l)alqu?n?lo, (xiu) cicloalquenilo, (xiv) (c?cloalquen?l)alqu?lo, (xv) (c?cloalquen?l)alquen?lo, (xvi) (c?cloalquen?l)alqu?n?lo, (xvn) aplo, (xvni) (apl)alqu?lo, (xix) (ar?l)alquen?lo, (xx) (apl)alqu?n?lo, (xxi) heterocíclico, (xxn) alqu?lo(heterocícl?co), (xxm) alquen?lo(heterocícl?co) y (xxiv) alqu?n?lo(heterocícl?co), R37c se selec grupo formado por (i) hidrógeno, (n) C?-C12-alqu?lo, (ni) haloalquilo, (iv) C2-C12-alquenilo, (v) haloalquenilo, (vi) C2-C12-alqu?n?lo, (vn) cicloalquilo, (vi n) (c?cloalqu?l)alqu?lo, (ix) (c?cloalqu?l)alquen?lo, (x) (c?cloalqu?l)alqu?n?lo, (xi) cicloalquenilo, (xn) (c?cloalquen?l)alqu?lo, (XIII) (c?cloalquen?l)alquen?lo, (xiv) (c?cloalquen?l)alqu?n?lo, (xv) aplo, (xvi) (ar?l)alqu?lo, (xvn) (apl)alquen?lo, (xvni) (apl)alqu?n?lo, (xix) heterocichco, (xx) alqu?lo(heteroc?cl?co), (xxi) alquen?lo(heterocícl?co) , (xxii) alqu?n?lo(heterocícl?co), (xxin) -C(=?)-R14, (xxiv) -C(=S)-R, (xxv) -S(0)2-R14 y (xxvi) hidroxialquilo, o cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, entonces cuando N(R37c) y R14 se toman juntos constituyen un grupo azida, o cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N (0)(R37c)-, entonces cuando N(0)(R37c) y R14 se toman juntos constituyen un anillo heterocíclico de 3-7 miembros N-oxidado que posee por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo N-oxidado, o cuando Z es -C(R37a)(OR3 c)-, -C(R37a)(SR37c)- o -C(R37a) (N(R37b)(R37c))-, entonces R37a, R14 y los átomos de carbono a los cuales están unidos cuando se toman juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o ciclohexenilo; R15 se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) amino, (¡v) C?-C? -alquilo, (v) haloalquilo, (vi) C2-C 2-alquenilo, (vii) haloalquenilo, (viii) cicloalquilo, (ix) (cicloalquil)alquilo, (x) (cicloalquil)alquenilo, (xi) cicloalquenilo, (xii) (cicloalquenil)alquilo, (xiii) (cicloalquenil)alquenilo, (xiv) arilo, (xv) (aril)alquilo , (xvi) (aril)alquenilo, (xvii) heterocíclico, (xviii) alquilo(heterocíclico) y (xix) alquenilo(heterocíclico) , o R3 y R4 tomados juntos, con el átomo al cual están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico que posee de 3 a 8 átomos en el anillo, Rs se selecciona del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) -CH(R3S)2, (c) -O-R40, (d) Cz-C-alquinilo, (e) ciclopropilo, ciclobutilo, (g) -C(=Q1)-R17 y (h) -N(R19)2 donde Q1 es O, S o N(R18); R17 y R18 se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo formado por hidrógeno, metilo y etilo; R19, R38 y R40 se seleccionan independientemente, en cada aparición , del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) C?-C1 -alquilo, (iii) haloalquilo, (iv) C2-C12-alquenilo, (v) haloalquenilo, (vi) cicloalquilo, (vii) (cicloalquil)alquilo, (viii) (cicloalquil)alquenilo, (ix) cicloalquenilo, (x) (cicloalquenil)alquilo, (xi) (cicloalquenil)alquenilo , (xii) arilo, (xiii) (aril)alquilo, (xiv) (apl)alquenilo, (xv) heterocíclico, (XVI) alquilo(heterocíclico) y (xvü) alquenilo(heterocíclico) ; Y se selecciona del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) d-Cs-alquilo, (c) C?-C -haloalquilo, (d) C2-C3-alquenilo , (e) C2-C5-haloalquenilo, (f) C2-C5-alquinilo , (g) C3-C5-cicloalquilo, (h) C3-C5-cicloalquil-C?-a-C3-alquilo, (i) C5-cicloalquenilo, (j) C3-cicloalquenil-C?-a-C3-alquilo, (k) C5-cicloalquenil-C2-a-C3-alquenilo, (I) -(CHR39)„OR20, (m) -CH (OR20)-CH2(OR20), (n) -(CHR39)„SR21, (o) -(CHR39)„CN, (p) -(CHR39)N3, (q) fenilo, (r) fenilo halo-sustituido, (s) -(CH R39)„C(=Q2)R22, (t) -(CHR39)„N( = Q3), (u) -N(0)=CHCH3, (v) -(CHR39)nNR23R24, (w) halo y (x) un anillo heterocíclico que posee de 3 a 6 átomos en el anillo; donde el valor de n es 0, 1 ó 2; Q2 es O, S, NR25 o CH R26; y Q3 es NR41 o CHR42; en cada aparición R20 es independientemente (i) hidrógeno, (¡i) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) C?-C3-haloalquilo, (vii) vinilo, (viii) propenilo, (¡x) isopropenilo, (x) alilo, (xi) C2-C3-haloalquenilo, (xii) amino, (xiii) -N HCH3, (xiv) -N (CH3)2, (xv) -N HCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 o (xviii) -N(=CH2); R21 Es (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) C?-C3-haloalquilo, (vii) vinilo, (viii) propenilo, (ix) isopropenilo, (x) alilo o (xi) C2-C3-haloalquenilo; R22 es (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo , (v) isopropilo , (vi) hidroxi, (vn) tiol, (vin) etoxi , (ix) etoxi, (x) n-propoxi , (xi) isopropoxi, (xn) ciclopropiloxi, (xin) metiltio, (xiv) etiltio, (xv) n-propiltio, (xvi) isopropiltio, (xvii) ciclopropiltio, (XVIII) vinilo, (xix) propenilo, (xx) isopropenilo, (xxi) ahlo, (xxu) -N(R28a)(R28b), (xxm) -CH2R29, (xxiv) aminometilo, (xxv) hidroximetilo, (xxvi) tiolmetilo, (XXVII) -N H N H2, (XXVIII) -N (CH3)N H2 o (xxix) -NH N H(CH3) , R23 y R39 son, independientemente entre si, hidrogeno o metilo, R4 y R42 son , independientemente entre sí, hidrogeno, metilo o etilo, R24 se selecciona del grupo formado por (1) hidrogeno, (11) C,-C4-alqu?lo, (111) C2-C4-alquen?lo, (iv) C2-C4-alqumilo, (v) ciclopropilo, (vi) -C(=Q")-R30, (v) -OR31 y (vi) -N(R3 )2, donde Q4 es O, S o N(R33), R25 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN o -N02, El grupo R26 es hidrogeno, metilo o etilo, R28a es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -N HCH3, -N (CH3)2, metoxi , etoxi o -CN, R28b es hidrógeno, metilo o etilo, o bien, R2ßa, R28b y el nitrógeno al cual están unidos, tomados juntos representan azetidinilo, el grupo R29 es hidrógeno, hidroxi, tiol, metilo, etilo, amino, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metilamino o etilamino, ei grupo R30 es hidrógeno, metilo, etilo, -OR34, -SR34, -N(R35)2, -NHOH, -NHNH2, -N(CH3)NH2 o -N(CH2CH3)NH2, los sustituyentes R31 y R32 en cada aparición, son, independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo; el grupo R33 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN o -N02; el grupo R34 es metilo o etilo; el grupo R35 es, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo; con la condición que cuando Q2 es CH R26 entonces R22 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CH3, -C2H5, -C3H7, -0CH3, -SCH3, -O-C2H5 y -S-C2H5, y con la condición que cuando R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno, entonces Y es distinto de hidrógeno; R6 y R7 se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) C?-C? -alqu?lo, (c) C2-C12-alquenilo, (d) cicloalquilo, (e) (cicloalquil)alquilo, (f) (cicloalquil)alquenilo, (g) cicloalquenilo, (h) (cicloalquenil)alquilo, (i) (cicloalquenil)alquenilo, (j) arilo, (k) (aril)alquilo, (I) (aril)alquenilo , (m) heterocíclico, (n) alquilo(heterocíclico) y (o) alquenilo(heterocíclico); y R8, R9 y R10 se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) C,-C6-alquilo, (C) C2-C6-alquenilo, (d) C3-C6-cicloalquilo, (e) C3-C6-cicloalquenilo, y (f) flúor, con la condición de que la cantidad total de átomos, distintos de hidrógeno, en cada uno de R8, R9 y R10, es de 6 átomos o menos. Los compuestos preferidos de la invención son compuestos que presentan la estereoquímica relativa representada en la Fórmula II: II o una sal , un éster o un profármaco aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde R1 , R2 R3 , R4 , R 5 , R6 , R7 , R8, R9, R10, X e Y son como se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales. Otros compuestos preferidos de la invención son compuestos que poseen la estereoquímica relativa representada en la Fórmula lll: lll o una sal, un éster o un profármaco aceptable para uso farmacéutico de los mismos, donde R1 , R2 R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y son como se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales . Otros compuestos preferidos de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal , un éster o un profármaco de los mismos, donde R1 es como se definió anteriormente; -X-R2 es R2-C(=0)-N H-, R2-N H-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-N H-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior, halo C?-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C2-C3-alquenilo o -X-R2 es donde Y1 es -CH2-, -O- , -S- o -N H- e Y2 es -C(=0)- o -C(Raa)(Rb°)-, donde Raa y Rbb se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1 -tioletilo, 2-tioletilo, metoximetilo, N-metilaminometilo y metiltiometilo; R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14, donde Z y R14 son como se definieron anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior: R6 y R7 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor o alquilo inferior; ?3í?, ...jx.

R es hidrógeno, flúor o alquilo inferior; e Y es C2-C5-alquen¡lo, C2-C5-haloalquen?lo, -C( = Q2)R22, -N(=Q3), -N (0) = CHCH3, -NR 3R24 o un anillo heterocíclico que posee de 3 a 6 átomos en el anillo, donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 son como se definieron anteriormente. Los compuestos más preferidos de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal, un éster o un profármaco de los mismos, donde R1 es como se definió anteriormente: -X-R2 es R2-C(=0)-NH-, R2-NH-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-NH-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior, halo C?-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C2-C3-alquenilo o -X-R2 es donde Y1 es -CH2- e Y2 es -C(=?)- o -C(Raa)(Rbb) , donde Raa y R b se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietil y 2-hidroxietilo; R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno , heterociclico y -Z-R14, donde Z y R14 son como se definieron anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior, R6 y R7 son , independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior, e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo, -C(=Q2)R22, -N (=Q3), -N(0) = CHCH3 o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles , donde R22, Q2 y Q3 son como se definieron anteriormente. Los compuestos aún más preferidos de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal, un éster o un profármaco de los mismos, donde R es como se definió anteriormente; -X-R2 es R2-C(=0)-N H-, R -N H-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-NH-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior, halo C,-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C?-C3-alquenílo o -X-R2 es donde Y1 es -CH2- e Y2 es -C( = ?)- o -C(Raa) (R b), donde Raa y Rbb se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2-hidroxietilo; R3 y R4 se seleccionan , independientemente entre sí, entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14, donde Z y R14 son como se definieron anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son , independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; Ra y R9 son , independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico con 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Los compuestos más preferidos aún de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal , un éster o un profármaco de los mismos donde R es -C02H-, -X-R2 es R2-C(=?)- N H- , R2-N H-C(=0)-, R2-NH-S02- o R -S02-N H-, donde R2 es C,-C3-alquilo inferior o halo-C?-C3-alquilo inferior, R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14, donde Z y R14 son como se definieron anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R 0 es hidrógeno o alquilo inferior; e Y es C2-C5-alquenito, C?-Cs-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Los compuestos aún más preferidos de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal , un éster o un profármaco de los mismos, donde R1 es -C?2H; -X-R2 es R2-C(=0)-N H-, R2-N H-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-NH-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior o halo-C?-C3-alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es heterocíclico o -Z-R14, donde Z y R 4 son como se definieron anteriormente; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R 0 es hidrógeno; e Y es C2-C -alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Otros compuestos aún más preferidos de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal, un éster o un profármaco de los mismos, donde R1 es -C?2H; -X-R2 es R2-C( = 0)-N H-, R -N H-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S?2- N H-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior o halo C?-C3-alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo, (b) cicloalquilo, (d) cicloalquilalquilo, (e) alquenilo, (f) alquinilo, (g) -C(=0)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 o (i) -C(R37a) (R37°)-N(0)(R37o) R14, donde R 4 es (i) alquilo, (ii) cicloalquilo, (ni) cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo, (vii) arito, (viii) arilalquilo, (ix) heterocíclico, (x) alquilo(heterocíclico) , (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(0=) C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(=0)-sustituido; 37a y R 37b s e se|ecc¡o n a n independientemente entre sí, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Los compuestos más preferidos aún de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal , un éster o un profármaco de los mismos, donde R1 es -C02H; -X-R2 es R2-C(=?)-N H-, R -NH-C( = 0)-, R2-N H-S02- o R2-S02- NH-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior o halo C,-C3-alquilo inferior; R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) - C(R3Ta)(OR37o)-R14, donde R14 es (i) alquilo, (h) cicloalquilo, (iii) cicloalquilalquilo , (iv) alquen ilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo, (vii) arilo, (viii) arilalquilo, (ix) heterocíclico, (x) alqu?lo(heterocíclico) , (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(0 = )C-sustituido o (xv) alquilo (R37a?)2-P(=?)-sustituido; 37a y R37b se se|ec ¡onan independientemente entre sí, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) C?-C3-alquilo inferior o (iii) alilo; R5 es hidrógeno; R8 y R7 son hidrógeno; Rs y R9 son hidrógeno R10 es hidrógeno; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Otros compuestos muy preferidos de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal, un éster o un profármaco de los mismos, donde R es -C?2H , -X-R2 es R2-C(=?)-NH- o R2-S02-NH-, donde R2 es d-C3-alquilo inferior o halo C?-C3-alquilo inferior; R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) -C(R37a)(OR37c)-R 14 donde R14 es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo inferior, (iii) alquilo inferior hidroxi-sustituido o (iv) alquilo inferior alcoxi-sustituido; R37a es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; y R370 es (i) hidrógeno, (ii) C?-C3-alquilo inferior o (iii) alilo; Rs es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R 0 es hidrógeno; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anil lo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Otros compuestos muy preferidos de la invención son compuestos de Fórmula I o II o lll o una sal , un éster o un profármaco de los mismos, donde R1 es -C02H ; -X-R2 es R2-C(=0)-N H- o R2-S?2-NH-, donde R2 es C,-C3-alquilo inferior o halo C?-C3-alquilo inferior: R4 es hidrógeno y R3 es -C(R37a)(OR37c)-R14, donde R14 es alquilo inferior o alquenilo inferior; R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior; y R37c es hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior o alilo ; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R es hidrógeno; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Los sustituyentes R1 preferidos incluyen -C02H o esteres o profármacos de los mismos. Los esteres preferidos incluyen esteres de C2-C6-alquilo inferior o bencilésteres sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes R1 preferidos también incluyen -S(0)2N HC(=0) R1 1 , donde R1 es como se definió anteriormente. Los sustituyentes R1 más preferidos incluyen -C02H o esteres o profármacos de los mismos. Los esteres más preferidos incluyen esteres de C2-C6-alquilo inferior o bencilésteres sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes -X-R2 preferidos incluyen R2-C(=0)-N H-, R2-NH-C(=0)-, R2-N H-S0 - o R -S02-N H-, donde R2 es d-C3-alquilo Inferior, halo d-d-alquilo inferior, d-d-alquenilo o halo C2-C3-alquenilo o -X-R2 es: donde Y1 es -CH2-, -O-, -S- o -N H- e Y2 es -C(=0)- o -C(Raa)(Rbb)-, donde R" y Rbb se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, d-d-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo , 2-hidroxietilo , aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1 -tioletilo, 2-tioletilo , metoximetilo, N-metilaminometilo y metiltiometilo. Los sustituyentes -X-R2 más preferidos incluyen R2-C(=0)-N H-, R2-N H-C(=0)-, R -N H-S02- o R2-S02-N H-, donde R2 es d-C3-alquilo inferior, halo C?-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C2-C3-alquenilo o -X-R2 es donde Y1 es -CH2- y Y2 es -C(=?)- o -C(Raa)(Rbb)-, donde Raa y Rbb se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2-hidroxietilo. Los sustituyentes -X-R2 aún más preferidos incluyen R -C(=0)-N H-, R2-N H-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-NH-, donde R2 es C,-C3-alquilo inferior, halo C?-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C2-C3-alquenilo. Los sustituyentes -X-R2 aún más preferidos incluyen R2-C(=0)-N H-, R -NH-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-NH-, donde R2 es C,-C3-alquilo inferior o halo-C?-C3-alquilo inferior. Los sustituyentes -X-R2 más preferidos aún incluyen R2-C( = 0)-N H-, R2-N H-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-NH-, donde R2 es d-C2-alquilo inferior o halo Ci-d-alquilo inferior y, en especial, CH3- C(=0)-N H-, CF3-C(=0)-N H-, CH3-SO2-NH-0 CF3-S?2-NH-. Los sustituyentes R3 y R4 preferidos se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno , heterocíclico y -Z-R14 donde Z y R14 se definen con la descripción más amplia detallada anteriormente en este documento y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno. Con mayor preferencia, el sustituyente R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 incluye heterocíclico o -Z-R14, donde Z y R 4 se definen con la descripción más amplia detallada anteriormente en este documento. Con mayor preferencia aún , el sustituyente R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 incluye (a) heterocíclico, (b) alquilo, (c) cicloalquilo, (d) cicloalquílalquilo, (e) alquenilo, (f) alquinilo, (g) -C(=?)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 o (i) -C(R37a)(R37 )-N(0)(R37c) R14, donde R14 es (i) alquilo, (ii) cicloalquilo, (iii) cicloalquilaiquiio, (iv) alquenilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo, (vii) arilo, (víii) arilalquilo, (ix) heterocícllco, (x) alquilo(heterocíclico) , (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xüi) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37 ?)-(0=)C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(=?)-sustituido; R37a y R37_ se se|eccionan, independientemente entre si, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior. Con mayor preferencia aún, el sustituyente R4 es hidrógeno y R3 incluye (a) heterocíclico , (b) alquilo o (c) -C(R37a)(OR37o)-R14 donde R 14 es (i) alquilo , (n) cicloalquilo, (ni) cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo, (vn) aplo, {vi u) aplalquilo, (ix) heterocíclico, (x) alqu?lo(heteroc?cl?co) , (xi) hidroxialquilo, (xu) alcoxialquilo, (XIII) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(0=)C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(=0)-sust?tu?do, R37a y R37b g grupo formado por (i) hidrógeno, (n) alquilo inferior y (ni) alquenilo inferior, y R37c es (i) hidrógeno, (n) C?-C3 alquilo inferior o (ui) aillo Además, con gran preferencia, el sustituyente R4 es hidrógeno y R3 incluye (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) -C(R37a)(OR37,:)-R14 donde R14 es (i) alquilo inferior, (II) alquenilo inferior, (ni) alquilo inferior hidroxi-sustituido o (iv) alquilo inferior alcoxi-sustituido, R37a es (i) hidrógeno, (n) alquilo inferior o (ni) alquenilo inferior, y R37c es (i) hidrógeno, (n) C?-C3 alquilo inferior o (MI) aillo Además, con mayor preferencia, el sustituyeme R4 es geno y R3 incluye -C inferior o alquenilo inferior, es hidrogeno, d-d-alquilo inferior aillo y, especialmente, donde R37c es hidrógeno o metilo. Los sustituyentes R5 preferidos ¡ncluyen hidrógeno o alquilo inferior. Con mayor preferencia, R5 es hidrógeno. Los sustituyentes R6 y R7 preferidos incluyen, independientemente entre si, hidrógeno y alquilo inferior. Con mayor preferencia , R6 y R7 son hidrógeno. Los sustituyentes R8, R9 y R10 preferidos incluyen, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor y alquilo inferior. Con mayor preferencia, R8, R9 y R10 son hidrógeno. El sustituyente Y preferido incluye d-Cs-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo, -C( = Q2)R22, -N(=Q3), -N(0) = CHCH3, -NR23R24 o un anillo heterocíclico que posee de 3 a 6 átomos en el anillo, donde El sustituyente Y más preferido incluye d-Cs-alquenilo, C2-C5 haloalquenilo, -C(=Q2) R22, -N(=Q3), -N(0)=CHCH3 o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles, donde R22, Q2 y Q3 son como se definieron anteriormente . El sustituyente Y aún más preferido incluye d-Cs-alquenilo, d-Cs-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles. Los sustituyentes alquenilo y haloalquenilo Y representativos incluyen: -CH = CH2, -CH = CHF, -CH = CH-CH3, -CH = CH-CF3, -CH = CHCI , -CH = CHBr, -CH = CF2, -CH = CF(CH3), -CH=CF(CF3), -CH = CFCI, -CH = CFBr, -CH = C(CH3)2, -CH = C(CH3)(CF3) , -CH=CCI(CH3) , -CH = CBr(CH3), -CH = C(CF3)2, -CH = CCI(CF3), -CH = CBr(CF3), -CH = CCI2, -CH = CCIBr, -CF = CH2, -CF = CHF, -CF = CH-CH3, -CF = CH-CF3, -CF = CHCI, -CF=CHBr, -CF = CF2, -CF = CF(CH3), -CF = CF(CF3), -CF=CFCI, -CF = CFBr, -CF = C(CH3) , -CF = C(CH3)(CF3), -CF = CCI(CH3), -CF = CBr(CH3), -CF=C(CF3)2, -CF = CCI(CF3), -CF = CBr(CF3), -CF = CCI2, -CF = CCIBr, -C(CH3) = CH2, -C(CH3) = CHF, -C(CH3) = CH-CH3, -C(CH3) = CH-CF3, -C(CH3) = CHCI, -C(CH3) = CHBr,-C(CH3)=CF2,-(CH3) = CF(CH3), -C(CH3)=CF(CF3), -C(CH3)=CFCI, -C(CH3) = CFBr, -C(CH3) = C(CH3)2, -C(CH3) = C(CH3)(CF3), -C(CH3) = CCI(CH3), -C(CH3) = CBr(CH3), -C(CH3)=C(CF3)2, -C(CH3) = CCI(CF3), -C(CH3)= CBr(CF3), -C(CH3) = CCI2, -C(CH3) = CCIBr, -C(CF3) = CH2, -C(CF3) = CHF, -C(CF3) = CH-CH3, -C(CF3) = CH-CF3, -C(CF3)=CHCI, -C(CF3)=CHBr, -C(CF3) = CF2, -C(CF3) = CF(CH3), -C(CF3) = CF(CF3), -C(CF3) = CFCI, -C(CF3) = CFBr, -C(CF3) = C(CH3)2, -C(CF3) = C(CH3)(CF3), -C(CF3) = CCI(CH3), -C(CF3) = CBr(CH3), -C(CF3) = C(CF3)2, -C(CF3) = CCI(CF3), -C(CF3) = CBr (CF3), -C(CF3) = CCI2, -C(CF3) = CCIBr, -CCI = CH2, -CCI=CHF, -CCI = CH-CH3, -CCI = CH-CF3, -CCI = CHCI, -CCI = CHBr, -CCI = CF2, -CCI = CF (CH3), -CCI = CF(CF3), -CCI = CFCI, -CCI = CFBr, -CCI = C(CH3)2, -CCI = C(CH3)(CF3), -CCI = CCI(CH3), -CCI = CBr(CH3), -CCI = C(CF3)2, -CCN CCI(CF3), -CCI=CBr(CF3), -CCI = CCI2, -CCI = CCIBr, -CH = CH-CH2CH3, -CH = CF-CH2CH3, -CF = CH-CH2CH3, -CF = CF-CH2CH3, -CH = C(CH3) (CH2CH3), -CF=C(CH3)(CH2CH3), -CH = CCI(CH2CH3), -CF=CCI (CH2CH3), -C(CH3) = CH-CH2CH3, -C(CH3) = CF-CH2CH3, -CCI=CH-CH2CH3, -CCI = CF-CH2CH3, -C(CH2CH3) = CH2, -C(CH2CH3) = CHF, -C (CH2CH3) = CF2, -C(CH2CH3) = CH-CH3, -C(CH2CH3) = CF-CH3, -C (CH2CH3)=CH-CI , -C(CH2CH3) = CFCI Los sustituyentes Y representativos que son anillos heterociclicos con 5 átomos en el anillo y que también contienen uno o dos enlaces dobles incluyen furanilo, dihidrofuranilo, didehidrodioxolanilo, ditiolilo, imidazolilo, imidazolinilo, isotiazolilo, isotiazohnilo, isoxazohlo, isoxazolinilo , oxadiazolilo, oxadiazohnilo, oxatiolilo, oxazohlo, oxazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirrolilo, dihidropirrolilo, tetrazolilo, tetrazolinilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiendo, dihidrotienilo, tpazolilo, triazolinilo Los sustituyentes Y más preferidos incluyen cis-propenilo, trans-propenilo, isobutenilo, c?s-2-clorov?n?lo, vinilo, 2,2-difluorovinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo , isoxazolilo Los sustituyentes Y más preferidos aun incluyen cis-propenilo, c?s-2-clorov?n?lo, vinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazohlo, isoxazolilo, tiazolilo , isoxazolilo Los compuestos preferidos de la invención incluyen compuestos seleccionados del grupo formado por Acido (±)-(2R,3S, 5R, rR)-2-(1 -acetam?do-2-et?l-2-h?drox?)but?l- 3-(c?s-propen-1 -?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S, 5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetam?do-2-h?drox?-2-met?l) pent?l-3-(c?s-propen-1 -?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2 R,3S, 5R , 1 'R,2'S)-2-(1 -acetam?do-2-et?l-2-h?drox?) pent? l-3-(c?s-propen-1 -?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-ácido carboxílico, sal trifluoroacética; Ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dihidrox¡) prop il-3-(cis- pro pen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co; (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 -aceta mido-2-etil)bu til-3- (cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilato, sal de amonio; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2,3-dimetoxi) propil-3-(bi-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-vinil) etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-etil)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N-metilamin-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N-metilamin-N-óxido))etil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico; Ácido (±)-(2R,3R,5R,1"R,2"S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(p ¡razo l-3-il)-pi rrol idi n-5-ca rboxí I ico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R 2'R)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-2-al?lo) et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-met?l)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-4-v?n?l) but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-c?ano) prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))met?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2 R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1 -aceta m id o-2, 3-d imetoxi) prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?met?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-etox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-d?met?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-etox?-3-v?n?l) prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1"R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-2-(propen-2-?l))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co •e ..rae Acido (±)-(2R 3S.5R 1 'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)hex?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R 3S,5R,1 S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)pent?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?et?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (+)-(2R,3S,5R,1"R,2'R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2-metox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)pent?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1"S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(c?s-2-cloro-v?n-1-?l)-p?rrohd?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?!)but?!-3-p?razol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,rS,3'R)-2-(1-acetam?do-3-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3R,5R 1 'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(t?azol- •4-i l)-p¡ rrol id ¡n-5-ca rboxí Meo; Ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-3- etil)butil-3-(tiazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxilico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2,2-difluoro-vin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-pirazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (isoxazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3- (¡soxazol-5-il)-pirrolidin-5-carboxíl?co; Ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol- 2-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3R,5R,1,S)-2-(1-acetamido-3-metil)but?l-3- (imidazol-4-il)-pirrolidin-5-carboxílico; y Ácido (+)-(2S,3R,5R,rS)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-amin-pirrolidin-5-carboxílíco; o una sal, un éster o un profármaco aceptable para uso farmacéutico de los mismos. Los compuestos más preferidos de la invención incluyen compuestos seleccionados del grupo formado por: Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R 2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-2-met?l) pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l-2-h?drox?) pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)pent?l-3- (c?s-propen-1-?l)-??rrol?d?n-5-carboxíl?co, sal tpfluoroacética, Ácido (±)-(2R,3R,5R,1,R,2'R)-2-(1-acetam?do-2,3-d?h?drox?)prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-4-v?n?l) but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?lato, sal de amonio, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2,3-d?metox?) prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-2-v?n?l) et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-(N-?soprop?l-N-met?lam?n-N-óx?do))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-(N-et?l-N-met?lam?n-N-óx?do))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-2-(1-acetam?do-2-metox?)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam? o-2-metox?)pent?l-3- (c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3R 5R,1 'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-(p?razol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-2-al?lo) et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-met?l)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-4-v?n?l) but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-c?ano) prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))met?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2,3-d?metox?) prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?met?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R, 3S,5R,1"R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-etox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co. Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-d?met?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-etoxi-3-vinil)propil-3-(cis-propen-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-h¡droxi-2- (propen-2-il))etil-3-(cis-propen-1-il)-pírrolidin-5-carboxílico; y Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hexil-3- (cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico; o una sal, un éster o un profármaco aceptable para uso farmacéutico de los mismos. El término "grupo protector de ácidos", tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos utilizados para proteger grupos ácidos (por ejemplo, grupos -C02H, -SO3H, -S?2H, -P?3H2, -P02H y semejantes) contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Los grupos protectores de ácido utilizados comúnmente se describen en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Con mucha frecuencia, dichos grupos protectores de ácidos son esteres. Dichos esteres incluyen: alquilésteres, en especial esteres de alquilo inferior, incluyendo, pero sin limitaciones, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, ¡sobutil, t-butil, n-pentilésteres; y semejantes; arilalquilésteres incluyendo, pero sin limitaciones, bencil, fenetil, 3-fenilpropil, naftilmetilésteres y semejantes, donde la parte arilo del grupo arilalquilo está sustituida o no sustituida, como se definió anteriormente en este documento; sililésteres, en especial, (tp-alquilo ?nfepor)s?l?lésteres, (di-alquilo ?nfepor)(apl)s?l?lesteres y (alquilo ?nfer?or)(d?-ar?l)s?l?lesteres , incluyendo, pero sin limitaciones, tpmetilsilil , tnetilsilil , isopropildimetilsilil, t-butil i metil sitil , metildiisopropilsihl, metildi-t-butilsilil, tpisopropilsilil, metildif emlsilil , isopropildifenilsilil , butildifenilsihl, fenildnsopropilsililésteres y semejantes, y semejantes Los grupos protectores ácidos preferidos son esteres de alquilo inferior El término "grupo ácido carboxílico activado", tal como se utiliza en este documento, se refiere a haluros ácidos, tales como cloruros ácidos, y también se refiere a derivados de esteres activados, incluyendo, pero sin limitaciones , anhidruros derivados de ácido fórmico y acético, anhidruros depvados de haluros de alcoxicarbonilo, tal como cloruro de isobutiloxicarbonilo y semejantes, anhidruros derivados de la reacción de ácido carboxílico con N , N'-carbon?ldum?dazol y semejantes, esteres derivados de N-hidroxisuccinimida, esteres derivados de N-hidroxiftalimida, esteres derivados de N-hidroxibenzotpazol, esteres derivados de N-h?drox?-5-norbornen-2,3-d?carbox?m?da, esteres derivados de 2,4, 5-tpclorofenol, esteres derivados de p-nitrofenol, esteres derivados de fenol, esteres derivados de pentaclorofenol, esteres derivados de 8-hidroxiquinolina y semejantes El término "aciio", tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos que poseen la formula -C(=?)-R95, donde R95 es hidrógeno o un grupo alquilo Los grupos alquilo preferidos como R son grupos alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos acilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo , propionilo y semejantes. El término "acilamino", tal como se utiliza en este documento , se refiere a grupos que poseen la fórmula -N H R89, donde R89 es un grupo acilo. Los ejemplos representativos de acilamino incluyen acetilamino, propionilamino y semejantes. El término "alquenilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y que también contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo inferior" se refiere a radicales alquenilo de cadena lineal o ramificada, que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquenilo ¡ncluyen grupos tales como, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 2-metil-1 -propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo y semejantes. El término "alquenileno", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y que también contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenileno inferior" se refiere a un grupo divalente derivado de un grupo alqueno de cadena lineal o ramificada que posee de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquenileno ¡ncluyen grupos tales como, por ejemplo , - CH = CH-, -CH2CH = CH- , -C(CH3) = CH-, -CH2CH = CHCH2-, y semejantes. El término "alqueniloxi", tal como se utiliza en este documento , se refiere a grupos que poseen la fórmula -OR81 , donde R81 es un grupo alquenilo. El término "alcoxi", tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos que poseen la fórmula -OR99, donde R99 es un grupo alquilo. Los grupos R99 preferidos son grupos alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen grupos tales como, por ejemplo, metoxi, etoxi , ter-butoxi, y semejantes. El término "alcoxialcoxi", tal como se utiliza en este documento , se refiere a grupos que poseen la fórmula -0-R98-0-R97, donde R97 es alquilo inferior, definido anteriormente en este documento, y R96 es un grupo alquileno inferior. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen grupos tales como, por ejemplo, metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi y semejantes. El término "alcoxialquilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un radical alquilo al cual se une un grupo alcoxi, por ejemplo, metoximetilo, metoxilpropilo y semejantes. El término "alcoxicarbonilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos que poseen la fórmula, -C(=0)-R80, donde R80 es un grupo alcoxi. El término "alcoxicarbonilalquilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos que poseen la fórmula, -C(=0)-R79, un idos a la porción molecular relacionada por medio de un enlace alquileno, donde R79 es un grupo alcoxi.

Tal como se utiliza en este documento el termino "alquilo" se refiere a radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 12 átomos de carbono El termino "alquilo inferior" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, 1 -met?lbut?lo, 2 ,2-d?met?lbut?lo, 2-metilpentilo, 2 , 2-d?met?l-prop?lo, n-hexilo y semejantes Las cadenas hidrocarbonadas en los grupos alquilo, o la porción alquilo de un sustituyente que contiene alquilo, pueden estar interrumpidas optativamente por uno o dos heteroatomos o heterogrupos, seleccionados independientemente del grupo formado por oxigeno, -N(R27)- y azufre, donde R27, en cada aparición, es independientemente hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o aplalquilo y donde dos de dichos heteroatomos o heterogrupos están separados por al menos un átomo de carbono El término "alquilamino", tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos que poseen la formula -NHR91 , donde R91 es un grupo alquilo Los grupos R91 preferidos son grupos alquilo inferior Los ejemplos representativos de alquilamino incluyen metilamino, etilamino y semejantes El termino "alquileno", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo divalente derivado de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que posee de 1 a 15 carbonos . El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo divalente derivado de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena li neal o ramificada que posee de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquileno incluyen grupos tales como, por ejemplo, metilen(-CH2-) , 1 ,2-etilen(-CH2CH2.)- 1 , 1 -etilen (-CH(CH3)-) , 1 ,3-propilen(-CH2CH2CH2-), 2 ,2-dimetilpropilen(-CH2C (CH3)2CH2-) y semejantes. Las cadenas hidrocarbonadas en los grupos alquileno, o la porción alquileno de un sustituyente que contiene alquileno, pueden estar interrumpidas optativamente por uno o dos heteroátomos o heterogrupos seleccionados independientemente del grupo formado por oxígeno, -N(R27)- y azufre, donde R27, en cada aparición es independientemente hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo o arilalquilo y donde dos de dichos heteroátomos o heterogrupos están separados por al menos un átomo de carbono. El término "alquilsulfonilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a los grupos que poseen la fórmula , -SO2-R78, donde R78 es un grupo alquilo. Los grupos R78 preferidos son grupos alquilo inferior. El término "alquilsulfonilamino", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que posee la fórmula, -SO2-R77, unido a la porción molecular relacionada por medio de un enlace amino (-NH-), donde R77 es un grupo alquilo. Los grupos R77 preferidos son grupos alquilo inferior. El término "alquinilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y que también contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. El término "alquinilo inferior" se refiere a radicales alquinilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquinilo ¡ncluyen grupos tales como, por ejemplo, acetilenílo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 1 -butinilo y semejantes. El término "alquinileno", tal como se utiliza en este documento , se refiere a un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 15 átomos de carbono y que también contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. El término "alquinileno inferior" se refiere a un grupo divalente derivado de un g rupo alquinileno de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquinileno incluyen grupos tales como, por ejemplo, -C=C-, -CH2-CaC-, -C=C-CH2- , -CH(CH3)-CsC- y semejantes. El término "aminoalquilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un radical alquilo al cual se une un grupo amino (-N H2) . El término "arilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un sistema de anillo carbocíclico que posee 6-10 átomos en el anillo y uno o dos anillos aromáticos. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo , indenilo y semejantes Los grupos aplo puede estar sustituidos o no sustituidos con uno dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo inferior, halo, haloalquilo , haloalcoxi, hidroxi , oxo(=0) , hidroxialquilo, alqueniloxi , alcoxi , alcoxialcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, tioalcoxi , amino, alquilamino, alquilsulfonilo, dialquilamino, acilamino, arito no sustituido, aplalquilo no sustituido, aptalcoxi no sustituido, artloxi no sustituido, mercapto, ciano, nitro, carboxi, carboxaldeh ido, N H2C(=0)-, cicloalquilo, carboxialquilo, alquilsulfonilamino, heterociclos no sustituidos, alqu?lo(heteroc?cl?co) no sustituido, alcox?(heteroc?cl?co) no sustituido, ox?(heteroc?cl?co) no sustituido y -S03H Los sustituyentes aplo preferidos se seleccionan cada uno e independientemente del grupo formado por alquilo inferior, halo , haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alqueniloxi , alcoxi, alcoxialcoxi , tioalcoxi , amino, alquilamino, dialquilamino, alquilsulfonilo, acilamino, ciano y nitro Los ejemplos de aplo sustitu ido incluyen 3-clorofenilo, 3-fluorofen?lo, 4-clorofen?lo, 4-fluorofen?lo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluor-fen?lo, 4-met?lsulfon?lfen?lo y semejantes El término "(ar?l)alquen?lo" se refiere a un grupo alquenilo inferior que tiene unido al mismo un grupo aplo Los ejemplos representativos de grupos (ar?l)alquen?lo incluyen grupos tales como, por ejemplo femletilenilo, fenilpropenilo y semejantes El termino "(ar?l)alqu?lo' se refiere a un gru po alquilo inferior que tiene unido al mismo un grupo aplo Los ejemplos representativos de grupos (aril)alquilo incluyen grupos tales como, por ejemplo , bencilo y feniletilo. El término "arilalcoxi", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que posee la fórmula, -O-R76, donde R76 es un grupo arilalquilo. El término "(aril)alquinilo" se refiere a un grupo alquinileno que tiene unido al mismo un grupo arilo. Los ejemplos representativos de grupos (aril)alquinilo incluyen grupos tales como, por ejemplo fenilacetilenilo, fenilpropinilo y semejantes. El término "ariloxi", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que posee la fórmula, -O-R72, donde R72 es un grupo arilo. El término "carbamoílo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que posee la fórmula, -C(=0)-N H2. El término "carboxialquilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que posee la fórmula, -R84-COOH , donde R64 es un grupo alquileno inferior. El término "cianoalquilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un radical alquilo al cual se une un grupo ciano (-CN). El término "cicloalquenilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un sistema en anillo alifático que posee de 5 a 10 átomos de carbono y 1 ó 2 anillos que contienen por lo menos un doble enlace en la estructura del anillo. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo ¡ncluyen grupos tales como, por ejemplo, ciclohexeno, ciclopenten, norborneno y semejantes.

Los gru pos cicloalquenilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi, tioalcoxi, haloalquilo, mercapto, alquenilo inferior y alquilo inferior. Los sustituyentes preferidos se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, alquenilo inferior, haloalquilo, halo, hidroxi y alcoxi. El término "(cicloalquenil)alquenilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo cicloalquenilo unido a un radical alquenilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos (cicloalquenil)alquenllo incluyen grupos tales como, por ejemplo, ciclohexeniletileno, ciclopenteniletileno y semejantes. El término "(cicloalquenil)alquilo', tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo cicloalquenilo unido a un radical alquilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos (cicloalquenil)alquilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, ciclohexenilmetilo, ciclopentenilmetilo, ciclohexeniletilo, ciclopenteniletilo y semejantes. El término "(cicloalquenil)alquinilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo cicloalquenilo unido a un radical alquinilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos (cicloalquenil)alquinilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, ciclohexenilacetilenilo, ciclopentenilpropinilo y semejantes.

El termino "cicloalquilo" tal como se utiliza en este documento, se refiere a un sistema en anillo alifatico que posee de 3 a 10 átomos de carbono y 1 o 2 anillos Los grupos cicloalquilo representativos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornano, biciclo [2 2 2] octano y semejantes Los grupos cicloalquilo pueden estar sustituido o no con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi , halo, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, alcoxialcoxi , tioaicoxi haloalquilo, mercapto, alquenilo inferior y alquilo inferior Los sustituyentes preferidos se seleccionan independientemente entre alquilo inferior, alquenilo inferior, haloalquilo, halo, hidroxi y alcoxi El termino "(c?cloalqu?l)alqu?lo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquilo inferior Los ejemplos representativos de grupos (c?cloalqu?l)alqu?lo incluyen grupos tales como, por ejemplo, ciclohexilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentiletiio y semejantes El termino "(c?cloalqu?l)alquen?lo', tal como se utiliza en este documento , se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquenilo inferior Los ejemplos representativos de grupos (c?cloalqu?l)alquen?lo incluyen grupos tales como, por ejemplo, ciclohexiletileno, ciclopentiletileno y semejantes El termino "(c?cloalqu?l)alqu?n?lo' tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquinilo inferior. Los ejemplos representativos de grupos (cicloalquil)alquinilo incluyen grupos tales como, por ejemplo, ciclohexilacetilenilo, ciclopentilpropinilo y semejantes. El término "dialquilamino" , tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos que poseen la fórmula -N(R90)2, donde cada R90 es, independientemente, un grupo alquilo inferior. Los ejemplos representativos de dialquilamino incluyen dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-isopropílamino y semejantes. El término "halo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a F, Cl, Br o I . El término "haloalquenilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquenilo inferior en el cual uno o más átomos de hidrógeno está sustituido por un halógeno. Los ejemplos de grupos haloalquenilo incluyen 2-fluoroetileno, 1 -cloroetileno , 1 ,2-difluoroetileno, trifluoroetileno, 1 , 1 , 1 -trifluoro-2-propileno y semejantes. El término "haloalcoxi", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que posee la fórmula, -OR69, donde R69 es un grupo haloalquilo, definido anteriormente en este documento . Los ejemplos de haloalcoxi incluyen clorometoxi, fluorometoxi , diclorometoxi, trifluorometoxi y semejantes. El término "haloalquilo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo alquilo inferior en el cual uno o más átomos de hidrógeno ha sido sustituido por un halógeno incluyendo, pero sin limitaciones, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, fluorometilo, clorometilo, cloroetilo, 2,2-dicloroetilo , pentafluoroetilo y semejantes. El término "anillo heterocíclico" o "heterocíclico" o "heterociclo", tal como se utiliza en este documento, se refiere a cualquier anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno; un átomo de oxígeno; un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre; un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno; dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno; dos átomos de oxígeno en posiciones no adyacentes; un átomo de oxígeno y un átomo de azufre en posiciones no adyacentes; o dos átomos de azufre en posiciones no adyacentes. El anillo de 5 miembros tiene 0-2 enlaces dobles y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 enlaces dobles. Los heteroátomos de nitrógeno pueden estar optativamente cuaternizados. El término "heterocíclico" también incluye grupos bicíclicos en los cuales cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores está fusionado a un anillo bencénico o un anillo de ciciohexano u otro anillo heterocíclico, tal como, por ejemplo, indolilo, dihidroindolilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, decahidroquinolilo, decahidroisoquinolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo o benzotienilo y semejantes. Los grupos heterocíclicos incluyen, pero sin limitaciones, grupos tales como, por ejemplo, azipdinilo, azetidinilo , epoxido, oxetanilo, tietanilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo , pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo , imidazolidinilo, pipdilo, tetrahidropipdilo, pipepdinilo, homopipepdinilo, pirazinilo, piperazinilo, pipmidinilo, pipdazimlo , oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidmilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzotiazohlo, benzoxazolilo, oxetanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranoílo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tienilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, tpazolilo, tpazolinilo, tetrazolilo, tetrazolinilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxad?azol?lo, ,2,4-oxad?azol?lo, 1 ,3,4-oxad?azol?lo, 1 ,2, 5-oxad?azol?lo, oxadiazolinilo, 1 ,2, 3-t?ad?azol?lo, 1 , 2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-t?ad?azol?lo, 1 ,2,5-t?ad?azol?lo, tiadiazolinilo, 1 ,3-ditiolinilo, 1 , 2-d?t?ol?lo, 1 ,3-d?t?ol?lo, 1 , 3-d?oxol?n?lo, didehidrodioxolanilo, 1 ,3-oxat?ol?n?lo, oxatiolilo, pipmidilo, benzotienilo y semejantes Los grupos heterocíclicos también incluyen compuestos de fórmula donde X* es -CH2 o -O- e Y* es -C(O)- o [-C(R92)2-],, donde R92 es hidrógeno o d-d-alquilo , donde el valor de v es 1 , 2 o 3, como 1 , 3-benzod?oxol?lo, 1 ,4-benzod?oxan?lo y semejantes Los grupos heterocíclicos también incluyen anillos bicíclicos, como quinuclidinilo y semejantes . Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos o no con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, tioalcoxi, amino, alquilamino, dialquílamino y halógeno. Además, los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno pueden estar N-protegidos. El término "alquenilo(heterocíclico)" , tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo heterocíclico unido a un radical alquenilo inferior incluyendo, pero sin limitaciones, pirrolidiniletenilo, morfoliniletenilo y semejantes. El término "(heterocíclico)alcoxi", tal como se utiliza en este documento , se refiere a un grupo que posee la fórmula, -OR68, donde R68 es un grupo alquilo(heterocíclico). El término "alquilo(heterocíclico)", tal como se utiliza en este documento , se refiere a un grupo heterocíclico unido a un radical alquilo inferior incluyendo, pero sin limitaciones, pirrolidinilmetilo, morfolinilmetilo y semejantes. El término "alquinílo(heterociclico)", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo heterocíclico unido a un radical alquinilo inferior incluyendo, pero sin limitaciones, pirrolidinilacetilenilo, morfolinilpropinilo y semejantes. El término "oxi(heterocíclico)", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo heterociclico unido a la porción molecular relacionada a través de un átomo de oxígeno (-0-).

El termino "grupo hidroxiprotector", "grupo hidroxiloprotector" o "grupo OH-protector", tal como se utiliza en este documento, se refiere a los grupos utilizados para hidroxilar grupos con el fin de evitar reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos Los grupos protectores hidroxi comúnmente utilizados se describen en T H Greene y P G M Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis, 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991 ) Dichos grupos protectores hidroxi incluyen metiléter, metiléteres sustituidos, incluyendo, pero sin limitaciones, metoximetil, metiltiometil, t-butiltiometil , (fen?ld?met?ls?l?l)metox?met?l, benciloximetil, p-metoxibenciloximetil, (4-metox?fenox?)met?l, t-butoximetil, 2-metox?etox?met?l , 2 ,2,2-tpcloroetox?met?l, 2- (tpmet?ls?l?l)etox?met?l, tetrahidropiranil, tetra h id rotiopiranil, tetrahidrofuranoíl, tetrahidrotiofuraniléter y semejantes, etiléteres sustituidos, incluyendo, pero sin limitaciones, 1 -etoxietil, 1 -met?l-1 -metox?et?l, 1 -met?l-1 -benc?lox?et?l , 2,2,2-tpcloroetil, tp m eti I sil iletii , t-butiléter y semejantes, benciléter, benciléteres sustituidos, incluyendo, pero sin limitaciones, p-metoxibencil, 3,4-d?metox?benc?l, o-n?trobenc?l, p-halobencil , p-cianobencil, difenilmetil, tpfenilmetiléter y semejantes sililéteres, incluyendo, pero sin limitaciones, tpmetilsilil, tpetilsihl, tpisopropilsilil, dimetilisopropilsilil, dietilisopropilsilil, dimetiltexilsilil, t-butildimetilsilil, t-butildifenilsilil , tpbencilsilil, trifenilsilil , difenilmetilsililéter y semejantes; esteres , incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de formiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, trícloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, fenoxiacetato, pivaloato, benzoato y semejantes; y semejantes. Los grupos hidroxiprotectores preferidos incluyen metiléteres sustituidos, benciléter, benciléteres sustituidos, sililéteres y esteres.

El término "hidroxialquilo" , tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que poseen la fórmula, -R85-OH , donde R65 es un grupo alquileno. El término "grupo saliente", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo que es desplazado con facilidad del compuesto por un nucleófilo. Los ejemplos de grupos salientes ¡ncluyen un haluro (por ejemplo, Cl, Br o I) o un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato y semejantes) y semejantes.

El término "grupo N-protector" o "N-protegido" , tal como se utiliza en este documento, se refiere a los grupos que se emplean para proteger el extremo N de un aminoácido o péptido o para proteger un grupo amino contra reacciones no deseadas durante los procedimientos sintéticos. Los grupos N-protectores comúnmente utilizados se describen en T. H. Greene y P.G. M . Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. 2a edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991 ) . Los grupos N-protectores comprenden grupos acilo, tales como formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, t-butilacetilo, 2- cloroacetilo 2-bromoacet?lo, tpfluoroacetilo , tpcloroacetilo, ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, a-clorobutiplo, benzoilo, 4-clorobenzo? lo 4-bromobenzoilo 4-n?trobenzo?lo y semejantes, grupos sulfonilo tales como bencensulfonilo, p-toluensulfonilo y semejantes, grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 2-n?trobenc?lox?carbon?lo, p-bromobenciloxicarboniio, 3,4-d?metox?benc?lox?carbon?lo, 3, 5-dimetoxi-benciloxicarbonilo, 2 ,4-d?metox?benc?lox?carbon?lo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 2-n?tro-4, 5-d?metox?benc?lox?carbon?lo, 3 ,4 , 5-tr?metox?benc?lox?carbon?lo, 1 -(p-b?fen?l?l)- 1 -me ti le toxica rbonilo, a,a-d?met?l-3, 5-d?metox?-benc?lox?carbon?lo, benzhidploxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, dnsopropil-metoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, ahlo-oxicarbonilo , 2 2,2-tpcloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-n?tro-fenox?carbon?lo, fluoren?l-9-metox?carbon?lo, ciclopentiloxicarbonilo, adaman ti I-oxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo y semejantes, grupos alquilo tales como bencilo, tpfenilmetilo, benciloximetilo y semejantes, y grupos sililo tales como trimetilsiiilo y semejantes Los grupos N-protectores preferidos son formilo, acetilo, benzoilo, pivaloílo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo, bencilo, t-butiloxicarbonilo (Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz) El término "tioalcoxi", tal como se utiliza en este documento, se refiere a grupos que poseen ia fórmula -SR98, donde R98 es un grupo alquilo Los grupos R98 preferidos son grupos alquilo inferior El término "alquilo tio-sustituido", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un radical alquilo al cual se une un grupo tiol (-SH). Tal como se utiliza en este documento, los términos configuración "S" y "R" son como se definen según I U PAC 1974 en Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem. (1976) 45, 13 - 30. Los compuestos de la invención pueden comprender átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Como resultado de ello, se considera que todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención están incluidos en la invención , incluyendo las mezclas racémicas, las mezclas de diastereómeros, así como isómeros ópticos individuales, incluyendo, enantiómeros y diastereómeros simples de los compuestos de la invención sustapcialmente libres de sus enantiómeros u otros diastereómeros. Cuando se dice "sustancialmente libre" significa que están más que un 80% aproximadamente libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, con mayor preferencia más que un 90% aproximadamente libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, con aún mayor preferencia más que un 95% aproximadamente libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto, con mayor preferencia todavía más que un 98% aproximadamente libre de otros enantíómeros o diastereómeros del compuesto y con la mayor preferencia más que un 99% aproximadamente libre de otros enantiómeros o diastereómeros del compuesto.

Además, los compuestos que comprenden los isómeros geométricos posibles de los enlaces dobles carbono-carbono y los enlaces dobles carbono-nitrógeno también se consideran incluidos en esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos que son conocidos comúnmente por los especialistas en la técnica. Estos métodos ¡ncluyen síntesis estereoespecífica, separación cromatográfica de diastereómeros, resolución cromatográfica de enantiómeros, conversión de enantiómeros de una mezcla enantiomérica en diastereómeros y posterior separación cromatográfica de los diastereómeros y regeneración de los enantiómeros individuales, resolución enzimática y semejantes.

La síntesis estereoespecífica comprende el uso de materiales iniciales quirales apropiados y reacciones sintéticas que no causan racemización o inversión de la estereoquímica en los centros quirales. Las mezclas diastereoméricas de los compuestos que resultan de una reacción de síntesis a menudo se pueden separar mediante técnicas cromatográficas que son bien conocidas por los especialistas en la técnica. La resolución cromatográfica de enantiómeros se puede llevar a cabo sobre resinas quirales para cromatografía. Las columnas cromatográficas que contienen resinas quirales se encuentran disponibles comercialmente. En la práctica, el racemato se coloca en solución y se carga en la columna que contiene la fase quiral estacionaria . Los enantiómeros se separan después por H PLC . La resolución de enantiómeros también se puede llevar a cabo por conversión de los enantiómeros de una mezcla en los diastereómeros mediante reacción con auxiliares quirales. Los diastereómeros resultantes se pueden separar después por cromatografía en columna. Esta técnica es de especial utilidad cuando los compuestos a separar contienen un grupo carboxilo, amino o hidroxilo que formará una sal o un enlace covalente con el auxiliar quiral . Los aminoácidos, los ácidos carboxílicos orgánicos o los ácidos organosulfónicos quiralmente puros, son de especial utilidad como auxiliares quirales Una vez separados los diastereómeros por cromatografía, se pueden regenerar los enantiómeros individual . Con frecuencia , es posible recuperar el auxiliar quiral y volver a utilizarlo. Las enzimas, tales como estearasas, fosfatasas y lipasas, pueden ser de utilidad para la resolución de derivados de los enantiómeros en una mezcla enantiomérica. Por ejemplo, se puede preparar un éster derivado de un grupo carboxilo en los compuestos a separar. Algunas enzimas van a hidrolizar selectivamente uno solo de los enantiómeros en la mezcla. Después se puede separar el ácido enantioméricamente puro del éster no hidroiizado. Además, los solvatos e hidratos de los compuestos de Fórmula I y II y lll también se consideran incluidos en esta invención . Cuando cualquier variable (por ejemplo R , R2, R3, m, n , etc.) aparece más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de Fórmula I o II o ll l o en cualquier otra fórmula del presente documento, su definición en cada caso es independiente de su definición cualquier otra aparición. Además, se permiten combi naciones de sustituyentes solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden ser aislado hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción. Esta invención pretende abarcar los compuestos de Fórmula I y II y lll cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procesos metabólicos incluye aquellos procesos que tienen lugar en el cuerpo del ser humano o del animal (in vivo) o los procesos que tienen lugar in vitro Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los métodos que se describen en los Esquemas 1 -5 como se muestra más adelante. En todos los esquemas, se ilustran métodos donde R1 es un sustituyente ácido carboxilico o éster de ácido carboxílico. Los especialistas en la técnica comprenderán que es posible (a) obtener otros sustituyentes R del grupo ácido carboxílico o del grupo éster de ácido carboxílico, (b) introducir otros sustituyentes R mediante métodos similares a los utilizados para introducir el grupo ácido carboxílico o el grupo éster de ácido carboxílico o (c) introducir otros sustituyentes R1 con otros métodos conocidos en general en la técnica Además, en todos los esquemas, se ilustran métodos donde R4 , R6, R7, R8, R9 y R10 son hidrógeno Los especialistas en el arte comprenderán que se pueden preparar compuestos donde uno o más de estos sustituyentes es distinto de hidrógeno mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas o mediante otros métodos conocidos en general en el arte. Además, en todos los esquemas se ilustran métodos para obtener compuestos de la invención que posean la estereoquímica relativa preferida. Los especialistas en la técnica comprenderán que los compuestos de la invención que poseen una estereoquímica relativa diferente se pueden preparar mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas o con otros métodos conocidos en general en la técnica. Además, en todos los esquemas se ilustran métodos donde X es -C(=0)-NH- Los especialistas en la técnica comprenderán que se pueden preparar otros grupos X mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas o con otros métodos conocidos en general en la técnica Tal como se muestra en el Esquema 1 , la reacción de la acroleína con el éster del a-aminoácido N-protegido 1 (P1 es un grupo N-protector, con preferencia un grupo bencilo o semejante y P2 es un grupo protector de ácido carboxílico, con preferencia un grupo t-butilo o semejante) en un solvente inerte (por ejemplo, tolueno y semejante) en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, ácido acético y semejante) , seguido de neutralización con una base (por ejemplo , con trietilamina o semejante) y separación de los isómeros por cromatografía , permite obtener la pirrolidina sustituida 2_. La reducción del grupo aldehido en un alcohol con un agente reductor de aldehido en alcohol (por ejemplo, borohidruro de sodio o semejante) en un solvente inerte (por ejemplo, metanol o semejante) , seguido de separación por cromatográfica de los isómeros permite obtener el alcohol 3_. El alcohol 3. puede ser protegido con un grupo hidroxiprotector P3 (preferentemente con un grupo protector sililo, por ejemplo, t-butildimetilsililo o semejante) utilizando los métodos de protección estándar de alcoholes para obtener 4. La oxidación del grupo vinilo del compuesto 4 en un aldehido se lleva a cabo haciendo reaccionar el compuesto 4 con Os04 y N-metilmorfolin-N-óxido para dar el diol correspondiente. El diol se trata entonces con periodato de sodio para obtener el aldehido 5_. Los sustituyentes R3 se pueden introducir mediante una reacción del aldehido 5 con un reactivo de Grignard (por ejemplo, R3MgBr o semejante) para dar el alcohol 6.. La oxidación del alcohol 6. (por ejemplo, oxidación de Swern o semejante) provee la cetona 7- Una aminación reductora de la cetona 7_ (Por ejemplo, por reacción con acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio en metapol o semejante) permite obtener la amina 8 La amina 8 puede ser funcionalizada adicionalmente para completar la introducción del sustituyente R2-X- (por ejemplo, por reacción de la amina con un agente acilante, tal como anhidruro acético o semejantes o con otros métodos de acilación) , seguido de separación por cromatográfica de los diastereómeros para obtener 9a . La otra amina diastereomérica (9b) también puede ser aislada y transformada adicionalmente de acuerdo con el Esquema 1. La eliminación del grupo hidroxiprotector P3 (por ejemplo, mediante reacción con una fuente de iones fluoruro, tal como fluoruro de tetrabutilamonio o semejantes, cuando P3 es un grupo protector sililo) permite obtener el alcohol 10.. La transformación del grupo hidroxi del alcohol 10. permite introducir diversos sustituyentes Y. Por ejemplo, la alquilación del grupo hidroxi provee los éteres 1 1 . La N-desprotección (por ejemplo, donde P1 es un grupo bencilo, por hidrogenación) permite obtener 127 seguido de hidrólisis del éster (por ejemplo, con un ácido tal como HCl), provee el compuesto 12" de la invención. La oxidación del grupo hidroxi de 1P_ (por ejemplo, oxidación de Swern o semejante) provee el aldehido 13. La oxidación del aldehido 13 (por ejemplo, con NaCI02 o semejante) permite obtener el ácido carboxílico 14. El sustituyente ácido carboxílico de 14. se puede emplear para introducir diversos grupos funcionales diferentes en el sustituyente Y. Por ejemplo, el ácido carboxílico puede ser esterificado (por ejemplo, mediante reacción con diazometano o con etanol y DCC o semejantes) o se puede hacer reaccionar el ácido carboxílico o un derivado activado dei mismo con aminas para dar 1_5. (donde -C(=0)-R22 representa un éster o una amida) . La N-desprotección (por ejemplo, donde P es un grupo bencilo, por hidrogenacióp) permite obtener 16', seguido de hidrólisis del éster (por ejemplo, con un ácido tal como HCl), con lo cual se obtiene el compuesto 16" de la invención. Los derivados del grupo aldehido de 13. o del grupo ácido carboxílico de 14. se pueden emplear para introducir sustituyentes Y que son -CN o diversos heterociclos, de acuerdo con métodos conocidos por los especialistas en la técnica y de acuerdo con los métodos específicos ejemplificados en este documento. La reacción del aldehido 13. con reactivos de Grignard-alquilo inferior o -alquenilo inferior, seguido de oxidación (por ejemplo, oxidación de Swern o semejante) , provee cetonas i? donde R22 es alquilo inferior o alquenilo inferior. La N-desprotección (por ejemplo, donde P1 es un grupo bencilo, por hidrogenación) da como resultado 18', seguido de hidrólisis del éster (por ejemplo, con un ácido, tal como HCl), con lo cual se obtiene el compuesto 18" de la invención .

Los compuestos donde el sustituyente Y es un grupo amino o un derivado de un grupo amino se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 2. La oxidación del aldehido 2 (por ejemplo, con AgO o NaCI02 o semejantes) provee el ácido carboxilico 19.. El reordenamiento de Curtius del ácido carboxilico 1_9_ (por ejemplo, mediante reacción con DPPA, Et3N y bencilo alcohol o semejantes), seguido de separación por cromatográfica de los diastereómeros, permite obtener 20. donde P4 es un grupo N-protector (por ejemplo, benciloxicarbonilo o semejante). Las transformaciones análogas de las que permitieron convertir el compuesto 4 en los compuestos 9a y 9b en el Esquema 1 , permiten la conversión de 20 en 21 a y 21 b. que pueden ser separados por cromatografía . La eliminación del grupo protector P4 (por ejemplo , por medio de hidrogenación selectiva) permite obtener 22. La derivatización adicional del amino grupo permite introducir sustituyentes Y que son derivados de amina. La N-desprotección (por ejemplo, donde P1 es un grupo bencilo, por hidrogenación), seguido de hidrólisis del éster (por ejemplo, con un ácido tal como HCl), provee compuestos de la invención donde Y es amino o un derivado amina. La olefinación del aldehido 13. (por ejemplo, con Ph3PCH2 o semejante) , seguido de hidrogenación (causando N-desprotección (por ejemplo, donde P1 es un grupo bencilo)) y saturación con olefinas, seguido de hidrólisis del éster (por ejemplo, con un ácido tal como HCl), provee compuestos de la invención donde Y es alquilo inferior. Tal como se muestra en el Esquema 3, la oxidación del grupo vinilo del compuesto 4 en un diol (por ejemplo, con 0s04 y N-metilmorfolin-N-óxido o semejante) permite obtener el diol 23. La eliminación del grupo N-protector P1 (por ejemplo, donde P1 es un grupo bencilo, por hidrogenación) provee la pirrolidina 24. La nueva protección con un grupo N-protector de ácido lábil P5 (por ejemplo, t-butoxícarbonilo o semejantes) permite obtener 25. La transformación del compuesto 25. en los aldehidos 26a y 2ßb se puede llevar a cabo de manera análoga a la conversión del compuesto 4a en el compuesto 10 y del compuesto 1_0 en el compuesto ±3_ tal como se muestra en el Esquema 1 . Los compuestos 2ßa y 2ßb se pueden separar por cromatografía. La olefinación de 26a (por ejemplo, con Ph3PCH2 ó trifenilfosina/cloruro de metileno/n-BuLi, o rPh3P+CH2CH3/KOtBu , o semejantes) provee el compuesto 27. donde Y es un sustituyente olefíníco. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis del éster, bajo condiciones acídicas, permite obtener compuestos de la invención 28 donde Y es un sustituyente olefínico. En aún otro método alternativo que se muestra en el Esquema 4, el grupo hidroxi del alcohol 3. se protege con un grupo hidroxiprotector de base lábil P6, (por ejemplo, acetilo o semejante) para dar el compuesto 29. La oxidación del grupo vinilo de 29 con OSO y N-metilmorfolin-N-óxido provee el diol 30.. La eliminación del grupo protector P1 (por ejemplo, por hidrogenación o semejante) permite obtener la pirrolidina 3_1. La nueva protección con un grupo N-protector de ácido lábil P5 (por ejemplo, t-butoxicarbonilo o semejante) provee el compuesto 32.. La protección selectiva del alcohol primario de 32. con un grupo hidroxiprotector P7 (por ejemplo, un grupo protector sililo tal como triisopropilsililo o semejante) provee el compuesto 33.. La oxidación de 33. (por ejemplo, con oxidación de Swern o semejante) provee la cetona 34.. La aminación reductora de la cetona 34. (por ejemplo, mediante reacción con acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio en metanol o semejantes) permite obtener la amina 3_5 La amina 35. puede ser funcionalizada adicionalmente con el fin ¿&& C* de completar la introducción del sustituyente R -X- (por ejemplo, mediante reacción de la amina con un agente acilante, tal como anhidruro acético o semejantes o por medio de otros métodos de acilación) , seguido de separación cromatográfica de los diastereómeros para obtener 36a.. La otra amina diastereomérica (36b) también puede ser aislada y transformada adicionalmente de acuerdo con este esquema. La eliminación selectiva del grupo hidroxiprotector P6 en 36a (por ejemplo, con K2CO3 en metanol o semejante) provee el alcohol 37. La oxidación del alcohol en un aldehido (por ejemplo, con una oxidación de Swern o semejante) provee el compuesto 38_. El aldehido puede servir como un precursor de diversos sustituyentes Y en los compuestos de la invención. Por ejemplo, la olefinación de 38. (por ejemplo, con Ph3PCH2 ó trifenilfosina/cloruro de metileno/n-BuLi , o rPh3P+CH2CH3/KOtBu , o semejantes) permite obtener 3 donde Y es un sustituyente olefínico. La eliminación del grupo hidroxiprotector P7 (por ejemplo, con una fuente de ¡ones fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio o semejante) permite obtener el alcohol 40. El alcohol puede servir como precursor de diversos sustituyentes R3 en los compuestos de la invención. Por ejemplo, el alcohol de 40. se puede oxidar en un aldehido (por ejemplo, con la oxidación de Dess-Martin o semejantes) para dar el compuesto 41.. El aldeh ido 41 puede reaccionar con reactivos de Grignard (R14Mg Br o semejantes) u otros reactivos organometálicos (por ejemplo, reactivos de organolitio, tal como R 4Li o semejante) para dar 42 como una mezcla de diastereómeros del alcohol que pueden ser separados cromatográficamente para dar el isómero principal 42a y el otro isómero 42b. El isómero 42a o la mezcla de isómeros 42. puede ser oxidado (por ejemplo, con la oxidación de Dess-Martin o semejantes) para dar la cetona 43.. La reducción de la cetona 43 (por ejemplo, con borohidruro de sodio en etanol o semejante) provee el alcohol 42b como isómero principal, que puede ser aislado por cromatografía. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis del éster, bajo condiciones acídicas, permite obtener los compuestos de la invención 44a o 44b, respectivamente, donde Y es un sustituyente olefínico. La alqullación del alcohol 42a o 42b provee los éteres 45a o 46b. respectivamente. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis del éster, bajo condiciones acídicas, permite obtener los compuestos de la invención 48a o 48b, respectivamente, donde Y es un sustituyente olefínico. Tal como se muestra en el Esquema 5, la reacción de la cetona 43 con reactivos de Grignard (R37aMg Br o semejantes) u otros reactivos organometálicos (por ejemplo, reactivos de organolitio, tal como R37aLi o semejante) provee los alcoholes 46a y 46b como una mezcla de diastereómeros dei alcohol que pueden ser separados cromatográficamente. La N-desprotección del grupo protector P5 y la hidrólisis del éster, bajo condiciones acídicas, permite obtener los compuestos de la invención 47a o 47b, respectivamente, donde Y es un sustituyente olefínico. La alquilación del alcohol 46a o 46b provee los éteres 49a o 49b. respectivamente La N-desprotección del grupo protector Ps y la hidrólisis del éster, bajo condiciones acídicas, permite obtener los compuestos de la invención 50a o 50b, respectivamente, donde Y es un sustituyente olefínico . Los esteres o las profármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar con los métodos conocidos en el arte.

ESQUEMA 1 PO--, HO -O °p2 O^ T? OP2 H2Ns T °P 6 7 8 9a 9b ESQUEMA 1 (continuación) éster o una amda ESQUEMA 1 (continuación) O 16" 17 itr R22es alquilo inferior o alquenilo inferior 18" . -yj zz.zUÍ?^z.

ESQUEMA 2 19 20 21a 21b 22b 22a ESQ UEMA 3 26a 26b 27 28 Y es un alqueno ESQUEMA 4 31 32 P?- ESQUEMA 4 (continuación) 37 38 39 Y es un alquepo 40 o un haloalqueno 41 ESQUEMA 4 (continuación) 42a 42b 48a 48b iy,y ESQUEMA 4 (continuación) 44b ESQUEMA 5 ESQUEMA 5 (continuación) Los otros compuestos de la invención se pueden preparar fácilmente a partir de los compuestos descritos en este documento utilizando técnicas conocidas en la literatura química. Los métodos necesarios son conocidos y fácilmente practicables por los especialistas en la técnica. Los intermediarios clave para la preparación de los compuestos de la invención incluyen los siguientes compuestos: (1 ) donde P1 es un grupo N-protector (con preferencia, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector ácido carboxílico (con preferencia, un grupo alquilo inferior, en especial t-butilo); preferentemente, P y P2 pueden ser desprotegidos/eliminados selectivamente; o una sal de los mismos; (2) pJo — -. donde P1 es un grupo N-protector (con preferencia, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector ácido carboxílico (con preferencia , un grupo alquilo inferior, en especial t-butilo) : y P3 es hidrógeno o un grupo hidroxiprotector (con preferencia, un grupo aciloprotector, por ejemplo, acetilo y semejantes, o un grupo protector sililo, por ejemplo , t-butildimetilsililo y semejantes) ; con preferencia, P1 , P2 y P3 pueden ser desprotegidos/eliminados selectivamente; o una sal de los mismos; (3) P HN, donde P1 es un grupo N-protector (con preferencia, un grupo bencilo o un grupo bencilo sustituido) y P2 es un grupo protector ácido carboxílico (con preferencia, un grupo alquilo inferior, en especial t-butilo) ; y P4 es hidrógeno o un grupo N-protector (con preferencia, un grupo N-protector carbamato, por ejemplo, benciloxicarbonilo y semejantes); con preferencia, P1 , P2 y P4 pueden ser desprotegidos/eliminados selectivamente; o una sal de los mismos, (4) P?- donde P5 es un grupo N-protector (con preferencia, un grupo N-protector de ácido lábil, tal como t-butiloxicarbonilo y semejantes) y P2 es un grupo protector ácido carboxílico (con preferencia, un grupo alquilo inferior, en especial t-butilo), y P6 es hidrógeno o un grupo hidroxiprotector (con preferencia, un grupo hidroxiprotector de base lábil, tal como acetilo y semejantes); y P7 es un grupo hidroxiprotector (con preferencia , un grupo protector sililo, tal como triisopropilsililo y semejantes); con preferencia, P2, P5, P6 y P7 pueden ser desprotegidos/eliminados selectivamente; o una sal de los mismos; y (5) PO — -. donde P5 es un grupo N-protector (con preferencia, un grupo N-protector de ácido lábil, tal como t-butiloxicarbonilo y semejantes) y P2 es un grupo protector ácido carboxílico (con preferencia, un grupo alquilo inferior, en especial t-butilo); y P6 es hidrógeno o un grupo hidroxiprotector (con preferencia, un grupo hidroxiprotector de base lábil , tal como acetilo y semejantes) ; y P7 es grupo hidroxiprotector (con preferencia, un grupo protector sililo, tal como triisopropilsililo y semejantes); y R2 se definió anteriormente en este documento (con preferencia, alquilo inferior o haloalquilo inferior; con mayor preferencia , metilo o trifluorometilo); con preferencia, P2, P5, P6 y P7 pueden ser desprotegidos/eliminados selectivamente; o una sal de los mismos. Todas las patentes, solicitudes de patente y las referencias a literatura citadas en esta memoria se incorporan por completo en este documento a modo de referencia. En el caso de existir alguna incoherencia, prevalece la presente descripción , incluyendo las definiciones. Los reactivos necesarios para la síntesis de los compuestos de la invención se encuentran fácilmente disponibles numerosas fuentes comerciales tales como Aldrich Chemical Co . (Milwaukee , Wl , EE. U U .); Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO , EE. U U .) ; y Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, EE.UU.); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835-9953) ; Eastman Chemical Company (Rochester, Nueva York 14652-3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham , N H 03087- 10 9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901 ); Pfaltz y Bauer (Aguabury, CT 06708). Los compuestos que no se encuentran disponibles comercialmente pueden ser preparados mediante métodos conocidos en la literatura química . 15 Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar adicionalmente la preparación de los compuestos de la invención, sin limitaciones.

Ejemplo 1 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1-Acetamido-3-etinpent¡l-3-(metoximetil)-pirrolidin-5- carboxilico. 1A. f-Butil Ester del Acido (±)-(2S.3R.5R)- y (±)-(2S.3S.5R)-1-Bencil-2-vinil-3-formil-pirroli in-5-carboxilico (relación 8:1). Se agregó acroleina (8 mL, 120 mmol) a una solución de f-butil N-bencilglicinato (4.34 g, 19.6 mmol) y ácido acético (5 gotas) en tolueno (100 mL). La solución se calentó a reflujo. Después de 1 hora, la reacción se enfrió a aproximadamente 50 °C y se agregaron 3 mL adicionales de acroleína. La reacción se calentó a reflujo durante 2 horas adicionales y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5% acetato de etilo/hexanos para dar una mezcla de f-butil esteres de ácido (+)-(2S,3R,5R)- y (±)-(2S,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico en forma de aceite (rendimiento: 2.78 g, 45%). La mezcla de aldehidos se equilibró a una relación de 8:1 por agitación del producto crudo con trietilamina (0.5 mL) en acetato de etilo a temperatura ambiente seguido de evaporación de los solventes.

H NMR (CDCl3)(isómero principal solamente): 51.45 (s, 9H), 2.26 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 7.8, 3.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.94 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.22-533 (dos dd, 2H), 5.7 (ddd, J = 17.7, 10.2, 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 9.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H). MS (M + H)+ = 316. 1B. f-Butil Ester de Ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-Bencil-2-vinil-3- (hidroxi meti l)-pirrolidin-5-carboxí lico. Se enfrió a 0 °C una solución de la mezcla de 8:1 de f-butil éster de ácido (±)-(2S,3R,5R)- y (±)-(2S,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-formilpirrolidin-5-carboxílico (6.0 g, 19.0 mmol), preparada de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1A, en 100 mL de metanol, y se trató con borohidruro de sodio (0.72 g, 19.0 mmol). La mezcla se agitó durante 0.5 hora, se dejó tomar la temperatura ambiente, y se agitó durante una hora adicional. La reacción se fraguó con solución acuosa de cloruro de amonio, y el solvente se evaporó. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 20-30% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 4.0 g, 66%). 1H NMR (CDCI3): 51.46 (s, 9H), 1.80 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2 54 (m, 1H), 348-3.53 (m, 2H), 3 08 (d, 2H) 3.91 (d, 2H), 5.17-5.22 (m, 2H), 5.70 (m, 1H), 7 23-7.34 (m, 5H). MS (M + H)* = 318. 1C. f-Butil Ester del Ácido (±)-(2S.3R.5R)-1-Bencil-2-vinil-3-(f-butildimet¡lsililoximet?l)-pirrolidin-5-carboxílico. Una solución de (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-(hidroximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (3.6 g, 11.4 mmol), cloruro de tert-butildimetilsililo (3.7 g, 24.5 mmol) e imidazol (2.8 g, 41.2 mmol) en 80 mL de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título, en forma de aceite incoloro (rendimiento: 3.5 g, 71%). 1H NMR (CDCI3): 50.02 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.67(ddd, 1H), 2.11 ( , 1H), 2.28 (m, 1H), 340-3.70 (m, 6H), 3.90 (d, 2H), 5.11-5.19 (m, 2H), 5.69 (ddd, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H). MS (M + H)* = 432.

TBDMSO—,, 1 D. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R, 5R)- 1 - Bencil-2-formil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolid?n-5-carboxílico. Se agregó tetróxido de osmio (20 mg) a una solución a temperatura ambiente de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R , 5R)- 1 -bencil-2-vinil-3-(f-butildimet¡ls¡liloximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (3.5 g, 8.12 mmol) en 60 mL de 8: 1 acetona/agua y N-metilmorfolin N-óxido (3.0 g, 25.6 m mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se fraguó con solución saturada acuosa de Na2S203. La mezcla se agitó durante 10 minutos más y se eliminó el solvente. El residuo amarronado se particionó entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar el diol intermediario en forma de aceite (~3.8 g) que se usó sin purificación adicional. MS (crudo): (M + H)+ = 466 El diol crudo se disolvió en 6: 1 tetrahidrofurano (TH F)/agua (50 mL), se trató con periodato de sodio (3.0 g, 14.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgS0 , se filtró, y se concentró al vacío. El aldehido crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 3% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 1.6 g, 46%) . 1H NMR (CDCI3): 50.03 (d, 6H), 0.86 (s, 9H), 1 46 (s, 9H), 1.72 (m 1H), 2 26-2.45 (m, 2H), 3.53-371 (m, 5H), 3 84 (d, 1H), 3.93 (d, 1H) 7.27-7.31 (m, 5H), 9.32 (d, 1H) MS (M + H)* = 434. 1E. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-Bencil-2-(1-oxo-3-et¡l pent?l-3-íf-butildimetilsil¡loximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. Se cargó un matraz seco con contenido de magnesio (0.14 g, 5.83 mmol), bajo argón, con 10 mL de THF seco y 3 gotas de dibromoetano. Esto fue seguido por el agregado de 1-bromo-2-etilbutano (0.95 g, 5.83 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos, hasta que la mayor parte del magnesio había reaccionado. La mezcla de reacción se enfrió a -30 °C y se agregó, por goteo, t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-formil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (0.5 g, 1.15 mmol) en THF (6 mL). La reacción se calentó lentamente a -10 °C, a lo largo de un período de aproximadamente 2 horas, y se fraguó con solución acuosa de cloruro de amonio. La lechada resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, y se secó sobre MgS04 y se concentró. El producto alcohólico crudo, un aceite (~0 85 g), se usó sin purificación adicional MS (M + H)+ = 520. U na solución de cloruro de oxalilo (2.5 mL, 2M en C H2CI2) en mL de diclorometano anhidro se preparó y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno, a -78 °C. DMSO (0.77 m L, 9.83 mmol) se agregó lentamente a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos se trató con el alcohol crudo preparado anteriormente, aproximadamente 0.85 g , en 5 mL de diclorometano anhidro. La solución se agitó durante 1 hora y se agregó trietilamina (2.3 mL, 16.4 mmol) lentamente a la mezcla de reacción . La solución se dejó tomar lentamente la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 3% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 0.35 g, 66%).

MS (M + H)+ = 518. 1 F. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'R)- y (±)-(2R .3R.5R . 1 'S)-1 -Bencil-2-(1 -amino-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsil¡loximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. Se calentó a reflujo durante 24 horas una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R, 3R.5R)-1 -bencil-2-(1 -oxo-3-etil)pentil-3-(f- but?ld?met?ls?l?lox?met?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co (O 20 g, 0 39 mmol), acetato de amonio (30 equiv ) y cianoborohidruro de sodio (10 equiv ) en 5 mL de metanol con el agregado ocasional de 60 equivalentes adicionales de acetato de amonio y 20 equivalentes adicionales de cianobohidruro de sodio El solvente se evaporó El residuo resultante se particiono entre dielorometano y agua La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró El producto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 30-50% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento 130 mg, 64%) 1H NMR (CDCI3) 5 730 (m, 5H), 491 (s, 1H), 3 53(m, 2H), 308 (m, 1H), 2 88 (m, 1H), 2 35 (m, 1H), 1 85 ( , 1H), 1 44 (s, 9H), 1 20-1 40 (m, 7H), 0 88 (s, 9H), 0 85 (m, 6H), 003 (s, 6H) MS (M + H)* = 519 1G t-butil éster del acido (±)-(2R,3R.5R.1'S)-1-Benc?l-2-(1-acetam?do-3-et?l)pent?l-3-íf-but?ld?met?ls?l?lox?met?l)-p?rrol?d?n-5-carboxilico Se agito una solución de t-butil ester del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1'R)- y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-benc?l-2-(1-am?no-3-et?l)pent?l-3-(f-but?ld?met?ls?l?lox?met?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co (110 mg, 021 mmol) y anhídrido acético (214 mg, 2 1 mmol) en 10 mL de dielorometano durante 1 hora. El solvente y anhídrido acético en exceso se eliminaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 30% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (rendimiento: 85 mg, 72%). H NMR (CDCI3) 5 7.28 (m, 5H), 5.14 (d, J = 14Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.88 (s, 9H), 0.80 (m, 6H), 0.04 (s, 6H) MS (M + H)* = 561. 1H. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(h¡drox¡metil)-pirrolidip-5-carboxílico. Se preparó una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-(f-butildimetil-sililoximetiI)-pirrolidin-5-carboxílico (85 mg, 0.15 mmol) en THF seco (5 mL) y se mantuvo a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó lentamente fluoruro de tetrabutilamonio (1M en THF, 0.23 mL) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 30-50% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de espuma blanca (rendimiento: 41 mg, 61%). &&. , fc 1H NMR (CDCI3) 5 7.20-7.35 (m, 5H), 5.20 (d, J = 14Hz, 1H), 428 (m 1H), 4.93 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 323 ( , 2H), 2.22 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.15-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H) MS (M + H)* = 447. 11 t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-p?rrolidin-5-carboxílico. Se calentó a reflujo una mezcla de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(hidroximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (40 mg, 0 09 mmol) y óxido de plata (200 mg, 0.90 mmol) en 3 mL de iodometano durante tres horas. La reacción se enfrió, se filtró, y el solvente se eliminó al vacío, para dar el producto del título en forma de aceite crudo. MS (M + H)* = 461.

U. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. Una mezcla del t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-benci l-2-(1 -aceta mido-3-etil)pentil-3-(metoxi meti l-pirrolidin-5-carboxílico crudo (32 mg, 0.07 mmol), preparada de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 11, y formiato de amonio (130 mg, 2.1 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo en la presencia de una cantidad catalítica de 10% paladio, sobre carbón activado, durante 1.5 horas. La reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 50% acetato de etilo/hexanos seguido de 10% metanol/diclorometano para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 16 mg, 47%). MS (M + H)* = 371.

MeO—,. 1K. Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etiQpen til-3- (metoxi meti P-pi rrol id i n-5-carboxi lico. Una solución del t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1- acetam?do-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrol?d?n-5- carboxílico (15 mg) se disolvió en 6 N HCl en agua (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se eliminó bajo alto vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco. 1H NMR(d6-DMSO) d 8.10 (d, J = 14Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.18 (m,1H), 3.45 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.38(m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.15-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J = 12.5Hz, 3H), 0.79 (t, J = 12.5Hz, 3H) MS (M + H)* = 315, (M-H)- = 313.

Ejemplo 2 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pent?l-3-metoxicarbonil-pirrolidin- 5- carboxílico. 2A. t-butil éster del ácido (± -(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-p¡rrolidin-5-carboxíl?co. Se preparó una solución de cloruro de oxalilo (0.11 mL, 2M en CH2CI2) en 5 mL de diclorometano anhidro y se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno, a -78 °C. Se agregó lentamente DMSO (32 mg, 0.42 mmol) a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- bencil-2-(1-acetamido-3-e ti l)pentil-3-hidroxime til-pirro lidin-5- carboxílico (38 mg, 0.085 mmol) en 5 mL de dielorometano. La solución se agitó durante 1 hora y se agregó lentamente trietilamina (86 mg, 0.85 mmol) a la mezcla de reacción. La solución se dejó 5 tomar la temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 3% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 39 mg, 97%). 1H NMR (CDCI3) 5 9.68 (d, J=1.0Hz, 1H), 7.28 (m,5H), 5.06 (d, J = 14Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25-1.40 (m, 7H), 0.82 (m, 6H) 15 MS (M + H)* = 445. 2B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-1-Bencil-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxíiico. 20 Se agregó una solución de NaCI02 (0.16 g) y NaH2P?4.H20 (0.17g) en agua (1 mL) a una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R, 5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-?irrolidin-5- carboxílico (35 mg, 0.079 mmol) y 2-metil-2-buteno (0.5 mL) disuelto en t-BuOH (1.5 mL) y acetonitplo (1.5 mL) a 0 °C. Después de 1 hora la reacción se fraguó con solución acuosa al 10% de Na2S203 y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró para dar el producto del título (rendimiento: -30 mg). MS (M + H)* = 461. 2C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pent¡l-3-metoxicarbon¡l-pirrolidin-5-carboxílico.

Se agregó una solución de Diazald™ (0.5 g, 2.33 mmol) en 5 mL de éter lentamente a una solución acuosa de KOH (0.5 g en 1 mL de agua) y 1 mL de etanol se mantuvo a 65 °C. Se destiló diazometano hacia un recipiente receptor cargado con una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (30 mg, 0.065 mmol) en 3 mL de THF. El recipiente receptor se enfrió a 0 °C en un baño de hielo/agua. El condensador se enfrió con hielo seco/acetona y 3 mL de éter se agregaron al recipiente de destilación hasta que el destilado era incoloro. La reacción se agitó durante adicionales 0.5 horas a 0 °C. La mezcla de reacción amarillenta se fraguó con ácido acético (0.1 mL ) y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 10% NaHC03 y salmuera, se secó con MgS?4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 50 % acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 20 mg, 65%). 1H NMR (CDCb) d 7.25 (m, 5H), 5.10 (d, J = 14Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.08 (m,1H), 3.85 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.20-1.40 (m, 7H), 0.83 (m, 6H) MS (M + H)* = 475. 2D. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1,S)-2-(1-Acetamido-3-etil) pentil-3-metoxicarbonil-pirrol idi n-5-ca rboxí lico. Se calentó una mezcla de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1 -benci l-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico (14 mg, 0.03 mmol) y formiato de amonio (0.3 g) en etanol (1.5 mL) con una cantidad catalítica de 10% paladio sobre carbón activado a aproximadamente 75 °C, durante 1 hora. Después de filtrar para eliminar el catalizador, el solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 85 mg, 73%). MS (M + H)* = 385. 2E. Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etiPpentil- 3- metoxi carbonil-pirrolidin-5-carboxílico. Se agitó una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico (8.5 mg, 0.022 mmol) en 4 N HCl en dioxano (1 mL) a temperatura ambiente durante 24 horas. El solvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blancuzco (rendimiento 8 mg, 100%). 1H NMR (d6-DMSO) d 8.02 (d, J = 14Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (t, J = 13Hz, 1H), 3.70 ( , 1H), 365 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.12-1.42 (m, 7H), 0.82 (t, J=12.5Hz, 3H), 0.68 (t, 3H) MS (M + H)+ = 329, (M-H)- = 327 Ejemplo 3 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)Pent?l-3-ciano-pirrolidin-5- carboxílico. 3A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(h¡drox¡iminoformil)-pirrolidin-5-carboxílico.

El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico clorhidrato de hidroxilamina y solución acuosa de carbonato de potasio al 10% en metanol de acuerdo con el procedimiento descrito por Chelucci ef al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994). 3B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(h?droxiiminoformil)-pirrolidin-5-carboxílico con 1 ,1 '-carbonildiimiimidazol en diclorometano de acuerdo con el procedimiento descrito por Chelucci ef al., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994). 3C. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-p?rrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico el lugar de t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-et?l)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. 3D. Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-et?l)pentil-3-c¡ano-pirrolidin-5- carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metox?metil)-p?rrolidin-5-carboxílico.

Ejemplo 4 Clorhidrato del ácido-(±) (2R,3R,5R.1'S,)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-propionil-p¡rrolidin-5-carboxílico. 4A. t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S,1"R)- y (± -(2R, 3R, 5 R.I'S.1 "SI- 1 -Benci l-2-(1-acetamido-3-etil)pen ti l-3-(1 -hidroxi) propi I-pirrolidin-5-carboxílico. Se agregó bromuro de etil magnesio (0.070mL, 3M en éter) a una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1 -aceta mido-3-etil)pentil-3-formil-pi rrol idin-5-carboxil ico (18 mg, 0.041 mmol) en 3 mL de tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C, y se agitó durante 1 hora. La reacción se fraguó con solución acuosa de cloruro de amonio y se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró para dar el producto del título (rendimiento crudo: 20mg, 100%). MS (M + H)* = 475. 4B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S.)-1-Bencil-2-(1-acetam¡do-3-etil)pentil-3-propionil-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"R)- y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S, 1"S)-1 -benci l-2-(1-acetam ido-3-etil)pentil-3-(1 -hidroxi) propil-pirrolidin-5-carboxílico, 20 mg 0.041 mmol), en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-'acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 11 mg, 56%). MS (M + H)* = 473. 4C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S.)-2-(1-Acetamido-3-etil)pent¡l-3-propionil-pirrolidin-5- carboxílico. Se calentó a 70 °C una mezcla de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-prop¡onil-pirrol?din-5-carboxílico (11 mg, 0.023 mmol), formiato de amonio (250 mg) y paladio (15 mg, 10% sobre carbón) en etanol (1 5 mL) durante minutos La reacción se filtró, para eliminar el catalizador y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5% metanol/cloroformo para dar el compuesto del título (rendimiento: 8.5 mg, 95%).

MS (M + H)* = 383. 4D. clorhidrato del ácido-(± (2R,3R,5R,1'S,)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-prop¡onil-pirrolidin-5-carboxílico. Una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1,S,)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-propionil-pirrolidin-5-carboxílico (8 mg) se disolvió en 4 N HCl en dioxano (1 L) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blancuzco (rendimiento: 8 mg, 100%). H NMR (DMSO-dß) D 8.03 (d, J = 14Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 1H)1.84 (s, 3H), 1.10-1.35 (m, 9H), 0.95 (t, J = Hz,3H), 0.81 (t, J = 12.5Hz, 3H), 0.75 (t, J = 12.5Hz, 3H) MS: (M-H)- = 325, (M + 35)* = 361, (2M-H) " = 651; (M + H)+ = 327, (2M + 1) * = 653, (2M + Na) * = 675.

Ejemplo 5 Clorhidrato del ácido-(±) (2R,3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamído-3-etil)pent¡l 3-(N-metilcarbamoil)pirrolid¡n-5-carboxílico. 5A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-et¡l)pentil-3-(N-met¡lcarbamo¡l)pirrolidin-5-carboxílico.

Una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (0.175 mmol) y trietilamina (18 mg, 0.175 mmol) en 10 mL THF se enfrió en un baño de hielo. Se agregó isobutilcloroformato (24 mg, 0.175 mmol) y se agitó durante 30 min. Luego se agregó metilamina (2.0 M en THF, 0.35 mL, 0.70 mmol). La mezcla se agitó mientras se dejó tomar la temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5% metanol / cloruro de metileno para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 17.2 mg, 21%). MS: (M + H)*= 474 5B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metil-carbamoil)pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxi-metil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 13 mg, 94%). MS: (M + H)*= 384 5C. clorhidrato del ácido-f± (2R,3R,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etippentil-3-(N-meti Icarbamoil) o i rrol i din- 5- carboxí I ico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metilcarbamoil)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metox?metil)-pirrolidin- -carboxílico. H NMR (D20): 5 4.43 (t, J = 10Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.08 (q, J = 10Hz, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.25 ( , 4H), 2.02 (s, 3H), 1.5- 1 15 (br, 7H), 0.80 (m, 6H). MS: (M + H)* = 328.

Ejemplo 6 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(N-aminocarbamoil)-p i rrolidin-5- carboxílico.

B 6A. t-butil éster del ácido (±1-(2R.3R.5R.1'S -1-Bencil-2-(1-a ce tamido-3-etil)pentil-3-(N-( t-butoxi carboniDaminoca rbamoil)-pirrolidin-5-carboxílico. Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (60 mg, 0.13 mmol), t-butil carbazate (21 mg, 0.16 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 31mg, 0.16 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (9 mg, 0.065 mmol) en 3 mL de THF anhidro. La reacción luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 2% metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento. 456 mg, 61%). MS: (M + H)*= 575 6B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-2-(1-Acetam?do-3-et?l) pent?l-3-(N-(t-butoxicarbonil)aminocarbamoil)pirrol?din-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetam?do-3-etil)pentil-3-(N-(t-butoxicarbonil)aminocarbamoil)pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S))-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)?entil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 28 mg, 75%) MS: (M + H)*= 484 .«——::. pÁh-.. 6C. clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S -2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(N-aminocarbamoippirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(t-butoxi-carbonil)aminocarbamo?l)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (D20): d 4.32 (m, 2H), 4.18 (dd, 1H), 3.14 (q, J = 8.4Hz, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.50-1.15 (m, 7H), 0.80 (q, J = 7.5Hz, 6H) MS: (M + H)*= 329 Ejemplo 7 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolid¡n-5- carboxílico. 7A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil) pen til-3-etoxicarbon¡l-pirrolidin-5-carboxí lico. Una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1 -aceta mido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (42 mg, 0.091 mmol), etanol (0.5 mL), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 36 mg, 0.188 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (7 mg, 0.05 mmol) en 2 mL THF anhidro se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre gS? , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 2% metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 36 mg, 33%). 1H NMR (CDCI3): d 7.50-7.20 (br, 5H), 5.12 (d, J = 9Hz, 1H), 4.60-4.30 (br, 2H), 4.14 (q, J = 6Hz, 2H), 4.08 ( , 1H), 3.85 (br, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (t, J = 6Hz, 3H), 1 20-1.50 (m, 7H), 0.83 (m, 6H).

Espectrografía de masa (M + H)* = 489 7B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S -2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidin-5-ca rboxi lico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5 ,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-etoxi-carbon?l-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3 ,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxi-metil-pirrolidin-5-carboxílico. Espectrografía de masa: (M + H)* = 399. 7C. clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-et¡l)pentil-3-etoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2E, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-et?l)pentil-3-etoxicarbonil- pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5 ,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonil-?irrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (D20): 5 4.35 (m, 1H), 4.20 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.87-3.55 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7.5Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.5Hz, 3H), 1.54-1.15 (m, 7H), 0.82 (m, 6 H). Espectrografía de masa: (M + H)* = 343, (M-H)" = 341.

Ejemplo 8 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-a ce til-pirro lidin-5-carboxílico. 8A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S.1*R)- v (±)-(2R.3R. 5R.1'S.1"S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(1-h¡droxi)etil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 4A pero utilizando bromuro de metil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio. 8B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-a ceta mido- 3-etil)peptil-3-a ce til -pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"R)- y (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(1-hidroxi)etil-pirrolidin-5-carboxílico, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8A, en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR(CDCI3) d 5.00(d, J = 9.7Hz, 1H), 3.94(m, 2H), 3.68(m, 1H), 3.55(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2 32(m, 1H), 2.29(s, 3H),2.20(m, 1H), 1.94(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.15-11.35(m, 7H), 0 80(m, 6H). MS: (M + H)*=459 8C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-acetil-pirrolidin-5-carboxíl?co. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 4C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-acetil-pirrolidin-5-carboxílico, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8B, en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencíl-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-propion¡l-p i rrol idi n- 5- carboxí lico. MS: (M + H)* = 369 8D. clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-a ce ti I -pir rolidin-5- carboxílico. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-acetil-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil) pen til-3-(metoximetil)-pirrolidin-5-carboxí lico. 1H NMR(DMSO-d6) D 8.20(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.03(m, 1H), 2.43(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.77(s, 3H), 1.55(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.35(m, 2H), 1.12(m, 4H), 0.84(m, 3H), 0.79(m, 3H) MS: (M + H)* = 314, (M-H)" =312 »A7.. J Ejemplo 9 Diclorhid rato del acido (+)-(2S.3R .5R.1 'S)-2-( 1 -Acetam?do-3-et? l) pent?l-3-am?no-p?rrol? ?n-5-carbox?l?co 9A t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R.5R)- y (±)-(2S.3S.5R)-1 -benc?l-2-v?n?l-3-carbox?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co Se preparo una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S, 3R, 5R)- y (±)-(2S, 3S , 5R)-1 -benc?l-2-v?n?l-3-form?l-p?rrol?d?n-5-carboxílico (10 g, 31 7 mmol) (8 1 ratio), en 39 mL de etanol La solución fue tratada con una suspensión de óxido de plata (8 83 g, 38 1 mmol) y hidroxido de potasio (10 86 g , 194 mmol) en 65 mL de agua La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró a través de una almohad illa de Celite* El etanol se eliminó al vacio La solución acuosa se acidificó con ácido acético a aproximadamente pH 4 La solución acídica se extrajo con acetato de etilo La capa orgánica se lavo con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de aceite amarronado (rendimiento crudo 8 2 g , 77%) El crudo ácido se usó en el paso siguiente sin purificación adicional MS (M + H)* = 332, (M-H) = 330 9B. t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R.5R)-1-Bencil-2-vinil-3-benciloxica rbon i I ami no- pirro I idi n-5-ca rboxí lico. Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R)- y t-butil éster del ácido (±)-(2S,3S,5R)-1-benc¡l-2-vinil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (1.0 g, 3.02 mmol), difenilfosforil azida (0.83 g, 3.32 mmol), alcohol bencílico (0.36 g, 4.53 mmol) y trietilamina (0.32 g, 3.32 mmol) en 30 mL de tolueno. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 0.86 g, 65%). 1H NMR (CDCI3) d 7.20-7.40(m, 10H), 5.70(m, 2H), 5.10-5.23(m, 3H), 4.10(m, 1H), 3.85(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.45(m, 2H), 2.50(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.41(s, 9H). MS (M + H)* = 437. 9C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-Bencil-2-formil-3-benciloxi carbonilamino- pirro lidin-5-carboxílico. Tetróxido de osmio (3 cristales) se agregó a una solución agitada del t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-bencilox?carbonilamino-pirrolidin-5-carboxíl?co (1.10 g, 2.52 mmol), N-metilmorfolin N-óxido (0.95 g, 8.07 mmol), en 27 mL de acetona/agua (8:1), se mantuvo a temperatura ambiente. Después de 6 horas, se agregó solución acuosa al 10% de Na2S2?3 y la agitación continuó durante 15 minutos adicionales. La reacción se extrajo con diclorometano y la capa orgánica se concentró para dar el diol crudo intermediario. El producto de diol se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (M + H)* = 471. Se agregó periodato de sodio (1.0 g, 4.52 mmol) en porciones a una solución agitada del diol crudo (-1.25 g, 2.66 mmol) en 21 mL de THF/agua (6:1). La reacción se agitó durante 1 hora y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 15% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 0.66 g, 60%). 1H NMR (CDCI3) 5 9.44(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.20-7.40(m, 10H), 5.98(d, J = 14Hz, 1H), 5.10(m, 2H), 4.45(m, 1H), 3.90(m, 2H), 3.70(m, 1H), 3.60(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.45(s, 9H), MS (M+H)* = 439. 9D. t-butil éster del ácido (+)-(2R.3R.5R.1 'R)- y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3 ,5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-hidroxi-3-etil)pentil-3-benciloxicarbon?lamino-pirrolidin-5-carboxíl?co. Se agregó 1-Bromo-2-etilbutano (1.7 g, 10.3 mmol) a una solución de dibromoetano (3 gotas) en 15 mL de THF seco, bajo argón, en un recipiente cargado con magnesio (0.25 g, 10.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 45 minutos, hasta que la mayor parte del magnesio reaccionó. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se transfirió por medio de una cánula a una suspensión de CuBr SMe2 (2.12 g, 10.3 mmol) en 15 mL de THF seco, se mantuvo bajo argón, a -10 °C. La mezcla se agitó durante 0.5 horas hasta que la solución se oscureció. Se agregó por goteo una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-formil-3-benci loxicarboni lam i no-pirrolidin-5-carboxí I ico (0.45 g, 1.03 mmol) en 10 mL de THF y se agitó durante 1.5 horas, mientras se mantenía la temperatura a 0 °C. La reacción se fraguó con solución acuosa de cloruro de amonio, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 10% para dar aductos alcohólicos en forma de aceite amarillo pálido(rendimiento: 160 mg, 30%). 1H NMR (CDCI3) d 7.20-7.40(m, 10H), 6.10(d, J = 14Hz, 1H), 5.10(m, 2H), 4.22(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.00-2.30(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.15-1.40(m, 7H), 0.84(m, 6H) MS (M + H)* = 525 9E. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-Bencil-2-(1-oxo-3-etil)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. Se preparó una solución de cloruro de oxalilo (0.29 ml, 2 M en CH2CI2) en 5 L de diclorometano seco y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno a -78 °C. Se agregó a la solución DMSO (90 mg, 1.14 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos. El aducto alcohólico, preparado anteriormente, (150 mg, 0.286 mmol), en 5 mL de diclorometano, se agregó por goteo a la mezcla de reacción fría (-78 °C). La solución se agitó, a -78 °C, durante 1 hora Se agregó trietilamina (250 mg, 2.29 mmol) lentamente. La reacción se dejó llegar lentamente a temperatura ambiente y luego se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 5% para dar el compuesto del título (rendimiento: 100 mg, 67%). H NMR (CDCI3) d7.35(m, 10H), 5.10(m, 2H), 4.28(m, 1H), 395(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.10-1.30(m, 7H), 0.70(m, 6H) MS (M + H)* = 523. 9F. t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R,5R.1'R)- v t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. Se calentó a reflujo durante 18 horas una mezcla de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-(1-oxo-3-etil)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico (90 mg, 0.172 mmol), acetato de amonio (400 mg, 5.17 mmol) y cianoborohidruro de sodio (65 mg, 1.03 mmol) en 5 mL en metanol. Se agregaron porciones adicionales de acetato de amonio y cianoborohidruro de sodio y el calentamiento continuó durante 2 horas más. La reacción se fraguó con hidróxido de sodio 1N, y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 1:1seguido de metanol/diclorometano al 5% para dar los compuestos del título, (rendimiento: 58 mg, 64%) MS (M + H)* = 524. -^1-l-ÍÍM-fin^ÜU 9G. t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'R)- v t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R,5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'R)- y t-butil éster del ácido (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico (50 mg, 0.096 mmol) y anhídrido acético (117 mg, 1.15 mmol) en 5 mL de diclorometano. El solvente se evaporó en vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos 30-50% para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 51 mg, 97%). H NMR (CDCI3) 5 7.72-7.35(m, 10H), 5.82(d, J = 14Hz, 1H), 5.10(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.63(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.10(m, 1H),2.15(m, 1H), 2.00(s, 3H), 1.65(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.20-1.35(m, 7H), 0.80(m, 6H) MS (M + H)* = 567. 1 9H. t-butil éster del ácido f±)-(2S.3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico. Se calentó a 80 °C durante 45 minutos una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'R)- y t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico (49 mg, 0.087 mmol), formiato de amonio (150 mg, 0.22 mmol) y 10% paladio sobre carbón activado en etanol (5 mL). Después de filtrar para eliminar el catalizador, el solvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5-10% metanol/díclorometano para dar los diastereómeros, t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S) (19 mg) y t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'R) (8.6 mg) de 2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico. H NMR (CDCI3) d 6.00(d, J = 14Hz, 1H), 3.90(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.48(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.15-1.42(m, 7H), 0.85(m, 6H) MS (M + H)* = 342. 91. diclorhidrato del ácido (+)-(2S,3R,5R,1 'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico. Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico (17 mg, 0.050 mmol) en 1 mL de 6 N HCl. El solvente se eliminó bajo alto vacío para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (rendimiento: 15 mg, 100%) 1H NMR (d6-DMSO) 5 8.28(bs, 1H), 7.90 (d, J = Hz,1H), 4.71 (d, J = 14Hz, 1H), 4.39(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.92(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.31(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.88(s, 3H), 1 50(m, 1H), 1.10-1.40(m, 7H), 0.72-0.90(m,6H) MS (M + H)* = 286.

Ejemplo 10 Clorhidrato del ácido (±)-(2S,3R,5R.1'S)-2-(1-Acetam?do-3-etil)pentil-3-acetamido-pirrol?din-5-carboxílico. 10A. t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetam¡do-3-etil)pentil-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico. Una solución de t-butil éster del ácido (+)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-et¡l)pentil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico (50 mg, 0.88 mmol) se agitó con 10% paladio sobre carbón (5 mg) en 50 mL de acetato de etilo under 1 atmósfera de hidrógeno durante 45 minutos. La reacción se filtró y se concentró para dar el compuesto del título en forma de aceite (rendimiento crudo: 35 mg, 92%). MS (M + H)* = 431. 10B. t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-acetamido-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)- ^^^^^ (2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-amino- p?rrolid?n-5-carboxílico (35 mg, 0.080 mmol) con anhídrido acético (0.05 mL) en 8 mL de diclorometano durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice 5 usando acetato de etilo/hexanos al 50% seguido d? metanol/diclorometano al 3% para dar el compuesto del título (rendimiento: 30 mg, 80%). 1H NMR (CDCI3) 57.20-7.35(m, 5H), 6.62(d, J = 14Hz, 1H), 5.34(d, J = 14Hz, 1H), 4.42(m, 2H), 4.20(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.42(m, 1H), 10 3.10(m, 1H), 2.18(m, 2H), 2.02(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.45(s, 9H), 1.25- 1.42(m, 7H), 0.85(m, 6H). MS (M + H)* = 474. 10C. t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3- etil)pentil-3-acetamido-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo U, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-acetamido- 20 pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil- pirrolidin-5-carboxílico. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5% metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (rendimiento: 11 5 mg, 50%) 1H NMR (CDCI3) d 6.20(d, J = 14Hz, 1H), 594(d, J = 14Hz, 1H), 4.24(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3 18(m, 1H), 2.45(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.96(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.49(s, 9H), 1.20-1.42(m, 7H), 085(m, 6H). MS (M + H)* = 384. 10D clorhidrato del ácido (±)-(2S.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-acetamido-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam¡do-3-etil)pentil-3-acetam?do-pirroiid?n-5-carboxílico (11.0 mg, 0.029 mmol) en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pent?l-3-(metoximetil)-pirrolidín-5-carboxílico (rendimiento: 11.0 mg, 100%). 1H NMR(d6-DMSO) 5 8.15(d, J = 14Hz, 1H), 8.05(d, J = 14Hz, 1H), 4.35(m, 1H), 4.28(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.59(m, 1H), 1.90(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.15-1.40(m, 7H), 0.80(m, 6H). MS: (M-H)" = 326, (M+35)* = 362; (M+H) * = 328, (M+23) * = 350 gfa^ Ejemplo 11 Clorhidrato del ácido (±)-(2S.3R,5R,1'S)-2-(1-Acetam?do-3-etil)pentil-3-metoxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. 11A. t-butil éster del ácido (± -(2S.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetam¡do-3-etil)pent¡l-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico con metil cloroformato y trietilamina en diclorometano. La reacción se particionó entre diclorometano y agua. La capa orgánica se concentró para dar el compuesto del título. 11B. t-butil éster del ácido í+)-(2S.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-aceta ?do-3-etil)pentil-3-metox?carbonilaminopirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetam?do-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. 11C. clorhidrato del ácido (±)-(2S.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butit éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico.

Ejemplo 12 Diclorhidrato del ácido (±)-(2 R.3R.5R .1 'S)-2-f 1 -Acetamido-3-etiQpentil-3-(?midazol-4-il)-5-carboxilico. 12A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R .5R.1 'S)-1 -Bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-diazoacet?l-5-carboxílico. Se hizo reaccionar una solución de t-buti l éster del ácido (±)-(2R ,3R, 5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (405.3 mg, 0.88 mmol) y N-metilmorfoline (106 n i , 0.96 mmol) en TH F (20 ml) con isobutil cloroformato (96 D i , 0.93 mmol) a - 10 °C durante30 minutos. En el recipiente de reacción se introdujo con una cánula una solución destilada de diazometano solution en éter preparada a partir de la reacción de diazald (2.4 g) en éter (60 ml) con una solución de hidróxido de potasio (2.4 g) en etanol (15 ml) y agua (15 ml). La reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente luego se diluyó con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite espeso (430.4 mg) . 12B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R .5R.1 'S)-1 -Benc?l-2-( 1 -Acetamido-3-etil)pentil-3-bromoacetil-5-carboxilico. Se hizo reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etíl)pentil-3-diazoacetil-5-carboxílico (427.4 mg, 0.88 mmol) en dioxano (50 ml) con ácido bromhídrico (0.25 ml, 2.2 mmol) a 0 °C durante 0.5 horas. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml) y se concentró al vacío. La capa acuosa residual se extrajo con diclorometano (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 5% para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco espumoso (379.3 mg, 80.2 %). MS: (M + H)*= 539. 12C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1 -Bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-4-il)-5-carboxílico. Se trató t-butil éster del ácido (±)-(2R, 3R, 5R, 1 'S)- 1 -bencil-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-bromoacetil-5-carboxílico (60 mg, 0.1 12 mmol) con acetato de formamidina (120 mg , 1.15 mmol) en amoníaco líquido y se calentó a 45 °C en un tubo sellado durante 20 h . La reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con diclorometano (5x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio , se filtró y se concentró al vacío . El residuo se purificó por cromatografía en gel de silice usando 5% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (21.2 mg, 39.4 %). MS: (M + H)*= 483. . gljÜ ^^^^^. 12D. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S) -2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-4-il)-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo U, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 ,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil) pentil-3-(imidazol-4-il)-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R,5R,1'S)-1 -benci l-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3- metoxi- meti I-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 12.9 mg, 66.2%). 1H NMR (CDCI3): Q 0.75 - 0.81 (m, 6H), 1.17 - 1.42 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 2.03 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.86 (m, 1H),4.06 (m, 1H), 7.04 (br s, 1H), 7.86 (br s, 1H). MS: (M + H)*= 393. 12E. diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S) -2-(1-Acetamido-3-etil) pen til-3-(imidazol-4-il)-5-carboxí lico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5 ,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-4-il)-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-( 1 -aceta mido-3-etil) pentil- 3- (metoximeti I) -pirrolid i n-5-carboxí I ico para dar el compuesto del título sólido (rendimiento: 12.0 mg, 96.0%). 1H NMR (DMSO-d6): 0 0.67 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H), 1.11 (m, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.78 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 3.69 (dt, 1H), 3.95 (dd, 1H), 4.29 ( , 1H), 4.48 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H). MS: (M + H)*= 337.

Ejemplo 13 Diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil) pentil-3-(oxazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxilico. 13A. t-butil éster del ácido (± -(2R,3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(2-hidroxietil)carbamoip-pi rrol idi n-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 5A, pero utilizando etanolamina en lugar de Clorhidrato de N-metilamina 13B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(oxazolin-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico.

Se hace reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N-(2-hidroxietil)carbamoil)-pirrolidin-5-carboxílico, trietilamina (4 eq.), tetracloruro de carbono (3.5 eq.) en acetonitrilo con trifenilfosfina (3.15 eq.) durante 16h a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío. El residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del titulo. 13C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-et¡l)pentil-3-(oxazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hace reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(oxazolin-2-il)- pirrolid?n-5-carboxílico con peróxido de níquel en ciciohexano de acuerdo con el método descrito por Meyer en J. Org. Chem. 1979, 497-501 para dar el compuesto del título. 13D. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-et?ppentil-3-(oxazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(oxazol-2-?l)-p?rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3 ,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metox¡metil-pirrolidin-5-carboxílico. 13E. diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S -2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(oxazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R , 3R, 5R, 1 'S)-2-(1 -acetamido-3-etil)pentil-3-(oxazol-2-?l)-pirrol?din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R, 5 R, 1 'S)-2-(1 -acetam?do-3-etil) pen ti l-3-metoxi meti l-pirrolidi n-5-carboxílico.

Ejemplo 14 Diclorhidrato del ácido (±)-(2S.3R.5R.1 'S)-2-(1 -Acetamido-3-metil) butil-3-(N-metilamino)pirrolidin-5-carboxílico. 14A. t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R.5R)-1 -Bencil-2-vinil-3-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxílico. Se disolvió una solución de t-butii éster del ácido (±)-(2S,3R , 5R)- 1 -bencil-2-vinil-3-benciloxicarbonilaminopirrolidin-5-carboxílico (2.08 g, 4.77 mmol) en 50 mL de DMF anhidra y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno. La solución fue tratada con hidruro de sodio (0.32 g, 8 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución fue tratada con iodometano (0.8 ml, 12.85 mmol) y se agitó durante una hora adicional. La reacción se fraguó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para dar el producto crudo, que luego se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de aceite (rendimiento: 1 .75 g, 81 %) 1H NMR (CDCI3) 5 7.36-7.20 (m, 10H), 5.75-5.50 (br, 1H), 5 25-5.07 (m, 4H), 4.75-450 (br, 1H), 3.97 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.50 (m, 1H), 293 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.46 (s, 9H). MS (M + H)* = 451. 14B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-Bencil-2-formil-3-(N-metil- N-bencil oxicarbonila mi no) pirrol idi n-5-carboxil ico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 9C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S, 3 R, 5 R)-1-bencil-2- vi ni l-3-(N-metil- N-bencil oxicarboni lami no)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-benc?loxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. (Rendimiento: 747 mg, 42%.) MS (M + H)* = 453. 14C . t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R)- 1 -Bencil-2-( 1 -oxo-3-metil)butil-3-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxílico. Se agregó por goteo cloruro de isobutil magnesio (2.0 M en éter, 0.68 ml) a lo largo de aproximadamente 12 minutos a una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 -bencil-2-formil-3-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxílíco (196 mg, 0.43 mmol) en 5 mL de TH F anhidro, se mantuvo a -78 °C. La solución amarilla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora. La solución se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el producto crudo se oxidó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 9D. La purificación por cromatografía de columna en gel de sílice, con acetato de etilo/hexanos al 10-25%, dio el compuesto del título (rendimiento: 78 mg , 36%). 1 H NMR (CDCI3) 5 7.46-7.25 (m, 10H), 5.09 (br, 2H) , 4.90-4.60 (m , 1 H) , 3.97-3.65 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (br, 1 H), 2.20-1.80 (m, 3H) , 1 .46 (s, 9H), 0.80-0.67 (m, 7H) . MS (M + H)* = 509. 14D. t-butil éster del ácido (+)-(2S,3R.5R.1'R)- y t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5 ,1'SM-Bencil-2-(1-amino-3-metil)butil-3-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 9F, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-(1-oxo-3-metil)butil-3-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-formil-3-benciloxicarbonil-amino-pirrolidin-5-carboxílico. (Rendimiento: 97 mg, 65%.) MS (M + H)* = 510. 14E. t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R,5R.1 'R ~ y t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxil¡co. Se hizo reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'R)- y (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencii-2-(1-amino-3-metil) butil-3-(N-metil-N-benc¡loxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxílico (47 mg, 0.094 mmol) con anhídrido acético (0.15 mL) en 4 mL de diclorometano a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título. MS (M + H)* = 552. 14F. t-butil éster del ácido (+)-(2S.3R,5R.1 'S)-2-(1 -Acetamido-3-met¡l)butil-3-(N-metilamino)pirrolidin-5-carboxilico. Una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S, 3R, 5R, 1 ' R)- y (±)-(2S,3R,5R, 1 'S)-1 -bencil-2-(1 -acetam¡do-3-met¡l)butil-3-(N-metil-N-benciloxicarbonilamino)pirrolidin-5-carboxílico (0.094 mmol) , paladio (40 mg , 10% en carbón) y formiato de amonio (160 mg) en 3 mL de etanol se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se agregó más paladio sobre carbón (15 mg) y formiato de amonio (50 mg) . La solución se agitó durante 15 minutos más y la mezcla luego se filtró para eliminar los sólidos y el catalizador. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice metanol/diclorometano al 5% y NH40H al 1 % para dar t-butil éster del ácido (±)-(2S, 3R , 5R, 1 'S) (15.4 mg, inferior Rf) y t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R, 5R, 1 'R) (5.4 mg, superior Rf)- 2-(1 -acetamido-3-metíl)butil-3-( N-metil amino)pirrolidin-5-carboxí lieos (rendimiento: .8 mg, 68%) . 14G. diclorhidrato del ácido (+)-(2S,3R.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(N-metilamino)pirrolidin-5-carboxilico. Una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetam i do-3- meti I) buti l-3-( N-m eti lami no) pirrolid i n-5-carboxíl ico (9.4 mg) se agitó con solución acuosa 4N de HCl (-1.5 mL) durante 2horas. La reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título (rendimiento: 10 mg, 100%). 1H NMR (picos principales) (DMSO-dß) G2.57 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.47 (m, 3H), 0.91 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.5Hz, 3H) MS:(M + H)* = 272.

Eiemplo15 Diclorhidrato del ácido (+)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-Carboxílico. <y NH N= 15A. t-butíl éster de I ácido (+W2R. 3R ,5R, 1'S)-1 -Bencil -2 -d-acetamido-3- -etiDpenti 1-3- (imidazol -2- iH-pirroIidi in-5 -carbo xilico.

Se inyectó gas de amoníaco lentamente a través de una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxíl¡co (20 mg, 0045 mmol) y glioxal (6.2 uL, 0.054 mmol, 1.2 equiv.) en 5 mL de metanol, 5 se mantuvo a 0 °C, durante 5 minutos. Después de 7 horas a 0 °C, se agregó más glioxal (10 uL) y se inyectó amoníaco a través de la solución durante 5 minutos. La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Un agregado final de glioxal (10 uL) y amoníaco como se describe anteriormente, seguido de reacción a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales produjo una reacción completa. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50%, seguido de metanol/cloroformo al 10% para dar el compuesto del título en forma de sólido (rendimiento: 19.9 mg, 91%). 1H NMR (CDCI3): d 0.67 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.32 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 2.00 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.22 (dd, 1H), 4.49 (m, 20 1H), 6.08 (br s, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.21-7.34 (m, 5H). MS (M + H)* = 483. 14 (r- "NH 15B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico Se calentó a reflujo durante 15 minutos una mezcla de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co (17 mg, 0.035 mmol), formiato de amonio (250 mg) y 10% paladio sobre carbón (20 mg), en 5 mL de etanol, La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol/diclormetano al 5% e hidróxido de amonio al 0.25% para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (rendimiento: 11.3mg, 81.9%). MS (M + H)* = 393. 15C. diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolid?n-5-Carboxílico. Se disolvió t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(?midazol-2-?l)-pirrol?din-5-carboxíl?co (11 mg, O 028 mmol) en 2 mL de 6N HCl y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del titulo, en forma de sólido blancuzco (rendimiento 11.3 mg, 100%). H NMR (DMSO-d6): d 0.71 (t, J = 7 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7 Hz, 3H), 1 09-1.28 (m, 7H), 1.74 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 7.64 (s, 2H), 8.07 (br d, J = 9 Hz, 1H) MS (M + H)* = 337 y (M-H)" = 335.

Ejemplo 16 Diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3R,5R.1 'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(N.N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-5-carboxílico. 16A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-?N.N-dimetilcarbamoit)pirrolid¡n-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 5A pero utilizando N, N-dimetilamina en lugar de N-metilamina (rendimiento- 10 mg, 23%) Espectrografía de masa: (M + H)* = 488 16B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(N-metilcarbamoil)pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico para dar el compuesto del título (rendimiento: 5.5 mg , 67%). Espectrografía de masa: (M + H)* = 398. 16C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-e til) pe nt?l-3-(N. N-di met ilcarbamoil) pirrolid i n-5-carboxí lico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(N,N-dimetil-carbamo?l)pirrolid¡n-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximet?l)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (picos principales) (D20) d 3.15 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 0.80 (m, 6H) MS (M + H)* = 342, (M-H)' = 340.

Ejemplo 17 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-Etil)pent?l-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico. 17A. (±)(2S.3R.5R)-1-Bencil-2-vinil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico.

Una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (8:1 ratio) (5g, 15.9 mmol) clorhidrato de hidroxilamina (1.28g, 18.5 mmol) y solución acuosa de carbonato de potasio al 10% (8 mL) en 20 mL de metanol, de acuerdo con el procedimiento descrito por Chelucci ef a/., Tetrahedron: Asymmetry 5:1973 (1994) dio el producto de oxima intermediaria. La oxima cruda, preparada anteriormente, se hizo reaccionar con 1 ,1'-carbonildiimiimidazol (3.9, 23.9 mmol) en 50 mL de diclorometano durante 3 horas, a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y se cromatografió en gel de sílice con acetato de etilo/hexanos al 2-10% para dar el compuesto del título (rendimiento: 2.5g, 50%) MS (M + H)*= 313 17B. t-butil éster del ácido (± -(2R.3R,5R)-1-Bencil-2-formil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1D, pero utilizando (±)(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-ciano-pirrol?din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-v?n¡l-3-(f-butild¡metilsililoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 2.2 g, 80%). MS (M + H)*= 315 17C. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-Bencil-2-(1-oxo-3-etil)?entil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxil?co. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1E, pero utilizando (±)(2S,3R,5R)-1-bencil-2-formil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster %-B?nfM? - del ácido (±)-(2 ,3R,5R)-1-benc?l-2-form?l-3-(f-butildimetilsililoxi-metil)-pirrol?din-5-carboxílico (rendimiento 04 g , 27%) MS (M + H)*= 399 17D. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-ciano-pirrol?din-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1F, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-(1-oxo-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil- 2-(1-oxo-3-et¡l)pentil-3-(f-butildimetils¡l iloxi meti l)-pi rrol idi n-5-carboxílico (rendimiento 0.215 g , 50%). MS (M + H)*= 400 17E. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1G, utilizando t-butil éster del ácido _&-Batüü!l*-: (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'R)- y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-(f-but¡ldimetilsililox¡metil)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento 0.210 g , 90%). 1H NMR (CDCI3) d 7.25 (m, 5H), 5.08 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.78 (m,1H), 3.48(m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.02 (s, 3H),1.52 (s, 9H), 1.35 ( , 7H), 0.85 (m, 6H) MS: (M + H)* = 442. 17F. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5- carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pent¡l-3-ciano-pirrol¡din- 5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxi etil-pirrolidin-5-carboxílico. 'H NMR (CDCI3) 5 5.35 (bs, 1H),4.00 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.20-1.45 (m, 7H), 0.85 ( , 6H) MS: (M + H)* = 352 3.8,. 17G. clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil) pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxíl?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pen ti l-3-(metox¡ me til)-pi rrol idi n-5-ca rboxí lico. 1H NMR (de-DMSO) d 9.12 (bs, 1H), 8.05 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.10-1.40 (m, 7H), 0.80 (m, 6H) MS: (M + H)*= 296, (M-H) = 294, Ejemplo 18 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-etil-pirrolidin-5-carboxílico. 18A. t-butil éster del ácido f±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-aceta ido-3-etil)pentil-3-vinil-pirroli ?n-5-carboxílico. A una suspensión helada de bromuro de metil trifosfonio (240 ?-- -'í!---- mg, 067 mmol) en 5 mL THF se agregó t-but?xido de potasio (60 mg, 0.54 mmol) bajo nitrógeno. El color cambió inmediatamente a amarillo brillante. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se agregó t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (100 mg, 0.225 mmol) en 5 mL THF y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se fraguó con solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 30% para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 55 mg, 55%). 1H NMR (CDCI3): d 7.45-7.20 (m, 5H), 5.94 (ddd, 1H), 5.24 (d, J = 12Hz, 1H), 4.98 (d, J=18Hz, 1H), 4.93 (d, J = 10.5HZ, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.06 (d, J=13.5Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9 Hz, J = 3Hz, 1H), 3.31 (q, J = 135Hz, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.40-1.25 (m, 7H), 0.82 (m, 6H). MS: (M + H)*= 443 18B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-etil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-benc?l-2-(1-acetam?do-3-etil)pentil-3-v¡nil-pirrol?din- -carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1- bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pent¡l-3-metox?metil-p?rrolid?n-5- carboxílico. 1H NMR (CDCU): d 5.71 (br, 1H), 4.00 (br, 1H), 3.68 (t, J = 8Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.55-1 20 (m, 10H), 0.93 (t, J = 7.5Hz, 3H), 083 ( , 6H). MS: (M + H)*= 355 18C. clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3- etil)pentil-3-etil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-etil-pirrolidin-5-15 carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (D20): d 4.30 (br, 1H), 4.25 (t, J = 7.5Hz, 2H), 3.58 (br, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.23 (br, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.70-1.20 (m, 9H), 092 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.81 (m, 6H). 20 MS: (M + H)*= 299 Ejemplo 19 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-Acetam?do-3-etil)pentil- 3-?ropil- irrolidin-5-carboxíl?co. 19A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1-Bencil-2-(1- acetam?do-3-etil)pentil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico v (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(fraps- propen-1 -i I)- pirrolid i n-5-ca rboxí lico. 10 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 18A pero utilizando bromuro de etil tpfenilfosfonio en lugar de bromuro de metil trifenilfosfonio. 1H NMR (CDCI3) 5 7.24 (m, 5H), 5.59 (m, 1H), 5.36 (dd, J= 11, 7Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.06 (d, J= 12.9Hz, 1H), 3.80 (d, J = 12.9Hz, 1H), 3.42 (dd, J= 8.5, 2.0Hz, 1H), 3.30 (dd, J= 6.1, 3.1Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2 29 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.64 (dd, J= 6.8, 1.7Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (m, 7H), 0.81 (m, 6H). MS: (M + H)*= 457, (M + Na) + = 479, (M-H)- = 455. 19B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3- etil)pentil-3-propil-p?rrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método 5 que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(c/'s-propen-1- il)-pirrolidin-5-carboxílico y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)- 1-bencil-2-(1 -aceta mido-3-etil) pen til-3-(fra/7s-propen-1-il)-pi rrol idi n-5- carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-10 be ncil-2-(1 -acetam id o-3-eti I) pen ti I -3-m etoxi meti l-pirrolidi n-5- carboxílico (rendimiento: 3.5 mg, 54%). MS: (M + H)*= 369, (M + Na)*= 391, (M-H)" = 367. 19C. clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3- et¡l)pentil-3-propil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-etil-pirrolidin-5- 20 carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-2-(1- acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrol?din-5-carboxilico (rendimiento: 3.5 mg, 100%) 1H NMR (DMSO-d6) d 8.10 (d, J= 8.3Hz, 1H), 4.24 ( , 1H), 4.17 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1 89 (s, 3H), 1.70 ( , 1H), 1 50-1.20 ( , 12H), 0.87 (t, J= 6.8Hz, 3H), 0.84 (t, J= 7.0Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)* = 313, (M + Na)* = 335, (M-H)" = 311.

Ejemplo 20 Clorhidrato del ácido (t)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. 20A. t-butil éster del ácido (± -(2R,3R,5R,1'RS)-1-Bencil-2-(1,2-dih¡drox?)etil-3-(f-butildime ti lsililoximetil)-pirrolidin-5- carboxílico.

Se agregó tetróxido de osmio una solución a temperatura ambiente de t-butil éster del ácido (+)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-p?rrolidin-5-carboxílico (3.5 g, 8.12 mmol) en 60 mL de 8:1 acetona/agua y N-metilmorfolina N-óxido (3.0 g, 25.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y se fraguó con solución acuosa saturada de Na2S203. La mezcla se agitó durante 10 minutos adicionales y se eliminó el solvente. El residuo amarronado se particionó entre dielorometano y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío para dar el diol intermediario en forma de aceite (~3 8 g) que se usó sin purificación adicional. MS- (M + H)* = 466 TB 20B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'RS)-2-(1.2-Dihidroxi ißtil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-bencil-2-(1,2-d¡h¡droxi)et¡l-3-(f-but¡ldimet?l-sililoximetil)-p¡rrolid¡n-5-carboxílico (21.5g, 46.2 mmol). en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrol¡d¡n-5-carboxílico. MS: (M + H)*= 367.

TB 20C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'RS)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1.2-dihidroxi)-etil-3-(f-but¡ldimetilsililoximet¡l)-pirrolidin-5-carboxílico. Se disolvió t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-2-(1 ,2-Dihidroxi)etil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (crudo de un paso anterior) en 160 L de 3:1 metanol/agua y di-tert- butil-dicarbonato (14.0 g, 64 mmol) se agregó. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Luego el solvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% para dar el compuesto del título en forma de sólido amarillo claro (rendimiento: 15.4 g, 70 %). 1H NMR (CDCI3): 50.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), .42 (s, 9H), 1.47 (s, 9H) , 1.93 (d, 1H), 2.30-2.50 (m, 2H), 3.28 (d, 1H) , 3.66-3.43 (m, 4H), 3.85 (dd, 1H), 4.02-4.52 (m, 1H). MS: (M + H)*= 476.

TBDMSO-^ H P'Bu ' N X O H Boc 0 20D. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R)-1-f-Butoxicarbon¡l-2-formil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-pirrolidin-5- carboxílico. Se disolvió una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-f-butoxicarbonil-2-(1,2-dihidroxi)etil-3-(í-butil-dimetilsililoximetil)-?irrolidin-5-carboxílico (6.0 g, 12.6 mmol) en tetrahidrofurano (THF)/agua (110 mL) 6:1, se trató con periodato de sodio (4.4 g, 20.6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgS? , se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 20% para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco ceroso (rendimiento: 4.4 g, 78.6%). 1H NMR (CDCb) (mezcla de dos rotámeros): 5 0.05 y 0.06 (dos s, 6H), 0.88 y O 90 (dos s, 9H), 1 42 y 1.44 (dos s, 9H), 1.47 y 1.48 (dos s, 9H), 1.89 -1 99 (m, 1H), 237 - 2. 3 (m, 2H), 3.54 - 367 (m, 2H), 4.02 - 4.34 (m, 2H), 9.43 y 9.53 ( dos d, 1H) MS: (M + H)*= 444. 20E. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-f-Butoxicarbonil-2-í1-hidrox¡-3-metil)butil-3-(f-butildimetilsil¡loximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar una solución de t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R)-1-f-butoxicarbonil-2-formil-3-(f-butildimetilsililoximetil)-p?rrolidin-5-carboxílico (7.1 g, 16.03 mmol) en dietil éter (75 mL) con cloruro de isobutil magnesio (24 mL, 2.0 M en éter, 48 mmol) a 0°C durante 2.5 horas. La reacción se fraguó con solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS: (M + H)*= 502 20F. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R) 1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -oxo-3-metil)butil-3-(f-but?ldimetilsililox¡metil)-pirrolidin-5-carboxílico.

Se preparó una solución de cloruro de oxalilo (16 mL, 2M en CH2CI2) en 100 mL de diclorometano anhidro y se mantuvo bajo atmósfera de nitrógeno, a -78 °C. Se agregó lentamente DMSO (4.26 mL, 64.1 mmol) a la solución. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se hizo reaccionar con t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-hidroxi-3-metil)butil-3-(f-butildimetilsililoxi-metil)-pirrolidin-5-carboxílico ácido f-butil en 30 mL de diclorometano anhidro. La solución se agitó durante 1 hora y trietilamina (17 mL, 128 mmol) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La solución se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente, se fraguó con solución saturada de bicarbonato de sodio y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 5-10%?ara dar el compuesto del título (rendimiento: 6.3 g, 78.8 %). H NMR (CDCI3): 5 0.07 (m, 6H), 0.81 - 0.96 (m, 15H), 1.40 y 1.42 (dos s, 9H), 1.46 y 1.47 (dos s, 9H), 1.72-1 82 (m, 1H), 2.15-2.45 (m, 4H), 3.47 - 369 ( , 1H), 428 - 4.46 (m, 2H) MS: (M + H)*= 500 20G. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'RS)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-arnino-3-meti0butil-3-(f-butildimetils?l?loxirnetil)-p?rrol¡din-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1F, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)1-f-butoxicarbonil-2-(1-oxo-3-metil)butil-3-(f-butil-dimetilsililoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-(1-oxo-3-etil)pentil-3-(f-butildimetil-sililoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.54 g, 34.1%). MS: (M + H)*= 501. 20H. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S)-1-r-Butoxicarbonil-2-(1-acetam ido-3-meti)bu til-3- (f-butild i metil silil oxi metil)-pi rrol id in-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1G, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-r-butoxicarbon?l-2-(1-amino-3-met¡)but¡l-3-(f-butildimetilsil?loximetil)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)- y t-butil éster del ácido (±)- üea-E-.. (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-amino-3-etil)pentil-3-(f-but¡ldimetilsililoximet?l)-p?rrolidin-5-carboxíl?co (rendimiento- 462 mg, 79.0 %). (±)-(2R,3R,5R,1'S) H NMR (CDCI3): d 0.03 y 0.04 (dos s, 6H), 0.86 (s, 9H), 0.89 y 0.95 (dos d, 6H), 1.04 (m, 1H), 1.17 -1.25 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.86 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 7.35 (br d, 1H). MS: (M + H)*= 543. !. t-butil éster del ácido f±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-f-Butox?carbonil-2-M-acetamido-3-meti)butil-3-(hidroximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1H, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3-(f-butildimetilsil¡loximetil)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)butil-3-t-but¡ldimetilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxilico. MS: (M + H)*= 429. 20J. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3-formil-pirrol?din-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2A, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R, 5 R,1'S)-1 -benci l-2-(1 -acetam ido-3-etil)pentil-3-h id roxi-metil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 1.5 g, 91 %). H NMR (CDCI3): d 0.92 y 0.94 (dos d, 6H), 1.07 (m, 1H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 7.12 (br d, 1H). MS: (M + H)*= 427 20K. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. A una suspensión de bromuro de metil trifosfonio (125.6 mg, 0.35 mmol) en 3 ml de tolueno anhidro se agregó t-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.31 mmol) por goteo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, se agregó t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (30 mg, 0.070 mmol) en 3 ml de tolueno por goteo y se agitó durante 0.5 hora. La reacción se fraguó con solución saturada de cloruro de amonio y se diluyó con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para dar el compuesto del título, en forma de sólido espumoso blanco (rendimiento: 23.7 mg, 79.4%). 1H NMR (CDCI3): 50.92 (m, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 3.56 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 7.35 (br, 1H). MS: (M + H)*= 425. 20L. clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-vinil-pirrolidin-5-ca rbox ílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3S, 5 R, 1 ' S)- 1-f-bu toxi carbón i l-2-(1 -acetamido-3-meti) bu til-3- vinil-pirrolidín-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)- (2 ,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin- 5-carboxílico (rendimiento: 16.0 mg, 99.1%). 1H NMR (DMSO-d6): d 0.82 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.42 5 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 5.08 (dd, 1H), 5.17 (dd, 1H), 5.72 (ddd, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.16 (br s, 1H), 9.28 (br s, 1H). MS: (M + H)*= 269.

Ejemplo 21 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil- 3-hidroxi meti I-pirro I i di n- 5- carboxí I ico. 21A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3- e ti l)pentil-3-hidroximetil-pirrolidin-5- carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-hi roximetil- 20 pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)- (2 R, 3 R, 5 R,1'S)-1-ben cil-2-(1 -acetam id o-3-etil) pen til-3-metoxime til- pirro lidin-5-carboxílico. MS: (M + H)*= 471 21B. clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-dß): d 8.15 (d, J = 9Hz, 1H), 4.28-4.15 ( , 2H), 3.95-3.45 (m, 4H), 2.35 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 7H), 0.81 (t, J = 7.4Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)*= 301, (M-H) = 299 Ejemplo 22 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(pirrol-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico. 22A. t-butil éster del ácido (t)-(2S.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-Acetamido-3-etil) pen til-3-(2-trimetilsil¡letoxicarboni lami no)-pirrolidin- 5-carboxilico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (80 mg, 0.18 mmol), preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2B, con difenilfosforil azida (0.047 mL, 0.216 mmol), 2-trimetilsililetanol (0.034 mL, 0.234 mmol), y trietilamina (0.030 mL, 0.216 mmol) en tolueno (2 mL) a 75°C durante 15 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 25% para dar el compuesto del título, en forma de aceite amarillofrendimiento: 46 mg, 45%) MS. (M + H)*= 576, (M + Na)* = 598, (M-H)" = 574. 22B. t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R.5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-am?no-pirrolid?n-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1H, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(2-trimetilsililetoxicarbon?lamino)-p¡rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(f-butildimetilsililoxmetil)-pirrolidin-5-carboxílico. MS- (M + H)*= 432, (M-H)" = 430. 22C. t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-Acetam?do-3-etil)pentil-3-(pirrol-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1- Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-amino-pirrol¡d?n-5-carboxíl¡co (34 mg, 0.078 mmol) con 40% dialdehído succínico en agua (50 mg, 0.234 mmol), ácido acético (0.00044 mL, 0.0078 mmol), y filtros moleculares 4A (200 mg) en tolueno (2 mL) a RT durante 3 horas. La reacción se concentró al vacio y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 7.1 mg, 19%) MS: (M + H)*= 482, (M + Na)* = 504, (M-H)" = 480. 22D. t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(pirrol-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(pirrol-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 3.5 mg, 61%). MS: (M + H)*= 392, (M-H)' = 390. 22E clorhidrato del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pen ti l-3-(pirrol-1-il)-pirrolidin-5-ca rboxí lico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(pirrol-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximet¡l-p¡rrol¡din-5-carboxílico (rendimiento: 3.5 mg, 100%). H NMR (D20) d 7.48 (bs, 1H), 6.77 (bs, 2H), 5.97 (bs, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.35-1 10 (m, 7H), 0.81 (m, 3H), 0.75 (m, 3H) MS: (M + H)*= 336, (M-H)- = 334.

Ejemplo 23 Clorhidrato del ácido (±)-f2R,3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(1-cs-N-hidroxi¡mino)etil-pirrolid¡n-5-carboxilico. 23A. t-butil éster del ácido (t)-(2R,3R,5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(1-cs-N-hidroxiimino)etil-pirrolid¡n-5-carboxilico. Se hizo reaccionar -butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S) 1-Benci l-2-(1 -acetam ido-3-etil)pentil-3-acetil-pirrolidin-5-ca rboxí I ico (45 mg, 0.1 mmol) preparado de acuerdo con el método de Ejemplo 8B en metanol/cloruro de metileno (3/1) con una solución de clorhidrato de hidroxilamina ( 21 mg, 0.3 mmol) y hidróxido de sodio (12 mg, 0.3 mmol) en metanol (2 L) durante 2h. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS? , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 40% para dar el compuesto cis-oxima del titulo (inferior Rf mancha sobre TLC), en forma de aceite (rendimiento: 35 mg, 75%), así como el compuesto trans-oxima del título (mancha de Rf superior en la TLC), en forma de aceite (rendimiento: 13 mg, 25%). MS: (M + H)*= 474 23B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetam?do-3-etil)pent¡l-3(1-c/'s-N-hidroxiim?no)etil pirrolid?n-5-carboxíl?co. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(1-c/s-N-hidroxiimino)etil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-et?l)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. H NMR (CDCI3): d 3.92 (br, 1H), 3.70 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.20 (m, 7H), 0.76 (m, 6H). MS: (M + H)*= 384 23C. clorhidrato del ácido (±)-f2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-f1-c)s-N-hidroxiimino)etil-p?rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-et?l)pentil-3-(1-c;s-N- hidroxiim?no)etil-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximet?l)-p?rrolidin- 5-carboxíl?co. 5 H NMR (D20)- d 4.35 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 371 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.13 (q, J = 8.4Hz,, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.50-1.10 (m, 7H), 0.77 (m, 6H). MS: (M + H)*= 328 Ejemplo 24 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil- 3-(N-hi roxiimino)metil-p¡rrolid?n-5-carboxílico.

.NOH 24A. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3- etiDpen ti l-3-(N-hidroxiimino)me ti I-pirro lidin- 5- carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (18 mg, 0.051 mmol), preparado de acuerdo con el método de Ejemplo 2A, con clorhidrato de hidroxilamina (7 mg, 0.11 mmol) en 1N NaOH en metanol (3 mL) a 25°C durante 1.5 horas. La reacción se fraguó con solución acuosa de cloruro de amonio (3ml) y agua (3ml) y se extrajo con tpclorometano (2x 10 ml). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 6 mg, 32%). MS: (M + H)* = 370 24B clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etil)pentil-3-(N-hidroxi¡m¡no)metil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1 K, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2 R, 3 R, 5 R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pen til-3- (N-hidroxi imino) metil-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoxi etil)-pirrolidin-5-carboxílico.

Ejemplo 25 Ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-2-p-Acetamido-3-et?l)pentil-3-(metox?im?no) metil-?irrolidin-5-carboxilico 25A. Acido (±)-(2R.3R.5R.1'S) 1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3- (metoxiimino)metil-pirrolidin-5-carboxilico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S) 1- Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-ciano-pirrolidin-5-carboxílico (20 mg, 0.045 mmol), preparado de acuerdo con el método de Ejemplo 17E, con cloruro de hidrógeno (0.45 mmol) en éter (2 mL) y metanol (0.1 mL) a 0°C durante 5 horas. La reacción se neutralizó con solución acuosa de hidróxido de amonio y se purificó en gel de sílice con metanol al 3% en diclorometano para dar el compuesto del título, en forma de sólido blanco (rendimiento: 5 mg, 26%). 15 MS: (M + H)* = 418 25B. Acido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-etmpentil-3- (metoxi¡mino)met¡l-pirrolidin-5-carboxílico Ácido. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S) 1-Bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(imino-metoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico, en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pent?l-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 39 mg, 96%) H NMR (DMSO-de) 5 7.52(d, J = 8.7 HZ, 1H), 7.15(s, 1H),6.77(s, 1H), 3.68(m, 1H),3.61(s, 3H), 3.22(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.23(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.78(s, 3H), 1.40(m, 1H), 1.26(m, 3H), 1.13(m, 3H), 0.78(t, J=6.5HZ, 3H), 0.72(t, J = 6.5HZ, 3H) MS: (M + H)* = 328 Ejemplo 26 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 -Acetamido-3-met?l)but?l-3-(hidroxiacet?0-pirrol?d?n-5-carboxílico. 26A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S.1"RS)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3-(1 ,2-dihidroxi)etil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1 -aceta mi do-3-meti)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-(f-butildimetilsililoximet¡l)-pirrolidin-5-carboxílico. 26B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3-(hidrox?acetil)-pirrol?din-5-carboxilico.

Se hace reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"RS)-1-f-Butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3- (1 ,2-dihidroxi)etil-pirrolidín-5-carboxílico con dibutiltin óxido en metanol de acuerdo con el procedimiento de Kong en J. Carbohydrate Chem. 1993, p. 557. La reacción se concentró y el residuo fue redisuelto en diclorometano que se hizo reaccionar con bromo como se describe en la referencia anterior para dar el compuesto del titulo. 26C. clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-meti)butil-3-(hidroxiacetil)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2 R, 3 R, 5 R, 1'S)- 1-f- bu toxi carbón i l-2-(1 -aceta mido-3- meti) buti I-3-hidroxiacetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico.

Ejemplo 27 Diclorhidrato del ácido (±)-(2S,3R,5R, 1 'S)-2-í1 -Acetamido-3-metil)butil-3-amino-p?rrolidin-5-carboxil?co. 27A. t-butil éster del ácido (±)-(2S,3R.5R,1'RS)-1-Bencil-2-(1-hidroxi-3-metil)butil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 9D, pero utilizando bromuro de isobutilmagnesio en lugar de bromuro de 3-pentilmagnesio. 27B. t-butil éster del ácido (±)-(2S.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-f1-acetamido-3-metil)butil-3-benciloxicarbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en Ejemplos 9E-H utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-bencil-2-(1-hidroxi-3-metil)butil-3-benciloxi-carbonilamino-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-bencil-2-(1-hidroxi-3-etil)pentil-3-benc?loxicarbonilamino-pirrol?dm-5-carboxíl?co como el material inicial de la secuencia en el Ejemplo 9E. 27C. diclorhidrato del ácido (±)-(2S.3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-met¡l)butil-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-amino-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin-5- carboxílico. 1H NMR (de-DMSO) d 8.64( bs, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 6Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.76 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.92 ( , 3H), 0.80-0.97 (m, 7H). MS (M + H)* = 258 Ejemplo 28 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-metoxicarbon?l-pirrolidin-5-carboxílico. 28A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-ca rboxi l-p?rrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2B, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico. 28B. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-metoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-met?l)butil-3- carboxil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-p ¡ rrol id i n-5-ca rboxí lico. 28C. clorhidrato del ácido (±)-f2R,3R.5R.1'S -2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-metoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2E, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-metoxicarbonil-pirroüdin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoxi-carbonil-?irrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.24, 8.08 (d, J = 9Hz, 1H), 4.44, 4.36 (m, 1H), 4.25, 4.15 (m, 1H), 3.98, 3.88 (m, 1H), 3.65, 3.64 (s, 3H), 3.18, 3.10 (m, 1H), 2.57, 2.20 (m, 2H), 1.87, 1.83 (s, 3H), 1.57 (m, 2H), 1.36 (m, 1H), 0.88 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.82 (d, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)*= 301 Ejemplo 29 Diciorhidrato del ácido (± -(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(?m?dazol-2-?l)-pirrolidin-5-Carboxilico. 29A. t-butil éster del ácido (+)-(2R.3R.5R,1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico.

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 15A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-benc¡l-2-(1-acetamido-3-met?l)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-form¡l-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 27.4 mg, 83. %). MS: (M+H)*= 455. 29B. t-butil éster del ácido (± -(2R,3R,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metiObutil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 15B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-met?l)but?l-3-(?midazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido ( + )-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 19.1 mg, 95.5%). MS: (M + H)*= 365. 29C diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(¡midazol-2-il)-pirrolidin-5-Carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 15B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(imidazol-2-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (DMSO-d6): G 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 66 Hz, 3H), 1.18 (t, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.55 (t, 1H), 7.65 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS: (M + H)*= 326.

Ejemplo 30 Diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metíl)butil-3-(imidazol-4-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 30A. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'SM-f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetam id 0-3- meti)butil-3-carboxil-pi rrol id i n-5-ca rboxí lico.

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2B, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-meti)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico preparado de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20J en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1,S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 129.5 mg, >100 %). MS: (M + H)*= 443. ? 30B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-diazoacetil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 12A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R, 5 R, 1'S)- 1 -benci l-2-(1 -acetam id o-3-m etil) butil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-carboxil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 218.8 mg, 100%). MS: (M + H)*= 458. 30C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-metil)but¡l-3-bromoacetil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 12B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-diazoacetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-diazo- acet?l-p?rrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 1072 mg, 45.5 %). 1H NMR (CDCI3): 0 0.90 (d, 6H), 1.26 - 1.35 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.95 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 4.11 (d, 1H), 427 (m, 1H), 4.35 (d, 1H), 5.05 (br d, 1H), 7.25-7.32 (m, 5H). MS: (M + H)*= 509. 30D. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1-acetamido-3-met¡l)butil-3-(imidazol-4-il)-pirrolidin-5-carboxílico.

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 12C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetam¡do-3-metil)butil-3-bromoacet?l-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-bromoacetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 32.3 mg, 60.4%). MS: (M + H)*= 455. 30E. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-met?l)butil-3-(imidazol-4-il)-pirrolidin-5- carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-met¡l)butil-3-(imidazol-4-il)-p?rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 23.9 mg, 96.2%). 1H NMR (CDCI3). D 0.87 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.59 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 6.11 (br d, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.63 (s, 1H). MS: (M + H)*= 365. 30F. diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(im?dazol-4-il)-p?rrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-metil)butil-3-(imidazol-4-?l)-pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolid¡n-5-carboxílico para dar el compuesto sólido del título (rendimiento: 24.4mg, 100%). 1H NMR (DMSO-d6): G 0.76 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 1.22 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.32 (dt, 1H), 2.71 (dt, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.10 ( s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 14.51 (br s, 1H). MS: (M + H)*= 309.

Ejemplo 31 diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-ítiazol-4-il)-pirrolidin-5-carboxilico. 31A. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-3-metil)butil-3-(tiazol-4-il)-pirrolidin-5-carboxílico.

Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)-1-t- Bu toxica rbon 11-2-(1 -acetam id o-3-metil) bu ti l-3-bromoacetil- pirrolid i n- -carboxílico (36.5 mg, 0.07 mmol) con tioformamida (21.4 mg, 0.35 mmol) en etanol (5 ml) a reflujo durante 4 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se trató con 5 ml de solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con diclorometano (4 x 5 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para dar el compuesto del título, en forma de sólido blanco (rendimiento: 23.8 mg, 70.4%). MS: (M + H)*= 482. 31B. Diclorhidrato del ácido (+)-(2R,3R.5R,1'S -2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(tiazol-4-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(tiazol-4-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R,5R,1'S)-2-(1 -aceta mido-3-eti I) pen til-3- metoxi meti I-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 18.5 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-d6): a 0.62 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 0.72 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 1.05 (m, 1H), 1.12 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 2.14 (dt, 1H), 2.59 (dt, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.92 (br m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.38 ^^gm (br m, 1H), 746 (d, J = 1 2 Hz, 1H), 802 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 939 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H) MS: (M + H)*= 326.

Ejemplo 32 Diclorhidrato del ácido (+ -(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3- metil)butil-3-( ti azol-2-il)-pirro lid i n-5- carboxilico. 32A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetam ido-3-metil)bu ti l-3-carbamoil-pirrolidin-5-carboxilico. Se hizo reaccionar t -butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- f- Butoxi carbón il-2-(1 -acetam ido-3-metil)butil-3-carboxil-pirrolidin-5- carboxílico (0.258g , 0.584 mmol) con isobutil cloroformiato (80 mg, 0.84 mmol) y N-metilmorfolina (59 mg, 0.584 mmol) en THF (10 mL) a 0°C durante 0.25 horas. Se agregó solución acuosa de hidróxido de amonio (.39 mL) y la reacción se agitó a 0°C durante 0.5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 100% a % metanol-acetato de etilo al 5% para dar el compuesto del título, en forma de vidrio (rendimiento- 182 mg, 707 %) 1H NMR (CD3OD) 5 4.70(m,1H), 4.36 (q, J = 3 Hz,1H), 405 (m,1H),2.87( q de t, J=9 y 3 Hz, 1H), 252 (m, 1H), 236 (m, 1H) 1.94 (d, 3H),163 (m, 1H), 1.41-1.53 (m, 18H), 1.3 (m, 2H), 0.9-0.18 (m, 6H) MS: (M + H)*= 442 32B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1 'S)- 1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)but?l-3-tiocarbamoil-pirrol?din-5-carboxílico.

Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-/-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-met?)butil-3-carbamo¡l-pirrolidin-5-carboxílico (70 mg, 0.159 mmol) con P2S10 (8.5 mg, 0.019 mmol) en 4 ml tetrahidrofurano y 1 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente. Después de 1.25 hrs, se agregaron 9.6 mg de P S10. El material iniciador se había consumido al cabo de 2 hrs. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Mgs?4. se filtró y se concentró. El análisis por TLC mostró dos manchas y la espectrografía de masa indicó que era una mezcla de compuestos mono-tío y di-tio. El material se utilizó en en la reacción siguiente sin purificación adicional MS: (M + H)*= 458, 474 32C. t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(t?azol-2-il)-pirrolidin-5-carboxilico.

Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1-a ceta mido-3-meti)bu ti l-3-tiocarb amoil-pirro lidin-5-carboxílico (73 mg, o.16 mmol) con cloroacetaldehído (50% en agua) (0.02 ml, 0.16 mmol) en 5 ml de acetona a 75°C. Se agregó sulfato de magnesio (0.9 g) y cloroacetaldehído adicional a intervalos durante las siguientes 5 hr hasta la conversión de todo el material inicial. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 100% para dar el compuesto del título, en forma de vidrio (rendimiento: 12.6 mg, 16.3%). 1H NMR (CDCI3) d 7.69(m, 1H), 7.45(m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.52(m, !H), 2. 7 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (m, 3 H), 0.95 (m, 6 H). MS: (M + H)*= 482 32D. Diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-met?l)butil-3-(tiazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R, 5 R, 1'S)- 1-f-bu toxi carbo nil-2-(1 -acetam ido-3- meti I) buti I-3-(tiazol-2-il)-pirrolid¡n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolid?n-5-carboxílico (rendimiento: 10.1 mg, 82%). 1H NMR (DMSO-d6) d 8.1 (d, J = 10Hz, 1H), 7.79 (d, J=4Hz, 1H), 7.69 (d=4 Hz, 1H), 4.49 (t, J=7.5, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.14 (t, J=9Hz, 1H), 4.01 (q, J = 10Hz, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1 78 (s, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.83 (d, J=6.2Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.2Hz, 3H) MS: (M-H)" = 324, (2M-1)"= 649, (M+35)+ = 360 Ejemplo 33 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1 'S)--2-(1-acetamido-3-metil)but?l-3-(cs-2-cloro-v?n-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico 33A. t-butil éster del ácido (t)-(2R.3S.5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -ace tamido-3-metil) buti l-3-(cs-2-cloro-vin-1-il)-pi rrol idi n-5-carboxílico y t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R,1 'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-met?l)but?l-3-(f/-af7s-2-cloro-v¡n-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20K pero utilizando cloruro de (clorometil)trifenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio. La nueva mancha de Rf 0.73 superior (acetato de etilo) se identificó como el isómero cis (rendimiento: 38.4 mg, 40 %) y la mancha inferior Rf 0.57 (acetato de etilo) el isómero trans (rendimiento: 42 mg, 43 %). isómero cis 1H NMR (CDCI3): 5 7.44 (br, 1H), 6.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9Hz, J = 7.5Hz, 1H), 431-4 16 (m, 2H), 365 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.62 ( , 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.30-1.07 (m, 2H), 082 (m, 6H) MS: (M + H)*= 459 /somero trans 1H NMR (CDC )' d 6.12-5.90 (m, 2H), 430-4.07 ( , 2H), 3.64 (m, 1H), 262-237 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1 26 (m, 2H), 0.91 ( , 6H) MS. (M + H)*= 459 33B. Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'S)-2-(1-a ce tam i do- 3- meti Dbu til-3- (c/s-2-cloro-vin-1 -i I)- pirro I idi n-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-aceta ?do-3-metil)butil-3-(c/'s-2-cloro-vin-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico (10 mg, 0.022 mmol) con Ácido trifluoroacético (1.8 mL) en diclorometano (0.4 L) a temperatura ambiente durante 7 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se secó al alto vacío para dar el compuesto del título. H NMR (DMSO-dß): 5 8.015 (d, J = 7.63Hz, 1H), 6.42 (d, J = 7.02Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 7.02Hz, J = 8.7Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.885 (d, J=6.71Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.41, 3H). MS- (M + H)*= 303 Ejemplo 34 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1 'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(rraps-2-cloro-v?n-1-¡l)-p?rrolidin-5-carboxílico 34B. Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)but¡l-3-(frans-2-cloro-vinil)-pirrolid¡n-5-ca rboxí lico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(fra/7S-2-cloro-vin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin- 1-il)- pirrol i di n- 5- carbox ílico. 1H NMR (DMSO-de): d 8.04 (d, J = 7.93Hz, 1H), 6.355 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 13.1 Hz, J = 9.32 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 419 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.94 ( , 1H), 1.88 (s, 3H), 1 58 (m, 1H), 1.39 (m,1H), 1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.825 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (M + H)*= 303 Ejemplo 35 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam¡do-3- etipbut¡l-3-(c;s-pro?en-1-ip-pirrolidin-5-carboxílico 35A. t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-r-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carbox¡lico.

A una suspensión de bromuro de trifenilfosfonio (479 mg, 1.29 mmol) en 3 mL tolueno anhidro se agregó t-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 0.94 mmol) por goteo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2.5 horas, t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (90 mg, 0.211 mmol) en 5 mL tolueno se agregó por goteo y se agitó durante 1 hora. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% para dar el compuesto dei título, en forma de aceite (rendimiento: 70.6 mg, 76%). MS: (M + H)*= 439 35B. Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(cís-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico.

El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-aceta ido-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(cs-2-cloro-vinil)-pirrolidin-5-carboxílíco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.04 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (dd, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.88 (d, J=6Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 6Hz, 3H). MS: (M + H)*= 283 Ejemplo 36 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(2,2-d?met?l-v?n-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co 36A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1 -acetam ido-3-meti I) buti l-3-(2.2-di metí l-vin-1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20K pero utilizando yoduro de isopropil tpfenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 22.6 mg, 33 %) 1H NMR (CDCI3) d 7.77 (d, 1H), 506 (d, J = 10Hz, 1H), 4.18 (m, 2H), 350 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6Hz, 3H) MS- (M + H)*= 453 36B. Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2,2-dimetil-v?n-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2,2-dimetil-vin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c;s-2-cloro-vin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (DMSO-dß): d 8.01 (d, J = 7.5HZ, 1H), 4.99 (d, J = 10Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.39-1.20 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6Hz, 3H). MS: (M + H)*= 297 Ejemplo 37 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil butil-3-(2, -dif luoro-v?n-1 -il)- pi rrol i d in-5-carboxílico 37A. t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-3-metil)but?l-3-(2.2-difluoro-vin-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. Se agregó n-Butillitio (1 6M en hexanos, 0.61 L, 0.97 mmol) a diisopropilamina (136 µL, 0.97 mmol) en 4 mL THF a -78 °C y se agitó durante 30 min. Se agregó dietil difluorometilfosfonato (182 mg, 0.97 mmol), la solución incolora cambió lentamente a amarillo después de agitar a -78 °C durante 2 horas. Se agregó t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (59 mg, 0.138 mmol) en 3 mL THF, con agitación a "78 °C durante 30 min, luego se entibió hasta temperatura ambiente. La mezcla luego se calentó a reflujo durante 1.5 hora, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% para dar el compuesto del título, en forma de aceite amarillo(23.4 mg, 37%). H NMR (CDCI3): d 7.44 (d, 1H), 5.92 (ddd, 1H), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 200 (s, 3H), 1 47 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.45-1.00 (m, 4H), 0.91 (m, 6H). MS: (M + H)*= 461 37B. Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2,2-difluoro-vin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metíl)butil-3-(2,2-difluoro-vin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico. H NMR (DMSO-dß): d 8.04 (d, J = 7.5Hz, 1H), 4.59 (ddd, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1 31 (m, 1H), 1.22 ( , 1H), 0.89 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.83 (d, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)*= 305 Ejemplo 38 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolid¡n-5-carboxilico 38A. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R.5R,1'S,1"RS)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(1-hidroxi-2-propyn-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 4A pero utilizando bromuro de 2-propinil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio y utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-/-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (250 mg, 0.587 mmol) en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico. El producto crudo se usó directamente en la reacción siguiente. MS: (M + H)* = 453 UÉÁU&Mi 38B. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-r-Butox?carbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(1-oxo-2-propyn-1-il-p¡rrolid?n-5-carboxilico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetam id o-3-metil)butil-3-(1-hidroxi-2-propyn-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico con reactivo de Jones (3.0 M en acetona, 0.33 mL) en acetona (90 mL) a 0 °C a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 50% para dar el compuesto del título, en forma de sólido blanco (rendimiento: 143 mg, 54%). MS: (M + H)*= 451 38C t-butil éster del ácido (+)-(2R.3R.5R,1'S)-1-f-Butox?carbon?l-2- (1-acetamido-3-metil)but?l-3-(pirazol-3-¡l)-pirrol?din-5-carboxíl?co Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1- 5 f-Butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-3-metil) b u til-3- (1 -oxo- 1-et? nil) metil- pirrolidin-5-carboxílico (140 mg, 0.311 mmol) con monohidrato de hidrazina (0.24 L, 4944 mmol) en etanol (12 mL) a temperatura ambiente durante 4 horas La reacción se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato 10 de etilo para dar el compuesto del título, en forma de sólido blanco (rendimiento: 131 mg, 91%). MS- (M + H)*= 465 38D Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R.3R,5R.1 'S)-2-(1- acetam¡do-3-metil)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-3-met?l)butil-3- (pirazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil) butil-3-(c/s-2-cloro-vinil)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (DMSO-dß): 68.13 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.2Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.56 (q, J = 7.5Hz, 1H), 2.62(m, 1H), 2.17 ( , 1H), 1.87 (s, 3H), 1.42 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 1.11 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.71 (d, J=6.6Hz, 3H). MS: (M + H)* = 309 Ejemplo 39 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R,3R.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)but¡l-3-(isoxazol-3-ip-pirrolidin-5-carboxílico y Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-2-f1-acetamido-3-metil)butil-3-(isoxazol-5-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 39A. t-butil éster del ácido f±)-(2R.3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -aceta mido-3- metil) buti l-3-(isoxazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxí I ico y t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R,1'S)-1-r-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(isoxazol-5-il)-pirrolidin-5-carboxilico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(1 -oxo-1 -e ti nil) meti I- pirrolidin-5-carboxílico (31 mg, 0.07 mmol) con clorhidrato de hidroxiamina (4.9 mg, 0.07 mmol) y carbonato de sodio (3.7 mg, 0.035 mmol) en etanoi (3 L) a reflujo durante 30 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol/diclorometano al 3% para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 11.5 mg, 36%). MS: (M + H)*= 466 39B. Sal del ácido trifluoroacético del ácido f±)-(2R.3R,5R.1 'S)-2-f 1 -acetam ido-3- meti I) butil-3-(isoxazol-3-il)-pi rrol idin-5-carboxí I ico y Sal del ácido trifluoroacético del ácido f±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(¡soxazol-5-¡p-pirrolid¡n-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3 ,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-met¡l)butil-3-(isoxazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílico y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butox¡carbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(isoxazol-5-il)-pirrolid¡n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil) butil- 3- (cs-2-cloro-v ¡ni I) -pir rol idin -5 -carboxilico. 1H NMR (DMSO-d6)- 58.91, 854 (d, 1H), 8 12, 805 (d, J = 7.5Hz, 1H), 664, 6.43 (d, 1H), 4.48, 4.51 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.97, 3.89 (m, 1H), 3.70, 3.81 (m, 1H), 2.72 ( , 1H), 220, 2.25 (m, 1H), 1.83, 1.80 (s, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.34-1.10 (m, 2H), 0.83, 0.84 (d, J=6Hz, 3H), 0.77, 0.78 (d, J = 6Hz, 3H) MS: (M + H)* = 310 Ejemplo 40 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)etil-3-/cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico 40A. t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R)-1-Bencil-2-vinil-3-(acetoxim eti D-pirrolidin-5-carboxí lico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1- Bencil-2-vinil-3-(h¡droximetil)-pirrolidin-5-carboxíl¡co (54.2 g, 0.17 mol) y 4-(dimetilamino)piridina (0.5 g, 4.1 mmol), en piridina anhidra (400 mL) con anhídrido acético (30 mL, 0.32 mol) a 0°C durante 1 hora, luego se permitió enfriar hasta temperatura ambiente. La reacción se agitó 16 horas más. La piridina se eliminó al vacío a 30°C. El residuo se particionó entre acetato de etilo (100 mL) y de agua (400 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL) y las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en gel de silice usando acetato de etilo/hexanos al 10% para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento- 49.6 g, 81%) H NMR (CDCU) d 7.28 (m, 4H), 7.21 (m,1H), 5.68 (m,1H), 5.21 ( , 2H), 416 (dd, J = 6.3, 10.7 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 7.3, 10.7 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.64 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). MS (M + H)* = 360. 40B. t-butil éster del ácido (+)-(2R.3R.5R.1'R)- y (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-Bencil-2-(1.2-dih¡droxi)etil-3-facetoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-(acetoximetil)-pirrol¡din-5-carboxílico (52.5 g, 0.15 mol) y 4-metilmorfolina N-óxido (547 g, 0.47 mol) en acetona (540 L) y agua (60 mL) con tetróxido de osmio (200 mg, 0.8 mmol). Después de 24 horas, la reacción se fraguó con tiosulfato de sodio al 10% (250 mL) y se concentró al vacío. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice "**-'-*-""---' usando un gradiente de elución de acetato de etilo y dielorometano para dar el compuesto del título como un aceite viscoso (rendimiento: 41.2 g, 72%). H NMR (DMSO) d 7.32 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.07 (t, J = 4.9 Hz,1H), 2.48 (m,1H), 2.19 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.57 (dt, J = 13.7, 2.0 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H). MS (M + H)* = 394.

AcO— - HO- .O'Bu HO^ W " 'í O 40C. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'R) y (±)-(2R.3R.5R.1 'S)-2-(1 ,2-Dihidroxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2R,3R,5R,rS)-1-Bencil-2-(1,2-dihidrox?)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (24 g, 61 mmol) en etanol (300 mL) con formiato de amonio (38.5 g, 0.61 mol) y 10% Pd/C (2g) durante 2horas a reflujo. La reacción se enfrió y el catalizador se eliminó por filtración a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título (rendimiento: 16.7 g, 90%). 1H NMR (DMSO) 54.56 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 5.8, 10.9 Hz, 2H), 379 (dd, J = 8.8, 10.5 Hz, 2H ), 3.49 (m, 4H), 3.00 ( , 1H), 2.35 (m, 1H), 2.16 (dt, J = 12.6, 8.5 Hz, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.52 (m, 1H), 1 40 (S, 9H) MS (M + H)* = 304 40D. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R) y (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-f- Butoxicarbonil 2-(1 ,2-dih?drox?)etil-3-(acetoximetil)-p¡rrol¡din-5-carboxilico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1,2-Dih?drox?)etil-3-(acetox?metil)-pirrolidin-5-carboxílico (33.4 g, 0.11 mol) en metanol (250 mL) y agua (50 mL) con di-f-butil dicarbonato (33.6 g, 0.15 mol) durante 48 horas a temperatura ambiente. El metanol se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua (500 mL), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas combinadas de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secó con MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando metanol/diclorometano para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (rendimiento: 32.8 g, 78%) 1H NMR (DMSO) 5 4.80 (m, 1H), 445 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (m, 3H), 1.39 (m, 18H). MS (M + H)* = 404. 40E t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'R) y (+)-(2R.3R.5R,1 'S)- 1-f-Butoxicarbonil 2-(1-hidroxi-2-tr?isoprop?lsililox?)et?l-3-(acetoxi-metil)-pi rrol idi n-5-ca rboxí lico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1 ,2-dihidroxi)etil-3-(acetoxi-metil)-pirrolidin-5-carboxílico.(26.5 g, 66 mmol) en dimetilformamida anhidra (200 mL) con imiimidazol (8.9 g, 0.13 mol) y cloruro de triisopropilsililo (19.0 g, 99 mmol) durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó under vacuum y el residuo se particionó entre 300 mL de agua y 150 mL de acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL), y las capas combinadas de acetato de etilo se extrajeron con salmuera, se secó con MgS?4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 10% para dar el compuesto del título en forma de aceite incoloro (rendimiento: 28.9 g, 79%) H NMR (CDCI3) d 4.22 (m, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=4.9, 9.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 7.8, 10.2 Hz, 1H), 3.39 (bs, 1H), 2.61 (m, 2H). 2.03 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.46 (m, 18H), 1.07 (m, 18H). MS (M + H)* = 560. 40F t-butil éster del ácido (+ -(2R.3R.5R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-oxo-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoximet?l)-pirrolidin-5-ca rbox Mico.

Se agregó lentamente dimetiisulfóxido (6 mL, 85 mmol) a una solución de cloruro de oxalilo (2 M) (19.3 mL, 38.6 mmol) en diclorometano seco (70 mL) a -78°C. Después de 10 minutos, se agregó una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2 R, 3 R, 5 R,1'S)-1-f-bu toxi carbonil 2-(1-hidroxi-2-triisopropil-sililoxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (14.4 g, 26 mmol) en diclorometano seco (75 mL) a una velocidad tal que la temperatura no excediera -70°C. Después de 1 5 horas, se agregó trietilamina (18 mL, 0 13 mol) y se dejó que la temperatura subiera hasta 0°C. La reacción se fraguó con una solución de cloruro de amonio, se diluyó con agua, y se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las capas combinadas de diclorometano se extrajeron con salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos al 10% para dar el compuesto del título como un aceite incoloro: (rendimiento: 11 g, 77%). 1H NMR (CDCI3) d 4.32 (m, 6H), 2.43 (m, 2H), 2.04 (s. 3H), 1.78 ( , 1H), 1.48 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.1 (m, 21H) MS (M + H)* = 558. 40G t-butil éster del ácido (+)-(2R.3R.5R.1'R) y (±)-(2R.3R.5R.1 'S)~ 1-f-Butoxicarbonil 2-(1-amino-2-tp?soprop?lsililoxi)etil-3- (acetoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-f- Butoxi carbonil 2-(1-oxo-2-triisopropilsililox?)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico.(22 g, 39 mmol) en metanol (1 L) con acetato de amonio (77 g, 1.0 mol) y cianoborohidruro de sodio (24.8 g, 0.39 mol) a reflujo durante 2horas. El solvente se eliminó en vacuo, y el residuo se particionó entre agua (300 L) y dielorometano (300 L). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con MgS0 , se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (rendimiento crudo: 22. Og, 100%). 40H t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R) y (±)-f2R.3R.5R.1'S)-1-f-Butox¡carbonil-2-(1-acetamido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoxi-me ti O-pirrolidin-5- carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R) y (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-<-Butoxicarbonil-2-(1-amino-2- tr?isopropilsililoxi)etil-3-(acetox?metil)-pirrol?din-5-carboxílico (approx 39 mmol) en diclorometano (500 mL) con anhídrido acético (18 mL, 019 mol), trietilamina (27.5 mL, 020 mol) y dimetilaminopiridina (50 mg, 0.39 mmol) durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se fraguó con una solución de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1 -aceta mido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoxi meti l)-pi rrol idin-5-carboxílico (9.14 g, 39%) y t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5 ,1'S)-1-f-butoxicarbonil 2- ( 1 -acetam ¡do-2-trii so propi I-sililoxi)etil-3-(acetoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (9.75 g, 41% ) como sólidos blancos. (±)-(2R,3R,5R,1'R) 1H NMR (CDCI3) 5 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 2.4, 10.3 Hz, 1H), 409 (dd, J = 8.8, 10.2 Hz. 1H), 4.02 (dd, J = 7.3, 10.1 Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 4.4, 10.3 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 7.9, 10,3 Hz, 1H), 274 (m, 1H), 260 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.69 (dt, J=14.1, 2.5 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21H). MS (M + H)* = 601 (±)-(2R,3R,5R,1'S) 1H NMR (CDCI3) d 6.82 (d, 1H), 4.10 (m, 4H), 3.81 (m, 3H), 2.55 (m, 2H), 1.98 (m, 7H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.07 (m, 21H) MS (M + H)* = 601. 40! t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1 -acetam ido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-hidroximeti l-pirrolidi n-5-carboxilico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-Bu toxi carboni I 2-(1-acetamido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(acetoxi-metil)-pirrolidín-5-carboxílico.(8.2 g, 13.66 mmol) en metanol (200 mL) y agua (50 mL) con carbonato de potasio (19 g, 136 mmol) a temperatura ambiente durante 2 hr. El solvente luego fue eliminado en vacuo y el residuo se particionó entre agua (100 mL) y diclorometano (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un aceite incoloro. 40J t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-tr¡isopropilsililoxi)etil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2A utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2 ,3R,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2- (1 -aceta mido- (2-tri iso propi I-sililoxi)etil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxilico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 5.9 g, 78%). 1H NMR (CDCU) d 1.04 -1.07 (m, 21H), 1.42 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.99 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.57 (t, 1H), 7.33 (br d, 1H), 9.65 (s, 1H). MS: (M + H)*= 557. 40K t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 35A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1 -aceta mido-2-trü sopropil-sililoxi-)etil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 5.9 g, 78%). 1H NMR (CDCU) 5 1.03 -1.10 (m, 21H), 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.55 (m,1H), 1.64 (dd, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.62 - 3.71 (m, 3H), .20 (dd, 1H), 4.30 ( , 1H), 5.39 (m, 1H), 5.48 (m,1H), 7.73 (br d, 1H) MS: (M + H)* = 569 40L t-butil éster del ácido (+.)-(2R,3S,5R,1'R)-1-r-Butoxicarbonil 2- (1-acetamido-2-hidroxi-)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butíl éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f- Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-triisopropilsililoxi)etil-3-(cs-p??pen-7-/7 -pirrolidin-5-carboxílico (4.85 g, 8.54 mmol) en THF (100 mL) con fluoruro de tetrabutil amonio (1M en THF) (12.8 mL, 12.8 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se agregó agua (100 mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 x 100 mL). Estas capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 2:1 para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (rendimiento: 3.1 g, 89%) H NMR (CDCU): d 1.44 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.56 (dd, 3H), 1.80 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 3.11 (t, 3H), 3.44 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H) 5.39 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.42 (br d, 1H).

MS- (M + H)*= 413. 40M sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Acetami o-2-hidroxi)etil-3-(c;'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 33B, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3- cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil) butil-3-(frans-2-cloro-vinil)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 18.0 mg, 100%). ? NMR (DMSO-dß): d 1.66 (dd, 3H), 1.71 (dt, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.41 (dt, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.16 (br s, 2H). MS: (M + H)*= 257.

Ejemplo 41 Sai del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R,2'S)-2-(1-Acetam?do-2-h?drox?)butil-3-(c s-propen-1-?O-pirrolidin-5-carboxílico 41A t-butil éster del ácido (¿)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1 -ace tam ido- 1-f ormil) metil-3-(cs-pro pen- 1 -i l)-pi rrol idi n-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f- Butoxi carbonil 2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico.(600 mg, 1.46 mmol) en diclorometano (50 mL) con Dess-Martin Periodinane (928 mg, 2.18 mmol) durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se fraguó con solución acuosa 1M de tiosulfato de sodio(50 mL), se agitó durante 20 minutos luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capá orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2/1: acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (rendimiento: 547 mg, 92%). 1H NMR (CDCU) d 9.40 (d, J= 1 Hz, 1H), 7.88 (bd), 5.69 (m, 1H), 527 (m, 1H), 4.78 (dd, J= 9.5, 1. Hz, 1H), 4.21 (t, J= 8. Hz, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.69 (dd, J= 7.0, 1. Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1 40 (s, 9H).

MS: (M + H)*= 411, (M-H)- = 409. 41B t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S.5R.1'R.2'R) y (± -(2R.3S,5R.1,R,2,S)-1-f-Butoxicarbon¡l-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3- (cis- pro pe n-1-il)-pi rrol id i n-5-ca rboxi lico. Se agregó por goteo t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f- Butoxicarbonil 2-( 1 -ace tamido- 1-f ormil) meti l-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (780 mg, 1.90 mmol) en THF (20 mL) a una solución de bromuro de etilmagnesio (3M en éter) (3.17 mL, 9.51 mmol) en THF (15 L) a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 40 minutos. La reacción se fraguó con agua (20 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mL) seguido de extracción usando diclorometano (3 x 50 L). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2/1: acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del título t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 472 mg, 56%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico(rendimiento: 82 mg, 10%) como un aceite incoloro. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) = MS: (M + H)*= 441, (M + Na) + = 463, (M-H)- = 439. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) = MS: (M + H)*= 441, (M + Na) + = 463, (M-H)- = 439. 41C sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1 -Acetam ido-2-hidroxi)bu ti l-3-(c)'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (300 mg, 0.68 mmol) con Ácido trifluoroacético (8 mL) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente durante 6 hrs. La reacción se concentró al vacío durante la noche para dar el compuesto del título (rendimiento: 311 mg) como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 7.89 (d, J - 8.7 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)*= 285, (M + Na)*= 307, (M-H)" = 283.

Ejemplo 42 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1- Acetam?do-2-hidroxi)but?l-3-(c s-propen-1-?l)-pirrol?din-5-carboxílico 42A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-oxo)butil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-/-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil- 10 3-(c/s-propen-1-il)-pirrol?d?n-5-carboxíl?co.(460 mg, 1.05 mmol) con Dess-Martin Periodinane (666 mg, 1.57 mmol) en diclorometano (30 mL) a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se fraguó con solución acuosa 1M de tiosulfato de sodio(50 mL y se agitó durante 20 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio.se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2:1: acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título como un semi-sólido incoloro (rendimiento: 440 mg, 96%). 20 MS: (M + H)*= 439, (M + Na) + = 461, (M-H)- = 437. 42B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R) y (±)- (2R.3S.5R,1'R,2'S)-1-f-Butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl?co. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t- Bu toxi carbo nil-2-(1 -aceta mido-2-oxo)bu ti l-3-(c/'s- pro pen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (435 mg, 0.99 mmol) en metanol (30 mL) con borohidruro de sodio (188 mg, 4.97 mmol) a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se eliminó al vacío y se agregó agua (30 mL). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Esta capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2:1 acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del título t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1 -i l)-pirrolidin-5-ca rboxí I ico. (rendimiento: 305 mg, 70%) y compuestos t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-bu toxicarbonil-2-(1 -aceta mido-2-hid roxi) buti l-3-(c/'s- pro pen- 1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 17 mg, 4%). 42C sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R.2'S)-2-( 1- Aceta mido-2-h id roxi) buti l-3-(cs- ro pen- 1 -i l)-p? rrol id in-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (300 mg, 0.68 mmol) con Ácido trifluoroacético (8 mL) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente durante 6 hrs. La reacción se concentró al vacío durante la noche y se trituró con acetonitrilo (2 x 5 mL) para dar el compuesto del título (rendimiento: 311 mg) como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) D: 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63 ( , 1H), 1.59 (dd, J = 6.8, 1.9 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.27 (m, 1H), 0.85 (t, J - 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)*= 285, (M + Na) + = 307, (M-H)- = 283.

Ejemplo 43 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidrox?)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrol¡din-5-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2 R,3S, 5 R,1'R, 2' R)-1-f-bu toxi carboni l-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: .0065 g, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.29 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.02 (q, J = 6.8Hz, 1H), 3.71 (bt, J = 8Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (quint., J = 8.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.7,7.8Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H), 1.53 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)* = 285, (M + Na)+ = 307, (M-H)" = 283, (M + CF3COOH)- = 397, (2M-1)" = 563 Ejemplo 44 Sal del ácido trifluoroacético del ácido ( + )-(2R,3S.5R.1'R,2'S)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi-3-ciano propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico 44A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R.1 'R.2'R) JL f2R,3S.5R.1'R.2'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- ciano)prop¡l-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 10 Se agregó por goteo t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)- 1-f- Butoxicarbonil 2-(1 -acetamido- 1-f ormil)metil-3-(c;'s-propen-1-il)- pirrolidin-5-carboxílico (150 mg, 0.37 mmol) en THF (10 mL) a una solución del enolato de litio de acetonitrilo (1.83 mmol, 5 equivalentes) en THF (15 mL) a -78 °C y se hizo reaccionar durante 15 minutos. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y agua (10mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 X 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 2/1: acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del título t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1- acetamido-2-hidroxi-3-ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico (rendimiento: 95mg, 58%) y t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon?l 2-(1-acetamido-2-hidrox?-3-ciano)propil-3-(c s-propen-1-il)-p?rrol?d?n-5-carboxílico(rend?miento. 30 mg, 18%) as a incoloro oils. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) = MS: (M + H)* = 452, (M-H)" =450 (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) =1H NMR (CDCU) d 8.14 (d, J = 8.9Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.38 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.22 ( , 1H), 2.54 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.69 (m, 1H),1.65 (dd, J = 6.5, 1.8Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H) MS: (M + H)*=452, (M-H)" =450 44B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1 -Aceta mido-2-h id roxi-3-ciano)propil-3-(cs-propen-1-il)-p¡ rrol idi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S,5R,1" R,2'S)-1-f-bu toxi carboni l-2-(1 -acetam id o-2-hidroxi-3-ciano)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarboníl-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 4.5 mg, 95%%). H NMR (DMSO-de) d 7.98 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 430 ( , 1H), 4.15 (m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.18 ( , 1H), 2.72-2.58 (m, 2H), 241 (m, 1H), 1 85 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1 61 (dd, J = 670, 1.80 Hz, 3H) MS: (M + H)* =296, (M-H)" =294 Ejemplo 45 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-c¡ano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?-3-ciano)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-/-butoxicarbonil-2-(1-acetam i do-2-h id roxi)butil-3-(c s-propen-1 -i l)-pirrolidin-5-ca rboxí lico (rendimiento: 8 mg, 95%). 1H NMR (DMSO-d6) d 7.75(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.47(m, 1H), 5.25(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.20(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.55(m, 2H), 2.42(m, 1H), 1.82(s, 3H), 1.72(m, 1H), 1.55(dd, J=6.71, 1.83, 3H) MS: (M + H)* =296, (M + 23)* =318, (M-H)' =294 Ejemplo 46 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'R)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)propil-3-(c/s-propen-1-iD- ?irrolidin-5-carboxilico 46A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R) y (+.)-(2R.3S.5R. 1'R.2'S)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1-a ce tamido-2-h¡droxi-3-e toxi carbonil) propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 10 Se agregó por goteo t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1'R)- 1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-formil)metil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrolidin-5-carboxílico (900 mg, 2.187 mmol) en THF (40 mL) a una solución del enolato de litio en acetato de etilo (8.75 mmol, 4 equivalentes) en THF (40 mL) a -78 °C y se hizo reaccionar durante 15 minutos. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido de extracción usando diclorometano (3 X). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando 1:1 acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del título t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- etoxicarbonil)propil-3-(c s-propen-1-íl)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 690 mg, 63%) y t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R 2'S)-1-/-butox?carbon?l-2-(1 -acetam?do-2-h?drox?-3-etox?carbon?l)prop?l-3-(c/s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co (rendimiento 246 mg 22 5%) (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) 1H NMR (CDCU) d 599 (d, 1H), 560 (m, 1H), 536 (m, 1H), 481 (m, 1H), 415 (m 4H), 374 (m, 1H), 307 (m, 1H), 268 (m, 1H), 248 (m 1H), 233 (m, 1H), 203 (s, 3H), 154 (dd, 3H), 147 (s, 9H), 146 (s, 9H), 124 (t, J=75Hz, 3H) MS (M+H)*=499 (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) 1H NMR (CDCU) d 793 (d, 1H), 544 (m, 2H), 419 (m, 4H), 403 (m, 1H), 372 (m, 1H), 337 (m, 1H), 263 (m 1H), 248 (m, 2H), 201 (s, 3H), 165 (dd, 3H), 148 (s, 9H), 146 (s, 9H), 126 (t, J=75Hz, 3H) MS (M+H)*=499 46B sal del ácido trifluoroacetico del acido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'R)-2-(1-A cetam?do-2-h?d rox?-3-etox?carb on?l)prop?l-3-( os- pro pen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-etox?carbon?l)prop?l-3-(c/s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co en lugar de t-butil ester del acido (±)-(2R 3S,5R,1'R 2'S)-1-f- bu toxica rbon i l-2-(1 -acetam ido-2-h id roxi) buti l-3-(cs-propen- 1-il )-pirrolidin-5-carboxíl?co. 1H NMR (DMSO-de)- d 774 (d, J = 9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 424 (m, 1H), 414 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.41 ( , 1H), 2.36 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.77 (m, 1H), 1.56 (dd, 3H), 1.18 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)*= 343 Ejemplo 47 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarboni I) propi l-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarboni l-2-(1 -acetam ido-2-hid roxi) butil-3-(cs-propen-1 -i I)-pirrolldin-5-carboxílico. ]H NMR (DMSO-de)- d 7.93 (d, J = 9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 530 (m, 1H), 4 19 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.06 (q, J = 7.5Hz, 2H), 3.94 (m, 1H), ^ j^ ¿é 373 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 254 (dd, 1H), 240 (m, 1H), 2.27 (m, 1H) 1.82 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1 60 (dd, 3H), 1.19 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)* = 343 Ejemplo 48 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)propil-3-(c;s-?ropen-1-?l)-p?rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi) propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)-1-/-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirroli in-5-carboxílico (rendimiento: 0.0030 g, 100%) 1H NMR (DMSO-de) d 8.97 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.30 (t, J = 8.6Hz, 1H), 3.94 (q, J = 7.3Hz, 1H), 3.71 (t, J = 8.0Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 315 (quint., J = 9.0Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 12.8, 7.6Hz, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 7.0, 1.5Hz, 3H), 1.08 (d, J = 5.5Hz, 3H). MS (M + H)* = 271, (M + Na)+ = 293, (M-H)" = 269 Ejemplo 49 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Aceta mido-2-hidroxi)propil-3-(cs-propen-1 -i h-p?rrolidin-5-carboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi) etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0143 g, 100%). 1H NMR (DMSO-dß) d 7.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25 (t, J = 9.1Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.6Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.55 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.17 (quint.. J = 8.5Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 12.8,10.0Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 6.7,1.8Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.1Hz, 3H). MS: (M + H)* = 271, (M + Na)* = 293, (M-H)" = 269 Ejemplo 50 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R,2'S)-2-(1- Acetamido-2-hidrox¡-2-vinil)etil-3-(c)S-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 50A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S) y (±)-(2R,3S,5R, 1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando bromuro de vinil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(cs-propen-1-il)-?irrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 6.5 mg, 18%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 22 mg, 59%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)* = 439, (M-H)" = 437 (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M + H)*=439, (M-H)' = 437 50B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R.2'S)-2-( 1- Aceta mido-2-h id roxi-2-vi nil) etil-3-(cs-propen-1 -i D- pirrolid i n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 5 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-dß) d7.85 (d, J = 9.1Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.47(m, 1H), 5.25 (m, 2H), 5.14 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.71 (m,1H), 3.18 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.78 (S, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.71, 1.21Hz, 3H) MS: (M + H)* =283, (M+23)* =305, (M-H)" =281 Ejemplo 51 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 ,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(c s-pro?en-1-il)-?irrol?din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 6 mg, 95%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.84 (d, J = 9.7Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 523 (m, 34.43 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.20 ( , 1H), 3.55 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 6.72, 1.83 HZ, 3H) MS: (M + H)* =283, (M + 23)" =305, (M-H)' =281, (2M-H)' =563 Ejemplo 52 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi-2-vinil)propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 52A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v (±)-(2R,3S.5R. 1'R.2lR)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-vinil)propil-3-(cis- oro pen- 1-il)-pirrol id i n -5- carboxí lico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando bromuro de alil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-vin¡l)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 2.0 mg, 5%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butox¡carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi) propi l-3-(c s-pro pen- 1 -i l)-pirrolidin-5-carboxí lico (rendimiento: 9.0 mg, 22%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)* = 453; (M-H)" = 451. (±)-(2R,3S,5R,1,R,2,R) 1H NMR (DMSO-d6) d 7.70 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.00 (m, 2H), 4.58 (br d, 1H), 3.93 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.22 (br t, 1H), 2.02 (m, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.56 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H) MS- (M-H)- = 451, (M + H)* = 452, (M + Na)* = 475 52B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-vin¡l)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin- 5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico (rendimiento: 2 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.85 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.28 (t, J = 7.3Hz, 1H), 5.01 (br d, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 4H) MS: (M-H)- = 295; (M + H)* = 297, (M + Na)* = 319.

Ejemplo 53 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-vinil)propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-vinil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol¡din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 6 mg, 100%). 'H NMR (DMSO-dß) d 7.68 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.24 (t, J = 7.8Hz, 1H), 5.04 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.0, 1H), 4.09 (t, J = 7.0, 1H), 3.81 (t, J = 4.7, 1H), 3.53 (t, J = 8.5, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 5.4, 1.4Hz, 3H) MS: (M-H)- = 295; (M + H)* = 297, (M + Na)* = 319.

Ejemplo 54 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)pentil-3-fc/s-pro?en-1-il)-pirrolidin-5-carboxil¡co. 54A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R.2'S) V (±)-(2R.3S.5R. 1 ' R.2' R)- 1-f- Butoxicarbonil-2-(1 -aceta mido-2 -hidroxi) pen til-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando bromuro de propil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 1 mg, 1%) y t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R, 1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico (rendimiento: 32 mg, 39%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) 'HNMR (CDCU) 5 7.51 (d, J = 8.2Hz, 1H), 5.46 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 3.1, 6.8Hz, 1H), 4.05 (m, 1H) 3.81 (t, J = 3.4Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 3.0, 7.4Hz, 1H), 1.61 (d, J = 5.4Hz, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.1Hz, 3H) MS: (M + H)* = 455, (M + Na)* = 477; (M-H)" = 453. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) 1H NMR (CDCU) d 5.98 (d, J = 9.5Hz, 1H), 560 (t, J = 9.8Hz, 1H), 536 (m, 1H), 4 16 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10 1Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.09 (br t, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.9Hz, 1H), 1.57 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 1.7, 5.1Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.8Hz, 3H) MS: (M-H)- = 453; (M + H)* = 455. 54B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c?s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hi roxi)butil-3-(cís-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 1 mg, 100%). H NMR (DMSO-dß) d 7.83 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.56 (br t, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.57 (dd, J = 1.4, 5. Hz, H), 1.43 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.85 (br t, 3H) MS. (M + H)* = 299, (M + Na)* = 321.

Ejemplo 55 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetam i do-2-hidroxi)pentil-3-(cs-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-r-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0190 g, 100%). ? NMR (DMSO-dß) d 7.64 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.38 (t, J = 8.8Hz, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.53 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.16 (quint., J = 8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.70 (dt, 12.8,9.9Hz, 1H), 1.55 (dd, J=7.0,1.6Hz, 3H), 1.35 ( , 2H), 1.26 (m 2H), 0.86 (t, J = 6.7Hz, 3H). MS: (M + H)* = 299, (M + Na)* = 321, (M-H)" = 297.

Ejemplo 56 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'S)-2-(1- Acetam¡do-2-hidroxi-3-metil)but?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol?din-5- carboxílico. 56A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v (±)-(2R.3S.5R. 1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3- (c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. 10 Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando isobromuro de propil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-15 il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0092 g, 10%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico (rendimiento: 0.0385 g, 40%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)*= 455, (M + Na)*= 477, (2M + Na)* = 20 931, (M-H) =453. (±)-(2R,3S,5R,rR,2'R) MS: (M + H)*= 455, (M + Na)*= 477, (2M + Na)* = 931, (M-H)-= 453. 56B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R,2'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.010 g, 100%). 1H NMR (DMSO-dß) d 7.63 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 357 (t, J = 8.7Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 8.5,2.5Hz, 1H), 3.21 (quint., J = 9.1Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 12.8,7.6Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 12.8,10.4Hz, 1H), 1.56 (dd, J=6.7,1.9Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.7Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.7Hz, 3H). MS: (M + H)* = 299, (M + Na)* = 321, (M-H)" = 297, (M + CF3COOH)- = 411, (2M-H)" = 595.

Ejemplo 57 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0433 g, 100%). 1H NMR (DMSO-d6) d 7.88 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.26 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 9.8,1.8Hz, 1H), 3.15 (quint., J = 9.1Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 12.8,7.9Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1 62 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 7.0,1.6Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.7Hz, 3H). MS: (M + H)* = 299, (M + Na)* = 321, (M-H20)* = 281, (M-H)" = 297, (M + CF3COOH)- = 411, (2M-H)" = 595 Ejemplo 58 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S -2-(1-Acetam?do-2-hidroxi)hex?l-3-(c s-propen-1-?l)-pirrol? in-5-carboxílico. 58A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'S) v (±)- (2 R.3S.5 R.1'R.2' R)- 1-f- Bu toxi carbo ni l-2-(1 -aceta mido-2- hidroxi) hexi I-3-(c s-?ropen-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando bromuro de butil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hex?l-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 2.0 mg, 8%) y t-butil éster del ácido ( + )-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 6.0 mg, 24%) feas... 58B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S -2-(1-Acetamido-2-hidrox?)hexil-3-(c;s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co (rendimiento: 2.0 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 8.34 (d, J = 9.3Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.23 ( , 1H), 2.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.52 (m, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.08 (br s, 6H), 0.83 (br t, 3H). MS: (M-H)- = 311; (M + H)* = 313.

Ejemplo 59 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)hexil-3-(cjs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3S, 5R, 1'R, 2' R)-1-r-butoxicarbon?l-2-(1 -acetam id o-2-hid roxi) hexil-3-(c/s-propen-1-il)-?irrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico (rendimiento: 6.0 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) - 7.60 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.24 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.9Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.47 (t, J = 88, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 1.5, 5.4 Hz, 3H), 1.29 (m, 6H), 0.86 (t, J = 6.9, 3H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)* = 313, (M + Na)* = 335.

Ejemplo 60 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1- Acetam?do-2-hidrox?-4-metil)pentil-3-(c s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico. 60A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Bu toxica rbon ¡I-2-Í1 -acetam ido-2-h id rox¡-4-metil)pen ti l-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando isobromuro de butil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-¡l)-p?rrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 31 mg, 51%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) H NMR (CDCU) 5.98 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.61 (t, J = 8.2Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 1.3, 3.1Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.74 (d, J = 10.5Hz, 1H), 3.61 ( , 2H), 3.09 (t, J = 7.5Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.9Hz, 1H), 1.58 (br s, 1H), 1.54 (dd, J = 1.7, 5.1Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1 45 (s, 9H), 1.42 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 2.4, 6.7Hz, 6H) MS- (M-H)- = 467; (M + H)* = 469, (M + Na)* = 491. 60B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R)-1-f-Butox?carbonil-2-(1-acetamido-4-metil-2-oxo)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (+)- (2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-metil)butil-3-(cs-propen-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico (8.0 mg, 0.02 mmol) con Dess-Martin Periodinane (10 mg, 0.03 mmol) en diclorometano (0.1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se fraguó con solución acuosa 1M de tiosulfato de sodiol mL y se agitó durante 20 minutos. La reacción se extrajo con diclorometano (3 x 1 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio.se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1:1 para dar el compuesto del título como un semisólido incoloro (rendimiento: 4.8 mg, 61%). 60C t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(cs-propen-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -ace tam id o-4-metil-2-oxo)pen til-3- (cs-pro pen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (4.8 mg, 0.01 mmol) en metanol (0.1 mL) con borohidruro de sodio (2.0 mg, 0.05 mmol) a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se eliminó al vacío y agua (1 mL) se agregó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 1 mL). Esta capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1:1 para dar el compuesto del título t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R,2'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 2.4 mg, 51%) 60B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidrox?-4-metil)?entil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butíl éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam ido-2-h id roxi) buti l-3-(cs-propen-1-il)-pi rrol id i n-5-ca rboxí I ico (rendimiento: 4.4 mg, 100%). 1H NMR (D20) d 5.45 (m, 1H), 5.15 (t, J = 11.0Hz, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8 OHz, 1H), 3.43 (br t, 1H), 298 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 1.3, 5.4Hz, 3H), 1.17 (m, 3H), 0.74 (dd, J = 6.7, 14Hz, 6H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)* = 313, (M + Na)* = 335.

Ejemplo 61 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 1.7 mg, 85%). 1H NMR (DMSO-dß) d 7.61 (d, J = 9.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.24 (t, J = 7.4Hz, 1H), 4.29 (br t, 1H), 4.0 (br t, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.49 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 3H), 1.31 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 6.4, 8.3Hz, 6H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)* = 313, (M + Na)* = 335.

Ejemplo 62 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi)pent-3-ynil)-3-(c/'s-propen-1-ip-??rrolidin-5- carboxílico. 62A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) v t-butil éster del ácido (±)-(2R.S,5R.1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2- hidroxi)pent-3-vn?l)-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 10 Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando propin-1- il zinc en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2- hidroxi) pe nt-3-ynil-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol id in-5-ca rboxí lico (rendimiento: 0.0073 g, 16%) y t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pent- 3-ynil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0349 g, 77%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)*=451, (M + Na)* = 473, (2M + Na)* = 923,.(M-H)-=449. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M + H)*= 451, (M + Na)* = 473, (2M + Na)* = 923, (M-H)"=449. 62B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidrox?)pent-3-vnil)-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S,5R,1' R, 2 'S)-1-f-bu toxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi)pent-3-ynil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido ( + )-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-( 1 -acetam ido-2-h id roxi)bu til-3- (cs-propen- 1-il)- pirro li i n-5-carboxílico (rendimiento: 0.0052 g, 100%). H NMR (DMSO-de) 5 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.18 (quint., 8.8Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.7,7.8Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.81 (d, J = 1.9Hz, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 6.9,2.0Hz, 3H). MS: (M + H)* = 295, (M+Na)* = 317, (M-H)" = 293, (M+CF3COO =407, (2M-H)'=587.

Ejemplo 63 Sa1 del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)pent-3-vnil)-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)pent-3-ynil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-hidroxi)but?l-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0540 g, 100%). ? NMR (DMSO-de) d 7.90 (d, J = 88 Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 3.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.18 (quint., 8.3Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 13.2,7.4Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.82 (d, J = 1.9Hz, 3H), 1.71 (dt, J = 12.7, 10.0Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 6.9,1.5Hz, 3H). MS: (M + H)* = 295, (M + Na)* = 317, (M-H)" = 293, (M + CF3COO ) =407.

Ejemplo 64 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R.2'R)-2-(1-Ace tamido-2-hi droxi-2-heptaf luoro propi l)etil-3- (c/'s- propen-1 -i D-pi rrol id i n -5- carboxí lico 64A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'R)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1-acetamido-2-h¡droxi-2-heptafl uoro pro pil)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Se hicieron reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2 R, 3S, 5 R,1'R)- 1-f- Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-1-formil)metil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (41 mg, 0.10 mmol) y ioduro de heptafluoropropilo (0.144 mL, 1.0 mmol, 10 equivalentes) en THF (2 mL) con bromuro de fenilmagnesio 1M (0.90 mL, 0.90 mmol, 9 equivalentes) a -78 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó tomar la temperatura ambiente al cabo de 1 h. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y agua (10 mL) seguido de extracción usando acetato de etilo (3 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1/2 para dar el compuesto del título t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-bu toxica rboni I 2-(1 -acetam ido-2-hidroxi-2-heptaf I uoropropil)eti I-3- (c s-propen-1-il)-p?rrolid?n-5-carboxíl?co (rendimiento: 12.6 m? 22%) (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M + H)* = 581, (M + Na)*=603, (2M + Na)* 1183, (M-H)- = 579. 64B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)- 2-(1-Acetamido-2-hidroxi-2-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-?irrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento. 0003 g, 100%). 1H NMR (DMSO-d6) d 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.71 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.59 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.19 (quint., 8.3Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 12.7,7.3Hz, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (dd, J = 6.8,1.4Hz, 3H). MS: (M + H)* = 425, (M + Na)* = 447, (M-H)' = 423, (2M-1)' = 847.

Ejemplo 65 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±H2R,3S.5R,1'R,2'S)-2-M-A ceta mi do-2.4-di hidroxi) but?l-3-(cs-pro pen- 1-il )-p? rrol idi n-5-carboxílico 65A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2.4-dihidroxi)but?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin- 5 -carbox ílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (35 mg, 0.07 mmol) con borohidruro de litio (8 mg, 0.35 mmol) en THF (5 mL) a 25°C durante 3 horas. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2 mL) y agua (2 mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 X 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando metanol al 5% en diclorometano para dar el compuesto del título t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox¡carbonil 2-(1-acetamido-2,4-dihidrox?)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento 14 mg, 44%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) =MS. (M + H)* = 457, (M-H)" =455 65B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2,4-dihidrox?)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2,4-dihidroxi)butil 3-(c/s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-p¡rro!idin-5-carboxílico. H NMR (DMSO-de) d 7.93 (d, J = 9.0Hz, 1H), 5.56(m, 1H), 5.31(m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (dd, J=6.71, 1.22 Hz. 3H) MS: (M + H)*=301, (M-H)" =299.

Ejemplo 66 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1- Acetamido-2,4-dih?drox¡)but?l-3-(c s-propen-1-ip-pirrol?din-5-carboxílico 66 A (2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2.4-d¡hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 65A utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbon¡l-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)etil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-etoxicarbonil)et¡l-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. (rendimiento: 11 mg, 70%). 1H NMR (CDCU) d 5.58(m, 1H), 5.38(m, 1H),4.16(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.78(m, 2H), 3.20(m, 1H), 2.66(m, 1H) 2.54(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.80(m, 1H), 1.55(m, 2H), 1.47(s, 9H), 1.44(s, 9H) MS: (M + H)* = 457, (M-H)" =455 66B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2.4-dihidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2,4-dihidroxi)butil 3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-aceta ido-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 8 mg, 96%). ? NMR (DMSO-de) d 7 91 (d, J = 9.1Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.86 ( , 1H), 3.62 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 ( , 1H), 1.85 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.58 (dd, J=6.70, 1 81 Hz, 3H). MS: (M + H)* =301, (M-H)" =299.

Ejemplo 67 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R,2'S)-2-(1- Acetamido-2-h?droxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(c/s-propen-1-¡0- pirrolidin-5-carboxílico 67A t-butil éster del ácido (+)-(2R .3S.5R.1 'R ,2'R) v ( ±)- (2R, 3S.5R.V R.2'S) -1 -f-Butoxicarbonil- 2-(1-ace tamido-2- hidroxi -2- (fen ilacetilen-1-?l))e til-3-í cs- propen- 1-? l)-pirro lid in- -5- carboxi ílico.

Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, pero utilizando fenilacetilida de litio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox¡carbon¡l-2-(1- ace tam id o-2-hidroxi-2- (fenilacetil en- 1-¡l))etil-3-(c/s- propen- 1-? I )- 15 pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0010 g, 4%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- hidroxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrol¡din-5- carboxílico (rendimiento: 0.0050 g, 21%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)*=513, (M + Na)*=535, (2M + Na)*= 1047, (M-H)"=511. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M + H)* = 513, (M + Na)* = 535, (2M + Na)* = 1047, (M-H) =511. 67B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(c s-pro?en-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R, 2 'S)-1-f-bu toxi carbón il-2-(1 -acetam id o-2-hid rox¡-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-1-f-b u toxi carbón il-2-(1 -acetam ido- 2-hid roxi) butil-3-(c s- pro pe n-1 -i I)-pírrolidin-5- carboxílico.

Ejemplo 68 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'R)-2-(1-Aceta mido-2-h id roxi-2-f fenilacetil en- 1-il))etil-3-(c s-pro pen- 1 -i D-pirrolidin-5- carboxílico 68A sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-h¡droxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-fc s-propen-1-il)-?irrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(fenilacetilen-1-il))etil-3-(c/s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-bu toxi carbón i l-2-(1 -acetam id o-2-hid roxi) buti l-3-(c/s-pro pen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0034 g, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 9.2 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 5H), 5.50 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.64 (d, J = 4.9, 1H), 4.5-4.4 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.22 (quint., J = 8.5Hz, 1H), 2.45 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 12.7, 10.0Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 7.3,1.8Hz, 3H). MS: (M + H)* = 357, (M + Na)* = 379, (M-H)" = 355.

Ejemplo 69 Sal del ácido trifluoroacétíco del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi-3-etil)pentil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 69A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2-oxo-3-etil)pentil-3-(c?s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2',R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-etil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico en lugar de (2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 8 mg, 81%). MS: (M + H)* = 481, (M-H)" =479 69B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R,2'S)-1-f-Bu toxica rbon i I-2-Í1 -Aceta mi do-2-hidroxi-3-eti I) pen til-3- (c s-propen-1 -il)-pirrolidin-5-carbox¡lico. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetam?do-2-oxo-3-etil) pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol¡din-5-carboxílico en lugar de (2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1 -acetam i do-2-oxo) buti l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 5 mg, 63%). MS: (M + H)* = 483, (M-H)- =481 éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1 -acetamido-2-hidrox?)butil-3-(c;s-propen-1-?l)-pirrolid?n-5-carboxíl?co (rendimiento: 7.5 mg, 100%). H NMR (DMSO-de) d 783 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7 25 (m, 1H), 5.47 ( , 1H), 5.33 (m, 1H), 4.54 (d, J= 9.8Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.78 (m 1H), 3.20 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.56 (dd, J= 6.7, 1.2Hz, 3H), 1.53 (s, 3H) MS: (M + H)*= 333, (M + Na)*= 355, (M-H)- = 331.

Ejemplo 73 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R, 1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-2-(t¡ofen-2-il))etil-3-(c s-propen-1-?l -pirrolidin-5-carboxilico Bu toxica rbon i l-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi-2-(tiof en-2-il))et il-3-(c s-propen-1 -i l)-pirrolidin-5-ca rboxí lico. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico (40 mg, 0.098 mmol) en THF (2 mL) se agregó por goteo a una solución de 2-tienilitio (1M en THF, 0 505 mmol, 5 equivalentes) en THF (1 L) a 25 °C se hizo reaccionar por 20 minutos La reacción "*---•----•-•- se fraguo con clorurosaturado de amonio acuoso (2 mL) y agua (5 L) seguido de extracción usando dielorometano (2 X 10 mL) La capa orgánica se seco sobre magnesio sulfate, se filtro y se concentró al vacio El residuo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 1/1 acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (rendimiento 9 5 mg, 20%) MS (M + H)*= 495, (M + Na)*= 517, (M-H) = 493 73B sal del ácido tpfluoroacetico del acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetam?do-2-h?drox?-2-(t?ofen-2-?l))et?l-3-(c<s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-2-(t?ofen-2-?l))et?l-3-(c;s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1 -acetam id o-2-h?drox?) bu ti l-3-(c/s-p rapen- 1-?l)-p? rrol id ?n-5-carboxilico (rendimiento 4 3 mg, 100%) 1H NMR (DMSO-de) d 786 (d, J= 98Hz, 1H), 763 (dd, J= 54, 1 0 Hz, 1H), 707 (m, 1H), 6 98 (m 1H), 5 58 (m, 1H), 543 (m, 1H), 455 (m, 1H), 4 39 (m, 1H), 372 (m 1H), 3 11 (m, 2H), 243 (m, 1H), 2 04 (s, 3H), 1 80 (m, 1H), 1 57 (m, 3H) ¿fe» MS: (M + H)*= 339, (M + Na)+ = 361, (M-H) 337.

Ejemplo 74 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetam ido-2-hidroxi-3-(4- meti ltiazol-2-il)) propi l-3-(cs- pro pen- 1-il )-pirrolidin-5-carboxílico 74A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'S) _y. l± (2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-(4-metilt¡azol-2-il))propil-3-(cs-propen-1-il1-pirrolidin-5-carboxílico. 1.6 M n-Butilitio (0.125 mL, 0.20 mmol, 4 equivalentes) se agregó a una solución de 2,4-dimetiltiazol (28.3 mg, 0.25 mmol, 5 equivalentes) en 1 mL de THF a -78 "C se hizo reaccionar por 30 minutos. (t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1 -acetam ido-2-formil)etil-3-(cs-propen-1 -i I)-pirrolidin-5-carboxilico (20.5 mg, 0.050 mmol) en THF (1 mL) se agregó por goteo a la solución anterior, se hizo reaccionar por 30 minutos a -78 °C y luego por 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se fraguó con cloruro de amonio saturado acuoso (5 mL) y agua (5 mL) seguido de extracción usando diclorometano (3 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfate, se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 1/2. acetato de etilo/hexano para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5 ,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-hidrox¡-3-(4-metiltiazol-2-il))propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 3.3 mg, 13%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-(4-metiltiazol-2-il))propil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 7.5 mg, 29%). (2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)* = 524, (M + Na)*=546, (2M + Na)* = 1069, (M-H)-=522. (2R,3S,5R,1'R,2'R) MS: (M + H)* = 524, (M + Na)* = 546, (2M + Na)* = 1069, (M-H)' = 522. 74B sal del ácido trifluoroacético del ácido f±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)-2-( 1 -Acetam id o-2-h id roxi-3- (4-me ti I ti azol-2-i I)) propi l-3-fc s- propen- 1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetam?do-2-hidrox?-3-(4-metiltiazol-2-?l))prop?l-3-(c/s- propen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-bu toxicarbo ni l-2-(1 -ace tam ido-2-h?drox¡) bu til-3- (c/s-pro pen- 1-il )-p?rrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0030 g, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 9.0 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.10 ( , 1H), 3.88 (dt, J = 9.4,2.6Hz, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 15.1, 8.3Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.3,7.3Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.0Hz, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.66 (dt, J = 12.7, 10.3Hz, 1H), 1.61 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H). MS: (M + H)* = 368, (M + Na)+ = 390, (M-H)- = 366.

Ejemplo 75 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-(4-metiltiazol-2-il))propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol id i n-5-ca rboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbon¡l-2-(1-acetamido-2-hidrox¡-3-(4-metiltiazol-2-il))propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f- .&.. butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c('s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0030 g, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 9.0 (bs, 1H), 7.77 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.58 (t, J = 9.1Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.33 (d, J = 1.0Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.73 (dt, J = 12.7, 10.3Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 6.9,1.5Hz, 3H). MS: (M + H)* = 368, (M + Na)+ = 390, (M-H)- = 366, (M + CF3COOH)-= 480, (2M-H)"=733.

Ejemplo 76 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1 'R,2'RS)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-(tiazolin-2-il))propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico 76A. t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'RS)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-(tiazolin-2-il))propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2- (1-acetamido-2-formíl)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (20.5 mg, 0.05 mmol) en THF (1 mL) se agregó por goteo a una solución del (tiazolin-2-il)metil litio (0.20 mmol, 4 equivalentes, preparada a partir de 0.025 g de 2-metiltiazolina y 0.125 mL de 1.6 M n-BuLi a -78 °C) en THF (2 mL) a -78 °C se hizo reaccionar por 30 minutos. La reacción se fraguó con cloruro de amonio saturadoacuoso (5 mL) y agua (5 mL) seguido de extracción usando diclorometano (3 X 20 mL). La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfate, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 1/1: acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título as una mezcla de isómeros (rendimiento: 10 mg, 40%). MS: (M + H)*= 512, (M + Na)* = 534, (M-H)'=510. 76B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'RS)-2-( 1- Acetam ido-2-hidroxi-3-(ti azol in-2-il))pro?il-3-(cs-propen-1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'RS)-1-r-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-(tiazolin-2-il))propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en place de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h?droxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)- p?rrolidin-5-carboxíl?co (rendimiento: 0003 g, 100%) Isómero principal 1H NMR (DMSO-d6) d 8.88 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5 46 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4 69 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.35 (t, J = 9.0Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 17.6, 5.9Hz, 1H), 3.04 (t, J = 8.9Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 17.6,8.1 Hz, 1H), 2.7-2.55 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8,1.5Hz, 3H). MS: (M + H)*= 356, (M + Na)* = 378, (2M + Na)*=733, (M-H) =354.

Ejemplo 77 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3,3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 77A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'S)-1-t- Butox¡carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3,3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (41 mg, 0.10 mmol) y yoduro de 1 ,1-difluoroalilo (94 mg, 0.60 mmol, 6 equivalentes) en THF (2 mL) se hizo reaccionar con polvo de zinc (33 mg, 0.50 mmol, 5 equivalentes) a 0°C durante 5 minutos y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se fraguó con cloruro de amonio saturado acuoso (15 L) y agua (15 L) y se extrajo con 3 X 25 mL diclorometano. La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfate, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 1/3: acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (rendimiento: 35 mg, 71%). MS: (M + H)*=489, (M + Na)*=511, (2M + Na)* = 999, (M-H) =487. 77B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1 'R,2'S)-2-( 1 -Acetam ido-2-hidrox¡-3.3-d ¡flu oro- 3- vi nil) propi I -3- (c/'s- pro pen- 1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3,3-difluoro-3-vinil)propil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-bu toxica rbo ni l-2-(1 -aceta mi do-2-hidroxi)b util-3-(cs-propen-1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0026 g, 96%). 1H NMR (DMSO-de) d7.68 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.97 (m, 1H), 5.55-5.45 (m, 2H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.16(quint. J = 9.1Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 12.8, 10.3Hz, 1H), 1.61 (dd, J = 6.7,1.2Hz, 3H).

MS- (M + H)*=333, (M + Na)* = 355, (M-H)"= 331, (2M-H)"=663 Ejemplo 78 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-2-f1-Acetamido-2-hidroxi-3,3-d?fluoro-3-vinil)prop?l-3-(c/s-propen-1-i0-pirrolidin-5-carboxílico 78A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-Acetam?do-2-oxo-3,3-d?fluoro-3-vini0?rop?l-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol id i n-5-ca rboxí lico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42A, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-h?droxi-3, 3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de (2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetamido-2-hidrox¡)butil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-3,3-difluoro-3,3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0050 g, 44%). MS: (M + H)* = 487, (M + Na)* = 509, (M-2F)* = 448, (M-H)_=485. 78B t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R,1'R,2'RM-f- Butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3,3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R)-1 -t-butoxi carbón il-2-(1 -acetam id 0-2-0X0-3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c?s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico. 78C sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-f2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetam¡do-2-hidroxi-3.3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c?'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3, 3-difluoro-3-vinil)propil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolid¡n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?)butil-3-(cís-propen-1-il)- - -.«Mi-.,. pirrolidin-5-carboxílico.

Ejemplo 79 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-í2R.3S.5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetam¡do-2-hidroxi-2-fc/s-buten-2-il))etil-3-(c?s-propen-1-i0-pirrolidin-5-carboxilico 79A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f-Bu toxi carbón i l-2-( 1 -Acetam ido-2-hidroxi-2-f c s-bu ten-2-il))eti I-3- (c/s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (30 mg, 0.073 mmol) en THF (5 mL) se hizo reaccionar con c/s-2-buten-2-il litio (0.75 mL (0.5M), 0.37 mmol) a 25°C por 45 min. La reacción se fraguó con cloruro de amonio saturado acuoso (5 mL) y agua (5mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 X 10 mL). La capa orgánica' se secó sobre magnesio sulfate, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 1/1: acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (rendimiento: 20 mg, 59%). 1H NMR (CDCU) d 6.19(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.61(m, 1H), 5.35(m, 1H), 5.27(m, 1H), 4.48(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.77(m, 2H), 3.10(m, 1H), 2.72(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.82(m, 1H), 1.73(m, 3H), 1.55(m, 6H), 1.47(s, 9H), 1.44(s, 9H) MS: (M + H)*= 467, (M-H)" = 465 79B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S,5R,1'R,2'R)- 2-(1-Acetamido-2-hidroxi-2-(c?s-buten-2-il))etil-3-(c/s-propen-1-iD-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-(cs-buten-2-il))etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-bu toxica rbon i l-2-(1 -aceta mido -2-h i droxi) buti l-3-(cs- propen- 1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 4 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-dß) d 8.09(d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.50(m, 1H), 5.32(m, 1H), 5.16(m, 1H), 4.50(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.20(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.88(s, 3H), 1.74(m, 1H), 1.70(s, 3H), 1.62(m, 3H), 1.58(m, 3H) MS: (M + H)*=311, (M-H)- =309 EiemtJTo 80 Sal dei ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R,3'R) y (±)-(2R,3S.5R,1'R,2'R,3'S)-2-(1-Acetam?do-2-hidroxi-3-metil)pent?l-3- (c s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico 80A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R.3'R) y (±)-(2R.3S. 5R,1'R.2'R.3'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2-hidroxi-3-metil) pent?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2- (1 -acetam ido- 1-formil)metil-3-(c s-propen-1-il)-p¡ rrol idi n-5-carboxí lico (60 mg, 0.15 mmol) en THF (1 mL) se agregó por goteo a una solución de bromuro de 2-butilmagnesio (3M en éter) (0.45 mL, 0.85 mmol) a temperatura ambiente se hizo reaccionar por 40 minutos. La reacción se fraguó con NH4Cl saturado (1 L) seguido de extracción usando diclorometano (3 x 1 mL). La capa orgánica se secó sobre magnesio sulfate, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna en gel de sílice usando 1/4: acetato de etilo/hexano para dar los compuestos del título t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R,3'S)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico Rf= 0.65 (11 acetato de etilo: hexanos) (rendimiento: 19 mg, 27%) y t-butil éster del ácido (±)- Mt-y, (2R,3S,5R,1'R,2'R, 3' R)-1-f-bu toxica rbonil 2-( 1 -acetam id o-2-h id roxi-3-metil)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico Rf= 0.5) (1:1 acetato de etilo: hexanos) (rendimiento: 19 mg, 27%). Rf= 0.65 1H NMR (CDCU) d 5.98 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.62 (t, J = 10.5Hz, 1H), 5.35 (m, 1H), 4.66 (d, J = 4.4Hz, 1H), 4.16 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.78 (m, 3H), 3.12(m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.81 (d, J = 13.2Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.25 (m, 1H), 0.81 (m, 6H) MS: (M-H)- = 467; (M + H)* = 469. R,= 0.5 1H NMR (CDCU) d 6.00 (d, J = 10.2Hz, 1H), 5.61 (br t, 1H), .36 (m, 1H), 4.58 (d, J = 4.7Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8Hz, 1H), 3.82 (m, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.80 (d, J = 13.9Hz, 1H), 1.54 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.2Hz, 3H) MS: (M-H)- = 467; (M + H)* = 469. 80B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R, 3'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolid in-5-carboxílico t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R,3'S)-1-f-Bu toxi carbón i l-2-(1 -acetam id o-2-hidroxi-3-metil) pen til-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (2.5 mg, 0.005 mmol) se hizo reaccionar con Ácido tpfluoroacético (08 mL) en dielorometano (02 mL) a temperatura ambiente durante 6 hrs. La reacción se concentró al vacío durante la noche y se titulo con acetonitrilo (2 x 1 mL) para dar el compuesto del título (rendimiento: 2.0 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-d6) 5 7.68 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5 45 (m, 1H), 5.23 (t, J = 7.3Hz, 1H), 4.24 (br t, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.52 (t, J = 7.3Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 2.0, 4.8Hz, 3H), 1.37 (m, 2H), 0.99 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4Hz, 3H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)+ = 313, (M + Na)+ = 335.

Ejemplo 81 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R.2'R.3'R)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-fc s-propen-1-?l)-pirrol¡din-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R,3'R)-1-f-butox¡carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-m etil) pen til-3-(c/'s- propen- 1-il)-pi rrol idi n-5-ca rboxí I ico (R(= 0.5, 1:1, acetato de etilo:hexanos) en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butox¡carbon¡l-2-(1-acetam¡do-2-h ¡droxi) S ^z-Z but?l-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolid?n-5-carboxílico (rendimiento: 1.6 mg, 76%) 'H NMR (DMSO-de) d 7.55 (d, J = 93Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.31 (br t, 1H), 4.20 (t, J = 8.3Hz, 1H), 3.51 (t, J = 9.3Hz, 1H), 343 (d, J = 7.4Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 240 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 1.4, 5.4Hz, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9Hz, 3H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)* = 313, (M + Na)* = 335.

Ejemplo 82 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R,2'S.3'S)-2- (1-Acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 82A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.3'RS)-1-f- Bu toxicarbon i l-2-(1 -acetam ido-2-oxo-3-metil) pen til-3-(c/s-propen- 1 -il)-?irrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R,3'RS)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h? roxi-3- et?l)?entil-3-(c/'s-propen-1-?l)-pirrolid?n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) 1-f- butox?carbonil-2-(1-acetam?do-2-hidroxi)but?l-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrol?d?n-5-carboxíl?co ácido f-butil (rendimiento- 12 mg, 63%). 82B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S.3'S) y (±)- (2R,3S,5R.1,R,2'S,3'R)-1-f-Butoxicarbon¡l-2-(1-acetam¡do-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-fcs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,3'RS)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam¡do-2-OXO-3- meti I) pe ntil-3-(cs- propen- 1-¡l)-pirrolidin-5-carbox¡ I ico (Rf= 0.5 y 0.65, 1:1, acetato de etilo: hexanos) en lugar de (2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico para dar t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?-3-met?l)pentil-3-(c;'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (Rf= 0.15, 1:1, acetato de etilo: hexanos) (rendimiento: 6.0 mg, 50%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamid o-2-hidroxi-3-m etil)pentil-3- (cis- pro pen- 1-il)- pirrol idin -5-carboxílico(R(= 0.10, 1:1, acetato de etilo: hexanos) (rendimiento: 2.5 mg, 63%). 82C sal del ácido trifl luoroacético del ácido _L±i? (2R,3S.5R.1'R,2'S,3'S)-2-(1-Acetam?do-2-hidrox?-3-metil)pentil-3- (c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe ßn ßl Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolid¡n-5-carboxílico (Rf= 0.15, 1:1, acetato de etilo: hexanos) en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 60 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.78 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.29 (t, J = 10.3Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.96 (br t, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.56 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.29 (m, 1H), 1.21 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9Hz, 3H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)* = 313, (M + Na)* = 335.

Ejemplo 83 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'S,3'R)-2- (1-Acetam?do-2-hidroxi-3-met¡l)pentil-3-(c/s-propen-1-M)-pirrol¡din-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, pero utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamidO-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (R?= 0.10, 1:1 acetato de etilo: hexanos) en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 2.5 mg, 100%). H NMR (DMSO-de) d 7.85 (d, J = 8.7Hz, 1H), 5. 5 (m, 1H), 5.29 (t, J = 9.3Hz, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.63 (t, J = 8.3Hz, 1H), 3.42 (br d, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.58 (d, J = 5.4Hz, 3H), 1.43 (m, 2H), 1.0 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3Hz, 3H) MS: (M-H)- = 311; (M + H)* = 313, (M + Na)* = 335.

Ejemplo 84 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetam? o-2-metoxi)butil-3-(c?s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico 84A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Bu toxica rbon i l-2-(1-acetamido-2- metoxi) bu t i I- 3- (c/'s- pro pen- 1 -i D-Pirrolidin-5-carboxílico t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (22 mg, 0.05 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (0.016 mL, 0.25 mmol), hidróxido de potasio (14 mg, 0.25 mmol) y 18-corona-6 (0.7 mg, 0.0025 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) a temperatura ambiente durante 23 horas. Luego se agregó agua (5 mL) a la mezcla de reacción, seguido de extracción con éter (2 x 10 mL). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 66% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título, en forma de aceite incoloro (rendimiento: 5.2 mg, 23%). MS: (M + H)*= 455, (M-H)- = 453. *"*•*-- •"""" 84B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R.2'S -2-(1-Acßtamido-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi) butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrol?d?n-5-carboxílico (rendimiento: 4.7 mg, 98%). 1H NMR (DMSO-d6) 5 7.96 (d, J= 9.2Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.62 (dd, J= 7.0, 1.8Hz, 3H), 1.39 (m, 1H), 0.77 (t, J= 7.3Hz, 3H) MS: (M + H)*= 299, (M + Na) + = 321, (M-H)- = 297 Ejemplo 85 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R. VR,2'R)-2-(1- Acetamido-2-metoxi)butil-3-(cis-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxilico 85A t-butil ester del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi)but¡l-3-(cs-propen-1-il)- pirrolidin-5-carboxílico t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f- 10 B u toxi carbo nil-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi)bu til-3- (cis- pro pen- 1 -i I)- pirrolidin-5-carboxílico (17 mg, 0.04 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (28 mg, 0.19 mmol), hidróxido de potasio (8 mg, 0.19 mmol) y 18-corona-6 ( 0.002 mmol) en N, N-dimetilformamida (1.5 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. Luego se agregó agua (5 mL) a la mezcla de reacción, seguido de extracción con éter (2 x 10 mL). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 50% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título, (rendimiento: 5 mg, 29%). MS: (M + H)*=455, (M-H)- =453 85B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R,2'R)- 2-(1-Acetam¡do-2-metoxi)butil-3-íc s-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2-metoxi) butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- acetam ?do-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 4 mg, 95%). 1H NMR (DMSO-d6) 5 8.00(d, J = 9.8HZ, 1H), 5.57(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4 42(m, 1H), 4.28(m, 1H),3.95(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.28(s, 3H), 2.80(m, 1H), 2.30(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.65(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.43(m, 2H), 0.82(t, J = 7.31HZ, 3H). MS: (M + H) + = 299, (M-H)- =297 Ejemplo 86 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R.2'S)-2-(1- Acetam¡do-2-metoxi-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 86A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-1-r- B u toxica rbon il-2-(1 -ace tam id Q-2- metoxi-3- meti I) bu til-3-(c/s- propen- 1 -il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2 R,3S, 5 R,1'R, 2 'S)-1-f-bu toxica rboni l-2-(1 -aceta mido-2-h idroxi-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíiico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetam id o-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1 -i l)-pi rrol idi n-5-carboxí lico. 86B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S -2-(1 -Aceta m i do-2- metoxi-3- m e ti I) b u ti I -3- (c/s- pro pe n-1-il)-p i rrolid i n- 5-carboxilico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método ?i^aíÉ^^t^ que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-?l)-pirrol?din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)but?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico.

Ejemplo 87 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 86A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1 -acetam i do-2-metoxi-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox¡-3-metil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxíl¡co (rendimiento: 6.8 mg, 33%) MS: (M + H)*= 469, (M + Na)*= 491, (M-H)- = 467. 87B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-3-m etil) buti l-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol idi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1"R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetam id o-2- hidroxi) buti l-3-(cs- propen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxil ico. éster (rendimiento: 6.6 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.65 (d, J= 9.2Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (m, 2H), 2.44 (m, 1H), 1.80 s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.70 ( , 1H), 1.57 (dd, J= 6.7, 1.2Hz, 3H), 0.94 (d, J= 6.7Hz, 3H), 0.82 (d, J= 6.7Hz, 3H). MS: (M + H)*= 313, (M + Na)+ = 335, (M-H)- = 311.

Ejemplo 88 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-metoxi)pentil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolid?n-5- carboxílico 88A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-2-h¡droxi) ?entil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-l-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 11.9 mg, 36%). MS: (M + H)*= 469, (M + Na) + = 491, (M-H)- = 467. 88B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)- 2-(1-Acetamido-2-metox¡)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi) pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxícarbon¡l-2-(1-acetamido-2-h id roxi) butil-3-(c/s-propen- 1-il)- pirrol i di n-5-carboxí lico. (rendimiento: 11.5 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.95 (d, J= 9.8Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)*= 313, (M + Na)+=335, (M-H)- = 311. _ Ígi^^^ Ejemplo 89 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1 'R.2'R)-2-p-Acetamido-2-metoxi)pent?l-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 89A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxica rbon il-2-(1 -acetam ido-2-metoxi) pen til-3-(cs- pro pen- 1 -i 0-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi) pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hi droxi) buti l-3-(c/s-propen-1 -i l)-pirroli di n-5-carboxí lico (rendimiento: 4.3 mg, 21%). MS: (M + H)*= 469, (M + Na)*= 491, (M-H)- = 467. 89B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi)pentil-3-(cs-propen-1-il -pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi) pentil-3-(cs-propen-1-íl)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-ace tamido-2-hid roxi) buti l-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol id i n-5-carboxí lico (rendimiento: 4.8 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.70 (d, J= 9.8Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.57 (t, J= 8.5Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.56 (dd, J= 7.1, 1.2Hz, 3H), 1.24 (m, 4H), 0.88 (t, J= 7.0Hz, 3H). MS: (M + H)*= 313, (M + Na) + = 335, (M-H)- = 311 Ejemplo 90 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R, 1'R,2'S)-2-(1- Acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 90A t-butil ester del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-aceta mido-2-hidroxi)butil-3-(c s-propen-1-il)-pi rrol id i n- 5- carboxí lico (rendimiento: 8 mg, 31%). MS: (M + H)*=467, (M-H) =465 90B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(c?'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -il)-pi rrol idin-5-carboxí lico. éster (rendimiento: 6 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-dß) d 8.02(d, J = 8.6HZ, 1H),5.75 (m, 1H), 5.51(m, 1H), 5.24(m, 1H), 5.05(m, 2H), 4.27(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.74(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.18(m, 1H), 2.47(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.17(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.67(m, 1H),1.63(dd, J=6.71, 1.23 HZ, 3H). MS: (M + H)*=311, (M-H)- =309 Ejemplo 91 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 91A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(cs-propen-1 -i I)-pirrol idi n-5-ca rboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R, 2 'R)-1-f-bu toxi carboni l-2-(1 -ace tamido-2-hidroxi-2- alil)etil-3-(cs-pro?en-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbon?l-2-(1-acetam¡do-2-hi roxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 4.0 mg, 16%). MS: (M + H)*=467, (M-H)- =465 91B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R,2'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(c;'s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butox¡carbon¡l-2-(1-acetamido-2-metoxi-2-alil)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 3 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.75 (d, J = 9.2 HZ, 1H), 5.75(m, 1H), 5.47(m, 1H), 5.24(m, 1 H), 5.06(m, 2H), 442(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.17(m, 1H), 2.42(m, 1H), 2.36(m, 1H), 1.83(s, 3H), 1.71(m, 1H), 1.55(dd, J=673, 1.83 HZ, 3H) MS: (M + H)* = 311, (M-H)' =309 Ejemplo 92 sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1- Acßtamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 92A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) y (±)- (2R.3S.5R.1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1B, pero utilizando 1-buten-4-il magnesio bromuro en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-pro en-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento. 0.0030 g, 6%) y t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0145 g, 28%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)*=467, (M + Na)*=489, (2M + Na)* = 955, (M-H)-=465. (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R) MS: (M + H)*=467, (M + Na)*=489, (2M + Na)* = 955, (M-H)-=465. 92B sal del ácido tpfluoroacético del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen- 1-il)- pirrol idin- 5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pírrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0027 g, 100%). 1H NMR (DMSO-d6) d 8.93 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 17.1, 1.8Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 10.4,1.8Hz, 1H), 4.29 (bt, J = 8.3Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.15 (quint., J=8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 2.16 (M, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.58 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.34 (m, 2H). MS: (M + H)* = 311, (M + Na)* = 333, (M-H)- = 309, (M + CF3COO-)-=423 Ejemplo 93 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R,2'R)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c)s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 93A sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)- 2-(1-Acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetam ido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1 -i l)-pirrolidin-5-carboxí Meo (rendimiento: 0.0027 g, 100%). 1H NMR (DMSO-dß) d 7.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 17.1, 1.8Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 10.3,1.7Hz, 1H), 4.43 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (t, J = 8.9Hz, 1H), 3.16 (quint., J = 8.9Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 2.11 (M, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.83 (S, 3H), 1.72 (dt, J = 12.8, 9.8Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 6.7,1.8Hz, 3H), 1.5-1.35 (m, 2H). MS: (M + H)* = 311, (M + Na)* = 333, (M-H)- = 309, (M + CF3COO ) =423, (2M-H)'=619.

Ejemplo 94 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R,2'S.3'S)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-3-metil)pentil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 94A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'S.3'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2"S,3'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-bu toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)bu ti l-3-(c/s- propen- 1 -il)-p ¡rrol id ¡n-5-carboxí lico. 94B sal del ácido trifluoroacético del ácido ?± . (2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-3-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-Pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S,3'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-3-meti l)pentil-3-(c/s- propen- 1-¡l)-pi rrol idin- 5-ca rboxí lico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-bu toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)bu til-3- (c/'s- prop en- 1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico.

Ejemplo 95 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'RS)-2-(1-Acetamido-2-oxo-2-heptafluoropropil)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico 95A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'RS)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2-oxo-3-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico.

^^^^^^^^ El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'RS)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?-3-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico por t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h ¡droxi) bu ti l-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol id ¡n-5-carboxí lico (rendimiento: 6.8 mg, 88%). MS: (M + H)* = 579, (M-H) =577. 95B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'RS)-2- (1-Acetamido-2-oxo-2-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1-iD-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'RS)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo-3-heptafluoropropil)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi)bu til-3- (cs-propen-1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0037 g, 100%). MS: (M + H)* = 423, (M-H) =421.

Ejemplo 96 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'RS)-2-(1- Acetam?do-2-oxo-2-heptafluoropropil)et?l-3-(cs-propen-1-?l)-p?rrolidin-5-carboxilico 96A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'RS)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -Acetam ido-2-oxo-3-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1 -il)-p?rrolid?n-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico por t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-aceta mido-2-h id roxl)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico (rendimiento: 6.8 mg, 88%). MS: (M + H)*=579, (M-H)-=577. 96B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R,3S.5R.1'RS)-2-(1-Acetamido-2-oxo-2-heptafluoropropil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-heptaf luoropropil)etil-3-(c('s- propen- 1 -i l)-pirrolidin-5-carboxí lico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -aceta mi do-2-h¡ droxi) butil-3-(c/s-propen-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0037 g, 100%). MS: (M + H)*=423, (M-H)-=421.

Ejemplo 97 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-oxo)pentil-3-(c s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxilico. 97A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 42A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hdroxi) pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 14 mg, 58%). MS: (M + H)* = 453, (M + Na)* = 475; (M-H)- = 451. 97B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1-Acetam ¡do-2-oxo)pentil-3-(c>s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico.

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 1.4 mg, 28%). 1H NMR (DMSO-dß) d 8.31 (d, J = 8.3Hz, 1H), 5.40 (m, 1H), 5.19 (br t, 1H), 4.26 (t, J=6.8Hz, 1H), 3.63 (t, J = 8.3Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.34 (dt, J = 3.4, 7.4Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 2, 4.3Hz, 3H), 1.43 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.3Hz, 3H) MS: (M-H)- = 295; (M + H)* = 297, (M + Na)* = 319.

Ejemplo 98 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R,3S,5R, 1'R)-2-M-Acetamido-2-oxo)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico.

FA El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2-oxo)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico prepared en el Ejemplo 42A en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-bu toxica rbon ¡l-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c;s-propen-1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 5.0 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-dß) d 8.52 (d, J= 8.6Hz, 1H), 5.47 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.39 (dd, J= 11.0, 6.7Hz, 1H), 3.84 (t, J= 9.2Hz, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.63 (m, 1H), 1.58 (dd, J= 6.7, 1.8Hz, 3H), 0.94 (t, J= 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)*= 283, (M + Na)* = 305, (M-H)" = 281.

-Mea «¿¿-7-^ Ejemplos 99-115 Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método descrito en Ejemplos 20 y 40-42 by pero utilizando los reactivos respectivos.

Ejemplo 99 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-oxo-2-alil)etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 8.38 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.37 ( , 1H), 5.05 (m, 3H), 4.32 (t, J= 7.9Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.13 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.18 ( , 1H), 1.78 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 5.5, 1.2Hz, 3H), 1.44 (m, 1H). MS: (M + H)*= 295, (M-H)- = 293 Ejemplo 100 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-oxo-3-metil)butil-3-v?nil-p?rrol¡din-5-carboxílico ]H NMR (DMSO-dß) d 8.64 (d, J= 8.5Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 5.08 (d, J= 17 1Hz, 1H), 502 (d, J= 9 8Hz, 1H), 465 (t, J= 86Hz, 1H), 4 32 (m, 1H), 3 82 (t, J= 9.2Hz, 1H), 2 82 (m 2H), 2 36 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1 80 (m, 1H), 1.03 (d, J= 67Hz, 3H), 0.97 (d, J= 67Hz, 3H) MS: (M + H)*= 283, (M + Na)* = 305, (M-H)- = 281.

Ejemplo 101 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-2-(1-Acetam ido-2-oxo)propil-3- vin il-pirrolid?n-5-ca rboxí lico 1H NMR (DMSO-de) d 8.96 (d, J= 79Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.7Hz, 1H), 5.17 (d, J= 11. OHz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 381 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1 24 (m, 1H). MS: (M + H)*= 255, (M + Na)* = 277, (M-H)" = 253.

Ejemplo 102 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-2-(1-Acetami o-2-oxo)butil-3-vinil-pirrol?d?n-5-carboxíl¡co 1H NMR (DMSO-d6) d 861 (d, J= 8 5Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5 10 (d, ág^^^^ ^ J= 17.7Hz, 1H), 5.03 (dd, J= 10.4, 1.2Hz, 1H), 4.54 (t, J= 8.5Hz, 1H), 4.38 (dd, J= 11.0, 6.7Hz, 1H), 3.86 ( , 1H), 2.84 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7 OHz, 3H). MS: (M + H)*= 269, (M + Na)* = 291, (M-H)' = 267.

Ejemplo 103 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1- Aceta ido-2-oxo)pentil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-dß) d 8.60 (d, J= 9.7Hz, 1H), 5.60 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 0.87 (t, J= 5.8Hz, 3H). MS: (M + H)*= 283, (M + Na)*= 305, (M-H)" = 281.

Ejemplo 104 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1- Aceta mi do-2-h?droxi)etil-3- vi ni I- pirrol id i n-5-ca rboxí lico 1H NMR (DMSO-d6) d 8.00 (d, J= 9.9Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4 35 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.78 (s, 3H). MS: (M + H)*= 243, (M + Na) + = 265, (M-H)- = 241.

Ejemplo 105 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'S)-2-(1-Acetam id o-2-hidroxi)?ropil-3- vi nil-pi rrol id in-5-carboxí lico H NMR (DMSO-de) d 7.96 (d, J= 9.7Hz, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.77 (m 1H), 3.65 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.08 (d, J= 6.0Hz, 3H). MS: (M + H)*= 257, (M + Na)*= 279, (M-H)- = 255.

Ejemplo 106 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'S)-2-(1-Ace tam ido-2-hi droxi) buti l-3-vi ni I- pirrol?din-5-carboxí lico 1H NMR (DMSO-dß) 67.99 (d, J= 9.0Hz, 1H), 5 75 (m, 1H), 5.13 (d, J = •Jl Má^ 17 1Hz, 1H), 5.04 (d, J= 10.5Hz, 1H), 4.27 (t, J= 8.4Hz, 1H), 4.04 ( , 1H), 3.78 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1 85 (s, 3H), 1.54 (m, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.86 (t, J= 7.2Hz, 3H). MS: (M + H)*= 271, (M + Na)+ = 293, (M-H)- = 269.

Ejemplo 107 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'S)-2-(1-Aceta mido-2-hidroxi)pentil-3-vini l-pirrolidi n-5-carboxí lico 1H NMR (DMSO-dß) d 7.99 (d, J= 9.9Hz, 1H), 5.75 ( , 1H), 5.08 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.88 (m; 1H), 2.40 (m, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J= 5.9Hz, 3H). MS: (M + H)*= 285, (M + Na)*= 307, (M-H)" = 283 Ejemplo 108 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-h?droxi-3-metil)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 7.97 (d, J= 9.3Hz, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.12 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.04 (d, J= 11.2Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.13 ( , 1H), 3.74 (dd, J= 9.8, 6.1Hz, 1H), 344 (dd, J= 10.3, 2.0Hz, 1H), 287 (m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.8, 3H), 0.75 (d, J= 6.8Hz, 3H). MS: (M + H)*= 285, (M + Na)* = 307, (M-H)- = 283.

Ejemplo 109 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-2-ciclopropil)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 7.81 (d, J= 10.0Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.20 (m 1H), 3.90 ( , 1H), 3.61 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.45 ( , 1H), 0.35 (m, 2H), 0.11 (m, 1H). MS: (M + H)*= 283, (M + Na)*= 305, (M-H)- = 281.

Ejemplo 110 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-aceta mido-2-h id roxi) propi l-3-vinil-pirrolid i n-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 7.77 (d, J= 9.7Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.07 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.95 (m 1H), 3.57 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.04 (d, J= 6.0Hz, 3H). MS: (M + H)*= 257, (M + Na)*= 279, (M-H)- = 255.

Ejemplo 111 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-h¡droxi)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-dß) 57.72 (d, J= 9.8Hz, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.08 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.03 (d, J= 10.4Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.84 (t, J= 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)*= 271, (M + Na)* = 293, (M-H)- = 269.

Ejemplo 112 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam id o-2-h id roxi) pen til-3- vi nil-p ¡rrol id i n-5-ca rboxí I ico 1H NMR (DMSO-de) 5 7.72 (d, J= 9.9Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.06 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.87 (t, J= 5.9Hz, 3H). MS: (M + H)*= 285, (M + Na)*= 307, (M-H)- = 283.

Ejemplo 113 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-metil)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-d6) d 7.71 (d, J= 9.3Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.03 (d, J= 10.3Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.35 (dd, J= 8.3, 25Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1 82 (s, 3H), 1.58 (m. 1H), 0.95 (d, J= 6.8Hz, 3H), 0.79 (d, J= 6.4Hz, 3H).

MS: (M + H)*= 285, (M + Na)* = 307, (M-H)- = 283.

Ejemplo 114 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-ciclopropil)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (DMSO-dß) d 7.94 (d, J= 9.6Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 0.90 (m, 1H), 0.47 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.15 (m, 1H). MS: (M + H)*= 283, (M + Na)*= 305, (M-H)- = 281.

Ejemplo 115 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-metil)pentil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-d6) d 7.71. d, J= 9.7Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.06 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.02 (d, J= 10.3Hz, 1H), 4.41 ( , 1H), 4.06 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.59 (t, J= 8.8Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1 82 (s, 3H), 1 71 (m, 1H), 1 34 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.89 (d, J= 6.8Hz, 3H), 0.86 (d, J= 6.3Hz, 3H) MS (M + H)*= 299, (M + Na)* = 321, (M-H)- = 297.

Ejemplo 116 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1- acetam¡do-2-hidroxi-2-metil)propil-3-v?nil-pirrolidin-5-carboxílico 116A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R)-f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi-2-metil)prop¡l-3-v?nil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)-f- bu toxica rb onil 2-(1 -aceta mido-2-oxo)propil-3-vinil-pirrolidin-5- carboxílico (11 mg, 0.027 mmol) con bromuro de metil magnesio (3 M) (0.05mL, 0.134 mmol) en THF (2 mL) a 25° C durante 2 horas. La reacción se fraguó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 mL) y agua (2 mL), seguido de extracción usando diclorometano (2 X 5 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2/1: acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (rendimiento- 1.9 mg, 17%). MS: (M + H)* = 427, (M-H)- =425 116B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R)-2-(1- acetamido-2-hidroxi-2-metil)prop¡l-3-vinil-pirroli in-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método 5 que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi-2- metil)propil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R,2'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2- hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 10 1.6 mg, 99%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.70(d, J=9.9Hz, 1H), 5.75(m, 1H), 5.02(m, 2H), 4.37(m, 1H), 4.15(m, 1H), 3.61(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.41(m, 1H), 1.81(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.12(s, 3H) MS: (M + H)* =271, (M+23)* =293, (M-H)- =269 15 Ejemplo 117 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1- acetamido-2-hidroxi-2-etil)butil-3-vinil-pirrol¡din-5-carboxílico 117A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi-2-etil)butil-3-vinil-pirrolid?n-5-carboxílico.

Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R)-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3-vinil-pirrol?din-5-carboxílico (37mg, 0.087 mmol) con bromuro de etil magnesio (3 M) (0.15mL, 0.44mmol) en THF (5 mL) a 25° C durante 2 horas La reacción se fraguó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 mL) y agua (5 mL), seguido de extracción usando diclorometano (2 X 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2/1: acetato de etllo/hexano para dar el compuesto del título (rendimiento: 14 mg, 35%). MS: (M + H)*= 455, (M-H)- =453 117A Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R)-2-(1-ace tamido-2-hidroxi-2-e ti l)butil-3-vinil-pirrol¡din-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41c, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-aceta ido-2-hidroxi-2-etil)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S, 5 R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 5.8 mg, 98%). 1 H NMR (DMSO-dß) 5 7.62(d, J = 9.6HZ, 1H), 5.75(m, 1H), 5.03(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.31(m, 2H), 3.87(m, 1H), 3.38(m, 1H), 2.88( m, 1H), 240(m, 1H), 1.83(s, 3H), 1.55-1.30(m, 4H), 0.86(m, 6H) MS. (M + H)* =299, (M-H)- =297 Ejemplo 118 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S)-2-(1-acetamido)alil-3-(cjs-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico 118A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido)alil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'S)-1-f-bu toxicarbonil-2-(1 -aceta mido-2-f ormil) meti I- 3-(c;'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 15.3 mg, 61.4%). MS: (M + H)*= 409. 118B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'S)-2-(1-acetamido)alil-3-(cs-propßn-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R, 1'S)- 1-f-butoxi carbón il-2-(1 -acetamido)al?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi) butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 13.1 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-d6): 51.58 (dd, 3H), 1.74 (dt, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.41 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.56 (dd, 1H), 4.35 (dd, 1H), 4.70 (dd, 1H), 5.22-5.30 (m, 3H), 5.51 (m, 1H), 5.82 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 9.18 (br s, 2H). MS: (M + H)*= 253.

Ejemplo 119 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (+)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-acetam?do-2-(cs y f rans) buten- 1-ÍD-3- (c/s- pro pen- 1 -i l)-pi rrol idi n-5-carboxílico 119A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-(c/s v fraps)buten-1-il)-3-(cs-propen-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-form i l)metil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico y bromuro de etiltrifenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 12.4 mg, 48.2%). MS: (M + H)*= 423 119B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-2-(c/s y fra/7s)buten-1-il)-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S, 5 R,1'S)-1-f-butoxi carbón i l-2-(1 -aceta mido-2- (c/'s y trans) buten-1-il)-3-(cs-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 11.8 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de): 51.63 (dd, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 2.41 (dt, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H), 4.34 (dd, 1H), 4.95 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 5.39 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.68 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.18 (br s, 2H). MS: (M + H)*= 267 Ejemplo 120 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-3,3-dimetil)alil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico 120A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-3.3-d imetil)alil-3-(c/s-propen-1-il)- pirrol idin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R, 1'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-f ormil) metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R, 5 R,1"S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico y bromuro de isopropiltrlfenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 8.2 mg, 25.9%). MS: (M + H)*= 437 120B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S)-2-(1-acetamido-3.3-dimetil)alil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3,3-dimetil)alil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon¡l-2-(1-acetamido-2-hidroxí)butil-3-(c/s-propen-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico. éster (rendimiento: 7.5 mg, 100%). H NMR (DMSO-d6): 51.53 (dd, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.77 (s, 3H), 2.32 (dt, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.39 (dd, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 5.07 (d, 1H), 5.15 (m, 1H), 5.44 (m, 1H), 8.06 (d, 1H). MS: (M + H)*= 281.

Ejemplo 121 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-a ce tam id 0-2- (os y fraps)penten-1-il)-3-(c/s-propen-1-i0-pirrolid¡n-5-carboxilico 121A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(c/s y f rans) penten- 1-il )-3-(c s-propen-1 -i l)-pirrolid i n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R, 1'S)- 1-f- bu toxi carbón il-2-(1 -ace tam ido-2-f ormil) meti I-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil) butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico y n-butil-trifenilfosfonio bromuro en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 21.0 mg, 66.2%). MS: (M + H)*= 437. 121B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-2-(1-acetamido-2-(c/s y frans)penten-1-il)-3-(cs-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S, 5 R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-(cs y trans) penten-1-il)-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. éster (rendimiento: 16.0 mg, 98.1%). 1H NMR (DMSO-d6): d 0.93 (t, 3H), 1.62 (dd, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.07 (m, 2H). 2.40 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 534 (m, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 8.24 (d, 1H), 9.25 (br s, 2H). MS: (M + H)*= 281.

Ejemplo 122 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-acetami o-4-hidroxi-2-(c)s v fraps)buten-1-il)-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico 122A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam i do-4-(f-butildimetilsililoxi)-2-(c/s y rans) buten- 1 -i l)-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)metil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil) butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico y bromuro de 4-(f-butildimetilsililoxi)-butiltrifenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 23.1 mg, 66.9%). MS: (M + H)*= 567. 122B Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (+)-(2R.3S,5R,1 'S)-2-(1-acetamido-4-hidroxi-2-(c/s v frans)buten-1-il)-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -aceta mid o-2- (c/'s y trans)-4-hidroxi-butenil-2-il)-3-(cs-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-b u toxi carboni l-2-(1-acetam¡ do-2-h id rox?)bu til-3- (c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 16.9 mg, >100%). 1H NMR (DMSO-d6): 51.67 (dd, 3H), 1.78 (dt, 1H), 1.91 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.65 ( , 1H), 323 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 4.40 ( , 1H), 4.47 (m, 2H), 5.01 ( , 1H), 5.26 (m, 1H), 5.54 (m, 2H), 5.63 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.27 (br s, 2H) MS: (M + H)*= 297.

«E* a-t;«alfc? Ejemplo 123 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R.1 'S)-2-(1 -acetamido)butil-3-vin?l-pirrolidin-5-carboxílico 123B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-Bencil-2-vinil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-hidroximetil-pirrol¡din-5-carboxílico (30.8 g, 97.1 mmol) con cloruro t-butildifenilsililo (49.5 L, 190.4 mmol) e imidazol en diclorometano (650 mL) a 0o C durante 1 hora. La reacción se fraguó con metanol, seguido de extracción con diclorometano (600 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando 2/1: cloroformo/hexano para dar el compuesto del título (rendimiento: 52.9 g, 98%). 1H NMR (CDCU) d 7.62-7.67 (m, 4H), 7.32-7.44 (m, 6H), 7.25-7.30 (m, 5H), 5.58-5.72 (m, 1H), 5.06-5.14 (m, 2H), 3.90 (d, 1H), 3.72-3.78 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03 (s, 9H).

MS: (M + H)* = 556 123B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R.5R.1'RS)-1-bencil-2-(1.2-dihidroxi)etil-3-f-butildifenilsil?lox?metil-p?rrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-vinil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxil¡co (22.7 g, 41 mmol) con Os04 (4%) (2.5 mL, 0.7 mol.%) y N-metil morfolina N-óxido (18.5 g, 2.77 eq.) en acetona (500 mL) y agua (60 mL) por 48h a temperatura ambiente. La reacción se fraguó con Na2S2?3 acuoso al 10% (200 mL). La reacción se concentró al vacío y el residuo se particionó entre acetato de etilo/agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 35% para dar el compuesto del título (rendimiento: 11 g, 55%). t H NMR (DMSO-de) d 7.58-7.63 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 7H), 7.20-7.35 (m, 3H), 4.41-4.45 (m, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.75-3.84 (m, 2H), 3.50-3.68 (m, 2H), 3.4-3.46 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 2.97-3.0 (m, 1H), 2.09-2.28 (m, 1H), 1.62-1.89 (m, 1H), 1.34-1.39 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), .98, .96 (2s, 9H). MS: (M + H)*=590 TB 123C t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R.5R, 1 'RS)-2-( ,2-dihidroxi)et?l-3- f-butildifenilsililoxime ti I-pirro l?din-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'RS)-1-bencil-2-(1 ,2-dihidroxi)etil-3-f-butildifenilsililoximetil-p¡rrolidin-5-carboxílico (11 g, 18.7 mmol) bajo 1 atmósfera de hidrógeno con Pd(OH)2/C (5 g ) al 20 % y en etanol (40 mL) se agitó vigorosamente durante 2,5 días a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el catalizador se lavó con metanol (3x30 mL). El filtrado se evaporó en vacuo pata dar el compuesto del título en forma de aceite (rendimiento: 8 g, 94%) 123D t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1,2-dihidroxi)etil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico.

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 40D, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'RS)-2-(1,2-dihidroxi)etil-3-f-butild¡fenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de (2R,3R,5R,1'RS)-2-(1 ,2-dihidroxi)etil-3-acetox?met?l-pirrolid?n-5-carboxílico. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 35% para dar el compuesto del título (rendimiento. 20.5 g, 60%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.57-7.60 (m, 4H), 738-7.48 ( , 6H), 4.85,4.77 (2d, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 402-410 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 3.73,3.68 (2s, 1H), 3.45-3.67 (m, 2H), 3.18-3.28 (m, 2H), 2.36-2.46 (m, 2H), 1.86,1.70 (2d, 1H), 1.40,1.35 (2s, 9H),1 32,1.26 (2s, 9H), 1.0,0.98 (2s, 9H). MS: (M + H)*= 600 123E t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R.5R.1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-( 1 -metanosulf oniloxi-2-acetoxi)etil-3-f-bu ti Id if eni Isil i loxi meti I-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'R)-1-t- bu toxica rbonil-2-(1,2-dihidroxi)etil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (20.5 g, 34.2 mmol) con anhídrido acético (16.1 mL, 171 mmol) y tpetilamina (47.7 mL, 342 mmol) en diclorometano (360 mL) a 0o C durante 16 h. La reacción se trató con metanol (35 mL) durante 10 minutos y se diluyó con diclorometano (1300 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (4.0 L, 51.3 mmol) y trietilamina (14.3 mL, 103 mmol) en diclorometano (350 mL) a 0o C durante 1,5 horas La reacción se fraguó con agua (300 mL) y serdiluyó con diclorometano (1200 mL) La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30% para dar el compuesto del título (rendimiento: 23.8 g, 97%). H NMR (DMSO-d6) 67.58-7.62 (m, 4H), 7.38-7.50 (m, 6H), 5.12-5.26 (2m, 1H), 4.06-4.25 (m, 3H), 4.00 (d, 1H), 3.46-3.68 (m, 2H), 3.20,3.18 (2s, 3H), 2.40-2.48 ( , 1H), 2.02,1.99, (2s, 3H), 1.68-1.88 (m, 1H), 1.42,1.36 (2s, 9H), 1.31,1.25 (2s, 9H), 1.00,0.98 (2s, 9H). MS: (M + H)*= 720, (M + NH4)*=737 TBDPSO- P'Bu ^ H R Bnorc. Y ^ 123F t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiran¡l-3-f-butildifen?lsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-bu toxica rbon il-2-(1 -metanosulf oni loxi-2-acetoxi)etil-3-f-butildif en il-sililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (23.8 g, 33.1 mmol) con carbonato de potasio (10.1 g,66.2 mmol) en metanol (160 mL) y THF (160 mL) a 25° C durante 18 horas. La reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS?4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 25% para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 16.7 g, 87%). 1H NMR (CDCU) d 7.60-7.68 (m, 4H), 7.32-7.45 (m, 6H), 4.02-4.28 ( , 2H), 3.67-3.78 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.0-3.08 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.48,1.42 (2s, 9H), 1.37,1.35 (2s, 9H), 1.07,1.03 (2s, 9H). MS: (M + H)*= 582 HO- P'Bu N^' H R Bnorc. if 123G t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxi ranil-3-hidroximetil-pirrolidin-5- carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxi carboni l-2-oxira ni l-3-f-butildif eni Isil iloxi meti I- pirrol idi n-5-carboxílico (4.17 g, 7.2 mmol) con fluoruro de tetrabutilamonio (1M) (14 mL, 14.0 mmol) en THF (7 mL) durante 20 minutos a 0o C luego durante 1,5 horas a 25° C. La reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con buffer de pH 7.0 y salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 50% para dar el compuesto del título, en forma de aceite (rendimiento: 2.4 g, 97%). 1H NMR (DMSO-de) d 4.72-4.78 (m, 1H), 3.94-4.05 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 2.08-2.20 ( , 1H), 1.58-1.75 (m, 1H), 1 40 (s, 9H), 1 37,1.34 (2s, 9H) MS (M + H)*= 344, (M + Na)*= 366 0=7 P'Bu H Bnoc if 123H t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R.5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-form?l-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f- bu toxica rbonil-2-oxira nil- 3- hidro x?metil-pirrol?din-5- carboxílico (2.4 g, 7.0 mmol) y trietilamina (3.9 mL 28.0 mmol) en dielorometano (70 mL) a 0o C con el complejo trióxido de azufre/piridina (3.35 g, 21.0 mmol) en dimetiisulfóxido (21 mL) por goteo seguido de reacción durante 3 horas adicionales. La reacción se fraguó con agua (50 mL) y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (rendimiento: 2.2 g,). 1H NMR (DMSO-dß) (rotámeros) d 9.58 y 9.56 (2s, 1H), 4.70 y 4.53 (2m, 1H), 3.96 (dd, J = 1.4, 9.2 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.71 ( , 1H), 2.50-2.28 (m, 3H), 1.42, 1.37, 1.34, y 1.30 (4s, 18H) MS: (M-H)- = 340 * ¿í~ 1231 t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1 -t-butox?carbonil-2-oxiranil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. Se preparó lluro de trifenilfosforanilidenemetilo (17.6 mmol) haciendo reaccionar bromuro de metiltrifenilfosfonio (12.63 g, 35.4 mmol) y tert-butóxido de potasio (1M) (17.6 mL, 17.6 mmol) en THF (70 mL) durante 1 hora a 25° C. Se agregó t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (2.2 g, 6.5 mmol) en THF (10 mL) a la solución precedente a 0° C y se agitó durante 0,5 horas. La reacción se fraguó con cloruro de amonio saturado (50 mL) y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10% para dar el compuesto del título (rendimiento: 2 g, 84%). 1H NMR (DMSO-de) 55.80-5.95 (m, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94-5.04 (1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.59,3.90 (2t, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 1.59-1.76 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38,1.35 (2s, 9H). MS: (M + H)* = 340 123J t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-metanosulfoniloxi-3-azido)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxíl?co.

Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbon?l-2-oxiranil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (1.72 g, 5.1 mmol) y cloruro de amonio (1.36 g, 25.4 mmol) en etanol (45 mL) y agua (5 mL) con azida de litio (1.2 g, 24.5 mmol) durante 7 horas a 50° C. La reacción se concentró al vacío y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo (2.15 g) se disolvió en diclorometano (50 mL), se hizo reaccionar con cloruro de metanosulfonilo (0.8 mL, 10.2 mmol) y trietilamina (2.8 mL, 20.4 mmol) durante 0,5 horas a 0o C. La reacción se fraguó con bicarbonato de sodio acuoso (50 mL) y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 10% para dar el compuesto del título (rendimiento 1.87 g, 80%). 1H NMR (DMSO-de) d 5.77-5.98 (m, 1H), 4.94-5.11 (m, 3H), 412-4.19 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 3.66,3.71 (2d, 1H), 325,3.22 (2s, 3H), 292-3.02 (m, 1H), 2.55-263 (m, 1H), 1.68-1.82 (m. 1H), 1.45,1.42 (2s, 9H), 1.38,1.36 (2s, 9H) MS. (M + H)*= 461 P'Bu HN; N^ H Rnr. lf 123K t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-v¡nil-pirrolidin-5- carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'S)-1-f-bu toxicarbo ni l-2-(1 -metan osulf onil oxi-3-azido)e til-3- vi ni I- pirrolid i n-5-carboxílico (2.12 g, 46 mmol) con trifenilfosfina (1.81 g, 6.9 mmol) en THF (30 L) y agua (7.5 mL) a 65° C durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío y redisolvió en acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando metanol en diclorometano al 4% para dar 2 g del compuesto del título crudo que contenía aproximadamente el 60 % de producto y el 40 % de Ph3PO que se usó directamente para la acilación. 1H NMR (DMSO-de) d 5.78-5.5.98 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.42,3.19 (2d, 1H), 2.53-2.73 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.37,1.36 (2s, 9H). MS: (M + H)* = 339, (M + Na)* = 361 P'Bu AcN N^ H R r. lf 123L t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S)-1-f-butox?carbonil-2- (N-acetilaziridinil)-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (1.03 g, 3.1 mmol) con anhídrido acético (.42 mL, 4.7 mmol) y trietilamina (1.3 mL, 9.3 mmol) en diclorometano (30 mL) a 25° C durante 1 hora.

La reacción se fraguó con agua (50 mL) y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 20% para dar el compuesto del título (rendimiento: .75 g, 64%). H NMR (DMSO-de) d 5.78-5.98 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.98,4.94 (2d, 1H), 4.12-4.20 (m, 1H), 354,3.42 (2dd, 1H), 2.54-2.98 (m, 3H), 2.40,2.49 (2d, 1H), 2.15,2.19 (2d, 1H), 2.02,2.04 (2s, 3H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.48.1.45 (2s, 9H). MS: (2M + Na)*= 783. 123M t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 ,S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetami o)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico. A una suspensión de complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo (0.051g, 0.248 mmol) en THF (1.0 ml) a 0o C se agregó bromuro de etilmagnesio (1M) (1.0 ml, 1.0 mmol) en THF. Después de agitar durante 10 minutos a 0o C, una porción de esta solución (0.60 ml) se agregó por gpteo a una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-/-butoxicarbonil-2-(N-acetilaziridinil)-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (0.020 g, 0.053 mmol) en THF (0.40 ml) a -78° C. Después de agitar durante 20 minutos a -78° C, la reacción se entibió a 0° C y se agitó durante 30 minutos. La reacción se fraguó con cloruro de amonio saturado (1.0 mL) y se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano al 0-75 % para dar el compuesto del título (rendimiento: 0.004 g, 19%). 1H NMR (DMSO-dß) (rotámeros) d 7.48 (d, J = 9.5Hz, 1H), 5.98-5.80 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 2H), 4.45-4.25 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.60-3.57 y 3.53-3.50 (2m, 1H), 2.91-2.76 (m, 1H), 2.59-2.42 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.73-1.59 ( , 1H), 1.42 y 1.41 (2s, 9H), 1.40-1.15 (m, 4H), 1.37 y 1.34 (2s, 9H), 0.89-082 (m, 3H). MS: (M-H)" = 409, (M + H)* = 411. 123N Sal del ácido clorhídrico del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido)but?l-3-vinil-pirrolidin-5-carboxíl?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-aceta ido)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de (2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 3.1 mg, 99%). 1H NMR (DMSO-de) d 8.11 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.76-5.69 (m, 1H), 5.16 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 1.5, 10.3Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 7.3, 9.8Hz, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 5.9, 9.8Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.52-1.18 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.3, 3H) MS: (M-H)- = 253, (M + H)* = 255 Ejemplos 124-130 AcN T H R Brovc> Los siguientes compuestos del título se prepararon en dos pasos, de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 123M y B-jfct.. 123N, sustituyéndose los reactivos señalados y sus métodos respectivos en lugar de dietilcuprato y su preparación en el Ejemplo 123M correspondiente al paso 1.

Ejemplo 124 Sal del ácido clorhídrico del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido)hexil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxíl?co El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 123M, pero utilizando 2M de cloruro de butilmagnesio en lugar de 1M de bromuro de etilmagnesio. 1H NMR (MeOD-d3) d 5.82-5.70 (m, 1H), 5.29 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 1.3, 10.2Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4\19 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.62-1.31 (m, 8H), 0.91 (t, J = 6.4Hz, 3H) MS: (M-H)- = 281, (M + H)* = 283 Ejemplo 125 bHWlKSi.

Sal del ácido clorhídrico del ácido (+ -(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-4-metil)pentil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 123M, pero utilizando cloruro de iso-butilmagnesio en lugar de bromuro de etilmagnesio. 1H NMR (MeOD-d3) d 5.83-5.71 (m, 1H), 5.29 (dd, J = 0.7,17.0Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 0.7, 10.2Hz, 1H), 434 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.15 ( , 1H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1 10 (m, 5H), 0.91 (d, J=6.4Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.5Hz, 3H) (M + H)* = 283 Ejemplo 126 Sal del ácido clorhídrico dei ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-acetam¡do-3.3-dimet?l)butil-3-vinil-pirrolid?n-5-carboxílico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 123M, pero utilizando 1M de cloruro de tert-butilmagnesio en lugar de 1M de bromuro de etilmagnesio. 1H NMR (MeOD-d3) d 5.84-5.71 (m, 1H), 5.31 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 9.5, 14.6Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 1.4, 14.6Hz, 1H), 0.95 (s, 9H) (M + H)* = 283 Ejemplo 127 Sal del ácido clorhídrico del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-acetamido-2-fenil)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico Se preparó difenilcuprato de litio de acuerdo con el método descrito por Lipshutz, B. H. en Organometallics en Synthesis; Sclosser, M., Ed.; Wiley y Sons: New York, 1994; p.292. Este cuprato se usó de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 123M, pero utilizando difenilcuprato de litio en lugar del complejo de dietilcuprato derivado de Grignard. 1H NMR (MeOD-d3) d 7.35-7.21 (m, 5H), 5.87-5.75 (m, 1H), 5.37 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.26 (dd, J=1.0, 10.2Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.37 (dd, J = 7 5, 9.8Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 3.7, 9 8Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.97 (dd, J=6.1, 14.2Hz, 1H), 2 84 (dd, J = 9 5, 14.2Hz, 1H), 2.59 (m, 1H), 2 08-1.99 (m, 1H), 1.93 (s, 3H) (M-H)-= 301, (M + H)* = 303 Ejemplo 128 Sal del ácido clorhídrico del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-M-acetamido-4-feni0butil-3-vinil-pirrolid?n-5-carboxílico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 123M, pero utilizando 1M de cloruro de fenetilmagnesio en lugar de 1M de bromuro de etilmagnesio. 1H NMR (MeOD-d3) d 7.29-7.13 (m, 5H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.24 (d, J = 16.6Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 1.0, 98Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 34, 9.8Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.79-1.55 (m, 4H) (M-H)'= 329, (M + H)* = 331 Ejemplo 129 Sal del ácido clorhídrico del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-aceta mido-3-f eni Dbu til-3- vi ni l-pirrolidi n-5-carboxí I ico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 123M, pero utilizando 2M de cloruro de bencilmagnesio en lugar de 1M de bromuro de etilmagnesio. 1H NMR (MeOD-d3) d 7.30-7.17 (m, 5H), 5.82-5.70 (m, 1H), 5.28 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.17 (d, J=11.2Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 7.5, 10.2Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.07-1.85 (m, 3H) (M-H) = 315, (M + H)* = 317 Ejemplo 130 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1 'S -2-(1-acetamido-2-propen-2-il)etil -3-vinil-pirrol¡din-5-carboxilico 130A t-butil éster del ácido (± -(2R,3S.5R,1 'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(N-f-butox¡carbonilaziridinil)-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (0.058 g, 0.17 mmol) con di-f-butildicarbonato (95 mg, 0.44 mmol) y trietilamina (0.12 mL, 0.86 mmol) en diclorometano (2.0 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se fraguó con bicarbonato de sodio saturado (1.0 mL) y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/diclorometano al 0-15% para dar el compuesto del título (rendimiento: 0.060 g, 80%). 1H NMR (DMSO-de) (rotámeros) d 5.97-5.78 (m, 1H), 5.06-4.93 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 2.0, 9.8Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 2.94-2.49 (m, 3H), 2.39 y 2.33 (2d, J = 6.1, 6.4Hz, 1H), 2.17 y 2.11 (2d, J = 3.7, 3.4, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.42-1 36 (m.27H) MS: (M + Na)*= 461 (débil). 130B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1-N-f- butoxi carbonilamino-2-propen-2-il)etil-3-vinil-p¡rrolid¡n-5-carboxílico. A una suspensión de complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo (0.026g, 0.127 mmol) en THF (1.0 ml) a 0o C se agregó bromuro de isopropenilmagnesio (0.5M) (1.0 ml, 0.50 mmol) en THF. Después de agitar durante 10 minutos a 0o C, la mezcla se enfrió a -78 ° C y se agregó por goteo una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(N-f-butoxicarbonilaziridinil)-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (0.030 g, 0.068 mmol) en THF (1.0 ml). Después de agitar durante 10 minutos a -78° C, la reacción se entibió a 0o C y se agitó durante 2 horas. La reacción se fraguó con cloruro de amonio saturado (1.0 mL) y se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/diclorometano al 0-10% para dar el compuesto del título (rendimiento: 0.026 g, 79%). 1H NMR (DMSO-de) (rotámeros) d 6.64 (m, 1H), 5.96-5.76 (m, 1H), 4.98-4.89 (m, 2H), 4.76-4.68 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.60-353 (m, 1H), 3.02-2.86 (m, 1H), 262-2.42 (m, 1H), 2.10-1 99 (m, 2H), 1.72 y 1.70 (2s, 3H), 1 72-1.55 (m, 1H), 1.44-1 34 ( , 27H) MS: (M-H)- = 479, (M + H)* = 481 130C t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxicarbon Maceta mido-2-propen-2-il) eti I -3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t- bu toxica rbonil-2-(1-N-f- butoxicarb onilamino-2-pro pen-2-il)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (0.024 g, 0.050 mmol) con hexametildisilazida de litio (1 M) (0.60 mL, 0.60 mmol) en THF (2.0 mL) a -25° C durante 1 hora. A la reacción precedente luego se agregó cloruro de acetilo (0.085 mL, 1.20 mmol) a -25° C y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se fraguó con bicarbonato de sodio saturado (2.0 mL) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo/hexano al 0-15% para dar el compuesto del título (rendimiento: 0.015 g, 58%) junto con material inicial que no reaccionó. 1H NMR (DMSO-d6) (rotámeros) d 601-5.84 ( , 1H), 4.99-4.89 (m, 2H), 4.76-4.58 (m, 3H), 4.33 y 423 (2d, J = 7 8, 8 1Hz, 1H), 4.13- 404 (m, 1H), 269 ( , 1H), 2.62-2.42 (m, 1H), 229 (br s, 3H), 2.35-2.14 (m, 2H), 1 76-1.55 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1 35 (m, 27H) MS- (M + H)*= 523 130DSal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-acetamido-2-propen-2-il)etil -3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1,S)-1-f-butox?carbonil-2-(1-N-f-butox¡carbon¡l-acetamido-2-propen-2-il)etll-3-vinil-p¡rrolid¡n-5- carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. (rendimiento: 12 mg, 99%) 1H NMR (MeOD-d3) d 5.83-5.70 (m, 1H), 530 (dd, J = 0.7, 17. OHz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 471 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 7.8, 9.8Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.7, 98Hz, 1H), 303 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.40-2.19 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.76 (s, 3H) (M-H)"= 265, (M + H)* = 267 A-- •-" Ejemplos 131-135 BocHN Los siguientes compuestos del título se prepararon en 4 pasos de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 130, sustituyéndose los reactivos señalados para el paso 1 y sus respectivos métodos de preparación por cuprato de isopropenilo y su preparación en 130B Ejemplo 131 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetam?do-1-(c/s y t ra ns)- pro pe n- 1 -i De t il-3- vi n i I- pi rrol ¡din- 5-carboxílico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 130B, pero utilizando 0.5M de bromuro de 1-propenilmagnesio (mezcla de isómeros cis y trans) en lugar de 0.5M de bromuro de isopropenilmagnesio 1H NMR (MeOD-d3) (2:1 relación trans:cis ) d 5.81-5.54 (m, 2H), 5.43-530 (m, 1H), 5.33-5.27 (m, 0.33H, isómero cis), 5.31-5.25 (m, 0.66H, isómero trans), 520-5.15 (m, 1H), 426-4 17 ( , 2H), 3.65 (dd, J = 3.4, 9.8Hz, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.45-2.19 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.68 (m, 2H, isómero trans), 1.63 (m, 1H, isómero cis) (M-H) = 265, (M + H)* = 267 Ejemplo 132 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1 'S)-2-(1-acetamido-2-alil)metil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 130B, pero utilizando 1M de bromuro de vinilmagnesio en pugar de 0.5M de bromuro de isopropenilmagnesio. 1H NMR (MeOD-d3) d 5.83-5.70 (m, 2H), 5.28 (d, J = 17.0Hz, 1H), 5.19-5.13 (m, 3H), 4.28 ( , 1H), 4.19 (dd, J = 8.5, 9.1Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.4, 9.5Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 257-2.48 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 2.01 (s, 3H) (M + H)* = 253 Ejemplo 133 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido)-2-(1-buten-2-il)etil-3-vinil-pirroli in-5-carboxíl?co El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 130B, pero utilizando 0.5M de bromuro de 1-buten-2-ilmagnesio en lugar de 0.5M de bromuro de isopropenilmagnesio. 1H NMR (MeOD-d3) d 5.81-5.73 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10 OHz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.6, 9.8Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 32, 9.8Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 5.9, 14.9Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.5, 14.9Hz, 1H), 2.07 (q, J = 7.6Hz, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.6Hz, 3H) (M + H)* = 281 Ejemplo 134 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acet amido-2-(frans-2-bu te n-2-ipetil-3-vinil-pirrolidin-5-carbox ílico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 130B, pero utilizando 0.5M de bromuro de 1-metil-1-propenilmagnesio en lugar de 0.5M de bromuro isopropenilmagnesio. H NMR (MeOD-d3) d 5.83-5.71 (m, 1H), 5.41 (q, J = 6.8Hz, 1H), 5.31 (d, J = 17.3Hz, 1H), 5.19 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.5, 9.8Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 4.0, 9.8Hz, 1H), 3.01 ( , 1H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 9.5, 13.9Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 5.8, 13.9Hz, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.59 (d, J=6.8Hz, 3H) (M + H)* = 281 Ejemplo 135 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S.3'RS)-2-(1-acetamido- 3- met i l)pentil-3-vinil-pirrol?d?n-5-carboxílico El reactivo de organocuprato se preparó a partir de un reactivo Grignard y una cantidad catalítica del complejo de bromuro de cobre(l)/sulfuro de dimetilo, de acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 130B, pero utilizando 2M de sec-butilmagnesio en lugar de 0.5M de bromuro de ¡sopropenilmagnesio 1H NMR (MeOD-d3) (1.1 mezcla de isómeros de metil) d 582-5.69 ( , 1H), 5.27 (d, J = 17.0Hz, 0.5H), 5.25 (d, J = 17.0Hz, 0.5H), 5.15 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 2.7, 7.5Hz, 0.5H), 4.15 (dd, J = 3.0, 7.8Hz, 0.5H), 3.62 (dd, J = 3.1 9.8Hz, 05H), 3.57 (dd, J = 4.07, 9.8Hz, 0.5H), 2.97 (m, 1H), 2.57-247 (m, 1H), 2.03-1.92 (m, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 2.02 (s, 1.5H), 1.72-1 06 (m, 5H), 0.95-0.86 (m, 6H) (M + H)* = 283 Ejemplo 136 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R, 1'RS)-2-(1-acetamido-1-(N-metil-N-bencilcarbamoil)metil-3-vinil-pirrolid¡n-5-carboxílico 136A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-carbox¡l)metil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 2B utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f- bu toxica rbonil-2-(1-ace tamido-1-formil)met¡l-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico. 136B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'RS)-1-f-butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-(N-metil-N-bencilcarbamoil)metil-3-vinil-?irrolidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t- butoxi carbonil-2-(1-acetamido-1-carboxil)metil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (36 mg, 0.09 mmol) con N-metil-N-bencilamina (32 mg, 0 26 mmol), dimetilaminopiridina (1mg, 0.008 mmol) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30mg, 0.16mmol) en DMF (3 mL) a 25° C durante 16 horas. La reacción se fraguó con agua (3 mL) y se diluyó con acetato de etilo ( 20mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 50 % para dar el compuesto del título. MS: (M + H)* = 516, (M-H)- =514 136C Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1 RS)-2- (1-acetamido-1-(N-metil-N-bencilcarbamoil)metil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'RS)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N-metil-N-bencilcarbamoil)metil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h¡droxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 7 mg, 95%). 1H NMR (DMSO-de) d 8.52( d. J = 9.7HZ, 1H), 7.30( , 5H), 5.65( m, 1H), 5.12(m, 4H), 4.62(m, 1H), 4.40(m, 2H), 3.70(m, 1H), 2.90(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.96(s, 3H), MS: (M + H)* =360, (M + 23)* =382 Ejemplo 138 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-2-(1- a ce tamido-2-(N-fenil-carb oniloxi )e ti l-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 138A t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2- (1-aceta ido-2-N-fen¡l-carboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1- f-butoxi carbón il-2-(1 -acetam id o-2-hidroxi)eti I-3- i ni I-pirro I idi n-5- carboxílico (18 mg, 0.045 mmol) con fenilisocianato (16 mg, 0.14 mmol) y piridina (0.1 ml) en THF (3 L) a 25° C durante 16 horas. La reacción se fraguó con agua (2 L) y se diluyó con acetato de etilo (10 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 50 % para dar el compuesto del título (rendimiento:7.5 mg, 33%). MS: (M + H)* = 518, (M-H)' =516 138Bsal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R)-2-(1-acetamido-1-(N-fenilcarboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2 R,3S,5R,1' R)-1-f-bu toxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-N-f en ¡I-carboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam ido-2-hí droxi) but i l-3-(cs-pro?en-1-il)-?irrolidin-5-ca rboxí lico (rendimiento: 4 mg, 95%). H NMR (DMSO-de) d 8.36( d, J = 9.7HZ, 1H), 7.30(m, 5H), 5.78(m, 1H), 5.22(m, 1H), 5.10(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.14(, 2H), 3.58(m, 1H), 2.88( m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.88(s, 3H) MS: (M + H)* = 362, (M + 23)* =384, (M-H)" =360, (M + 35)" =396 Ejemplo 139 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+1-Í2R.3S.5R.1 'R)-2-(1-acetamido-1-¡sobutiriloxi)et¡l-3-vinil-pirrolidin-5- carboxilico 139A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-isobutiriloxi)etil-3-vi ni l-pirrolidin-5-carboxil ico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butox¡carbonil-2-(1-acetamido-2-h¡droxi)etil-3-vinil-p¡rrolidin-5-carboxílico (15 mg, 0.04 mmol) con cloruro de isobutirilo (8 mg, 0.08 mmol) y trietilamina (8 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0o C durante 2 horas. La reacción se fraguó con agua (3 mL) y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 30 % para dar el compuesto del título (rendimiento: 11 mg, 63%). MS: (M + H)*=469, (M-H)- =467 139B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R, 1 'R)-2-(1 - aceta mido- 1-isobutirilox?)et il-3- vi n i l-pirrolidin-5-carboxil ico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método 5 que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S, 5 R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -aceta mido-2-isobutiri loxi) etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetamido-2-hidrox¡) butil-3-(c;'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 6.0 mg, 96%). H NMR (DMSO-dß) 5 8.00( d, J = 9.9HZ, 1H), 5.63(m, 1H), 5.08(m, 1H), 4.98(m, 1H), 4.35(m, 1H), 425(m, 1H), 408(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.38(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.33(m, 1H), 1.78(s, 3H) MS- (M + H)* =243, (M + 23)* =265, (M-H)- =241 15 Ejemplo 140 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-2-(1-acetam?do-2-N-etil-t?ocarbonilox?)etil-3-vin?l-pirrol?din-5- carboxil?co 140A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-N-et¡l-tiocarboniloxi)etil-3-vin i I-pirro lidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxi carbón il-2-(1-acetami do-2-h id roxi)etil-3-v ini l-pirrolidi n-5-carboxílico (17 mg, 0.04 mmol) con etilisotiocianato ( 19 mg, 0.21 mmol) en piridina (2 mL) a 70° C durante 17 horas. La reacción se fraguó con agua (3 mL) y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano al 70 % para dar el compuesto del título (rendimiento: 10 mg, 48%). MS: (M + H)* = 486, (M + 23)* =508, (M-H)' = 485 140B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetamido-2-N-etil-tiocarboniloxi)etil-3-vin?l-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-N-etil-tiocarboniloxi)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-aceta ido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 7 mg, 94%). 1H NMR (DMSO-dß) 68.30(d, J = 9.7HZ, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.25(m, 1H), 5.12(m, 1H), 4.50(m, 1H),4.33(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.55(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.10(m, 1H), 1.82(s, 3H), 1.17(m, 3H) MS: (M + H)* =330, (M-H)- =328 Ejemplo 141 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-2-am¡no)et¡l 3-vinil-?irrolidin-5-carboxílico 141A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2- (1-aceta ido-2-f-butoxicarbonilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-azido)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico (9.5 mg, 0.022 mmol) con trifenilfosfina (23.5 mg, 0.090 mmol) en etanol (180 µL) y agua (45 µL) a 70° C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (220 µL) y se agregó di-ferf-butil dicarbonato (7.3 mg, 0.034 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (11.7 L, 0.067 mmol) a 25° C. Después de 1 hora la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavó con salmuera, se secó sobre MgS?4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano al 100 % respecto de diclorometano/acetato de etilo al 50 % para dar el compuesto del título (rendimiento: 7.5 mg, 67%). 1H NMR (DMSO-de) (rotámeros) d 7.51(d, J = 10.5Hz, 1H), 6.80- 6.66(m, 1H), 5.90-5.76(m, 1H), 5.02-4.90(m, 2H), 4.38-4.19(m, 1H), 3.98-3.94(m, 1H), 3.68-3.62(m, 1H), 3.09-2.73(m, 2H), 2.60-2.42(m, 1H), 1.80(s, 3H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.42-1.34(m, 27H). MS: (M + H)* = 498, (M + Na)* = 520, (M-H)" = 496, (M + CI)"=532 141B Diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-acetamido-2-amino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 ,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-f-butoxi-carbonilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico en lugar de t-butil éster del ácido (±)(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxilico (rendimiento: 3.65 mg, 99%). 1H NMR (DMSO-dß) d 8.24(d, J = 7.9Hz, 1H), 5.75-5.68(m, 1H), 5.16(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.06(d, J = 10.4Hz, 1H), 4.37-4.27(m, 2H), 3.60-3.16(m, 2H), 3.00-2.88(m, 2H), 2.46-2.36(m, 1H), 1.91-1.81(m, 1H), 1.86(s, 3H). MS: (M + H)* = 242, (M + Na)* = 264, (M-H)' = 240, (2M-H)'=481 Ejemplo 142 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S.5R,1 'S)-2-(1-acetam?do-2-acetam?do)etil-3-vinil-pirrol?din-5- carboxilico 142A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -aceta mido-2-acetamido)etil-3-vinil-pi rrol idi n-5-carboxí I ico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxica rbon ?l-2-(1 -aceta mi do-2-amino)etil-3-vinil-pirrol¡ di n-5-carboxílico (9.4 mg, 0.024 mmol) con anhidrido acético (11.2 µL) y trietilamina (33.1 µL) en diclorometano (0.23 L) a 0o C durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua (3 mL), se extrajo con acetato de etilo (12 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 100 % respecto de acetato de etilo/metanol al 90 % para dar el compuesto del título (rendimiento: 6.8mg, 66%). 1H NMR (DMSO-de) (rotámeros) 5 7.79-7.74(m, 1H), 7.54(d, J = 9.8Hz, 1H), 5.97-5.81(m, 1H), 5.01-4.91(m, 2H), 4.36-4.27(m, 1H), 3.97-3.90(m, 1H), 3.68-3.63(m, 1H), 3.21-3.15(m, 1H), 3.10-2.76(m, 1H), 2.88-2.78(m, 1H), 2.58-2.45(m, 1H), 1.81(s, 3H), 1.78(s, 3H), 1.76-1.64(m, 1H), 1.42-1.36(m, 18H). MS: (M + H)* = 439, (M + Na)* = 462, (M-H)'=438, (M + 35) =474 142B Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R,1 'S)-2-(1-acetamido-2-acetamido)et?l-3-vinil-pirrolid¡n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster de la sal del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1 ,2-d?-acetamido)butil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±) (2 R,3R, 5 R,1'S)-2-(1 -aceta mido-3-etil) pen til-3- metoxi meti I-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento.3.30 mg, 80%). MS: (M + H)* = 284, (M-H)' = 282, (M + CI)'=318 Ejemplo 143 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-2-azido)et?l- 3-vinil-p?rrolidin-5-carboxíl?co 143A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-N-acetamido-2-azido)ßtil-3-v¡nil-pirrolidin-5-carboxilico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butox?carbonil-2-(N-acetilaziridinil)-3-vinil-p?rrolid?n-5-carboxilico (21.6 mg, 0064 mmol) con azida de sodio (41 6 mg, 0.64 mmol) y cloruro de amonio (34.2 mg, 064 mmol) en etanol (270 µL) y agua (30 µL) a 75° C durante 1 hora. Después el etanol se eliminó en vacuo y el acuoso restante se extrajo con acetato de etilo. Los elementos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró al vacío (rendimiento crudo. 20mg, 82%). A la mezcla cruda se agregó anhídrido acético (31µL, 0.33 mmol) y trietilamina (92 µL, 0.66 mmol) en diclorometano (330 µL) a 0o C durante 30 minutos. La mezcla de reacción luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano al 100 % respecto de diclorometano/acetato de etilo al 50 % para dar el compuesto del título (rendimiento: 10 mg, 60%). 1H NMR (DMSO-d6)(rotámeros) 5 7.85 y 7.81(d, J = 9.5Hz y 9.8Hz, 1H), 5.94-5.80(m, 1H), 5.04-4.93(m, 2H), 4.58-4.38(m, 1H), 4.04-3.96(m, 1H), 3.72-3.66(m, 1H), 3.41-3.21(m, 2H), 3.09-2.79(m, 1H), 2.59-2.46(m, 1H), 1.84-1.82(m, 3H), 1.79-1.53(m, 1H), 1 43-1.35(m, 18H). MS: (M + H)*=424, (M + Na)* = 446, (2M + Na)*=869, (M-H)'=422, (M + CI)" =458. 143B sal clorhídrica del ácido (+)-(2R.3S.5R.1 'S)-2-(1-acetam?do-2-az?do)etil-3-v?nil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-azido)etil-3-v?nil-pirrolid?n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)(2R,3R,5 ,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximet¡l-pirrolidin-5-carboxíl?co (rendimiento: 2.94 mg, 93%). 1H NMR (DMSO-de) d 8.24(d, J = 855Hz, 1H), 5.74-5.67(m, 1H), 5.14(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.06(d, J = 104Hz, 1H), 4.41-4.35(m, 2H), 3.57-3.36(m, 3H), 2.93-2.90(m, 1H), 2.44-238(m, 1H), 1.96-1.84(m, 1H), 1.84(s, 3H). MS: (M + H)* = 268, (M-H) =266, (M + CI)- = 302 Ejemplo 144 Diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-2-(1-acetamido-2-N-metilam¡no)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico 144A t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-N-acetamido-2-N-rnetilamino)ßtil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico.

Se hizo reaccionar metilamina (.016 g, .53 mmol) con N.O-bis-tri etilsililacetamida (.079 g, .39 mmol) en DMSO (0.8 mL) a 0o C durante 1 hora. Después se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(N-acetilazipdinil)-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (.040 g, .11 mmol) con N-trimetil-sililmetilamina del reactivo precedente a 75° C durante 18 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (7 mL), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacio. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando cloroformo-metanol-amoníaco para dar el compuesto del título (rendimiento: .011 g, 25%). 1H NMR (CDCU) 5 5.78-5.98 (m,1H), 5.90-5.04 (2m, 2H), 4.40-4.55 (brm, 1H), 3.90-4.02 ( , 1H), 3.64-3.75 (2m, 1H), 2.25-2.40 (brm 3H), 2.83,2.85 (2d, 3H), 1.42,1.44 (2s, 9H), 1.34,1.37 (2s, 9H). MS: (M + H)*= 412 144B Diclorhidrato de sal de ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-2-f1-acetamido-2-N-metilamino)et?l-3-vin?l-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2 R, 3S, 5R,1'S)-1-f-bu toxi carboni l-2-(1 -aceta mido-2- N-metilamino) etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (±) (2 R, 3 R, 5 R,1'S)-2-(1 -acetam ido-3-etil)pen til-3- metoxi meti I-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 7.2 mg, 99%). 1H NMR (DMSO-de) d 8.25 (d, 1H), 570 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (m,1H), 4.40 (m,1H), 2.55 (s, 3H), 1.85 (s, 3H). MS: (M + H)*= 256.

Ejemplos 145-164 AcN H N Dßoyc Los siguientes compuestos dei título se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en los Ejemplos 141-144, en donde R' es ¡gual a hidrógeno. En donde R o R' no son iguales a hidrógeno, la amina correspondiente se utilizó directamente sin la intervención de la trimetilsililación. *ltfí Ejemplo 145 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-N-i so prop i lami no)etil-3-vin ¡l-pirrolidi n- 5- carboxí I ico 1H NMR (DMSO-de) d 8.30 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.40 (br, 2H), 3.52-3.68 (br, 1H), 3.10-3.20 (br, 1H), 2.82-2.97 (br, 1H), 2.37-2.47 (br, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.25 (d, 6H). MS: (M + H)*= 284 Ejemplo 146 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-M-Acetamido-2-N-butilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) 5 8.25 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H),4.50 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.40 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 3H). MS: (M + H)*= 298 Ejemplo 147 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-N-bencilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5- carboxílico 1H NMR (DMSO-de) 5 7.56-7.43(m, 5H), 5.74-5.67(m, 1H), 5.15- 4.99(m, 2H), 4.56(m, 1H), 4.27-3.93(m, 3H), 3.66-3.15(m, 3H), 2.91- 2.88(m, 1H), 2.64-2.34(m, 2H), 1.86(s, 3H). MS: (M + H)*=332, (M + Na)* = 354, (M-H) =330, (2M-H) =661 Ejemplo 148 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-N-fenetilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico 1H NMR (DMSO-de) d 8.25 (d, 1H), 7.30 (m, 5H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.50 (br, 1H), 4.35 (br, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.17 (m, 3H), 2.98 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.88 (s, 3H). MS: (M + H)*= 346 Ejemplo 149 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-N.N-d?metilamino)etil-3-vinil-p¡rrolidin-5-carboxíl¡co 1H NMR (DMSO-dß) d 8.34(d, J = 9.2Hz, 1H), 5.74-5.67(m, 1H), 5.12(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.04(d, J = 10.4Hz, 1H), 4.67-4.62(m, 1H), 4.40(dd, J = 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.60-3.11(m, 3H), 2.96-2.83(m, 1H), 2.50(s, 6H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.84(s, 3H). MS: (M + H)* = 270, (M + Na)* = 292, (M-H)-=268.

Ejemplo 150 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-N.N-dietilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (DMSO-de) d 8.23 (d. 1H), 5.70 (m, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.60 (br, 1H), 4.40 (br, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.22 (t, 3H). MS- (M + H)*= 298 Ejemplo 151 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-N.N-dibutilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 8.24 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 4.48-4.62 (br, 1H), 4.28-4.43 (1H), 3.05 (m, 4H), 2.77-2.92 (br, 1H), 2.34-2.46 (br, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, 6H). MS: (M + H)*= 354 Ejemplo 152 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-2-hidroxietilamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 8.20 (d, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.15 (d, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.50 (brm, 1H), 4.38 (brm, 1H), 3.68 (M, 1H), 3.0 (brm, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1 85 (s, 3H). MS- (M + H)*= 286 Ejemplo 153 Sal diclorhidrato del ácido (±)-f2R.3S.5R.1,S)-2-(1-Acetamido-2-(N-2-hidroxietil-N-etilamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 5.81-5.74(m, 1H), 5.38(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.22(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.92-4.88(m, 1H), 4.48(dd, J = 7.6, 9.8Hz, 1H), 3.91(t, J = 4.9Hz, 2H), 3.85(dd, J = 5.6, 10.0Hz, 1H), 3.63-3.53(m, 2H), 3.46-3.39(m, 4H), 3.16-3.13(m, 1H), 2.66-2.61(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.06-2.01(m, 1H), 1.38(t, J = 7.33, 3H). MS: (M + H)*=314, (M + Na)*=336, (M-H)-=312, (M + CI)-=348, (2M-H)- = 625 Ejemplo 154 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-2-hidroxietil-N-propilamino))e ti l-3-vinil-pirrolidin-5- carboxílico H NMR (DMSO-d6) 58.36(d, J = 8.5Hz. 1H), 5.75-5.68(m, 1H), 5.13(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.04(d, J = 10.4Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.36(m, 1H), 3.77(t, J = 4.9Hz, 2H), 3.63-359(m, 1H), 350-3.23(m, 3H), 3.22-3.19(m, 2H), 3.08(t, J = 7.3Hz, 2H), 2.91-2.87(m, 1H), 2.44-2.39(m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H), 1.84(s, 3H), 1.75-1.70(m, 2H), 0.90(t, J=6.7Hz, 3H). MS: (M + H)*=328, (M + Na)* = 350, (M-H)-=326, (M + CI)'=362, (2M-H)- = 653 Ejemplo 155 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2- (imidazol-1-il))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) d9.06(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.58(s, 1H), 5.84-5.76(m, 1H), 5.39(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.23(d, J = 10.25Hz, 1H), 4.70-4.66(m, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 3.92-3.89(m, 1H), 3.20-3.17(m, 1H), 2.67-2.62(m, 1H), 2.11-2.04(m, 1H), 1.95-1.89(m, 1H), 1.91(s, 3H). MS: (M + H)* = 293, (M-H)-=291, (M + 35)* = 327.

Ejemplo 156 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N,N-di-(2-hidroxietilamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico MS: (M + H)* = 330, (M + Na)* = 352, (M-H) =328, (M + CI) =364 Ejemplo 157 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-acetil-N-metilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 8.01,7.95 (2d, 1H), 5.68-5.80 (m,1H), 5.02-5.22 (m, 2H), 4.30-4.45 (brm, 2H), 3.26,3.21 (2d, 1H), 2.82-2.95 (brm, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.98,2.02 (2s, 3H),1.79,1.82 (2s, 3H). MS: (M + H)*= 298 Ejemplo 158 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3S.5R,1 'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-2-hidrox¡etil-N-metilamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 'H NMR (DMSO-de) 5 8.35(d, J = 9.15Hz, 1H), 5.74-5.67(m, 1H), 5.12(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.04(d, J = 10.4Hz, 1H), 4.70(m, 1H), 4.39(dd, J = 7.3, 10.4Hz, 1H), 3.80-3.75(m, 3H), 3.61-3.43(m, 3H), 3.23-3.16(m, 2H), 2.91-2.82(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.44-2.39(m, 1H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.84(s, 3H). MS: (M + H)* = 300, (M+Na)*=322, (2M + H-H20)* = 581 Ejemplo 159 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-propil-N-metilamino)etil-3-vini I- pirro lidin-5- carboxílico ? NMR (DMSO-de) (amplio) 5 8.3(1H), 5.7(1H), 5.12-5.04(2H), 4.6(1H), 4.35(1H), 2.61-2.35(11 H), 1.9(3H), 1 78-1.63(2H), 1.9(3H). MS: (M + H)* = 298, (M + Na)*=320, (M-H) =296, (M + CI)'332, (2M-H)-=593 Ejemplo 160 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-cicl o hexil- N-metilamino) )etil-3-vi ni l-pirrolidin-5-carboxi lico 1H NMR (DMSO-de) d 8.26(m, 1H), 5.75-5.65(m, 1H), 5.08(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.02(d, J = 10.3Hz, 1H), 4.62(m, 1H), 4.43-4.40(m, 1H), 3.62-3.58(m, 1H), 3.46-3.16(m, 2H), 2.89-2.84(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.44-2.39(m, 1H), 2.07-1.80(m, 5H), 1.81(s, 3H), 1.63(m, 1H), 1.45-1.06(m, 6H). MS: (M + H)* = 338, (M + Na)* = 360, (M-H) =336, (M + CI) =372 Ejemplo 161 Sal diclorhidrato del ácido í±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-bencil-N-metilam¡no))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-d6) d 8.36(m, 1H), 7.61-7.46(m, 5H), 5.69-5.64(m, 1H), 5.07(d, J = 17.1Hz, 1H), 4.99(d, J = 10 1Hz, 1H), 4.77(m, 1H), 4.44-439(m, 2H), 425(d, J = 12.9, 1H), 3.61(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.93-2.85(m, 1H), 2.73(s, 3H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.92-1.85(m, 1H), 1.85(s, 3H). MS. (M + H)* = 346 Ejemplo 162 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-fenetil-N-metilamino))et?l-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) 5 8.34(d, J=8.55Hz, 1H), 7.37-7.26(m, 5H), 5.76-5.69(m, 1H), 5.14(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.06(d, J = 10.4Hz, 1H), 4.72(m, 1H), 4.46-4.42(m, 1H), 3.83-3.20(m, 6H), 3.13-2.99(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.95-2.83(m, 1H), 246-2.40(m, 1H), 1.95-1.81(m, 1H), 1.86(s, 3H). MS: (M + H)* = 360 Ejemplo 163 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-naftilmetil-N-metilamino))etil-3-vinil-p?rrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-dß) d 8.41(d, J = 7.3Hz, 1H), 8.32-7.59(m, 7H), 5.60(m, 1H), 5.04(d, J = 17.1Hz, 1H), 4.91(d, J = 9.8Hz, 1H), 4.97-4.73(m, 3H), 4.39(m, 1H), 3.70-3.13(m, 3H), 2.90(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.43-2.41(m, 1H), 2.01-1.74(m, 1H), 1.87(s, 3H). MS: (M+H)*=395, (M + Na)*=418, (M-H)-=394, (M + CI)"=430, (2M-H)' = 789 Ejemplo 164 Sal diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-morfolinil))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 8.28 (d, 1H), 575-5.78 (m, 1H), 5.15 (d,1H), .05 (d, 1H), 4.65 (brm, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.72-3.98 (brm, 3H), 3.62 ( , 1H), 2.90 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.85 (s, 3H). MS: (M + H)*= 312 Ejemplo 165 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'R)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-f-butilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico 165A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S,3'R) y (±)-(2R,3S,5R. 1'S.3'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N-metil-N-t-butilamino-N-óxido))etil-pirrolidin-5-carboxílico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f- Bu toxicarbonil-2-(1-acetamido-2-( N-metil- N-t- buti lami no))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (37 mg, .08 mmol) con el ácido m-cloroperoxibenzoico (20 mg, .08 mmol) en CH2CI2 (0.9 mL) a 0°C durante 1 hora. La reacción se cromatografió directamente en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetona a acetona/MeOH al 30% para dar los compuestos del título isómero (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'R) (rendimiento: .010 g, 27%) e isómero (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S) (rendimiento: .011 g, 29%). , ¡^»^^ 165B Sal clorhidrato del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'S,3'R)-2-(1-Acetamido-2- (N-m etil- N-t-bu ti lam ino- N-óxido) ) eti I -3- vi ni I- pirro lid i n- 5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 15C utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N-metil-N-t-butilamino-N-óxido))etil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 6 mg, 80%). 1H NMR (CD3OD) d 5.72-5.87 (m, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.20-5.28 (m, 2H), 4.44-4.53 (dd, 1H), 3.73-3.95 (m, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.08-3.19 (m, 1H), 2.59-2.72 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). MS. (M + H)*= 328 Ejemplos 166-178 Los siguientes compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 165.

Ejemplo 166 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'S,3'R)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-isopropilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) 55.87-5.74 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1, 9.8Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.12- 2.01 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.48(d, J = 6.4Hz, 3H). MS: (M + H) + = 314, (M + Na) + = 336, (2M+1) + = 627, (2M + Na) + = 649. Ejemplo 167 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-propilam i no-N-óxidoe til-3- vinil-pirrolidin-5-carboxí lico 1H NMR (MeOD-d3) d 5.87-5.74 (m, 1H), 546-5.40 (m, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 5.21-5.18 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 8.1, 9.8Hz, 1H), 4.04-3.87 ^^^ (m, 4H), 354 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 269-2.60 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (d, J = 64Hz, 3H), 1.48(d, J = 6.4Hz, 3H). MS- (M + H)* = 314, (M + H-H20)"=295 Ejemplo 168 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-etilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) G_ 5.82-5.75 (m, 1H), 5.44(d, J = 17.1Hz, 1H), 5.26(d, J = 10.4Hz, 1H), 5.14-5.11(m, 1H), 4.48-4.45(m, 1H), 4.9(d, J = 4.9Hz, 2H), 3.87(dd, J = 4.9, 10.4Hz, 1H), 3.76(q, J = 6.7Hz, 2H), 3.54(s, 3H), 3.17-3.09(m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.06(s, 3H), 2.09-2.03 ( , 1H), 1.45(t, J=7.3Hz, 3H). MS: (M + H)*=300, (M + Na)*=322, (M + H-H20)* = 282 Ejemplo 169 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetam?do-2-(N,N di meti lami no- N-óxido)etil-3-vi nil- pirrol idi n-5-carboxí I ico 1H NMR (DMSO-de) 5 8.58 (d, 1H), 5.67-5.78 (m, 1H), 5.20 (d, 1H) 5.08 (d, 1H), 4.62-4.78 (brm, 1H), 4.25-4.42 (brm, 1H), 4.06 (d, 1H) 3.85-3.95 (brm, 1H), 3.88-3.98 (brm, 1H), 3.35-3.50 (brs, 6H), 2.36 2.48 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (s, 3H) MS: (M + H)*= 286 Ejemplo 170 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S.3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-bencilamino-N-óxido))etil-3-v?nil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) 57.60-7.47(m, 5H), 5.75-5.65(m, 1H), 5.39(d, J = 6.35Hz, 1H), 5.21(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.18-5.11(m, 1H), 5.00-4.70(m, 2H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.00-3.94(m, 2H), 3.86-3.79(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.14-3.05(m, 1H), 2.77-2.50(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.10-2.94(m, 1H). «=ntft-aiaMfai MS. (M + H)* = 362, (M + Na)* = 385, (M-H)"=360, (M + 35) =396 Ejemplo 171 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-t-butilamino-N-óxido)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (CD3OD) d 5.80 (m, 1H), 5.44 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.08 (m, 1H), 4,34-4.44 (dd, 1H), 3.83-3.94 ( , 3H), 3.38 (s, 3H), 3.02-3.18 (m, 1H), 2.58-2.72 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 1H), 1.55 (s, 9H). MS: (M + H)*= 328 Ejemplo 172 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-isopropilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico 1H NMR (MeOD-d ) 5 5.86-5.74 (m, 1H), 5.53-5.47 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 5.22-5.19 ( , 1H), 4.50 (dd, J = 8 1, 9.5Hz, 1H), 4.13-4.04 (m, 2H), 396 (dd, J = 4.1, 10.5Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.49(d, J = 6.4Hz, 3H). MS: (M + H) + = 314, (M + Na) + = 336, (2M + 1) +=627, (2M + Na) + = 649.

Ejemplo 173 Sal clorhidrato del ácido (±1-(2R.3S,5R,1'S,3'R)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-propilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (MeOD-d3) 6 5.82-5.75(m, 1H), 5.45(d, J = 17.1Hz, 1H), .26(d, J = 10.4Hz, 1H), 5.07-5.13(m, 1H), 4.48-4.42(m, 1H), 3.98(d, J = 5.5Hz, 2H), 3.86(dd, J = 4.3, 9.8Hz, 1H), 3.67-3.64(m, 2H), 3.46(s, 3H), 3.16-3.01(m, 1H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.09-2.02(m, 1H), 2.06(s, 3H), 1.92-1.86(m, 2H), 1.04(t, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)* = 314, (M + H-H20)"=295 Ejemplo 174 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'R)-2-(1-Acetamido-2-( N-m eti I- N -etil a mino- N-óxido)) eti l-3-vi nil- pirrolidin-5-carboxí lico H NMR (MeOD-d3) 5 5.82-5.75(m, 1H), 5.45(d, J = 17.1Hz, 1H), .26(d, J = 10.4Hz, 1H), 5 13-5.10(m, 1H), 4.48-4.44(m, 1H), 4.02-3.94(m, 2H), 3.89 (dd, J=4.3, 9.8Hz, 1H), 3.82(q, J = 7.3Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.18-3.10(m, 1H), 2.68-2.62 (m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.07-2.02(m, 1H), 1.46(t, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)* = 300, (M + Na)* = 322, (M + H-H20)*=282 Ejemplo 175 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'S,3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-metil-N-bencilamino-N-óxido))etil-3-vinil-p?rrol?din-5-carboxilico 1H NMR (MeOD-d3) 5 7.60-7.47(m, 5H), 5.75-5.65(m, 1H), 5.39(d, J = 6.35Hz, 1H), 5.21(d, J = 8.8Hz, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.00-4.70(m, 2H), 4.35-4.27(m, 1H), 4.00-394(m, 2H), 3.86-3.79(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.14-305(m, 1H), 2.77-250(m, 1H), 2.08(s, 3H), 2.10-2.94(m, 1H) MS: (M + H)* = 362, (M + Na)* = 385, (M-H) =360, (M + 35)"=396 Ejemplo 176 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N.N-dietilamino-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) 5 5.84-5.78(m, 1H), 5.45(d, J = 16.85Hz, 1H), 5.26(d, J=10.0Hz, 1H), 5.09-5.05(m, 1H), 4.45-4.42(m, 1H), 3.96-3.86(m, 3H), 3.76(q, J = 6.6Hz, 2H), 3.70(q, J = 7.3Hz, 2H), 3.15-3.11(m, 1H), 2.68-2.62(m, 1H), 2.08-2.02(m, 1H), 2.08(s, 3H), 1.44-1.38(m, 6H). MS: (M + H)* = 314, (M + Na)*=336, (M + 2Na)* = 358 is&tf Ejemplo 177 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'S.3'R)-2-(1-Acetamido-2-(N-pirrolidinil-N-óxido))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (DMSO-de) d 8.74 (d, 1H), 5.65-5.80 (m,1H), 5.28 (d, 1H), 5.10 (d,1H), 4.82 (m, 1H), 4.40-4.50 (dd, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.60-4.12 (brm, 5H), 2.98-3.15 (m, 1H), 2.38-2.48 ( , 1H), 2.05-2.20 (brm, 5H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). MS: (M + H)*= 312 Ejemplo 178 Sal clorhidrato del ácido (t)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-morfolinil-N-óxido)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico 1H NMR (DMSO-de) d 8.65 (d, 1H), 5.66-5.80 (m, 1H), 5.22 (d, 1H), .09 (d, 1H), 4.78 (brs, 1H), 4.32-4.42 (dd, 1H), 4.10-4.17 (brm, 2H), 3.50-4.02 (brm, 9H), 2.92-3.04 (brm, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 1.88- 1.96 (m, 1H), 1.87 (s, 3H). MS: (M + H)*= 328 Ejemplo 179 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-et?l-N-metilamino-N-óxido))etil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico 179A t-butil éster del ácido (+.)-(2R,3S.5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-oxiranil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1231, pero utilizando bromuro de etiltrifenilfosfonio en lugar de bromuro de metiltrifenilfosfonio (rendimiento: 350 mg, 77%). 1H NMR (CDCU) (rotámeros) d 5.55-5.43 (m, 2H), 4.13-4.04 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.76-2.50 (m, 3H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.64(d, 3H), 1.48-1.43(m, 18H). MS: (M + H)* = 354, (M + Na) *=376, (2M + Na)* = 729 179Bt-but?l éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-f1-metanosulfoniloxi-3-azido)etil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolid¡n-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123J, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do)butil-3-v¡nil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 1.08 g, 84%). 1H NMR (DMSO-de) (rotámeros) d 5.53-5.33 (m, 2H), 5.05-4.93 (m, 1H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.76-3.62 ( , 2H), 3.24 (s, 3H), 2.59-2.49(m, 1H), 1.64-1.55(m, 5H), 1.43-1.36(m, 18H). MS: (M + H)*=475, (M + Na)*=497, (2M + Na)*=971 179C t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1 'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-azirid¡nil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123K, pero utilizando (2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-metanosulfoniloxi-3-azido)etil-3-(c/'s-propen- 1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de (2R,3S,5R,1 'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-metanosulfoniloxi-3-az?do)etil-3-vinil-p?rrol?din-5-carboxíl?co(rendimiento crudo: 564 mg, 71%). 1H NMR(DMSO-dß) (rotámeros) d 5.45-5.30 (m, 2H), 4.15-3.99 (m, 1H), 3.30-3.08 (m, 1H), 3.07-2.84 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.13-1.85(m, 1H), 1.80-1.05(m, 3H), 1.57(d, J = 5.4Hz, 3H), 1.41-1.35(m, 18H). MS: (M + H)* = 352, (M + 23)* = 375, (2M + H)* = 705, (2M + 23)* = 727 179D t-butil éster del ácido f±)-(2R.3S.5R.1 'S)-1-f-Butoxicarbonil-2- (N-acet¡laziridinil)-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123L, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-aziridinil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)- (2 R,3S, 5 R, 1'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-aziri din il-3- vi ni l-pirrolidi n-5-carboxílico(rendimiento: 455 mg, 72%). 1H NMR(DMSO-de) (rotámeros) 5 5.7 -5.34(m, 2H), 4.17(dd, J = 2.4, 6.35Hz, 1H), 3.41(dd, J = 1.95, 6.35Hz, 1H), 3.14-2.99(m, 1H), 2.73- 2.58(m, 2H), 2.40(d, J = 6.35Hz, 1H), 2.17-2.12(m, 1H), 2.05-2.00(m, 3H), 1.66-1.55(m, 1H), 1.56(d, J = 68Hz, 3H), 1.41-1.31(m, 18H).

MS: (M + H)* = 395, (M + Na)*=417, (M + H + Na)* = 418, 179E t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-( 1 -aceta mido-2- N-etil-N -me tila mino) et?l-3-(cs- propen- 1-il)- pirro lid i n-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 150, pero utilizando N-etil-N-metil-amina en lugar de dietilamina (rendimiento: 30 mg, 87%). MS: (M + H)* = 454, (M + Na)* = 476, (M-H)' = 452, (M + 35)'=488 179E t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'S.3'R) y (±)-(2R.3S. 5R.1'S,3'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N-metilamino-N-óx¡do))et¡l-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 165A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-(N-etil-N-metilamino))etil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolid¡n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-N-metil-N-f-butilamino)etil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 15.2 mg, 51%).

Acetamido-2-(N-etil-N-met?lamino-N-óx¡do))etil-3-(c>s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N-metil-N-etil-N-óxido))etil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 8.7 mg, 29%). 1H NMR (MeOD-dj) d 5.75-5.69(m, 1H), 5.37-5.30(m, 1H), 5.07-5.04(m, 1H), 4.49(dd, J = 7.8, 10.2Hz, 1H), 4.05-3.74(m, 4H), 3.61-3.32 (m, 1H), 3.55(s, 3H), 2.69-2.60(m, 1H), 2.04(s, 3H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.75(dd, J = 2.0, 7.1Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.1Hz, 3H). MS: (M + H)* = 314, (M + 35)* = 348 Ejemplos 179-184 Los siguientes compuestos del titulo fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 179 Ejemplo 180 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'S,3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-eti I- -metil amino- N-óxido)) eti l-3-(c?'s-?ropen-1 -i l)-pi rrol id in-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) 5 5.75-5.69(m, 1H), 5.38-5.30(m, 1H), 5.02-4.98(m, 1H), 4.47(dd, J = 7.8, 9.8Hz, 1H), 4.02-3.77(m, 4H), 3.56-3.39(m, 1H), 3.47(s, 3H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.76(dd, J = 1.7, 7.1Hz, 3H), 1.46(t, J = 7.1Hz, 3H). MS: (M + H)*=314, (M + 35)* = 348 Ejemplo 181 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'S,3'R)-2-(1-Acetamido-2- (N- ¡so propi l-N-metilamin o-N -óxido)) eti l-3-(c/s-propen-1 -i l)-pi rrol idi n- 5-carboxilico 'H NMR (MeOD-da) 5 5.76-5.66(m, 1H), 5.39-5.31(m, 1H), 5.17-511 (m, 1H) 451(dd, J = 75, 10.2Hz, 1H), 4.07-3.76(m, 4H), 3.55(S, 3H), 3.52-3.39(m, 1H), 2.69-2.60(m, 1H), 2.02 (S, 3H), 208-1.84(m, 1H), 1.75(dd, J = 1.7, 7.1Hz, 3H), 1 50(d, J = 6 1Hz, 3H), 1.48(d, J = 6.4Hz, 3H), MS: (M + H)* = 314, (M + 35)* = 348 Ejemplo 182 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'S.3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-isopropil- N-metilamino- N-óxido) ) e ti I - 3- (cs- pro pen- 1-1 l)-p?rrolid i n-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) d 5.76-5.68(m, 1H), 5.39-5.31(m, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.49(dd, J = 7.8, 9.8Hz, 1H), 4.12-3.84(m, 4H), 3.55-3.44(m, 1H), 3.41(S, 3H), 2.69-2.60(m, 1H), 2.08(S, 3H), 2.07-1.84(m, 1H), 1.76(dd, J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.51(d, J = 2.4Hz, 3H), 1.49(d, J = 2.4Hz, 3H), MS: (M + H)* = 314, (M + 35)*=348 Ejemplo 183 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1'S,3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-isobuti I- N-m eti lam ino- N-óxi o) )etil-3-(cs- propen- 1-iD-p i rrol id i n-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) 5 5.75-5.69(m, 1H), 5.38-5.31(m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.53(dd, J = 7.5, 9.8Hz, 1H), 4.25-342(m, 6H), 365 (s, 3H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.44-2.36(m, 1H), 2.05(s, 3H), 1.94-1.87(m, 1H), 1.76(d, J = 2.7Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS: (M + H)*=342, (M + Na)* = 364, (M-H) =340 Ejemplo 184 Sal clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S.3'R)-2-(1-Acetamido-2- ( N-isobutil- N-metilamino- N-óxido)) etil-3- (c/'s- propen- 1 -i l)-p i rrol id in-5-carboxilico 1H NMR (MeOD-d3) 5 5.75-5.69(m, 1H), 5.38-5.31(m, 1H), 5.06-5.02 ( , 1H), 4.48(dd, J = 7.5, 9.8Hz, 1H), 408-385(m, 3H), 3.70-3.57 (m, 2H), 352(s, 3H), 3.48-3.41(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.40-2.36(M, 1H), 2.08(s, 3H), 1.95-1.84(m, 1H), 1.75(dd, J = 1.7, 7.1Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.8Hz, 6H). MS: (M + H)* = 342, (M + Na)* = 364, (M-H)'=340 Ejemplo 185 Sal clorhidrato del ácido (+)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-isopropil-N-hidroxiamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-ca rbox ílico 165A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R, 1 'S)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-(N-isopropil-N-hidroxiamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. Se disolvió t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-Bu toxica rbonil-2-(1 -a ceta mido-2-isopro pilamino)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (21 mg, 0.048 mmol) en 0.95 mL de acetona. Luego se tituló con 0.14 mL de una solución de dimetildioxirano (0.1 M) en acetona a -45°C durante 0.5 hora. La reacción se detuvo concentrando la mezcla en vacuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 100% dicloromßtano to 90% diclorometano/metanol para dar el compuesto del título (rendimiento: 5.3 mg, 24%) y recuperando el material inicial (rendimiento 12 mg, 57%). 1H NMR (MeOD-d3) 6 5.95-5.89(m, 1H), 5.08-4.94(m, 2H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.13-3.83(m, 2H), 2.85-2.47(m, 4H), 1.96(s, 3H), 1.82-1.76(m, 1H), 1.52-1.44(m, 18H), 1.45-1 29(m, 1H), 1.07-1.04(m, 6H). MS: (M + H)* = 456, (M + Na)* = 478, (M-H) =454, (M + 35)-=490. 185B Sal clorhidrato del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-isopropil-N-hidroxiamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-(N-isopropil-N-hidroxiamino))etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 3.0 mg, 87%). 1H NMR (MeOD-d3) 5 5.83-5.71(m, 1H), 5.40(d, J = 17.3Hz, 1H), .24(d, J = 10.2Hz, 1H), 4.48(dd, J = 7.8, 10.2Hz, 1H), 3.88-3.59(m, 4H), 3.17-3.10(m, 1H), 2.67-2.58(m, 1H), 2.10-1.99(m, 1H), 2.09(s, 3H), 1.33-1.17(m, 1H), 1.38(d, J = 6.4Hz, 6H). MS: (M + H)*=300, (M-H) =298, (2M-H) =597 , a^js^.- Ejemplo 186 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Aceta m id o-2-oxo-2-f enil) eti l-3-(cs- pro pen- 1 -i l)-pi rrol idi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S,5R,1' R, 2' S)-1-f-bu toxi carbón i l-2-(1 -ace tam id 0-2-0X0-2-fenil)et¡l-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)but¡l-3-(c/"s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 5.9 mg, 100%). 'H NMR (DMSO-dß) 5 8.62 (d, J= 9.8Hz, 1H), 7.93 ( , 2H), 7.68 (m, 1H), 7.55 (t, J= 7.9Hz, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.19 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 3.98 (t, J= 9.8Hz, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.59 (m, 3H). MS: (M + H)*= 331, (M + Na) + = 353, (M-H)- = 329.

Ejemplo 187 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R,2'R)-2-(1- Acetam?do-2-metox?-4-vinil)butil-3-(c s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico. 187A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(c s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4-vinil)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-aceta mido-2-hidroxi) bu ti l-3-(c?'s-propen-1-¡l)-p¡rroüd i n-5-ca rboxí lico. 187B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi- -vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-4-vin¡l)butil-3-(c;'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c?s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíllco.

Ejemplo 188 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+.)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Aceta mido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrol idi n-5-carboxílico. 188A t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolid¡n-5-carboxílico. El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-4- vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t- butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0044 g, 22%). MS: (M + H)* = 481, (M-H)-=479. 188B Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)- 2-(1-Acetam¡do-2-metoxi-4-vinil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-?irrolidin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S,5R,1' R,2'S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam id o-2-metoxi-4- vinil)butil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t- butíl éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1- acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-íl)-pirrolidin-5-carboxíl¡co (rendimiento: 0.0031 g, 100%). 20 1H NMR (DMSO-de) d 7.93 (d, J = 9.2Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.1-4.9 (m, 2H), 4.29 (m 1H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.18 (quint., J = 8.5Hz, 1H), 2.40 (dt, J = 12.7,7.3Hz, 1H), 2.32 (M, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1 85 (s, 3H), 1.68 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1 61 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.55-1.40 (m, 2H). MS: (M + H)* = 325, (M + Na)* = 347, (M-H)'=323.

Ejemplo 189 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'R,2'S)-2-(1- Acetamido-2.3-dihidroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 189A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1 -metan osulf oni loxi-3-azido)etil-3-f-bu til dif eni Isi I iloxi metil-pirrolidin- 5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123J utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiran¡l-3-f-butildifenil-sililoximetil-pirrolldin-5-carboxílico en lugar de (2R,3S,5R,1'S)-2-oxiranil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 9.0 g, 90%). 1H NMR (DMSO-dß) (rotámeros) d 7.62-7.58 (m, 4H), 7.49-7.38 (m 6H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3.79-3.48 (m, 2H), 3.15 y 3.13 (2s, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 1.98-1.74 (m, 1H), 1.43-1.25 (m, 18H), 1.02 y 1.00 (2s, 9H) MS: (M + H)* = 703, (M + Na)* = 725 TBDPSO- P'Bu ? Í 189B t-but?l ester del acido (±)-(2R.3R.5R.1'S)-1-f-butox?carbon?l-2-az?pd?n?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123K pero utilizando t-butil ester del acido (±)-(2 R, 3 R, 5 R, 1'S)- 1-f-butox?carbo ni l-2-(1 -metanosulf on ?lox?-3-az?do)et?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co en lugar de t-butil ester del acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-metanosulfon?lox?-3-az?do)et?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co(rend?m?ento 5 9 g, 79%) 1H NMR (DMSO-de) (rotameros) 5 760-756 (m, 4H), 749-7 39 (m 6H), 4 11-405 (m, 1H), 367-348 (m, 2H), 342-330 (m, 1H), 249-2 39 (m, 1H), 2 25-1 61 (m, 5H), 1 40, 1 35, 1 33, y 1 27 (4s, 18H), 099 y 098 (2s, 9H) MS (M + H)* = 581, (M + Na)* = 603 189Ct-but?l ester del acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-Butox?carbon?l-2-N-acet?laz?r?d?n?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123L utilizando t-butil ester del acido (±)-(2R,3R 5R,1'S)-1-f-butox?carbon?l-2-az?r?d?n?l-3-f-but?ld?fen?l- s?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co en lugar de t-butil ester del acido (±)-(2R,3S,5 ,1'S)-1-f-butox?carbon?l-2-az?r?d?n?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxilico (rendimiento 3 1 g, 96%) 1H NMR (DMSO-dß) (rotámeros) d 760-7 57 (m, 4H), 749-7 39 (m 6H), 4 18-4 11 (m, 1H), 371-351 ( , 3H), 2 76-2 68 (m, 1H), 2 58-245 (m, 1H), 246 y 2 39 (2d, J=6 1, 6 1Hz, 1H), 240 y 2 47 (2m, 1H), 2 08 y 2 05 (2d, J=3 1, 3 1 Hz, 1H), 202 y 1 99 (2s, 3H), 1 94-1 79 (m, 1H), 1 41, 1 36, 1 35 y 1 29 (4s, 18H), 099 y 098 (2s, 9H) MS (M + H)* = 623, (M + Na)* = 645 189Dt-but?l éster del ácido (t)-(2R.3R.5R.1'R)-1-f-Butox?carbon?l-2- (1-acetam?do-2-acetox?)et?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil ester del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butox?carbon?l-2-N-acet?laz?pd?n?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co (275 g, 440 mmol) con acetato de potasio (249 g, 2537 mmol) y acido acético (1 45 mL, 2537 mmol) en DMSO (45 mL) a 100°C durante 16 horas La reacción se fraguo con 1N NaHC03 (100 mL) y se diluyó con acetato de etilo (300 mL) La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio El residuo se purifico por cromatografía en gel de sílice usando dielorometano al 100% a diclorometano/acetato de etilo al 50% para dar el compuesto del titulo (rendimiento: 2.45g, 81%). MS: (M + H)* = 683, (M + Na)* = 705, (M-H)-=681, (M + CI)-=717 189E t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -aceta mido-2-hidroxi)etil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxilico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-Bu toxi carbón i l-2-(1 -acetam ido-2-acetoxi)etil-3-f-butild ¡feni Islli I oxi-metil-pirrolidin-5-carboxílico (2.45 g, 3.58 mmol) con carbonato de potasio (1.48 g, 10.73 mmol) en metanol (18 mL) y THF (18mL) a 25°C durante 45 minutos. La reacción se fraguó con agua (100 L) y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/acetato de etilo al 85% a acetato de etilo al 100% para dar el compuesto del título (rendimiento: 2.05 g, 90%). MS: (M + H)*=641, (M + Na)*=663, (2M + Na + H)* = 1304, (M-H)"=639, (M + CI) =675 189F t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-f-butildifen?lsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co. 1H NMR (DMSO-de) (rotámeros) 9.49(d, J = 16.3, 1H), 8.33 y 8.29 (2d, J = 8.8 y 8.8Hz, 1H), 7.58-7.38(m, 10H), 4.94 y 4.84(2dd, J=4.4, 8.8Hz y 4.4, 8.8Hz, 1H), 4.26-3.37(m, 4H), 2.47-2.30(m, 1H), 1.97-1.83(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.42-1.18(m, 18H), 1.42-1.18(m, 1H), 1.00-0.97(m, 9H). MS: (M + H)*=639, (M-H) =637 189G t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-( 1 -acetam ido- 1- vi ni I) meti I -3-f- bu ti I dif eni Isi liloxim eti l-pirrolidi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 118A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R,5R,1'R)- 1-/-bu toxi carbón i l-2-(1 -aceta mi do-2-form?l)eti I-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(c s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 'H NMR (DMSO-de) (rotámeros) 7.99-7.74(m, 1H), 7.59-7.39(m, 10H), 5.80-5.68(m, 1H), 5.21-5.01(m, 3H), 3.97-3.31(m, 1H), 3.78-3.74(m, 1H), 3.60-3.46(m, 2H), 2.53-2.37(m, 1H), 2.09-1.72(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.42-1.23(m, 19H), 1.00-0.99(m, 9H). 189H t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R) y (±)-(2R,3R,5R, 1 'R,2'S)- 1-f- Butoxica rbon il-2-(1-acetamido-2, 3-di hidroxi) propi l-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 20A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R, 3 R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2- vinil) etil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxíl¡co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R)-1-bencil-2-vinil-3-t-butildimetil-sililoximetil-pírrolidin-5-carboxílico (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S) isómero (rendimiento: 311mg, 24%) (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R) isómero (rendimiento: 700 mg, 54%). (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S) 1H NMR (DMSO-de) (rotámeros) 7.62- 739(m, 11H), 456 y 451(d J = 48, 1H), 446-439(m, 2H), 397-382(m, 1H), 374-347(m, 3H), 328-321(m, 2H), 289-264(m, 1H), 251-245(m, 1H), 205-1 8(m, 1H), 1 87-1 86(m, 3H), 1 43-1 23(m, 19H), 099-098(m, 9H) (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R) 1H NMR (DMSO-de) (rotameros) 763-740(m, 11H), 456-454(d, J=48, 1H), 447-433(m, 2H), 394-380(m, 1H), 385-380(m, 1H), 376-368(m, 1H), 360-351(m, 1H), 344-335(m, 1H), 330-321(m, 1H), 278-262(m, 1H), 246-231(m, 1H), 207-1 98(m 1H), 1 83(s, 3H), 1 39-1 29(m, 19H), 1 00-099(m, 9H) 1891 t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S)-1-f- Butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-1-(2.2-d?met?l-1 ,3-d?oxolan-4-?l))met?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-Butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-2,3-d?h?drox?) prop?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co con 2,2-dimetoxipropano (1 1 ml, 909 mmol) y ácido p-Toluenesulfonico (43 mg, 0023 mmol) en tetrahidrofurano (45 mL) a 25°C durante 45 minutos La reacción se fraguo con tpetilamina (3 mL) Se continuó la agitación durante 10 minutos mas La reacción luego se diluyó con NaHC03 al 10% (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (45 ml) La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trasladó a la etapa siguiente. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano al 100% a diclorometano al 94%/metanol para 5 dar el compuesto del título (rendimiento. 194 mg, 91%). 189J t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'R,2'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2.2-dimet il-1, 3-d i oxo lan-4-il))metil- 10 3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123G utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2,S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2,2- d ¡meti 1-1 ,3-d¡oxolan-4-il))met¡l-3-f-butildifenils¡l¡loximetil-pirrol¡din-5- 15 carboxílíco en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f- butoxicarbonil-2-oxiranil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5- carboxílico. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano al 100% to diclorometano al 94% /metanol para dar el compuesto del título (rendimiento: 194 mg, 91%).

O^ 189JJ t-butil ester del acido (±)-(2R.3R.5R.1'R,2 S)-1-f- Bu toxica rbop?l-2-(1-acetam?do-1 -(2, 2-d?met?l-l ,3-d?oxolan-4-?l))met?l-3-form?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123H utilizando t-butil ester del acido (+)-(2R,3R,5R,1'R 2 S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-1-(2,2-d?met?l-1 3-d?oxolan-4-?l))met?l-3-h?drox?met?l-p?rrol?d?n-5- carbox Mico en lugar de t-butil ester del acido (±)-(2R,3R 5R,1'S)-1-f-butox?carbon?l-2-ox?ran?l-3-h?drox?met?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co 189Kt-but?l ester del acido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-1-(2.2-d?met?l-1,3-d?oxolan-4-M))met?l-3-(c/s- propen- 1 -i l))-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 35A utilizando t-butil ester del acido (±)-(2R 3R 5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-1-(22-d?met?l-1 3-d?oxolan-4-?l))met?l-3-form?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxícarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento- 11.5 mg, 59%). 1H NMR (CDCU): d 6.62 (d, 1H), 5.56 (m, 1H), 5.40 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.54 (m 1H), 3.14 (m, 1H), 2.54 (m 1H), 2.04 (s, 3H), 1.71 (m 1H), 1.60 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). MS: (M + H)*=483 189L sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1-Acetamid 0-2, 3-d i hidroxi) propil-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol idi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R, 3S,5R,1'R,2'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 1 -(2, 2-d i meti 1-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en place t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon¡l-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(cs-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (DMSO-dß): d 7.84 (d, J = 9Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.81 (s, 3H),1.55 (dd, 3H). MS. (M + H)* = 287 Ejemplo 190 5 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-2-(1- Acetam ido-2.3-d i hidroxi) prop il-3- (c s-propen-1- il)-p i rrol idi n-5- carboxílico 190A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxica rbon il-2-(1 -ace tamido- 1 -(2.2-d i metil-1 ,3-d¡oxolan-4-il))metil- 3-f-butildifen¡lsililox¡metil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1891 utilizando t-butil éster del ácido 15 (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2,3- d i hidroxi) propil-3-f-butild¡fen¡ls¡l¡lox¡met¡l-p¡rrolidin-5-carboxíl¡co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-f- B utoxicarbonil-2-(1-acetamido-2, 3-d ihi droxi) propil- 3-f-butildif eni I- sililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. 190B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxica rboni l-2-(1 -acetamido- 1 -(2.2-di meti 1-1.3-dioxolan-4-il))metil-3-hi droxi meti l-p¡ rrol id in-5-carboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123G utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R, 3R,5R,1'R, 2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 1 -(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-¡l))metil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. 190C t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-1-f-Bu toxica rbonil-2-(1-acetamido-1-(2.2-dime ti 1-1.3-dioxo lan-4-il))metil-3-formil-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123H utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-í-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2,2- dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il))metil-3-hidrox?met?l-pirroIidip-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-hidrox?metil-pirrolidin-5-carboxíl¡co. 190D t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-f- Bu toxicarbonil-2-(1 -acetam ido- 1 -(2.2-d imetil-1.3-d ioxolan-4-¡D) metil-3-(c/s-propen-1-il))-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 35A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-1-(2,2-d i meti 1-1 , 3-d ioxolan-4-il)) meti I -3-f o rmil-pirroli di n-5-ca rboxí lico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-( 1 -acetam ido-3-metil) bu til-3-form i I-pirro lid i n-5-ca rboxí lico (rendimiento: 42 mg, 61%). 1H NMR (CDCU): 5 7.88 (d, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 421 (m, 1H), 3.96 ( , 2H), 3.83 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). MS: (M + H)*=483 íafaiB . 190Esal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R.2'R)-2-(1 -Acetam ?do-2.3-di hidroxi) propil-3-(c/s-propen-1 -i l)-pi rrol idi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S,5R,1'R, 2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 1 -(2, 2-d i meti 1-1 ,3-d¡oxolan-4-¡l))metil-3-(cís-propen-1-il))-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1 -f-b u toxicarbon il-2- (1 -aceta mi do-2-hid roxi) bu til-3- (c/s-pro pen- 1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (DMSO-dß): 5 7.98 (d, J = 9Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.60 (dd, 3H). MS: (M + H)*=287 Ejemplo 193 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-M- Acetamido-2-etoxi)pent¡l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 193A sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R.2'S)- 1 -f-Butoxicarboni l-2-(1 -acetam ido-2-etoxi)penti l-3-(c/s-propen- 1 -il)- pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método 10 que se describe en el Ejemplo 88A, pero utilizando ioduro de etilo en lugar de ioduro de metilo (rendimiento: 3.6 mg, 28%). MS: (M + H)*= 483, (M + Na)*= 505, (M-H)- = 481. 193B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)- 2-(1-Acetamido-2-etoxi)pentil-3-(cj's-propen-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etox?) pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico. éster (rendimiento: 3.2 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.92 (d, J= 9.2Hz, 1H), 547 (m, 1H), 525 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.33 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.61 (dd, J= 6.7, 1.8Hz, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.28 (m, 2H), 1.13 (m, 3H), 0.86 (t, J= 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)*= 327, (M + Na)*= 349, (M-H)- = 325.

Ejemplo 194 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-2-etoxi)pentil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolid¡n-5-carboxílico 194A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-1-r- Bu toxicarbon i l-2-(1 -acetam ido-2-etoxi)pentil-3-(c/s-pro pen- -iO-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en ei Ejemplo 88A, pero utilizando ioduro de etilo en lugar de loduro de metilo 194B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R.2'RJ-2-( 1- Ace tam ido-2-etoxi) pen til-3- (c/s-pro pen- 1 -i l)-pirroli di n-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3S, 5 R,1'R, 2 'R)-1-f-bu toxica rbon il-2-(1 -acetam id o-2-etoxi) pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxíl?co.

Ejemplo 195 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)etil-3-vinil-p¡rrol?din-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)etil-3-vin?l-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbon?l-2-(1-acetamido-2-h?droxi)but¡l- 3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 19.9 mg, 100%) 1H NMR (DMSO-de) d 7 80 (d, J= 8.8Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.23 (d, J= 17.1Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (m, 5 1H), 3.53 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (m, 1H). MS: (M + H)*= 243, (M + Na)*= 265, (M-H)- = 241.

Ejemplo 196 10 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'S)-2-(1- A ce tam ido-2-hidroxi-3-dimetilf osf onil) prop i l- 3- (c/s-pro pen- 1 -il)- pirrolidin-5-carboxílico 196A t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R.2'S) y (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3- dimetilfosfonil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Se agregó por goteo t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)- 1-f- Butoxi carbonil 2-(1-acetamido-1 -formil) metil-3-(c/s-propen-1-il)- 20 pirrolidin-5-carboxílico (78 mg, 0.19 mmol) en THF (5 mL) a una solución de dimetilfosfonilmetil litio (3M) (0.32 mL, 0.95 mmol) en THF (20 mL) a -78°C se hizo reaccionar durante 40 minutos. La reacción se fraguó con agua (10 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gei de sílice usando metanol al 5-10%en diclorometano para dar los compuestos del título (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) isómero (rendimiento: 27 mg, 27%) y (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) isómero (rendimiento: 5.5 mg, 6%). (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R) = 1H NMR (CDCU) d 5.98 (m, 1H), 5.58(m, 1H), 5.35(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.74(m, 8H), 3.06(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.95(m, 1H), 1.83(m, 3H), 1.53(s, 9H), 1.46(s, 9H) MS: (M + H)* = 535, (M-H)" =533 (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S) MS: (M + H)* = 535, (M-H) =533 196Bsal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)- 2-(1-Acetam¡do-2-h¡drox¡-3-d¡metilfosfonil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)- (2 R, 3S, 5 R,1'R,2'S)-1-f-bu toxicarbon i l-2-(1 -acetam ido-2-hid roxi- dimetilfosfon¡l)propil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?)but?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 3 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-d6) d 7.98(d, J = 9.2 HZ, 1H), 5.48(M, 1H), 5.28(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.30(m, 1H), 4.08(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.60(m, 6H), 3.18(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.85(s, 3H), 1.60(dd, J = 6.2, 1.2 HZ, 3H) MS: (M+H)* = 379, (M-H)" =377 Ejemplo 197 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Aceta mido-2-h id roxi-3-d ¡metilf osf oni I) propi l-3-(cs-propen-1 -i D-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R, 2' R)-1-f-butoxi carboni l-2-(1 -acetam ido-2-hidroxi-dimetilfosfonil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 "R,2'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)- p?rrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 13 mg, 96%). 1H NMR (DMSO-de) d 7.72 (d, J = 9.2 HZ, 1H), 5.48(m, 1H), 5.24(m, 1H), 4.44(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.62(m, 7H), 3.54(m, 1H), 3.15(m, 1H), 2.40(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.82(s, 3H), 1.72(m, 1H), 1.54(dd, J = 6.7, 1.2 HZ, 3H) MS: (M + H)*= 379, (M-H)" = 377 Ejemplo 198 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetam ido- 3-h i droxi) prop il-3-(c/s-propen-1-il)-pirroli di n- 5- carboxí I ico 198A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido- 1-(c/s y frans-2-metoxivinil))metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirro lid i n-5-carboxí lico Se agregó t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Bu toxicarbon il-2-(1 -acetamido- 1-f ormil)metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (113 mg, 0.28 mmol) a una solución de bromuro de (metoximetil)trifenilfosfonio (240 mg, 0.70 mmol) y t-butóxido de potasio (0.56 mL, 0.56 mmol, 1M en THF) en tolueno (3 L) a 0°C durante 15 minutos. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3 mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 X 3 mL). La capa orgánica se secó sobre y?Süxz^zii&^x.. sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1/4 para dar los compuestos del título 1H NMR (CDCU) 5 8.65 (br d, 1H) 6.01 (d, J = 5.7Hz, 1H), 5.40 (m, 3H), 5.11 (br t, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.72 (m, 1H) 3.61 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, J = 1.4, 5.0Hz, 3H), 1.45 (m, 9H), 1.25 (m, 9H) MS: (M + H)* = 439. 198B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-Bu toxi carbón i l-2-(1 -acetam ido-2- (c/'s y frans-2-metoxivinil))metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (21 mg, 0.048 mmol) con LiBr (37 mg, 0.43 mmol) y resina de intercambio iónico AG50W-X2 en CH3CN (2 mL) y agua (0.1 mL) a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se filtró y se fraguó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 X 1 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1/4 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCU) d 9.70 (dd, J = 1.3, 24Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.54 (m, 1H), 5.41 (t, J = 58Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.13 (dd, J = 4.4, 4.8Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 2.7, 31Hz, 1H), 2.86 ( , 1H), 2.47 (m, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.63 (dd, J = 1.6, 5.1Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) MS: (M + H)* = 425; (M-H)" = 423. 198C t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-hidroxi)propil-3-(cjs-propen-1-il)-p?rrolid¡n-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-Butoxícarbon¡l-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (9 mg, 0.02 mmol) con borohidruro de sodio (1 mg, 0.02 mmol) en metanol (0.1 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1 mL) seguido de extracción usando diclorometano (2 X 1 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1/4 para dar el compuesto del título. 1H NMR (CDCU) 6 8.45 (d, J = 7.5Hz, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.34 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 30, 54Hz, 2H), 371 (d, J = 6.1Hz, 1H), 362 (m, 1H), 3.50 (t, J = 9.1Hz, 1H), 292 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 2.0, 5.1Hz, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (m, 2H) MS: (M + H)* = 427; (M-H)' = 425. 198Dsal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-hidroxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compueste del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R, 1'S)- 1-f-bu toxi carboni l-2-(1 -aceta mido-2-h id roxi) propi I-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)- 1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c;'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co. éster (rendimiento: 4.6 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-dß) d 9.25 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.28 (br t, 1H), 4.32 (br t, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.73 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 1.8, 5.5Hz, 3H), 1.57 (m, 1H) MS: (M-H)- = 269; (M + H)* = 271.

Ejemplo 199 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (+)-(2R,3S.5R.1'S,3'S)-2-(1-Acetamido-3-hidrox?)pentil-3-(c?s-propen-1-il)-pirroli in-5-carboxílico 199A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'S) v (±)- (2R.3S.5R.1,R.3'R)-1-f-Butoxicarbon¡l-2-(1-acetamido-3-hidroxi)etil-3-(c/s-propen-1 -i l)-pirrolidin-5-ca rboxí lico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-Bu toxica rboni l-2-(1-acetam¡do-2-formil)etil-3-(c/s-pro pen- 1 -i I)-pirrolidin-5-carboxílico (26 mg, 0.061 mmol) con bromuro de etilmagnesio (3.0 M) (0.122 mL, 0.367 mmol) en THF (4 mL) a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se fraguó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) y agua (10 mL) seguido de extracción usando acetato de etilo (3 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano 1/1 seguido de acetato de etilo/hexano 2/1 para dar los compuestos del título (±)-(2R,3S,5R,1'S,2'S) (rendimiento: 6.7 mg, 24%) y (±)-(2R,3S,5R, 1'S,2'R) (rendimiento: 6.8 mg, 24%). (±)-(2R,3S,5R,1'S,2,S) MS: (M + H)* = 455, (M + Na)* = 477, (M-H)- = 453. (±)-(2R,3S,5R,1'S,2'R) MS: (M + H)* = 455, (M + Na)* = 477, (M-H)' = 453. 199B sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'S,3'S)-2-(1-Acetamido-3-hidrox?)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R, 1'S, 3'S)-1-f-bu toxicarbon ¡l-2-(1 -ace tam ido-3-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. éster (rendimiento: 6.2 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 9.20 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 551 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.41 ( , 1H), 3.18 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 7.5,1.5Hz, 3H), 1.51 (M, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M+H)*= 299, (M + Na)* = 321, (M-H)" = 297, (2M-H)"=595.

Ejemplo 200 Sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'S.3'R)-2-(1-Acetamido-3-hidroxi)pent?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-hidroxi) pentil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hi droxi) bu ti l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-ca rboxí lico. éster (rendimiento: 6.5 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-de) d 9.25 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 431 (m, 2H), 352 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.19 (quint., J=8.5Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 7.3,1.5Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.33 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)* = 299, (M + Na)* = 321, (M-H)" = 297, (2M-H) =595.

Eiemplo 201 Sal del acido tpfluoroacetico del acido f + )-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1- Acetam?do-2-oxo-3,3-d?fluoro-3-v?n?l)prop?l-3-(c/s-propen-1-?l)- Pirrol?d?n-5-carboxíl?co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-Acetam?do-2-oxo-3,3-d?fluoro-3-v?n?l)prop?l-3-(c/s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-bu toxica rbon 11-2-(1 -aceta m?do-2-h?drox?)but?l-3-(c/s-propen-1-?l)-??rrol?d?n-5-carboxíl?co (rendimiento 00050 g, 100%) 1H NMR (DMSO-de) d 867 (d, J = 8 5Hz, 1H), 6 1-5 95 (m, 1H), 5 78 (dd, J = 17 1, 24Hz, 1H), 571 (d, 11 OHz, 1H), 545 (m, 1H), 5 12 (m, 1H), 4 94 (t, J = 92Hz, 1H), 451 (dd, J = 12 2,6 1Hz, 1H), 3 98 (m, 1H), 324 ( , 1H), 2 32 (m, 1H), 1 73 (s, 3H), 1 66 (q, J = 11 9Hz, 1H), 1 57 (dd, J = 67,1 8Hz, 3H) MS (M + H)* = 331, (M + H20)*=349, (M + Na)* = 353, (M-H)- = 329, (2M-H) =659 Ejemplo 202 202A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R,1'R.2'S) y (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-f ormil) etil-3-f-butildifenilsililoximetil-pirr?lidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-formil)etil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico para dar isómero (+)-(2R,3R,5R,1'R,2'S) (rendimiento: 370 mg, 17%) e isómero (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R) isómero (rendimiento: 1.2 g, 55%). (+)-(2R,3R,5R,rR,2'S) H NMR(d6-DMSO) d 7.4-7.65 (m, 10H), 4.47 (d, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.28-1.4 (m, 18H), 0.95 (d, 9H), 0.83 (dt, 3H) MS: (M-H)- = 667, (M+35)+ = 703; (M + H) + = 669, (M + Na) + = 691 (+)-(2R,3R,5R,1'R,2,R) H NMR(d6-DMSO) d 7.4-7.65 (m, 10H), 4.40 (dd, 1H), 4.12-4.32 ( , 1H), 3.82-396 ( , 1H), 3.66 (m, 2H), 3.52 (t, 1H), 2 6-2.8 (m, 1H), 2 45 (m, 1H), 1.76-2.0 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1 25-1 4 (m, 18H), O 95 (d, 9H), O 83 (dt, 3H) MS (M-H)- = 667, (M + 35)+ = 703, (M + H) + = 669, (M + Na) + = 691 202B t-but?l éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S)-1-f- Butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-2-metox?met?lox?)but?l-3-f- but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxil?co Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l- 10 3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co (0 58 g,087 mmol) con cloruro de metoximetiio (1 15 mL, 1007 mmol) y diisopropiletilamma (3 5 L, 20 1 mmol) en dielorometano (1 mL) a temperatura ambiente durante 5 horas La reacción se fraguó con NH4CI (100 mL) saturado y se diluyó con acetato de etilo (200 mL) La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 5% metanol/cloruro de metileno para dar el compuesto del título (rendimiento 064 g, 98%) 1H NMR(d6-DMSO) d 74-765 (m, 10H), 470 (s, 1H), 462 (s, 1H), 435-4 55 ( , 2H), 375-395 (m, 2H), 368 (m, 1H), 3 55 (m, 1H), 325 (m, 1H), 324 (s, 3H), 2 55 (m, 1H), 245 (m, 1H), 2 0 (m, 1H), 1 85 (s, 3H), 1 28-1 4 ( , 18H), 0 99 (d, 9H), 08 (dt, 3H) MS (M-H)- = 755, (M + 35)+ = 791, (M + H) + = 757, (M + Na) + = 779 202C t-but?l ester del acido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S)-1-f- 5 Butoxi carbo n?l-2-(1 -acetam?do-2-metox?met?lox?) bu t?l-3-h id roxi metí I- p?rrol?d?n-5-carbox?l?co El compuesto del titulo se preparo de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123G utilizando t-butil ester del acido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-2-metox?-10 met?lox?)but?l-3-f-but?ld?fen?ls?hlox?met?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co en lugar de t-butil ester del acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butox?carbon?l- 2-ox?ran?l-3-f-but?ld?fen?ls?!?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co (rendimiento 0416 g, 95%) 1H NMR(d6-DMSO) 6 745 (t, 1H), 462-474 (m, 3H), 448 ( , 1H), 15 385 (m, 2H), 3 55-36 (m, 2H), 345 (t, 1H), 32-34 (m, 2H), 325 (d, 3H), 2 4 (m, 2H), 1 82 (d, 3H), 1 58 (m, 3H), 1 32-1 45 (m, 18H), 082 (dt, 3H) MS (M-H)- = 517, (M + 35)+ = 553, (M + H) + = 519, (M + Na)* = 541 202D t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'R.2'S)-1-f- Bu toxicarbon il-2-(1 -acetam ido-2-metoxirpetiloxi)butil-3-form i I-pirrolidin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123H utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.335 g, 80.8%). 1H NMR(d6-DMSO) d 9.55 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.55-4.72 (m, 4H) 3.9 (d, 1H), 3.6 (m, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.05 (t, 1H), 2.25-2.45 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 515, (M + 35) + = 551; (M + H)+ = 517 202E t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'S.1"RS)-1-r- B utox¡carbonil-2-(1 -acetam ido-2-metoximeti loxi) butil-3-(1 -hidroxi-2-propin- il)-pirrolidin-5-carboxíl¡co El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 38A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metox¡-metiloxi)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.27 g, 83%). MS: (M-H)- = 541, (M + 35)+ = 577; (M + H)+ = 543, (M + Na)* = 565 202F t-butil éster del ácido (+.)-(2R.3R.5R,1'R.2'S)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1-a ceta mido-2-me toximetiloxi)butil-3-(1-oxo-2-prop¡n-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 38B utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S,1°RS)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximet¡loxi)butil-3-(1-hidroxi-2-propin-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S,1"RS)-1-f-bu toxi carbón ¡l-2-(1 -acetam ido-3-metil)bu ti l-3-(1-hid roxi-2-propin-1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.2 g, 74%). 1H NMR(d6-DMSO) 67.49 (br d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7 (br s, 1H), 4.55-4.7 ( , 3H), 3.88 (br d, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H) MS: (M-H)' = 539, (M + 35)+ = 575; (M + H)+ = 541, (M + Na)* = 563 202G t-butil éster del ácido (+.)-(2R.3R.5R.1'R.2'S)-1-f- B u toxicarbon il-2-(1 -acetam ido-2-metoxi meti loxi) butil-3-(pi razol-3-i I)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 38C utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-metiloxi)butil-3-(1-oxo-2-propin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1-acetamido-3-metil) buti l-3-(1-oxo-2-propin-1-il)-pirrolid¡n-5-carboxí Meo (rendimiento: 180 mg, 87%). 1H NMR(d6-DMSO) d 7.57 (br t, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.50-4.7 (m, 4H) 3.95 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4(m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 553, (M + 35)+ = 589; (M + H)+ = 553, (M + Na)* = 577 202H sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R,2'S)-2-(1 -Acetam ido-2-h id roxi) butil-3-(pirazol-3-il)-pirrol id in-5-carboxil ico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R, 5 R,1'R, 2' S)-1-f-bu toxicarbon il-2-(1 -acetam i do-2-metoxi-metiloxi)butil-3-(pirazol-3-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-metoximetil-p¡rrolid¡n-5-carboxílico. La cromatografía en gel de sílice con 2-propanol:ácido acético:acetato de etilo:agua 1:1:3:1 seguido del agregado de 0.1% Ácido trifluoroacético dio el compuesto del título (rendimiento: 15 mg, 55%). 1H NMR(d6-DMSO) d 7.95 (d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 6,18 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 309, (M + 35)+ = 345; (M + H) + = 311, (M + Na) + = 333 Ejemplo 203 Sal del acido tpfluoroacetico del acido (±)-(2R,3R,5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-(p?razol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co 203B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-1-f- Butoxicarboni l-2-(1 -aceta mi do-2-metox?m etiloxObuti l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxil?co Los compuestos del titulo fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 202B utilizando t-butil éster del acido (±)-(2R,3 ,5R,1'R,2'R)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-f-but?ld?fen?ls?l?lox?met?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co en lugar de t-butil ester del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxi carbón ?l-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-f-but?ld?f en ilsihloxi-met?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co (rendimiento 0217 g, 96%) 1H NMR(d6-DMSO) 674-765 (m, 10H), 470 (s, 1H), 462 (s, 1H), 435-455 (m, 2H), 375-395 (m, 2H), 368 (m, 1H), 355 (m, 1H), 325 (m, 1H), 324 (s, 3H), 255 (m, 1H), 245 ( , 1H), 20 (m, 1H), 185 (s, 3H), 128-14 (m, 18H), 099 (d, 9H), 08 (dt, 3H) MS (M-H)- = 755, (M+35)+ = 791, (M+H) + = 757, (M+Na) + = 779 203C t-butil éster del ácido (± -(2R.3R.5R.1 'R.2'R)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1-a ce tamido-2-metoximetiloxi)butil-3-h¡droxim eti I- pirrolidin-5-carboxílico 5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123G utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2- metoximetiloxi)butil-3-f-but¡ldifenils¡liloximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-10 bu toxicarbon i l-2-oxiranil-3-f-butildif enil si li loxi metil-pi rrol idi n-5- carboxílico (rendimiento: 0.124 g, 83%) 1H NMR(d6-DMSO) d 7.42 (dd, 1H), 4.62-4.8 (m, 3H), 4.48 (m, 1H), 3.6-3.85 (m, 3H), 3.35-3.6 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.32-1.45 (m, 15 18H), 0.9 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 517, (M + 35)+ = 553; (M + H)+ = 519, (M + Na)* = 541 203D t-butil ester del ácido (±)-(2R.3R,5R.1'R.2'R)-1-r- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi) buti l-3-f o rm Jipi rrol id i n-5-carboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 123H utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-metiloxi)butil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-oxiranil-3-hidroximetil-pirrolídin-5-carboxílico (rendimiento: 0.106 g, 86%). H NMR(d6-DMSO) 09.58 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 4.6-4.72 (m, 3H), 4.48(d, 1H), 3.88 (d, 1H), 3.4-3.65 ( , 5H), 3.24 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H), 2.20-2.48 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.30-1.40 (m, 18H), 0.86 (t, 3H). MS: (M-H)- = 515, (M + 35)+ = 551; (M + H)+ = 517 203E t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R,1'R.2'R.rRS)-1-f- B u toxicarbon il-2-(1-acetamid o-2-metoximetiloxi) butil-3-(1 -hidrox¡-2-propin-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 38A utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metox¡-metiloxi)butil-3-formil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'S, 1"RS)-1-f-butoxi carbón i l-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-formil-pirrolídin-5-carboxílico (rendimiento: 32 mg, 76%). MS: (M-H)- = 541, (M + 35)+ = 577; (M + H)+ = 543, (M + Na)* = 565 203F t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R.2'R)-1-f- Bu toxicarbon il-2-(1-acetamid o-2-metoximetiloxi) buti I-3-M -oxo-2-propin-1-il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 38B utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-metoxi-metiloxi)butil-3-(1-hidroxi-2-propin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S,1"RS)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-3-metil)butil-3-(1-oxo-2-propin-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 25 mg, 78%). 1H NMR(d6-DMSO) d 7.49 (br d, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7 (br s, 1H), 4.55-4.7 (m, 3H) 3.88 (br d, 1H), 3.5-3.7 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.4-2.7 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.30-1.45 (m, 18H), 0.86 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 539, (M + 35)+ = 575; (M + H)+ = 541, (M + Na)* = 563 203G t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R.1'R,2'R)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1-acetamido-2-metoximetiloxi)butil-3-(pi razo I-3- il)-pirrolidin-5-carboxilico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 38C utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R, 3 R,5R,1'R, 2' R)-1-f-bu toxica rboni l-2-(1 -acetamido-2-metoxi-metiloxi)butil-3-(1-oxo-2-propin-1-il)-pirrolidin-5- carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-aceta mido-3-metil)bu ti l-3-(1-oxo-2-propin-1-il)-pi rrol id in-5-carboxí lico (rendimiento: 18 mg, 72%). 1H NMR(d6-DMSO) d 7.57 (m, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.40-4.7 (m, 4H) 3.93 (m, 1H), 3.4-3.6 (m, 3H), 3.3-3.4(m, 3H), 3.22 (d, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.5-1 7 (m, 2H), 1.15-1.45 (m, 18H), 0.86 (m, 3H). MS: (M-H)- = 553, (M + 35)+ = 589; (M + H)+ = 553, (M + Na)* = 577 203H sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-2-( -Acetam id o-2-hid roxi) buti l-3-(pirazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 15B, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2 R, 3 R, 5 R,1'R, 2' R)-1-f-bu toxicarbon il-2-(1-acetam¡ do-2-metoxi-metiloxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílíco en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5-carboxílico. La cromatografía en gel de sílice con 2-propanol:ácido acético:acetato de etilo:agua 1:1:3:1 seguido del el agregado de Ácido trifluoroacético al 0.1% dio el compuesto del título (rendimiento: 4 mg, 45%). 1H NMR(d6-DMSO) d 7.65 (d, 1H), 764 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 456 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.10 ( , 1H), 1.74 (s, 3H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 309, (M + 35)+ = 345; (M + H)+ = 311, (M + Na)* = 333 Ejemplo 204 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R)-2-Acetam?dometil-3-metoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico. 204A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-Bencil-2-aminometil-3-f-butildimetilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1F, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-form?l-3-f-butildimetilsililox?metil-p?rrol¡din-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-(1-oxo-3-e ti I) pen til-3-t-buti Id imeti Isi liloxi meti l-pirrolidi n-5-carboxílico. MS: (M + H)*= 435 204B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-Bencil-2-acetamidometil-3-f-buti Id imeti lsililoximetil-pirrolidin-5-carboxíl ico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1G, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-benc?l-2-aminometil-3-f-butild?metilsililox?met¡l- p?rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'R)- y (±)-(2R,3R,5R, 1 'S)-1-benc?l-2-(1-amino-3-et?l) pentil-3-t-butildimetilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (CDCU): d 7.2-7.35 (m, 5H), 6.14 (br, 1H), 3.86 (dd, J = 18Hz, 13.5Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H). MS: (M + H)*= 477 204C t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R,5R)-1-Bencil-2-acetamidometil-3-hidroximetil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1H, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-acetamidometil-3-f-butildimetilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R, 3R, 5 R, 1'S)- 1 -benci l-2-(1 -aceta mido-3-etil) pen ti l-3-f-butildi etilsililoximetil-pirrolidin-5-carboxílico.

O J AcNH_ 7 \ OtBu H? ?f k o Ph 204D t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-Bencil-2-acetamido- met?l-3-formil-pi rrol idin-5-carboxil ico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2A, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R)-1-bencil-2-acetamidometil-3-hidroximetil-pirrolidin-5- carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1- bencil-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-h¡drxoximetil-pirrolid¡n-5- ' carboxílico. ? NMR (CDCU): d 9.70 (s, 1H), 7.22-7.36 (m 5H), 5.82 (br, 1H), 3.83 (dd, J= 3.3Hz, 13.5Hz, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.56 (d, J= 9Hz, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2 36-2.10 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

MS: (M + H)*= 361 204E t-butil éster del ácido (±)-(2R.3R.5R)-1-Bencil-2-acetamido- metil-3-me toxica rbonil-pirrolidin-5- carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2B y 2C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1-bencil -2-acetamidometil-3-formil-pirrolidin-5- carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R, 1 'Sí-i-be nc?l-2-(1 -acetamido-3-etil)pen ti l-3-f ormil- pirrolid i n-5-carboxí I ico. 1H NMR (CDCU): d 7.45-7.20 (m, 5H), 5.96 (br, 1H), 3.90-3.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). MS: (M + H)*= 391 204F t-butil éster del ácido (+)-(2R.3R,5R)-2-Acetamidometil-3-metoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2D, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-1 -benci l-2-acetamidometil-3-metoxi carbón il-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-1-be ncil-2-(1 -acetamido-3-etil)pen ti I- 3- e toxi carbón il-pirrol idi n-5-carboxílico. •H NMR (CDCU): 56.19 (br, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.44 (m 1H), 2.21 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). MS: (M + H)*= 301 HCl 204G clorhidrato del ácido (±)-(2R,3R,5R)-2-Acetamidometil-3-metoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 2E utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R)-2-acetamidometil-3-metoxicarbon¡l-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-a ce tamido-3-etil)pentil- 3- me toxica rbonil-?irrolidin-5- carbox ílico. 1H NMR (D20): d 4.42 (t, J = 8.25Hz, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.83 ( , 1H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.43 ( , 1H), 2.03 (s, 3H). MS: (M+H)*= 245 Ejemplos 205-213 Los siguientes compuestos fueron preparados de acuerdo con el métodos descritos en los Ejemplos 1-39 a partir del intermediario común preparado como se describe en el Ejemplo 204C.

Ejemplo 205 TFA Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3R.5R)-2-Acetamidometil-3-etoxicarbonil-pirrolidin-5-carboxílico. 1H NMR (D20) d 4.30 (t, J = 8.2Hz, 1H), 4.21 (m, 3H), 3.62 (dd, J=2.4, 3.4Hz, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.26 (m, 3H) MS: (M + H)* = 259; (M-H)' = 257.

Ejemplo 206 <^N AcHN^ ?/°H HCl Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R.5R)-2-Acetamidometil-3-(imidazol-2-il)-pirrolidin-5- carboxílico 1H NMR (D20): d 7.46 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 9.5Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.03 (dt, J = 13.5Hz, J = 7.6Hz, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). MS: (M + H)*=253, (M-H) =251 Ejemplo 207 A<=HN^ } OH HH í TFA Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R)-2- Acetamidometil-3-vinil-pirrolidin-5-ca rboxí lico. 1H NMR (D20) d 5.74 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 1.7, 8.1Hz, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.95 (m, 1H) MS: (M + H)* = 213.

Ejemplo 208 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3R.5R)-2-Acetamidometil-3- (2, 2-dime ti l-vinil)-pirroMdin-5- carboxílico. 1H NMR (D20) 65.01 (br d, 1H), 4.18 (dd, J=2.1, 8.1Hz, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.0 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.67 (s, 3H) MS: (M + H)* = 241, (M + Na)* = 263; (M-H)- = 239.

A-y-zy-yO .

Ejemplo 209 HCl Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3R.5R)-2-Acetami ometil-3-(N,N-dimetilcarbamoil)-pirroMdin-5-carboxílico. 1H NMR (D20) 6 4.60 (t, J = 8.4Hz, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.56 (d, J = 5.8Hz, 2H) 3.50 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (s, 3H) MS: (M + H)* = 258, (M-H)- = 256.

Ejemplo 210 H3C o m-y AcHN ? H H 0 TFA Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3R.5R)-2-Acetamidom eti l-3-(N-metilcarbamoil)-pirrolidin-5-carboxí lico. 1H NMR (D20) 4.49 (t, J = 8.5Hz, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.57 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.00 (s, 3H) MS: (M + H)* = 244.

Ejemplo 211 H3C Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3R.5R)-2- Acetamidometil-3-propion¡l-p?rrolidin-5-carboxílico. H NMR (D20) d 4.24 (m, 2H), 3.55 (d, J = 4.7Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.64 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.1Hz, 3H) MS: (M + H)* = 243; (M-H)' = 241 Ejemplo 212 Clorhidrato del ácido (±)-(2R.3R,5R)-2-Acetamidometil-3-metoximetil-pirrol idi n-5-ca rboxí I ico H NMR (D20): d 4.44 (t, J = 6Hz, 2H), 3.77 (np, 1H), 3.65-3.48 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.64 (m, 1H), 2.56 ( , 1H), 2.03 (s, 3H), 2.00 (m, 1H). MS: (M + H)*= 231, (M-H)- = 229 Ejemplo 213 TFA Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R)-2- Acetamidometil-3-metil-pirrolidin-5-carboxílico. 'H NMR (D20) d 4.30 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.32 (br t, 1H), 1.12 (m, 4H) MS: (M + H)*= 201, (M + Na)* = 223.

Ejemplo 214 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico BocHN. - ¡L^ X X .Cfeu " -S- ° 214A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-f-butoxicarbonilam¡no-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico.

A una solución de etanotiol (0.047 mL, 0.63 mmol) en THF (2 mL) a 0°C se agregó 2.5 M. n-BuLi/hexano (0.248 mL, 0.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos y una solución de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(N-f- butoxicarbonilazirid¡nil)-3-v¡nil-p¡rrol¡din-5-carboxílico (0.08 g, 0.182 mmol) en THF (0.5 mL) se agregó seguido de DMF (1.5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se fraguó con 1N. NaHC03 (10 mL) y se diluyó con acetato de etilo (20 mL). 5 La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título (rendimiento' 61 mg, 67%). 1H NMR(d6-DMSO) 5 6.74 (br d, 1H), 5.85 ( , 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 2.8-3.0 (dd, 1H), 2.5 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.17 (dt, 3H). MS: (M-H)- = 499; (M + H)+ = 501, (M + Na)* = 523 214B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-N-f-butox¡carbonilacetamido-2-etiltio)etil-3-vinil-?irrolidin-5- carboxilico. t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-N-f- bu toxicarbonilamino-2-e ti ltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5- carboxílico (58 mg, 0.116 mmol) se hizo reaccionar con litio hexametildisilazida (1 M) (1 16 mL, 1.16 mmol) en THF (3 mL) a -78 °C. Después de 0.5 hora a -78 °C y 1 hora a -40 °C, la mezcla de reacción precedente se hizo reaccionar con cloruro de acetilo (0.166 mL, 2.33 mmol) a -0 °C durante O 3 horas. La reacción se fraguó con 1N NaHC03 (10 L) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 10% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título (rendimiento: 28 mg, 44%). 1H NMR(d6-DMSO) 5 5.88 (m, 1H), 4.9-5.0 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 4.33 ( , 1H), 4.1 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H), 2.3-2.5 (m, 6H), 1.7 (m, 1H), 1.32-1.5 (m, 27H), 1.11 (t, 3H). MS: (M + H) + = 543. 214C sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3R.5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R)-1 -f-butoxi carbo nil-2-(1-N-f-bu toxica rbon il-acetamido-2-etiltio)etil-3-vinil-p¡rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)but¡l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 7 mg, 95%). 1H NMR(d6-DMSO) 5 8.15 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.2 (m, 2H), 42-4.4 (m, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.7-2.8 (2d, 1H), 2.3- 2.6(m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.46 Hz, 3H) MS: (M + H) + = 287.

Ejemplo 215 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R.3'S)-2-(1- Acetamido-2-etilsulfinil)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 215A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.3'S) y (±)-(2R.3S.5R. 1'R.3'R)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1-N-f- bu toxica rbonila ceta mido-2- etilsulfiniUe ti l-3-vinil-pirrolidin-5- carboxílico. Se hizo reaccionar t-butíl éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1- f- Bu toxi carbón i l-2-(1-N-f-bu toxi carboni I aceta mido-2-etiltio) eti I-3- 15 vinil-pirrolidin-5-carboxílico (72 mg, 0.132 mmol) con ácido m- cloroperoxibenzoico al 55% (41 mg, 0.132 mmol) en CHCI3 (1.5 mL) a -40 °C durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo para dar el isómero de los compuestos del título (±)- 20 (2R,3S,5R,1'R,3'S) (rendimiento: 14 mg, 18.9%) y (±)-(2R,3S,5R, 1'R,3'R) (rendimiento: 45 mg, 60.7%). (2R,3S,5R,1'R,3'S) 1H NMR(d6-DMSO) d 5.88 (m, 1H), 4.9-50 ( , 2H), 4.50 (m, 1H), 4.0-4.15 ( , 1H), 2.7-2.9 (m, 3H), 255 (m, 1H), 237 (s, 3H), 1 7 (m, 1H), 1 32-1 5 (m, 27H), 1 12 (t, 3H) MS (M + H) + = 559, (M + Na) + = 581 (2R,3S,5R,1'R,3'R) 1 H NMR(d6-DMSO) d 588 (m, 1H), 49-50 (m, 2H), 450 (m, 1H), 403-415 (m, 1H), 32 (m, 1H) 31 (dd, 1H), 25- 27(m, 2H), 238 (s, 3H), 1 75 (m, 1H), 1 32-1 5 (m, 27H), 1 12 (t, 3H) MS (M + H) + = 559, (M + Na) + = 581 215B sal del ácido tpfluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R,3'S)- 2-(1-Acetam?do-2-et?lsulf?n?l)et?l-3-v?n?l-??rrol?d?n-5-carboxíl?co El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,3'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1-N-f-butox?carbon?l- 15 acetam?do-2-et?lsulf?n?l)et?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co en lugar de t-butil ester del acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbon?l-2-(1- acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-(c/s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Ester (rendimiento 9 mg, 86%) H NMR(d6-DMSO) 5 839 (d, 1H), 572 (m, 1H), 515-52 (dd, 2H), 45 (m, 1H), 437 (m, 1H), 365 (m, 1H), 285-304 (m, 3H), 26-285 (m, 2H), 24 (m, 1H) 1 83-1 95 (m, 1H), 1 86 (s, 3H), 1 20 (t, J = 746 Hz, 3H) MS: (M-H)- =301; (M + H)+ = 303, (M + Na)* = 325 Ejemplo 216 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.3'R)-2-(1-Acetamido-2-etilsulfinil)etil-3-v?nil-pirrolidin-5-carboxilico El compueste del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,3'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxicarbonil-acetamido-2-etilsulfinil)etil-3-vinil-?irrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 12 mg, 94%). H NMR(d6-DMSO) 6 8.39 (d, 1H), 572 (m, 1H), 5.15-5.2 (dd, 2H), 453 (m, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.2 (dd, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 2.65-2.9(m, 2H), 2.4(m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.46 Hz, 3H) MS: (M-H)- =301; (M + H) + = 303, (M + Na) + = 325 Eiemplo 217 Sal del acido tpfluoroacetico del acido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-2-(1-N-f-b u toxica rbo n Maceta m?do-2-et?lsulf on?l)et?l-3-v?n il-pi rrol id i n-5-carboxilico 217At-but?l ester del acido (+)-(2R.3S,5R,1'R)-1-f-Butox?carbon?l-2- (1-N-f-butox?carbon?lacetam?do-2-et?lsulfon?l)et?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxihco Se hizo reaccionar t-butil ester del acido (±)- (2R,3S,5R,1'R,3'R)-1-f-Butox?carbon?l-2-(1-N-f-butox?carbon?l-acetam?do-2-et?lsulf?n?l)et?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co (25 mg, 00448 mmol) con acido m-cloroperoxibenzoico al 55% (14 mg 00448 mmol) en CHCU (1 5 mL) a 0 °C durante una hora La reacción se concentro al vacio El residuo se purifico por cromatografía en gel de sílice usando 25% acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del titulo (rendimiento 237 mg, 92%) 1H NMR(d6-DMSO) 6 588 ( , 1H) 485-50 (m, 2H), 438 (m, 1H), 415 (m, 1H), 37 (m, 1H) 345 (dd, 1H), 29-32 (m, 3H), 25-27 (m, 1H), 23-24 (m, 3H), 1 6-204 (m, 1H), 1 35-1 55 (m, 27H), 1 15 (t 3H) MS (M + H)+ = 575 217B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1 'R)-2-(1-Acetarpido-2-etilsulfon¡l)etil-3-vin¡l-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxicarbonil-acetamido-2-etilsulfonil)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h¡droxi)butil-3-(c/s-pro?en-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 12 mg, 94%). 1H NMR(d6-DMSO) 6 8.34 (d, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.05-5.25 (dd, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.7 (2d, 1H), 3.48 (dd, 1H), 3.3-3.4 (dd, 2H), 3.08 (q, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS: (M-H)' = 317, (M + 35)+ = 353; (M + H)+ = 319, (M + Na)* = 341 Ejemplos 218-220 Los siguientes compuestos se prepararon en 3 pasos de fc. ?b •• acuerdo con los métodos descritos en el Ejemplo 214 Ejemplo 218 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-isopropiltio)etil-3-vinil-pirrol idi n- 5- carboxi lico BocHN. 7^ V O'Bu y I- µ HNBOC Y0 S 218A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-1-f-Butoxicarbon?l-2-(1-N-f-butoxicarbonilamino-2-isopropiltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 214A, pero utilizando isopropiltiol en lugar de etanotiol (rendimiento: 22 mg, 62%). H NMR(d6-DMSO) 6 6.73 (d, 1H), 5.85 (m, 1H), 4 9-5.0 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.75 (br d, 1H), 2.8-3.0 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.32-1.45 (m, 27H), 1.18 (dd, 6H) MS: (M-H)- = 513; (M + H) + = 515, (M + Na) + = 537 218B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-(N-f-butoxicarbonil-N-acetam?do)-2-isoprppiltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 214B, utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxicarbonilamino-2-isoproiltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-r-Butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxi-carbonilamino-2-e ti I tio) eti I- 3- vin i I-pirro lidin-5- carboxílico (rendimiento: 12 mg, 50%). 1H NMR(d6-DMSO) 5 5.86 (m, 1H), 4.88-5.0 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.33 ( , 1H), 4.13 (d, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.38 (br s, 3H), 1.72 (m, 1H), 1 32-1.5 (m, 27H), 1.14 (dd, 6H). MS: (M + H) + = 557, (M + Na) + = 579 TFA 218C sal del ácido trifluoroacético del ácido (+.)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-isopropil ti o)etil-3-vinil-pirrolidin-5- carbox ílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 15B. utilizando t-butil éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxicarbonil-acetamido-2-isopropiltio)et¡l-3-vin?l-pirrolid?n-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox?carbonil-2-(1 -aceta mido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 8 mg, 97%). H NMR(d6-DMSO) d 8.14 (d, 1H),. 5.72 (m, 1H), 5.05-5.2 (dd, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.58 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.2 (t, 6H) MS: (M-H)- = 299; (M + H) + = 301, (M + Na) + = 323 Ejemplo 219 Clorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-feniltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico 219A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-amino-2-feniltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxilico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-1-t- Bu toxica rbonil-2-aziridinil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico (20.3 mg, 0.06 mmol) con el feniltiol (19.9 mg, 0.18 mmol) y trietilamina (0.047 mL, 034 mmol) en MeOH (0.06 mL) a temperatura ambiente durante 3.5 horas La solución de reacción se concentró al vacío. El residuo se cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice usando acetato de etilo/metanol/hidróxido de amonio, 99/0 05/0.05, para dar el compuesto del título (rendimiento 20.7 mg, 77%). 1H NMR (d6-DMSO) d 7.31 (m, 4H), 7 17 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.03 (d, J = 17Hz, 0.4H), 5.01 (d, J = 17Hz, 0.6H), 4.91 (d, J = 11H, 0.4H), 4.90 (d, J = 11Hz, 0.6H), 4.15 (m, 1H), 3.82 ( , 0.6H), 3.76 (m, 0.4H), 3.39(m, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.42 (s, 5.4H), 1.37 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.22 (s, 3.6H) MS: (M + H)* = 449, (M + Na)* = 471 219B t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-f en iltio)etil-3- vi nil-pirrolidin-5-carboxí lico. Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-t- Butoxi carbo ni l-2-(1-am ino-2-f enil ti o)etil-3- vi ni I- pirrolid i n-5-carboxílico (17.2 mg, 0.04 mmol) con el anhídrido acético (0.011 mL, 0.11 mmol) y trietilamina (0.032 mL, 0.23 mmol) en CH2CI2 (0.3 mL) a rt durante 4.25 horas. La solución de reacción se concentró al vacío. El residuo se cromatografía en capa fina preparativa en gel de sílice usando 5% metanol/diclorometano para dar el compuesto del título. 1H NMR (de-DMSO) d 7.75 (d, J=9Hz, 0.6H), 7.73 (d, J=9Hz, 04H), 7.32 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 5.04 (d, J= 17Hz, 0.4H), 5.00 (d, J= 17Hz, 0.6H), 4.95 (d, J=10Hz, 0.6H), 4.93 (d, J=10Hz, 0.4H), 4.59 (m, 0.4H), 4.45(m, 0.6H), 3.99 (dd, J=10Hz, 2Hz, 0.6H), 3.94 (dd, J= 10Hz, 2.5Hz.0.4H), 3.84 (m, 0.6H), 3.77 (m, 0.4H), 3.07 (dd, 13Hz, 5Hz, 0.6H), 2.95 (m, 1.8H), 2.83 (br t, J=8Hz, 0.6H), 2.48 (m, 1H), 1.84 (s, 1.2H), 1.81 (s, 1.8H), 1.68 (m, 1H), 1.41 (s, 5.4H), 1.36 (s, 3.6H), 1.34 (s, 5.4H), 1.26 (s, 3.6H) MS: (M-H)' = 489, (M+35)"; (M+H)* = 490, (M+Na)* = 513 219C clorhidrato del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-feniltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 1K, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-feniltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-etil)pentil-3-(metoximetil)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 14.6 mg, 100%.) 1H NMR(d4-metanol) 67.43 (m, 2H), 7.31 (m, 3H), 5.75 (ddd, J = 17Hz, 10Hz, 8Hz, 1H), 5.32 (br d, J = 17Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 10Hz, 1.4Hz, 1H), 4.58 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 10Hz, 3Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14Hz, 6Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 14Hz, 9Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.57(dt, J = 13Hz, 7Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.03 (m, 1H) MS: (M-H)- = 333; (M + H)+ = 335, (M + Na)* = 357 Ejemplo 220 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-benciltio)etil-3-vinil-pirrolid?n-5- carboxílico 220A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-N-f-butoxicarbonilamino-2-benciltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 214A, pero utilizando bencilmercaptan en lugar de etanotiol (rendimiento: 28 mg, 72%). 1H NMR(d6-DMSO) 6 7.2-7.35 (m, 5H), 6.80 (br d, 1H), 5.84 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.25(m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 3H), 2.76-2.94 (m, 1H), 235-2.45 (m, 2H), 1.65 ( , 1H), 1.32-1.45 (m, 27H) MS. (M-H)- = 561; (M + H) + = 563, (M + Na) + = 585 220B t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-(N-f-bu toxi carbón il-acetamido)-2-benciltio) eti I-3- vi ni l-pirrolidi n-5- carboxílico. 5 El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 214B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxicarbonilamino-2- benciltio)etil-3-vinil-pirrolidín-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxi-10 carbonilamino-2-etiltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxíl?co (rendimiento: 3,3 mg, 61%). 1H NMR(d6-DMSO) d 7.2-7.35 (m, 5H), 5.84 (m, 1H), 4.86-4.96 (m, 2H), 4.55(m, 1H), 4.32 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 2.3-2.65 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.76 (d, 1H), 1.25-1.55 (m, 15 27H) MS: (M + H) + = 605, (M + Na) + = 627 y.tés- .- a.,.* 220C sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-benciltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-N-f-butoxicarbonil-acetamido-2-benc?ltio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-carboxíl?co en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h?droxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-?irrolidin-5-carboxílico (rendimiento- 2.2 mg, 95%). 1H NMR(d6-DMSO) d 8.18 (d, 1H), 7.2-7.32 (m, 5H), 5.68(m, 1H), .02-5.2 (m, 2H), 4.3-4.45 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.68 (dd, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.32-2.55(m, 2H), 1.85-1.95 ( , 1H), 1.89 (s, 3H). MS: (M-H)- = 347; (M + H)+ = 349, (M + Na)* = 371 Ejemplo 221 Diclorhidrato del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-(4-piridinetio)etil-3-vinil-pirrolidin-5-ca rboxí Meo. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del Ejemplo 219A-C pero utilizando 4-tiopiridina en lugar de tiofenol como reactivo en el Ejemplo 219A. 1H NMR(d4-metanol) d 8.57 (d, J = 7Hz, 2H), 7.97 (d, J = 7Hz, 2H), 5.85 (ddd, J = 17Hz, 10Hz, 9Hz, 1H), 540 (br d, J = 17Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 17Hz, 10Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 10Hz, 4Hz, 1H), 447 (dd, J = 10Hz, 8Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 10Hz, 4Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 14Hz, 5Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 14Hz, 10Hz, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.65 (dt, J = 14Hz, 7Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.04 (s, 3H) MS: (M-H)- = 334; (M + H)* = 336, (M + Na)* = 358 Ejemplo 222 Etil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi) buti l-3-(c/s-propen-1 -i l)-p¡ rrol id i n-5-carboxiMco. Se hizo reaccionar cloruro de tionilo (1.49 L, 20.5 mmol) con etanol (25 mL) a 0°C durante 10 minutos. Se agregó sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico (815 mg, 2.05 mmol) en etanol (50 mL) a la solución precedente y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 17 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con 90/10/0.5 diclorometano/metanol/hidróxido de amonio para dar el compuesto del título en forma de sólido blanco (rendimiento: 462 mg, 72%). 'H NMR (DMSO-dß) d 7.49 (d, J - 9.8 Hz, 1H), 5.31 (m, 2H) 4.11 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.07 ( , 1H), 2.85 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 ( , 1H), 1.21 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS: (M + H)*= 313, (M + Na)*= 335, (M-H)- = 311.

Ejemplo 223 Etil éster del ácido (+)-(2R,3R,5R.1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolid?n-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 222, utilizando sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-aceta mido-2-hidroxi)butil-3- (c/s-pro pen- 1 -i I)- p?rrolidin-5-ca rboxí I ico (rendimiento: 32 mg, 52%). 1H NMR(d6-DMSO) 5 7.6 (br s, 1H), 6.1 (br s, 1H), 4.08 (q, J=7.12Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.2 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 082 (t, J = 7.46 Hz, 3H). MS: (M-H)- = 337, (M + 35)+ = 373; (M + H)+ = 339, (M + Na)* = 361 Ejemplo 224 Etil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'S)-2-(1-Acetamido-2-(N-isopropil-N-met¡lamino-N-oxide))etil-3-(c/s-propen-1-il)-?irrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 222, utilizando sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetamido-2- (N-isopropil)-N-metilamino-N-oxide))et?l-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin- 5-carboxíl?co en lugar de sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)- (2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 25 mg, 34%). 1H NMR (MeOD-d3) d 5.51-5.43(m, 1H), 5.34-5.27(m, 1H), 4.36-4.30(m, 1H), 4.18(q, J = 7.1Hz, 2H), 3.88(dd, J = 6.8, 8.8Hz, 1H), 3.82-3.67(m, 2H), 3.49-3.42(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.14-2.96(m, 1H), 2.42-2.33(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.64-1.52(m, 1H), 1.63(dd, J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.41-1.24(m, 1H), 1.39(d, J=6.4Hz, 3H), 1.31(d, J=6.4Hz, 3H), 1.26(t, J = 7.1Hz, 3H). MS: (M + H)* = 356, (M + Na)* = 378, (M-H) =354, (M + 35)*=390.

Ejemplo 225 Etil éstßr del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-pr?pen-1-il)-pi rrol idi n-5-ca rboxí lico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 222, utilizando t sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de sal de ácido trifluoroacétíco del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam ido-2-hidroxi) buti l-3-(c/s-propen-1-M)-pirrolidin-5-ca rboxí lico (rendimiento: 838 mg, 94%). 1H NMR (CDCU): d 5.50 (m, 1H), 5.41 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.21 (q, J = 75Hz, 2H), 406 (m, 1H), 387 (t, J = 75Hz, 1H), 3 10 (m, 1H), 297 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.66 (dd, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.40 (m, 2H), 0.94 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.93 (d, J = 75 Hz, 3H). MS: (M + H)* = 311 Ejemplo 226 Etil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin-1-il)-PÍrrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 222, utilizando sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(c/s-2-cloro-vin-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 28 mg, 46%). 1H NMR (CDCU): d 6.05 (d, J=7.5Hz, 1H), 5.90 (dd, J1=9 Hz, J2=6Hz, 1H), 5.31 (d, J = 9Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.5Hz, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, J=7.5Hz, 1H), 3.17 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.91 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.89 (d, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M+H)*= 331 - tS*£c.-.sí?& Ejemplo 227 En blanco intencionalmente.

Ejemplo 228 Etil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S)-2-(1-Acetam?do-3-metil)butil-3-(2.2-difluoro-vinil)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 222, utilizando sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(2,2-difluoro-vinil)-pirrolídin-5-carboxílico en lugar de sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-2-(1-aceta mido-2-hid roxi) bu til-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolídín-5-carboxí lico (rendimiento: 28 mg, 57%). 1H NMR (CDCU): d 4.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.29 (br, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.29 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.93 (d, J = 7.5Hz, 3H), 0.90 (d, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)*= 333 ^^^ Ejemplo 229 Etil éster del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-3-metil)but?l-3-(pirazol-3-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 222, utilizando sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetamido-3-metil)butil-3-(pirazol-3-il)-pirrolidín-5-carboxílico en lugar de sal de ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetamido-2-hidroxi)but¡l-3-(c;'s-propen-1-il)-pirrol¡din-5-carboxílico (rendimiento: 48 mg, 75.5%). 1H NMR (CDCU): d 7.49 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 4.18 (q, J = 7.5Hz, 2H), 4.12 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.51 (t, J = 7.5Hz, 1H), 3.40 (q, J = 9Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75 (m, 1H), 1.36 (m, 1H), 1.26 (t, J=9Hz, 3H), 0.855 (d, 3H), 0.84 (d, 3H). MS: (M + H)*= 337 Ejemplo 230 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Ace tam ido-2-etil-2-hid roxi) bu til-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol idi n-5-carboxílico. 230A t-butil éster del ácido (t)-(2R.3S.5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- (1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarboníl-2-(1-acetamido-2-oxo)butil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1 -acetamido- 1 -form i I) metil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico para dar el compuesto del título (rendimiento: 0.021 g, 51%). MS: (M + H)*= 469, (M+Na)* = 491, (2M + Na)*=959, (M-H)- = 467. 230B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-et¡l-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi) butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-íl)-p¡rrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0039 g, 100%). H NMR (DMSO-de) d7.52 (d, J = 10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.68 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.16 (quint., J = 8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 13.2,8.3Hz, 1H), 1.81(s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8,1.5Hz, 3H), 1.52-1.42 (m, 3H), 1.30 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.83 (t, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)* = 313, (M+Na)* = 335, (M-H)- = 311, (2M-H)- = 623.

Ejemplo 231 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi-2-metil)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. 231A t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- B u toxi carbo n il-2- (1 -acetam ido-2-h id roxi-2-metil)pßn til-3-(c/s-propen-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, utilizando t-butil éster del ácido (&±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-Butoxicarbonil 2-(1-acetamido-1-formil)metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirroMdin-5-carboxíl¡co y metilmagnesio bromuro en lugar de bromuro de etilmagnesio para dar el compuesto del título (rendimiento: 0.0285 g, 45%). MS: (M + H)* = 469, (M + Na)* = 491. 231Bsal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R,2'S)-2-(1 -Aceta mido-2-h id roxi-2-met¡l)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-metii)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetam id o-2-hid roxi) buti l-3-(c/'s-propen-1-il)-pi rrol idi n-5-carboxílico (rendimiento: 0.0040 g, 100%). H NMR (DMSO-de) 69.25 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.54 (d, J = 10.3Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), .37 (bt, J = 8.3Hz, 1H), 4.22 (t, J = 9.7Hz, 1H), 3.62 (t, J = 8.8Hz, 1H), 3.12 (quint., J = 8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.7,7.8Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.8,2.0Hz, 3H), 1.4-1.25 (m, 4H), 1.17 (s, 3H), 0.81 (t, J=6.5 Hz, 3H). MS: (M + H)* = 313, (M+Na)* = 335, (M-H)- = 311, (2M-H)- = 623 Ejemplo 232 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S,5R.1'R.2'S)-2-(1-Ace tamido-2-etil-2-hidroxi) pen til-3- (cis- propen- 1-il )-pirrol idi n-5-carboxílico. 232A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1 -acetam id o-2-etil-2-h id roxi) pen ti I-3- (c/s-pro pen- 1-il)-pirrol¡din-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3-(c/'s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5 ,1'R)-1-f-butoxicarbonil 2-(1-acetamido-1 -formil) metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílíco para dar el compuesto del título (rendimiento: 0.0222 g, 33%). MS: (M + H)* = 483, (M + Na)* = 505, (M-H)-=481. 232B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1 -Acetam ido-2-etil-2-h id roxi) pen ti I -3- (c/s-pro pen- 1-il )-pirrol idi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxí)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0035 g, 100%). 1H NMR (DMSO-de) 6 9.1 (bs, 1H), 8.75 (bs, 1H), 7.53 (d, J=9.8Hz, 1H), 5.44 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.16 (quint., J = 8.5Hz, 1H), 2.41 (dt, J = 12.8,7.9Hz, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.53 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.4-1.20 ( , 4H), 0.86 (t, J = 7.3Hz, 3H), 0.82 (t, J = 6.7 Hz, 3H). MS: (M + H)* = 327, (M-H)- = 325, (M + CF3COOH) =439, (2M-H)" = 651 .3t £ ¿t-z.

Ejemplo 233 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1-Acetam ido-2-propil-2-hidroxi) pen til-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol?din-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 232 pero utilizando bromuro de propil magnesio en lugar de bromuro de etil magnesio. 1H NMR (DMSO-d6): d 0.81 (t, 3H), 0.91 (t, 3H), 1.24-1.49 (m, 8H), 1.54 (dd, 3H), 1.60 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 4.28 (t, 1H), 435 (t, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.28 (td, 1H), 545 (dq, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.80 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H). MS: (M + H)*= 341.

Ejemplo 234 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R)-2-(1- Acetamido-2-etil-2-metox¡)butil-3-(c/s-pro?en-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico 234A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-1-t- Butoxicarbo n il-2- (1 -Acetam id o-2-etil-2-(metiltio) me til oxpbu ti l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)-1-t-Butoxicarbonil-2-(1-acetamído-2-etil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrplidin-5-carboxílico con dimetilsufóxido y anhídrido acético de acuerdo con el método de Marshall, J. A. en J. Org. Chem. 1979, vol. 44, p 2994 para dar el compuesto del título. 234A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- Butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2-etil-2-metox¡)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico Se hace reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R, 1 ' R, 2'S)- 1 -t- Bu toxica rbon i I-2- (1 -ace tam?do-2-etil-2-(met?l tio) metí loxi) butil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico con níquel de Raney de acuerdo con el procedimiento de Marshall, J. A. en J. Org. Chem. 1979, vol. 44, p 2994 para dar el compuesto del título Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-e ti l-2-metoxi)bu til-3- (c/s- propen-1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-metoxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico.

Ejemplo 235 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetam id o-2-etil-2-metoxi)pentil-3-(c/s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 234 utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en 234A.

Ejemplo 236 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1- Acetam?do-2-hidroximetil-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 236A t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-t- Bu toxica rbonil-2-(1 -Ace tamido-2-((1-etoxi)etiloximetil)-2-hid roxi) pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)- (2 R,3S, 5 R,1'R, 2 'S)-1 -t-Bu toxicarbon il-2-(1-acetamido-2-oxo)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (50 mg, 0.11 mmol) con (etoxiet¡loximetil)tributilestanano (260 mg, 0.66 mmol) de acuerdo con el método de Still, W. C. (J. Am. Chem. Soc, 100, 1481(1978)) para dar el compuesto del título (rendimiento: 26.8 mg, 43.8%). 1H NMR (CDCU): 5 0.89 (t, 3H), 1.19 (m, 3H), 1.29 (dd, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.52-1.73 (m, 8H), 1.99 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 3.24-3.74 (m, 5H), 3.91-4.22 (m, 3H), 4.49 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 5.37 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.97-6.41 (m, 1H). MS: (M + H) + = 557. ^fa^ ' 236B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-( 1- Aceta m?do-2-hid roxi metil-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-pro pen- 1 -?l)-pirrolidin-5-carboxílico Se disolvió t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t- Butoxi carbón i l-2-(1-Acetamido-2-(1-etoxi-2-etoximetil)-2-h id roxi) pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (13.5 mg, 0.024 mmol) en THF (1 mL) se trató con 0.5 N HCl ( 1 mL) a temperatura ambiente durante 1 hr. Los solventes se eliminaron y el sólido blanco resultante se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético (0.8 mL) en diclorometano (0.2 mL) a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se concentró al vacío durante la noche para dar el compuesto del título (rendimiento: 10.7 mg) en forma de sólido blancuzco 1H NMR (DMSO-de): 5 0.81 (t, 3H), 1.24-1.38 (m, 4H), 1.52 (dd, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.78 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.51 (qAB, 2H), 3.77 (t, 1H), 4.23 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 5.27 (t, 1H), 5.45 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.87 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H). MS: (M + H)*= 329 Ejemplo 237 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1- Acetamido-2-al¡loxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico 237A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1 'R.2'S)-1-t- B u toxica rbon il-2- (1 -aceta mido-2-ali lox¡-2- vi nil) etil-3-(c/s-propen- 1-il )-pirrolidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico de acuerdo con el método descritos en el Ejemplo 84A pero utilizando yoduro de alilo en lugar de yoduro de metilo (rendimiento: 28 mg, 80%). MS: (M + H)*= 479, (M-H)- = 477 237B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1- Aceta mido-2-aliloxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pi rrol idin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-aliloxi-2- vinil)etil-3-(c/s-propen-1-?l)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1- 5 acetam ido-2-hidroxi)butil-3-(c/s-pro pen- 1 -i l)-pirrolidin-5-ca rboxí I ico. (rendimiento: 4 mg, 100%). H NMR (DMSO-d6) 5 7.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.90 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.32 (m, 2H), 5.26 (m, 2H), 5.16 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.26 (m, 10 1H), 2.40 (m, 1H), 1 81 (s, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.64 (dd, J = 69, 1 5 Hz, 3H). MS: (M + H)*= 323, (M-H)' = 321.

Ejemplo 238 15 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R.2'S)-2-(1- Acetam ido- 1- (2.5-di hidrof uran-2-il)) metil-3- (cis- propen- 1 -i D- pirrolidin-5-carboxílico 238A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R, VR.S'S^-d-Acetamido-l- fS.S-dihidrofuran-S-il metil-S-fcis-propen-l-ip-pirrolidin-S- carboxilico Se hizo reaccionar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R, 2'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-aliloxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (21 mg, 0.044 mmol) preparado de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 237A con o/s(triciclohexilfosfina)dicloruro de bencilidin rutenio (IV) [catalizador de Grubb's] (7.5 mg, 0.009 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) a 25°C durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 75% acetato de etílo/hexanos para dar el compuesto del título (rendimiento: 18 mg, 90%). MS: (M + H)*= 451, (M-H)' = 449. 238B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-1-(2,5-dihidrofuran-2-il))metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirro I idin-5-carboxí lico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-Butoxicarbonil-2-(1 -acetamido- 1 -(2, 5-d ih idrof uran-2-il))metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxi carbón il-2-(1-acetamido-2-hidroxi) buti l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. (rendimiento: 7 mg, 100%). H NMR (DMSO-d6) 6 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.87 (m, 1H), 550 (m, 1H), 527 (m, 1H), 468 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 433 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1 85 (s, 3H), 1 68 (m, 1H), 1.60 (dd, J = 68, 1.5 Hz, 3H), MS (M + H)*= 295, (M-H)- = 293 Ejemplo 239 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S.5R,1'R,2'S)-2-(1- Acetamido-2-aliloxi-2-alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 239A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S,5R,rR.2'S)-1-t- Butoxicarbonil-2-(1-acetam¡do-2-aliloxi-2-alil)etil-3-(c/s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico Se hizo reaccionar (2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-Butox?carbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-2-alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 84A pero utilizando yoduro de alilo en lugar de yoduro de metilo (rendimiento: 19 mg, 36%). MS. (M + H)*= 493, (M-H)- = 491. 239B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-aliloxi-2-aMI)etil-3-(c/s-propen-1-il)-p¡rrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-Acetamido-2-aliloxi-2-alil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-t-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hid roxi) bu til-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico. (rendimiento: 5.7 mg, 100%). 1H NMR (DMSO-d6) d 8.06 (dd, J= 8.8 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.29 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (dd, J= 12.2, 5.4 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.78 ( , 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1.63 (dd, J= 6.8, 1.5 Hz, 3H). MS: (M+H)*= 337, (M + Na)*= 359, (M-H)- = 335.

Ejemplo 240 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R,2'S)-2-(1- Acetamido-1-(3,6-dihidro-2-H-piran-2-il))metil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 240A t-butil éster del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-1- (3.6-dihidro-2-/-/-piran-2-il))metil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1 'R,2'S)-1-f- Bu toxica rbonil-2-(1 -Acetamido-2-aliloxi-2-alil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (11.5 mg, 0.023 mmol) preparado de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 239A se hizo reaccionar con dicloruro de b/s(triciclohexilfosfina)bencilidin rutenio (IV) [catalizador de Grubb's] (3.8 mg, 0.005 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) a 25°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 75% acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto del título (rendimiento: 5.7 mg, 53%). MS: (M + H)*= 465, (M + Na) + = 487, (M-H)- = 463 240B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-( 1 -Aceta mido- 1 -(3.6-dihid ro-2-H-pi ran-2-il))meti l-3-(c/s-propen- 1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetam?do-1-(3,6-dihidro-2-H-piran-2-il))propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (&±)-(2 R,3S, 5 R,1'R, 2 'S)-1-f-bu toxicarbon ¡l-2-(1 -acetam ido-2-h i droxi) buti I-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. (rendimiento: 5.9 mg, 100%). H NMR (DMSO-d6) 6 8.04 (d, J= 8.8Hz, 1H), 5.77 (m, 2H), 5.50 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.63 (d, J= 6.8Hz, 3H). MS: (M + H)* = 309, (M + Na)* = 331, (M-H)- = 307 Los siguientes compuestos se sintetizaron de acuerdo con los métodos previamente descritos en los Ejemplos 1-240 Ejemplo 241 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R.2'R)-2-(1-Acetamido-1-(3,6-dihidro-2-H-piran-2-il))propil-3-(cis-propen-1-il)-pirrolid?n-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-d6) d 7.90 (d, 9.1Hz, 1H), 5.79 (m, 2H), 5.48 (m, 1H), 5 23 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 202 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.78 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.56 (dd, J= 7.5, 1.5 Hz, 3H). MS: (M + H)* = 309, (M + Na)* = 331, (M-H)- = 307.

Ejemplo 242 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.2'RS)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi)pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO) d 7.7 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.19 (dt, J = 1.8, 11.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 6.7, 10.3 Hz, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.70 (dd, 1.8, 10.3 Hz, 1H), 3.54 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.35 (dt, J= 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.59 (dd, J= 0.7, 73 Hz, 3H), 1 4 (m, 3H), 1 2 (m, 2H), 0.90 (t, J= 6.7 Hz, 3H) MS- (M + H)*= 299 Ejemplo 243 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S,2'RS)-2-M-Acetamido-2-hidroxi-3-etox?carbonil)?ropil-3-(c/s-propen-1-il)-p?rrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO) 6 7.75 (m, 1H), 560 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.55-4.25 (m, 3H), 4.15-4.0 (m, 3H), 3.9-3.6 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.45-2.3 (m 2H), 1.9 (s, 3H), 1.8-1.5 (m, 5H), 1.2 (m, 3H). MS: (M + H)*= 343 Ejemplo 244 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R.2'S)-2-(1-Acetamido-2-metoxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 7.91(d, J=8.05Hz, 1H), 5.50(m, 2H), 5.30(m, ?ß?^x.Jt-?.~. 3H), 4.27(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.23(m, 1H), 3.15(s, 3H), 2.40(m, 1H), 1.80(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.64(dd, J = 1.83, 7.32Hz, 3H) MS: (M + H)*= 297, (M-H)- = 295 Ejemplo 245 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetam ido-2-etoxi-2-vinil)etil-3-(c/s-propen-1 -i l)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR(DMS?-dß) d 7.90(d, J = 7.85Hz, 1H), 5.57(m, 2H), 5.48(m, 3H), 4.27(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.77(m, 1H), 3.60(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.23(m, 2H), 2.39(m, 1H), 1.80(s, 3H), 1.70(m, 1H), 1.64(dd, J = 1.47, 6.73Hz, 3H), 1.12(t, J=6.83 Hz, 3H) MS: (M + H)*= 311, (M-H)- = 309 Ejemplo 246 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-hidroxi-2-fpropeni-2-il))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol¡din-5-carboxílico 1H NMR(DMSO-d6) d 7.69(d, J = 9.75Hz, 1H), 5.47(m, 1H), 5.28(m, 1H), 5.03(m, 1H), 4.86(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.30(m,1H), 4.18(m, 1H), 3.97(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.21(m, 1H), 2.43(m, 1H), 1.82(m, 1H), 1.73(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.59(m, 3H) MS: (M + H)*= 297, (M-H)-= 295 Ejemplo 247 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'R)-2-(1- Acetamido-2-hidroxi-2-(propeni-2-il)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin- 5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 7.65(d, J = 9.80 HZ, 1H), 5.48(m, 1H), 5.23(m, 1H), 4.99(s, 1H), 4.88(s, 1H), 4.46(m, 1H), .30(m, 1H), 4.19(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.22(m, 1H), 2.44(m, 1H), 1.78(s, 3H), 1.75(m, 1H), aaj...- ..¿.j.f . 1.65(s, 3H), 1.58(dd, J=1.23, 6.70HZ, 3H) MS: (M + H)*= 297, (M-H)"=295 Ejemplo 248 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-f1-Acetam?do-2-metoxi-2-(propeni-2-il))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-dß) 5 7.77(d, J=9.8 Hz, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.25(m ,1H), 5.07(m, 1H), 4.94(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.75(m, 1), 3.48(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.08(s, 3H), 2.40(m, 1H), 1.77(s, 3H), 1.68(m, 1H), 1.64(dd, J = 1.22, 6.71Hz, 3H), 1.56(s, 3H) MS: (M + H)* = 311, (M-H)-=309 Ejemplo 249 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (DMSO-dß) 5 7.62(d, J = 9.21Hz, 1H), 5.58(m, 1H), 5.28(m, 1H), 4.37(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.57(m, 1H), 310(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.76(m, 1H), 1.62(dd, J = 1.83, 6.72Hz, 3H), 1.24(m, 5H), 0.84(t, J = 7.61Hz, 3H), 0.77(t, J = 7.61Hz, 3H) MS: (M + H)*=297, (M-H)'=295 Ejemplo 250 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-Aceta mido-2-etil) bu ti l-3-(c;s-propen-1-il)-pirrol¡din-5-carboxí lico H NMR (DMSO-de) d 7.76(d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.46(m, 1H), 5.29(m, 1H), 4.23(m, 1H), 3.63(m, 1H), 3.15(m, 1H), 3.01(m, 1H), 2.38(m, 1H), 1.87(s, 3H), 1.71(m, 1H), 1.60(m, 3H), 1.36(m, 1H), 1.20(m, 4H), 0.83 (t, J = 7.3Hz, 6H) MS: (M + H)*=297, (M-H)"=295 í-Éh- ' Ejemplo 251 Etil éster del ácido (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico v Etil éster del ácido (+)- (2S.3S.5S.1'R)-2-(1-Acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico Se cromatografió etil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1- Acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (100 mg) en una inyección en una columna de HPLC quiral de dimensiones 5 x 30 cm. La columna se rellenó con relleno de fase estacionaria quiral Chiralpak AD de Chiral Technologies. La fase móvil consistía en 1:9 etanol:hexanos a un caudal de 117 mL/min.

Se observaron dos picos a (24-36) minutos (-)-(2R,3S,5R,1'S) (rendimiento: 45 mg) y a (66-96) min (+)-(2S,3S,5S,1'R) (rendimiento: 45 mg). (-)-(2R,3S,5R,1'S) [a]D = -26" (c=0.78, diclorometano) Ejemplo 252 (-)-(2R,3S,5R.1'S)-2-(1-Acetamido-2-etil)butil-3-(c/s-propen-1-il) pirrolidin-5-carboxilato de amonio Se hizo reaccionar etil éster del ácido (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-etil)but¡l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (4.9 mg, 0.0157 mmol) preparado de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 251 con hidróxido de litio (0.75 mg, 0.0314 mmol) en una mezcla de metanol (0.75 mL) y agua (0.25 mL) a 0°C durante 7 horas. Luego se agregó ácido clorhídrico acuoso 0.1 N (1 mL, la reacción se concentró al vacío y el residuo resultante purificado por cromatografía de intercambio iónico en una resina Aldrich Dowex 50WX8-400 fuertemente acida. El residuo se colocó en la columna y se lavó con agua (5 mL) seguido de elución usando hidróxido de amonio acuoso 0.5 N para dar el compuesto del título en forma de de sólido incoloro (rendimiento: 3.9 mg, 83%). [a]D = - 40° , c=0.08 (agua). 1H NMR (DMSO-d6) 57.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.38 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.65 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.54 (dd, J= 6.7, 1.8 Hz, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H). MS: (M+H)= 285, (M+Na)+= 307, (M-H)- = 283. [a]o 40° , (c=0.08, agua).

Ejemplo 253 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1- Ace tam ido-2, 3-d imetoxi) propi l-3-(c/s- propen- 1-il)-pirro lid i n-5-carboxílico H NMR (MeOD-d3) d.7.8(d, J=9.3Hz, 1H), 5.49-5.43(m, 1H), 5.25(dd, J = 1.95, 9.3Hz, 1H), 4.38-4.31(m, 2H), 3.57-3.50(m, 1H), 3.46(dd, J=4.9, 10.3Hz, 1H), 3.42(s, 3H), 3.35-3.32(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.16- 3.09 (m, 1H), 2.46-2.40(m, 1H), 1.80(s, 3H), 1.72-1.65(m, 1H), 1.55(d, J=6.8Hz, 3H). MS: (M + H)* = 315, (M + Na)*=337, (M-H)-=313, (M + CI) =349, (2M-H)- =627.

Ejemplo 254 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R,2'R)-2-M-Ace tam ido-2, 3-di metoxi)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (MeOD-dj) d 804(d, J = 85Hz, 1H), 5.52-548(m, 1H), 5.27-5.22(m, 1H), 4.32-4.25(m, 2H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.53(dd, J=24, 10.1Hz, 1H), 3.33-3.25(m, 2H), 331(s, 3H), 3.25(s, 3H), 3.21-3.17(m, 1H), 2.42-2.36(m, 1H), 1.86(s, 3H), 1.71-1.63(m, 1H), 1.62(d, J = 7.3Hz, 3H). MS: (M + H)* = 315, (M + Na)*=337, (M-H)-=313, (M + CI)-=349, (2M-H)- = 627 Ejemplo 255 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1- Acetamido-2-hidrox¡etil-2-h¡droxi)pentil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin- 5-carboxílico 1H NMR (DMSO-d6): 57.60 (m, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 403 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 5H), 1.38 (m, 3H), 083 (m, 3H). MS. (M + H) + = 343, (M-H)-=341 Ejemplo 256 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R.1'R)-2-(1-Acetam ido-2-(3-pentiloxi))etil-3-(c/s-propen-1 -i l)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (MeOD-d3) d 5.69-5.59 (m, 1H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 7.8, 10.2Hz, 1H), 3.73 (dd, J=4.8, 10.2Hz, 1H), 3.58-3.47 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 1.7, 6.8Hz, 3H), 1.60-1.50 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5Hz, 6H) (M+H)* = 327, (M + Na)* = 349 Eiemplo 257 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S,5R,1'S)-2-(1-Acetamido-2-(3-pentiloxi))etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (MeOD-d3) d 573-566 (m, 1H), 532-5.25 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 7.8, 10.2Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 6.1, 10.2Hz, 1H), 3.61 (d, J = 4.4Hz, 2H), 3.35-323 (m, 1H), 3.24-3.16 ( , 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 2.0, 7.1Hz, 3H), 1.59-1.47 (m, 4H), 094-0.88 (m, 6H) (M + H)*= 327, (M + Na)*= 349 Ejemplo 258 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-Acetamido-2-etoxi-3-v?nil)propil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico H NMR (DMSO-de) d 8.01 (d, J= 8.6Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 525 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 428 (m, 1H), 4.02 ( , 1H), 3.77 (m, 1H), 362 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 3 18 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.69 (m, 1H), 1 63 (dd, J=6.7, 1.2 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 6.7 Hz, 3H) MS: (M + H)= 325, (M-H)- = 323 Ejemplo 259 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-aliloxi)etil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de) d 9.16 (m,2H), 8.13(d,J=7.5Hz,1 H), 5.88(m,1H), 5.50 (m,1H), 5.15-5.32(m, 3H), 4.35(m,2H), 3.95(m,2H), 3.61(m,1H), 3.40(m,2H), 3.20(m, 1H), 2.40(m,1H), 1.87(s,3H), 1.72(m,1H), 1.62(d, J=6.2,3H) MS: (M + 1) = 297, (M+23)=319, (2M + 23)=615 Ejemplo 260 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R.2'RS)-2-(1-Acetam¡do-2-hidroxi-2-(2-etoxicarbonil))pentil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (DMSO-de): d 7.57 (d, J = 10Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.68 ( , 1H), 3.44 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.53 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.21 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.5Hz, 3H). MS: (M + H)*=385, (M-H) =383 Ejemplo 261 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'S.3'R)-2-(1- Acetamido-3,4-dih id roxi) buti l-3-(c/s-propen-1-i0-?¡rrolidin-5-carboxílico 1H NMR (CD3OD) 6 5.58-5.70 (m, 1H), 5.24-5.38 (m, 1H), 4.34-4.50 (m, 2H), 3.58-3.72 (m, 2H), 3.42-3.48 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.77-1.95 (m, 1H), 1.65-1.76 (m, 4H), 1.50-1.63 (ni, 1H). MS: (M + H)*= 301 Ejemplo 262 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S.3'S)-2-(1-Acetamido-3.4-dihidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico 1H NMR (CD3OD) 6 5.58-5.72 (m, 1H), 5.25-5.37 (m, 1H), 4.30-4.45 (m, 2H), 3.63-3.77 (m, 2H), 3.44-3.49 (d, 2H), 2.50-2.63 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.76-1.95 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 4H). MS: (M + H)*= 301 at Ejemplo 263 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi)et¡l-3-(c/s-pro?en-1-¡l)-pirrolidin-5-carboxílico 263A t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S.5R.1'R)-1-f-Butoxicarbonil-2- ( 1 -Acetam ido-2- metoxi) eti l-3-(c/s-propen-1 -i P-pirro lid i n-5-ca rboxi Meo.

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 84A, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidrox?)et?l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butox¡carbonil-2-(1-acetam?do-2-h ¡droxi) buti l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol¡d¡n-5-carboxílico (rendimiento: 4.2 mg, 20%). MS: (M + H)* = 427, (M + Na)*=449, (M-H) =425. 263B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-Acetamido-2-metoxi)etil-3-(c;s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R)-1 -f-b u toxicarbon il-2-(1 -acetam ido-2-metoxi)eti I-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butil éster del ácido (±)-(2 R,3S, 5 R,1'R,2'S)- 1-f-bu toxica rbon il-2-(1 -acetam id o-2-hidroxi)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 0.0031 g, 100%). 1H NMR (DMSO-dß) d 8.12 (d, J = 7.9Hz, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.33 (m 1H), 3.56 (dd, J = 9.7,8.0Hz, 1H), 3.4-3.3 (m, 2H), 326 (s, 3H), 3.19 ( , 1H), 2.39 (dt, J = 12.8,7.3Hz, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.61 (dd, J=6.7,1.8Hz, 3H). MS: (M + H)*=271, (M + Na)*=293.

Ejemplo 264 Sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R.2'S)-2-(1-Acetam ido-2-hidroxi-3-dimetil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrol¡din-5-carboxílico. 264A t-butil éster del ácido (+)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-1-f- Butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-dimetil)butil-3-(c/s-?ropen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico. Los compuestos del título fueron preparados de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41B, utilizando t-butil litio en lugar de bromuro de etil magnesio para dar t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-hidroxi-3-dimetil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico (rendimiento: 2.5 mg, 11%) (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S) MS: (M + H)* = 469; (M-H)' = 467. 264B sal del ácido trifluoroacético del ácido (±)-(2R.3S.5R.1'R.2'S)-2-(1 -Acetam id o-2-h id roxi-4- vinil) bu til-3-(c/s-propen-1 -i D- pirrol idi n-5-carboxílico El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método que se describe en el Ejemplo 41C, utilizando t-butil éster del ácido (±)-(2R,3S, 5 R,1'R,2'S)-1 -f-butoxicarbonil-2-(1 -acetam ido-2-hídrox¡-3-dimetil)butil-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxílico en lugar de t-butíl éster del ácido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-1-f-butoxicarbonil-2-(1-acetamido-2-h ¡droxi) buti l-3-(c/s-propen-1-il)-pirrolidin-5-carboxí lico (rendimiento: 2.3 mg, 100%). 1H NMR (D20) d 5.40 (m, 1H), 5.10 (t, J = 5.5Hz, 1H), 4.13 (t, J = 9.2Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.22 (d, J = 7.3Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.39 (d, J=4.9Hz, 3H), 1.07 (t, J = 5.5Hz, 1H), 0.70 (s, 9H) MS: (M + H)* = 313. Usando los métodos descritos y el conocimiento general de los especialistas en la materia, es posible preparar los compuestos de la invención que se representan tomando un núcleo de la Tabla 1 (donde Ac es acetilo) , un sustituyente Y de la Tabla 2, un sustituyente R de la Tabla 3 y un sustituyente R3 de las Tablas 4a, 4b, 4c, 4d, 4e, 4f o 4g ^¿&s ^^^g^^ Tabla 1 Tabla 2 F3C F HN^N HN-«. Cl 13 16 H_Q H3q F3Q Cl F3C 18 20 H3C F HN J ={ H3C K ™ 21 22 23 F3C F-.C ^S *N=< F F3C Cl 26 27 ,c? ? Et . ZX - F3C H .c . H3C H3C , 53 .N. ,N. 1fQ N *> ? N-N 45 46 47 48 53 54 55 H3C CH Cl C, =ya c? c? H3C . 74 75 .CF ?3 Cl Cl CH, F,C F3C' H^ - C'l^T- Cl ,CH3 H3Q Cl H3C cr F3C . ' H,C 85 86 87 88 Cl. ,CH3 H3Q .Cl H3C CH3 Cl CH3 H,C 90 91 H3C F3Q H,C ,CF3 H3C CB F3C H3C ^~ H3C ^~ F3C 105 106 107 108 H3Q CF, F3C .CH: F3 F3C CH3 H3C 3 109 110 111 112 F3C Cl F3C Cl F3C _/CI F3C\_ C 3 F3C>= cl>= . ß>-L 129 130 131 132 F3C CH3 clwCH3 HjCw qF3 H3C F F t-3 ¿t,~y~~ Z p X~ P F3C ~ 157 158 159 160 170 171 172 H2N. NH _ ~ H2N-V, NH Tabla 3 -H 1 ~ CH3 -CH 3 3 CH3 CH3 CH3 CH3 ? K CH3 rj Tabla 4a H,C OH OH CH, x H.C^^^QH OH 3 OCH3 H3C OCHa 3 H3C X OCH3 CH3 -a OCH 17 18 19 20 49 50 51 Tabla 4b 32 ? 3^ OH H ^ 3 OH HH ? OH ~CHJ ^ OH CHj 37 38 39 40 63 64 I 2 3 1 4 54 OH OH OH 3 Jf ~CH3 CH3 CH3 "CH H3C CH3 OH OH 34 35 I 36 H3C H3C. H3C-^CH3 x CH3 ti CH3 CH3 37 38 39 40 «J •CH, \ '-?S„», y —cCH, T ™, 42 43 44 ^g|g^ CH3 H3C H3C 'CH3 CH3 CH3 CH3 OH OH OH OH 62 63 64 y--, ~~ OH T OOHH T~ O OHH i OA, ^ 3 H ¿ CH 3C CH3 69 72 «ana» . — -. 145 146 147 148 CH3 y H, C CH3 - CH3" C "H3 -UT C" ?H3J "fU~ CH3' ^i.

H3C CH3 CH3 CH3 H3C CH3 163 164 165 166 H: CH3 y CH3 CH3 y CH3 H3C ™ cHa ^| y CH t^U U r L l OH OH OH OH 171 172 173 174 ?73 CH3 ü s CH3^"3 183 184 185 186 195 196 197 198 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H3C CH3 CH3 CH3 H3C CH3 199 200 201 202 227 228 229 230 CH; cuu H3C H3C CH3 CH3 259 260 261 262 283 284 285 H i C i H3 J ¡ H3C. 287 288 289 290 Tabla 4d ¿° "¿y **-¿p H*c-¿y 12 !&Ó &ó ®& Tabla 4e CCHH33 H3C. OH H3C^ .. .OH .OH .OH OH OH OH OH 25 26 27 28 54 55 Tabla 4f ZX- CH3 -CH3 -CCHH,3 - CH3 CH3 H3C CH3 .z CH3 CH3 C CHH33 y C yHn33 y | C ?Hp33 | || kX?"CH3 k~?-CH3 kA-CHj k/k H3 J CH3 CH3 CH3 ? CH3 H3C CH3 CH3 CH3 H3C CH3 21 22 23 24 52 77 78 79 -j „,tj rz "rz 81 82 83 84 109 110 112 Tabla 4g -y- CH 3 -¡ — y H3C?; CH3 HsC^^-CH, k¿ ,-CH3 " CH3 OH O OHH OH OOH 2 H -rCH3 Hjc f/-CH> ? trc»> U[ -CH, "3° OH O OHH ^ OH, OH 10 45 46 OCH3 HaC H3C ? C: . -OCHa k "0 OCCHH33 - -OCH3 H3 CH3 CH3 49 52 CH, CH3 - ^ .,/ H3 OH O CHa ,C /\ O O;HH 71 CH3 OH -OH OH -OH CH3 CH, CH3 CH, 102 103 104 H 130 131 H3C_J-0CH3 kli-OCH3 d- -OOCCHH3 \ I OCH3 ^ °CH3 — OCH* — OCH3 — OCH3 185 186 187 188 H 190 191 192 0H 205 &" 206 ó00"' 207 0CH" 208 12 -CH3 -CHH33 O ;. C CH3 ( b O cCH3 218 219 220 ...y&- — x La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir neuraminidasas in vitro se puede determinar de acuerdo con el método que se describe a continuación.

Ensayo de inhibición de neuraminidasas: El virus de influenza A/N 1 /PR/8/34 se cultivó en la cavidad alantoica de huevos fertilizados y se purificó por centrifugación en gradiente de densidad de sacarosa (Laver, W. G. (1969) en "Fundamental Techniques in Virology" (K Habel y N . P. Salzman , eds ) págs 92-86, Academic Press, Nueva York) El virus de influenza A/N2/Tokyo/3/67 se obtuvo de sobrenadantes de cultivos tisulares de virus cultivados con células MDCK. Las neuraminidasas del virus B/Memphis/3/89 se prepararon por digestión del virus con TPCK-tripsina seguido de centrifugación y posterior purificación del fragmento catalítico de la neuraminidasa usando centrifugación en gradiente de densidad de sacarosa y diálisis como se describió anteriormente (Air, G. M. , Laver, W. G. , Luo, M . , Stray, S. J . , Legrone, G. , y Webster, R. G. (1990) Virology 177, 578-587) . En los ensayos de inhibición de neuraminidasas se empleó la actividad enzimática neuraminidasa asociada con el virus completo A/N 1 /PR/8/34 o A/N2/Tokyo/3/67 o el fragmento catalítico principal de B/Memphis/3/89. El virus completo o el fragmento catalítico se diluyó apropiadamente con regulador de pH que contenía N-etilmorfolina 20 mM , cloruro de calcio 10 mM, pH 7, 5 el día del experimento. Los ensayos de inhibición de neuraminidasas se llevaron a cabo en regulador de pH de N-etilmorfolina 20 M , cloruro de calcio 10 mM , pH 7, 5 con DMSO 5% . Las mezclas de reacción incluyeron neuraminidasas, inhibidor (compuesto de prueba) y sustrato de ácido 4-metilumbelliferilsiálico 20-30 µM en un volumen total de 200 µl y se colocaron en placas blancas de 96 cavidades con forma de U . Típicamente, se emplearon cinco a ocho concentraciones de inhibidor para cada medición de los valores Ki. La reacciones se iniciaron con la adición de enzima y se dejaron avanzar durante 30-60 minutos a temperatura ambiente. Se midió la fluorescencia de cada cavidad de las placas una vez por minuto durante el período de reacción con una lectora de placas Fluoroskan II (ICN Biomedical) equipado con filtros de excitación y emisión de 355 +/- 35 nm y 460 +/- 25 nm, respectivamente. La lectora de placas se controló con el software DeltaSoft I I (Biometallics) y una computadora Macintosh. Si el compuesto exhibía velocidades de reacción lineales durante el período de reacción, entonces las velocidades de reacción para el estudio de dosis-respuesta se ajustaban a la ecuación 1 utilizando un programa de regresión no lineal (Kaleidagraph) con el fin de determinar el valor Ki global (Segel, I. H . (1975) en Enzyme Kinetics, págs. 105-106, Wiley-lnterscience, Nueva York). (1 - V¡/V„) = [1 ]/ {[I] + Ki(1 + [S]/Km)} Ecuación 1 En la ecuación 1 , V, y V„ representan las velocidades de reacción inhibidas y no inhibidas, respectivamente, y Km = 16 - 40 µM según la cepa de neuraminidasa evaluada Para aquellos compuestos que presentaban una inhibición de unión lenta (Morrison, J . F. ( 1982) Trends Biochem. Sci. 7, 102- 105) , se llevó a cabo un segundo experimento de manera idéntica al primero, excepto que la neuraminidasa y el inhibidor se preincubaron en ausencia de sustrato durante 2 horas a temperatura ambiente antes de iniciar las reacciones con el sustrato. El análisis de los datos para las velocidades lineales resultantes se efectuó como se describió anteriormente. La Ecuación 2 se utilizó para medir los valores Ki en el rango sub-nanomolar (Morrison , J . F. Y Stone, S. R . (1985) Comments Mol. Cell Biophvs. 2, 347-368) .

V = A {raíz cuadrada{(Ki' + lt-Et)?2 + 4Ki?t}- (Ki' + lt- Et)] Ecuación . 2 En la Ecuación 2, V = velocidad; A = akca,[S]/2(Km + [S]) ; a es un factor para convertir las unidades de fluorescencia en concentraciones molares; Ki' = Ki(1 + [S]/Km); It = concentración total de inhibidor y Et = concentración activa total de la neuraminidasa. Los compuestos de la invención' inhiben la neuraminidasa de la influenza A y la neuraminidasa de la influenza B con valores Ki entre 0, 1 nanomolar y 500 micromolar aproximadamente. Los compuestos preferidos de la invención inhiben la neuraminidasa de la influenza A y la neuraminidasa de la influenza B con valores Ki entre 0, 1 nanomolar y 3,5 micromolar aproximadamente. La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la formación de placas en el cultivo de células puede ser determinada por el método que se describe a continuación .

Ensayo de inhibición de formación de placas en cultivo de células Cultivos de células: Se cultivaron células MDCK obtenidas de American Type Culture Collection en el medio Eagle Modificado de Dulbecco (DM EM) con gran contenido de g lucosa (GibcoBR L) suplementado con suero de bovino fetal al 10% (J RH Biosciences), regulador de pH HEPES 40 M (GibcoBRL) y antibióticos (GibcoBRL). Se efectuó un cultivo de rutina de las células en matraces o botellas rotatorias a 37 °C y C?2 5% . En el punto de confluencia las células se redujeron hasta una densidad de 500.000 células en un ml usando un tratamiento con tripsina/EDTA (GibcoBRL) de la monocapa seguido de centrifugación, resuspensión y dilución de las células en el medio de cultivo. Las células se plaquearon con una relación de volumen a área de superficie de 1 ml por 1 cm2 de superficie de crecimiento.

Protocolo del ensayo de placas: En el punto de confluencia de células MDCK se eliminó el medio de cultivo de placas de 6 cavidades y las células fueron recubiertas con 1 ,5 ml de medio de ensayo (DMEM con suero de bovino fetal al 1 %, regulador de pH H EPES 40 mM y antibióticos) que conten ía una premezcla de virus (influenza A/Tokyo/3/67 [H2N2]) (40 - 100 unidades formadoras de placas) y el compuesto de prueba a una concentración 2x. Las placas se colocaron sobre una placa vibratoria y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Durante el período de adsorción del virus se preparó el medio de recubrimiento de agar. En un horno de microondas se disolvió agarosa 2X (concentración final de agarosa 0,6%) en medio de recubrimiento (DMEM con regulador de pH H EPES 40 mM) y después se colocó en un baño de agua a 48°C para equilibrar la temperatura. Una vez completado el período de adsorción del virus se agregaron 1 -5 ml de agar sobre el medio y se mezclaron con el medio que contenía 1 ,5 ml de virus y compuesto de prueba por cavidad. Los cultivos se incubaron a 35 °C por el período necesario para el desarrollo de placas, habitualmente varios días. Las placas se fijaron con formalina 3,7% en PBS durante 20 minutos seguido de eliminación del recubrimiento de agar y coloración con violeta cristal 0, 1 % en agua destilada durante 15 minutos. Después se efectuó un recuento de las placas y se determinó la concentración ECS0 a partir de concentraciones múltiples del compuesto de prueba utilizando análisis de regresión.

Soluciones madre de virus: Se prepararon soluciones madre en botellas rotatorias con MDCK confluentes incubadas a 37 °C en DMEM suplementado con FCS 1 %, regulador de pH HEPES 40 mM y antibióticos. Las botellas fueron inoculadas con una multiplicidad de infección de aproximadamente 0, 1 unidades formadoras de placas para cada célula. Se cosecharon las botellas rotatorias después que se observó la finalización del efecto citopático del virus. Se prepararon soluciones madre a partir del sobrenadante resultante de una centrifugación a baja velocidad del medio y lisado celular. Las soluciones madre fueron tituladas y después se guardaron a -80 °C .

Los compuestos de la invención proporcionaron una inhibición de formación de placas para el virus de influenza A/N2/Tokyo en células M DCK con valores EC50 entre 100 micromolar y 1 nanomolar aproximadamente. Los compuestos preferidos de la invención proporcionaron una inhibición de formación de placas para el virus de influenza A/N2/Tokyo en células MDCK con valores EC50 entre 1 micromolar y 1 nanomolar aproximadamente. Los compuestos de la invención pueden ser evaluados por su actividad antiviral in vivo utilizando el método que se describe a continuación.

Método de eficacia antiviral In Vivo Se anestesiaron ratones hembra BALB/c (sevoflurano) y después fueron inoculados intranasalmente (IN) con 0, 1 ml de influenza A VR-95 (Puerto Rico PR8-34) a 10-2 (diluido a partir de la solución madre congelada). Esta concentración viral produjo la enfermedad de forma consistente en los ratones dentro de los 5 días posteriores a la inoculación. Los animales fueron tratados 4 horas antes de la infección y 4 horas después de la infección, y periódicamente después, con una de las siguientes terapias: ningún tratam iento; compuesto de prueba (100; 25; 6,25; 1 , 39 mg/kg/día BI D, PO) ; o con veh ículo (agua estéril BID, PO). Se inoculó un grupo de diez animales (denominados de control) con salina 0, 9% . Se determinó el porcentaje de supervivencia. El día cinco se cosecharon los pulmones, se pesaron y se les asignó calificaciones de 0, 1 , 2 , 3 ó 4 sobre la base del porcentaje de consolidación (0; 10-20; 25-50; 50-75; 75-100%, respectivamente). Además, cada par de pulmones fue sometido a análisis por imágenes con el fin de determinar los porcentajes objetivos de consolidación pulmonar. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de las sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero sin limitaciones, las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, ciclopentanpropionato, dodeciisulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato (isetionato), lactato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato y undecanoato. Además, se pueden cuaternizar grupos básicos que contienen nitrógeno con agentes tales como haluros de alquilo inferior, como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquilsulfatos como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga , tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo , laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De esa manera se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Otras sales ¡ncluyen sales con metales alcalinos o metales alcalino tórreos, tales como sales con sodio, potasio, litio, calcio o magnesio o con amonio o N(R**)4+ (donde R** es alquilo inferior). Además, también se contemplan las sales de los compuestos de esta invención con uno de los aminoácidos naturales. Las sales preferidas de los compuestos de la invención incluyen clorhidrato, metansulfonato, sulfonato, fosfonato e isetionato. Los compuestos de fórmula I, II y lll de esta invención pueden contener un substituyente que es un grupo ácido (por ejemplo, -C?2H, -S?3H , -S02H , -P03H2, -P02H). Los compuestos de fórmula I , II y lll de esta invención que contienen un substituyente que es un éster de dicho grupo ácido también se incluyen en esta invención. Dichos esteres pueden servir como profármacos. Las profármacos de esta invención son metabolizadas in vivo para proveer el substituyente ácido recién mencionado del compuesto relacionado de Fórmula I , II y lll Las profármacos también pueden servir para incrementar la solubilidad de estas sustancias y/o la absorción desde el tracto gastrointestinal . Estas profármacos también pueden servir para incrementar la solubilidad para la administración intravenosa de los compuestos. Las profármacos también pueden servir para incrementar la hidrofobicidad de los compuestos. Las profármacos también pueden servir para incrementar la biodisponibilidad oral de los compuestos incrementando la absorción y/o disminuyendo el primer paso del metabolismo . Las profármacos tam bién pueden servir para incrementar la penetración en los tejidos de los compuestos, lo cual conduce a un incremento en la actividad en los tejidos infectados y/o a una reducción en la velocidad de depuración . Dichos esteres que están contemplados por esta invención incluyen: alquilésteres, en especial esteres de alquilo inferior, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y semejantes; alcoxialquilésteres, en especial, esteres de alcoxi inferior alquilo inferior, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de metoximetilo, 1 -etoxietilo, 2-metoxietilo, isopropoximetílo, t-butoximetílo y semejantes; alcoxialcoxialquilésteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con alcoxialcoxi, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de 2-metoxietoximetilo y semejantes; ariloxialquilésteres, en especial , esteres de alquilo inferior sustituidos con ariloxi, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de fenoximetilo y semejantes, donde el grupo arilo puede estar sustituido o no sustituido, como se definió anteriormente en este documento; haloalcoxialquilésteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con haloalcoxi, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de 2,2,2-tricloroetoximetilo y semejantes; alcoxicarbonilalquilésteres, en especial , esteres de alquilo inferior sustituidos con alcoxicarbonilo inferior, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de metoxicarbonilmetilo y semejantes; cianoalquilésteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con ciano, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de cianometilo, 2-cianoetilo y semejantes; tioalcoximetilésteres, en especial , esteres de metilo sustituidos con tioalcoxi inferior, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de metiltiometilo, etiltiometilo y semejantes; alquilsulfonilalquilésteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con alquilsulfonilo inferior, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de 2-metansulfoniletilo y semejantes; arilsulfonilalquilésteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con arilsulfonilo, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de 2-bencensulfoniletilo y 2-toluenosulfoniletilo y semejantes; aciloxialquilesteres en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con alquilaciloxi inferior, incluyendo pero sin limitaciones, esteres de formiloximetilo, acetoximetilo pivaloiloximetilo, acetoxietilo, pivaloiloxietilo y semejantes cicloalquilcarboniloxialquilesteres incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de ciclopentancarboniloximetilo ciclohexa nca rbon iloxi metilo, ciclopen tanca rbon iloxietilo, ciclohexancarboniloxietilo y semejantes, aplcarboniloxialquilesteres incluyendo, pero sin lim itaciones , esteres de benzoiloximetilo y semejantes, (alcox?carbon?lox?)alqu?lesteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con (alcoxicarboniloxi inferior) incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloximetilo, 1 -(metox?carbon?lox?)et?lo, 2-(etox?carbon?lox?)et?lo y semejantes, (c?cloalqu?lox?carbon?lox?)alqu?lésteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con (cicloalquiloxicarboniloxi), incluyendo pero sin limitaciones, esteres de ciclohexiloxicarboniloximetilo, ciclopentiloxicarboniloxietilo, ciclohexiloxicarbomloxipropilo y semejantes, oxodioxolemlmetilesteres incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de (5-fen?l-2-oxo- 1 ,3-d?oxolen-4-?l)met?lo, [5-(4-met?lfen?l)-2-oxo-1 ,3-d?oxolen-4-?l]met?lo, [5-(4-metox?fen?l)-2-oxo-1 , 3-d?oxolen-4-iljmetilo, [5-(4-fluorofen?l)-2-oxo-1 ,3-d?oxolen-4-?l]met?lo, [5-(4-clorof en?l)-2-oxo- 1 ,3-d?oxolen-4-?l]met?lo, (2-oxo- 1 ,3-d?oxolen-4- il) metilo, (5-metil-2-oxo- 1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-etil-2-oxo- 1 ,3-dioxolen-4-il)metilo, (5-propil-2-oxo- 1 , 3-dioxolen-4-il)metilo, (5-i sop rop i 1-2-0X0- 1 , 3-dioxolen-4-il) metilo, (5-butil-2-oxo- 1 , 3-dioxolen-4-il)metilo y semejantes; ftalidilésteres, donde el anillo fenilo del grupo ftalidilo está sustituido o no como se definió anteriormente en este documento, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de ftalidilo, d ¡meti If talidilo, dimetoxiftalidilo y semejantes; arilésteres, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de fenilo, naftilo , indanilo y semejantes, arilalquilésteres, en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con arilo, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, naftilmetilo y semejantes, donde la parte arilo del grupo arilalquilo está sustituido o no como se definió anteriormente en este documento; dialquilaminoalquilésteres, en especial esteres de alquilo inferior sustituidos con dialquilamino, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de 2-(N , N-dimetilamin)etilo, 2-(N , N-dietilamin)etilo y semejantes; esteres de alquilo(heterocíclico), en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con heterociclos, donde el heterociclo es un heterociclo que contiene nitrógeno, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de metilo(heterocícMco) y semejantes, donde la parte heterocíclica del grupo alquilo(heterocíclico) está sustituida o no como se definió anteriormente en este documento; y carboxialquilésteres , en especial, esteres de alquilo inferior sustituidos con carboxi , incluyendo, pero sin li mitaciones carboximetilésteres y semejantes; y semejantes. Los esteres como profármacos preferidas de los compuestos de Fórmula I , II y lll que contienen ácido son esteres de alquilo inferior, incluyendo, pero sin limitaciones, esteres de etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo y bencilésteres, donde el anillo fenilo está sustituido o no como se definió anteriormente en este documento. Los métodos para la preparación de esteres de profármacos de los compuestos de. Fórmula I, II y lll son bien conocidos en el arte e ¡ncluyen : hacer reaccionar el ácido con el haluro correspondiente (por ejemplo, cloruro o cloruro de acilo) y una base (por ejemplo, trietilamina , DBU , N . N-dimetilaminopiridina y semejantes) en un solvente inerte (por ejemplo, DMF, acetonitrilo, N-metilpirrolidona y semejantes) ; hacer reaccionar un derivado activado del ácido (por ejemplo, cloruro ácido, cloruro de sulfonilo, monoclorofosfonato y semejantes) con el correspondiente alcohol o sal de alcóxido; y semejantes.

Otros ejemplos de profármacos de la presente invención incluyen esteres de compuestos de Fórmula I , II y lll sustituidos con hidroxilo que han sido acilados con un residuo de aminoácido bloqueado o no bloqueado, una función fosfato, un residuo hemisuccinato, un residuo acilo de fórmula R100C(O)- o R 00C(S)-, donde R 0° es hidrógeno , alquilo inferior, haloalquilo , alcoxi, tioalcoxi, alcoxialquilo, tioalcoxialquil o haloalcoxi, o un residuo acilo de fórmula Ra-C(Rb)(R<f)-C(0)- o Ra-C(Rb)(Rd)-C(S)-, donde Rb y Rd se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno o alquilo inferior y Ra es -N(Re)(Rf) , -ORe o -SRe, donde R" y R' se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo inferior y haloalquilo, o un residuo aminacilo que posee la fórmula R10 N H(CH2)2N HCH2C(O)- o R 01 N H (CH2)2OCH2C(O)-, donde R101 es hidrógeno, alquilo inferior, (aril)alq uilo, (cicloalquil)alquilo, acilo, benzoílo o un grupo a-aminacilo. Los esteres de aminoácidos que son de particular interés son los esteres de glicina y lisina; sin embargo, también se pueden utilizar otros residuos de aminoácidos, incluyendo cualquiera de los aminoácidos naturales e incluyendo también aquellos en donde el grupo aminacilo es -C(?)CH2NR102R103, donde R102 y R103 se seleccionan , independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo inferior o el grupo -N R102R103, donde R102 y R103, tomados juntos, forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Otras profármacos incluyen un compuesto de Fórmula I, II y lll sustituido con hidroxilo, donde el grupo hidroxilo es funcionalizado con un substituyente de fórmula -CH(R104)OC(?)R105 o -CH(R10 )OC(S)R10S, donde R105 es alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalcoxi o haloalcoxi y R104 es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxicarbonilo, amincarbonilo, alquilamincarbonilo o dialquilamincarbonilo. Dichas profármacos se pueden preparar de acuerdo con el procedimiento de Schreiber (Tetrahedron Lett 1983, 24, 2363) por ozonólisis del correspondiente éter de metalilo en metanol , seguido de tratamiento con anhídrido acético La preparación de los esteres de los compuestos de Fórmula I, II y lll sustituidos con hidroxilo se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I , II y lll sustituido con hidroxilo, con un aminacilo, fosforilo, hemisuccinilo o derivado acilo activado. Las profármacos de los compuestos de la invención sustituidos con h idroxilo también se pueden preparar por alquilación de los compuestos de Fórmula I , II y lll sustituidos con hidroxilo, con (halo)alquilésteres, por transacetalización con bi(alcanoíl)acetales o por condensación del grupo hidroxilo con un aldehido activado seguido de acilación del intermediario hemiacetal. En la preparación de las profármacos a menudo es necesario proteger otros grupos funcionales reactivos con el fin de impedir reacciones secundarias no deseadas. Después de proteger los grupos reactivos, el grupo deseado puede ser funcionalizado. El producto funcionalizado resultante se desprotege después para eliminar los grupos protectores que se agregaron para impedir las reacciones secundarias no deseadas. Esto proveerá la profármaco deseada. Las condiciones de reacción adecuadas para la preparación de grupos protectores son bien conocidas en el arte. Dichas condiciones de reacción se pueden consultar en T. H. Greene y P.G. M . Wuts, Protective Groups in Orqanic Svnthesis. 2" edición , John Wiley & Sons, N ueva York (1991 ). Esta invención también abarca compuestos de fórmula I , II y ll l que son esteres o profármacos y que también son sales. Por ejemplo, un compuesto de la invención puede ser un éster de un ácido carboxílico y también una sal de adición acida de un substituyente que contiene amina o nitrógeno en el mismo compuesto. Los compuestos de la presente invención son de utilidad en la inhibición de neuraminidasas de microorganismos causantes de enfermedades que contienen una neuraminidasa. Los compuestos de la invención son de utilidad (en seres humanos, otros mamíferos y aves) para el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas por microorganismos que contienen una neuraminidasa. Los compuestos de la presente invención son de utilidad en la inhibición de la neuraminidasa del virus de influenza A y la neuraminídasa del virus de influenza B, in vitro o in vivo (en especial en mamíferos y, en particular, en seres humanos). Los compuestos de la presente invención también son de utilidad para la inhibición de los virus de influenza, ortomixovirus y paramixovirus in vivo, en especial la inhibición de los virus de la influenza A y los virus de la influenza B en seres humanos y otros mamíferos. Los compuestos de la presente invención también son de utilidad en el tratamiento de infecciones causadas por virus de influenza, ortomixovirus y paramixovirus, in vivo, en especial las enfermedades de humanos causadas por los virus de la influenza A y de la influenza B. Los compuestos de la presente invención también son de utilidad para la profilaxis de infecciones causadas por virus de influenza, ortomixovirus y paramixovirus, in vivo, en seres humanos y otros mamíferos, en especial la profilaxis de infecciones virales de influenza A y de influenza B , y, en particular, la profilaxis de infecciones viral de influenza A y de influenza B en sujetos humanos que presentan un gran riesgo de desarrollar otras enfermedades respiratorias, que son concurrentes o que aparecen como consecuencia de infecciones por un virus de influenza, o que padecen una enfermedad respiratoria crónica, tal como asma , enfisema o fibrosis qu ística. La dosis diaria total administrada a un ser humano u otro huésped mamífero, en dosis únicas o divididas, puede comprender cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 300 mg/kg de peso corporal por día y más comúnmente de 0, 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener submúltiplos de dichas cantidades hasta constituir la dosis diaria.

La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para producir una forma de dosificación única varía dependiendo del huésped tratado y del modo de administración en particular. Se comprenderá, no obstante, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que está bajo terapia. La administración de un compuesto de esta invención comenzará antes o en el momento de la infección o después de la aparición de los síntomas establecidos y/o la confirmación de la infección. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, sublingual, intranasal, por administración intrapulmonar, por inhalación o insuflación como una solución , suspensión o polvo seco (por ejemplo, en un spray) o por vía rectal , en formulaciones de dosificación unitaria que contiene los vehículos, adyuvantes y transportadores convencionales no tóxicos, aceptables para uso farmacéutico, según necesidad. El término parenteral, tal como se utiliza en este documento, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales o técnicas de infusión .

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con el arte conocido, agentes humectantes o dispersantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-propandiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se pueden mencionar los siguientes: agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, convencionalmente se utilizan aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión Con este propósito se puede em plear cualquier aceite fijo inerte, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos Además, los ácidos grasos , tal como el ácido oleico, son útiles en la preparación de inyectables. Los supositorios para una administración por vía rectal del fármaco se pueden preparar mezclando et fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que sea sólido a temperaturas comunes pero líquido a temperatura rectal y por consiguiente se disolverá en el recto y liberará el fármaco Las formas de dosificación sólidas para una administración por vía oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos En dichas formas de dosificación sólidas , el compuesto activo se puede mezclar con por lo menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es de práctica normal, sustancias adicionales distintos de los diluyentes inertes, por ejemplo , agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores. Las tabletas y pildoras se pueden preparar además con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para una administración por vía oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables para uso farmacéutico que contengan los diluyentes inertes utilizados comúnmente en el arte, tal como agua Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes , tales como agentes humectantes , emulsionantes y agentes de suspensión, y agentes edulcorante, sabopzantes y perfumantes Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de liposomas. Como es sabido en el arte, los liposomas son generalmente derivados de fosfolípidos u otras sustancias de lípidos. Los liposomas están formados por cristales mono- o multilamelares líquidos hidratados que son dispersados en un med io acuoso Se puede utilizar cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en la forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservantes, excipientes y semejantes. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticos. Los métodos para formar liposomas son conocidos en el arte. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed. , Methods in Cell Bioloqy, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág. 33 y sig. En tanto los compuestos de la invención pueden ser administrados como el único agente farmacéutico activo, también se pueden utilizar en combinación con uno o más agentes antiinfecciosos y/u otros agentes utilizados para tratar otras afecciones respiratorias agudas o crónicas. Otros agentes que se pueden administrar en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen : una vacuna contra influenza; otros inhibidores de influenza tales como, por ejemplo, amantadina, pmantadina, ribavirina y semejantes; otros inhibidores de neuraminidasas de influenza, tales como, por ejemplo, zanamivir o GS 4104 y semejantes; los agentes utilizados para tratar infecciones bacterianas respiratorias y bronquitis, tales como, por ejemplo, eritromicina , claritromicina, azitromicina y semejantes; y los agentes empleados para tratar asma, tales como, por ejemplo, zileutón, albuterol (salbutamol) , salmeterol , formoterol , bromuro de ipratropio, esteroides inhalados y semejantes, o agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de asma tales como, por ejemplo, dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, budesonida, acetonida triamcinolona, flunisolida, cromolina, zafirlukast, montelukast, utilizados en combinación con un compuesto de la presente invención. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden ser formulados como composiciones separadas que son administradas en el mismo momento o en tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición . La descripción anterior solamente es ilustrativa de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos descritos. Se pretende incluir las variaciones y los cambios que son obvios para los especialistas en el arte en el alcance y la naturaleza de la invención que se definen en las reivindicacións adjuntas.

Claims (56)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la Fórmula o una sal, un éster o un profármaco aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde R1 se selecciona del grupo formado por (a) -C?2H, (b) -CH2C?2H, (c) -S03H , (d) -CH2S?,H, (e) -S?2H , (f) -CH2S02H , (g) -P?3H2, (h) -CH2P03H2, (i) -P?2H , 0) -CH2P?2H , (k) tetrazolilo, (I) -CH2-tetrazolilo, (m) -C(=0)-NH-S(?)2-R11 , (n) -CH2C(=0)-N H-S(0)2-R11 , (o) -S02N(T-R11) R12 y (p) -CH2S02N (T- donde T se selecciona del grupo formado por (i) un enlace, (ii) -C(=?)-, (iii) -C(=?)?-, (iv) -C(=?)S-, (v) -C(?)NR36, (vi) -C(=S)?-, (vii) -C(=S)S- y (viii) -C(=S)N R36-, R11 se selecciona del grupo formado por (i) C?-C12-alquilo, (ii) C2-C?2-alquenilo, (iii) cicloalquilo, (iv) (cicloalquil)alquilo, (v) (cicloalquil)alquenilo, (vi) cicloalquenilo, (vii) (cicloalquenil)alquilo, (viii) (cicloalquenil)alquenilo, (ix) arilo, (x) (aril)alquilo, (xi) (aril)alquenilo, (xii) heterocíclico, (xiii) alquilo(heterocíclico) y (xiii) (xiv) alquenilo(heterocíclico) ; y R12 y R36 se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (iii) C2-C?2-alquenilo, (iv) cicloalquilo, (v) (cicloalquil)alqu?lo, (vi) (cicloalquil)alquenilo, (vii) cicloalquenilo, (viii) (cicloalquenil)alquilo, (ix) (cicloalquenil)alquenilo, (x) arilo, (xi) (aril)alquilo, (xii) (aril)alquenilo, (xiii) heterocíclico, (xiv) alquilo(heterocíclico) y (xv) alquenilo(he tero cíclico); X se selecciona del grupo formado por (a) -C(=?)-N (R")-, (b) -N(R")-C(=0)-, (c) -C(=S)-N(R>, (d) -N (R')-C(=S)-, (e) -N(R')-S02-, y M -S?2-N(R")-, donde R' es hidrógeno, Ct-Cs-alquilo inferior o ciclopropilo; R2 se selecciona del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) C?-C6-alquilo, (C) C2-C6-alquenilo, (d) C3-C6-cicloalquilo, (e) C5-C6-cicloalquenilo, (f) halo-C?-C6-alquilo y (g) halo-C2-C6-alquenilo; o R2-X es donde Y1 es -CH2-, -S- o -N H- e Y2 es -C(=0)- o - C(Raa)(Rbb), donde Raa y Rbb se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-am?noetilo, tiolmetilo, 1 -tioletilo, 2-tiolet?lo , metoximetilo, N-met¡laminomet?lo y metiltiometilo; R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) cicloalquilo, (c) cicloalquenilo, (d) heterocíclico, (e) arilo y (f) -Z-R14 donde Z es (i) -C(R37a)(R37b)-, (ii) -C(R47) = C(R46)-, (iii) -CsC-, (iv) -C(=0)-(v) -C(=S)-, (vi) -C(= N R 15)-, (vii) -C(R37a)(OR37c)-, (viii) -C(R37a)(SR37c)-, (ix) -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, (x) -C(R37a)(R37b)-0-, (xi) -C(R37a)(R37b)-N(R37c)-, (xii) -C(R37a)(R37b)-N(0)(R37c) , (xiii) -C(R37a)(R37b)-N(?H)-, (xiv) -C(R37a)(R37b)-S-, (xv) -C(R37a)(R37b)-S(?)-, (xvi) -C(R37a)(R37b)-S(?)2-, (xvii) -C(R37a)(R37b)-C(=?)-, (xviii) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-, (xix) -C(R37a)(R37b)-C(=N R'5)-, (xx) C(R37a)(0R37c)-C(=0)-, (xxi) -C(R37")(SR37b)-C(=?)-, (xxii) C(R37a)(OR37c)-C(=S)-, (xxiii) -C(R37a)(SR37c)-C(=S)-, (xxiv) -C( = 0)-C(R37a)(?R37c)-, (xxv) -C(=0)-C(R37a)(SR37c)-, (xxvi) -C(=S)-C(R37a)(?R37c)-, (xxvii) -C(=S)-C(R37a)(SR37c)-, (xxviii) C(R37a)(?R37c)-C(R37a)(?R37c)-, (xxix) -C(R 7a)(SR37c)-C(R3 a)(0R370)-, (xxx) -C(R37a)(?R37o)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxi) -C(R37a)(SR37c)-C(R37a)(SR37c)-, (xxxii) -C(=?)-C(=?)-, (xxxiii) -C(=S)-C(=S)-, (xxxiv) -C(=0)-0-, (xxxv) -C(=?)-S-, (xxxvi) -C(=S)-0-, (xxxvii) -C(=S)-S-, (xxxviii) -C(=?)-N(R37a)- (xxxix) -C(=S)-N(R 7a)-, (xl) -C(R37a)(R37b)-C(=?)-N(R37a)-, (xli) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (xlii) C(R37a)(R37b)-C(=0)-0-, (xliii) -C(R37a)(R37b)-C(=0)-S-, (xliv) C(R37a)(R37 )-C(=S)-0-, (xlv) -C(R37a)(R37b)-C(=S)-S-, (xlvi) C(R37a)(R37b)-N (R37b)-C(=0)-, (xlvii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)- , (xlviii) -C(R37a)(R37b)-0-C(=?)-, (xlix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=?)-, (I) -C(R37a)(R37b)-0-C( = S)- (M) C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-, (Ni) C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=0)-N(R37a)-, (liii) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-N(R37a)-, (liv) -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=?)-?-, (Iv) C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=0)-S-, (Ivi) -C(R37a)(R37 )-N(R37b)-C(=S)-0-, (Ivii) -C(R37a)(R37b)-N (R37b)-C(=S)-S-, (Iviii) -C(R37a)(R37b)-0-C(=?)-N(R37a)-, (lix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=0)-N (R37a)-, (Ix) -C(R37a) (R37b)-0-C(=S)-N(R37a)-, (Ixi) -C(R37a)(R37b)-S-C( = S)-N (R37a)-, (Ixii) C(R37a)(R37b)-0-C(=0)-0-, (Ixiii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=?)-0-, (Ixiv) -C(R37a)(R37 )-?-C(=?)-S-, (Ixv) -C(R37a)(R37b)-S-C(=?)-S-, (Ixvi) -C(R37a)(R37b)-0-C(=S)-0-, (Ixvii) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-?-, (Ixviii) -C(R37a)(R37b)-?-C(=S)-S-, (Ixix) -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-S- o (Ixx) -C(R37a)(R37b)-C(R37a)(OR37c)-; R '4 es (i) hidrógeno, (ii) C?-C,2-alquilo, (iii) haloalquilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alquilo tiol-sustituido, (vi) alquilo R37c-0-sustituido, (vii) alquilo R37c-S-sustituido, (viii) aminoalquilo, (ix) alquilo (R37c)NH-sustituido, (x) alquilo (R37a)(R37c)N-sustituido, (xi) alquilo R37aO-(?=)C-sustituido, (xii) alquilo R37a-S-(?=)C-sustituido, (xiii) alquilo R37a?-(S=)C-sustituido, (xiv) alquilo R37a-S-(S = )C-sustituido, (xv) alquilo (R37a?)2-P(=?)-sustituido, (xvi) cianoalquilo, (xvi) C2-C?2-alquenilo, (xviii) haloalquenilo, (xix) C2-C?2-alquinilo, (xx) cicloalquilo, (xxi) (cicloalquil)alquilo, (xxii) (cicloalquil)alquenilo, (xxiii) (cicloalquil)alquinilo, (xxiv) cicloalquenilo, (xxv) (cicloalquenil)alquilo, (xxvi) (cicloalquenil)alquenilo, (xxvii) (cicloalquenil)alquinilo, (xxviii) arilo, (xxix) (aril)alquilo, (xxx) (aril)alquenilo, (xxxi) (aril)alquinilo, (xxxii) heterocíclico, (xxxiii) alquilo(heterocíclico), (xxxiv) alquenilo(heterocíclico) o (xxxv) (heterocí clico)alqui ni lo, con la condición de que R14 es distinto de hidrógeno cuando Z es -C(R37")(R37b)-N(R37b)-C(=0)-?-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C(=S)-?-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = 0)-0-, -C(R37a)(R37b)-N(R37b)-C( = S)-S-, -C(R37a)(R37b)-0-C(=0)-0-, -C(R37a)(R37b)-0-C(=S)-?-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=0)-0-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=S)-0-, -C(R37a)(R37b)-0-C(=0)-S-, -C(R37a)(R37b)-0-C(=S)-S-, -C(R37a)(R37b)-S-C(=0)-S o -C(R37a)R37 )-S-C(=S)-S-; R37 , R37b y R37c, se seleccionan en cada aparición, independientemente entre sí, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) C,-C?2-alquilo, (iii) haloalquilo, (iv) hidroxialquilo, (v) alcoxialquilo, (vi) C2-C?2-alquenilo, (vii) haloalquenilo, (viii) C2-C12-alquinilo, (ix) cicloalquilo, (x) (cicloalquil)alquilo, (xi) (cicloalquil)alquenilo, (xii) (cicloalquil)alquínilo, (xiii) cicloalquenilo, (xiv) (cicloalquenil)alquilo, (xv) (cicloalquenil)alquenilo, (xvi) (cicloalquenil)alquinilo, (xvii) arilo, (xviii) (aril)alquilo, (xix) (aril)alquenilo, (xx) (aril)alquinilo, (xxi) heterocíclico, (xxii) alquilo(heterocíclico), (xxiii) alquenilo(heterocíclico) y (xxiv) alquinilo(heterociclico), R37c se selecciona en cada aparición , independientemente, del grupo formado por (i) hid rógeno, (ii) C?-C?2-alquilo, (iii) haloalquilo, (iv) C2-C?2-alquenilo, (v) haloalquenilo, (vi) C2-C12-alquinilo, (vii) cicloalquilo, (viii) (cicloalquil)alquilo, (ix) (cicloalquil)alquenilo, (x) (cicloalquil)alquinilo, (xi) cicloalquenilo, (xii) (cicloalquenil)alquilo , (xiii) (cicloalquenil)alquenilo, (xiv) (cicloalquenil)alquinilo, (xv) arilo, (xvi) (aril)alquilo, (xvii) (aril)alquenilo, (xviii) (aril)alquinilo, (xix) heterocíclico, (xx) alquilo(heterocíclico) , (xxi) alquenilo(heterocíclico) , (xxi i) alqui nilo(heterocíclico) , (xxiii) -C(=0)-R14, (xxiv) -C(=S)-R, (xxv) -S(0)2-R'4 y (xxvi) hidroxialquilo ; o cuando Z es -C(R37a)(R37b)-N(R3 c)-, entonces cuando N(R37c) y R14 se toman juntos constituyen un grupo azida; o cuando Z es -C(R37a)(R37 )-N(?)(R37c)-, entonces cuando N(?)(R37c) y R14 se toman juntos constituyen un anillo heterocíclico de 3-7 miembros N-oxidado que posee por lo menos un átomo de nitrógeno en el anillo N-oxidado, o cuando Z es -C(R37a)(0R37c)-, -C(R37a)(SR37c)- o -C(R37a)(N(R37b)(R37c))-, entonces R37a, R14 y los átomos de carbono a los cuales están unidos cuando se toman juntos forman un anillo ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo o ciclohexenilo; R15 se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) hidroxi, (iii) amino, (iv) C?-C?2-alqu¡lo, (v) haloalquilo, (vi) C2-C?2-alquenilo, (vii) haloalquenilo, (viii) cicloalquilo, (ix) (cicloalquil)alquilo, (x) (cicloalquil)alquenilo, (xi) cicloalquenilo, (xii) (cicloalquenil)alquilo, (xiii) (cicloalquenil)alquenilo, (xiv) arilo, (xv) (aril)alquilo, (xvi) (aril)alquenilo, (xvii) heterocíclico, (xviii) alquilo(heterocíclico) y (xix) alquenilo(heterocíclico), o R3 y R4 tomados juntos, con el átomo al cual están unidos , forman un anillo carbocíclico o heterocíclico que posee de 3 a 8 átomos en el anillo, R5 se selecciona del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) -CH(R3a)2, (c) -O-R40, (d) C2-C„-alqu¡nilo, (e) ciclopropilo, ciclobutilo, (g) -C(=Q')-R17 y (h) -N(R, )2 donde Q ' es O, S o N(R18) ; R 17 y R 8 se seleccionan independientemente, en cada aparición, del grupo formado por hidrógeno, metilo y etilo; R 9, R38 y R40 se seleccic aparición, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) (iii) haloalquilo, (iv) C2-C?2-alquenilo, (v) haloalquenilo, (vi) cicloalquilo, (vii) (cicloalquil)alquilo, (viii) (cicloalquil)alquenilo, (ix) cicloalquenilo, (x) (cicloalquenil)alquilo, (xi) (cicloalquenil)alquenilo, (xii) arilo, (xiii) (aril)alquilo, (xiv) (aril)alquenilo, (xv) heterocíclíco, (xvi) alquilo(heterocíclico) y (xvii) alquenilo(heterocíclico); Y se selecciona del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) C?-C<¡-alquilo, (c) C?-C3-haloalquilo, (d) C2- Cs-alquenilo, (e) C2-C5-haloalquenilo, (f) C2-C5-alquinilo, (g) C3-C5-cicloalquilo, (h) C3-C5-cicloalquil-C?-a-C3-alquílo, (i) C5- cicloalquenilo, (j) C5-cicloalquenil-C?-a-C3-alquilo, (k) C5-cicloalquenil-C2-a-C3-alquenilo, (I) -(CHR3 )„OR2°, (m) -CH(OR20)-CH2(OR20), (n) -(CHR39)nSR21, (o) -(CHR39)„CN, (p) -(CHR39)N3, (q) fenilo, (r) fenilo halo-sustituido, (s) -(CHR39)„C(=Q2)R22, (t) -(CHR39)nN( = Q3), (u) -N(?) = CHCH3, (v) -(CHR3 )„NR 3R24, (w) halo y (x) un anillo heterocíclico que posee de 3 a 6 átomos en el anillo; donde el valor de n es 0, 1 ó 2; Q2 es O, S, NR o CHR; y Q3 es NR41 o CHR42; en cada aparición R20 es independientemente (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) C?-C3-haloalquilo, (vii) vinilo, (viii) propenilo, (ix) isopropenilo, (x) alilo, (xi) C2-C3-haloalquenilo, (xii) amino, (xiii) -NHCH3, (xiv) -N(CH3)2, (xv) -NHCH2CH3, (xvi) -N(CH3)(CH2CH3), (xvii) -N(CH2CH3)2 o (xviii) -N(=CH2); R21 es (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) C?-C3-haloalquilo, (vii) vinilo, (viii) propenilo, (ix) isopropenilo, (x) alilo o (xi) C2-C3-haloalquenilo; R22 es (i) hidrógeno, (ii) metilo, (iii) etilo, (iv) n-propilo, (v) isopropilo, (vi) hidroxi, (vii) tiol, (viii) metoxi, (ix) etoxi, (x) n-propoxi, (xi) isopropoxi, (xii) ciclopropiloxi, (xiii) metiltio, (xiv) etiltio, (xv) n-propiltío, (xvi) isopropiltio, (xvii) ciclopropiltio, (xviii) vinilo, (xix) propenilo, (xx) isopropenilo, (xxi) alilo, (xxii) -N(R28a)(R28b), (xxiii) -CH2R29, (xxiv) aminometilo, (xxv) hidroximetilo, (xxvi) tiolmetilo, (xxvii) -NHNH2, (xxviii) -N(CH3)NH2 o (xxix) -NHNH(CH3); R23 y R39 son, independientemente entre sí, hidrógeno o metilo, R41 y R42 son , independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo, R24 se selecciona del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) Ci-C-alquilo, (iíi) C2-C4-alquenilo, (iv) C2-C4-alquinilo, (v) ciclopropilo, (vi) -C(=Q4)-R30, (v) -OR31 y (vi) -N(R32)2, donde Q4 es O, S o N (R33); R25 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN o -N02; El grupo R26 es hidrógeno, metilo o etilo; R28a es hidrógeno, hidroxi , metilo , etilo, amino , -N HCH3, - N(CH3)2, metoxi , etoxi o -CN ; R28b es hidrógeno, metilo o etilo, o bien , R28a, R28b y el nil juntos representan azetidinilo; el grupo R29 es hidrógeno, hidroxi, tiol, metilo, etilo, amino, metoxi, etoxi, metiltio, etiltio, metilamino o etilamino; el grupo R30 es hidrógeno, metilo, etilo, -OR34, -SR34, -N(R35)2, -NHOH , -N H N H2, -N(CH3)N H2 ó -N(CH2CH3)N H2; los substituyentes R31 y R32, en cada aparición, son , independientemente entre sí, hidrógeno, metilo o etilo; el grupo R33 es hidrógeno, hidroxi, metilo, etilo, amino, -CN o -N?2; el grupo R34 es metilo o etilo; el grupo R35 es, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo; con la condición que cuando Q2 es CHR26 entonces R22 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, -CH3, -C2H5, -C3H7, -OCH3, -SCH3, -0-C2Hs y -S-C2H5, y con la condición de que cuando R3 y R4 son, cada uno, hidrógeno, entonces Y es distinto de hidrógeno; R6 y R7 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) C?-C?2-alquilo, (c) C2-C?2-alquen?lo, (d) cicloalquilo, (e) (cicloalquil)alquilo, (f) (cicloalquil)alquenilo, (g) cicloalquenilo, (h) (cicloalquenil)alquilo, (i) (cicloalq uenil)alquenilo, (j) aplo , (k) (ap l)alqu?lo , (I) (aril)alquenilo, (m) heterociclico, (n) alquilo(heterocíclico) y (o) alquenilo(heterocíclico); y R8, R9 y R1° se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por (a) hidrógeno, (b) C?-C6-alquilo, (C) C2-C6-alquenilo, (d) C3-C6-cicloalquilo, (e) C3-C6-c?cloalquenilo, y (f) flúor, con la condición de que la cantidad total de átomos, distintos de hidrógeno, en cada uno de R8, R9 y R10, es de 6 átomos o menos.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula : donde R1 , R2 R 3 , R4 , R s , R5 , R7 , R8, R9, R10, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: -X-R2 es R2-C(=0)-NH-, R2-N H-C(=?)-, R2-NH-S02- o R2-S02-N H-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior, halo C?-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C2-C3-alquenilo o -X-R2 es -y O»- donde Y1 -CH2 -NH- -C(=?)- o y £ .-y. -C(Raa)(Rbb)-, donde Raa y Rbb se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, d-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, aminometilo, 1 -aminoetilo, 2-aminoetilo, tiolmetilo, 1 -tioletilo, 2-tioletilo, metoximetilo , N-metilami nometilo y metiltiometilo; R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14, donde Z y R14 son como se definieron anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior: R5 y R7 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son, independientemente entre sí, hidrógeno, flúor o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, flúor o alquilo inferior; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo, -C(=Q2) R22, -N(=Q3), -N(0) = CHCH3, -N R23R24 o un anillo heterocíclico que posee de 3 a 6 átomos en el anillo, donde R22, R23, R24, Q2 y Q3 son como se definieron anteriormente.
5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula : donde R1 , R2 R3 , R4 , R 5 , R6 , R7 , R8, R9, R 0, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene la estereoqu ímica relativa representada en la Fórmula: donde R1 , R2, R3, R4, R5, R
6. 6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde -X-R2 es R2-C(=0)-NH-, R -NH-C(=?)-, R2-N H-S02- o R2-S02-N H-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior, halo C?-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C2-C3-alquenilo o -X-R2 es donde Y1 es -CH2- e Y2 es -C(=0)- o -C(Raa)(Rbb) , donde Raa y R b se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietil y 2-hidroxietilo; R3 y R4 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14, donde Z y R 4 son como se definieron anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son , independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R 10 es hidrógeno o alquilo inferior, e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C3-haloalquenilo, -C(=Q2) R22, -N (=Q3) , -N(?) = CHCH3 o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles, donde R22, Q2 y Q3 son como se definieron anteriormente.
8. 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R , R2 R3 , R4 , R J R6 , R7 , R8, R9, R10, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
9. 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -X-R2 es R2-C(=?)-N H-, R2-N H-C(=0)-, R2-N H-S?2- o R -S02-N H-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior, halo C?-C3-alquilo inferior, C2-C3-alquenilo o halo C?-C3-alquenilo o -X-R2 es donde Y1 es -CH2- e Y2 es -C(=0)- o -C(Raa) (Rbb) , donde Raa y Rbb se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, C?-C3-alquilo inferior, hidroximetilo, 1 -hidroxietilo y 2-hidroxietilo; R3 y R4 se seleccionan , independientemente entre sí, entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14, donde Z y R 14 son como se definieron anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior; R 0 es hidrógeno o alquilo inferior; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C3-haloalquenilo o un anillo heterocíclico con 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles.
11. 1 1. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula : donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1°, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales .
12. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde: R1 es -C?2H-, -X-R2 es R2-C(=?)-N H-, R -N H-C(=?)-, R2-N H-S?2- o R2-S?2-NH-, donde R2 es C,-C3-alquilo inferior o halo-C?-C3-alquilo inferior, R3 y R4 se seleccionan , independientemente entre sí, entre hidrógeno, heterocíclico y -Z-R14, donde Z y R 4 tienen los valores definidos anteriormente y donde uno de R3 y R4 es distinto de hidrógeno; R5 es hidrógeno o alquilo inferior; R6 y R7 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R8 y R9 son independientemente hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno o alquilo inferior; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocícl ico que posee 5 átomos en el ani llo y que también contiene uno o dos enlaces dobles.
14. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 que tiene la estereoqu ímica relativa representada en la Fórmula: donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son ¡guales.
15. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R 1 es -C02H ; -X-R2 es R2-C(=0)-N H-, R2-N H-C(=0)-, R2-N H-S02- o R2-S02-N H-, donde R2 es C,-C3-alquilo inferior o halo-C?-C3-alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es heterocíclico o -Z-R14, donde Z y R14 son como se definieron anteriormente; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C3-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles.
17. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1°, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
18. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R °, X e Y tienen los valores definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
19. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es -C02H ; -X-R2 es R2-C(=?)-N H-, R2-NH-C(=?)-, R2-N H-S?2- o R2-S?2-N H-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior o halo Ci-C-alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo, (b) cicloalquilo, (d) cicloalquilalquilo, (e) alquenilo, (f) alquinilo, (g) -C(=0)-R14, (h) -C(R37a)(OR37c)-R14 o (i) -C(R37a) (R37b)- cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo, (vii) arilo, (viii) arilalquilo, (ix) heterocíclico, (x) alquilo(heterocíclico), (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37a0)-(0=) C-sustituido o (xv) alquilo (R37aO)2-P(=0)-sustituido; R37a v R37b se se|TCC¡onan independientemente entre sí, del gru po formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; e Y es C2-Cs-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles.
20. 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula : donde R , R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
21. 21 . El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula . definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
22. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es -C?2H ; -X-R2 es R2-C( = 0)-NH-, R -NH-C(=?)-, R2-NH-S02- o R2-S02-NH-, donde R2 es C?-C3-alquilo inferior o halo C?-C3-alquilo inferior; R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) - C(R37a)(OR37c)-R14, donde R14 es (i) alquilo, (h) cicloalquilo, (ili) cicloalquilalquilo, (iv) alquenilo, (v) haloalquilo, (vi) haloalquenilo , (vii) arilo, (viii) aplalquilo, (ix) heterocíclico, (x) alquilo(heterocíclico), (xi) hidroxialquilo, (xii) alcoxialquilo, (xiii) cianoalquilo, (xiv) alquilo (R37aO)-(0=)C-sustituido o (xv) alquilo (R37a?)2-P(=?)-sustituido; R37a v R37b se seleccionan , independientemente entre sí, del grupo formado por (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior y (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) C?-C3-alquilo inferior o (iii) alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno, Rß y R9 son hidrógeno R10 es hidrógeno; e Y es C2-Cs-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles.
23. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 , que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula : donde R1 , R2, R3, R4, R5, Rß, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son ig uales.
24. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22 que tiene la estereoqu ímica relativa representada en la Fórmula: donde R\ R2, RJ, R4, R5 R', R°, Rs, R10, X e Y tienen los valores
25. 25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es -C02H , -X-R2 es R2-C(=?)-N H- o R2-S02-N H-, donde R2 es C1-C3-alquilo inferior o halo C?-C3-alqu¡lo inferior; R4 es hidrógeno y R3 es (a) heterocíclico, (b) alquilo o (c) - C(R37a)(OR37c)-R14 donde R14 es (i) alquilo inferior, (ii) alquenilo inferior, (iii) alquilo inferior hidroxi-sustituido o (iv) alquilo inferior alcoxi-sustituido; R37a es (i) hidrógeno, (ii) alquilo inferior o (iii) alquenilo inferior; y R37c es (i) hidrógeno, (ii) C?-C3-alquilo inferior o (iii) alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno; R10 es hidrógeno; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles.
26. 26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula - donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
27. 27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
28. 28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde R1 es -C02H ; -X-R2 es R2-C(=0)-NH- o R2-S02-NH- , donde R2 es C,-C3-alquilo inferior o halo C?-C3-alquilo inferior: R4 es hidrógeno y R3 es -C(R37a)(OR37c)-R14, donde R 4 es alquilo inferior o alquenilo inferior; R37a es alquilo inferior o alquenilo inferior; y R37c es hidrógeno, Ci-Ca-alquilo inferior o alilo; R5 es hidrógeno; R6 y R7 son hidrógeno; R8 y R9 son hidrógeno ; R10 es hidrógeno; e Y es C2-C5-alquenilo, C2-C5-haloalquenilo o un anillo heterocíclico que posee 5 átomos en el anillo y que también contiene uno o dos enlaces dobles.
29. 29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, X e Y tienen los valores que se definieron anteriormente y donde R3 y R4 no son ¡guales.
30. 30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 29 que tiene la estereoquímica relativa representada en la Fórmula: donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R1°, X e Y tienen los valores definidos anteriormente y donde R3 y R4 no son iguales.
31. 31. U n compuesto seleccionado del grupo formado por: Ácido (±)-(2R, 3S,5R, 1 'R)-2-(1 -acetamido-2-etil-2-hidroxi)butil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico; Ácido (±)-(2R,3S, 5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetamido-2-hidroxi-2-metil)pentil-3-(cis-propen-1 -il)-pirrolidin-5-carboxílico; Acido (±)-(2R,3S,5R,1"R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Acido (±)-(2R,3S,5R 1 'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-ac?do carboxilico, sal tpfluoroacetica, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2,3-d?h?drox?)prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-4-v?n?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?lato sal de amonio Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2,3-d?metox?)prop?l-3-(b?-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Acido (±)-(2 R,3S,5R,r R,2'S)-2-(1 -aceta m ?do-2-metox?-2-v?n?l)et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-(N-?soprop?l-N-met?lam?n-N-ox?do))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-ca rboxí lico, Acido (±)-(2R,3S,5R,rS,3'S)-2-(1-acetam?do-2-(N-et?l-N-met?lam?n-N-ox?do))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2 R,3S,5R,1' R,2'S)-2-(1 -acetam ?do-2-metox?) pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2"S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3- (p?razol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (+)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R 2'R)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-2-al?lo)et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2"S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-met?l)?ent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R 3S.5R 1'R 2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-4-v?n?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-c?ano)prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))met?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2,3-d?metox?)prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?met?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-etox?)pent?l-3- (c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-d?met?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2"S)-2-(1-acetam?do-2-etox?-3-v?n?l)prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-2- (propen-2-?l))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam? o-2-h?drox?)hex?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1 -acetam id o-2-h id rox?)pent?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?et?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2"R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1"R,2'R)-2-(1-acetam?do-2-metox?)pent?l-3- (c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)pent?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1"R)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)et?l-3-(c?s-propen- 1 -i l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(c?s-2-cloro-v?n-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3- (p?razol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'R)-2-(1-acetam?do-3-h?drox?)pent?l-3- (c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(t?azol-4-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (+)-(2R,3R,5R,1'S)-1-t-butox?carbon?l-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(t?azol-2-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-v?n?l-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(2,2-d?fluoro-v?n-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3- (p?razol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3- (?soxazol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Ácido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-(?soxazol-5-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3- (?m?dazol-2-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'S)-2-(1 -aceta m?do-3-met? l)but?l-3- (?m?dazol-4-?l)-p?rrol?d?n-5-ca rboxí lico, y Ácido (±)-(2S,3R,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-3-met?l)but?l-3-am?n-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, o una sal, un éster o un profármaco aceptable para uso farmacéutico de los mismos
32. 32 Un compuesto seleccionado del grupo formado por Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R)-2-(1-acetam?do-2-et?l-2-h?drox?)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-2-met?l)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)pent?l-3- (c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, sal tpfluoroacética, Acido (±)-(2R,3R,5R,1'R,2,R)-2-(1-acetam?do-2,3-d?h?drox?)-prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-4-v?n?l)-but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co (-)-(2R,3S,5R,1'S)-2-(1-acetam?do-2-et?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?lato, sal de amonio, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'R)-2-(1-acetam?do-2,3-d?metox?)-prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-2-v?n?l)et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2 R,3S,5R,1'S)-2-( 1 -acetam ?do-2-et?l) but ?l-3-(c? s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-(N-?soprop?l-N-metí lamín- N-óx?do))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p? rrol ?d?n-5-carboxí I ico, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'S,3'S)-2-(1-acetam?do-2-(N-et?l-N-met?lam?n-N-óx?do))et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?)pent?l-3- (c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Acido (±)-(2R,3R 5R, 1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-(p?razol-3-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co Acido (±)-(2R 3S 5R 1 'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?)but?l-3-(cis-pro pen- 1-?l)-p? rrol id in- 5- carboxí I ico, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2,R)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2 R,3S,5R,1" R,2"S)-2-(1 -aceta m?do-2-metox?-2-al?lo)et?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S 5R 1'R 2'S,3 S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-met?l)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (±)-(2R 3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-metox?-4-v?n?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-ca rbox ili co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-c?ano)prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-1-(3,6-d?h?dro-2-H-p?rano-2-?l))met?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,rR,2'S)-2-(1-acetam?do-2,3-d?metox?)prop?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1,R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?met?l-2-h?drox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R, 3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-etox?)pent?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Acido (±)-(2R,3S,5R,1'R,2'S)-2-(1-acetam?do-2-h?drox?-3-d?met?l)but?l-3-(c?s-propen-1-?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, Ácido (±)-(2R ,3S, 5R, 1 'R,2'S)-2-(1 -acetam?do-2-etox?-3-v?n?l)prop?l-3-(c?s-propen- 1 -?l)-p?rrol?d?n-5-carbox?l?co, Acido (+)-(2R ,3S,5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -acetam?do-2-h?drox?-2- (propen-2-?l))et?l-3-(c?s-propen-1 -?l)-p?rrol?d?n-5-carboxíl?co, y Acido (±)-(2R ,3S, 5R, 1 'R,2'S)-2-( 1 -acetam?do-2-h?drox?)hex?l-3- (c?s-propen-1 -?l)-p?rrol?dtn-5-carboxíl?co, o una sal, un ester o un profármaco aceptable para uso farmacéutico de los mismos
33. 33 Una composición farmacéutica para inhibir la neuraminidasa de la influenza, la cual comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1
34. 34 Una composición farmacéutica para tratar una infección de influenza, la cual comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1
35. 35 U na composición farmacéutica para prevenir una infección de influenza, la cual comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
36. 36 Una composición farmacéutica para inhibir la neurammidasa de la influenza , la cual comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 31
37. 37 Una composición farmacéutica para tratar una infección de influenza, la cual comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 31
38. 38. Una composición farmacéutica para prevenir una infección de influenza, la cual comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 31.
39. 39. U n método para inhibir la neuraminidasa de un microorganismo causante de una enfermedad , que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero, con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 .
40. 40. El método de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el microorganismo causante de la enfermedad es un virus.
41. 41. El método de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el virus es el virus de la influenza.
42. 42. Un método para el tratamiento de una enfermedad causada por un microorganismo que tiene una neuraminidasa, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero, con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 .
43. 43. El método de acuerdo con la reivindicación 42, en donde el microorganismo causante de la enfermedad es un virus.
44. 44. El método de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el virus es el virus de la influenza.
45. 45.- Un método para prevenir una enfermedad causada por un microorganismo que tiene una neuraminidasa, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero, con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
46. 46. El método de acuerdo con la reivindicación 44, en donde el microorganismo causante de la enfermedad es un virus .
47. 47. El método de acuerdo con la reivindicación 46, en donde el virus es el virus de la influenza .
48. 48.- Un método para inhibir una neuraminidasa de un microorganismo causante de una enfermedad, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero, con la necesidad del mismo , una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 31 .
49. 49. El método de acuerdo con la reivindicación 48 , en donde el microorganismo causante de la enfermedad es un virus.
50. 50. El método de acuerdo con la reivindicación 49, en donde el virus es el virus de la influenza.
51. 51 . Un método para el tratamiento de una enfermedad causada por un microorganismo que tiene una neuraminidasa , que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero, con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 31 .
52. 52. El método de acuerdo con la reivindicación 51 , en donde el microorganismo causante de la enfermedad es un virus.
53. 53. El método de acuerdo con la reivindicación 52, en donde el virus es el virus de la influenza.
54. 54. Un método para prevenir una enfermedad causada por un microorganismo que tiene una neuraminidasa, que comprende administrar a un ser humano u otro mamífero, con la necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 31.
55. 55. El método de acuerdo con la reivindicación 54, en donde el microorganismo causante de la enfermedad es un virus.
56. 56. El método de acuerdo con la reivindicación 55, en donde el virus es el virus de la influenza.