MXPA00009903A - Procedimiento para la alquilacion de sulfonamidas impedidas estericamente utiles en la produccion de inhibidores de metaloproteinasas de matriz - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (b) en la que un compuesto de fórmula (V) el compuesto resultante de la fórmula (IV)se reduce a un compuesto de fórmula (III) que se hidroliza a un compuesto de fórmula (b);de manera alternativa, un compuesto de fórmula (IV) se hidroliza a un compuesto de fórmula (a) que se reduce a un compuesto de fórmula (b);Los compuestos de fórmula (IV) son novedosos;en las fórmulas las variables son como se definen en las reinvidicaciones;los compuestos de la fórmula (b) sonútiles como intermediarios en la preparación de los inhibidores de metaloproteinasa de matriz.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA ALQUILACION DE SULFONAMIDAS IMPEDIDAS ESTERICAMENTE ÚTILES EN LA PRODUCCIÓN DE INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ La presente solicitud reivindica la prioridad bajo la sección 35 USC 1 19(e) de la solicitud provisional de los Estado Unidos 60/081 :310 presentada el 10 de abril de 1988, el texto de la cual se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. El texto y las reivindicaciones de la solicitud del modelo de utilidad de los Estados Unidos titulado "Procedimiento para la alquilación de sulfonamidas impedidas estéricamente " presentado el 9 de abril de 1999 y que lleva la etiqueta de correo urgente EE645346913 E.U.A. se incorpora como referencia en su totalidad en el presente documento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la alquilación de sulfonamidas impedidas estéricamente por adición de Michael a propiolatos y a nuevos intermedios preparados en el mencionado procedimiento. Los productos de la reacción antes mencionada pueden convertirse en inhibidores de la metaloproteinasa de matriz. Los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (MMP) son conocidos por ser útiles para el tratamiento de una afección seleccionada entre el grupo constituido por artritis(incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad del intestino inflamado, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratorio agudo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en trasplantes de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica de contacto, cáncer, ulceración de los tejidos, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis vesicular, osteoporosis, aflojamiento de uniones en implantes artificiales, ateroesclerosis (incluyendo ruptura de la plaqueta ateroesclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), fallo cardiaco cogestivo, infarto de miocardio, apoplejía, isquemia cerebral, trauma craneal, daño en la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolores, angiopatía amiloide cerebral, mejora cognoscitiva o nootrópica, esclerosis lateral amiotrópica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, daño corneal, degeneración macular, curación anormal de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, esclerotitis, SIDA, sepsis, choque séptico y otras enfermedades caracterizadas por la inhibición de la metaloproteinasa o por la expresión de los ADAM (incluyendo TNF-alfa). Además, los productos que se pueden preparar a partir de compuestos y procedimientos de la presente invención pueden utilizarse en terapias de combinación con fármacos convencionales antiinflamatorios no esteroideos (de ahora en adelante AINE), inhibidores de COX-2 y analgésicos para el tratamiento de la artritis, y en combinación con fármacos citotóxicos tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotero y alcaloides, tal como vincristina, en el tratamiento del cáncer. Las alquilsulfonamidas que se pueden preparar por los procedimientos de la presente invención se describen en la bibliografía. Las publicaciones PCT WO 96/27583 y WO 98/076697, publicadas el 7 de marzo de 1996 y al 26 de febrero de 1998, respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonilhidroxámicos. Las anteriores referencias se refieren a procedimientos de preparación de sulfonamidas utilizando procedimientos distintos a los descritos en la presente invención. Cada una de las anteriores publicaciones señaladas se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula en la que R1 es alquilo (C?-C6) o bencilo opcionalmente sustituido; R2 y R3 son independientemente alquilo (C-?-C6) o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo de tres a siete miembros, un anillo piran-4-il o un anillo bicíclico de fórmula en la que asterisco indica el átomo de carbono común a R2 y R3; Q es alquilo (C-?-C6), arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C10)alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9)alquilo(C?-C6), ariloxi (C6-C10)alqu¡lo (C C6), ariloxi(C6-C?o)ar¡lo(C6-C?o), ariloxi(C6-C?o)heteroarilo (C2-C9), aril(C6-C10)arilo (C6-C?o), aril (C6-C10)heteroarilo (C2-C9), ari Ce-CioJari Ce-C-ioJalquilo (d-Ce), aril(C6-C?o)aril(C6-C10)arilo (C6-C10), aril(C6-C?o)aril(C6-C10)heteroarilo (C2-C9), heteroaril(C2-C9)arilo(C6-C o), heteroaril(C2-C9)heteroar¡lo (C2-C9), ar¡l(C6-C?o)alcox¡(C?-C6)alqu¡lo(C-t-C6), aril(C6-C?o)alcoxi(C?-C6)arilo(C6-C?o), ar¡l(C6-C?o)alcox¡(C?-C6)heteroarilo(C2-C9), heteroariloxi(C2-C9)alquilo (C?-C6), heteroariloxi(C2-C9)arilo (C6-C?0), heteroariloxi(C2-C9)heterarilo (C2-C ), heteroar¡l(C2-C9)alcoxi(C?-C6)alqu¡lo (C?-C6), heteroaril(C2-C9)alcoxi(C1-C6)ar¡lo (C?-Cio) o heteroaril(C2-C9)alcoxi(C?-C6)heteroarilo (C2-Cg); en la que cada resto arilo (C?-C-io) o heteroarilo (C2-Cg) de los mencionados arilo (C6-C10), heteroarilo (C2-Cg), aril (C6-C?0)alquilo (C?-C6), heteroaril(C2-C9)alquilo(C?-C6), ariloxi(C6-C?o)alqu¡lo (C?-C6), ariloxi(C6-C10)arilo(C6-C10), arilox¡(C6-C?o)heteroarilo (C2-C9), aril(C6-C?o)arilo (C6-C10), ar¡l(C6-C10)heteroarilo (C2-C9), aril(C6-C?o)ar¡l(C6-C10)alquilo (Ci-Ce), aril (C6- C?o)aril(C6-C10)ar¡lo (C6-C10), aril(C6-C1o)aril(C6-C1o)heteroarilo (C2-C9), heteroaril(C2-C9)arilo (C6-C?0), heteroaril(C2-C9)heteroar¡lo (C2-C9), aril(C6-C?o)alcoxi(C?-C6)alquilo (C?-C6), aril(C6-C?o)alcoxi(C1-C6)ar¡lo (C6-C10), aril(C6-C?o)alcoxi(C?-C6)heteroarilo (C2-Cg), heteroariloxi(C2-Cg)alquilo (C?-C6), heteroariloxi(C2-Cg)arilo (C6-C?0), heteroariloxi(C2-C9)heteroarilo (C2-C9), heteroaril(C2-C9)alcoxi(C?-C6)alquilo (C-i-C?), heteroaril(C2-Cg)alcoxi(C-?-C?jarilo (C?-Cio) o heteroaril(C2-Cg)alcoxi(C?-C6)heteroarilo(C2-C9) está opcionalmente sustituido sobre alguno de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes por anillo independientemente seleccionado entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C-i-Ce), alcoxi (C-i-C?), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C-t-C3) y ariloxi (C6- C10); e Y es hidrógeno, alquilo (C-?-C6) o un grupo protector adecuado. Los compuestos preferidos de fórmula IV son aquellos en los que R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, piran-4-ilo o un anillo bicíclico de fórmula en la que el asterisco indica el átomo de carbono común a R2 y R3; y en la que Q es 4-(4-fluorofenoxi)fenilo. La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula R en la que R1, R2, R3, Q e Y son como se definió anteriormente; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1 es bencilo opcionalmente sustituido; y R2, R3 y Q son como se definió anteriormente; con un compuesto de fórmula en la que Y es alquilo (C-i-C-?); en presencia de una base, tal como fluoruro de tetrabutilamonio, carbonato potásico, aminas terciarias y carbonato de cesio, preferiblemente el fluoruro de tetrabutilamonio, y un disolvente polar, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, terc-butanol, alcoholes t-amílicos y N,N-dimetilformamida, preferiblemente tetrahidrofurano.

La presente invención se refiere también a un procedimiento que comprende la reducción del mencionado compuestos de fórmula en la que R1, R2, R3 Q e Y son como se definió anteriormente; con una agente de reducción tal como un catalizador de paladio y una fuente de hidrógeno, preferiblemente hidrógeno en paladio sobre carbono, en un disolvente tal como alcoholes o tetrahidrofurano, preferiblemente etanol, para formar un compuesto de fórmula en el que R es hidrógeno; y R2, R3, Q e Y son como se definió anteriormente. La presente invención también se refiere a un procedimiento que comprende además la reacción del mencionado compuesto de fórmula lll, en la que R4 es hidrógeno, con aminas tales como diciciohexilamina para formar sales de amina tal como la sal de diciclohexilamonio del compuesto de fórmula lll. El término "grupo protector" como un sustituyente para Y es como se describe en Greene y Wutus, Protective Groups in Orqanic Synthesis, (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991 ). El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que presentan restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos. El término "alcoxi", tal como se usa en el presente documento, incluye grupos O-alquilo en los que "alquilo" es como se define anteriormente. El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un hidrogeno, tal como fenilo o naftilo. El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por eliminación de un hidrógeno, tal como piridilo, furilo, piroilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzoimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, ¡soquinolilo, benzofurilo, ¡sobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, furilo, tienilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, pirazolilo, isoxasolilo, tiazolilo y oxazolilo. Los heteroarilos más preferidos incluyen piridilo, furilo o tienilo. El término "acilo", tal como se usa en el presente documento incluye, a menos que se indique otra cosa, un radical de fórmula general R-(C=O)- en el que R es alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo o arilalcoxi y los términos "alquilo" o "arilo" son como se definieron anteriormente. El término "aciloxi", tal como se usa en el presente documento, incluye grupos O-acilo en los que "acilo" es como se definió anteriormente. La línea serpenteante, es decir: en la que la fórmula IV indica que el grupo puede estar bien en configuración cis o en configuración trans. Los compuestos de fórmula l-V pueden presentar centros quirales y de esta forma existir en diferentes formas diastereoisoméricas o enantioméricas. La presente invención se refiere a todos los isómeros ópticos, tautómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula l-V y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los compuestos de fórmula I' se presentan como el isómero exo de fórmula Rutas de síntesis mejoradas con mayores rendimientos La presente invención se refiere también a metodologías mejoradas para la preparación de compuestos tales como los de estructura (fórmula) I en el esquema I (véase la descripción detallada de la invención a continuación), y a nuevos intermedios del procedimiento útiles a este respecto. Los compuestos de estructura I tienen actividades farmacalógicas valiosas. De acuerdo con esto, se proporcionan compuestos intermedios preferidos de acuerdo con la estructura IV anteriormente mencionada, en la que R1 es [(A?)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, en la que a, b y c son cada uno de ellos 1 ; y cada A-i, A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (CrC5) y fenilo sustituido. En un ejemplo preferido Ri es t-butilo; y así pues A1, A2 y A3 son cada uno hidrógeno.

Tal como se describe con todo detalle a continuación, la disposición de tales intermedios facilita altos rendimientos en la síntesis de compuestos farmacéuticos de la presente invención. Brevemente, se ha determinado que la reacción de adición de Michael (véase a continuación, para su uso en las etapas sintéticas preliminares del presente documento) en la que un compuesto de fórmula se hace reaccionar con un compuesto de fórmula aporta ventajas sorprendentes y sustanciales si el grupo R1 se define de acuerdo con este ejemplo particular de la invención (R1 es [(A?)CH ]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, en la que a, b y c son cada uno de ellos 1 ; cada A-i, A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C1-C5) y fenilo o fenilo sustituido), en comparación con otros ejemplos de R1 tal como se define en la presente descripción, incluyendo por ejemplo el grupo bencilo. La presente invención proporciona por lo tanto procedimientos para la preparación de compuestos tales como en los que R1 es [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, en el que a, b y c son cada uno de ellos 1 ; y cada A-i, A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C1-C5) y fenilo o fenilo sustituido y procedimientos para el posterior uso de los mismos. Estos procedimientos incluyen la reducción del mencionado compuesto IV en el que R1 es [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, en el que a, b y c son cada uno de ellos 1 ; y cada A-i, A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C^Cs) y fenilo o fenilo sustituido y R2, R3, Q e Y son como se definió anteriormente, con un agente de reducción para formar un compuesto de fórmula En un aspecto adicional de la presente invención, la mencionada metodología comprende además la hidrolización del compuesto anterior, en el que R1, R2, R3, Q e Y son como se definió anteriormente, en condiciones acidas para formar un compuesto de fórmula en el que R2, R3, Q e Y son como se definió anteriormente. En una modalidad alternativa de la presente invención, un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3, Q e Y son como se definió anteriormente, se somete primero a hidrólisis en condiciones acidas para formar un compuesto de fórmula en la que R2, R3, Q e Y siguen siendo como se definió anteriormente; y luego se somete a una segunda etapa en la que el compuesto (a) se trata con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula en la que R }2 , D R3 , Q e Y son como se definió anteriormente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los siguientes esquemas de reacción ¡lustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa n, R1, R2, R3, Q y Z en los esquemas de reacción y en la discusión que sigue se definen como anteriormente. ESQUEMA 1 IV ESQUEMA 1 continuación El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos inhibidores de metaloproteinasa de matriz de fórmula I. En referencia al esquema 1 , los compuestos de la citada fórmula I se preparan a partir de los compuestos de fórmula II por reacción con una hidroxilamina sililada formada in situ seguido de tratamiento con un ácido. Específicamente, los compuestos de hidroxilamina sililada formados in situ se preparan por reacción de clorhidrato de hidroxilamina o sulfato de hidroxilamina, preferiblemente clorhidrato de hidroxilamina con un haluro de (alquil (C?-C ))3sililo en presencia de una base para formar O-trimetilsililhidroxilamina, N,O-b¡strimetilsil¡lhidroxilamina o combinaciones de los mismos. Las bases adecuadas incluyen piridina, 2-6-lutidina o diisopropiletilamina, preferiblemente piridina. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 22°C (es decir, a temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Los ácidos adecuados incluyen clorhídrico o sulfúrico, preferiblemente clorhídrico. Los compuestos de la citada fórmula II, preferiblemente no aislados, se preparan a partir de los compuestos de fórmula lll, en la que R4 es hidrógeno, por reacción con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, preferiblemente cloruro de oxalilo, y un catalizador, preferiblemente de N,N-dimetilformamida al 2% aproximadamente en un disolvente inerte como cloruro de metileno o tolueno. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 22°C (es decir, a temperatura ambiente) durante un período de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Los compuestos de fórmula lll, en los que R4 es hidrógeno, pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula IV, en los que R1 es bencilo opcionalmente sustituido, por reducción en un disolvente polar. Los agentes de reducción adecuados incluyen catalizador de paladio con una fuente de hidrógeno, tal como hidrógeno sobre paladio, hidrógeno en paladio sobre carbono o hidróxido de paladio sobre carbono, preferiblemente hidrógeno en paladio sobre carbono. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, metanol, etanol e isopropanol y mezclas de los mismos, preferiblemente etanol. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 22°C (es decir, a temperatura ambiente) durante un período de 1 a 7 días, de preferiblemente aproximadamente 2 días. Los compuestos de fórmula lll, en los que R5 es distinto a hidrógeno, tal como una amina protonada (tal como una amina primaria, amina secundaria o amina terciaria protonada), metal alcalino o metal alcalinotérreo se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula lll, en los que R5 es hidrógeno, por tratamiento con una solución acuosa o alcanólica que contiene un catión aceptable (por ejemplo, sodio, potasio, diciciohexilamina, calcio y magnesio, preferiblemente diciciohexilamina), y luego evaporación de la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente en condiciones de presión reducida o filtrando el precipitado, preferiblemente el precipitado de sal de diciciohexilamina. Los compuestos de fórmula IV, en los que R1 es alquilo (C-i-C?) o bencilo opcionalmente sustituido, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula V, en los que R1 es bencilo opcionalmente sustituido, por adición de Michael a un éster propiolato en presencia de una base en un disolvente polar. Los propiolatos adecuados son los de fórmula H-C?C-CO2Y, en los que Y es alquilo (CrC6). Los compuestos de fórmula H-C?C-CO2Y están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las bases adecuadas incluyen fluoruro de tetrabutilamonio, carbonato potásico, aminas terciarias y carbonato de cesio, preferiblemente fluoruro de tetrabutilamonio. Los disolventes apropiados incluyen tetrahidrofurano, acetonitrilo, terc-butanol, alcoholes de t-amílicos y N,N-d¡metilformamida, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción antes mencionada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente variando entre 0°C y aproximadamente 22°C (es decir, temperatura ambiente). Los compuestos de fórmula IV se obtienen como muestras de isómeros geométricos en torno al doble enlace olefínico (es decir, isómeros cis y trans); la separación de los isómeros no es necesaria. Los compuestos de la mencionada fórmula I en la que Y es alquilo (C6-C?0) se pueden saponificar al ácido libre (es decir, Y es hidrógeno) utilizando una base tal como hidróxido sódico en un disolvente prótico tal como etanol, metanol o agua o una mezcla tal como agua y etanol, agua y tolueno, o agua y THF. El sistema disolvente preferido es agua y tolueno. La reacción se lleva a cabo durante un período de 30 minutos a 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. Los compuestos de fórmula V, en los que R1 es bencilo opcionalmente sustituido pueden prepararse de acuerdo a procedimientos bien conocidos en la técnica. Las alquilsulfonamidas que se pueden preparar por los procedimientos de la presente invención y los materiales de partida de fórmula V se describen también en la bibliografía. Las publicaciones PCT WO 96/27583 y WO 98/07697, publicadas el 7 de marzo de 1996 y el 26 de febrero de 1998, respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonilhidroxámicos. Cada una de las publicaciones anteriores señaladas se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula V en la que R2 y R3 son tetrahidropiran-4-ilo o un anillo bicíclico de fórmula en la que el asterisco indica el átomo de carbono común a R y R p, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos análogos a los de los ejemplos 2 y 3. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de diferentes sales con distintos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, es frecuentemente deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y luego simplemente convertirla al compuesto base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino, y seguidamente convertir la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido orgánico o mineral escogido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Con evaporación cuidadosa del disolvente se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tal como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido; acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, giuconato, sacarato, benzoato, metanosulfato y pamoato [es decir, 1 ,1 '-met¡len-bis-(2-hidrox¡-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de fórmula I que son también de naturaleza acida, son capaces de formar sales básicas con varios cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos y en particular, las sales de potasio y sodio. Estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos descritos en el presente documento de fórmula I. Estas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables como sodio, potasio, calcio, y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contenga los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y luego evaporación de la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente en condiciones de presión reducida. De forma alternativa, se pueden preparar mediante mezcla de soluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y del alcóxido de metal alcalino deseado, seguida de evaporación de la solución resultante hasta sequedad de la misma forma. En ambos casos, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que la reacción se completa y que se obtiene un rendimiento máximo de producto. La capacidad de los compuestos de fórmula I o de sus sales farmacéuticamente aceptables (de ahora en adelante también conocidos como compuestos activos) para inhibir la metaloproteinasa de matriz o los ADAM (tales como los que inhiben la producción del factor de necrosis tumoral (TNF)), demostrando consiguientemente su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por la metaloproteinasa de matriz o los ADAM (tal como el factor de necrosis tumoral) puede determinarse de acuerdo con los ensayos in vitro bien conocidos por los expertos en la técnica. Un ejemplo de un ensayo reconocido como demostración de los productos finales obtenidos según los procedimientos de la invención es el ensayo de inhibición de la Colagenasa Humana.

Otros ejemplos preferidos de la invención La presente invención se refiere también a una metodología mejorada para preparar compuestos tales como los de la estructura (fórmula) I en el esquema I (véase la descripción detallada de la invención más adelante) y a nuevos intermedios del procedimiento útiles a este respecto. Los compuestos de estructura I tienen valiosas actividades farmacológicas. Por consiguiente, se proporcionan compuestos intermedios preferidos conforme a la estructura IV anteriormente citada en la que R1 es [(A?)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, siendo cada uno de a, b y c 1 ; y seleccionándose cada uno de Ai , A2, y A3 independientemente del grupo formado por H, alquilo (C1-C5) y fenilo o fenilo sustituido. En un ejemplo preferido, R1 es t-butilo; por tanto, cada uno de Ai, A2, y A3 son hidrógeno.

La disposición de tales compuestos intermedios facilita la síntesis con alto rendimiento de compuestos farmacéuticos de la invención. Se ha determinado que en la reacción de adición de Michael (véase más adelante, para su uso en las presentes etapas de síntesis previas) del presente documento en la que se hace reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula se obtienen ventajas sustanciales y sorprendentes si el grupo R1 se define conforme a este ejemplo particular de la invención (es decir, R1 es [(A?)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, siendo cada uno de a, b y c 1 ; y seleccionándose cada uno de Ai, A2, y A3 independientemente del grupo formado por H, (alquilo (C1-C5) y fenilo sustituido). Esto puede apreciarse al compararlo con otros ejemplos de R1 como los definidos por la presente descripción, incluyendo por ejemplo, el grupo bencilo o benciio opcionalmente sustituido. Por consiguiente, se prefiere el uso de, por ejemplo, t-butilo como R1 respecto a grupos no obstante muy útiles como por ejemplo bencilo.

Los grupos bencilo y bencilo sustituido son muy útiles como R1 conforme a la práctica de la presente invención. Por ejemplo, con respecto a la estructura las condiciones de reacción se pueden elegir (véase antes) de modo que en una etapa, no solo se reduzca el doble enlace carbono-carbono, sino que se separe el grupo bencilo del grupo carboxilo. Aunque esto sería aparentemente ventajoso, parece ser que la presencia de bencilo o bencilo sustituido en R1 permite reacciones secundarias que pueden disminuir el rendimiento total de la adición de Michael deseada. Aunque la práctica de la invención no queda limitara a ninguna teoría, parece ser que mejorar la eficacia de la reacción de Michael, incluso a expensas de simplificar las etapas posteriores, puede tener una importancia significativa al determinar la eficacia del esquema de síntesis global. Así, el presente ejemplo proporciona una alternativa a otra tecnología útil de la invención. De nuevo sin estar limitados por teoría alguna, puede ser que grupos R1 tales como t-butilo interfieran con las reacciones secundarias (tal como por impedimento estérico) más que otros grupos R como bencilo durante la adición de Michael. Este efecto puede ser más importante para el éxito de la reacción total que la eficacia del acoplamiento directo. Por consiguiente, la práctica de la presente invención incluye un medio eficaz alternativo para generar los compuestos intermedios necesarios para la producción eficaz de los compuestos farmacéuticos activos. La presente invención proporciona por tanto procedimientos para prepara compuestos tales como en los que R1 es [(A )CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2] aC-, siendo cada uno de a, b y c 1 ; y seleccionándose cada uno de Ai, A2 y A3 independientemente del grupo formado por H, (alquilo C1-C5) o fenilo o fenilo sustituido, y procedimientos para el posterior uso de ios mismos. Con referencia a la selección de los grupos R1 en la presente memoria, es de esperar poder usar grupos adicionales que tienen el efecto de t-butilo o de otros grupos descubiertos, en base a las descripciones generales expuestas en la presente. Por consiguiente, el experto en la técnica apreciará que recae dentro de la práctica de la presente invención utilizar como R1 cualquier grupo que, con respecto al bencilo, reduzca la velocidad de las reacciones secundarias durante la adición de Michael. Dichos procedimientos adicionales incluyen reducir dicho compuesto IV en la que R1 es [(A?)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, siendo cada uno de a, b y c 1 ; y seleccionándose cada uno de A-i, A2 y A3 independientemente del grupo formado por H, (alquilo C1-C5) y fenilo o fenilo sustituido, y R2, R3, Y, y Q son como se han definido antes, con un agente reductor, para formar un compuesto de fórmula En otro aspecto de la invención, dicha metodología comprende además hidrolizar el compuesto anterior, en el que R1, R2, R3, Y y Q son como se han definido antes, en condiciones acidas para formar un compuesto de fórmula en la que R2, R3 y Q son como se han definido antes. En relación con la selección de los grupos y para la práctica de la presente invención, se aprecia que Y se selecciona preferiblemente como hidrógeno o alquilo C?-C6 en los compuestos de la invención. Con respecto a los procedimientos anteriormente citados (considérese la conversión de la estructura (i) en la estructura (ii) anterior), se prefiere especialmente que Y sea alquilo C?-C6. El grupo alquilo Ci-C? posee una propiedad particularmente valiosa porque aunque es lábil a la hidrólisis en condiciones alcalinas, es resistente a la hidrólisis en condiciones acidas lo que es útil en la práctica de la invención. Así, cuando R1 es t-butilo, por ejemplo, se puede llevar a cabo una hidrólisis preferencial en condiciones acidas moderadas (véase por ejemplo el ejemplo 4) y retirar el grupo t-butilo dejando el resto Y en su posición como grupo funcional. Puesto que el grupo Y(alquilo C C?), en comparación con el grupo carboxilo recién expuesto, es resistente a la formación del cloruro de ácido y a la posterior introducción del ácido hidroxámico, se puede dirigir la química final de la invención al grupo carbonilo apropiado cuando se desee. Está dentro de la práctica de la presente invención usar otros restos, además del grupo alquilo C C? para conseguir este mismo resultado funcional. En una modalidad adicional de la invención, se somete en primer lugar un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3, Y y Q son como se han definido antes, a hidrólisis en condiciones acidas para formar un compuesto de fórmula en la que R2, R3 y Q son como se han definido antes; y seguidamente someterlo a una segunda etapa en la que el compuesto (a) se trata con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula en la que R2, R3, Y y Q son como se han definido antes. En relación con las reacciones anteriormente citadas, puede apreciarse que la hidrólisis en condiciones acidas puede implicar el uso de diversos ácidos. Entre los ácidos minerales se pueden citar HCl, HBr y H2SO . También se pueden usar ácidos carboxílicos apropiados tales como el ácido fórmico y el ácido trifluoroacético. Sin limitaciones, una clase adicional de ácidos útiles incluye ácidos sulfónicos como los ácidos p-tolueno sulfónico y ácidos metanosulfónico. Con respecto a las condiciones de reducción citadas como útiles conforme a la práctica de este aspecto de la invención, se aprecia lo siguiente. Las condiciones catalíticas adecuadas se consiguen cuando el agente reductor es hidrógeno sobre un catalizador que se selecciona del grupo formado por óxido de platino o níquel Raney, o un catalizador soportado que se selecciona del grupo formado por paladio sobre carbón o platino sobre carbón. De nuevo se aprecia que corresponde a los técnicos en la materia identificar agentes y condiciones igualmente eficaces.

ENSAYOS BIOLÓGICOS Inhibición de colaqenasa humana (MMP-1) La colagenasa recombinante humana se activa con tripsina utilizando la siguiente relación: 10 ?g de tripsina por 100 ?g de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se añade en un exceso de cinco veces un inhibidor de tripsina de semilla de soja (50 ?g / 10 ?g).

Se preparan soluciones patrón 10 mM de inhibidores en dimetiisulfóxido y luego se diluyen según el siguiente esquema: 10 mM - - - > 120 ?M - - - >12 ?M - - - > 1.2 ?M - - - > 0.12 ?M Se añaden luego 25 ml de cada concentración por triplicado en pocilios adecuados de una placa de microfluorescencia de 96 pocilios. La concentración final de inhibidor será de una dilución 1 :4 después de la adición de la enzima y el sustrato. Se hacen controles positivos (con enzima, sin inhibidor) en los pocilios D1-D6 y blancos (no enzima, no inhibidores) en pocilios D7-D12. La colagenasa se diluyo a 400 ng/ml y se añaden luego 25 ?l a los pocilios adecuados de la placa de microfluorescencia. La concentración final de colagenasa en los ensayos es de 100 ng/ml. Se prepara el sustrato (DNO-Pro-Cha-Gly-Cys (Me) -His-Ala-Lys (NMA)-NH2) como una solución patrón 5 mM en dimetiisulfóxido y luego se diluye a 20 mM en tampón de ensayo. El ensayo se inicia con la adición de 50 ?l de sustrato por pocilio de la placa de microfluorescencia para dar una concentración final de 10 ?M. La lecturas de fluorescencia (excitación a 360 nM, emisión a 460 nm) se llevaron a cabo a tiempo 0 y luego a intervalos de 20 minutos. El ensayo se llevó a cabo a temperatura ambiente con un tiempo de ensayo típico de 3 horas. Se representó la fluorescencia frente al tiempo para el blanco y las muestras que contenían colagenasa (los datos de determinaciones por triplicado de promedian). Se escoge un punto que proporciona una buena señal (el blanco) y que no sea una parte lineal de la curva (normalmente en tono a 120 minutos) para determinar los valores de IC50. El tiempo cero se utiliza como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se extraen de los datos para 120 minutos. Los datos se representan como concentración del inhibidor frente a % de control (fluorescencia del inhibidor dividida por fluorescencia de colágeno solo x 100). Las IC50 se determinan a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es un 50% del control. Si las IC50 se registran como inferiores a 0.03 ?M entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones de 0.3 ?M, 0.03 ?M, 0.03 ?M y 0.003 ?M. Los siguientes ejemplos ilustran las preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN (resonancia magnética nuclear) se dan en partes por millón (?) y se refieren a la señal del deuterio del disolvente muestra (deuteriocloroformo, a menos que se especifique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizan sin mayor purificación. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a una columna cromatográfica montada utilizando 32-63 mm de gel de sílice y que opera en condiciones de atmósfera de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20 - 25°C. Todas las reacciones no acuosas se llevan a cabo en atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para la maximización de los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un rotavapor.

EJEMPLO 1 Acido 3rr4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfon¡?-(1 -hidroxicarbamoil- ciclopentiP-aminol-propiónico Al Ester bencílico del ácido 1 -í4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico A una mezcla de 12.41 g (0.032 moles) de éster bencílico del ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, sal del ácido tolueno-4-sulfónico (puede prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos tales como los descritos en la patente de E.U.A. No. 4,745,124) y 10.0 g (0.035 moles, 1.1 equivalentes) de cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosuifonilo (preparado de acuerdo con la preparación 3) en 1 13 ml de tolueno, se añadieron 1 1.0 ml (0.079 moles, 2.5 equivalentes) de trietilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se lavó con ácido clorhídrico 2 N (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta 30 ml. Se añadieron gota a gota durante tres horas 149 ml de hexano dando un precipitado sólido que se granuló a 0°C durante una hora y se filtró, produciendo 12.59 g (85%) de éster bencílico del ácido 1-[4-(4-fluorofenox¡)-bencenosulfonilaminoj-ciclopentano-carboxílico. 1H RMN (CDCI3) ? 7.78-7.82 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.93-6.97 (m, 2H), 5.15 (s, 1 H), 5.02 (s, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1 .92-1.98 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 4H). Se granuló una muestra de 4.0 g en una mezcla de 4 ml de acetato de etilo y 40 ml de hexanos durante una noche, dando 3.72 g (recuperación del 93%) de éster bencílico del ácido 1 -[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil-aminoj-ciclopentanocarboxílico en forma de sólidos de color castaño claro, p. f. 97.0-97.5°C.

B) Ester bencílico del ácido 1 -{(2-etoxicarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfon¡n-amino>-c¡clopentanocarboxílico Una solución de 25.0 g (53.2 mmoles) de éster bencílico del ácido 1 -[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico y 10.8 ml (106 mmoles, 2 equivalentes) de propiolato de etilo en 200 ml de tetrahidrofurano seco. a 1 °C se trató con 53.2 ml (53.2 mmoles, 1 equivalente) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M) durante 45 minutos. La solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El tetrahidrofurano se desplazó con tolueno a presión reducida y la solución de tolueno se lavó con agua y salmuera, se diluyó hasta 600 ml con tolueno, se agitó con 90 g de gel de sílice durante tres horas, se filtró y se concentró hasta 25.14 g (83%) de éster bencílico del ácido 1 -{(2-etoxicarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoxi)- bencenosulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico en forma de un aceite naranja. La 1H RMN (CDCI3) indicó una relación de 1.5:1 de isómeros trans/cis. Trans ? 7.74-7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J = 14 Hz, 1 H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.44 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5.1 1 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Cis ? 7.68-7.72 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.90 (d, J =8.1 Hz, 1 H), 5.1 1 (s, 2H), 3.93 (1 , J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1 .63-1 .80 (m, 4H), 1 .17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

C) Acido 1 -{(2-etoxicarbonilet¡IH4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonin-amino)ciclopentanocarboxílico Una solución de 2.50 g (4.4 mmoles) de éster bencílico del ácido 1-{(2-etoxicarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenox¡)-bencenosulfonil]amino}ciclopentanocarboxílico en 25 ml de etanol se trató con 2.5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbono humedecido con agua al 50% y se agitó a 365.42 kPa de hidrógeno durante 21 horas. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con etanol (4 x 25 ml). El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se concentraron al vacío hasta 1 .74 g (82%) de ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico bruto en forma de un aceite viscoso. 1H RMN (CDCI3) ? 7.78-7.82 (m, 2H), 6.94-7.09 (m, 6H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2), 3.56-3.60 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 2.33-2.39 (m, 2H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.69-1 .76 (m, 2H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

D) Sal diciclohexilamino del ácido 1 -((2-etox¡carboniletilH4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfon¡n-amino)-ciclopentanocarboxílico Una solución de 3.10 g (6.5 mmoies) de ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-aminojciclopentanocarboxílico bruto en 30 ml de etanol se trató con 1.28 ml (6.5 mmoles, 1 equivalente) de diciohexilamina a temperatura ambiente, produciendo sólidos en cinco minutos. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después a 0°C durante cinco horas. Los sólidos blancos se aislaron por filtración, se lavaron con 10 ml de etanol frío y se secaron al aire dando 2.89 g (67%) de la sal diciclohexilamino del ácido 1-{(2-etoxicarbonilet¡l)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico. 1H RMN (CDCI3) ? 7.86-7.91 (m, 2H), 6.99-7.09 (m, 4H), 6.90- 6.94 (m, 2H), 5.3 (s a, 2H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 2.88- 2.95 (m, 4H), 2.31 -2.38 (m, 2H), 1.95-2.22 (m, 6H), 1 .68-1.77 (m, 6H, 1.53-1.60 (m, 4H), 1 .40-1.50 (m, 4H), 1 .21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14-1 .22 (m, 6H). P.f. 164.5-165.9°C.

E) Acido 1 -¡Y2-etoxicarboniletilH4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonill-aminol-ciclopentanocarboxílico Una solución de 3.0 g (4.5 mmoles) de la sal diciclohexilamino del ácido 1 -{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-am¡no}-ciclopentanocarboxílico en 30 ml de diclorometano se trató con 30 ml de ácido clorhídrico 2 N a temperatura ambiente causando la precipitación inmediata de sólidos. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. Los sólidos se filtraron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío hasta 2.2 g (100%) de ácido 1 -{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico en forma de un aceite transparente. 1H RMN (DMSO-cfe) ? 12.68 (s a, 1 H), 7.76-7.80 (m, 2), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

F) Ester etílico del ácido 3-((1-clorocarbonilc¡clopentil)-f4-(4-fluorofenoxO-benceno-sulfonill-aminojpropiónico Una solución de 7.26 g (15.1 mmoles) de ácido 1 -{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico en 73 ml de diclorometano se trató con 1.4 ml (17 mmoles, 1.1 equivalentes) de cloruro de oxalilo y 0.02 ml (0.3 mmoles, 0.02 equivalentes) de dimetilformamida a temperatura ambiente, ocasionando la aparición de algunas burbujas, y se agitó durante una noche. La solución resultante de éster etílico del ácido 3-{(1-clorocarbonilciciopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-amino}propiónico se usó para la preparación de éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoilciclopentil)-amino]propiónico sin aislamiento. Una solución de éster etílico del ácido 3-{(1-clorocarbonilciclopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)-becenosulfon¡l-amino}propiónico preparada de forma similar se concentró al vacío hasta obtener un aceite. 1H RMN (CDCI3) ? 7.84-7.87 (m, 2H), 6.98-7.12 (m, 6H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 2.68-2.72 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 2H), 1.95-2.02 (m, 2), 1.71 -1.76 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

G) Ester etílico del ácido 3-rr4-(4-fluorofenoxQ-bencenosulfoni?-(1-hidroxicarbamoilciclo-pentiD-aminolpropiónico Una solución de 1.37 g (19.7 mmoles, 1.3 equivalentes) de clorhidrato de hidroxilamina en 9.2 ml (1 14 mmoles, 7.5 equivalentes) de piridina seca a 0°C se trató con 5.8 ml (45 mmoles, 3.0 equivalentes) de cloruro de trimetilsililo causando la precipitación de sólidos blancos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Esta mezcla después se enfrió a 0°C y se trató con una solución de 7.54 g (15.1 mmoles) de éster etílico del ácido 3-{(1-clorocarbonilciclopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-amino}propiónico en 73 ml de diclorometano, preparado como se ha descrito anteriormente, sin aislamiento, causando una exotermia hasta aproximadamente 8°C. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Después, la reacción se trató con 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2N (2 x 50 mi) y agua (50 ml). Está solución de éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoilciclopent¡l)-aminojpropiónico en diclorometano se usó para la preparación del ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoilciclopentil)-aminojpropiónico sin aislamiento. Se concentró una alícuota hasta obtener una espuma. 1H RMN (DMSO-c 6) ? 10.37 (s, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.01 -7.05 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2), 2.16-2.23 (m, 2), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 4), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H). Una solución preparada de forma similar se concentró al vacío hasta 6.71 g (89%) de éster etílico del ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]propiónico en forma de una espuma seca dura.

H) Acido 3-rr4-(4-(,fluorofenoxi)-bencenosulfonil1-(1 -hidroxicarbamoilciclo-pentiO-aminolpropiónico Una solución de 7.48 g (15.1 mmoles) de éster etílico del ácido 3-[[4-(4-(fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidrox¡carbamo¡lciclopent¡l)-aminojpropiónico en diclorometano se concentró mediante evaporación rotatoria con la adición de 75 ml de tolueno. Esta solución se trató con 75 ml de agua, se enfrió a 0°C y se trató con 6.05 g (151 mmoles, 10 equivalentes) de granulos de hidróxido sódico durante 10 minutos con agitación vigorosa. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y se calentó a temperatura ambiente durante una hora. La fase acuosa se separó, se diluyó con 7.5 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a 0°C y se trató con 33 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N durante 20 minutos. Esta mezcla se agitó con 75 ml de acetato de etilo de 0°C a la temperatura ambiente y la fase de acetato de etilo se separó y se lavó con agua. La solución de acetato de etilo se trató lentamente con 150 ml de hexanos a temperatura ambiente causando la precipitación de sólidos, y se agitó durante una noche. La filtración produjo 5.01 g de ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoilciclopent¡l)-aminojpropiónico en forma de un sólido blanco (rendimiento del 71 % a partir del ácido 1 -{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfon¡l]-amino}ciclopentanocarboxílico. 1H RMN (DMSO-?e) ? 12.32 (s, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.61 -2.66 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 2H), 1 .86-1.90 (m, 2H), 1.54-1.55 (m, 4H); p.f. 162.9-163.5°C (desc).

EJEMPLO 2 Acido 3-rf4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfon¡n-(4-hidroxicarbamoil- tetrahidro-piran-4-il)-amino'l -propiónico A) Ester bencílico del ácido 4-?N-(difenilmetilen)amino1tetrahidropiran-4-carboxílico A una suspensión de hidruro sódico (6.56 gramos, 0.164 moles) en éter dimetílico del etilenglicol (150 ml) a 0°C se añadió gota a gota mediante un embudo de adición una solución del éster bencílico de N-(difenilmetilen)glicina (0.07398 moles) en éter dimetílico del etilenglicol (50 ml). Después se añadió una solución de 2-bromoetil del etilenglicol (50 ml), en porciones de 10 ml durante aproximadamente 5 minutos, a la solución de éter dimetílico del etilenglicol. El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílíco y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, produciendo el producto bruto. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo primero con 4 I de acetato de etilo al 5%/hexano seguido por 4 litros de acetato de etilo al 10%/hexano produjo ei éster bencílico del ácido 4-[N-(difenilmetilen)-amino] tetrahidropiran-4-carboxílico en forma de un aceite amarillo transparente.

B) Ester bencílico del ácido 4-aminotetrahidropiran-4-carboxílico A una solución de éster bencílico del ácido 4-[N-(difenilmetilen)-aminojtetrahidropiran-4-carboxílico (0,047 moles) en éter dietílico (120 ml) se añadió una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (100 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se llevó a pH 10 con una solución de hidróxido amónico acuoso diluido y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico y se concentró dando el éster bencílico del ácido 4-aminotetrahidropiran-4-carboxílico.

C) Ester bencílico del ácido 4-r4-(4-fluorofenoxQ-bencenosulfonilaminol-tetrahidropiran-4-carboxílico A una solución de éster bencílico del ácido 4-aminotetrahidropiran-4-carboxílico (0.0404 moles) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añadió trietilamina (5.94 ml, 0.043 moles). Se añadió cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilo sólido (12.165 gramos, 0.0424 moles) a la solución anterior en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se retiró la mayor parte del disolvente mediante evaporación al vacío. El residuo se repartió entre solución saturada de bicarbonato sódico y diclorometano. La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente al vacío proporcionó el éster bencílico del ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-4-carboxílico bruto. La cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexano seguido por acetato de etilo al 50%/hexano, produjo el éster bencílico del ácido 4-[4-(4-fiuorofenoxi)-bencenosulfonilamino]tetrahidropiran-4-carboxílico.

D) Ester bencílico del ácido 4-{(2-etoxicarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfon¡n-amino>-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico Una solución de (53.2 mmoles) del producto de la etapa anterior y 10.8 ml (106 mmoles, 2 equivalentes) de propiolato de etilo en 200 ml de tetrahidrofurano seco a 1 °C se trató con 53.2 ml (53.2 mmoles, 1 equivalente) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M) durante 45 minutos. La solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El tetrahidrofurano se desplazó con tolueno a presión reducida y la solución de tolueno se lavó con agua y salmuera, se diluyó hasta 600 ml con tolueno, se agitó con 90 g de gel de sílice durante tres horas, se filtró y se concentró, dando el compuesto del título.

E) Acido 4-((2-etoxicarqonil-etil)-r4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfon¡n-amino)-tetrahidro-piran-4-carboxílico Una solución de (4.4 mmoles) del producto de la etapa D en 25 ml de etanol se trató con 2.5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbono humedecido con agua al 50% y se agitó a 365.42 kPa de hidrógeno durante 21 horas. El catalizador se retiró mediante filtración y se lavó con etanol (4 x 25 ml). El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y concentraron al vacío, dando el producto bruto.

F) Ester etílico del ácido 3-((4-clorocarbonil-tetrahidro-piran-4-il)-r4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfon¡?-amino)-propiónico Una solución de (15.1 mmoles) del producto de la etapa E en 73 ml de diclorometano se trató con 1.4 ml (17 moles, 1.1 equivalentes) de cloruro de oxalilo y 0.02 ml (0.3 mmoles, 0.02 equivalentes) de dimetilformamida a temperatura ambiente, provocando la aparición de algunas burbujas, y se agitó durante una noche. La solución resultante del compuesto del título se usó en la etapa G sin aislamiento adicional.

G) Ester etílico del ácido 3-ír4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfon¡n-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino1-propiónico Una solución de (19.7 mmoles, 1 .3 equivalentes) de clorhidrato de hidroxilamina en 9.2 ml (1 14 mmoles, 7.5 equivalentes) de piridina seca a 0°C se trató con 5.8 ml (45 mmoles 3.0 equivalentes) de cloruro de trimetilsililo, causando la precipitación de sólidos blancos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Esta mezcla después se enfrió a 0°C y se trató con una solución de 15.1 mmoles del producto de la etapa F en 73 ml de diclorometano causando una exotermia hasta aproximadamente 8°C. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Después, la reacción se trató con 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2 N (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Esta solución del compuesto del título en diclorometano se usó en la siguiente etapa. ?-n Acido 3-rr4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfon¡n-(4-hidroxicarbamo¡l-tetrahidro-piran-4-il)-amino1-propiónico Una solución de 15.1 mmoles del producto de la etapa G en diclorometano se concentró mediante evaporación rotatoria con la adición de 75 ml de tolueno. Esta solución se trató con 75 ml de agua, se enfrió a 0°C y se trató con 6.05 g (151 mmoles, 10 equivalentes) de granulos de hidróxido de sódico durante 10 minutos con agitación vigorosa. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y se calentó a temperatura ambiente durante una hora. La fase acuosa se separó, se diluyó con 7.5 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a 0°C y se trató con 33 ml de ácido clorhídrico acuoso 6 N durante 20 minutos. Esta mezcla se agitó con 75 ml de acetato de etilo de 0°C a temperatura ambiente y la fase de acetato de etilo se separó y se lavó con agua. La solución de acetato de etilo se concentró, produciendo el compuesto del título.

EJEMPLO 3 Acido 3-rr4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonin-(3-hidroxicarbamoil-8-oxa- biciclor3.2.noct-3-il)-aminol-propiónico A) Ester bencílico del ácido 3-(benzhidrilidenoamino)-8-oxabicicloí3.2.noctano-3-carboxílico A una suspensión de hidruro sódico (0.41 gramos, 17.1 mmoles) en N,N-dimet¡lformamida (50 ml) a 0°C se añadió gota a gota una solución de éster bencílico de N-(difenilmetilen)-glicina (7.8 mmoies) en N-N-dimetilformamida (50 ml). Después de agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de ditosilato de cis-2,5-bis(hidroximetil)-tetrahidrofurano (4.1 gramos, 9.3 mmoles) (preparada mediante procedimientos bibliográficos tales como los descritos en JOC, 47, 2429-2435 (1932)) en N.N-dimetilformamida (50 ml). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 100°C en un baño de aceite y se agitó a esta temperatura durante una noche. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se recogió en agua y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentran hasta obtener un producto bruto.

B) Clorhidrato del éster bencílico del ácido 3-amino-8-oxabiciclor3.2.noctano-3-carboxílico Una mezcla de dos fases de éster bencílico del ácido 3-(benzhidril¡denam¡no)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxíl¡co (3.9 mmoles) en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (100 ml) y éter dietílico (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La capa acuosa se concentró proporcionando el compuesto del título.

C) Ester bencílico del ácido 3-exo-í4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino1-8-oxabicicloí3.2.11-octano-3-carboxílico Una solución de clorhidrato del éster bencílico del ácido 3-amino-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico (2.9 mmoles), cloruro de 4-(4-fIuorofenoxi)bencenosulfonilo (923 mg, 3.2 mmoles) y trietilamina (0.9 ml, 6.5 mmoles) en N,N-dimetilformam¡da (45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se recogió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Después de extraer dos veces con cloruro de metileno, las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron hasta obtener un aceite pardo. El compuesto del título se aisló mediante cromatografía sobre sílice usando metanol al 1 % en cloruro de metiieno como eluyente.

D) Ester bencílico del ácido 3-((2-etoxicarbonil-vinilH4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-amino>-8-oxa-biciclof3.2.1loctano-3-carboxílico Una solución de 53.2 mmoles del producto de la etapa anterior y 10.8 ml (106 mmoles, 2 equivalentes) de propíolato de etilo en 200 ml de tetrahidrofurano seco a 1 °C se trató con 53.2 ml (53.2 mmoles, 1 equivalente) de una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1 M) durante 45 minutos. La solución resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El tetrahidrofurano se desplazó con tolueno a presión reducida y la solución de tolueno se lavó con agua y salmuera, se diluyó hasta 600 ml con tolueno, se agitó con 90 g de gel de sílice durante tres horas, se filtró y se concentró, dando el compuesto del título.

E) Acido 3-((2-etoxicarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonin-amino)-8-oxa-biciclor3.2.noctano-3-carboxílico Una solución de 4.4 mmoles del producto de la etapa D en 25 ml de etanol se trató con 2.5 g de catalizador de paladio al 10% sobre carbono humedecido con agua al 50% y se agitó a 365.42 kPa de hidrógeno durante 48 horas. El catalizador se retiró por filtración y se lavó con etanol (4 x 25 ml). El filtrado y los líquidos de lavado se combinaron y se concentraron al vacío, dando el producto bruto.

F) Ester etílico del ácido 3- 3-clorocarbonil-8-oxa-biciclor3.2.1.joct-3-il)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benceno-sulfonil1-amino)-propiónico Una solución de 15.1 mmoles del producto de la etapa E en 73 ml de diclorometano se trató con 1 .4 ml (17 mmoles, 1 .1 equivalentes) de cloruro de oxalilo y 0.02 ml (0.3 mmoles, 0.02 equivalentes) de dimetilformamida a temperatura ambiente, causando la formación de algunas burbujas, y se agitó durante una noche. La solución resultante del compuesto del título se usó en la etapa G sin aislamiento.

G) Ester etílico del ácido 3-ír4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonill- (3-hidroxicarbamoil-8-oxa-biciclor3.2.1.1oct-3-il)-amino1-propiónico Una solución de (19.7 mmoles, 1 .3 equivalentes) de clorhidrato de hidroxilamina en 9.2 ml (114 mmoles, 7.5 equivalentes) de piridina seca a 0°C se trató con 5.8 ml (45 mmoles, 3.0 equivalentes) de cloruro de trimetilsililo, causando la precipitación de sólidos blancos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Esta mezcla después se enfrió a 0°C y se trató con una solución de 15.1 mmoles del producto de la etapa F en 73 ml de diclorometano causando una exotermia hasta aproximadamente 8°C. Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora. Después, la reacción se trató con 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 2 N y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2 N (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Esta solución del compuesto del título en diclorometano se usó en la siguiente etapa.

H) Acido 3-IT4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(3-hidrox¡carbamoil-8-oxa-biciclor3.2.1 oct-3-il)-amino1-propiónico Una solución de 15.1 mmoles del producto de la etapa G en diclorometano se concentró mediante evaporación rotatoria con la adición de 75 ml de tolueno. Esta solución se trató con 75 ml de agua, se enfrió a 0°C y se trató con 6.05 g (151 mmoles, 10 equivalentes) de granulos de hidróxido sódico durante 10 minutos con agitación vigorosa. Esta mezcla se agitó durante 15 minutos a 0°C y se calentó a temperatura ambiente durante una hora. La fase acuosa se separó, se diluyó con 7.5 ml de tetrahidrofurano, se enfrió a 0°C y se trató con 33 ml de ácido clorhídrico acuoso 67 N durante 20 minutos. Esta mezcla se agitó con 75 ml de acetato de etilo de 0°C a la temperatura ambiente y la fase de acetato etilo se separó y se lavó con agua. La solución de acetato de etilo se concentró, produciendo el compuesto del título.

PREPARACIÓN 1 Ester 4-fluorofenílico del ácido 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfónico Una solución de 14.68 g (0.131 moles, 2.0 equivalentes) de terc-butóxido potásico en 27 ml de N-metilpirrolidinona seca se trató con una solución de 15.39 g (0.137 moles, 2.1 equivalentes) de 4-fluorofenol en 27 ml de N-metilpirrolidinona seca a temperatura ambiente causando una ligera exotermia hasta 45°C. Una solución de 13.81 g (0.065 moles) de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo en 27 ml de N-metilpirrolidinona seca se añadió lentamente a la mezcla de reacción oscura, causando una leve exotermia hasta 44°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después a 130°C durante 1 1 horas. La mezcla de reacción enfriada se trató con 162 ml de agua, se sembró con una pequeña cantidad de éster 4-fluorofen ílico del ácido 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfónico y se granuló a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos resultantes se filtraron, produciendo 20.24 g (85%) de éster 4-fluorofen ílico del ácido 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfónico. 1H RMN (CDCI3) ? 7,74 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.14-6.97 (m, 10H). p.f. 78-83°C.

PREPARACIÓN 2 Sal sódica del ácido 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfónico A una suspensión de 47.43 g (0.131 moles) de éster 4-fluorofenílico del ácido 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfónico en 475 ml de etanol se añadieron 13.09 g (0.327 moles, 2.5 equivalentes) de granulos de hidróxido sódico. Esta mezcla se calentó a reflujo durante tres horas y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron, produciendo 37.16 g (98%) de sal sódica del ácido 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfónico. 1H RMN (CD3OD) ? 7.73-7.78 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 2H), 6.99-7.05 (m, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H).

PREPARACIÓN 3 Cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo A una suspensión de 1 .50 g (0.052 moles) de sal sódica del ácido 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfónico, en 150 ml de tolueno seco se añadieron 1 1.3 ml (0.155 moles, 3 equivalentes) de cloruro de tionilo y 0.04 ml (0.5 mmoles, 0.01 equivalentes) de dimetilformamida. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, se filtró a través de tierra de diatomeas y se concentró a presión reducida hasta 40 ml. Esta solución se usó sin purificación adicional para preparar el éster bencílico del ácido 1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilamino]ciclopentanocarboxílico. Una porción de 5.0 ml de esta solución se concentró hasta 1.77 g de cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo en forma de un aceite, correspondiendo a un rendimiento del 96%. 1H RMN (CDCI3) ? 7.92-7.97 (m, 2H), 7.01-7.13 (m, 6H). Una porción de aceite preparada de forma similar cristalizó en hexano, p.f. 80°C.

EJEMPLO 4 PREPARACIÓN 1 Acido 1 -r4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino1- ciclopentanocarboxílico Se combinó éster bencílico del ácido 1 -[4-(4-fluoro-fenox¡)-bencenosulfonilaminoj-ciclopentanocarboxílico (15 g, 32 mmoles) en 75 ml de THF con 75 ml (150 mmoles) de hidróxido sódico acuoso 2 N y se agitó a reflujo durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 100 ml de agua y 100 ml de acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajustó a pH 1.2 y la capa de acetato de etilo se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con 100 ml de agua y se secó sobre sulfato de magnesio. El acetato de etilo se destiló al vacío y se reemplazó con 75 ml de metil terc-butil éter. El producto se filtró y se secó, produciendo 1 1 .16 g (92%) de ácido 1 -[4-(4-fIuoro-fenoxi)bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico. 1H RMN (CDCI3) ? 7.71-7.78 (m, 2H), 6.88-7.04 (m, 6H), 5.04 (s, 1 H), 2.01-2.13 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 1 .44-1.68 (m, 4H).

PREPARACIÓN 2 Ester terc-butílico del ácido 1 -r4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino1- ciclopentanocarboxílico En una solución de ácido 1 -[4-(4-fIuoro-fenoxi)bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico (10.22 g, 27 mmoles) en 100 ml de cloruro de metileno a -78°C se condensaron 40 ml de isobutileno. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0.3 ml) y ia mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 22 horas. Después, la mezcla se lavó con 3x50 ml de NaOH 2 N y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó, dando 1 1 ,17 g (95%) de éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-ciclopentanocarboxílico. 1H RMN (CDCI3) ? 7.74-7.77 (m, 2H), 6.85-7.13 (m, 6H), 4.95 (s, 1 H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1 .50-1 .65 (m, 4H), 1.35 (s, 9H). El experto en la técnica reconocerá otras numerosas estrategias para la síntesis de los intermedios de reacción descritos en este documento.

Por ejemplo, la esterificación con isobutileno puede realizarse sobre una molécula tal como seguida de sulfonación con, por ejemplo, un resto QSO2CI. Como alternativa, se apreciará que, por ejemplo, los esteres de t-butilo de las estructuras anteriores se preparan fácilmente o pueden adquirirse comercialmente.

PREPARACIÓN 3 Ester terc-butílico del ácido 1 - (2-etoxicarbonil-vinil)-r4-(4-fluoro-fenoxi)- bencenosulfonin-amino>-ciclopentanocarboxílico A un mezcla de éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilaminoj-ciclopentanocarboxílico (1.0 g, 2.3 mmoles) en 10 ml de THF y 2.3 ml (2.3 mmoles) de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF se añadieron 0.23 ml (2.3 mmoles) de propiolato de etilo a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, se determinó la finalización de la reacción por HPLC y se destiló a sequedad al vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de acetato de etilo y se lavó con 2x10 ml de agua y la solución orgánica se destiló hasta obtener un aceite. Este aceite se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10%/hexano, produciendo 0.95 g (rendimiento del 77%) de éster terc-butílico del ácido 1-{(2-etoxicarbonil-vinil)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico en forma de un aceite incoloro. La 1H RMN (CDCI3) indicó una relación 1 .5:1 de isómeros trans/cis. Trans ? 7.79-7.83 (m, 2H), 7.63 (d, J=14 Hz, 1 H), 6.89-7.05 (m, 4H), 5.44 (d, J=14 Hz, 1 H), 4,08 (q, J=7.1 Hz, 1 H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H). Cis 7.62-7.69 (m, 2H), 6.91- 6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 5.85 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 3.81 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.19-1.25 (m, 4H), 1 .49 (s, 9H), 1.1 1 (q, J=7.2 Hz, 3H).

PREPARACIÓN 4 Ester terc-butílico del ácido 1 -{(2-etoxicarbonil-etil)-r4-(4-fluoro-fenoxQ- bencenosulfoni?-amino)-ciclopentanocarboxílico Una solución de éster terc-butílico del ácido 1-{(2-etoxicarbonil-venil)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico (1.23 g, 2.3 mmoles) en 50 ml de etanol con 723 mg de catalizador de Pd al 5%/C se hidrogenó a temperatura ambiente hasta que la HPLC indicó que la reacción había finalizado. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó, dando un aceite que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano. El éster terc-butílico del ácido 1 -{(2-etoxicarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico se aisló en forma de un aceite incoloro (875 mg, rendimiento del 71 %). 1H RMN (CDCI3) ? 7.75-7.80 (m, 2H), 6.86-7.01 (m, 6H), 4.09 (q, J=7.2, 2H), 3.44-3.48 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.52-1.74 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1 .21 (t, J=7.2 Hz, 3H).

PREPARACIÓN 5 Sal diciclohexilamino del ácido 1 -f(2-etoxicarbonil-etilH4-(4-fl??oro- fenoxi)-bencenosulfon¡n-amino>-ciclopentanocarboxílico Una solución de éster terc-butílico del ácido 1-{(2-etoxicarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico (0.225 g, 0.42 mmoles) en 4 ml de tolueno se trató con ácido metanosulfónico (0.06 ml, 0.84 mmoles) durante 18 horas a temperatura ambiente. La solución se lavó con solución de bicarbonato sódico acuoso y se evaporó hasta obtener un aceite incoloro. El aceite se disolvió en 2 ml de etanol y se trató con diciciohexilamina (0.084 ml, 0.42 mmoles). El producto, la sal diciclohexil-amino del ácido 1-{(2-etoxicarbonil-etil)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-aminoj-ciclopentanocarboxílico, se filtró y se secó, durante 223 mg (rendimiento del 80%) de un sólido blanco que tenía un tiempo de retención de HPLC y una RMN idénticos a una muestra preparada por la ruta del éster bencílico.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula en la que R1 es [(A?)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, en el que a, b y c son cada uno de ellos 1 ; y cada A-i, A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C^Cs) y fenilo o fenilo sustituido; R2 y R3 son independientemente alquilo (CI-C?) o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo de tres a siete miembros, un anillo piran-4-iol o un anillo bicíclico de fórmula en la que el asterisco indica el átomo de carbono común a R2 y R3; Q es alquilo (CrC6), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?0)alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9)alquilo (C?-C6), ariloxi (C6-C?o)alquilo (C C?), ariloxi (C6-C?0)arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?0)arilo (C6-C?0), ar¡l(C6-C?o)heteroarilo (C2-C9), aril(C6-C?o)aril(C6-C o)alquilo(C?-C6), aril(C6-C?o)aril(C6-C?o)arilo(C6-C?o), ar¡l(C6-C1o)aril(C6-C?o)heteroarilo(C2-C9), heteroaril(C2-C9)arilo(C6-C?o), heteroar¡l(C2-C9)heteroarilo(C2-C9), aril (C6-C?o)alcox¡ (C Ce) alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0)alcoxi (C?-C6)arilo (C6-C?o), aril (C6-C?o) alcoxi (Ci-C?) heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-Cg)alquiIo (C -C6), heteroariloxi(C2-C9)arilo (Ce-Cío), heteroariloxi(C2-C9)heteroarilo (C2-Cg), heteroaril (C2-C9)alcox¡ (CrC6) alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9) alcoxi (Ci-Ce)arilo (C6-C?o) o heteroaril (C2-C9)alcoxi (C C?) heteroarilo (C2-C9); en la que cada resto arilo (C?-CIO) O heteroariio (C2-Cg) de los mencionados arilo (C6-C?o), heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C10)alquilo (C^Ce), heteroaril (C2-C9)alquilo (C -C?), ariloxi (C6-C?o)alquilo (C?-C6), ariloxi (C6-C?0)arilo (C?-CIO), ariloxi (C6-C?o)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?o)arilo (C-6-C o), aril (C&-C?o)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?o)aril (C6-C10)alquilo (C6-C 0), aril (C6-C?o)aril (C6-C?o)arilo (C6-C?0), aril (C6-C?0)ar¡l (C6-C?0)heteroarilo (C2-Cg), heteroaril (C2-Cg)arilo (C6-C?0), heteroaril (C2-Cg)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?o)alcoxi (C?-C6)alquilo (C^Ce), aril (C6-C?0)alcoxi (C?-C6)arilo (C6-C?0), aril (C6-C o)alcox¡ (C -C6)heteroarilo (C2-Cg), heteroariloxi (C2-Cg)alquilo (Ci-C?), heteroariloxi (C2-C8)arilo (C6-C?0), heteroariloxi (C2-Cg)heteroarilo (C2-C8), heteroaril (C2-C9)alcoxi (C?-C6)alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-Cg)alcox¡ (Ci-C6)arilo (C6-C?0) o heteroaril (C2-C9)alcoxi (C?-C6)heteroarilo (C2-C9) está opcionalmente sustituido sobre alguno de los átomos de carbono dei anillo capaz de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes por anillo independientemente seleccionado entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C?-C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C10); e Y es hidrógeno o alquilo (Ci-C?).

2.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un anillo ciclobutilo, ciclopentilo, piran-4-ilo o un anillo bicíclico de fórmula en la que el asterisco indica el átomo de carbono común a R2 y R3.

3.- El compuesto de la reivindicación 1 en el que Q es 4-(4-fluorofenoxi)fenilo.

4.- Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula en la que R1 es [(A?)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-, en el que a, b y c son cada uno de ellos 1 ; y cada Ai, A2 y A3 se selecciona independientemente del grupo constituido por H, alquilo (C1-C5) y fenilo o fenilo sustituido; R2 y R3 son independientemente alquilo (C1-C6) o R2 y R3 se toman conjuntamente para formar un cicloalquilo de tres a siete miembros, un anillo piran-4-ilo o un anillo bicíclico de fórmula en la que ei asterisco indica el átomo de carbono común a R2 y R3; Q es alquilo (C -C6), arilo (C6-C?0), heteroarilo (C2-C9), ariloxi(C6-C?o)alquilo (C?-C6), arilox¡(C6-C?o)arilo(C6-C?o), ariloxi (C6-C?o)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?o)alquilo (C?-C6), aril (C6-C?0)arilo (C6-C 0), aril (C6-C?0)heteroarilo (C2-C9), arii(C6-C?o)aril(C6-C?o)alquilo(C?-C6), aril(C6-C?o)aril(C6-C?o)arilo(C6-C?0), aril (C6-C?0)aril (C6-C?0) heteroarilo (C2-C9), heteroaril (C2-C9)alquilo (C?-C6), heteroaril(C2-C9)arilo (C2-C9), heteroaril (C2-C9)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?o)alcoxi (C?-C6)alquilo (C?-C6), aril (C6-C?o)alcoxi (C?-C6)arilo (C6-C?0), aril (C6-C?o)alcox¡ (C?-C6)heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-C9)alquilo (C?-C6), heteroariloxi (C2-C9)arilo (C6-C o), heteroariloxi (C2-C9)heteroarilo (C2-C8), heteroaril (C2-C9)alcoxi (CrC6)alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-C9)alcoxi (C C6)arilo (C6-C?0) o heteroaril (C2-Cg)alcoxi (C?-C6)heteroarilo (C -C9); en la que cada resto arilo (C6-C?0) o heteroarilo (C2-Cg) de los mencionados arilo (C?-C 0), heteroarilo (C2-Cg), ariloxi (C6-C?0)alquilo (C^Ce), ariloxi (C6-C?0)arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C?0)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?0)alquilo (C?-C6), aril (C6-C?o)arilo (C6-C 0), aril (C6-C10)heteroarilo (C2-C9), aril (C6-C?0)ar¡l (C6-C10)alquilo (C^Ce), aril (C6-C?0)aril (C6-C?0)arilo (C6-C?0), aril (C6-C?0)aril (C6-C?o)heteroarilo (C2-C9), heteroaril (C2-C9)alquilo (C?-C6), heteroaril (C2-Cg)arilo (C6-C?o), heteroaril (C2-C9)heteroarilo (C2-Cg), aril (C6-C 0)alcoxi (C?-C6)alquilo (C C6), aril (C6-C?o)alcoxi (d-CeJarilo (C6-C?0), aril (C C6)alcox¡ (C C6)heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-C9) alquilo (C?-C6), heteroariloxi (C2-C9)arilo (C6-C?o), heteroariloxi (C2-Cg)heteroar¡lo (C2-C9), heteroaril (C2-C9)alcox¡ (C?-C6)alquilo heteroaril (C2-C9)alcox¡ (C?-C6)arilo (C6-C?0) o heteroaril (C2-C8) alcoxi (C?-C6)heteroarilo (C2-C9) está opcionalmente sustituido sobre alguno de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con uno o más sustituyentes por anillo independientemente seleccionado entre flúor, cloro, bromo, alquilo (C?-C6), alcoxi (C -C6), perfluoroalquilo (C1-C3), perfluoroalcoxi (C1-C3) y ariloxi (C6-C10); e Y es hidrógeno o alquilo (C -C6); que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3 y Q son como se definió anteriormente; con un compuesto de fórmula en la que Y es alquilo (Ci-C?); en presencia de una base y un disolvente polar.

5.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la mencionada base es fluoruro de tetrabutilamonio.

6.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el mencionado disolvente es tetrahidrofurano.

7.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además la etapa de reducción del mencionado compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3 Y y Q son como se definió en la reivindicación 4, con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3 Y y Q son como se definió anteriormente.

8.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el mencionado agente reductor es hidrógeno sobre un catalizador que se selecciona del grupo constituido por óxido de platino o níquel Raney, o un catalizador soportado que se selecciona del grupo constituido por paladio sobre carbono, o platino sobre carbono.

9.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la reducción se lleva a cabo en etanol como disolvente.

10.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende además la hidrólisis del mencionado compuesto de fórmula en la que R1 , R2, R3 Y y Q son como se definió en la reivindicación 7, en condiciones acidas para formar un compuesto de la fórmula en la que R1, R2, R3 Q e Y son como se definió anteriormente. 1 1.- El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende: (a) una primera etapa de hidrólisis del mencionado compuesto de fórmula en la que R1, R2, R3 Y y Q son como se definió en la reivindicación 4, en condiciones acidas para formar un compuesto de fórmula en la que R2, R3 Q e Y son como se definió anteriormente; y (b) una segunda etapa de reducción del mencionado compuesto (a) con un agente reductor para formar un compuesto de fórmula en la que R2, R3 Q e Y son como se definió anteriormente. 12.-EI procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en el que el agente reductor es hidrógeno sobre un catalizador que se selecciona del grupo constituido por óxido de platino o níquel Raney, o un catalizador soportado que se selecciona del grupo constituido por paladio sobre carbono, o platino sobre carbono. RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (b) en la que un compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) el compuesto resultante de la fórmula (IV) se reduce a un compuesto de fórmula (lll) que se hidroliza a un compuesto de fórmula (b); de manera alternativa, un compueso de fórmula (IV) se hidroliza a un compuesto de fórmula (a) que se reduce a un compuesto de fórmula (b); los compuestos de fórmula (IV) son novedosos; en las fórmulas las variables son como se definen en las reivindicaciones; los compuestos de la fórmula (b) son útiles como intermediarios en la preparación de los inhibidores de metaloproteinasa de matriz. PFIZER/MP/¡gp*rcp*osu*cgm*kra*jvc*sff*aom* P00/1343F