MXPA00009623A - Procedimiento de acilacion - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la acilación de indoles, en especial, a la preparación de indoles acilados en la posición 3 que se pueden tratar posteriormente proporcionando indoles que tienen un sustituyente alternativo en la posición 3.

Description

PROCEDIMIENTO DE ACILACION La presente invención se refiere a la acilación de Índoles, especialmente, a la preparación de Índoles acilados en la posición 3 que se pueden tratar posteriormente, proporcionando índoles que tienen un sustituyente alternativo en la posición 3. Hasta ahora, la acilación de Índoles en la posición 3 se ha llevado a cabo de forma típica por el procedimiento descrito, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional PCT/US91/07194, es decir, haciendo reaccionar una sal de magnesio del indol con un cloruro de ácido: en la que Z es un halógeno y R es, por ejemplo, pirrolidinilo, azetidinilo o piperidinilo sustituidos. La sal de magnesio se prepara haciendo reaccionar el indol apropiado con un haluro de alquil- o aril-magnesio, preferiblemente, bromuro de etil-magnesio, en un disolvente inerte, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -30°C a 65°C, preferiblemente de aproximadamente 25°C. El cloruro de ácido se prepara haciendo reaccionar el ácido correspondiente, por ejemplo, con cloruro de oxalilo o de tionilo, en un disolvente inerte, por ejemplo, cloruro de metileno, éter dietílico o tetrahidrofurano, a una temperatura de -10°C a 25°C. Los ácidos que tienen un resto heterocíclico que contiene un nitrógeno pueden protegerse del cloruro de ácido resultante por sustitución del N con un grupo protector adecuado, por ejemplo, carboxibencilo (CBZ). Se añade entonces lentamente una solución del cloruro de ácido a una solución agitada de la sal de magnesio a una temperatura de -30°C a 50°C, preferiblemente de aproximadamente 25°C, dando el indol acilado en posición 3 deseado. Este procedimiento para la preparación de Índoles acilados en la posición 3, que de hecho requiere la preparación independiente de cada uno de los materiales de partida, es al mismo tiempo laborioso y prolongado y no conduce por sí mismo fácilmente a un aumento de escala comercial. Los autores de la presente memoria han desarrollado por tanto una nueva metodología para la preparación de Índoles acilados en la posición 3 que elimina la necesidad de preparar independientemente los materiales de partida anteriormente citados. Conforme a la presente ¡nvención, se pueden obtener Índoles adiados en la posición 3 con buenos rendimientos añadiendo soluciones del cloruro de ácido (protegido en el N si fuera necesario) y el haluro de alquil- o aril-magnesío por separado y de forma simultánea a una solución del indol a velocidades "sincronizadas" de adición molar. Así, el problema abordado por la presente invención es proporcionar un procedimiento rápido y económicamente eficaz para preparar Índoles acilados en la posición 3 que evite la síntesis convergente no satisfactoria de la técnica anterior, en particular, la necesidad de preparar y aislar la sal magnésica del indol. Como una medida adicional para ahorrar costes, el procedimiento de la presente invención solo requiere un equivalente molar del costoso indol material de partida. Esto contrasta con los dos equivalentes requeridos por el procedimiento de la técnica anterior y dobla de manera eficaz el rendimiento de material acilado en base al indol material de partida. Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar Índoles acilados en la posición 3, que implica preparar el cloruro de ácido como se describe y seguidamente añadir las soluciones de (i) el cloruro de ácido y (ii) un haluro de alquil- o aril-magnesío por separado y de forma simultánea a una solución agitada del indol de forma que (a) las dos corrientes de reaccionantes de entrada no entran en contacto inmediatamente, es decir, se añaden con cierta separación para evitar que reaccionen mutuamente en lugar de con el indol, y (b) los dos reaccionantes se añaden a velocidades "sincronizadas" de adición molar. De forma específica, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) en la que R = alquilo Ci-Cß, alcoxi d-Cß, cicloalquilo C3-C7, o arilo opcionalmente sustituido por uno o más de hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro, fluoro(alquilo C1-C4) y fluoro(alcox¡ C1-C4) y X es hidrógeno o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno, nitro, alquilo C-i-Cß, alcoxi Ci-Cß, cicloalquilo C3-C7 y arilo opcionalmente sustituido por uno o más de ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoro(alquilo C1-C4) y fluoro(alcox¡ C1-C4); que comprende añadir por separado y de forma simultánea a una solución agitada de un indol de fórmula (II) en la que X es como se ha definido antes; (i) una solución que contiene un cloruro de ácido de fórmula RCOCI, siendo R como se ha definido antes; y (ii) una solución que contiene un haluro de alquil- o aril- magnesio de tal forma que (a) las soluciones (i) y (ii) se añaden con una separación suficiente para evitar que reaccionen entre sí; y (b) las soluciones (i) y (ii) se añaden a velocidades equivalentes de adición molar. Conforme a las características particularmente preferidas de la invención, el indol de fórmula (II) es el propio indol o un 5-haloindol y el haluro de magnesio es un haluro de alquil- o aril-magnesio, preferiblemente, bromuro de etil-magnesio. El procedimiento de la invención se ilustra con los siguientes Ejemplos.

EJEMPLO 1 Preparación de 3-(N-CBZ-2-pirrolidinilcarboxi)-5-bromoindol Se añadió 5-bromoindol (3.85 kg, 19.6 moles), seguido de cloruro de metileno (12.3 I) a un recipiente recién secado equipado con agitación superior y mantenido en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución homogénea, luego se enfrió hasta 10-12°C. Se añadieron a continuación soluciones de cloruro de CBZ-prolinoílo en cloruro de metileno (20 moles, 1.02 equivalentes) y bromuro de etil-magnesio 1M en MTBE (37.7 kg, 39.2 moles, 2 equivalentes) de forma simultánea durante 2 a 3 horas en lados opuestos del recipiente mientras que se mantenía la temperatura a 10-15°C. Estas adiciones se deben realizar de tal manera que las dos corrientes no se mezclen y de forma que las velocidades de adición molar de cada reaccionante estén continuamente sincronizadas. La suspensión resultante se añadió a una mezcla agitada vigorosamente de HCl concentrado (3 I), agua desmineralizada (28 I) y THF (29 I) durante 30 minutos, manteniendo la temperatura por debajo de 25°C. La mezcla bifásica resultante se agitó durante 30 minutos, se dejó decantar durante 20 minutos y luego se separaron las fases, reteniendo la capa orgánica superior. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (28 I) durante 20 minutos a 20-25°C, se dejó decantar durante 20 minutos y luego se separaron las fases, reteniendo la capa orgánica superior. Los disolventes se eliminaron seguidamente a presión reducida manteniendo la temperatura por debajo de 50°C; se observó cristalización durante las etapas posteriores. A la suspensión resultante se añadió acetato de etilo (15.5 I) y hexano (15.5 I) y la mezcla resultante se enfrió hasta 0°C y se granuló a esta temperatura durante una hora. El producto se aisló seguidamente por filtración, se lavó con hexano.acetato de etilo 1 :1 (10 I), luego se secó durante toda la noche a vacío a 35°C proporcionando 6.85 kg (82%) de (R)-3-(N-carboxibenzoil-2-pirrolidinilcarboxi)-5-bromo-1 H-indol en forma de finos cristales blancos. Calculado: C = 59.03%, H = 4.48%, N = 6.56% Encontrado: C = 59.01%, H = 4.50%, N = 6.58% EJEMPLO 2 Preparación de 3-(N-CBZ-2-pirrolidinilcarboxi)indol Se añadió simultáneamente durante 1 hora una solución de cloruro de CBZ-prolinoílo (25 mmoles) en 25 ml de MTBE y 50 ml de una solución 1M de bromuro de etil-magnesio en MTBE a una solución de 25 mmoles de indol en cloruro de metileno (25 ml). Las dos corrientes se añadieron en lados opuestos del recipiente con agitación eficaz y se mantuvo la temperatura a 10-15°C. Tras finalizarse las adiciones, se extinguió la reacción mediante la adición de HCl 1 ,0M acuoso (50 ml). Después de agitar, decantar y separar las fases, se lavó la fase orgánica con salmuera (50 ml) y se redujo el volumen en un 75% provocando la cristalización del producto. El producto se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo (aproximadamente 10 ml) y se secó a vacío a 45°C. Rendimiento 81%.

EJEMPLO 3 Preparación de 3-benzoil-5-bromoindol Se obtuvo 3-benzoil-5-bromoindol con un rendimiento del 94% usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2.

EJEMPLO 4 Preparación de 3-benzoilindol Se obtuvo 3-benzoilindol con un rendimiento del 91% usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2. Los técnicos en la materia advertirán que los índoles acilados en la posición 3 obtenidos conforme al procedimiento de la invención se pueden tratar posteriormente dando Índoles que tienen un sustituyente alternativo en la posición 3. Así, es una realización específica de la presente invención que cuando R = N-CBZ-2-pirrolidinilo y X = bromo, el 3-(N-CBZ-2-pirrolidinilcarboxi)-5-bromoindol de fórmula (I) así obtenido se puede reducir seguidamente usando por ejemplo hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano, dando el 3-(N-metil-2(R)-pirrolid¡nilmetil)-5-bromoindol (lll) que se puede convertir a su vez usando una reacción de Heck adecuada en el 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfon¡letenil)-1 H-indol (IV) que se puede tratar por hidrogenación catalítica a su vez dando el 3-(N-metil-2(R)-pirrolidinilmetil)-5-(2-fenilsulfoniletil)-1 H-indol (V): siendo dicho compuesto un agonista 5-HT. conocido usado en el tratamiento de la migraña.

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que R = alquilo d-Cß, alcoxi C.-Cß, cicloalquilo C3-C7, o arilo opcionalmente sustituido por uno o más de hidroxi, alquilo C1-C4, alcoxi C?-C4, fluoro, fluoro(alquilo C1-C4) y fluoro(alcox¡ C1-C4) y X es hidrógeno o uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno, nitro, alquilo d-Cß, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7 y arilo opcionalmente sustituido por uno o más de ciano, halógeno, nitro, alquilo C1-C4, alcoxi C?-C , fluoro(alquilo C?-C ) y fluoro(alcoxi C1-C4); que comprende añadir por separado y de forma simultánea a una solución agitada de un indol de fórmula (II) en la que X es como se ha definido antes aquí; (i) una solución que contiene un cloruro de ácido de fórmula RCOCI, siendo R como se ha definido antes aquí; y (ii) una solución que contiene un haluro de alquil- o aril-magnesio de tal forma que (a) las soluciones (i) y (ii) se añaden con una separación suficiente para evitar que reaccionen entre sí; y (b) las soluciones (i) y (ii) se añaden a velocidades equivalentes de adición molar.

2.- Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que el indol de fórmula (II) es el propio indol o un 5-haloindol.

3.- Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que el haluro de magnesio es un bromuro de alquil- o aril-magnesio.

4.- Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el haluro de magnesio es bromuro de etil-magnesio.

5.- Un procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4, en el que R es N-CBZ-2-pirrolidinilo y X es bromo y el compuesto de fórmula (I) así obtenido es

6.- Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el compuesto de fórmula (I) así obtenido se reduce seguidamente dando un compuesto de fórmula (lll)

7.- Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que dicha reducción se lleva a cabo usando hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano.

8.- Un procedimiento según las reivindicaciones 6 y 7, en el que el compuesto de fórmula (lll) así obtenido se convierte seguidamente en un compuesto de fórmula (IV):

9.- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicha conversión se lleva a cabo usando una reacción de Heck adecuada.

10.- Un procedimiento según las reivindicaciones 8 y 9, en el que el compuesto de fórmula (IV) así obtenido se convierte seguidamente en un compuesto de fórmula (V):

11.- Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que dicha conversión se lleva a cabo por hidrogenación catalítica.